KR20070026695A

KR20070026695A - 접합 헤테로시클릭 화합물

Info

Publication number: KR20070026695A
Application number: KR1020067027872A
Authority: KR
Inventors: 도모야스 이시카와; 다카히코 다니구치; 히로시 반노; 마사키 세토
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2004-06-02
Filing date: 2005-06-01
Publication date: 2007-03-08
Also published as: JP4937172B2; IL179414A0; EP1752457B1; TW200611907A; WO2005118588A1; TWI392679B; EP1752457A4; BRPI0511768A; JP4134227B2; KR101194622B1; RU2389731C2; JP2008247907A; NO20066015L; EP1752457A1; RU2006147267A; CR8827A; MXPA06013996A; US20090018335A1; MA28973B1; CA2569016C

Abstract

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, W 는 C(R¹) 또는 N 이고; A 는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고; X¹ 은 -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR³- 이고 (여기서, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이고, 단 R³ 은 A 와 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성할 수 있음); R¹ 은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자를 나타내고; R² 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자를 나타내고, 단, R² 는 R² 및 R³ 과 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성할 수 있음].

또한, 상기 화합물 또는 이의 전구약물을 각각 함유하는 암 예방/치료제 또는 타이로신 키나아제 억제제가 제공된다.

Description

접합 헤테로시클릭 화합물 {FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND}

본 발명은 암의 예방 또는 치료에 유용한 성장인자 수용체 타이로신 키나아제 억제 활성을 갖는 접합 피리미딘 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관계된다.

세포 성장인자 및 성장인자 수용체의 유전자는 원발암유전자라 불리며 인간 종양 병리학에서 중요한 역할을 담당한다. 상피세포 성장인자 수용체 패밀리 (erbB) 로는, 타입 I 수용체 타입 타이로신 키나아제인 EGFR, HER2, HER3 및 HER4 가 포함된다. 이들 erbB 패밀리는 다양한 세포군에서 발현되며, 세포의 성장 및 분화의 조절 및 세포사 억제 (세포자멸사 억제) 의 조절에 깊이 관여한다. 예를 들어, EGFR 및 HER2 의 고 발현, 및 수용체의 항상성 활성화 (homeostatic activation) 는 세포를 형질전환시키는 것으로 경험적으로 알려져 있다.

또한, 상기 각 수용체의 고 발현 및 동시 발현은 다양한 암환자에게 있어서 부정적인 예후 요소인 것으로 알려져 있다.

이들 수용체는 EGF, TGFα 등과 같은 다수의 펩티드 리간드와 결합하고, 그 리간드의 결합은 수용체의 동종- (homo) 또는 이종이량체화를 촉진한다. 이는 수용체의 자가-인산화 또는 인산전달반응으로부터 키나아제 활성의 증가를 유도하 고, 특정 인산화된 타이로신 잔기와 결합된 단백질을 통해 다운스트림 신호전달경로 (MAPK, Akt) 의 활성화를 유발한다. 이것이 상기 세포 성장, 분화, 세포사 억제 등의 수용체 활성의 기작이며, 이는 리간드 농도의 국소적 증가로 인한 암의 악성화 및 암에서 수용체의 고 발현을 초래하는 것으로 여겨진다.

다수의 암이 EGFR 또는 HER2 의 고 발현과 관련있다. 예를 들어, 유방암 (20-30%), 난소암 (20-40%), 비소세포폐암 (30-60%), 결장직장암 (40-80%), 전립선암 (10-60%), 방광암 (30-60%), 신장암 (20-40%) 등을 언급할 수 있다. 나아가, 수용체의 발현 및 예후는 상호연관되며, 수용체의 발현은 유방암, 비소세포폐암 등에 있어서 부정적인 예후적 요소이다.

최근, 유방암에서 높게 발현되는 HER2 에 대한 인간화된 항-HER2 항체 (Trastuzumab) 의 임상적 이용, 항-EGFR 항체의 임상적 시험 및 몇 가지 저분자량 수용체 효소 억제제의 임상적 시험으로, 암치료용 약물로서 HER2 또는 EGFR 에 대한 이들 약물의 가능성이 입증되었다. 이들 약물은 임상적 및 비임상적 시험에서 종양 성장 억제 활성을 보이는 한편, 수용체 효소 활성의 억제 및 다운스트림 신호전달경로의 억제를 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서, EGFR 또는 HER2 키나아제를 억제하는 화합물, 또는 EGFR 또는 HER2 키나아제의 활성화를 억제하는 화합물이 암치료용 약물로서 효과적이다.

HER2/EGFR 키나아제로 대표되는 수용체 타입 타이로신 키나아제를 억제하는 화합물로서, 접합 헤테로시클릭 화합물 (예, WO97/13771, WO98/02437, WO00/44728), 퀴나졸린 유도체 (예, WO02/02552, WO01/98277, WO03/049740, WO03/050108), 티에노피리미딘 유도체 (예, WO03/053446), 방향족 아졸 유도체 (예, WO98/03648, WO01/77107, WO03/031442) 등이 공지되어 있다; 그러나, 암치료용 약물로서 시판되는 HER2 키나아제 억제 물질은 현재까지 없다.

피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체에 관하여, 하기 화합물이 세포 성장 억제 활성을 갖는 화합물로 공지되어 있다 (Khim .-Farm. Zh ., 1982, 16, 1338-1343; Collect. Czech. Chem. Commun., 2003, 68, 779-791).

수용체 타입 타이로신 키나아제 활성을 갖는 화합물로서, 하기의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체가 공지되어 있다 (WO96/40142, WO98/23613).

또한, 피라졸로[4,3-d]피리미딘 유도체와 관련하여, 3,5,7-3치환된 피라졸로[4,3-d]피리미딘 유도체는 CDK 억제 작용, 세포 성장 억제 작용 및/또는 세포자멸사 유도 작용을 하는 화합물로 알려져 있고 (EP-A-1348707), 3-이소프로필피라졸로[4,3-d]피리미딘 유도체는 CDK1/ 사이클린 B 억제 활성을 갖는 화합물로 알려져 있다 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 2989-2992). 또 한, 3-메틸피라졸로[4,3-d]피리미딘 유도체의 합성이 보고되었다 (The Journal of Organic Chemistry, 1956, 21, 833-836).

본 발명은 독성이 적고 약학 제품으로서 매우 만족할만한, 탁월한 타이로신 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물을 제공하고자 한다.

본 발명자들은 집중적인 연구를 수행하여 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 및 이의 염 (본원에서 때로는 화합물 (I) 이라 함) 이 탁월한 타이로신 키나아제 억제 활성을 가짐을 발견하였다. 연구를 거듭하여 본 발명을 완성하였다.

그리하여, 본 발명은 하기를 제공한다:

[1] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, W 는 C(R¹) 또는 N 이고,

A 는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고,

X¹ 은 -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR³- 이고

여기서, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R³ 은 A 로 표시되는 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 임의로 결합되어 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

Y¹ 은 단일 결합이거나 또는 임의 치환된 C₁ _-4 알킬렌 또는 임의 치환된 -O-(C_1-4 알킬렌)- 이고,

R¹ 은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고, R² 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이거나, 또는

R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 은 임의로 결합되어 임의 치환된 고리 구조를 형성하되, 단, 하기 식으로 표시되는 화합물은 제외된다:

],

[2] 상기 [1] 의 화합물의 전구약물,

[3] 상기 [1] 에 있어서, W 가 C(R¹) 인 화합물,

[4] 상기 [3] 에 있어서, A 가, 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가 치환되는 아릴기로서, 여기서 Y² 가 단일 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C_6-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물,

[5] 상기 [3] 에 있어서, R¹ 이 식 -X²-R⁴ 의 기로서, 여기서 X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고, R⁴ 는 수소 원자, 시아노기, 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물,

[6] 상기 [3] 에 있어서, R² 가 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물,

[7] 상기 [3] 에 있어서, X¹ 이 -NR³- 로서, 여기서 R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기인 화합물,

[8] 상기 [3] 에 있어서, A 는, 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가로 치환되는 아릴기로서, 여기서 Y² 는 단일 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;

R¹ 은 식 -X²-R⁴ 의 기로서, 여기서 X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고, R⁴ 는 수소 원자, 시아노기, 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;

R² 는 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C_1-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;

X¹ 은 -NR³- 으로서, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기인 화합물,

[9] 상기 [1] 에 있어서, W 가 N 인 화합물,

[10] 상기 [9] 에 있어서, A 가, 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가 치환된 아릴기로서, 여기서 Y² 는 단일 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C_6-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물,

[11] 상기 [9] 에 있어서, R² 가 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물,

[12] 상기 [9] 에 있어서, X¹ 이 -NR³- 으로서, 여기서 R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기인 화합물,

[13] 상기 [9] 에 있어서, X¹ 가 -NR³- 으로서, 여기서 R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이고;

A 는 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가 치환되는 아릴기로서, 여기서 Y² 는 단일 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;

R² 는 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C_1-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물,

[14] 상기 [9] 에 있어서, X¹ 이 -NR³- 이고;

A 는, 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가 치환되는 아릴기로서, 여기서 Y² 는 단일 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;

R² 및 R³ 은 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하는 화합물,

[15] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^1a 는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고,

R^2a 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1a 및 R^2a, 또는 R^2a 및 R^3a 는 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3a 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3a 는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^a 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^a 는 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기이다],

[16] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^1b 는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고,

R^2b 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1b 및 R^2b, 또는 R^2b 및 R^3b 은 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3b 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3b 는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^b는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^b 는 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기이며,

Z^b 는 임의 치환된 C₁ _-3 알킬렌기이다],

[17] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^1c 는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고,

R^2c 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1c 및 R^2c, 또는 R^2c 및 R^3c 는 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3c 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3c 는 인접한 페닐기의 탄소 원자와 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^c 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^c 는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다],

[18] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^1d 는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고,

R^2d 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1d 및 R^2d, 또는 R^2d 및 R^3d 는 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3d 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3d 는 인접한 페닐기의 탄소 원자와 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^d 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^d 는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며,

Z^d 는 임의 치환된 C₁ _-3 알킬렌기이다],

[19] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^2e 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^2e 및 R^3e 는 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3e 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3e 는 인접한 페닐기의 탄소 원자와 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^e 는 임의 치환된 벤젠 고리이며,

C^e 는 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기이다],

[20] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^2f 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^2f 및 R^3f 는 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3f 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3f 는 인접한 페닐기의 탄소 원자와 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^f 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^f 는 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기이며,

Z^f 는 임의 치환된 C₁ _-3 알킬렌기이다],

[21] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^2g 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^2g 및 R^3g 는 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3g 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3g 는 인접한 페닐기의 탄소 원자와 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^g 는 임의 치환된 벤젠 고리이며,

C^g 는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다],

[22] (i) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올,

(ii) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올,

(iii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드,

(iv) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드,

(v) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-메틸-2-(메틸술포닐)프로판아미드,

(vi) 5-{2-[2-(tert-부틸술포닐)에톡시]에틸}-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민,

(vii) 2-(메틸술포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드,

(viii) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸술포닐)아세트아미드, 또는

(ix) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드, 또는 이들 중 임의의 것의 염,

[23] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염의 제조 방법으로서:

[식에서, 각 기호는 상기 [1] 에 정의된 바와 같음],

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염을:

[식에서, L 은 이탈기이고, 다른 기호는 상기 [1] 에 정의된 바와 같음],

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

[식에서, G 는 수소 원자 또는 금속 원자이고, 다른 기호는 상기 [1] 에 정의된 바와 같음],

[24] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물을 함유한 약학적 제제:

[식에서, W 는 C(R¹) 또는 N 이고,

X¹ 는 -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR³- 이고

Y¹ 은 단일 결합 또는 임의 치환된 C₁ _-4 알킬렌 또는 임의 치환된 -O-(C₁ _-4 알킬렌)- 이고,

R¹ 은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고, R² 는 수소 원자 또는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 은 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하되, 단, 하기 화학식으로 표시되는 화합물은 제외된다:

],

[25] 상기 [24] 에 있어서, 타이로신 키나아제 억제제인 약학적 제제,

[26] 상기 [24] 에 있어서, 암의 예방 또는 치료를 위한 제제인 약학적 제제,

[27] 상기 [26] 에 있어서, 암이 유방암, 전립선암, 폐암, 췌장암 또는 신장암인 약학적 제제,

[28] 포유류의 암을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 포유류에 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:

[식에서, W 는 C(R¹) 또는 N 이고,

X¹ 는 -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR³- 이고

여기서, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R³ 은 A 로 표시되는 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

],

[29] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 전구 약물의, 암 등의 예방 또는 치료용 제제의 제조에 있어서의 용도:

[식에서, W 는 C(R¹) 또는 N 이고,

X¹ 은 -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR³- 이고

].

나아가, 본 발명은 하기를 제공한다:

[30] 상기 [15] 에 있어서, R^2a 가 하기를 만족하는 화합물:

(i) C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기로서, 이들 각각은 하기로 이루어진 군 (치환기군 T) 중에서 선택되는 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환됨:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자 중에서 선택되는 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

(여기서, m 은 0 내지 4 의 정수이고,

n 은 1 내지 4 의 정수이고,

Q 는 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OCONH₂ 또는 -SO₂NR⁶R⁷이고,

Z¹ 은 -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂-, 또는 -NR⁸-C(=NH)-NH- 이고,

Z² 는 -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂-, 또는 -SO₂-NR⁸- 이고,

(CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은 할로겐, 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 및 히드록시 중에서 선택되는 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상일 경우, (CH₂)_m 및 (CH₂) 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로 임의로 대체되고,

R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이거나, 또는 R⁶ 및 R⁷ 은 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고,

R⁹ 는 C₁ _-4 알킬기임), 또는

(ii) 치환기군 T 에서 선택되는 치환기(들)에 의해 임의 치환된 1 또는 2 의 C_1-8 알킬기(들)을 임의로 갖는 카바모일기,

(여기서 상기 카바모일기는 인접한 질소 원자와 함께, 치환기군 T 에서 선택되는 치환기(들)에 의해 임의 치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 임의로 형성하는 두 치환기를 가짐),

[31] 상기 [15] 에 있어서, 하기를 만족하는 화합물:

B^a 는 할로겐, C₁ _-4 알킬, 히드록시-C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알킬옥시 중에서 선택되는 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^a 는 하기 중에서 선택되는 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고:

(i) 할로겐,

(ii) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(iii) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(iv) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게, 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자 중에서 선택되는 1 내지 3 의 헤테로원자를 가짐, 예컨대 이미다졸릴, 트리아졸릴 등),

(v) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(vi) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(vii) 시아노,

(viii) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카바모일, 및

(ix) C₁ _-4 알콕시-카르보닐;

R^1a 은 하기이고:

(i) 수소 원자,

(ii) 시아노기, 또는

(iii) C₁ _-4 알킬기 또는 C₂ _-4 알케닐기로서, 이들 각각은 -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷로 임의 치환됨,

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, n 이 2 이상일 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 로 임의 대체됨);

R^2a 는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기로서, 이들 각각은 하기중에서 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되고:

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C₁ _-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C₁ _-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C₁ _-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(ll) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게, 상기 헤테로시클릭기는 히드록시, C₁ _-4 알킬, 임의 산화된 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-O-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C₁ _-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등 중에서 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자 중에서 선택되는 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(여기서 n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하며 각각은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환되고, n 이 2 이상일 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 로 임의 대체됨);

R^3a 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나; 또는

R^1a 및 R^2a 는 임의로 결합하여 하기를 형성하거나:

또는

; 또는

R^2a 및 R^3a 는 임의로 결합하여 이미노기로 임의 치환된 C₂ _-4 알킬렌을 형성하고,

특히 바람직하게, R^2a 는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기이고 (특히, C₁ _-8 알킬기), 이들 각각은 하기 중에서 선택되는 치환기(들)로 임의 치환됨:

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (식에서, (CH₂)_n 은 히드록시로 임의 치환됨),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C₁ _-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (식에서, (CH₂)_n 은 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환됨),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (식에서, n 은 2 이상이고, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 로 임의 대체됨),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬) (식에서, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C₁ _-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C₁ _-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(ll) -NR⁸-CO- (임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게, 상기 헤테로시클릭기는 히드록시, C₁ _-4 알킬, 임의 산화된 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-O-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C₁ _-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등 중에서 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이며, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임),

[32] 상기 [15] 에 있어서, 하기를 만족하는 화합물:

B^a 는 할로겐 및 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 중에서 선택되는 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^a 는 하기 중에서 선택되는 1 내지 5 의 치환기로 치환된 페닐기이고:

(i) 할로겐,

(ii) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(iii) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(iv) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬로서, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자 중에서 선택되는 1 내지 3 의 헤테로원자를 가짐, 예컨대 이미다졸릴 등),

(v) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(vi) 시아노, 및

(vii) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카바모일;

R^1a 는 수소 원자이고;

R^2a 는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기로서, 이들 각각은 하기 중에서 선택되는 치환기(들)에 의해 치환됨:

(a) 히드록시,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(z) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게, 상기 헤테로시클릭기는 히드록시, C₁ _-4 알킬, 임의 산화된 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C₁ _-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등 중에서 선택되는 치환기(들)에 의해 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이며, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨);

R^3a 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고; 또는

R^1a 및 R^2a 는 임의로 결합하여 하기를 형성하고:

또는

; 또는

R^2a 및 R^3a 는 임의로 결합하여 C₂ _-4 알킬렌을 형성하고,

특히 바람직하게, R^2a 는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기이고 (특히, C₁ _-8 알킬기), 이들 각각은 하기 중에서 선택되는 치환기(들)에 의해 치환됨:

(a) 히드록시,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH (식에서, (CH₂)_n 은 히드록시에 의해 임의 치환됨),

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (식에서, CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬에 의해 임의 치환됨),

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬) (식에서, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬에 의해 임의 치환됨),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(z) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게, 상기 헤테로시클릭기는 히드록시, C₁ _-4 알킬, 임의 산화된 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C₁ _-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등 중에서 선택된 치환기(들)에 의해 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임)

[33] 상기 [31] 에 있어서, 하기를 만족하는 화합물:

R^2a 가

(i) 히드록시로 치환된 C₅ _-8 알킬기,

(ii) 하기 중에서 선택된 치환기(들)에 의해 치환되는 C₁ _-8 알킬기:

(a) 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(v) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게, 상기 헤테로시클릭기는 히드록시, C₁ _-4 알킬, 임의 산화된 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C₁ _-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등 중에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨),

(iii) 히드록시로 임의 치환된 C₂ _-8 알케닐기, 또는

(iv) 히드록시로 임의 치환된 C₂ _-8 알키닐기이고,

특히 바람직하게, R^2a 가

(i) 히드록시로 치환된 C₅ _-8 알킬기,

(a) 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH (식에서, (CH₂)_n 은 히드록시에 의해 임의 치환됨),

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (식에서, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬에 의해 임의 치환됨),

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬) (식에서, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬에 의해 임의 치환됨),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(v) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게, 상기 헤테로시클릭기는 히드록시, C₁ _-4 알킬, 임의 산화된 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C₁ _-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등 중에서 선택된 치환기(들)에 의해 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임),

(iii) 히드록시에 의해 임의 치환된 C₂ _-8 알케닐기, 또는

(iv) 히드록시에 의해 임의 치환된 C₂ _-8 알키닐기임,

[34] 상기 [16] 에 있어서, R^2b 가 하기를 만족하는 화합물:

(i) C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기로서, 이들 각각은 하기로 이루어진 기 (치환기군 T) 중에서 선택되는 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환됨:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

(여기서, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

(CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은 할로겐, 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 및 히드록시 중에서 선택되는 1 내지 5 의 치환기에 의해 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상일 경우, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 에 의해 임의로 대체되고,

R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이거나, 또는 R⁶ 및 R⁷ 은 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁹ 는 C₁ _-4 알킬기임), 또는

(ii) 치환기군 T 중에서 선택된 치환기(들)에 의해 임의 치환되는 1 또는 2 의 C_1-8 알킬기(들)을 임의로 갖는 카바모일기로서,

여기서 상기 카바모일기는 두 치환기를 갖고, 이들은 인접한 질소 원자와 함께, 치환기군 T 에서 선택된 치환기(들)에 의해 임의 치환되는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 임의로 형성함,

[35] 상기 언급한 [16] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

B^b 가 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^b 가 할로겐, 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고;

R^1b 가 (i) 수소 원자, 또는

(ii) 히드록시로 임의 치환된 C₂ _-4 알케닐기이고;

R^2b 가 하기이고:

(i) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-8 알킬기

(a) 할로겐,

(b) 히드록시,

(c) C₁ _-4 알킬옥시,

(d) -O-(CH₂)_n-OH,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(f) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(g) -NR⁶R⁷, 및

(h) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임},

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기

(a) 히드록시를 임의로 갖는 C₁ _-4 알킬,

(b) 카르복시,

(c) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(d) 히드록시 및 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 갖는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가진 5- 내지 8-원 헤테로사이클-카르보닐, 및

(e) 히드록시 및 카바모일로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 갖는 C₁ _-4 알킬-카바모일,

(iii) C₁ _-4 알콕시로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-카르보닐기,

(iv) C₁ _-4 알콕시로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-술포닐기, 또는

(v) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가진 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기

(a) 카르복시, 및

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐;

R^3b 가 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나; 또는

R^2b 및 R^3b 가 임의로 결합해서 C₂ _-4 알킬렌을 형성하고;

Z^b 가 C₁ _-3 알킬렌기임,

[36] 상기 언급한 [16] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

B^b 가 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^b 가 할로겐 및 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고;

R^1b 가 수소 원자이고;

R^2b 가 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-8 알킬기이고

(a) 히드록시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(d) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(e) -NR⁶R⁷, 및

(f) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임};

R^3b 가 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

Z^b 가 C₁ _-3 알킬렌기임,

[37] 상기 언급한 [36] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

B^b 가 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

R^1b 가 수소 원자이고;

R^2b 가 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된 C₁ _-8 알킬기이고

(a) -O-(CH₂)_n-OH,

(b) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임};

R^3b 가 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

Z^b 가 메틸렌기임,

[38] 상기 언급한 [17] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

R^2c 가 하기임:

(i) 각각 하기로 이루어진 군 (치환기군 T) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가진 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

{식 중, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

Q 는 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ 또는 -SO₂NR⁶R⁷ 이고,

(CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은 할로겐, 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 의 하위 집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 로 임의 대체되고,

R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이거나, 또는 R⁶ 및 R⁷ 은 결합하여, 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁹ 는 C₁ _-4 알킬기임}, 또는

(ii) 치환기군 T 로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 1 또는 2 개의 C_1-8 알킬기(들)를 임의로 갖는 카바모일기,

이 때, 상기 카바모일기는 2 개의 치환기를 가지며, 이들은 임의로, 인접한 질소 원자와 함께, 치환기군 T 로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성함,

[39] 상기 언급한 [17] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

B^c 가 할로겐 및 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^c 가 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜, 피리미디닐, 4-피페리딜) 이고

(i) 할로겐,

(ii) C₁ _-4 알킬,

(iii) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(iv) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(v) C₃ _-8 시클로알킬-카르보닐, 및

(vi) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 카바모일기

(a) 임의 할로겐화된 C₁ _-8 알킬,

(b) C₃ _-8 시클로알킬, 및

(c) 할로겐, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알킬옥시로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴;

R^1c 가 (i) 수소 원자,

(ii) 히드록시로 임의 치환된 C₂ _-4 알케닐기, 또는

(iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R^2c 가

(i) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기

(a) 할로겐,

(b) 히드록시,

(c) C₁ _-4 알킬옥시,

(d) 카르복시,

(e) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(f) -O-(CH₂)_n-OH,

(g) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH, 및

(i) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임}, 또는

(ii) 히드록시를 임의로 갖는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기이고;

R^3c 가 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나; 또는

R^2c 및 R^3c 가 임의로 결합해서 C₂ _-4 알킬렌을 형성함,

[40] 상기 언급한 [17] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

B^c 가 할로겐 및 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^c 가 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고

(i) C₁ _-4 알킬,

(ii) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(iii) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(iv) C₃ _-8 시클로알킬-카르보닐, 및

(v) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 카바모일기

(a) 임의 할로겐화된 C₁ _-8 알킬,

(b) C₃ _-8 시클로알킬, 및

(c) 할로겐으로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴;

R^1c 가 수소 원자이고;

R^2c 가 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기이고

(a) 히드록시,

(b) C₁ _-4 알킬옥시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬, 및

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬

R^3c 가 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기임,

[41] 상기 언급한 [40] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

R^2c 가 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기임

(a) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(b) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수임},

[42] 상기 언급한 [18] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

B^d 가 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^d 가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R^1d 가 수소 원자이고;

R^2d 가

(i) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬

(a) C₁ _-4 알킬옥시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가진 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기이고

(a) 카르복시, 및

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐;

R^3d 가 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

Z^d 가 C₁ _-3 알킬렌기임,

[43] 상기 언급한 [18] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

B^d 가 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^d 가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가진 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R^1d 가 수소 원자이고;

R^2d 가 C₁ _-4 알킬옥시로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기이고;

R^3d 가 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

Z^d 가 메틸렌기임,

[44] 상기 언급한 [19] 에 있어서, 식 중,

R^2e 가 하기인 화합물:

(i) 각각 하기로 이루어진 군 (치환기군 T) 으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C_1-4 알킬-카르보닐기

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

{식 중, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

[45] 상기 언급한 [19] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

B^e 가 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^e 가 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된 페닐기이고;

R^2e 가 -O-(CH₂)_n-OH {식 중, n 은 1 내지 4 의 정수임} 로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기임,

[46] 상기 언급한 [19] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

B^e 가 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

R^2e 가 -O-(CH₂)_n-OH {식 중, n 은 1 내지 4 의 정수임} 로 치환된 C₁ _-4 알킬기임,

[47] 상기 언급한 [20] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

R^2f 가 하기임:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

{식 중, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

[48] 상기 언급한 [20] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

B^f 가 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^f 가 할로겐으로 임의 치환된 페닐기이고;

R^2f 가 하기이고:

(i) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기

(a) 히드록시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(d) -NR⁸-(CH₂)_n-헤테로시클릭기 (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임), 및

(e) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임},

(ii) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기

(a) 히드록시, -NR⁸-(CH₂)_n-OH, -NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬, -NR⁸-(CH₂)_n-헤테로시클릭기 (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임) 및 -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬, 및

(b) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(iii) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기

(a) 카르복시,

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

R^3f 가 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나; 또는

R^2f 및 R^3f 가 임의로 결합해서 C₂ _-4 알킬렌을 형성하고;

Z^f 가 C₁ _-3 알킬렌기임,

[49] 상기 언급한 [20] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

B^f 가 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^f 가 할로겐으로 임의 치환된 페닐기이고;

R^2f 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기이고

(a) 히드록시, 및

(b) -O-(CH₂)_n-OH {식 중, n 은 1 내지 4 의 정수임};

R^3f 가 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

Z^f 가 메틸렌임,

[50] 상기 언급한 [49] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

R^2f 가 -O-(CH₂)_n-OH {식 중, n 은 1 내지 4 의 정수임} 로 치환된 C₁ _-4 알킬기임,

[51] 상기 언급한 [21] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

R^2g 가 하기임:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

{식 중, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

[52] 상기 언급한 [21] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

B^g 가 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^g 가 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R^2g 가 하기이고:

(i) 히드록시로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기

(a) 니트로,

(b) 아미노,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

{식 중, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임}, 또는

(iii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기

(a) 카르복시,

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

R^3g 가 수소 원자 또는 C₁ _-6알킬기이거나; 또는

R^2g 및 R^3g 가 임의로 결합해서 C₂ _-4 알킬렌을 형성함,

[53] 상기 언급한 [21] 에 있어서, 식 중, R^2g 가 하기인 화합물:

(i) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기

(a) 니트로,

(b) 아미노,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기

(a) 카르복시,

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

[54] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중, A 가 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된 C₆ _-18 아릴기이고

(i) 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐옥시기

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(d) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬이고, 이 때 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가짐, 예컨대 이미다졸릴, 트리아졸릴 등),

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(g) 시아노,

(h) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카바모일, 및

(i) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(ii) 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐-C₁ _-3 알킬옥시기

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(g) 시아노,

(h) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카바모일, 및

(i) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(iii) 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클옥시기

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(g) 시아노,

(h) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카바모일, 및

(i) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(iv) 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-3 알킬옥시

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(d) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬로서, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가짐, 예컨대 이미다졸릴, 트리아졸릴 등),

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(g) 시아노,

(h) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카바모일, 및

(i) C₁ _-4 알콕시-카르보닐;

{이 때, 상기 C₆ _-18 아릴기는 추가로 할로겐, C₁ _-4 알킬, 히드록시-C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알킬옥시로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환됨};

R¹ 은 하기이고:

(i) 수소 원자,

(ii) 시아노기, 또는

(iii) 각각 -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ {식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위 집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 로 임의 대체됨} 로 임의 치환된, C₁ _-4 알킬기 또는 C₂ _-4 알케닐기;

R² 는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기이고, 이들 각각은 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되고

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C₁ _-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C₁ _-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C₁ _-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(ll) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가진 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고, 이는 히드록시, C_1-4 알킬, 임의 산화된 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-O-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C₁ _-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환됨),

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환되고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위 집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 로 임의 대체됨};

R³ 이 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나; 또는,

R¹ 및 R² 가 임의로 결합해서 하기를 형성하거나

; 또는

R² 및 R³ 이 임의로 결합해서 이미노기로 임의 치환된 C₂ _-4 알킬렌을 형성하고,

특히 바람직하게는, R² 가, 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 각각 임의 치환된 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기 (특히 C₁ _-8 알킬기) 임:

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (식 중, (CH₂)_n 은 히드록시로 임의 치환됨),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C₁ _-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (식 중, (CH₂)_n 은 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환됨),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위 집합 -CH₂CH₂- 은 -CH=CH- 로 임의 대체됨),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬) (이 때, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬로 임의 치환됨),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C₁ _-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C₁ _-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

[55] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

A 가 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된 C₆ _-18 아릴기이고:

(i) 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 페닐옥시기

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(d) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬로서, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가짐, 예컨대 이미다졸릴 등),

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) 시아노,

(g) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카바모일, 및

(h) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(ii) 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 페닐-C₁ _-3 알킬옥시기

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) 시아노,

(g) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카바모일, 및

(h) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(iii) 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클옥시기

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) 시아노,

(g) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카바모일, 및

(h) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(iv) 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-3 알킬옥시

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) 시아노,

(g) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카바모일, 및

(h) C₁ _-4 알콕시-카르보닐;

{이 때, 상기 C₆ _-18 아릴기는 할로겐 및 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 추가로 임의 치환됨};

R¹ 은 수소 원자이고;

R² 는, 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 각각 치환된 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기이고:

(a) 히드록시,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(z) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가진 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고, 이는 히드록시, C_1-4 알킬, 임의 산화된 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C_1-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환됨),

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환됨};

R³ 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나; 또는,

R¹ 및 R² 는 임의로 결합해서 하기를 형성하거나

; 또는

R² 및 R³ 은 임의로 결합해서 C₂ _-4 알킬렌을 형성하고,

특히 바람직하게는, R² 는, 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 각각 임의 치환된 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기 (특히 C₁ _-8 알킬기) 임:

(a) 히드록시,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH (식 중, (CH₂)_n 은 히드록시로 임의 치환됨),

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (식 중, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨),

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬) (식 중, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬로 임의 치환됨),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

[56] 상기 언급한 [55] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

식 중,

R² 가 하기이고:

(i) 히드록시로 치환된 C₅ _-8 알킬기,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된 C₁ _-8 알킬기

(a) 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(v) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가진 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고, 이는 히드록시, C_1-4 알킬, 임의 산화된 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C_1-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환됨),

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨},

(iii) 히드록시로 임의 치환된 C₂ _-8 알케닐기, 또는

(iv) 히드록시로 임의 치환된 C₂ _-8 알키닐기,

특히 바람직하게는, R² 는 하기임:

(i) 히드록시로 치환된 C₅ _-8 알킬기,

(a) 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH (식 중, (CH₂)_n 은 히드록시로 임의 치환됨),

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (식 중, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨),

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬) (식 중, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬로 임의 치환됨),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(iii) 히드록시로 임의 치환된 C₂ _-8 알케닐기, 또는

(iv) 히드록시로 임의 치환된 C₂ _-8 알키닐기,

[57] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 하기 (A) 내지 (H) 로부터 선택되는 화합물:

(A) 하기와 같은 화합물 (I):

식 중,

W 가 CR¹ 이고;

A 가 페닐옥시-C₆ _-18 아릴기이고, 이 때, 페닐옥시 부분은 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고

(i) 할로겐,

(ii) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(iii) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(iv) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬이고, 이 때 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가짐, 예컨대 이미다졸릴, 트리아졸릴 등),

(v) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(vi) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(vii) 시아노,

(viii) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카바모일, 및

(ix) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

C₆ _-18 아릴 부분은 추가로 할로겐, C₁ _-4 알킬, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬옥시, 카르복시 및 C₁ _-4 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;

X¹ 은 -NR^3'- {식 중, R^3' 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기임} 이고;

R¹ 은 하기이고:

(i) 수소 원자,

(ii) 시아노기, 또는

R² 는 (i) 수소 원자 또는

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 각각 임의 치환된 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기이고,

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C₁ _-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C₁ _-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C₁ _-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환되고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위 집합 -CH₂CH₂- 은 -CH=CH- 로 임의 대체됨}; 또는

R¹ 및 R² 는 임의로 결합해서 하기를 형성하거나

; 또는

R² 및 R^3' 은 임의로 결합해서 이미노기로 임의 치환된 C₂ _-4 알킬렌을 형성하고,

특히 바람직하게는, R^2a 가 각각 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기 (특히, C₁ _-8 알킬기) 임,

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (식 중, (CH₂)_n 은 히드록시로 임의 치환됨),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C₁ _-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬) (식 중, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬로 임의 치환됨),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C₁ _-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C₁ _-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(B) 하기와 같은 화합물 (I):

식 중,

W 가 CR¹ 이고;

A 가 페닐-C₁ _-3 알킬옥시-C₆ _-18 아릴기이고, 이 때 페닐 부분은 할로겐, 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고,

C₆ _-18 아릴 부분은 추가로 할로겐, 히드록시를 임의로 갖는 C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알킬옥시로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;

R¹ 은 (i) 수소 원자,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 각각 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기 또는 C_2-4 알케닐기,

(a) 히드록시,

(b) 아미노,

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, 및

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위 집합 -CH₂-CH₂ 은 -CH=CH- 로 임의 대체됨}, 또는

(iii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기

(a) 아미노,

(b) 카르복시, 및

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬

(iv) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R² 는 하기이고:

(i) 수소 원자,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-8 알킬기

(a) 할로겐,

(b) 히드록시,

(c) C₁ _-4 알킬옥시,

(d) -O-(CH₂)_n-OH,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(f) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(g) -NR⁶R⁷, 및

(h) -NR⁸-(CH₂)_n-OH

(a) 히드록시를 임의로 갖는 C₁ _-4 알킬,

(b) 카르복시,

(c) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(iv) C₁ _-4 알콕시로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-카르보닐기,

(v) C₁ _-4 알콕시로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-술포닐기, 또는

(vi) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가진 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기

(a) 카르복시, 및

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐; 또는

R² 및 R^3' 은 임의로 결합해서 C₂ _-4 알킬렌을 형성함,

(C) 하기와 같은 화합물 (I):

식 중, W 가 CR¹ 이고;

A 가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클옥시-C₆ _-18 아릴기이고, 이 때, 헤테로사이클옥시 부분은 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고

(i) 할로겐,

(ii) C₁ _-4 알킬,

(iii) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(iv) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(v) C₃ _-8 시클로알킬-카르보닐, 및

(a) 임의 할로겐화된 C₁ _-8 알킬,

(b) C₃ _-8 시클로알킬, 및

(c) 할로겐, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알킬옥시로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴,

C₆ _-18 아릴 부분은 추가로 할로겐 및 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;

R¹ 은 하기이고:

(i) 수소 원자,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 각각 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기 또는 C_2-4 알케닐기

(a) 히드록시,

(b) 아미노,

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, 및

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위 집합 -CH₂CH₂- 은 -CH=CH- 로 임의 대체됨},

(a) 히드록시, -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬 및 -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬,

(b) 아미노,

(c) C₁ _-4 알킬옥시,

(d) 카르복시, 및

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(iv) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기;

R² 는 하기이고:

(i) 수소 원자,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기

(a) 할로겐,

(b) 히드록시,

(c) C₁ _-4 알킬옥시,

(d) 카르복시,

(e) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(f) -O-(CH₂)_n-OH,

(g) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH, 및

(i) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬

(iii) 히드록시를 임의로 갖는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기; 또는

R² 및 R^3' 은 임의로 결합해서 C₂ _-4 알킬렌을 형성함,

(D) 하기와 같은 화합물 (I):

식 중,

W 가 CR¹ 이고;

A 가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-3 알킬옥시-C₆ _-18 아릴기이고,

이 때, C₆ _-18 아릴 부분은 추가로 할로겐으로 임의 치환되고;

R¹ 은 (i) 수소 원자 또는

(ii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R² 는 하기임:

(i) 수소 원자,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬

(a) C₁ _-4 알킬옥시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬

(iii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가진 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기

(a) 카르복시, 및

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(E) 하기와 같은 화합물 (I):

식 중,

W 가 N 이고;

A 가 페닐옥시-C₆ _-18 아릴기이고, 이 때, 페닐옥시 부분은 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고,

C₆ _-18 아릴 부분은 추가로 할로겐 및 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;

R² 는 (i) 수소 원자 또는

(ii) -O-(CH₂)_n-OH {식 중, n 은 1 내지 4 의 정수임} 로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기임,

(F) 하기와 같은 화합물 (I):

식 중,

W 가 N 이고;

A 가 페닐-C₁ _-3 알킬옥시-C₆ _-18 아릴기이고, 이 때, 페닐 부분은 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고,

R² 는 하기이고:

(i) 수소 원자,

(ii) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기

(a) 히드록시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(e) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬

(iii) 히드록시, -NR⁸-(CH₂)_n-OH, -NR⁸-(CH₂)_n-헤테로시클릭기 (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임) 및 -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기, 또는

(iv) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기

(a) 카르복시,

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬

{식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임}; 또는

R² 및 R^3' 은 임의로 결합해서 C₂ _-4 알킬렌을 형성함,

(G) 하기와 같은 화합물 (I): 식 중,

W 가 N 이고;

A 가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클옥시-C₆ _-18 아릴기이고, 이 때, 헤테로사이클옥시 부분은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환되고,

C₆ _-18 아릴 부분은 추가로 C₁ _-4 알킬로 임의 치환되고;

R² 는 하기이고:

(i) 수소 원자,

(ii) 히드록시로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기,

(a) 니트로,

(b) 아미노,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬

(iv) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기

(a) 카르복시,

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

R² 및 R^3' 은 임의로 결합해서 C₂ _-4 알킬렌을 형성함,

(H) 하기와 같은 화합물 (I): 식 중,

W 가 CH 이고;

A 가 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기

(a) 카르복시,

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(c) C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-카르보닐기 (바람직하게는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 5- 내지 8-원 고리형 아미노-카르보닐기);

(d) C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬로 임의 치환된 카바모일기, 및

(e) C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬로 임의 치환된 유레이도기;

X¹ 은 -NR^3'- {식 중, R^3' 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기임} 이고; R² 는 수소 원자임,

[58] 앞서 언급한 [1] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

A 는 (i) C₆ _-18 아릴기 또는 (ⅱ) 산소 원자, 임의로 산화되는 황 원자 및 질소 원자 (바람직하게는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자) 로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를, 고리 시스템을 구성하는 원자 (고리 원자) 로서 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴기이고, 이들 각각은 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노, C_1-4 알킬술포닐아미노 및 화학식 -Y²-B 의 기로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되고,

여기서, Y² 는 단일 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)-, -NH- 또는 -S- 이고,

B 는

(A) (i) C₆ _-18 아릴기, (ⅱ) 산소 원자, 임의로 산화되는 황 원자 및 질소 원자 (바람직하게는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자) 로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를, 고리 시스템을 구성하는 원자 (고리 원자) 로서 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴기 또는 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기, (ⅲ) C₃ _-8 시클로알킬기, (ⅳ) 카바모일기, (v) C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 (ⅵ) C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기 [이들 각각은 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환됨] 또는

(B) 치환기 군 T 로부터 선택된 치환기(들)로 임의치환되는 1 또는 2 개의 C_1-8 알킬기(들)를 임의로 갖는 유레이도기이고,

여기서 유레이도기는 2 개의 치환기를 가지며, 그들은 임의로, 인접 질소 원자와 함께, 치환기 군 T 로부터 선택된 치환기(들)로 임의치환되는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고,

여기서 치환기 군 T 는 하기로 이루어지는 군이고:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(임의치환 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의로 산화되는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬,

(여기서 m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

Q 는 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OCONH₂ 또는 -SO₂NR⁶R⁷ 이고,

(CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되고, m 또는 n 이 2 이상인 경우에는, (CH₂)_m 과 (CH₂)_n 의 하위집합인 -CH₂CH₂- 가 임의로는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로 대체되고,

R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, 또는 R⁶ 및 R⁷ 은, 질소 원자와 함께, 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬이고, R⁹ 은 C₁ _-4 알킬이고),

R³ 는 (i) 수소 원자, 또는

(ⅱ) C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기 또는 C₃ _-8 시클로알킬기 [이들 각각은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환됨] 이거나, 또는

R³ 는 A 로 나타내는 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 임의로 결합하여 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이것은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되고,

Y¹ 은 (i) 단일 결합 또는

(ⅱ) C₁ _-4 알킬렌 또는 -O-(C₁ _-4 알킬렌)- 이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되고,

R¹ 은 (i) 수소 원자 또는

(ⅱ) 화학식 -X²-R⁴ 로 나타내는 기이고,

여기서 X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고,

R⁴ 는 (i) 수소 원자,

(ⅱ) 시아노기,

(ⅲ) C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기 (예를 들어, 산소 원자, 임의로 산화되는 황 원자 및 질소 원자 (바람직하게는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자) 로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를, 고리 시스템을 구성하는 원자 (고리 원자) 로서 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴기 또는 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기), 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C_1-4 알킬-카르보닐기 [이들 각각은 치환기 군 T 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환됨], 또는

(ⅳ) 치환기 군 T 로부터 선택된 치환기(들)로 임의치환되는 1 또는 2 개의 C_1-8 알킬기(들)를 임의로 갖는 카바모일기이고,

여기서 카바모일기는 2 개의 치환기를 가지며, 그들은 임의로, 인접 질소 원자와 함께, 치환기 군 T 로부터 선택된 치환기(들)로 임의치환되는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고,

R² 는 (i) 수소 원자,

(ⅱ) C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기 [이들 각각은 치환기 군 T 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환됨], 또는

(ⅲ) 치환기 군 T 로부터 선택된 치환기(들)로 임의치환되는 1 또는 2 개의 C_1-8 알킬기(들)를 임의로 갖는 카바모일기이고,

여기서 카바모일기는 2 개의 치환기를 가지며, 그들은 임의로, 인접 질소 원자와 함께, 치환기 군 T 로부터 선택된 치환기(들)로 임의치환되는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하거나, 또는

R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 가 임의로 결합하여 치환기 군 T 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성함,

[59] 앞서 언급한 [15] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1a 는 (i) 수소 원자 또는

(ⅱ) 화학식 -X²-R⁴ 로 나타내는 기로서,

여기서 X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고,

R⁴ 는 (i) 수소 원자,

(ⅱ) 시아노기,

(ⅳ) 치환기 군 T 로부터 선택된 치환기(들)로 임의치환되는 1 또는 2 개의 C_1-8 알킬기(들)를 임의로 갖는 카바모일기로서,

여기서 카바모일기는 2 개의 치환기를 가지며, 그들은 임의로, 인접 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고, 이것은 치환기 군 T 로부터 선택된 치환기(들)로 임의치환되고,

R^2a 는 (i) 수소 원자,

(ⅲ) 치환기 군 T 로부터 선택된 치환기(들)로 임의치환되는 1 또는 2 개의 C_1-8 알킬기(들)를 임의로 갖는 카바모일기로서,

여기서 카바모일기는 2 개의 치환기를 가지며, 그들은 임의로, 인접 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고, 이것은 치환기 군 T 로부터 선택된 치환기(들)로 임의치환되고, 또는

R^1a 및 R^2a, 또는 R^2a 및 R^3a 는 임의로 결합하여 치환기 군 T 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고,

R^3a 는 (i) 수소 원자, 또는

(ⅱ) C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기 또는 C₃ _-8 시클로알킬기이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되고, 또는

R^3a 는 인접 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합하여 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이것은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C_1-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되고,

B^a 는 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 벤젠 고리이고,

C^a 는 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 C₆ _-18 아릴기임,

[60] 앞서 언급한 [16] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1b 는 (i) 수소 원자 또는

(ⅱ) 화학식 -X²-R⁴ 로 나타내는 기이고,

여기서 X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고,

R⁴ 는 (i) 수소 원자,

(ⅱ) 시아노기,

(ⅲ) C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기 (예를 들어, 산소 원자, 임의로 산화되는 황 원자 및 질소 원자 (바람직하게는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자) 로부터 선택된 1-4 개의 헤테로 원자를, 고리 시스템을 구성하는 원자 (고리 원자) 로서 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴기 또는 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기), 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기 [이들 각각은 치환기 군 T 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환됨], 또는

R^2b 는 (i) 수소 원자,

여기서 카바모일기는 2 개의 치환기를 가지며, 그들은 임의로, 인접 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고, 이것은 치환기 군 T 로부터 선택된 치환기(들)로 임의치환되거나, 또는

R^1b 및 R^2b, 또는 R^2b 및 R^3b 는 임의로 결합하여 치환기 군 T 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고,

R^3b 는 (i) 수소 원자, 또는

(ⅱ) C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기 또는 C₃ _-8 시클로알킬기로서, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되거나, 또는

R^3b 는 인접 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합하여 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이것은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C_1-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되고,

B^b 는 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 벤젠 고리이고,

C^b 는 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 C₆ _-18 아릴기이고,

Z^b 는 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되는 C₁ _-3 알킬렌기임,

[61] 앞서 언급한 [17] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1c 는 (i) 수소 원자 또는

(ⅱ) 화학식 -X²-R⁴ 로 나타내는 기로서,

여기서 X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고,

R⁴ 는 (i) 수소 원자,

(ⅱ) 시아노기,

R^2c 는 (i) 수소 원자,

R^1c 및 R^2c, 또는 R^2c 및 R^3c 는 임의로 결합하여 치환기 군 T 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고,

R^3c 는 (i) 수소 원자, 또는

R^3c 는 인접 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합하여 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이것은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C_1-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되고,

B^c 는 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 벤젠 고리이고,

C^c 는 질소 원자, 산소 원자 및 임의로 산화되는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고, 이것은 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C_1-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환됨,

[62] 앞서 언급한 [18] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1d 는 (i) 수소 원자 또는

(ⅱ) 화학식 -X²-R⁴ 로 나타내는 기로서,

여기서 X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고,

R⁴ 는 (i) 수소 원자,

(ⅱ) 시아노기,

R^2d 는 (i) 수소 원자,

R^1d 및 R^2d, 또는 R^2d 및 R^3d 는 임의로 결합하여 치환기 군 T 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고,

R^3d 는 (i) 수소 원자, 또는

R^3d 는 인접 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합하여 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이것은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C_1-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되고,

B^d 는 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 벤젠 고리이고,

C^d 는 질소 원자, 산소 원자 및 임의로 산화되는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기로서, 이것은 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C_1-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되고,

Z^d 는 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되는 C₁ _-3 알킬렌기임,

[63] 앞서 언급한 [19] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^2e 는 (i) 수소 원자,

R^2e 및 R^3e 는 임의로 결합하여 치환기 군 T 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고,

R^3e 는 (i) 수소 원자, 또는

R^3e 는 인접 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합하여 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이것은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C_1-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되고,

B^e 는 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 벤젠 고리이고,

C^e 는 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 C₆ _-18 아릴기임,

[64] 앞서 언급한 [20] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^2f 는 (i) 수소 원자,

R^2f 및 R^3f 는 임의로 결합하여 치환기 군 T 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고,

R^3f 는 (i) 수소 원자, 또는

(ⅱ) C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기 또는 C₃ _-8 시클로알킬기이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되거나, 또는

R^3f 는 인접 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합하여 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이것은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C_1-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되고,

B^f 는 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 벤젠 고리이고,

C^f 는 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 C₆ _-18 아릴기이고,

Z^f 는 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되는 C₁ _-3 알킬렌기임,

[65] 앞서 언급한 [21] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^2g 는 (i) 수소 원자,

R^2g 및 R^3g 는 임의로 결합하여 치환기 군 T 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고,

R^3g 는 (i) 수소 원자, 또는

R^3g 는 인접 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합하여 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되는 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고,

B^g 는 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환되는 벤젠 고리이고,

C^g 는 질소 원자, 산소 원자 및 임의로 산화되는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고, 이것은 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C_1-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환됨, 등.

본 발명에 따르면, 독성이 적고 의약품으로서 매우 만족스러운, 타이로신 키나아제 억제 작용이 월등한 접합 피리미딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도가 제공될 수 있다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "아릴기" 및 그 치환기에서의 "아릴" 에는 모노시클릭 아릴기 및 접합 폴리시클릭 아릴기가 포함된다. "아릴기" 로서, 예를 들어, C₆ _-18 아릴기를 언급할 수 있다. "C₆ _-18 아릴기" 로서, 예를 들어, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸레닐을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "헤테로시클릭기" (그리고 그 치환기에서의 "헤테로사이클-") 로서, 예를 들어, 산소 원자, 임의로 산화되는 황 원자 및 질소 원자 등 (바람직하게는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 등) 으로부터 선택된 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의) 헤테로 원자를, 고리 시스템을 구성하는 원자 (고리 원자) 로서 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴기 또는 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "지방족 탄화수소기" 로서, 1 내지 15 개의 탄소 원자 (바람직하게는, 1 내지 8 개의 탄소 원자) 를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 언급할 수 있다. 그러한 "지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, C₃ _-8 시클로알킬기 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "헤테로아릴기" 로서, 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예를 들어, 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등) 및 방향족 접합 헤테로시클릭기 (예를 들어, 8 내지 12-원 방향족 접합 헤테로시클릭기 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페나트리디닐, 페나트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등) 등을 언급할 수 있다. 방향족 접합 헤테로시클릭기로서, 앞서 언급한 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 접합된 헤테로사이클 및 앞서 언급한 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 중 동일 또는 상이한 2 개의 헤테로사이클이 접합된 헤테로사이클이 바람직하다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "지방족 헤테로시클릭기" 로서, 예를 들어, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴 등과 같은 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 지방족 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "C₁ _-8 알킬기" 로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, i-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 언급할 수 있고, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다. 본 명세서에서, 또한, 달리 명시하지 않는다면, "C₁ _-4 알킬기" 로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 i-부틸을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "C₂ _-8 알케닐기" 로서, 예를 들어, 비닐, (1- 또는 2-)프로페닐, (1-, 2- 또는 3-)부테닐, 펜테닐, 옥테닐 및 (1,3-)부타디에닐을 언급할 수 있고, C₂ _-4 알케닐기가 바람직하다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "C₂ _-8 알키닐기" 로서, 예를 들어, 에티닐, (1- 또는 2-)프로피닐, (1-, 2- 또는 3-)부티닐, 펜티닐 및 옥티닐을 언급할 수 있고, C₂ _-4 알키닐기가 바람직하다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "C₃ _-8 시클로알킬기" 로서, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 언급할 수 있고, C₃ _-6시클로알킬기가 바람직하다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "C₁ _-4 알킬렌" 으로서, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 프로필렌 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "-O-(C₁ _-4 알킬렌)-" 으로서, 예를 들어, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -O(CH₂)₃-, -O(CH₂)₄-, -OCH(CH₃)-, -OC(CH₃)₂-, -OCH(CH₃)CH₂-, -OCH₂CH(CH₃)-, -OC(CH₃)₂CH₂- 및 -OCH₂C(CH₃)₂- 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "C₆ _-18 아릴-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 벤조일, 나프토일, 안트릴카르보닐, 페난트릴카르보닐 및 아세나프틸레닐카르보닐 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 벤질카르보닐, 3-페닐프로피오닐, 2-페닐프로피오닐, 4-페닐부티릴 및 5-페닐펜타노일 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는다면, "할로겐" 으로서, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 언급할 수 있다.

"질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-카르보닐기" 로서, "질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 5- 내지 8-원 시클릭 아미노-카르보닐기" 가 바람직하고, 예를 들어, 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 피페라진-1-일카르보닐, 모르폴린-4-일카르보닐, 티오모르폴린-4-일카르보닐 등을 언급할 수 있다.

앞서 언급한 화학식에서, A 에서의 "아릴기" 로서, C₆ _-18 아릴기가 바람직하고, 페닐이 더욱 바람직하다.

"아릴기" 는 화학식 -Y²-B [식 중, Y² 는 단일 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)- (바람직하게는 -OCH₂-), -NH- 또는 -S- 이고, B 는 각각 임의치환되는 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기임] 의 기로 임의치환된다.

Y² 로서, 단일 결합, -O- 또는 -OCH₂- 가 바람직하고, -O- 또는 -OCH₂- 가 더욱 바람직하다.

B 에서의 "아릴기" 로서, C₆ _-18 아릴기가 바람직하고, 페닐이 더욱 바람직하다.

B 에서의 "헤테로시클릭기" 로서, 앞서 언급한 "5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기" 가 바람직하고, 피리딜이 더욱 바람직하다.

B 에서의 "아릴기", "헤테로시클릭기", "C₆ _-18 아릴-카르보닐기" 또는 "C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기" 는, 예를 들어, 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C_1-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기 1 내지 5 개를 임의의 치환가능한 위치(들)에 가질 수 있다.

A 에서의 "아릴기" 는, 앞서 언급한 화학식 -Y²-B 의 기 이외에, 동일 또는 상이한 치환기 1 내지 5 개를 임의의 치환가능한 위치(들)에 가질 수 있다. 그러한 치환기로서, B 에서의 "아릴기" 또는 "헤테로시클릭기" 에 대하여 예시한 것들과 유사한 치환기를 언급할 수 있다.

R³ 에서의 "지방족 탄화수소기" 로서, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기 및 C₃ _-8 시클로알킬기가 바람직하다.

R³ 에서의 "지방족 탄화수소기" 는 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환된다.

Y¹ 에서의 "C₁ _-4 알킬렌" 및 "-O-(C₁ _-4 알킬렌)-" 은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환된다.

X¹ 으로서, -NR³- (식 중, R³ 는 앞서 정의한 바와 같음) 가 바람직하다.

R¹ 에서 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해서 결합되는 임의치환기" 로서, 화학식 -X²-R⁴ 의 기를 언급할 수 있고, 여기서 X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고, R⁴ 는 수소 원자, 시아노기, 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C_1-4 알킬-카르보닐기이고, 이들 각각은 임의치환된다.

"C₁ _-8 알킬기", "C₂ _-8 알케닐기", "C₂ _-8 알키닐기", "C₁ _-8 알킬-카르보닐기", "C_3-8 시클로알킬기", "C₆ _-18 아릴기", "C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기", "C₆ _-18 아릴-카르보닐기", "C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기", "헤테로시클릭기", "헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기", "헤테로사이클-카르보닐기" 및 "헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기" 는, 예를 들어, 하기로부터 선택된 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기(들)로 임의치환된다:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬 (이후 때때로 치환기 군 T 라고 칭할 것임).

이들 화학식에서, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고, Q 는 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ 또는 -SO₂NR⁶R⁷ 이고, Z¹ 은 -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂-, 또는 -NR⁸-C(=NH)-NH- 이고, Z² 는 -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂-, 또는 -SO₂-NR⁸- 이다. 이들 화학식에서, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은, 예를 들어, 할로겐, 임의로 할로겐화되는 C₁ _-4 알킬 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의치환되고, m 또는 n 이 2 이상인 경우에는, (CH₂)_m 과 (CH₂)_n 의 하위집합인 -CH₂CH₂- 가 임의로는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로 대체된다.

이들 화학식에서, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, 또는 R⁶ 및 R⁷ 은 질소 원자와 함께 고리를 형성한다. 이들 화학식에서, 또한, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬이고, R⁹ 은 C₁ _-4 알킬이다. R⁶ 및 R⁷ 이 질소 원자와 함께 고리를 형성하는 경우, 질소-함유 헤테로시클릭기로서, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 헵타메틸렌이미노, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등과 같은 3 내지 8-원 (바람직하게는 5 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 지방족 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있다.

X² 로서, 단일 결합이 바람직하다.

R⁴ 로서, 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₆ _-18 아릴기 또는 헤테로시클릭기 (이들 각각은 임의치환됨) 가 바람직하다. R⁴ 에서의 "C₆ _-18 아릴기" 로서, 페닐이 바람직하다. R⁴ 에서의 "헤테로시클릭기" 로서, 앞서 언급한 "5 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기" 가 바람직하고, 푸릴이 바람직하다.

R² 에서 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해서 결합되는 임의치환기" 로서, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기 (이들 각각은 임의치환됨) 를 언급할 수 있다.

"C₁ _-8 알킬기", "C₂ _-8 알케닐기", "C₂ _-8 알키닐기", "C₁ _-8 알킬-카르보닐기", "C_1-8 알킬술포닐기", "C₃ _-8 시클로알킬기", "C₆ _-18 아릴기", "C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기", "C_6-18 아릴-카르보닐기", "C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기", "C₆ _-18 아릴-술포닐기", "헤테로시클릭기", "헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기", "헤테로사이클-카르보닐기" 및 "헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기" 는, 예를 들어, 앞서 언급한 치환기 군 T 로부터 선택된 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의치환된다.

R² 로서, 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기 (이들 각각은 임의치환됨) 가 바람직하다.

R² 에서의 "C₆ _-18 아릴기" 로서, 페닐이 바람직하다. R² 에서의 "C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기" 로서, 벤질이 바람직하다. R² 에서의 "C₆ _-18 아릴-카르보닐기" 로서, 벤조일이 바람직하다. R² 에서의 "C₆ _-18 아릴-술포닐기" 로서, 페닐술포닐이 바람직하다. R² 에서의 "헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기", "헤테로사이클-카르보닐기" 및 "헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기" 의 "헤테로시클릭기" 또는 "헤테로사이클-" 로서, 앞서 언급한 "5 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기" 또는 앞서 언급한 "지방족 헤테로시클릭기" 가 바람직하고, 푸릴 또는 테트라히드로푸릴이 바람직하다.

R² 로 나타내는 기가 가질 수 있는 치환기에서, R⁶ 및 R⁷ 이 질소 원자와 함께 고리를 형성하는 경우, 그 "고리" 는 임의로는 동일 또는 상이한 치환기 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개를 추가로 갖는다. 그러한 치환기로서, B 에서의 "아릴기" 또는 "헤테로시클릭기" 에 대하여 예시한 것들과 유사한 치환기를 언급할 수 있다.

앞서 언급한 "카바모일기" 및 "유레이도기" 는 임의로는 1 또는 2 개의 임의치환 C₁ _-8 알킬기(들)를 갖는다. 대안적으로는, "카바모일기" 및 "유레이도기" 는 2 개의 치환기를 가질 수 있으며, 그들은 인접 질소 원자와 함께 임의치환 고리를 형성할 수 있다. "임의치환 고리" 의 "고리" 로서, 앞서 예시한 바와 같이 R⁶ 및 R⁷ 이 질소 원자와 함께 형성하는 것들과 유사한 고리를 언급할 수 있다. "임의치환 C₁ _-8 알킬기" 의 "치환기" 로서 그리고 "임의치환 고리" 의 "치환기" 로서, 앞서 언급한 치환기 군 T 의 치환기와 유사한 기들을 언급할 수 있다.

"임의치환 카바모일기" 로서, 카바모일, C₁ _-8 알킬카바모일, 디(C₁ _-8 알킬)카바모일, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬카바모일, 아제티딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 피페라진-1-일카르보닐, 모르폴린-4-일카르보닐, 티오모르폴린-4-일카르보닐, (C₁ _-4 알킬)피페리딘-1-일카르보닐, (C₆ _-18 아릴-C_1-4 알킬)피페리딘-1-일카르보닐 등을 언급할 수 있다.

"임의치환 유레이도기" 로서, 유레이도, 3-(C₁ _-8 알킬)유레이도, 3,3-디(C₁ _-8 알킬)유레이도, 3-(C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬)유레이도, 아제티딘-1-일카르보닐아미노, 피롤리딘-1-일카르보닐아미노, 피페리딘-1-일카르보닐아미노, 피페라진-1-일카르보닐아미노, 모르폴린-4-일카르보닐아미노, 티오모르폴린-4-일카르보닐아미노, (C₁ _-4 알킬)피페리딘-1-일카르보닐아미노, (C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬)피페리딘-1-일카르보닐아미노 등을 언급할 수 있다.

A 로 나타내는 아릴기 또는 헤테로아릴기에 있는 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 결합되는 R³ 에 의해서 형성되는 임의치환 고리 구조의 "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 4- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 질소-함유 헤테로사이클을 언급할 수 있다. 구체적으로는,

는

또는

이다. "고리 구조" 는 동일 또는 상이한 치환기 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2) 개를 임의의 치환가능한 위치(들)에 가질 수 있다. 그러한 치환기로서, B 에서의 "아릴기" 또는 "헤테로시클릭기" 에 대하여 예시한 것들과 유사한 치환기를 언급할 수 있다.

서로 결합되는 R¹ 및 R² 로 형성되는 임의치환 고리 구조의 "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 4- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로사이클을 언급할 수 있다. R¹ 및 R² 가 결합되어 임의치환 고리 구조를 형성하는 경우, 예를 들어,

(식 중, 각각의 기호는 앞서 정의한 바와 같음) 등을 언급할 수 있다.

서로 결합되는 R² 및 R³ 로 형성되는 임의치환 고리 구조의 "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 4- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 언급할 수 있다. R² 및 R³ 가 결합되어 임의치환 고리 구조를 형성하는 경우, 예를 들어,

(식 중, 각각의 기호는 앞서 정의한 바와 같음) 등을 언급할 수 있다. 서로 결합되는 R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 로 형성되는 "고리 구조" 는 앞서 언급한 치환기 군 T 로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2) 개를 임의의 치환가능한 위치(들)에 가질 수 있다.

W 가 C(R¹) 인 경우, 화합물 (I) 은 하기 화학식 (IA) 로 나타낸다:

(식 중, 각각의 기호는 앞서 정의한 바와 같음).

W 가 N 인 경우, 화합물 (I) 은 하기 화학식 (IB) 또는 (IC) 로 나타낸다:

(식 중, 각각의 기호는 앞서 정의한 바와 같음).

구체적으로는, 화합물 (I) 로서, 바람직하게는 하기 화합물 (Ia)-(Ij) 등을 사용한다.

[화합물 (Ia)]

하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 염:

(식 중, R^1a 는 수소 원자, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해서 결합되는 임의치환기이고,

R^2a 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해서 결합되는 임의치환기이거나, 또는

R^1a 및 R^2a, 또는 R^2a 및 R^3a 는 임의로 결합되어 임의치환 고리 구조를 형성하고,

R^3a 는 수소 원자 또는 임의치환 지방족 탄화수소기, 또는 R^3a 는 인접 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합하여 임의치환 고리 구조를 형성하고,

B^a 는 임의치환 벤젠 고리이고, C^a 는 임의치환 C₆ _-18 아릴기임).

R^1a 에 대한 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 로는, R¹ 에 대한 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^2a 에 대한 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 로는, R² 에 대한 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^1a 및 R^2a, 또는 R^2a 및 R^3a 가 서로 결합함으로써 형성된 "임의 치환 고리 구조" 로는, R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 이 서로 결합함으로써 형성된 "임의 치환 고리 구조" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^3a 에 대한 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 로는, R³ 에 대한 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합함으로써 형성된 R^3a 에 있어서의 "임의 치환 고리 구조" 로는, 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합함으로써 형성된 R³ 에 있어서의 "임의 치환 고리 구조" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

B^a 에 대한 "임의 치환 벤젠 고리" 의 치환기로는, 예를 들면, 할로겐, 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬, 히드록시, 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬옥시메틸, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환기를 사용할 수 있다.

C^a 에 대한 "임의 치환 C₆ _-18 아릴기" 의 "C₆ _-18 아릴기" 로는, 예를 들면, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 등을 사용할 수 있고, 그 중에서도 페닐기가 바람직하다.

C^a 에 대한 "임의 치환 C₆ _-18 아릴기" 의 "치환기" 로는, B^a 에 대한 "임의 치환 벤젠 고리" 의 치환기와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^2a 로는,

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 치환 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이다),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

(m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

(CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은 할로겐, 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로 임의 대체되고,

R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이거나, R⁶ 및 R⁷ 은 결합하여, 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬이고, R⁹ 는 C₁ _-4 알킬이다)

로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 각각 임의 치환되는, C₁ _-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기가 바람직하다.

화합물 (Ia) 로는,

B^a 는 할로겐, C₁ _-4 알킬, 히드록시-C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알킬옥시로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되는 벤젠 고리이고;

C^a 는 (i) 할로겐, (ii) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬, (iii) 히드록시-C₁ _-4 알킬, (iv) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게는, 이미다졸릴, 트리아졸릴 등과 같은, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬), (v) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬옥시, (vi) C₁ _-4 알킬-카르보닐, (vii) 시아노, (viii) C₁ _-8 알킬로 임의 치환되는 카바모일 및 (ix) C₁ _-4 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되는 페닐기이고;

R^1a 는

(i) 수소 원자,

(ii) 시아노기, 또는

(iii) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷

(n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 로 임의 대체된다)

로 각각 임의 치환되는 C₁ _-4 알킬기 또는 C₂ _-4 알케닐기이고;

R^2a 는

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬옥시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C₁ _-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C₁ _-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C₁ _-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(ll) -NR⁸-CO-(임의 치환 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 히드록시, C₁ _-4 알킬, 임의 산화 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-O-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C₁ _-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이다)

(n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환되고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 로 임의 대체된다)

로부터 선택되는 치환기(들)로 각각 임의 치환되는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기이고;

R^3a 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나;

R^1a 및 R^2a 는 임의 결합하여,

또는

를 형성하거나;

R^2a 및 R^3a 는 임의 결합하여, 이미노기로 임의 치환되는 C₂ _-4 알킬렌을 형성하는 화합물이 바람직하다.

R⁸ 로는, 수소 원자, 메틸, 에틸 등이 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.

R^2a 로는,

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬옥시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH ((CH₂)_n 은 히드록시로 임의 치환된다),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C₁ _-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH ((CH₂)_n 은 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환된다),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 로 임의 대체된다),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬) ((CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된다),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C₁ _-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C₁ _-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이다)

로부터 선택되는 치환기(들)로 각각 임의 치환되는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기가 바람직하다.

R⁸ 로는 수소 원자, 메틸, 에틸 등이 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.

또한, 화합물 (Ia) 로는,

B^a 는 할로겐 및 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되는 벤젠 고리이고;

C^a 는 (i) 할로겐, (ii) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬, (iii) 히드록시-C₁ _-4 알킬, (iv) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게는, 이미다졸릴 등과 같은, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬), (v) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬옥시, (vi) 시아노, 및 (vii) C₁ _-8 알킬로 임의 치환되는 카바모일로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환되는 페닐기이고;

R^1a 는 수소 원자이고;

R^2a 는

(a) 히드록시,

(b) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬옥시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(z) -NR⁸-CO-(임의 치환 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 히드록시, C₁ _-4 알킬, 임의 산화 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C_1-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이다)

(n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환된다)

로부터 선택되는 치환기(들)로 각각 치환되는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기이고;

R^3a 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나;

R^1a 및 R^2a 는 임의 결합하여,

또는

를 형성하거나;

R^2a 및 R^3a 는 임의 결합하여 C₂ _-4 알킬렌을 형성하는 화합물이 바람직하다.

이들 중에서도, R^2a 로는,

(a) 히드록시,

(b) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬옥시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH ((CH₂)_n 은 히드록시로 임의 치환된다),

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH ((CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된다),

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬) ((CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된다),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

로부터 선택되는 치환기(들)로 각각 치환되는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기 (특히, C₁ _-8 알킬기) 가 바람직하다.

R^2a 로는, (i) 히드록시로 치환되는 C₅ _-8 알킬기,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환되는 C₁ _-8 알킬기:

(a) 할로겐화 C₁ _-4 알킬옥시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(v) -NR⁸-CO-(임의 치환 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 히드록시, C₁ _-4 알킬, 임의 산화 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C_1-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이다)

(n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환된다),

(iii) 히드록시로 임의 치환되는 C₂ _-8 알케닐기, 또는

(iv) 히드록시로 임의 치환되는 C₂ _-8 알키닐기가 바람직하고,

특히, R^2a 로는, (i) 히드록시로 치환되는 C₅ _-8 알킬기,

(a) 할로겐화 C₁ _-4 알킬옥시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH ((CH₂)_n 은 히드록시로 임의 치환된다),

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH ((CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된다),

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬) ((CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된다),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이다),

(iii) 히드록시로 임의 치환되는 C₂ _-8 알케닐기, 또는

(iv) 히드록시로 임의 치환되는 C₂ _-8 알키닐기가 바람직하고, R⁸ 로는, 수소 원자, 메틸, 에틸 등이 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.

[화합물 (Ib)]

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식 중 R^1b 는 수소 원자, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기이고,

R^2b 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기이거나,

R^1b 및 R^2b, 또는 R^2b 및 R^3b 는 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3b 는 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3b 는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

B^b 는 임의 치환 벤젠 고리이고, C^b 는 임의 치환 C₆ _-18 아릴기이고,

Z^b 는 임의 치환 C₁ _-3 알킬렌기이다].

R^1b 에 있어서 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 로는, R¹ 에 있어서 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^2b 에 있어서 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 로는, R² 에 있어서 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^1b 및 R^2b, 또는 R^2b 및 R^3b 가 서로 결합함으로써 형성된 "임의 치환 고리 구조" 로는, R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 이 서로 결합함으로써 형성된 "임의 치환 고리 구조" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^3b 에 대한 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 로는, R³ 에 대한 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^3b 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환 고리 구조" 로는, R³ 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환 고리 구조" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

B^b 에 대한 "임의 치환 벤젠 고리" 로는, B^a 에 대한 "임의 치환 벤젠 고리" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

C^b 에 대한 "임의 치환 C₆ _-18 아릴기" 로는, C^a 에 대한 "임의 치환 C₆ _-18 아릴기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

Z^b 에 대한 "임의 치환 C₁ _-3 알킬렌기" 의 "C₁ _-3 알킬렌기" 로는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 프로필렌을 사용할 수 있다.

Z^b 에 대한 "임의 치환 C₁ _-3 알킬렌기" 의 "치환기" 로는, 할로겐, 히드록시, C_1-4 알킬옥시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 사용할 수 있다.

R^2b 로는,

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

(m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

화합물 (Ib) 로는,

B^b 는 할로겐으로 임의 치환되는 벤젠 고리이고;

C^b 는 할로겐, 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되는 페닐기이고;

R^1b 는 (i) 수소 원자, 또는

(ii) 히드록시로 임의 치환되는 C₂ _-4 알케닐기이고;

R^2b 는

(i) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C₁ _-8 알킬기:

(a) 할로겐,

(b) 히드록시,

(c) C₁ _-4 알킬옥시,

(d) -O-(CH₂)_n-OH,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(f) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(g) -NR⁶R⁷, 및

(h) -NR⁸-(CH₂)_n-OH

(n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이다),

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C₆ _-18 아릴-C₆ _-4 알킬기:

(a) 히드록시를 임의로 갖는 C₁ _-4 알킬,

(b) 카르복시,

(c) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(d) 히드록시 및 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 갖는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-카르보닐, 및

(iii) C₁ _-4 알콕시로 임의 치환되는 C₆ _-18 아릴-카르보닐기,

(iv) C₁ _-4 알콕시로 임의 치환되는 C₆ _-18 아릴-술포닐기, 또는

(v) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기이고:

(a) 카르복시, 및

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐;

R^3b 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나;

R^2b 및 R^3b 는 임의 결합하여 C₂ _-4 알킬렌을 형성하고;

Z^b 는 C₁ _-3 알킬렌기인 화합물이 바람직하다.

또한, 화합물 (Ib) 로는,

B^b 는 할로겐으로 임의 치환되는 벤젠 고리이고;

C^b 는 할로겐 및 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되는 페닐기이고;

R^1b 는 수소 원자이고;

R^2b 는 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C₁ _-8 알킬기이고:

(a) 히드록시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(d) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(e) -NR⁶R⁷, 및

(f) -NR⁸-(CH₂)_n-OH

(n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이다);

R^3b 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

Z^b 는 C₁ _-3 알킬렌기인 화합물이 바람직하다.

특히, 화합물 (Ib) 로는,

B^b 는 할로겐으로 임의 치환되는 벤젠 고리이고;

R^1b 는 수소 원자이고;

R^2b 는 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환되는 C₁ _-8 알킬기이고:

(a) -O-(CH₂)_n-OH,

(b) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH

(n 는 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이다);

R^3b 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

Z^b 는 메틸렌기인 화합물이 바람직하다.

[화합물 (Ic)]

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식 중 R^1c 는 수소 원자, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기이고,

R^2c 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기이거나,

R^1c 및 R^2c, 또는 R^2c 및 R^3c 는 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3c 는 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3c 는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

B^c 는 임의 치환 벤젠 고리이고, C^c 는 임의 치환 헤테로시클릭기이다].

R^1c 에 대한 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 로는, R¹ 에 대한 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^2c 에 대한 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 로는, R² 에 대한 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^1c 및 R^2c, 또는 R^2c 및 R^3c 가 서로 결합함으로써 형성된 "임의 치환 고리 구조" 로는, R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 이 서로 결합함으로써 형성된 "임의 치환 고리 구조" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^3c 에 대한 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 로는, R³ 에 대한 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^3c 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환 고리 구조" 로는, R³ 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환 고리 구조" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

B^c 에 대한 "임의 치환 벤젠 고리" 로는, B^a 에 대한 "임의 치환 벤젠 고리" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

C^c 에 대한 "임의 치환 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 로는, 전술한 "헤테로시클릭기" 를 사용할 수 있고, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기를 특히 바람직하게 사용할 수 있다. 구체적으로는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등과 같은 5 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴 등과 같은 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 지방족 헤테로시클릭기를 사용할 수 있고, 특히, 피리딜, 피리미디닐, 피페리딜 (특히, 4-피페리딜) 등이 바람직하다.

C^c 에 대한 "임의 치환 헤테로시클릭기" 의 "치환기" 로는, C^a 에 대한 "임의 치환 C_6-18 아릴기" 의 "치환기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^2c 로는,

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

(m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

(CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은 할로겐, 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 로 임의 대체되고,

화합물 (Ic) 로는,

B^c 는 할로겐 및 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되는 벤젠 고리이고;

C^c 는

(i) 할로겐,

(ii) C₁ _-4 알킬,

(iii) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(iv) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(v) C₃ _-8 시클로알킬-카르보닐, 및

(vi) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 카바모일기:

(a) 임의 할로겐화 C₁ _-8 알킬,

(b) C₃ _-8 시클로알킬, 및

(c) 할로겐, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알킬옥시로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C₆ _-18 아릴

로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (예를 들면, 피리딜, 피리미딜, 4-피페리딜) 이고;

R^1c 는 (i) 수소 원자,

(ii) 히드록시로 임의 치환되는 C₂ _-4 알케닐기, 또는

R^2c 는

(i) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C₁ _-4 알킬기:

(a) 할로겐,

(b) 히드록시,

(c) C₁ _-4 알킬옥시,

(d) 카르복시,

(e) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(f) -O-(CH₂)_n-OH,

(g) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH, 및

(i) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬

(n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이다), 또는

(ii) 히드록시를 임의로 갖는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환되는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기이고;

R^3c 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나;

R^2c 및 R^3c 는 임의 결합하여 C₂ _-4 알킬렌을 형성하는 화합물이 바람직하다.

또한, 화합물 (Ic) 로는,

B^c 는 할로겐 및 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되는 벤젠 고리이고;

C^c 는

(i) C₁ _-4 알킬,

(ii) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(iii) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(iv) C₃ _-8 시클로알킬-카르보닐, 및

(v) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 카바모일기:

(a) 임의 할로겐화 C₁ _-8 알킬,

(b) C₃ _-8 시클로알킬, 및

(c) 할로겐으로 임의 치환되는 C₆ _-18 아릴

로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R^1c 는 수소 원자이고;

R^2c 는

(a) 히드록시,

(b) C₁ _-4 알킬옥시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬, 및

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬

(n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이다)

로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C₁ _-4 알킬기이고;

R^3c 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기인 화합물이 바람직하고,

특히, R^2c 가

(a) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(b) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬

(n 은 1 내지 4 의 정수이다)

로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C₁ _-4 알킬기인 화합물이 바람직하다.

[화합물 (Id)]

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식 중 R^1d 는 수소 원자, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기이고,

R^2d 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기이거나,

R^1d 및 R^2d, 또는 R^2d 및 R^3d 는 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3d 는 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3d 는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

B^d 는 임의 치환 벤젠 고리이고, C^d 는 임의 치환 헤테로시클릭기이고,

Z^d 는 임의 치환 C₁ _-3 알킬렌기이다].

R^1d 에 대한 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 로는, R¹ 에 대한 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^2d 에 대한 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 로는, R² 에 대한 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^1d 및 R^2d, 또는 R^2d 및 R^3d 가 서로 결합함으로써 형성된 "임의 치환 고리 구조" 로는, R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 이 서로 결합함으로써 형성된 "임의 치환 고리 구조" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^3d 에 대한 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 로는, R³ 에 대한 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^3d 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환 고리 구조" 로는, R³ 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환 고리 구조" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

B^d 에 대한 "임의 치환 벤젠 고리" 로는, B^a 에 대한 "임의 치환 벤젠 고리" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

C^d 에 대한 "임의 치환 헤테로시클릭기" 로는, C^c 에 대한 "임의 치환 헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

Z^d 에 대한 "임의 치환 C₁ _-3 알킬렌기" 로는, Z^b 에 대한 "임의 치환 C₁ _-3 알킬렌기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^2d 로는,

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

(m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

화합물 (Id) 로는,

B^d 는 할로겐으로 임의 치환되는 벤젠 고리이고;

C^d 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R^1d 는 수소 원자이고;

R^2d 는

(i) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C₁ _-4 알킬:

(a) C₁ _-4 알킬옥시

(b) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기이고:

(a) 카르복시, 및

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐;

R^3d 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

Z^d 는 C₁ _-3 알킬렌기인 화합물이 바람직하다.

또한, 화합물 (Id) 로는,

B^d 는 할로겐으로 임의 치환되는 벤젠 고리이고;

R^1d 는 수소 원자이고,

R^2d 는 C₁ _-4 알킬옥시로 임의 치환되는 C₁ _-4 알킬기이고,

R^3d 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

Z^d 는 메틸렌기인 화합물이 바람직하다.

[화합물 (Ie)]

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식 중 R^2e 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기이거나,

R^2e 및 R^3e 는 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3e 는 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3e 는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

B^e 는 임의 치환 벤젠 고리이고, C^e 는 임의 치환 C₆ _-18 아릴기이다].

R^2e 에 대한 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 로는, R² 에 대한 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^2e 및 R^3e 가 서로 결합함으로써 형성된 "임의 치환 고리 구조" 로는, R² 및 R³ 이 서로 결합함으로써 형성된 "임의 치환 고리 구조" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^3e 에 대한 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 로는, R³ 에 대한 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^3e 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환 고리 구조" 로는, R³ 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환 고리 구조" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

B^e 에 대한 "임의 치환 벤젠 고리" 로는, B^a 에 대한 "임의 치환 벤젠 고리" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

C^e 에 대한 "임의 치환 C₆ _-18 아릴기" 로는, C^a 에 대한 "임의 치환 C₆ _-18 아릴기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^2e 로는,

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

(m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

(CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은 할로겐, 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 로 임의 치환되고,

화합물 (Ie) 로는,

B^e 는 할로겐으로 임의 치환되는 벤젠 고리이고;

C^e 는 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬로 임의 치환되는 페닐기이고;

R^2e 는 -O-(CH₂)_n-OH (n 은 1 내지 4 의 정수이다) 로 임의 치환되는 C₁ _-4 알킬기인 화합물이 바람직하다.

또한, 화합물 (Ie) 로는,

B^e 는 할로겐으로 임의 치환되는 벤젠 고리이고;

R^2e 는 -O-(CH₂)_n-OH (n 은 1 내지 4 의 정수이다) 로 치환되는 C₁ _-4 알킬기인 화합물이 바람직하다.

[화합물 (If)]

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식 중 R^2f 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기이거나,

R^2f 및 R^3f 는 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3f 는 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3f 는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

B^f 는 임의 치환 벤젠 고리이고, C^f 는 임의 치환 C₆ _-18 아릴기이고,

Z^f 는 임의 치환 C₁ _-3 알킬렌기이다].

R^2f 에 대한 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 로는, R² 에 대한 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환 기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^2f 및 R^3f 가 서로 결합함으로써 형성된 "임의 치환 고리 구조" 로는, R² 및 R³ 이 서로 결합함으로써 형성된 "임의 치환 고리 구조" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^3f 에 대한 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 로는, R³ 에 대한 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^3f 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환 고리 구조" 로는, R³ 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환 고리 구조" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

B^f 에 대한 "임의 치환 벤젠 고리" 로는, B^a 에 대한 "임의 치환 벤젠 고리" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

C^f 에 대한 "임의 치환 C₆ _-18 아릴기" 로는, C^a 에 대한 "임의 치환 C₆ _-18 아릴기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

Z^f 에 대한 "임의 치환 C₁ _-3 알킬렌기" 로는, Z^b 에 대한 "임의 치환 C₁ _-3 알킬렌기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.

R^2f 로는,

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

(m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

화합물 (If) 로서,

B^f 는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^f 는 할로겐으로 임의 치환된 페닐기이고;

R^2f 는

(i) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬기:

(a) 히드록시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(d) -NR⁸-(CH₂)_n-헤테로시클릭기 (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임), 및

(e) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-18 아릴기:

(a) 히드록시, -NR⁸-(CH₂)_n-OH, -NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬, -NR⁸-(CH₂)_n-헤테로시클릭기 (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭임) 및 -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬, 및

(b) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임), 또는

(iii) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-18 아릴-C₁ _-4 알킬기이고:

(a) 카르복시,

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

R^3f 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

Z^f 는 C₁ _-3 알킬렌기이거나; 또는

R^2f 및 R^3f 가 임의로 결합되어 C₂ _-4 알킬렌을 형성하는 화합물이 바람직하다.

또한, 화합물 (If) 로서,

B^f 는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^f 는 할로겐으로 임의 치환된 페닐기이고;

R^2f 는 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬기이고:

(a) 히드록시, 및

(b) -O-(CH₂)_n-OH (여기서, n 은 1 내지 4 의 정수임);

R^3f 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

Z^f 는 메틸렌인 화합물이 바람직하고, 특히, R^2f 가 -O-(CH₂)_n-OH (여기서, n 은 1 내지 4 의 정수임) 로 치환된 C₁ _-4 알킬기인 화합물이 바람직하다.

[화합물 (Ig)]

하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:

[여기서, R^2g 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^2g 및 R^3g 가 임의로 결합되어 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3g 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R^3g 는 인접 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합되어 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^g 는 임의 치환된 벤젠 고리이고, C^g 는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다].

R^2g 에 대한 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기" 로서, R² 에 대한 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다.

서로 결합된 R^2g 및 R^3g 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조" 로서, 서로 결합된 R² 및 R³ 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다.

R^3g 에 대한 "임의 치환된 지방족 탄화수소기" 로서, R³ 에 대한 "임의 치환된 지방족 탄화수소기" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다.

인접 페닐기의 탄소 원자 및 R^3g 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조" 로서, 인접 페닐기의 탄소 원자 및 R³ 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다.

B^g 에 대한 "임의 치환된 벤젠 고리" 로서, B^a 에 대한 "임의 치환된 벤젠 고리" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다.

C^g 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 로서, C^c 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다.

R^2g 로서, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기가 바람직한데, 이들은 각각 하기에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된다:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C₃ _-8 시클로알킬,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C₁ _-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C₁ _-4 알킬

(여기서, m 은 0 내지 4 의 정수이고,

n 은 1 내지 4 의 정수이고,

(CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은 할로겐, 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 및 히드록시에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 은 임의로 -CH=CH- 로 대체되고,

R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 C₁ _-4 알킬기이거나, 또는 R⁶ 및 R⁷ 이 결합되어, 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬이고,

R⁹ 는 C₁ _-4 알킬이다).

화합물 (Ig) 로서,

B^g 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^g 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R^2g 는

(i) 히드록시로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기,

(ii) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기:

(a) 니트로,

(b) 아미노,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH,

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(여기서, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임), 또는

(iii) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기이고:

(a) 카르복시,

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임);

R^3g 는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나; 또는

R^2g 및 R^3g 가 임의로 결합되어 C₂ _-4 알킬렌을 형성하는 화합물이 바람직하다.

화합물 (Ig) 로서,

R^2g 가

(i) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기:

(a) 니트로,

(b) 아미노,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH,

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(ii) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기:

(a) 카르복시,

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임)

인 화합물이 바람직하다.

[화합물 (Ih)]

하기 (A) 내지 (H) 에서 선택된 화합물 (I):

(A) W 은 CR¹ 이고;

A 는 페닐옥시 부분이 하기에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐옥시-C₆ _-18 아릴기이고:

(i) 할로겐,

(ii) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(iii) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(iv) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 이미다졸릴, 트리아졸릴 등과 같이, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가짐),

(v) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(vi) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(vii) 시아노,

(viii) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(ix) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

여기서, C₆ _-18 아릴 부분은 추가로 할로겐, C₁ _-4 알킬, 히드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬옥시, 카르복시 및 C₁ _-4 알콕시-카르보닐에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;

X¹ 은 -NR^3'- (여기서, R^3' 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기임) 이고;

R¹ 은

(i) 수소 원자,

(ii) 시아노기, 또는

(iii) 각각 -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ 로 임의 치환된, C₁ _-4 알킬기 또는 C₂ _-4 알케닐기 (여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 임의로 -CH=CH- 로 대체되고);

R² 는 (i) 수소 원자 또는

(ii) 각각 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기이거나:

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C₁ _-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C₁ _-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C₁ _-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(ll) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 히드록시, C₁ _-4 알킬, 임의 산화된 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-O-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C₁ _-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환되고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 은 임의로 -CH=CH- 로 대체됨); 또는

R¹ 및 R² 가 임의로 결합되어 하기를 형성하거나:

; 또는

R² 및 R^3' 이 임의로 결합되어, 이미노기로 임의 치환된 C₂ _-4 알킬렌을 형성하고,

특히 바람직하게는, R^2a 가 하기에서 선택된 치환기(들)로 각각 임의 치환된, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기 (특히, C₁ _-8 알킬기):

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (여기서, (CH₂)_n 은 히드록시로 임의 치환됨),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C₁ _-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (여기서, (CH₂)_n 은 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환됨),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 은 임의로 -CH=CH- 로 대체됨),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬) (여기서, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C₁ _-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C₁ _-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임)

인 화합물 (I).

(B) W 는 CR¹ 이고;

A 는 페닐 부분이 할로겐, 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 및 시아노에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐-C₁ _-3 알킬옥시-C₆ _-18 아릴기이고, 여기서, C_6-18 아릴 부분은 추가로 할로겐, 임의로 히드록시를 갖는 C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알킬옥시에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고,

R¹ 은 (i) 수소 원자, 또는

(ii) 각각 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된, C₁ _-4 알킬기 또는 C₂ _-4 알케닐기:

(a) 히드록시,

(b) 아미노, 및

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임),

(iii) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기:

(a) 아미노,

(b) 카르복시,

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬, 및

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂-CH₂ 는 임의로 -CH=CH- 로 대체됨), 또는

(iv) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R² 는 (i) 수소 원자,

(ii) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-8 알킬기:

(a) 할로겐,

(b) 히드록시,

(c) C₁ _-4 알킬옥시,

(d) -O-(CH₂)_n-OH,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(f) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(g) -NR⁶R⁷, 및

(h) -NR⁸-(CH₂)_n-OH

(iii) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기:

(a) 히드록시를 임의로 갖는 C₁ _-4 알킬,

(b) 카르복시,

(c) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(d) 히드록시 및 C₁ _-4 알킬에서 선택된 치환기(들) 을 임의로 갖는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-카르보닐, 및

(e) 히드록시 및 카르바모일에서 선택된 치환기(들)을 임의로 갖는 C₁ _-4 알킬-카르바모일,

(iv) C₁ _-4 알콕시로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-카르보닐기,

(vi) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C_1-4 알킬기이거나:

(a) 카르복시, 및

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐; 또는

R² 및 R^3' 이 임의로 결합되어 C₂ _-4 알킬렌을 형성하는 화합물 (I).

(C) W 는 CR¹ 이고;

A 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클옥시-C₆ _-18 아릴기이고, 여기서, 헤테로사이클옥시 부분은 하기에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고:

(i) 할로겐,

(ii) C₁ _-4 알킬,

(iii) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(iv) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(v) C₃ _-8 시클로알킬-카르보닐, 및

(vi) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 카바모일기:

(a) 임의 할로겐화된 C₁ _-8 알킬,

(b) C₃ _-8 시클로알킬, 및

(c) 할로겐, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알킬옥시에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴 (여기서, C₆ _-18 아릴 부분은 추가로 할로겐 및 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환됨);

R¹ 은 (i) 수소 원자,

(a) 히드록시,

(b) 아미노,

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, 및

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 임의로 -CH=CH- 로 대체됨),

(a) 히드록시, -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬 및 -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬,

(b) 아미노,

(c) C₁ _-4 알킬옥시,

(d) 카르복시, 및

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

R² 는 (i) 수소 원자,

(ii) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기:

(a) 할로겐,

(b) 히드록시,

(c) C₁ _-4 알킬옥시,

(d) 카르복시,

(e) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(f) -O-(CH₂)_n-OH,

(g) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH, 및

(i) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬

(iii) 히드록시를 임의로 갖는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기이거나; 또는

(D) W 는 CR¹ 이고;

A 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-3 알킬옥시-C₆ _-18 아릴기이고; 여기서, C_6-18 아릴 부분은 추가로 할로겐으로 임의 치환되고;

R¹ 은 (i) 수소 원자 또는

(ii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R² 는 (i) 수소 원자,

(ii) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬:

(a) C₁ _-4 알킬옥시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(iii) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기:

(a) 카르복시, 및

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐

인 화합물 (I).

(E) W 는 N 이고;

A 는 페닐옥시 부분이 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 및 시아노에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐옥시-C₆ _-18 아릴기이고, 여기서, C₆ _-18 아릴 부분은 추가로 할로겐 및 C₁ _-4 알킬에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;

R² 는 (i) 수소 원자 또는

(ii) -O-(CH₂)_n-OH (여기서, n 은 1 내지 4 의 정수임) 으로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기

인 화합물 (I).

(F) W 는 N 이고;

A 는 페닐 부분이 할로겐 및 시아노에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐-C₁ _-3 알킬옥시-C₆ _-18 아릴기이고, 여기서, C₆ _-18 아릴 부분은 추가로 할로겐 및 C₁ _-4 알킬에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고;

R² 는 (i) 수소 원자,

(ii) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬기:

(a) 히드록시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(e) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(iii) 히드록시, -NR⁸-(CH₂)_n-OH, -NR⁸-(CH₂)_n-헤테로시클릭기 (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임) 및 -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기, 또는

(iv) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-18 아릴-C₁ _-4 알킬기이거나:

(a) 카르복시,

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임); 또는

(G) W 는 N 이고;

A 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클옥시-C₆ _-18 아릴기이고, 여기서, 헤테로사이클옥시 부분은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환되고, C₆ _-18 아릴 부분은 추가로 C₁ _-4 알킬로 임의 치환되고;

R² 는 (i) 수소 원자,

(ii) 히드록시로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬기,

(a) 니트로,

(b) 아미노,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH,

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(iv) 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기이고:

(a) 카르복시,

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(H) W 는 CH 이고;

A 는 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기이고:

(a) 카르복시,

(b) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(c) C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-카르보닐기 (바람직하게는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 5- 내지 8-원 시클릭 아미노-카르보닐기),

(d) C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬로 임의 치환된 카바모일기, 및

(e) C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬로 임의 치환된 유레이도기;

R² 는 수소 원자인 화합물 (I).

[화합물 (Ii)]

A 는 하기에서 선택된 치환기(들)로 치환된 C₆ _-18 아릴기이고:

(i) 하기에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 페닐옥시기:

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(d) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 이미다졸릴, 트리아졸릴 등과 같이, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가짐),

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(g) 시아노,

(h) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(i) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(ii) 하기에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 페닐-C₁ _-3 알킬옥시기:

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(d) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 이미다졸릴, 트리아졸릴 등과 같이, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가짐),

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(g) 시아노,

(h) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(i) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(iii) 하기에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클옥시기:

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(g) 시아노,

(h) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(i) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(iv) 하기에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-3 알킬옥시이고:

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) C₁ _-4 알킬-카르보닐,

(g) 시아노,

(h) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(i) C₁ _-4 알콕시-카르보닐;

(여기서, C₆ _-18 아릴기는 추가로 할로겐 및 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환됨);

R¹ 은 수소 원자이고;

R² 는 각각 하기에서 선택된 치환기(들)로 치환된, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기이고:

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C₁ _-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C₁ _-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C₁ _-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환되고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 임의로 -CH=CH- 로 대체됨);

R³ 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나; 또는

R¹ 및 R² 가 임의로 결합되어 하기를 형성하거나:

또는

; 또는

R² 및 R³ 이 임의로 결합되어 이미노기로 임의 치환된 C₂ _-4 알킬렌을 형성하고,

특히 바람직하게는, R² 가 각각 하기에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기 (특히, C₁ _-8 알킬기):

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C₁ _-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 임의로 -CH=CH- 로 대체됨),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C₁ _-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C₁ _-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

인 화합물 (I).

[화합물 (Ij)]

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(d) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 이미다졸릴 등과 같이, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가짐),

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) 시아노,

(g) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(h) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) 시아노,

(g) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(h) C₁ _-4 알콕시-카르보닐,

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) 시아노,

(g) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(h) C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 및

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬,

(c) 히드록시-C₁ _-4 알킬,

(d) 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬 (바람직하게는, 이미다졸릴 등과 같이, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬),

(e) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(f) 시아노,

(g) C₁ _-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(h) C₁ _-4 알콕시-카르보닐;

R¹ 은 수소 원자이고;

(a) 히드록시,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(z) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 히드록시, C₁ _-4 알킬, 임의 산화된 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C₁ _-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환됨);

R³ 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이거나; 또는

R¹ 및 R² 가 임의로 결합되어 하기를 형성하거나:

또는

; 또는

R² 및 R³ 이 결합되어 C₂ _-4 알킬렌을 형성하는 화합물 (I).

특히 바람직하게는, R² 로서, 각각 하기에서 선택된 치환기(들)로 치환된, C_1-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기 또는 C₂ _-8 알키닐기 (특히, C₁ _-8 알킬기) 등이 바람직하다:

(a) 히드록시,

(b) 임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH (여기서, (CH₂)_n 은 히드록시로 임의 치환됨),

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (여기서, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨),

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬) (여기서, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임).

[화합물 (Ik)]

R² 는 (i) 히드록시로 임의 치환된 C₅ _-8 알킬기,

(ii) 하기에서 선택된 치환기(들)로 치환된 C₁ _-8 알킬기:

(a) 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(v) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 히드록시, C₁ _-4 알킬, 임의 산화된 C₁ _-4 알킬티오, -CO-C₁ _-4 알킬, -CO-NH-C₁ _-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C₁ _-4 알킬, -SO₂-NH-C₁ _-4 알킬, -SO₂NH₂ 등에서 선택된 치환기(들)로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨),

(iii) 히드록시로 임의 치환된 C₂ _-8 알케닐기, 또는

(iv) 히드록시로 임의 치환된 C₂ _-8 알키닐기

인 화합물 (I).

특히 바람직하게는, R² 는 (i) 히드록시로 치환된 C₅ _-8 알킬기,

(ii) 하기에서 선택된 치환기(들)로 치환된 C₁ _-8 알킬기:

(a) 할로겐화된 C₁ _-4 알킬옥시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH (여기서, (CH₂)_n 은 히드록시로 임의 치환됨),

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C₆ _-18 아릴,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (여기서, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨),

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C₁ _-4 알킬,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C₁ _-4 알킬) (여기서, (CH₂)_n 은 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C₃ _-8 시클로알킬,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C₁ _-4 알킬,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(iii) 히드록시로 임의 치환된 C₂ _-8 알케닐기, 또는

(iv) 히드록시로 임의 치환된 C₂ _-8 알키닐기이다.

화학식 (I)로 나타내는 화합물의 염으로서, 예를 들면, 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 언급될 수 있다. 금속 염의 바람직한 예로서, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염 등과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등과 같은 알칼리토 금속 염; 알루미늄 염 등이 언급될 수 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로서, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메트아민 [트리스(히드록시메틸)메틸아민], t-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 언급될 수 있다. 무기산과의 염의 바람직한 예로서, 예를 들면, 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 언급될 수 있다. 유기산과의 염의 바람직한 예로서, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 언급될 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서, 예를 들면, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 언급될 수 있고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서, 예를 들면, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 언급될 수 있다.

이들 중, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들면, 화합물이 산성 관능기를 함유하는 경우, 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리토 금속 염 (예를 들면, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등) 등과 같은 무기염, 암모늄 염 등이, 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우, 예를 들면, 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 또는 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과의 염이 언급될 수 있다.

화합물 (I) 로서, A 가, 화학식 -Y²-B (식 중, Y² 는 단일 결합, -O-, -OCH₂-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는, 각각 임의 치환되는, 아릴기, 헤테로시클릭기, C_3-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이다)의 기로 치환되고 임의로는 추가 치환된 아릴기인 화합물이 바람직하다.

화합물 (I)의 바람직한 구현예로서, 하기와 같은 화합물이 언급될 수 있다:

W 가 C(R¹) 이고;

A 가, 화학식 -Y²-B (식 중, Y² 는 단일 결합, -O-, -OCH₂-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는, 각각 임의 치환되는, 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이다)의 기로 치환되고 임의로는 추가 치환된 아릴기이고;

R¹ 이 화학식 -X²-R⁴ (식 중, X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고, R⁴ 는 수소 원자, 또는 각각 임의 치환되는, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이다)의 기이고;

R² 는 수소 원자, 또는 각각 임의 치환되는, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이고;

X¹ 이 -NR³- (식 중, R³ 은 수소 원자, 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이다) 임.

화합물 (I)의 또다른 바람직한 구현예로서, 하기와 같은 화합물이 언급될 수 있다:

W 가 N 이고;

X¹ 이 -NR³- (식 중, R³ 은 수소 원자, 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이다)이고;

R² 가 수소 원자, 또는 각각 임의 치환되는, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기임.

W 가 N 이고;

X¹ 이 -NR³- 이고;

A 가, 화학식 -Y²-B (식 중, Y² 는 단일 결합, -O-, -OCH₂-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는, 각각 임의 치환되는, 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이다)의 기로 치환되고 임의로는 추가 치환된 아릴기이며;

R² 와 R³ 이 결합되어 임의 치환된 고리 구조를 형성함.

[제조 방법]

본 발명의 화합물 (I)의 제조 방법을 하기에 기술한다.

본 발명의 화합물 (I)는, 예를 들면, 하기의 반응식으로 제시되는 방법 또는 이와 유사한 방법 등으로 수득될 수 있다.

[화학식 I]

반응식에서의 화합물 (II) - (VIII)에는 염이 포함되고, 그러한 염으로서, 예를 들면, 화합물 (I)의 염에 유사한 것 등이 사용될 수 있다.

각 단계에서 수득된 화합물은 다음 반응에서 반응 혼합물 또는 조 생성물로서 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 통상적인 방식에 따라 반응 혼합물에서 분리될 수 있고, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 방법으로 용이하게 정제될 수 있다.

대략적인 반응식이 하기에 제시되고, 여기서 화합물의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물 (I)은, 예를 들면, 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 (III)으로 나타내는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다:

[화학식 II]

(식 중, L 은 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다);

[화학식 III]

(식 중, G 는 수소 원자 또는 금속 원자이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).

X¹ 이 -NR³-Y¹-, -O- 또는 -S- 인 경우, G 는 주로 수소 원자이나, 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘 등과 같은 알칼리 금속, 또는 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리토 금속일 수 있다. X¹ 이 -CHR³- 인 경우, G 는 바람직하게는 리튬, 할로겐화 마그네슘, 구리, 아연 등과 같은 금속이다.

화합물 (III) 또는 그의 염은 바람직하게는 화합물 (II) 에 대하여 1 - 5 당량, 바람직하게는 1 - 2 당량의 함량으로 이용되고, 반응은 바람직하게는 용매 내에서 실시된다. 또한, 염기 또는 암모늄 염은 약 1 - 10 당량, 바람직하게는 1 - 2 당량의 함량으로 이용될 수 있다.

전술한 화학식에서, L 로 나타내는 이탈기로서, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자, 화학식 -S(O)_kR^a (식 중, k 는 0, 1 또는 2 이고, R^a 는 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 저급 (C₁ _-4)알킬기, 벤질기, 페닐, 톨릴 등과 같은 C₆ _-10 아릴기이다)의 기, 또는 화학식 -OR^a (식 중, R^a 는 상기 정의된 바와 같다)의 기 등이 사용될 수 있다.

전술한 반응에서 용매로서, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 페놀 등과 같은 알코올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 물, 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있다.

전술한 반응에서 염기로서, 무기 염기, 유기 염기 등이 사용될 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 히드라이드, 나트륨 아미드, 디아자비시클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다.

전술한 반응에서 암모늄 염으로서, 피리딘 히드로클로라이드, 피리딘 히드로브로마이드, 피리딘 p-톨루엔술포네이트, 퀴놀린 히드로클로라이드, 이소퀴놀린 히드로클로라이드, 피리미딘 히드로클로라이드, 피라진 히드로클로라이드, 트리아진 히드로클로라이드, 트리메틸아민 히드로클로라이드, 트리에틸아민 히드로클로라이드, N-에틸디이소프로필아민 히드로클로라이드 등이 사용될 수 있다.

전술한 반응은 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 (약 40 - 200 ℃, 바람직하게는 약 40 - 160 ℃) 실행될 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1 - 30 시간, 바람직하게는 약 1 - 20 시간, 더욱 바람직하게는 약 1 - 10 시간이다.

X¹ 이 -SO- 또는 -SO₂- 인 화합물 (I) 은, X¹ 이 -S- 인 화합물 (I)를 산화반응시켜 제조할 수 있다. 이를 위한 산화제로서, 예를 들면, m-클로로퍼벤조산, 과산화수소, 퍼아세트산, t-부틸 히드로퍼옥시드, 칼륨 퍼옥시술페이트, 과망간산칼륨, 과붕산나트륨, 과요오드산나트륨, 차아염소산나트륨, 할로겐 등이 사용될 수 있다. X¹ 이 -SO- 인 화합물 (I)를 제조하는 경우, 산화제는 개시 화합물에 대하여 약 1 - 1.5 당량의 함량으로 사용되고, X¹ 이 -SO₂- 인 화합물 (I)를 제조하는 경우, 이는 개시 화합물에 대하여 약 2 - 3 당량의 함량으로 사용된다. 반응 용매는 산화제와 반응하지 않는 한 특별히 제한되지는 않고, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 알코올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 카르복실산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응은 냉각 하에서, 실온에서 또는 가열 하에서 실행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 10 시간이다.

수득된 본 발명의 화합물 (I) 에, 치환기 도입 및 관능기 전환을 위해 그 자체로 공지된 방법을 적용하여, 본 발명의 범주에 속하는 화합물을 또한 제조할 수 있다. 치환기 전환에 관하여, 공지된 통상의 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 에스테르의 가수분해를 통한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화를 통한 카바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원을 통한 히드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화를 통한 알코올 화합물로의 전환, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 히드록시기의 알킬화, 히드록시기의 치환 및 아민화 등을 언급할 수 있다. 목적되지 않은 반응을 일으키는 반응성 치환기가 치환기의 도입 및 관능기 전환 도중 존재하는 경우, 필요한 경우, 그 자체로 공지된 방법을 통해 보호기를 반응성 치환기 내로 미리 도입하고, 목적된 반응 후에, 그 자체로 공지된 방법을 통해 상기 보호기를 제거하여, 본 발명의 범주에 속하는 화합물을 또한 제조할 수 있다.

반응 생성물인 화합물 (I)는 단일 화합물 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.

상기와 같이 수득된 본 발명의 화합물 (I)에, 용매 추출, 원심분리, 중화, 여과, 결정화, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 등과 같은 그 자체로 공지된 방법을 적용하여, 목적된 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하고 높은 순도로 정제할 수 있다.

상기 제조 방법의 개시 화합물 (III)로서, 시판되는 것을 이용하거나 그 자체로 공지된 방법을 통해 제조할 수 있다.

상기 제조 방법의 개시 화합물 (II)는, 예를 들면, 하기 반응식으로 제시되는 방법으로 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 (IIa), (IIb), (IIc), (IId) 및 (IIe) 는 화합물 (II)에 포함된다.

(L¹ 및 L² 는 할로겐 원자이고, R^a 는 상기 정의된 바와 같고, t 는 1 또는 2 이다).

방법 A 로서, 화합물 (IIa)는 화합물 (IV)를 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 방법 B 로서, 화합물 (IV)를 티오화제 (thionating agent)와 반응시켜 화합물 (V)를 제조한 후, 염기 존재 하에서, R^aL² 로 나타내는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIb)를 제조하고, 이를 추가로 산화 반응시켜 화합물 (IIc)를 제조한다. 방법 C 로서, 화합물 (IIa)를 R^aOH 로 나타내는 화합물과 염기 존재 하에서 반응시켜, 화합물 (IId)를 제조한다.

방법 A 에서의 할로겐화제로서, 예를 들면, 약 1 - 100 당량의 옥시염화인, 오염화인, 삼염화인, 염화티오닐, 염화설퍼릴, 삼브롬화인 등이 사용될 수 있다. 이 경우, 반응은 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에서 실행될 수 있다. 상기 반응은 용매 없이 실행될 수 있으나, 반응 용매로서, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등이 사용될 수 있다. 상기 반응은 냉각 하에서, 실온에서 또는 가열 하에서 실행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 10 시간이다.

방법 B 에서, 화합물 (IV) 로부터 화합물 (V) 로의 제조 단계에서 사용되는 티오화제로서, 예를 들면, 약 1 - 5 당량의 로슨 (Lawesson) 시약, 오황화인 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르 등을 이용할 수 있다. 반응은 실온 또는 가열 하에서 실행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 10 시간이다.

방법 B 에서, 화합물 (V) 로부터 화합물 (IIb)로의 제조 단계에서의 R^aL² 로서, 예를 들면, 약 1 - 5 당량의 요오드화메틸, 염화벤질, 브롬화벤질 등이 이용될 수 있고, 염기로서, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 히드라이드, 나트륨 아미드, 디아자비시클로운데센 (DBU) 등이 이용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 알코올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 물, 또는 이들의 혼합 용매가 이용될 수 있다. 반응은 냉각 하에서, 실온에서 또는 가열 하에서 실행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 10 시간이다.

방법 B 에서, 화합물 (IIb)로부터 화합물 (IIc)로의 제조 단계에서의 산화제로서, 예를 들면, m-클로로퍼벤조산, 과산화수소, 퍼아세트산, t-부틸 히드로퍼옥시드, 칼륨 퍼옥시술페이트, 과망간산칼륨, 과붕산나트륨, 과요오드산나트륨, 차아염소산나트륨, 할로겐 등이 이용될 수 있다. t=1 인 화합물 (IIc)를 제조하는 경우, 산화제는 화합물 (IIb)에 대하여 약 1 - 1.5 당량으로 이용되고, t=2 인 화합물 (IIc)를 제조하는 경우, 이는 화합물 (IIb)에 대하여 약 2 - 3 당량으로 이용된다. 반응 용매는 상기 산화제와 반응하지 않는 한, 특별히 제한되지는 않고, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 알코올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 카르복실산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용할 수 있다. 반응은 냉각 하에서, 실온에서 또는 가열 하에서 실행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 10 시간이다.

방법 C 에서, 화합물 (IIa)로부터 화합물 (IId)로의 제조 단계에서의 R^aOH 로서, 예를 들면, 약 1 - 10 당량의 메탄올, 에탄올, 페놀 등을 이용할 수 있고, 염기로서, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 히드라이드, 나트륨 아미드, 디아자비시클로운데센 (DBU) 등을 이용할 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용할 수 있다. 반응은 냉각 하에서, 실온에서 또는 가열 하에서 실행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 10 시간이다.

또한, 화합물 (IV)는, 예를 들면, 하기 식으로 제시되는 방법으로 제조될 수 있다:

(식 중, R¹⁰ 은 C₁ _-4 알킬기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).

즉, 화합물 (VI)를 약 1 - 4 당량의 포름아미딘 또는 그의 염의 존재하에 반응시켜, 화합물 (IV)를 제조할 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 알코올, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용할 수 있다. 반응은 냉각 하에서, 실온에서 또는 가열 하에서 실행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 10 시간이다.

W 가 C(R¹)인 경우, 화합물 (II)는, 예를 들면 하기 식으로 제시되는 방법으로 또한 제조될 수 있다:

(식 중, L³ 은 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).

상기 방법에서, 화합물 (VII)로부터 화합물 (VIII)를 제조하는 단계에 관해, 일반적으로 소노가시라 (Sonogashira) 반응으로 알려진 반응 또는 그와 유사한 반응을 이용할 수 있고, 일반적으로, 염기, 약 0.01 - 1 당량의 팔라듐 촉매 및 요오드화구리의 존재 하에서, 화합물 (VII)를 약 1 - 3 당량의 하기 화학식으로 나타내는 화합물과 반응시켜 화합물 (VIII)을 제조할 수 있다:

.

염기로서, 예를 들면, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센 (DBU), 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 이용할 수 있다. 팔라듐 촉매로서, 예를 들면, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 탄소상 팔라듐, 팔라듐(II) 디아세테이트, 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(II) 등이 이용될 수 있다. 상기 반응은, 리간드로서 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등과 같은 3차 포스핀 화합물의 공존 하에서, 실행될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 알코올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등이 이용될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 또는 가열 하에서 실행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1 - 50 시간, 바람직하게는 약 1 - 20 시간이다.

상기 방법에서, 화합물 (VIII)으로부터 화합물 (IIe)를 제조하는 단계에 관해, 일반적으로, 약 1 - 3 당량의 염기 또는 약 0.01 - 1 당량의 요오드화구리의 존재 하에, 고리화 반응을 실시하여, 화합물 (IIe)를 수득한다. 염기로서, 예를 들면, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 세슘 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 히드라이드, 나트륨 히드라이드, 수산화세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센 (DBU) 등을 이용할 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 알코올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용할 수 있다. 상기 반응은 저온에서, 실온에서 또는 가열 하에서 실행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1 - 50 시간, 바람직하게는 약 1 - 20 시간이다.

개시 화합물 (II)의 치환기 종류에 따라, 출발 물질로서의 상기 제조 방법으로 제조된 화합물로부터 치환기를 전환시켜, 상이한 치환기를 갖는 개시 화합물 (II)를 제조할 수 있다. 치환기 전환에 관하여, 공지된 일반적인 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 에스테르의 가수분해 및 아미드화에 의한 카바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 히드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화에 의한 알코올 화합물로의 전환, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 히드록시기의 알킬화, 히드록시기의 치환 및 아민화 등을 언급할 수 있다. 목적되지 않은 반응을 일으키는 반응성 치환기가 치환기의 도입 및 관능기 전환 도중 존재하는 경우, 필요한 경우, 그 자체로 공지된 방법을 통해 보호기를 반응성 치환기 내로 미리 도입하고, 목적된 반응 후에, 그 자체로 공지된 방법을 통해 상기 보호기를 제거하여, 출발 화합물 (II)를 또한 제조할 수 있다.

상기와 같이 수득된 화합물 (I) 는 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동 (phase transfer), 크로마토그래피 등과 같은 그 자체로 공지된 정제 방법으로 분리 및 정제될 수 있다.

화합물 (I)가 유리 형태로 수득되는 경우, 그 자체로 공지된 방법 또는 그의 변형을 통해 이를 목적된 염으로 전환할 수 있고, 반대로, 화합물 (I)가 염으로서 수득되는 경우, 그 자체로 공지된 방법 또는 그의 변형을 통해 이를 유리 형태 또는 원하는 다른 염으로 전환할 수 있다.

화합물 (I)가 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등과 같은 이성질체를 갖는 경우, 임의의 이성질체 및 혼합물은 화합물 (I)에 포함된다. 예를 들면, 화합물 (I)가 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성질체 또한 화합물 (I)에 포함된다. 이러한 이성질체는 그 자체로 공지된 합성 방법 또는 분리 방법 (농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)을 통해 독립된 생성물로서 수득될 수 있다.

화합물 (I)는 결정일 수 있고, 단일 결정 및 결정 혼합물 모두가 화합물 (I)에 포함된다. 결정은 그 자체로 공지된 결정화 방법에 따른 결정화를 통해 제조될 수 있다.

화합물 (I)는 용매화물 (예를 들면, 수화물 등) 또는 비-용매화물일 수 있고, 이들 모두 화합물 (I)에 포함된다.

동위원소 (예를 들면, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등)로 표지된 화합물 또한 화합물 (I)에 포함된다.

화합물 (I) 또는 그의 염 (이하, 화합물 (I)로 칭함)의 전구 약물은 생체 내에서, 생리적 조건 하에, 효소, 위산 등에 의한 반응으로 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 따른 산화, 환원, 가수분해 등으로 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산에 의한 가수분해 등으로 화합물 (I)로 전환되는 화합물 등을 의미한다. 화합물 (I)에 대한 전구 약물은 화합물 (I)의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포르포릴화시켜 수득되는 화합물 (예를 들면, 화합물 (I)의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화시켜 수득되는 화합물 등); 화합물 (I)의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕산염화시켜 수득되는 화합물 (예를 들면, 화합물 (I)의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화시켜 수득되는 화합물 등); 화합물 (I)의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화시켜 수득되는 화합물 (예를 들면, 화합물 (I)의 카르복실기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화시켜 수득되는 화합물 등) 등일 수 있다. 이러한 화합물 모두는 그 자체로 공지된 방법을 통해 화합물 (I)로부터 제조될 수 있다.

화합물 (I)의 전구 약물은 또한 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, HIROKAWA SHOTEN 출판 (1990)]에 기재된 것과 같이, 생리적 조건 하에 화합물 (I)로 전환되는 것일 수 있다.

본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염, 또는 그의 전구 약물 (이하, 본 발명의 화합물로 칭함)은 타이로신 키나아제-억제 활성을 가지고, 포유류에 있어서의 타이로신 키나아제 의존성 질환의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다. 타이로신 키나아제 의존성 질환에는 이상 타이로신 키나아제 효소 활성에 의한 증가된 세포 증식을 특징으로 하는 질환이 포함된다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 HER2 키나아제 및/또는 EGFR 키나아제를 특이적으로 억제하고, 따라서, HER2 및/또는 EGFR 키나아제-발현 암의 성장을 억제하는 치료제로서, 또는 호르몬-의존성 암의 호르몬-비의존성 암으로의 전이를 예방하는 예방제로서 또한 유용하다. 또한, 상기 화합물은 낮은 독성 (예를 들면, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심독성, 약물 상호작용, 발암성 등), 높은 수용성을 나타내고, 안정성, 약동학 (흡수성, 분포, 대사, 배설 등) 및 약효 발현 면에서 탁월하기 때문에, 약학적 제제로서 유용하다.

따라서, 본 발명 화합물은 각종 암 (특히, 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암, 직장암, 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암, 뇌종양, 신경 초종, 비소세포폐암, 소세포폐암, 간암, 신장암, 담관 (bile duct) 암, 자궁체 (uterine body) 암, 자궁목 (uterine cervix) 암, 난소암, 방광암, 피부암, 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암, 골 종양, 혈관 섬유종, 망막 육종, 음경암, 소아 고형암, 카포시 (Kaposi) 육종, AIDS 유래 카포시 육종, 상악 종양, 섬유성 조직구종, 평활근 육종, 횡문근 육종, 백혈병 등), 죽상동맥경화증, 혈관형성 (예를 들면, 고형암 및 육종의 성장과 연관된 혈관형성, 종양 전이와 연관된 혈관형성, 및 당뇨병성 망막증과 연관된 혈관형성 등) 및 바이러스성 질환 (HIV 감염 등)과 같은 이상 세포 증식에 의한 질환의 예방 또는 치료를 위한 안전한 제제로서 이용될 수 있다.

타이로신 키나아제 의존성 질환에는 이상 타이로신 키나아제 효소 활성과 연관된 심혈관 질환이 추가로 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 재협착과 같은 심혈관성 질환의 예방 또는 치료용 제제로서 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 암, 특히 예를 들면, 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암, 결장직장암, 신장암 등의 예방 또는 치료를 위한 항암제로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 독성이 낮고, 그 자체가 약제로서, 또는 통상적으로 공지된 약학적으로 허용가능한 담체 등과 혼합된 약학 조성물로서 포유 동물 (예를 들면, 인간, 말, 소, 개, 고양이, 래트, 마우스, 토끼, 돼지, 원숭이 등)에서 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물 이외에, 상기 약학 조성물은 다른 활성 성분, 예를 들면, 하기의 호르몬요법제, 항암제 (예를 들면, 화학요법제, 면역요법제, 또는 세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약학 제제) 등을 함유할 수 있다.

인간과 같은 포유류에 대한 약학 제제로서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 정제, 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 분말, 과립 등의 형태로 경구적으로, 또는 주사제, 좌제, 펠렛 (pellet) 등의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. "비경구적 투여 경로"의 예에는 정맥내, 근육내, 피하, 조직내, 비강내 (intranasal), 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복막내, 종양내, 종양 근접 부위, 및 병변에의 직접 투여가 포함된다.

본 발명의 화합물의 투약량은 투여 경로, 증상 등에 따라 다르다. 예를 들면, 유방암 또는 전립선암을 가진 환자 (체중 40 내지 80 kg)에게 항암제로 경구 투여하는 경우, 투약량은 예를 들면, 1 일 당 0.5 내지 100 mg/체중kg, 바람직하게는 1 일 당 1 내지 50 mg/체중kg, 더욱 바람직하게는 1 일 당 1 내지 25 mg/체중kg 이다. 이와 같은 양을 1 일 1 회, 또는 2 내지 3 회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 단일 제제로서, 또는 정제 (당-코팅된 정제, 필름-코팅된 정제), 분말, 과립, 캡슐, 액체, 에멀젼, 현탁액, 주사제, 좌제, 서방성 제제, 고약 등과 같은, 통상적인 방법 (예를 들면 일본 약전에 기재된 방법)에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학 조성물로서, 경구 또는 비경구 (예를 들면, 국소, 직장, 정맥내 투여 등)적으로 안전하게 투여될 수 있다.

(1) 본 발명 화합물의 유효량 투여와, (2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 병용을 통해, 더욱 효과적으로 암을 예방 및/또는 치료할 수 있다: (i) 다른 항암제의 유효량 투여, (ii) 호르몬요법제의 유효량 투여 및 (iii) 비-약물 요법. 상기 비-약물 요법으로서, 예를 들면 수술, 방사선요법, 유전자요법, 열요법, 한랭요법, 레이저 소작법 (cauterization) 등을 예로 들고, 이 중 둘 이상을 병용할 수 있다.

예를 들면, 본 발명 화합물은 호르몬요법제, 항암제 (예를 들면, 화학요법제, 면역요법제, 또는 세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약학 제제) (이하, 이들을 병용 약물로 칭함)와 함께 동일한 대상체에 동시에 투여될 수 있다.

본 발명 화합물은 단일 제제로서 사용되는 경우에도 우수한 항암 작용을 나타내나, 이를 하나 이상의 상기 병용 약물(들)과 병용하여 (다수 제제 공동 투여) 그 효과를 강화시킬 수 있다.

상기 "호르몬요법제" 의 예로서, 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 다나졸, 디에노게스트, 아소프리스닐, 알릴에스트레놀, 게스트리논, 노메게스트롤, 타데난 (Tadenan), 메파트리신, 랄록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항-에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트 등), ER 감소 조절제 (예를 들면, 풀베스트란트 등), 인간 폐경기성 성선자극호르몬, 여포 자극 호르몬, 환약 제제, 메피티오스탄, 테스트롤락톤, 아미노글루테티미드, LH-RH 아고니스트 (예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 등), 드롤록시펜, 에피티오스탄올, 에티닐에스트라디올 술포네이트, 아로마타아제 저해제 (예를 들면, 파드로졸 히드로클로라이드, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄 등), 항-안드로겐 (예를 들면, 플루타미드, 비카르타미드, 닐루타미드 등), 5α-환원효소 저해제 (예를 들면, 피나스테리드, 두타스테리드, 에프리스테리드 등), 부신피질호르몬 약물 (예를 들면, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론 등), 안드로겐 합성 저해제 (예를 들면, 아비라테론 등), 레티노이드 및 레티노이드의 대사 지연 약물 (예를 들면, 리아로졸 등) 등을 언급할 수 있고, LH-RH 아고니스트 (예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 등)가 바람직하다.

상기 "화학요법제"의 예로서, 알킬화제, 항대사 물질, 항암성 항생물질, 식물-유래 항암제 등이 언급될 수 있다.

"알킬화제"의 예로서는, 질소 머스타드, 질소 머스타드-N-옥시드 히드로클로라이드, 클로르암부틸, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠온, 임프로술판 토실레이트, 부술판, 니무스틴 히드로클로라이드, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 나트륨 에스트라무스틴 포스페이트, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 디브로스피듐 히드로클로라이드, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오술판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신 등이 언급될 수 있다.

"항대사 물질"의 예로서, 메르캅토퓨린, 6―메르캅토퓨린 리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 안시타빈 히드로클로라이드, 5-FU 약물 (예를 들면, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르 등), 아미노프테린, 류코보린 칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴리네이트 칼슘, 레보폴리네이트 칼슘, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조프린, 암바무스틴 등이 언급될 수 있다.

"항암성 항생물질"의 예로서, 악티노마이신-D, 악티노마이신-C, 미토마이신-C, 크로모마이신-A3, 블레오마이신 히드로클로라이드, 블레오마이신 술페이트, 페플로마이신 술페이트, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 피라루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 히드로클로라이드, 미톡산트론 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드 등이 언급될 수 있다.

"식물-유래 항암제"의 예로서, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신 술페이트, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈 등이 언급될 수 있다.

상기 "면역요법제 (BRM)"의 예로서, 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 대식세포 집락 (colony)-자극 인자, 과립구 집락-자극 인자, 에리트로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐 (Corynebacterium parvum), 레바미졸, 폴리사카라이드 K, 프로코다졸 등이 언급될 수 있다.

상기 "세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약학적 제제"에 있어서의 "성장 인자" 로서, 세포의 증식을 촉진하는 임의의 물질이 언급될 수 있고, 이는, 수용체와의 결합을 통해 저농도에서 활성을 나타낼 수 있는, 통상적으로 분자량이 20,000 이하의 펩티드이고, (1) EGF (표피 성장 인자 (epidermal growth factor)) 또는 그와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예를 들면, EGF, 헤레굴린 (HER2 리간드) 등], (2) 인슐린 또는 그와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예를 들면, 인슐린, IGF (인슐린형 성장 인자 (insulin-like growth factor))-1, IGF-2 등], (3) FGF (섬유모세포 성장 인자 (fibroblast growth factor)) 또는 그와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예를 들면, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF (케라틴세포 성장 인자 (keratinocyte growth factor)), FGF-10 등], (4) 기타 세포 성장 인자 [예를 들면, CSF (집락 자극 인자 (colony stimulating factor)), EPO (에리트로포이에틴), IL-2 (인터류킨-2), NGF (신경 성장 인자), PDGF (혈소판-유래 성장 인자 (platelet-derived growth factor)), TGFβ (형질전환 성장 인자 β (transforming growth factor β)), HGF (간세포 성장 인자 (hepatocyte growth factor)), VEGF (혈관 내피 성장 인자 (vascular endothelial growth factor)) 등] 등을 포함한다.

상기 "성장 인자 수용체"의 예로서, 전술한 성장 인자에 결합할 수 있는 임의의 수용체를 언급할 수 있고, 이는 EGF 수용체, 헤레굴린 수용체 (HER2), 인슐린 수용체, IGF 수용체, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2 등을 포함한다.

상기 "세포 성장 인자의 작용을 저해하는 약학적 제제"의 예로서, 트라스투주마브 (Herceptin (상표): HER2 항체), 이마티니브 메실레이트, ZD1839 또는 세툭시마브, VEGF 에 대한 항체 (예를 들면, 베바시주마브), VEGF 수용체에 대한 항체, 게피티니브, 에를로티니브 등을 언급할 수 있다.

전술한 약물 이외에, L-아스파라기나아제, 아세글라톤, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로토포르피린-코발트 착염, 수은 헤마토포르피린-나트륨, 국소이성화효소 I 저해제 (예를 들면, 이리노테칸, 토포테칸 등), 국소이성화효소 II 저해제 (예를 들어, 소부족산 등), 분화 유도제 (예를 들면, 레티노이드, 비타민 D 등), 혈관생성 저해제 (예를 들면, 탈리도미드, SU11248 등), α-차단제 (예를 들면, 탐술로신 히드로클로라이드, 나푸토피딜, 우라피딜, 알푸조신, 테라조신, 프라조신, 실로도신 등), 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들면, 아트라센탄 등), 프로테아좀 저해제 (예를 들면, 보르테조미브 등), Hsp 90 저해제 (예를 들면, 17-AAG 등), 스피로놀락톤, 미녹시딜, 11α-히드록시프로게스테론, 골 흡수 저해/전이 억제제 (예를 들면, 졸레드론산, 알렌드론산, 파미드론산, 에티드론산, 이반드론산, 클로드론산) 등을 이용할 수 있다.

전술한 것 중, LH-RH 아고니스트 (예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 등), 트라스투주마브 (HER2 항체) 등이 병용 약물로서 바람직하다.

본 발명의 화합물과 병용 약물의 병용에 있어서, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시기는 제한되지 않고, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 투여 대상체에 동시에 투여할 수 있거나, 상이한 시기에 투여할 수 있다. 병용 약물의 투약량은, 임상적으로 이용되는 투여량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상체, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.

본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 형태는 특별히 제한되지 않고, 본 발명의 화합물과 병용 약물이 투여 시에 결합되면 충분하다. 이러한 투여 형태의 예에는 하기 방법이 포함된다:

(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제제화하여, 단일 제제를 수득하고, 이를 투여함;

(2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이를 동일한 투여 경로로 동시에 투여함;

(3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이를 상이한 시기에 동일한 투여 경로로 투여함;

(4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이를 상이한 투여 경로로 동시에 투여함;

(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이를 상이한 시기 (예를 들면, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 이 순서대로 투여하거나 그 반대 순서로 투여함)에 상이한 투여 경로로 투여함.

본 발명은 하기 참조예, 실시예, 제형예 및 실험예에 의해 상세히 설명되지만, 이들은 본 발명을 제한하지는 않는다.

참조예 및 실시예에서 컬럼 크로마토그래피에서의 용리는 TLC (thin-layer chromatography) 에 의한 관찰 하에서 수행하였다. TLC 관찰에서, Kieselgel 60F₂₄₅ 플레이트 (Merck) 또는 Fuji Silysia Chemical Ltd. 에 의해 제조된 NH TLC 플레이트를 TLC 플레이트로 사용하고, 컬럼 크로마토그래피에서 용리 용매로 사용된 용매는 전개 용매로 사용하였고, 사용된 검출 방법은 UV 검출기였다. 컬럼을 위한 실리카 겔로서, Merck 사의 Kieselgel 60F₂₅₄ (70-230 메쉬) 또는 Fuji Silysia Chemical Ltd. 에 의해 제조된 Chromatorex NH DM1020 (염기성 실리카 젤, 100-200 메쉬) 를 사용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피의 용매의 비율은 혼합된 용매의 부피 비율이다. 또한, % 는 달리 명시되지 않는 한, 중량% 이다.

NMR 스펙트럼은 VARIAN Gemini-200 (200 MHz 타입 분광측정기) 또는 Gemini-300 (300 MHz 타입 분광측정기) 또는 BRUKER AVANCE300 (300 MHz 타입 분광측정기) 를 사용하여, 테트라메틸실란을 내부 표준으로 한 양성자 NMR 에 의해 나타냈고; δ 값은 ppm 으로 나타내었다.

참조예 및 실시예에서 사용된 약자는 하기를 의미한다:

s: 단일선, br: 넓은, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, dd: 이중 이중선, m: 다중선, J: 결합 상수, Hz: 헤르츠, DMSO: 디메틸 술폭시드

하기 실험예에 기술된 유전자 조작법은 Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989 에서 기술된 방법, 및 부가된 프로토콜에 기초한다.

참조예 1

2-[(2-클로로-4-니트로페녹시)메틸]벤조니트릴의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중, 2-클로로-4-니트로페놀 (3.5 g) 및 2-(브로모메틸)벤조니트릴 (4.0 g) 의 용액에 탄산칼륨 (3.7 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 물 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 생성된 담황색 고체를 여과 수합하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 (5.04 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

참조예 2

2-[(4-아미노-2-클로로페녹시)메틸]벤조니트릴의 제조

에탄올/물 (9:1, 40 mL) 중 2-[(2-클로로-4-니트로페녹시)메틸]벤조니트릴 (2.0 g) 의 용액에 염화칼슘 (90%, 427 mg), 및 혼합물을 100℃ 에서 10 분간 교반하였다. 환원된 철 (90%, 2.6 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 여과하고 (셀라이트), 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:메틸렌 클로리드 = 2:1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g) 을 백색 고체로 수득하였다.

참조예 3

2-[(2-메틸-4-니트로페녹시)메틸]벤조니트릴의 제조

2-메틸-4-니트로페놀 (5.0 g) 및 2-(브로모메틸)벤조니트릴 (6.4 g) 을 사용하여 참조예 1 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (8.2 g) 을 담황색 고체로 수득하였다.

참조예 4

2-[(4-아미노-2-메틸페녹시)메틸]벤조니트릴의 제조

2-[(2-메틸-4-니트로페녹시)메틸]벤조니트릴 (6.0 g), 염화칼슘 (90%, 1.3 g) 및 환원 철 (90%, 8.3 g) 을 사용하여 참조예 2 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (3.7 g) 을 백색 고체로 수득하였다.

참조예 5

3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조니트릴의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (3.7 g) 및 3-히드록시벤조니트릴 (2.5 g) 의 용액에 탄산칼륨 (4.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 물 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 수득되는 담황색 고체를 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조하여, 표제 화합물 (5.3 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

참조예 6

3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조니트릴의 제조

에탄올/물 (9:1, 40 mL) 중 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조니트릴 (2.0 g) 의 용액에 염화칼슘 (90%, 449 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 10 분간 교반하였다. 환원 철 (90%, 2.7 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 여과하고 (셀라이트), 여액을 감압 하에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.25 g) 을 백색 고체로 수득하였다.

참조예 7

에틸 2-플루오로-5-니트로벤조에이트의 환원

빙냉하에서, 티오닐 클로리드 (8.02 mL) 를 에탄올 (200 mL) 에 적가하고, 2-플루오로-5-니트로벤조산 (13.81 g) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발하여 표제 화합물 (15.77 g) 을 담황색 오일로 수득하였다.

참조예 8

에틸 5-아미노-2-페녹시벤조에이트의 제조

2-플루오로-5-니트로벤조에이트 (1.07 g), 페놀 (565 mg), 탄산칼륨 (1.38 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발하고, 수득된 잔륨물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=20:80 → 30:70) 로 정제하였다. 목표 분획을 감압 하에서 농축하고, 에탄올 (20 mL) 및 10% 탄소상 팔라듐 (1.5 g) 을 잔류물 (1.54 g) 에 첨가하였다. 혼합물을 수소 흐름 하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=20:80 → 50:50) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.07 g) 을 담갈색 분말로 수득하였다.

참조예 9

메틸 4-{[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]메틸}벤조에이트 및 메틸 4-{[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조에이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (400 mg) 의 용액에 60% 소듐 히드리드 (98 mg) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (606 mg) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1 → 1:2) 로 정제하여 메틸 4-{[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]메틸}벤조에이트 (251 mg) 및 메틸 4-{[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조에이트 (450 mg) 를 모두 담황색 고체로 수득하였다.

메틸 4-{[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]메틸}벤조에이트:

메틸 4-{[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조에이트:

참조예 10

2-[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에틸 벤조에이트 및 2-[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]에틸 벤조에이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (300 mg) 및 2-요오도에틸 벤조에이트 (548 mg) 의 용액에 탄산칼륨 (374 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:2) 로 정제하여 2-[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에틸 벤조에이트 (266 mg) 및 2-[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]에틸 벤조에이트 (191 mg) 를 모두 담황색 고체로 수득하였다.

2-[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에틸 벤조에이트: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.66 (3H, s), 4.78 (2H, t, J= 5.4 Hz), 5.06 (2H, t, J= 5.4 Hz), 7.27-7.40 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.85-7.89 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.79 (1H, s).

2-[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]에틸 벤조에이트: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.73 (3H, s), 4.80-4.86 (4H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.94-7.97 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.73 (1H, s).

참조예 11

3-[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]프로필 벤조에이트 및 3-[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]프로필 벤조에이트의 제조

7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (600 mg), 3-요오도프로필 벤조에이트 (1.15 g) 및 탄산칼륨 (748 mg) 를 사용하여, 참조예 10 에서와 동일한 방식 의 반응에 의해, 3-[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]프로필 벤조에이트 (623 mg) 및 3-[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]프로필 벤조에이트 (556 mg) 를 모두 담황색 고체로 수득하였다.

3-[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]프로필 벤조에이트: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.40-2.47 (2H, m), 2.66 (3H, s), 4.42 (2H, t, J= 5.7 Hz), 4.88 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.98-8.02 (2H, m), 8.15 (1H, s), 8.73 (1H, s).

3-[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]프로필 벤조에이트: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.52-2.58 (2H, m), 2.72 (3H, s), 4.39 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.65 (2H, t, J= 6.9 Hz), 7.40-7.46 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.96-8.02 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.71 (1H, s).

실시예 1

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로리드의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(770 mg) 및 3-클로로-4-[(3-플루오로벤 질)옥시]아닐린 (2.52 g) 을 1-메틸-2-피롤리돈 (10 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 140℃ 에서 2.5 시간 동안 가열하며 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 희석하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 분말을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 세척하고, 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (1.62 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 5.27 (2H, s), 6.63 (1H, d, J= 3 Hz), 7.0-7.5 (5H, m), 7.78 (1H, dd, J= 3 Hz,9 Hz), 8.00 (1H, m), 8.15 (1H, d, J= 3 Hz), 8.79 (1H, s), 11.79 (1H, br s).

실시예 2

(4-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}페닐)메탄올의 제조

(i) {4-[(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]페닐}메탄올의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (307 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 에 용해하고, 탄산칼륨 (304 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 4-히드록시메틸벤질 클로리드 (377 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온 에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL) 로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (3:1, 80 mL×2) 으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 0:100) 로 정제하여 표제 화합물 (383 mg) 을 분말로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.15 (1H, br s), 4.69 (2H, d, J= 4 Hz), 5.71 (2H, s), 6.76 (1H, m), 7.06 (2H, d, J= 8 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8 Hz), 7.50 (1H, d, J= 3 Hz), 8.69 (1H, s).

(ii) (4-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}페닐)메탄올의 제조

{4-[(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]페닐}메탄올 (354 mg) 및 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (488 mg) 을 1-메틸-2-피롤리돈 (2.58 mL) 에 용해하고, 혼합물을 140℃ 에서 2 시간 동안 가열하며 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (30 mL) 으로 분획하였다. 유기층을 포화 염수 (30 mL) 로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 0:100) 로 정제하여 표제 화합물 (588 mg) 을 분말로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 4.77 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.52 (2H, s), 6.26 (2H, s), 6.64 (1H, d, J= 3 Hz), 6.81 (1H, d, J= 9 Hz), 6.9 - 7.4 (8H, m), 7.49 (2H, d, J= 8 Hz), 8.44 (1H, s).

실시예 3

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-(3,4-디메톡시벤조일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

빙냉 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로리드 (150 mg) 및 탄산칼륨 (102 mg) 의 현탁액에 3,4-디메톡시벤조일 클로리드 (82 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분할하였다. 유기층을 포화 염수 (30 mL) 로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 에틸 아세테이트:메탄올=80:20) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (104 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 3.97 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.72 (1H, d, J= 3 Hz), 6.9-7.6 (10H, m), 7.88 (2H, d, J= 3 Hz), 8.63 (1H, s), 9.75 (1H, br s).

실시예 4

(4-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}페닐)메탄올의 제조

표제 화합물 (242 mg) 을, {4-[(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]페닐}메탄올 (200 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (235 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (1.46 mL) 을 사용하여 실시예 2 (ii) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.14 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.01 (1H, br s), 4.75 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.38 (1H, br s), 6.64 (1H, d, J= 3 Hz), 6.75 (1H, d, J= 9 Hz), 6.8-7.2 (6H, m), 7.34 (2H, d, J= 3 Hz), 7.47 (1H, d, J= 9 Hz), 8 09 (1H, m), 8.46 (1H, s).

실시예 5

N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

표제 화합물 (283 mg) 을, 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(200 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (418 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (2.6 mL) 을 사용하여, 실시예 2 (ii) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.16 (3H, s), 2.51 (3H, s), 6.56 (1H, d, J= 3 Hz), 6.80 (1H, d, J= 9 Hz), 7.0-7.6 (5H, m), 8 17 (1H, m), 8.59 (1H, s), 8.76 (1H, br s), 11.08 (1H, br s).

실시예 6

메틸 4-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조에이트의 제조

(i) 메틸 4-[(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]벤조에이트의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(710 mg), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (1.27 g), 탄산칼륨 (703 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (9.2 mL) 를 사용하여 실시예 2 (i) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (1.0 g) 을 분말로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 3.90 (3H, s), 5.77 (2H, s), 6.83 (1H, d, J= 3 Hz), 7.08 (2H, d, J= 8 Hz), 7.53 (1H, d, J= 3 Hz), 8.00 (2H, d, J= 8 Hz), 8.73 (1H, s).

(ii) 메틸 4-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조에이트의 제조

메틸 4-[(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]벤조에이트 (1.0 g), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (1.25 g) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (6.63 mL) 을 사용하여, 실시예 2 (ii) 에서와 동일한 방식의 반응으로 표제 화합물 (1.35 g) 을 분말로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 3.93 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.57 (2H, s), 6.10 (2H, br s), 6.68 (1H, d, J= 3 Hz), 6.7-7.4 (10H, m), 8.11 (2H, d, J= 9 Hz), 8.47 (1H, s).

실시예 7

4-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조산의 제조

메틸 4-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조에이트 (850 mg) 를 에탄올 (3.29 mL)/테트라히드로푸란 (3.29 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (3.29 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (3.29 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물 (10 mL) 로 세척하고, 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (738 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5.21 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.62 (1H, d, J= 3 Hz), 7.0 - 7.6 (9H, m), 7.84 (2H, d, J= 9 Hz), 7.91 (1H, d, J= 3 Hz), 8.40 (1H, s), 8.81 (1H, br s), 12.88 (1H, br s).

실시예 8

1-(4-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조일)피페리딘-4-올의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 4-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조산 (150 mg), 4-히드록시피페리딘 (33.2 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (60 mg) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (86 mg) 및 트리에틸아민 (0.208 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분할하였다. 유기층을 포화 염수 (30 mL) 로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=80:20) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (168 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.4-2.1 (5H, m), 3.0-3.7 (3H, m), 3.97 (1H, m), 4.16 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.55 (2H, s), 6.33 (1H, br s), 6.66 (1H, d, J= 3 Hz), 6.82 (1H, d, J= 9 Hz), 6.9-7.5 (11H, m), 8.47 (1H, s).

실시예 9

6-(3-아미노페닐)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 6-클로로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-니트로피리미딘-4-아민 히드로클로리드의 제조

4,6-디클로로-5-니트로피리미딘 (9.7 g) 을 1-메틸-2-피롤리돈 (25.7 mL) 에 용해시키고, 1-메틸-2-피롤리돈 (10 mL) 중 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (5.35 g) 용액을 -15℃ 에서 냉각 하, 적가하고, 혼합물을 -10℃ 내지 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하고 0℃ 에서 15 분간 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 세척하고, 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (7.34 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.20 (3H, s), 2.67 (3H, s), 7.0-8.0 (5H, m), 8.44 (1H, m), 8.55 (1H, s), 10.14 (1H, br s).

(ii) 6-클로로-N4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민의 제조

6-클로로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-니트로피리미딘-4-아민 히드로클로리드 (2.04 g) 를 디에틸 에테르 (9.45 mL) 에 현탁시키고 진한 염산 (20.17 mL) 중 주석 (IV) 클로리드 2수화물 (9.1 g) 용액을 빙냉 하에서 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 (400 mL) 에 부었다. pH 8 로 조절하기 위해 50% 수산화나트륨 수용액 (18 mL) 을 적가하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL) 를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (1.30 g) 을 제공하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 2.52 (3H, s), 6.85 (1H, d, J= 9 Hz), 7.0-7.5 (4H, m), 8.16 (1H, s), 8.21 (1H, d, J= 3 Hz).

(iii) 6-요오도-N4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민 히드로요오다이드의 제조

6-클로로-N4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민 (400 mg) 을 55% 요오드화수소산 (6.16 mL) 에 현탁시키고, 요오드화나트륨 (878 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 10 분간 가열하며 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 물 (40 mL)/에틸 아세테이트 (30 mL) 를 첨가하였다. 수성 탄산수소 나트륨으로 그 pH 를 7 이상으로 조절한 후, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (626 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.19 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.23 (2H, br s), 6.81 (1H, d, J= 9 Hz), 7.0-7.5 (5H, m), 7.97 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 3 Hz).

(iv) 6-[(3-아미노페닐)에티닐]-N4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민의 제조

6-요오도-N4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민 히드로요오다이드 (200 mg) 를 아세토니트릴 (7.6 mL)/트리에틸아민 (5.72 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 3-에티닐아닐린 (0.0574 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (15.4 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (5.3 mg) 를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름 하, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 에틸 아세테이트:메탄올=80:20) 로 정제하여 표제 화합물 (157 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.19 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.65 (2H, br s), 4.37 (2H, br s), 6.6-7.5 (9H, m), 7.50 (1H, br s), 8.19 (1H, d, J= 3 Hz), 8.29 (1H, s).

(v) 6-(3-아미노페닐)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

6-[(3-아미노페닐)에티닐]-4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민 (140 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (0.82 mL) 에 용해시키고, 구리(I) 요오다이드 (6.3 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름 하에서 110℃ 로 가열하며 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 85:15) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (76 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.22 (3H, s), 2.44 (3H, s), 5.32 (2H, br s), 6.65 (1H, d, J= 7 Hz), 6.76 (1H, d, J= 2 Hz), 6.9-7.3 (6H, m), 7.75 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 7.83 (1H, d, J= 2 Hz), 8.18 (1H, d, J= 3 Hz), 8.34 (1H, s), 9.14 (1H, br s), 11.47 (1H, br s).

실시예 10

6-(4-아미노페닐)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 6-[(4-아미노페닐)에티닐]-N4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민의 제조

6-요오도-N4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민 히드로요오다이드 (270 mg) 을 아세토니트릴 (10.3 mL)/트리에틸아민 (7.72 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 4-에티닐아닐린 (80.3 mg), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (20.8 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (7.16 mg) 를 순차적으로 첨가하였다. 표제 화합물 (134 mg) 을 실시예 9 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.00 (4H, br s), 6.60 (2H, d, J= 9 Hz), 6.83 (1H, d, J= 9 Hz), 7.0-7.5 (6H, m), 8.21 (1H, m), 8.29 (1H, s).

(ii) 6-(4-아미노페닐)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

6-[(4-아미노페닐)에티닐]-N4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민 (160 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (7.2 mg) 를 사용하여, 실시예 9 (V) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (68 mg) 을 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.21 (3H, s), 2.44 (3H, s), 5.58 (2H, br s), 6.70 (2H, d, J= 9 Hz), 6.99 (1H, d, J= 2 Hz), 7.20 (2H, m), 7.56 (1H, d, J= 9 Hz), 7.75 (1H, dd, J= 2 Hz, 9 Hz), 7.81 (1H, d, J= 2 Hz), 8.18 (1H, d, J= 2 Hz), 8.32 (1H, s), 9.12 (1H,br s), 11.38 (1H, br s).

실시예 11

2-메톡시-N-{4-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]페닐}아세트아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (1.9 mL) 중 6-(4-아미노페닐)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg), 메톡시아세트산 (0.0145 mL) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (38 mg) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (54 mg) 및 트리에틸아민 (0.079 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 으로 희석하였다. 잔류물을 분리하고 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=85:15) 로 정제하고 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (24 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.21 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.39 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.91 (1H, d, J= 2 Hz), 6.99 (1H, d, J= 9 Hz), 7.20 (2H, m), 7.7-7.9 (6H, m), 8.17 (1H, d, J= 3 Hz), 8.33 (1H, s), 9.07 (1H, br s), 9.97 (1H, br s), 11.52 (1H, br s).

실시예 12

6-(4-메톡시페닐)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로리드의 제조

(i) 6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-올의 제조

에틸 3-아미노-5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (7.2 g) 를 테트라히드로푸란 (16 mL)/에탄올(32 mL) 에 용해시키고, 포름아미딘 (3.46 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 테트라히드로푸란을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 mL) 로 희석하고 침전된 분말을 여과로 수집하고, 에탄올 (15 mL) 로 세척하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (769 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.80 (3H, s), 6.76 (1H, s), 6.9-7.1 (3H, m), 7.7- 8.0 (2H, m), 11.83 (1H, br s).

(ii) 4-클로로-6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-올 (500 mg) 을 N,N-디에틸아닐린 (1.11 mL)/1,2-디클로로에탄 (3.73 mL) 에 용해시키고, 인 옥시클로리드 (2.29 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 2 시간 동안 가열하며 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 (20 mL) 로 처리하고, 수성 암모니아로 pH 를 7 이상으로 조절하였다. 테트라히드로푸란 (500 mL) 으로 희석한 후, 혼합물을 포화 염수 (50 mL) 로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 20:80) 로 정제하여 표제 화합물 (25 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.90 (3H, s), 6.92 (1H, s), 7.05 (2H, d, J= 9 Hz), 7.71 (2H, d, J= 9 Hz), 8.73 (1H, s).

(iii) 6-(4-메톡시페닐)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로리드의 제조

4-클로로-6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(13 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (16 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.2 mL) 을 사용하여, 실시예 1 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (11 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.24 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.02 (1H, s), 7.14 (2H, d, J= 9 Hz), 7.26 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 7.90 (1H, d, J= 3 Hz), 8.11 (2H, d, J= 9 Hz), 8.22 (1H, d, J= 3 Hz), 8.72 (1H, s), 11.54 (1H, br s).

실시예 13

(2E)-3-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-프로펜-1-올의 제조

(i) (2E)-5-[5-아미노-6-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-펜텐-4-인-1-올의 제조

6-요오도-N4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민 히드로요오다이드 (507 mg) 를 아세토니트릴 (19.4 mL)/트리에틸아민 (14.5 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 2-펜텐-4-인-1-올 (106 mg), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (38.8 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (13.4 mg) 를 순차적으로 첨가하였다. 실시예 9 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (373 mg) 을 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.17 (3H, s), 2.43 (3H, s), 4.12 (2H, m), 5.52 (2H, br s), 6.05 (1H, dt, J= 2 Hz, 16 Hz), 6.53 (1H, dt, J= 5 Hz, 16 Hz), 6.93 (1H, d, J= 9 Hz), 7.20 (2H, m), 7.63 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.15 (1H, d, J= 3 Hz), 8.57 (1H, br s).

(ii) (2E)-3-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-프로펜-1-올의 제조

(2E)-5-[5-아미노-6-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-펜텐-4-인-1-올 (200 mg), 구리(I) 요오다이드 (9.8 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.29 mL) 를 사용하여, 실시예 9 (v) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (59 mg) 을 수득하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.20 (3H, s), 2.43 (3H, s), 4.22 (2H, d, J= 3 Hz), 6.45 (1H,m), 6.50 (1H, s), 6.67 (1H, dt, J= 16 Hz), 6.98 (1H, d, J= 9 Hz), 7.19 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 7.80 (1H, d, J= 2 Hz), 8.17 (1H, d, J= 2 Hz), 8.30 (1H, s), 9.02 (1H, br s), 11.30 (1H, br s).

실시예 14

6-[3-(아미노메틸)페닐]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) tert-부틸 3-{[5-아미노-6-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]에티닐}벤질카르바메이트의 제조

6-요오도-N4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민 히드로요오다이드 (500 mg) 를 아세토니트릴 (14.8 mL)/트리에틸아민 (11.0 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, tert-부틸 3-에티닐벤질카르바메이트 (247 mg), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (31.3 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (10.2 mg) 를 순차적으로 첨가하였다. 표제 화합물 (376 mg) 를 실시예 9 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 2.24 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (2H, br s), 4.32 (2H, d, J= 6 Hz), 5.04 (1H, br s), 6.87 (1H, d, J= 9 Hz), 7.01 (1H, br s), 7.09-7.5 (9H, m), 8.22 (1H, d, J= 2 Hz), 8.34 (1H, s).

(ii) tert-부틸 3-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)- 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]벤질카르바메이트의 제조

tert-부틸 3-{[5-아미노-6-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]에티닐}벤질카르바메이트 (363 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (12.9 mg) 를 사용하여, 실시예 9 (v) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (287 mg) 을 분발로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.23 (2H, br s), 5.67 (1H, br s), 6.72 (1H, s), 6.82 (1H, d, J= 8 Hz), 6.9-7.7 (8H, m), 8.16 (1H, br s), 8.60 (1H, s), 8.66 (1H, br s), 10.64 (1H, br s).

(iii) 6-[3-(아미노메틸)페닐]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

tert-부틸 3-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]벤질카르바메이트 (230 mg) 를 테트라히드로푸란 (2.3 mL) 에 현탁시키고, 2N 염산 (2.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 가열하며 3 시간 동안 교반하였다. 실온에서 식힌 후, 1N 수산화나트륨 수용액 (4.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 용매를 기울여 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르와 분쇄 (triturate) 하고, 여과로 수집하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (164 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.18 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.92 (2H, br s), 4.86 (2H, br s), 6.9-8.2 (11H, m), 8.33 (1H, s), 9.62 (1H, br s), 12.13 (1H, br s).

실시예 15

2-메톡시-N-{3-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]벤질}아세트아미드의 제조

6-[3-(아미노메틸)페닐]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg), 메톡시아세트산 (0.01055 mL), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (23.2 mg), N,N-디메틸포름아미드 (2.3 ml), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (32.9 mg) 및 트리에틸아민 (0.080 mL) 을 사용하여, 실시예 11 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (56 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.27 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.56 (2H, d, J= 6 Hz), 6.65 (1H, s), 6.82 (1H, d, J= 2 Hz), 6.93 (1H, d, J= 8 Hz), 7.11 (2H, m), 7.3-7.9 (6H, m), 8.22 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.82 (1H, br s), 11.26 (1H, br s).

실시예 16

6-(아미노메틸)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) tert-부틸 3-[5-아미노-6-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-프로피닐카르바메이트의 제조

6-요오도-N4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민 히드로요오다이드 (500 mg) 를 아세토니트릴 (14.8 mL)/트리에틸아민 (11.0 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, tert-부틸 2-프로피닐카르바메이트 (166 mg), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (31.3 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (10.2 mg) 를 순차적으로 첨가하였다. 표제 화합물 (303 mg) 을 실시예 9 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 분말로 수득하였다.

(ii) tert-부틸 [4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]메틸카르바메이트의 제조

tert-부틸 3-[5-아미노-6-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-프로피닐카르바메이트 (286 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (11.8 mg) 를 사용하여, 실시예 9 (v) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (212 mg) 을 분말로 수득하였다.

(iii) 6-(아미노메틸)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

tert-부틸 [4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]메틸카르바메이트 (165 mg), 2N 염산 (1.92 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.92 mL) 을 사용하여, 실시예 14 (iii) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (160 mg) 을 분말로 수득하였다.

실시예 17

(2E)-4-(디메틸아미노)-N-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]메틸}-2-부텐아미드의 제조

6-(아미노메틸)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg), (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노산 히드로클로리드 (22 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (22.5 mg), N,N-디메틸포름아미드 (2.2 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (31.9 mg) 및 트리에틸아민 (0.0928 mL) 를 사용하여, 실시예 11 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (32 mg) 을 수득하였다.

실시예 18

6-[(1E)-3-아미노-1-프로펜-1-일]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) tert-부틸 (2E)-5-[5-아미노-6-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-펜텐-4-인-1-일카르바메이트의 제조

6-요오도-N4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민 히드로요오다이드 (500 mg) 를 아세토니트릴 (14.8 mL)/트리에틸아민 (11.0 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, tert-부틸 (2E)-2-펜텐-4-인-1-일카르바메이트 (194 mg), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (31.3 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (10.2 mg) 를 순차적으로 첨가하였다. 표제 화합물 (199 mg) 을 실시예 9 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 분말로 수득하였다.

(ii) tert-부틸 (2E)-3-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-프로페닐카르바메이트의 제조

tert-부틸 (2E)-5-[5-아미노-6-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-펜텐-4-인-1-일카르바메이트 (195 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (7.63 mg) 를 사용하여, 실시예 9 (v) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (66 mg) 을 분말로 수득하였다.

(iii) 6-[(1E)-3-아미노-1-프로펜-1-일]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

tert-부틸 (2E)-3-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-프로페닐카르바메이트 (65 mg), 2N 염산 (0.755 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.755 mL) 을 사용하여, 실시예 14 (iii) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (41 mg) 을 분말로 수득하였다.

실시예 19

2-메톡시-N-{(2E)-3-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-프로페닐}아세트아미드의 제조

6-[(1E)-3-아미노프로펜-1-일]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg), 메톡시아세트산 (0.0119 mL), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (26.2 mg), N,N-디메틸포름아미드 (2.56 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (37.2 mg) 및 트리에틸아민 (0.090 mL) 을 사용하여, 실시예 11 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (15 mg) 을 수득하였다.

실시예 20

(2E)-3-[5-에틸-4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-프로펜-1-올의 제조

(i) 4-요오도-6-페녹시피리미딘-5-아민의 제조

4,6-디요오도피리미딘-5-아민 (2.2 g) 을 1-메틸-2-피롤리돈 (11.5 mL) 에 용해시키고, 페닐 (656 mg) 및 탄산칼륨 (964 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석하고 연속하여 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL) 로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 20:80) 로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g) 을 오일로 수득하였다.

(ii) 4-((3E)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-펜텐-1-인일)-6-페녹시피리미딘-5-아민의 제조

4-요오도-6-페녹시피리미딘-5-아민 (1.0 g) 을 아세토니트릴 (53 mL)/트리에틸아민 (39 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, tert-부틸(디메틸)[(2E)-2-펜텐-4-인일옥시]실란 (753 mg), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (112 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (36.5 mg) 를 순차적으로 첨가하였다. 표제 화합물 (1.07 g) 을 실시예 9 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 결정으로 수득하였다.

(iii) 6-((1E)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-프로페닐)-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

4-((3E)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-펜텐-1-인일)-6-페녹시피리미딘-5-아민 (950 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (47.4 mg) 를 사용하여, 실시예 9 (v) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (409 mg) 을 분말로 수득하였다.

(iv) 6-((1E)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-프로페닐)-5-에틸-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

6-((1E)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-프로페닐)-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(100 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (0.786 mL)에 용해시키고, 세슘 카르보네이트 (102.6 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 요오도에탄 (0.0231 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 및 40℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 연속하여 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL) 로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 50:50) 로 정제하여 표제 화합물 (79 mg) 을 오일로 수득하였다.

(v) (2E)-3-[5-에틸-4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-프로펜-1-올의 제조

6-((1E)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-프로페닐)-5-에틸-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(78 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (61.2 mg), 피리딘 히드로클로리드 (26 mg) 및 페놀 (122 mg) 의 혼합물을 120℃ 에서 16 시간 동안 가열하며 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL) 으로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (20 mL) 로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 80:20) 로 정제하여 표제 화합물 (32 mg) 을 분말로 수득하였다.

실시예 21

[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올 히드로클로리드의 제조

(i) 3-(5-아미노-6-페녹시피리미딘-4-일)-2-프로핀-1-올의 제조

4-요오도-6-페녹시피리미딘-5-아민 (3.0 g) 을 아세토니트릴 (159 mL)/트리에틸아민 (117 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 2-프로핀-1-올 (0.669 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (336 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (109.5 mg) 를 순차적으로 첨가하였다. 표제 화합물 (2.02 g) 을 실시예 9 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 결정으로 수득하였다.

(ii) (4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올의 제조

3-(5-아미노-6-페녹시피리미딘-4-일)-2-프로핀-1-올 (1.98 g) 및 구리(I) 요오다이드 (156 mg) 를 사용하여 실시예 9 (v) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (1.31 g) 을 결정으로 수득하였다.

(iii) [4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올 히드로클로리드의 제조

(4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 (100 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (156 mg), 피리딘 히드로클로리드 (56.7 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.828 mL) 을 사용하여, 실시예 1 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (142 mg) 을 결정으로 수득하였다.

실시예 22

(2E)-3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-프로펜-1-올의 제조

(i) (2E)-5-(5-아미노-6-페녹시피리미딘-4-일)-2-펜텐-4-인-1-올의 제조

4-요오도-6-페녹시피리미딘-5-아민 (3.5 g) 을 아세토니트릴 (185 mL)/트리에틸아민 (136 mL) 의 혼합 용매로 용해시키고, 2-펜텐-4-인-1-올 (1.1 g), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (392 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (127 mg) 를 순차적으로 첨가하였다. 표제 화합물 (1.79 g) 을 실시예 9 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 분말로 수득하였다.

(ii) (2E)-3-(4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-프로펜-1-올의 제조

(2E)-5-(5-아미노-6-페녹시피리미딘-4-일)-2-펜텐-4-인-1-올 (1.7 g) 및 구리(I) 요오다이드 (268 mg) 를 사용하여, 실시예 9 (v) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (1.25 g) 을 결정으로 수득하였다.

(iii) (2E)-3-(4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-프로페닐 벤조에이트의 제조

(2E)-3-(4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-프로펜-1-올 (1.0 g) 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (0.651 mL) 및 벤조일 클로리드 (0.86 mL) 를 빙냉 하에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석하고 물 (50 mL) 로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 0:100) 로 정제하여 표제 화합물 (1.08 g) 을 결정으로 수득하였다.

(iv) (2E)-3-(5-메틸-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-프로페닐 벤조에이트의 제조

(2E)-3-(4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-프로페닐 벤조에이트 (500 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (279 mg) 및 요오도메탄 (0.1 mL) 을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 물 (30 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 50:50) 로 정제하여 표제 화합물 (301 mg) 을 결정으로 수득하였다.

(v) (2E)-3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-프로펜-1-올의 제조

(2E)-3-(5-메틸-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-프로페닐 벤조에이트 (100 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (130 mg), 피리딘 히드로클로리드 (36 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.518 mL) 의 혼합물을 140℃ 에서 4 시간 동안 가열하며 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 수성 탄산수소나트륨 (20 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (0.518 mL)/에탄올 (0.518 mL) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.518 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트 (1:1, 50 mL) 및 포화 염수 (30 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 85:15) 로 정제하여 표제 화합물 (45 mg) 을 결정으로 수득하였다.

실시예 23

(2E)-3-[5-메틸-4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-프로펜-1-올의 제조

(2E)-3-(5-메틸-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-프로페닐 벤조에이트 (100 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (111 mg), 피리딘 히드로클로리드 (36 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.518 mL) 을 사용하여 실시예 22 (v) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (60 mg) 을 결정으로 수득하였다.

실시예 24

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로리드 (150 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (102 mg) 및 (3,4-디메톡시페닐)술포닐 클로리드 (96.9 mg) 를 빙냉 하에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물 빙냉 하에서 2 시간, 및 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고 물 (30 mL) 로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 0:100) 로 정제하여 표제 화합물 (95 mg) 을 분말로 수득하였다.

실시예 25

에틸 5-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-2-푸로에이트의 제조

(i) 에틸 5-[(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]-2-푸로에이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (6.5 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (500 mg) 의 현탁액에 탄산칼륨 (541 mg) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시키며 15 분간 교반하였다. 에틸 5-(클로로메틸)-2-푸로에이트 (737 mg) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 물 (20 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) 의 혼합 용매 (40 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (20 mL×3) 로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액:헥산/에틸 아세테이트=80/20 → 10/90) 하였다. 목표 분획을 감압 하에서 농축하고 건조하여 표제 화합물 (825 mg) 을 담황색 고체로 수득하였다.

(ii) 에틸 5-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-2-푸로에이트의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (1.3 mL) 중 에틸 5-[(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]-2-푸로에이트 (200 mg) 의 용액에 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (247 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 140℃ 로 가열하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 으로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액:에틸 아세테이트/메탄올=10/0 → 8/2) 하였다. 목표 분획을 감압 하에서 농축시키고 건조하여 표제 화합물 (307 mg) 을 담황색 고체로 수득하였다.

실시예 26

5-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-2-푸란카르복시산의 제조

테트라히드로푸란 (1.34 mL) 및 에탄올 (1.34 mL) 의 혼합 용매 중 에틸 5-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-2-푸로에이트 (280 mg) 의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.34 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (1.34 mL) 및 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 물 (10 mL×3) 및 디이소프로필 에테르 (10 mL×3) 로 세척하고 감압 하에서 (80℃) 건조하여 표제 화합물 (178 mg) 을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 27

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-{4-[(cis-3,5-디메틸피레라진-1-일)카르보닐]벤질}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2.4 mL) 중 4-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조산 (120 mg) 의 용액에 시스-2,6-디메틸피페라진 (95 mg) 및 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (65 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로리드 (92 mg) 및 트리에틸아민 (0.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석하고 에틸 아세테이트 (25 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (20 mL×3) 로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 용리액:에틸 아세테이트/메탄올=10/0 → 9/1) 하였다. 목표 분획을 감압 하에서 농축하였다. 클로로포름/디이소프로필 에테르 (3/7) 를 잔류물에 첨가하고 수득된 침전물을 여과로 수집하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (85 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

실시예 28

N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (0.8 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (63 mg) 의 용액에 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (149 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 140℃ 로 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 으로 희석하고 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) 의 혼합 용매 (25 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세철하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 용리액:에틸 아세테이트/메탄올=10/0 → 8/2) 하였다. 목표 분획을 감압 하에서 농축하였다. 클로로포름/디이소프로필 에테르 (1/9) 를 잔류물에 첨가하고, 수득되는 침전물을 여과로 수집하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (112 mg) 을 담황색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 29

에틸 5-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]-2-푸로에이트의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (2.0 mL) 중 에틸 5-[(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]-2-푸로에이트 (300 mg) 의 용액에 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (360 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 140℃ 로 가열하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL) 으로 희석하고 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) 의 혼합 용매 (45 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 용리액:에틸 아세테이트/메탄올=10/0 → 8/2) 하였다. 목표 분획을 감압 하에서 농축시켰다. 클로로포름/디이소프로필 에테르 (1/9) 을 잔류물에 첨가하고, 수득된 침전물을 여과로 수집하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (440 mg) 을 담황색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 30

5-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]-2-푸란카르복시산의 제조

테트라히드로푸란 (2.0 mL) 및 에탄올 (2.0 mL) 의 혼합 용매 중, 에틸 5-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5- 일)메틸]-2-푸로에이트 (440 mg) 의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2.0 mL) 및 물 (25 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 물 (10 mL×3) 및 디이소프로필 에테르 (10 mL×3) 로 세척하고 감압 하에서 (80℃) 건조하여 표제 화합물 (310 mg) 을 백색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 31

에틸 2-(3,5-디클로로페녹시)-5-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조에이트의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (0.8 mL) 중, 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (61 mg) 의 용액에 에틸 5-아미노-2-(3,5-디클로로페녹시)벤조에이트 (186 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 140℃ 로 가열하고 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 으로 희석하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) 의 혼합 용매 (25 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 용리액:헥산/에틸 아세테이트=8/2 → 0/10) 하였다. 목표 분획을 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 수득된 침전물을 여과로 수집하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (149 mg) 을 담황색 분말 결정으로 수득하였다.

.

실시예 32

2-(3,5-디클로로페녹시)-5-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산의 제조

테트라히드로푸란 (0.68 mL) 및 에탄올(0.68 mL) 의 혼합 용매 중 에틸 2-(3,5-디클로로페녹시)-5-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 (100 mg) 의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (0.68 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (0.68 mL) 및 물 (5 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고 물 (10 mL×3) 및 디이소프로필 에테르 (10 mL×3) 로 세척하고 감압 하에서 (80℃) 건조하여 표제 화합물 (76 mg) 을 백색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 33

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미 딘-4-아민의 제조

(i) 4-클로로-5-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (1.3 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(200 mg) 의 현탁액에 탄산칼륨 (269 mg) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시키며 15 분간 교반하였다. 요오도에탄 (305 mg) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 세척하고 에틸 아세테이트 (30 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (20 mL×3) 로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액:헥산/에틸 아세테이트=80/20 → 10/90) 하였다. 목표 분획을 감압 하에서 농축시키고 건조하여 표제 화합물 (187 mg) 을 담황색 고체로 수득하였다.

(ii) N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (0.94 mL) 중 4-클로로-5-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (85 mg) 의 용액에 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (177 mg) 을 첨가하였다. 표제 화합물 (98 mg) 을 실시예 29 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 담자색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 34

5-에틸-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (0.94 mL) 중 4-클로로-5-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (85 mg) 의 용액에 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (150 mg) 을 첨가하였다. 표제 화합물 (67 mg) 을 실시예 29 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 백색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 35

N-벤질-N'-[3-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페닐]우레아의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (1.3 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (100 mg) 의 용액에 N-(3-아미노페닐)-N'-벤질우레아 (220 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 140℃ 로 가열하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 으로 희석하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 용리액:에틸 아세테이트/메탄올=100/0 → 85/15) 하였다. 목표 분획을 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (97 mg) 을 담황색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 36

4{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL) 중 4-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조산 (126 mg) 의 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로리드 (72 mg) 및 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (43 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL) 및 10% 수성 탄산수소나트륨 (1.2 mL) 의 혼합 용매 중 2-아미노에탄올 (23 mg) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL) 로 희석하고 에틸 아세테이트 (25 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (25 mL x 3) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 용리액:에틸 아세테이트/메탄올=10/0 → 8/2) 하였다. 목표 분획을 감압 하에서 농축시켰다. 클로로포름/디이소프로필 에테르 (1/4) 를 잔류물에 첨가하고, 수득되는 침전물을 여과로 수집하고, 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (105 mg) 을 백색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 37

N-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤즈아미드의 제조

4-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조산 (120 mg) 및 β-알라닌아미드 히드로클로리드 (45 mg) 를 사용하여 실시예 27 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (83 mg) 을 백색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 38

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-(2-에톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 4-클로로-5-(2-에톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (4.5 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (500 mg) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (1324 mg) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시키며 15 분간 교반하였다. 1-브로모-2-에톡시에탄 (1016 mg) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고 에틸 아세테이트 (120 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (100 mL×3) 로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액:헥산/에틸 아세테이트=85/15 → 20/80) 하였다. 목표 분획을 감압 하에서 농축시키고 건조하여 표제 화합물 (697 mg) 을 담황색 오일로 수득하였다.

(ii) N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-(2-에톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (0.7 mL) 중 4-클로로-5-(2-에톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (90 mg) 의 용액에 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (151 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 140℃ 로 가열하고 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식혔다. 반응 혼합물을 5% 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 으로 희석하고 에틸 아세테이트 (25 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 용리액:에틸 아세테이트/메탄올=10/0 → 8/2) 하였다. 목표 분획을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시키고, 여과로 수집하고, 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (90 mg) 을 담황색 바늘꼴의 결정으로 수득하였다.

실시예 39

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 4-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (320 mg) 의 현탁액에, 빙냉하에서 탄산 칼륨 (452 mg) 을 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되는 동안 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 요오도메탄 (444 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 (25 mL) 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (20 mL x 3) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (실리카겔, 용리:헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 → 10/90). 목표 분획 을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (325 mg) 담황색 고체로 수득하였다.

(ii) N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (1.0 mL) 중 4-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (100 mg) 의 용액에 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (225 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 140℃ 로 가열하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 정치시키고, 5% 탄산수소 나트륨 수용액 (25 mL) 으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리:헥산/에틸 아세테이트 = 95/5 → 0/100). 목표 분획을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 디이소프로필 에테르 및 클로로포름의 혼합 용매로부터 재결정화하고, 여과하여 수집하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물을 (121 mg) 담자색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 40

5-메틸-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (1.0 mL) 중 4-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (100 mg) 의 용액에 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (192 mg) 을 첨가하였다. 실시예 39 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 (106 mg) 백색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 41

2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

(i) 5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (307 mg) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (977 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되는 동안 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸(2-요오도에톡시)디메틸실란 (839 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (30 mL x 3) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (실리카겔, 용리:헥산/에틸 아세테이트 = 85/15 → 10/90). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (591 mg) 백색 고체로 수득하였다.

(ii) 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에탄올의 제조

테트라하이드로푸란 (1.7 mL) 중 5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (560 mg) 의 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오 라이드 (1M 테트라하이드로푸란 용액) (2.69 mL) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (30 mL x 3) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (실리카겔, 용리:에틸 아세테이트/메탄올 = 10/0 → 9/1). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (391 mg) 백색 고체로 수득하였다.

(iii) 2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (1.3 mL) 중 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에탄올 (130 mg) 의 용액에 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (193 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 정치시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하였다. 생성된 침전물을 헥산/메탄올 (3/7) 의 혼합 용매로부터 재결정화시키고, 여과하여 수집하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물을 (206 mg) 담자색 결정으로 수득하였다.

실시예 42

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 4-클로로-5-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (1.6 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (150 mg) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (798 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되는 동안 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모프로판 (301 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (30 mL x 3) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (실리카겔, 용리:헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 → 20/80). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (161 mg) 백색 고체로 수득하였다.

(ii) N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (0.8 mL) 중 4-클로로-5-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (80 mg) 의 용액에 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (193 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 정치시키고, 5% 탄산수소 나트륨 수용액 (25 mL) 으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리:에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 → 95/5). 목표 분획을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 디이소프로필 에테르 및 클로로포름의 혼합 용매를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물을 (96 mg) 담자색 분말로 수득하였다.

실시예 43

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-이소부틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 4-클로로-5-이소부틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (1.6 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (150 mg) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (478 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되는 동안 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모-2-메틸프로판 (336 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (30 mL x 3) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (실리카겔, 용리:헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 → 20/80). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (210 mg) 백색 고체로 수득하였다.

(ii) N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-이소부틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (0.8 mL) 중 4-클로로-5-이소부틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (90 mg) 을 사용하여, 실시예 42 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 (89 mg) 담자색 분말로 수득하였다.

실시예 44

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-(테트라하이드로푸란-2-일메 틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 4-클로로-5-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (150 mg) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (478 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되는 동안 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(브로모메틸)테트라하이드로푸란 (242 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 26 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (30 mL x 3) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (실리카겔, 용리:헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 → 20/80). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (200 mg) 무색 오일로 수득하였다.

(ii) N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (1.6 mL) 중 4-클로로-5-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (200 mg) 의 용액을 사용하여, 실시예 42 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 (139 mg) 백색 분말로 수득하였다.

실시예 45

메틸 3-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조에이트의 제조

(i) 메틸 3-[(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]벤조에이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (300 mg) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (955 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되는 동안 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (671 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 (40 mL) 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란 (1/1) 의 혼합 용매 (40 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (120 mL x 3) 로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (실리카겔, 용리:헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 → 10/90). 목표 분획을 감압하에서 농축시켰다. 클로로포름/디이소프로필 에테르 (4/1) 를 잔여물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 세정한 후 감압하에서 건조시켜 표제 화합물을 (319 mg) 담갈색 분말로 수득하였다.

(ii) 메틸 3-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조에이트의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (3.0 mL) 중 메틸 3-[(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]벤조에이트 (670 mg) 의 용액에 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (549 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 정치시키고, 5% 탄산수소 나트륨 수용액 (50 mL) 으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (염기성 실리카겔, 용리:헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 0/10). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (1010 mg) 황색 오일로 수득하였 다.

실시예 46

3-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조산의 제조

테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 및 메탄올 (4.0 mL) 의 혼합 용매 중 메틸 3-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조에이트 (800 mg) 의 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액 (4.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (4.0 mL) 및 물 (15 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물 (10 mL x 3) 및 디이소프로필 에테르 (10 mL x 3) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 (80℃) 표제 화합물을 (610 mg) 백색 분말로 수득하였다.

실시예 47

5-(2-에톡시에틸)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (1.4 mL) 중 4-클로로-5-(2-에톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (160 mg) 의 용액에 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (228 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 정치시키고, 5% 탄산수소 나트륨 수용액 (25 mL) 으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리:헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 → 0/100). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (191 mg) 무색 투명 오일로 수득하였다.

실시예 48

N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-(2-에톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (1.4 mL) 중 4-클로로-5-(2-에톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (160 mg) 의 용액에 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (250 mg) 를 첨가하였다. 실시예 42 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜, 표제 화합물을 (160 mg) 담황색 바늘 결정으로 수득하였다.

실시예 49

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-(2-플루오로에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 4-클로로-5-(2-플루오로에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (100 mg) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (281 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되는 동안 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모-2-플루오로에탄 (124 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (20 mL x 3) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (실리카겔, 용리:헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 → 0/10). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (110 mg) 무색 투명 오일로 수득하였다.

(ii) N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-(2-플루오로에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (1.0 mL) 중 4-클로로-5-(2-플루오로에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (110 mg) 의 용액을 사용하여, 실시예 39 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (124 mg) 을 백색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 50

3-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드의 제조

3-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}벤조산 (126 mg) 을 사용하여, 실시예 36 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 (93 mg) 백색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 51

에틸 [4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세테이트의 제조

(i) 에틸 (4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세테이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (1.3 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (200 mg) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (615 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되는 동안 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 (326 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (20 mL x 3) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (실리카겔, 용리:헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 → 0/10). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (210 mg) 백색 분말 결정으로 수득하였다.

(ii) 에틸 [4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세테이트의 제조

이소프로필 알코올 (0.6 mL) 중 에틸 (4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세테이트 (140 mg) 의 용액에 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (188 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ 오일조 (oil bath) 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 정치시키고, 5% 탄산수소 나트륨 수용액 (20 mL) 으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (염기성 실리카겔, 용리:에틸 아세테이트/메탄올 = 10/0 → 9/1). 목표 분획을 감압하에서 농축시켰다. 디이소프로필 에테르를 잔여물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물을 (210 mg) 백색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 52

[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세트산의 제조

에틸 [4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세테이트 (200 mg) 를 사용하여, 실시예 46 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 (101 mg) 백색 분말로 수득하였다.

실시예 53

3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로판-1-올의 제조

(i) 5-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d] 피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2.6 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (400 mg) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (957 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되는 동안 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (979 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (30 mL x 3) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (실리카겔, 용리:헥산/에틸 아세테이트 = 85/15 → 10/90). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (630 mg) 백색 고체로 수득하였다.

(ii) 3-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1-올의 제조

5-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (600 mg) 을 사용하여, 실시예 41 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 (320 mg) 백색 분말 결정으로 수득하였다.

(iii) 3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로판-1-올의 제조

3-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1-올 (100 mg) 을 사용하여, 실시예 41 (iii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 (180 mg) 담자색 결정으로 수득하였다.

실시예 54

N-(2-하이드록시에틸)-2-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세트아미드의 제조

4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트산 (70 mg) 을 사용하여, 실시예 36 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 (38 mg) 백색 분말로 수득하였다.

실시예 55

N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 4-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (1.6 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (250 mg) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (675 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되는 동안 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄 (466 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (20 mL x 3) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (실리카겔, 용리:헥산/에틸 아세테이 트 = 9/1 → 0/10). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (440 mg) 무색 투명 오일로 수득하였다.

(ii) N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (150 mg) 을 사용하여, 실시예 38 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 (171 mg) 무색 오일로 수득하였다.

실시예 56

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 4-클로로-5-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (300 mg) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (728 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되는 동안 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모-2-(2-에톡시에톡시)에탄 (496 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (20 mL x 3) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (실리카겔, 용리:헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 0/10). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (440 mg) 무색 투명 오일로 수득하였다.

(ii) N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (1.1 mL) 중 4-클로로-5-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (150 mg) 의 용액에 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (189 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 정치시키고, 5% 탄산수소 나트륨 수용액 (25 mL) 으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (염기성 실리카겔, 용리:에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 → 95/5). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (146 mg) 무색 오일로 수득하였다.

실시예 57

5-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4-클로로-5-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (150 mg) 을 사용하여, 실시예 47 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 (98 mg) 무색 오일로 수득하였다.

실시예 58

2-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에탄올 (250 mg) 을 사용하여, 실시예 47 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (241 mg) 백색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 59

4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-데]프테리딘의 제조

톨루엔 (2.5 mL) 중 2-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올 (50 mg) 및 트리부틸포스핀 (54 mg) 의 현탁액에 1,1'-[(E)-디아젠-1,2-디일디카르보닐]디피페리딘 (67 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (15 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (염기성 실리카겔, 용리:에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 → 90/10). 목표 분획을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 (36 mg) 백색 분말로 수득하였다.

실시예 60

에틸 3-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조에이트의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (2.78 g), 에틸 3-아미노벤조에이트 (4.49 g) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (20 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과제거하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과된 불용성 물질을 메탄올 및 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 포화 염수를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 혼합된 에틸 아세테이트층을 감압하에서 농축시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리, 에틸 아세테이트), 메탄올-아세톤-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 (2.85 g) 담갈색 분말로 수득하였다.

실시예 61

3-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산의 제조

에틸 3-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 (3.34 g), 1N 수산화 나트륨 수용액 (25 mL) 및 메탄올 (50 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (25 mL) 을 첨가하고, 메탄올을 감압하에서 증발시켰다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물을 (3.09 g) 담갈색 분말로 수득하였다.

실시예 62

N-[3-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

3-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산 (153 mg), 피페리딘 (0.078 mL), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 하이드로클로라이드 (173 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 피페리딘 (0.078 mL) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 하이드로클로라이드 (173 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1-하이드록시벤조트리아졸 (138 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트 = 0:100 → 20:80). 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 수집하여 표제 화합물을 (78 mg) 담갈색 분말로 수득하였다.

실시예 63

N-[3-(티오모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

3-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산 (153 mg), 티오모르폴린 (0.091 mL), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 하이드로클로라이드 (173 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 티오모르폴린 (0.030 mL) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 하이드로클로라이드 (173 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1-하이드록시벤조트리아졸 (138 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트 = 0:100 → 20:80). 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과하여 수집하였다. 메탄올을 포함하는 에틸 아세테이트에 침전물을 용해시키고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 디이소프로필 에테르를 수득한 잔여물에 첨가하고, 침전물을 여과하고, 수집하여 표제 화합물을 (82 mg) 담갈색 분말로 수득하였다.

실시예 64

N-{3-[(4-벤질피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

3-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산 (153 mg), 4-벤질피페리딘 (158 mg), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 하이드로클로라이드 (173 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (138 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 테트라하이드로푸란을 포함하는 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트 = 0:100 → 20:80). 메탄올 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 에틸 아세테이트에 수득한 생성물을 용해시키고, 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 디이소프로필 에테르를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 수집하여 표제 화합물을 (201 mg) 담갈색 분말로 수득하였다.

실시예 65

N-벤질-3-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드의 제조

3-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산 (153 mg), 벤질아민 (96 mg), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 하이드로클로라이드 (173 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (138 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼 합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고 혼합물을 테트라하이드로푸란을 포함하는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트 = 0:100 → 50:50). 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 수집하여 표제 화합물을 (128 mg) 무색 분말로 수득하였다.

실시예 66

[2-(벤질옥시)-5-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페닐]메탄올의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (307 mg), [5-아미노-2-(벤질옥시)페닐]메탄올 (459 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소 나트륨 수 용액을 첨가하고, 테트라하이드로푸란을 포함하는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트 = 0:100 → 30:70). 에탄올 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 수집하여 표제 화합물을 (279 mg) 갈색 분말로 수득하였다.

실시예 67

N-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (200 mg), 4-(벤질옥시)-3-메톡시아닐린 (298 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (5 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올 및 활성 탄소를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 활성 탄소를 여과제거하고, 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트 = 10:80 → 20:80), 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 (269 mg) 담회색 분말로 수득하였다.

실시예 68

N-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (200 mg), 4-(벤질옥시)-3-클로로아닐린 (365 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올 및 활성 탄소를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 활성 탄소를 여과제거하고, 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물 을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트 = 0:100 → 15:75), 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 (226 mg) 담갈색 분말로 수득하였다.

실시예 69

에틸 2-페녹시-5-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조에이트의 제조

에틸 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (461 mg), 5-아미노-2-페녹시벤조에이트 (926 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (5 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올, 물 및 활성 탄소를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 활성 탄소를 여과 제거하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 탄산수소 나트륨 수용액을 잔여물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트 = 0:100 → 20:80), 에탄올-에 틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 (572 mg) 무색 분말로 수득하였다.

실시예 70

2-페녹시-5-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산의 제조

에틸 2-페녹시-5-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 (899 mg), 1N 수산화 나트륨 수용액 (5 mL) 및 메탄올 (15 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (5 mL) 을 첨가하고, 메탄올을 감압하에서 증발시켰다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물 및 아세톤으로 세정하여 표제 화합물을 (768 mg) 담갈색 분말로 수득하였다.

실시예 71

[2-페녹시-5-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페닐]메탄올의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2-페녹시-5-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산 (173 mg) 의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (97 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (38 mg) 를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 메탄올 (1 mL) 을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트 = 0:100 → 20:80), 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 (44 mg) 무색 분말로 수득하였다.

실시예 72

6-(2-푸릴)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 2-시아노-1-(2-푸릴)비닐 4-메틸벤젠설포네이트의 제조

3-(2-푸릴)-3-옥소프로판니트릴 (5.29 g), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (9.00 g) 및 디클로로메탄 (60 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (5.99 g) 을 빙냉하에서 적가하였다. 빙냉하에서 1.5 시간 동안 교반 한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 으로 희석시켰다. 혼합물을 물 (150 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리, 헥산:메틸 아세테이트 = 9:1 → 3:1), 표제 화합물 (10.48 g) 을 (E)-형태 및 (Z)-형태 (3:1) 혼합물로 수득하였다.

(ii) 에틸 3-아미노-5-(2-푸릴)-1H-피롤-2-카르복실레이트의 제조

에탄올 (120 mL) - 테트라하이드로푸란 (64 mL) 의 혼합 용매 중 2-시아노-1-(2-푸릴)비닐 4-메틸벤젠설포네이트 (10.48 g) 및 디에틸 아미노말로네이트 하이드로클로라이드 (7.67 g) 의 용액에, 에탄올 중의 20% 나트륨 에톡시드의 용액 (36.9 mL) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물 (350 mL) 에 첨가하고, 1N 염산으로 pH 7 로 조정하였다. 유기 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (150 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리, 헥산:메틸 아세테이트 = 3:1 → 1:1), 수득한 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (2.66 g) 을 수득하였다.

(iii) 6-(2-푸릴)-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온의 제조

에탄올 (35 mL) 중 에틸 3-아미노-5-(2-푸릴)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (2.58 g) 의 용액에 포름아미딘 아세테이트 (1.83 g) 를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열환류 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올로 세정하고, 60℃ 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (2.26 g) 을 수득하였다.

(iv) 4-클로로-6-(2-푸릴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

6-(2-푸릴)-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (2.20 g) 및 포스포릴 클로라이드 (10.7 g) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였고, 디옥산 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-아세톤 (155 mL x 4) 으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로 세정하고, 60℃ 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (2.19 g) 을 수득하였다.

(v) 6-(2-푸릴)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤 로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4-클로로-6-(2-푸릴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (110 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (161 mg) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (2.5 mL) 의 혼합물을 140 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였고, 물 (10 mL) 에 붓고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 이용하여 pH 8 로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL x 2) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 0:1). 목표 분획을 감압하에서 농축시켰다. 클로로포름 - 디이소프로필 에테르를 잔여물에 첨가하고, 고체를 여과하여 수집하고, 60 ℃ 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (114 mg) 을 수득하였다.

실시예 73

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-(2-푸릴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4-클로로-6-(2-푸릴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (110 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (189 mg) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (2.5 mL) 의 혼합물을 140 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였고, 물 (10 mL) 에 붓고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 이용하여 pH 8 로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 → 1:1). 목표 분획을 감압하에서 농축시켰다. 클로로포름 - 디이소프로필 에테르를 잔여물에 첨가하고, 고체를 여과하여 수집하고, 60 ℃ 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (122 mg) 을 수득하였다.

실시예 74

N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-(2-푸릴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4-클로로-6-(2-푸릴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (80 mg), 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (94 mg) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (2.5 mL) 의 혼합물을 140℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (10 mL) 에 붓고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 이용하여 pH 8 로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 0:1). 목표 분획을 감압하에서 농축시켰다. 클로로포름 - 디이소프로필 에테르를 잔여물에 첨가하고, 고체를 여과하여 수집하고, 60℃ 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (71 mg) 을 수득하였다.

실시예 75

4-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d] 피리미딘-6-일]벤조산 하이드로클로라이드의 제조

(i) 메틸 4-(2-시아노-1-{[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}비닐)벤조에이트의 제조

메틸 4-(시아노아세틸)벤조에이트 (10.29 g), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (11.58 g) 및 디클로로메탄 (110 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (7.68 g) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 빙냉하에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 으로 희석시키고, 물 (150 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리, 헥산:메틸 아세테이트 = 9:1 → 1:1), 표제 화합물 (17.60 g) 을 (E)-형태 및 (Z)-형태 (6:5) 의 혼합물로 수득하였다.

(ii) 에틸 3-아미노-5-[4-(에톡시카르보닐)페닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트의 제조

에탄올 (165 mL)-테트라하이드로푸란 (80 mL) 의 혼합 용매 중 메틸 4-(2-시아노-1-{[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}비닐)벤조에이트 (17.5 g) 및 디에틸 아미노말로네이트 하이드로클로라이드 (10.36 g) 의 현탁액에 에탄올 중 20% 나트륨 에톡시드 용액 (50 mL) 을 빙냉하에서 적가하였다. 빙냉하에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 21 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (400 mL) 에 붓고, 1N 염산을 사용하여, pH 7 로 조정하였다. 유기 용매를 감압하에 서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (250 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 포화 염수 (150 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리, 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1 → 1:1), 수득한 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (4.76 g) 을 수득하였다.

(iii) 에틸 4-(4-옥소-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조에이트의 제조

에틸 3-아미노-5-[4-(에톡시카르보닐)페닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (3.36 g), 포름아미딘 아세테이트 (1.74 g) 및 에탄올 (60 mL) 의 혼합물을 15 시간 동안 가열환류 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올로 세정하고, 60℃ 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (2.97 g) 을 수득하였다.

(iv) 에틸 4-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조에이트 하이드로클로라이드의 제조

에틸 4-(4-옥소-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조에이트 (2.97 g) 및 포스포릴 클로라이드 (16.45 g) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 디옥산 (10 mL) 을 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 가열환류 하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 에탄올 (30 mL) 을 잔여물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 침전된 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 에탄올로 세정하고 60℃ 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (3.34 g) 을 수득하였다.

(v) 4-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]벤조산 하이드로클로라이드의 제조

에틸 4-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조에이트 하이드로클로라이드 (1.297 g), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (1.00 g), 디이소프로필에틸아민 (0.834 g) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (12.5 mL) 의 혼합물을 140℃ 에서 3 시간 동안 교반하였고, 물 (100 mL)-에틸 아세테이트 (150 mL) 에 붓고, 침전된 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 60 ℃ 감압하에서 건조시켰다. 수득된 고체를 메탄올 (40 mL) 에 현탁시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 1N 염산을 이용하여 잔여물을 pH 2 로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세정하고, 60℃ 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (1.08 g) 을 수득하였다.

실시예 76

4-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]벤조산 하이드로클로라이드의 제조

에틸 4-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조에이트 하이드로클로라이드 (517 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (462 mg) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (8 mL) 의 혼합물을 140 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 물 (40 mL) 에 붓고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 이용하여 pH 8 로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세정하고, 메탄올 (15 mL) 에 현탁시켰다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 고체를 여과하여 수집하고, 60 ℃ 감압하에서 건조시켰다. 수득된 고체를 에탄올 (10 mL) 에 현탁하고 1N 수산화 나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 6.5 시간 동안 교반하고, 60 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 1N 염산 (155 mL) 을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세정하고, 60℃ 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (498 mg) 을 수득하였다.

실시예 77

6-(2-푸릴)-5-메틸-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 4-클로로-6-(2-푸릴)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 4-클로로-6-(2-푸릴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (220 mg) 의 용액에 탄산 칼륨 (139 mg) 및 메틸 요오드 (0.25 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하여 (용리, 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 → 0:1), 표제 화합물 (94 mg) 을 수득하였다.

(ii) 6-(2-푸릴)-5-메틸-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4-클로로-6-(2-푸릴)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (92 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (102 mg) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (2.5 mL) 의 혼합물을 140℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하고, 물 (10 mL) 에 붓고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 이용하여 pH 8 로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL x 2) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 0:1). 목표 분획을 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 잔여물에 첨가하고, 고체를 여과하여 수집하고, 60℃ 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (105 mg) 을 수득하였다.

실시예 78

5-(2-에톡시에틸)-6-(2-푸릴)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 4-클로로-5-(2-에톡시에틸)-6-(2-푸릴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL) 중 4-클로로-6-(2-푸릴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (220 mg) 의 용액에 세슘 카르보네이트 (489 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 15 분 동안 교반하였다. 2-브로모에틸 에틸 에테르 (0.169 mL) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 세슘 카르보네이트 (326 mg) 및 2-브로모에틸 에틸 에테르 (0.113 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (60 mL) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하여 (용리, 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 → 1:4) 표제 화합물 (76 mg) 을 수득하였다.

(ii) 5-(2-에톡시에틸)-6-(2-푸릴)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4-클로로-5-(2-에톡시에틸)-6-(2-푸릴)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (76 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (67 mg) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (1.5 mL) 의 혼합물을 140℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (8 mL) 에 붓고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 이용하여 pH 8 로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 0:1). 목표 분획을 감압하에서 농축시켰다. 디이소프로필 에테르-헥산을 잔여물에 첨가하고, 고체를 여과하여 수집하고, 60℃ 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (78 mg) 을 수득하였다.

실시예 79

{4-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]페닐}메탄올의 제조

테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시] 페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]벤조산 (122 mg) 의 현탁액에 트리에틸아민 (30.5 mg) 을 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (49 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 나트륨 보로하이드라이드 (28 mg) 를 첨가하고, 메탄올 (2.5 mL) 을 추가로 첨가하였다. 빙냉하에서 2 시간 동안 교반한 후, 물 (1.5 mL) 울 첨가하고, 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 감압하에서 증발시켰다. 물 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)-테트라하이드로푸란 (15 mL) 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (15 mL)-테트라하이드로푸란 (5 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 → 9:1). 목표 분획을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (65 mg) 을 수득하였다.

실시예 80

N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-6-[4-({[2-(메틸설포닐)에틸]아미노}메틸)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

{4-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]페닐}메탄올 (96 mg), 이산화 망간 (1.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 9:1). 수득한 고체, 메틸설포닐에틸아민 하이드로클로라이드 (27.5 mg), N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 아세트산 (0.02 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (36.6 mg) 를 첨가하였다. 실온에서 4.5 시간 동안 교반한 후, 탄산수소 나트륨 포화 수용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL x 2) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (에틸 아세테이트:메탄올 = 10:0 → 9:1). 목표 분획을 감압하에서 농축시켰다. 클로로포름-디이소프로필 에테르를 잔여물에 첨가하고, 고체를 여과하여 수집하고, 60℃ 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (28 mg) 을 수득하였다.

실시예 81

6-(아미노메틸)-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

(i) N4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도피리미딘-4,5-디아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (30 mL) 중 5-아미노-4,6-디요오도피리미딘 (3.83 g) 및 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (2.78 g) 의 용액을 70 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 시스템에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리, 에틸 아세테이트:헥산 = 1:4 → 2:3 → 1:1) 표제 화합물 (4.21 g) 을 갈색 분말 결정으로 수득하였다.

(ii) tert-부틸 3-[5-아미노-6-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]프로프-2-이닐카르바메이트의 제조

아세토니트릴-트리에틸아민 (20 mL-15 mL) 중 N4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도피리미딘-4,5-디아민 (0.84 g) 및 tert-부틸 프로프-2-이닐카르바메이트 (0.36 g) 의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (62.5 mg) 및 구리(I) 요오드 (20.3 mg) 의 혼합물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리, 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1 → 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 (766.5 mg) 갈색 고체로 수득하였다.

(iii) tert-부틸 [4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]메틸카르바메이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (7.0 mL) 중 tert-부틸 (3-[5-아미노-6-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]프로프-2-이닐카르바메이트 (720 mg) 및 구리 (I) 요오드 (55.2 mg) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교 반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (염기성 실리카겔, 용리, 에틸 아세테이트→메탄올:에틸 아세테이트 = 1:9) 표제 화합물을 (604 mg) 담황색 분말 결정으로 수득하였다.

(iv) 6-(아미노메틸)-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

테트라하이드로푸란 (12 mL) 중 tert-부틸 [4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]메틸카르바메이트 (500 mg) 의 용액에 2N 염산 (6.0 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 에탄올을 반응 시스템에 첨가하고 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물을 (481.4 mg) 담황색 분말 결정으로 수득하였다.

실시예 82

(2E)-N-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]메틸}-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 6-(아미노메틸)-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg), (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드 (105 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (244 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (196 mg) 및 트리에틸아민 (0.30 mL) 의 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 물을 반응 시스템에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분리하고, 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 용출, 메탄올:에틸 아세테이트=1:9 → 1:4) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (104.2 mg) 을 담갈색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 83

6-(3-아미노페닐)-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 6-[(3-아미노페닐)에티닐]-N4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민의 제조

N4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도피리미딘-4,5-디아민 (1.90 g), 3-아미노페닐아세틸렌 (0.41 mL), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (102 mg), 구리(I) 요오다이드 (27 mg), 아세토니트릴 (24 mL) 및 트리에틸아민 (18 mL) 을 사용하여 실시예 81 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (1.35 g) 을 갈색 분말 결정로서 수득하였다.

(ii) 6-(3-아미노페닐)-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

6-[(3-아미노페닐)에티닐]-N4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민 (1.30 g), 구리(I) 요오다이드 (54 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 mL) 를 사용하여 실시예 81 (iii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (673 mg) 을 갈색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 84

N-{3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]페닐}-2-메톡시아세트아미드의 제조

6-(3-아미노페닐)-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-아민 (80 mg), 메톡시아세트산 (31 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (67 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (54 mg), 트리에틸아민 (0.1 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 사용하여 실시예 82 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (42.9 mg) 을 담갈색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 85

6-(4-아미노페닐)-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 6-[(4-아미노페닐)에티닐]-N4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민의 제조

N4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도피리미딘-4,5-디아민 (1.50 g), 4-아미노페닐아세틸렌 (411 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클 로라이드 (112 mg), 구리(I) 요오다이드 (36.5 mg), 아세토니트릴 (24 mL) 및 트리에틸아민 (18 mL) 을 사용하여 실시예 81 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (1.12 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.

(ii) 6-(4-아미노페닐)-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

6-[(4-아미노페닐)에티닐]-N4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4,5-디아민 (1.11 g), 구리(I) 요오다이드 (46 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL) 를 사용하여 실시예 81 (iii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (768.6 mg) 을 황색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 86

N-{4-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]페닐}-2-메톡시아세트아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 6-(4-아미노페닐)-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (100 mg), 메톡시아세트산 (29.4 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (94 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (75 mg) 및 트리에틸아민 (0.23 mL) 의 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 메톡시아세트산 (29.4 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (94 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (75 mg) 를 반응 시스템에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 반응 시스템에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분리하고, 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 용출, 에틸 아세테이트 → 메탄올:에틸 아세테이트=14:85) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (63.5 mg) 을 담갈색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 87

(2E)-3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]프로프-2-엔-1-올의 제조

(i) (2E)-5-[5-아미노-6-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]펜트-2-엔-4-인-1-올의 제조

N4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도피리미딘-4,5-디아민 (300 mg), 2-펜텐-4-인-1-올 (58 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (22.5 mg), 구리(I) 요오다이드 (7.3 mg), 아세토니트릴 (6.0 mL) 및 트리에틸아민 (4.5 mL) 을 사용하여 실시예 81 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (188.2 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

(ii) (2E)-3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]프로프-2-엔-1-올의 제조

(2E)-5-[5-아미노-6-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]펜트-2-엔-4-인-1-올 (170 mg), 구리(I) 요오다이드 (7.6 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 를 사용하여 실시예 81 (iii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (98 mg) 을 담황색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 88

3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올의 제조

(i) 5-[5-아미노-6-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]펜트-4-인-1-올의 제조

아세토니트릴-트리에틸아민 (6.0 mL-4.5 mL) 중의 N4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도피리미딘-4,5-디아민 (300 mg) 및 4-펜틴-1-올 (65 mg) 의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (22.5 mg) 및 구 리(I) 요오다이드 (7.3 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 24 시간 동안 교반하였다. 4-펜틴-1-올 (65 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (22.5 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (7.3 mg) 를 반응 시스템에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 분리하고 , 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 용출, 에틸 아세테이트 → 메탄올:에틸 아세테이트=1:19) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (157.2 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

(ii) 3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중의 5-[5-아미노-6-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]펜트-4-인-1-올 (140 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (19 mg) 의 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 분리하고, 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 용출, 에틸 아세테이트 → 메탄올:에틸 아세테이트=15:85) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (95.2 mg) 을 담갈색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 89

4-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]부탄-1-올의 제조

(i) 6-[5-아미노-6-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]헥스-5-인-1-올의 제조

N4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도피리미딘-4,5-디아민 (300 mg), 5-헥신-1-올 (94.2 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (22.5 mg), 구리(I) 요오다이드 (7.3 mg), 아세토니트릴 (6.0 mL) 및 트리에틸아민 (4.5 mL) 을 사용하여 실시예 81 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (242 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

(ii) 4-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]부탄-1-올의 제조

6-[5-아미노-6-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]헥스-5-인-1-올 (220 mg), 구리(I) 요오다이드 (9.5 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 를 사용하여 실시예 81 (iii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (109 mg) 을 담갈색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 90

6-[(1E)-3-아미노프로프-1-에닐]-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페 닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) tert-부틸 (2E)-5-[5-아미노-6-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]펜트-2-엔-4-인일카르바메이트의 제조

N4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도피리미딘-4,5-디아민 (600 mg), tert-부틸 펜트-2-엔-4-인일카르바메이트 (0.26 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (44.6 mg), 구리(I) 요오다이드 (14.5 mg), 아세토니트릴 (12 mL) 및 트리에틸아민 (9 mL) 을 사용하여 실시예 81 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (373.8 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.

(ii) tert-부틸 (2E)-3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]프로프-2-에닐카르바메이트의 제조

tert-부틸 (2E)-5-[5-아미노-6-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]펜트-2-엔-4-인일카르바메이트 (350 mg), 구리(I) 요오다이드 (12.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 를 사용하여 실시예 81 (iii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (189 mg) 을 담갈색 분말 결정으로서 수득하였다.

(iii) 6-[(1E)-3-아미노프로프-1-에닐]-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

테트라히드로푸란 (6.0 mL) 중의 tert-부틸 (2E)-3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]프로프-2-에닐카르바메이트 (150 mg) 의 용액에 2N 염산 (3.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여, 반응 시스템을 알칼리화시켰다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성 결정을 여과에 의해 수합하였다. 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (104 mg) 을 담갈색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 91

N-{(2E)-3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]프로프-2-에닐}-2-메톡시아세트아미드의 제조

6-[(1E)-3-아미노프로프-1-에닐]-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (30 mg), 메톡시아세트산 (14 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (55 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (44 mg), 트리에틸아민 (0.1 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 사용하여 실시예 82 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물 (23.2 mg) 을 담갈색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 92

(2E)-N-{(2E)-3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]프로프-2-에닐}-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드의 제조

6-[(1E)-3-아미노프로프-1-에닐]-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg), (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드 (31 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (72 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (58 mg), 트리에틸아민 (0.13 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 사용하여 실시예 82 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (25.6 mg) 을 담황색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 93

2-{[2-클로로-4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페녹시]메틸}벤조니트릴의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (200 mg) 및 2-[(4-아미노-2-클로로페녹시)메틸]벤조니트릴 (337 mg) 을 사용하여 실시예 2 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (272 mg) 을 수득하였다.

실시예 94

3-[2-메틸-4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페녹시]벤조니트릴의 제 조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (200 mg) 및 3-(4-아미노-2-메틸페녹시)벤조니트릴 (292 mg) 을 사용하여 실시예 2 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (338 mg) 을 수득하였다.

실시예 95

3-[2-클로로-4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페녹시]벤조니트릴의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (150 mg) 및 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조니트릴 (219 mg) 을 사용하여 실시예 2 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (230 mg) 을 수득하였다. .

실시예 96

2-{[2-메틸-4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페녹시]메틸}벤조니트릴의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (200 mg) 및 2-[(4-아미노-2-메틸페녹시)메틸]벤조니트릴 (310 mg) 을 사용하여 실시예 2 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (250 mg) 을 수득하였다.

실시예 97

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7- 아민의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 중의 7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (문헌 : J. Am. Chem . Soc ., 1956, 78, 2418 에서 공지된 화합물) (150 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (227 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (156 mg) 의 혼합물을 120℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/3 → 1/10) 시켜, 표제 화합물 (220 mg, 수율 61%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 98

N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민의 제조

7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (150 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (193 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (156 mg) 를 사용하여 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (195 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 99

메틸 4-{[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]메틸}벤조에이트의 제조

메틸 4-{[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]메틸}벤조에이트 (120 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (87 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (60 mg) 를 사용하여 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (45 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 100

메틸 4-{[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조에이트의 제조

메틸 4-{[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조에이트 (150 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (109 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (75 mg) 를 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (140 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 101

4-{[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]메틸}벤조산의 제조

테트라히드로푸란/메탄올 (1:1, 1 mL) 의 혼합 용매 중의 메틸 4-{[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]메틸}벤조에이트 (25 mg) 의 용액에 1N 수성 수산화나트륨 용액 (0.5 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 1N 수성 염산 용액 (0.5 mL) 및 물 (1 mL) 을 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수합하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (16 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 102

4-{[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조산의 제조

메틸 4-{[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조에이트 (150 mg) 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 (6 mL) 을 사용하여 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (130 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 103

4-{[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]메틸}벤조산의 제조

메틸 4-{[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]메틸}벤조에이트 (120 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (87 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (60 mg) 를 사용하여 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 1-메틸-2-피롤리돈과의 혼합물로서 메틸 4-{[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]메틸}벤조에이트를 수득하였다.

상기-언급된 혼합물 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 (1 mL) 을 사용하여 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (20 mg) 을 황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 104

메틸 4-{[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조에이트의 제조

메틸 4-{[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조에이트 (150 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (93 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (75 mg) 를 사용하여 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (160 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 105

4-{[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조산의 제조

메틸 4-{[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조에이트 (150 mg) 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 (3 mL) 을 사용하여 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (120 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 106

4-{[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 4-{[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조산 (45 mg), 2-메톡시에틸아민 (9 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (18 mg), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (26 mg) 및 트리에틸아민 (0.08 mL) 의 용액을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔; 에틸 아세테이트) 시켜, 표제 화합물 (115 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 107

N-(2-메톡시에틸)-4-{[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤즈아미드의 제조

4-{[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]메틸}벤조산 (45 mg), 2-메톡시에틸아민 (10 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (20 mg), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (28 mg) 및 트리에틸아민 (0.08 mL) 을 사용하여 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (30 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 108

N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-2-(4-니트로페닐)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민의 제조

(i) 7-(메틸티오)-2-(4-니트로페닐)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (500 mg) 의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (405 mg) 를 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 1-플루오로-4-니트로벤젠 (465 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수합하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (860 mg) 을 갈색 결정으로서 수득하였다.

(ii) N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-2-(4-니트로페닐)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민의 제조

7-(메틸티오)-2-(4-니트로페닐)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (430 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (321 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (259 mg) 를 사용하여 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (667 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 109

2-(4-아미노페닐)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민의 제조

에탄올/물 (9:1, 6 mL) 의 혼합 용매 중의 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-2-(4-니트로페닐)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 (200 mg) 의 용액에 염화칼슘 (90%, 28 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 환원 철 (90%, 164 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고 (celite), 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 =10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (140 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 110

2-메톡시-N-{4-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]페닐}아세트아미드의 제조

2-(4-아미노페닐)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 (100 mg), 메톡시아세트산 (30 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (48 mg), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (68 mg) 및 트리에틸아민 (0.20 mL) 을 사용하여 실시예 106 에서와 동일한 방 식으로 반응시켜 표제 화합물 (64 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 111

2-(N,N-디메틸아미노)-N-{4-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]페닐}아세트아미드의 제조

2-(4-아미노페닐)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 (100 mg), N,N-디메틸글리신 히드로클로라이드 (46 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (48 mg), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (68 mg) 및 트리에틸아민 (0.20 mL) 을 사용하여 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (60 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 112

메틸 4-({4-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]페닐}아미노)-4-옥소부타노에이트의 제조

2-(4-아미노페닐)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 (150 mg), 숙신산 모노메틸 에스테르 (66 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (72 mg), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (102 mg) 및 트리에틸아민 (0.30 mL) 을 사용하여 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (175 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 113

4-({4-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]페닐}아미노)-4-옥소부탄산의 제조

메틸 4-({4-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]페닐}아미노)-4-옥소부타노에이트 (175 mg) 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 (0.5 mL) 을 사용하여 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (98 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 114

2-(2-메톡시에톡시)-N-{4-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]페닐}아세트아미드의 제조

2-(4-아미노페닐)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 (130 mg), (2-메톡시에톡시)아세트산 (58 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (62 mg), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드 로클로라이드 (88 mg) 및 트리에틸아민 (0.26 mL) 을 사용하여 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (88 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 115

메틸 4-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤조에이트의 제조

(i) 메틸 4-[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤조에이트의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (2 mL) 중의 7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (100 mg) 및 메틸 4-플루오로벤조에이트 (102 mg) 의 용액에 탄산칼륨 (125 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다, 생성 고체를 여과에 의해 수합하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (90 mg) 을 황색 결정으로서 수득하였다.

(ii) 메틸 4-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤조에이트의 제조

메틸 4-[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤조에이트 (115 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (82 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (66 mg) 를 사용하여 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (135 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 116

4-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤조산의 제조

메틸 4-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸 로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤조에이트 (110 mg) 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 (0.4 mL) 을 사용하여 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (91 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 117

N-(2-메톡시에틸)-4-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤즈아미드의 제조

4-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤조산 (75 mg), 2-메톡시에틸아민 (17 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (34 mg), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (48 mg) 및 트리에틸아민 (0.14 mL) 을 사용하여 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (63 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 118

{4-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]페닐}메탄올의 제조

(i) 4-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤즈알데히드의 제조

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 (100 mg) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (37 mg) 를 사용하여 실시예 115 (i) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (60 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

(ii) {4-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸 로[4,3-d]피리미딘-2-일]페닐}메탄올의 제조

메탄올 (2 mL) 중의 4-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤즈알데히드 (50 mg) 의 용액에 나트륨 보로히드리드 (2 mg) 를 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (테트라히드로푸란/에틸 아세테이트=1/1) 시켜, 표제 화합물 (20 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 119

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-[4-({[2-(메틸술포닐)에틸]아미노}메틸)페닐]-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 4-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤즈알데히드 (80 mg) 및 2-(메틸술포닐)에틸아민 히드로클로라이드 (40 mg) 의 용액에 아세트산 (0.02 mL) 을 첨 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (54 mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=5/1) 시켜, 표제 화합물 (70 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 120

2-({4-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤질}아미노)에탄올의 제조

4-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤즈알데히드 (120 mg), 에탄올아민 (23 mg) 및 나트륨 트리아세톡 시보로히드리드 (134 mg) 를 사용하여 실시예 119 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (83 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 121

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-(4-{[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]메틸}페닐)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민의 제조

4-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]벤즈알데히드 (80 mg), N-(2-아미노에틸)모르폴린 (33 mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (54 mg) 를 사용하여 실시예 119 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (68 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 122

2-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에탄올의 제조

2-[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에틸 벤조에이트 (130 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (104 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (72 mg) 를 사용하여 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 2-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에틸 벤조에이트를 1-메틸-2-피롤리돈과의 혼합물로서 수득하였다.

상기-언급된 혼합물 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 (0.2 mL) 을 사용하여 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (60 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 123

2-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]에탄올의 제조

2-[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]에틸 벤조에이트 (120 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (96 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (66 mg) 를 사용하여 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 2-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]에틸 벤조에이트를 1-메틸-2-피롤리돈과의 혼합물로서 수득하였다.

표제 화합물 (86 mg) 을 상기-언급된 혼합물 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 (0.2 mL) 을 사용하여 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 124

2-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에탄올의 제조

2-[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에틸 벤조에이트 (190 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (129 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (105 mg) 를 사용하여 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 2-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에틸 벤조에이트를 1-메틸-2-피롤리돈과의 혼합물로서 수득하였다.

표제 화합물 (88 mg) 을 상기-언급된 혼합물 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 (0.3 mL) 을 사용하여 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 125

2-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]에탄올의 제조

2-[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]에틸 벤조에이트 (115 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (78 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (63 mg) 를 사용하여 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 2-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]에틸 벤조에이트를 1-메틸-2-피롤리돈과의 혼합물로서 수득하였다.

상기-언급된 혼합물 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 (0.3 mL) 을 사용하여 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (95 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 126

3-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]프로판올의 제조

3-[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]프로필 벤조에이트 (623 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (477 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (329 mg) 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 (0.5 mL) 을 사용하여 실시예 122 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (240 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 127

3-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]프로판올의 제조

3-[7-(메틸티오)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]프로필 벤조에이트 (556 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (426 mg), 피리딘 히드로클로라이드 (293 mg) 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 (10 mL) 을 사용하여 실시예 123 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (512 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 128

4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5,6-디히드로-4H-피라졸로[4,5,1-de]프테리딘의 제조

테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 2-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에탄올 (40 mg), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (48 mg) 및 트리부틸포스핀 (40 mg) 의 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 → 1/4) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (31 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 129

4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5,6-디히드로-4H-피라졸로[4,5,1-de]프테리딘의 제조

2-[7-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에탄올 (30 mg), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (40 mg) 및 트리부틸포스핀 (32 mg) 을 사용하여 실시예 128 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (21 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 130

6-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6,7,8,9-테트라히드로-1,3,5,6,9a-펜타아자벤조[cd]아줄렌의 제조

3-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]프로판올 (60 mg), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (70 mg) 및 트리부틸포스핀 (57 mg) 을 사용하여 실시예 128 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (29 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 131

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-(3-{[2-(메틸술포닐)에틸]아미노}프로필)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민의 제조

테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 3-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]프로판올 (50 mg), N-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-니트로벤젠술폰아미드 (47 mg), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (59 mg) 및 트리부틸포스핀 (47 mg) 의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=4/1 → 1/4) 에 의해 정제하여, N-{3-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]프로필}-N-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-니트로벤젠술폰아미드를 수득하였다. 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 상기 화합물의 용액에 2-메르캅토에탄올 (12 mg) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (23 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (34 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 132

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-{3-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]프로필}-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민의 제조

3-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]프로판올 (60 mg), N-(2-모르폴린-4-일에틸)-2-니트로벤젠술폰아미드 (53 mg), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (71 mg), 트리부틸포스핀 (57 mg), 2-메르캅토에탄올 (12 mg) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (23 mg) 을 사용하여 실시예 131 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (32 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 133

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-{3-[(2-메톡시에틸)아미노]프로필}-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민의 제조

3-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-2-일]프로판올 (60 mg), N-(2-메톡시에틸)-2-니트로벤젠술폰아미드 (44 mg), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (71 mg), 트리부틸포스핀 (57 mg), 2-메르캅토에탄올 (12 mg) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (23 mg) 을 사용하여 실시예 131 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (26 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 134

2-{[2-클로로-4-(1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)페녹시]메틸}벤조니트릴의 제조

7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (80 mg), 2-[(4-아미노-2-클로로페녹시)메틸]벤조니트릴 (125 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (83 mg) 를 사용하여 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (96 mg) 을 담황색 고 체로서 수득하였다.

실시예 135

2-{[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)페녹시]메틸}벤조니트릴의 제조

7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (80 mg), 2-[(4-아미노-2-메틸페녹시)메틸]벤조니트릴 (115 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (83 mg) 를 사용하여 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (110 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 136

3-[2-클로로-4-(1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)페녹시]벤조니트릴의 제조

7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (80 mg), 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조니트릴 (117 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (83 mg) 를 사용하여 표제 화합물 (89 mg) 을 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 137

3-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)페녹시]벤조니트릴의 제조

7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (80 mg), 3-(4-아미노-2-메틸페녹시)벤조니트릴 (108 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드 (83 mg) 를 사용하여 실시예 97 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 (98 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 138

2-{2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

(i) 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트의 제조

피리딘 (20 mL) 중의 2,2'-옥시디에탄올 (2.12 g) 의 용액에 벤조산 무수물 (4.52 g) 을 얼음-냉각 하에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동 안 데우면서 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르 (20 mL) 로 희석시켰다. 5% 수성 탄산수소나트륨 용액 (100 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL × 3) 로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출:헥산/에틸 아세테이트=95/5 → 40/60) 시켰다. 목적 분획을 감압 하에 농축시키고, 건조시켜, 2-(2-히드록시에톡시)에틸 벤조에이트 (2.21 g) 를 수득하였다. 수득된 디클로로메탄 (10 mL) 중의 2-(2-히드록시에톡시)에틸 벤조에이트 (2.10 g) 의 용액에 1-요오도피롤리딘-2,5-디온 (2.70 g) 및 트리페닐포스핀 (3.14 g) 을 얼음-냉각 하에 조금씩 첨가하고, 상기 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 탄산수소나트륨 용액 (100 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (120 mL × 3). 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출:헥산/에틸 아세테이트=100/0 → 60/40) 시켰다. 목적 분획을 감압 하에 농축시키고, 건조시켜, 2-(2-요오도에톡시)에틸 벤조에이트 (2.05 g) 를 무색 투명한 오일로서 수득하였다.

N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중의 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (0.659 g) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (3.13 g) 를 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 데우면서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 상기 제조된 2-(2-요오도에톡시)에틸 벤조에이트 (1.45 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 탄산 수소나트륨 용액 (100 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (150 mL × 3). 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출:헥산/에틸 아세테이트=95/5 → 60/40) 시켰다. 목적 분획을 감압 하에 농축시키고, 건조시켜, 표제 화합물 (0.822 g) 을 무색 투명한 오일로서 수득하였다.

(ii) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 벤조에이트의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (8.0 mL) 중의 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (802 mg) 의 용액에 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (745 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 온도의 유조에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 놔두고, 5% 수성 탄산수소나트륨 용액 (25 mL) 으로 희석시키고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (3/1) 의 혼합 용매 (50 mL × 3) 로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (용출:헥산/에틸 아세테이트=95/5 → 0/100) 시켰다. 목적 분획을 감압 하에 농축시키고, 건조시켜, 표제 화합물 (1141 mg) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다.

(iii) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

테트라히드로푸란 (7.0 mL) 중의 2-{2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 벤조에이트 (760 mg) 의 용액에 1N 수성 수산화나트륨 용액 (7.0 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (7.0 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) 의 혼합 용매 (100 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 5% 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출:에틸 아세테이트/메탄올=100/0 → 90/10) 시켰다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켰다. 에탄올/이소프로필 에테르 (1/4) 의 혼합 용매를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 놔두었다. 생성 침전물을 여과에 의해 수압하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (431 mg) 을 백색 분말 결정으로서 수득하였다.

용융점 : 168-169℃

실시예 139

4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부탄-1-올의 제조

(i) 4-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)부틸 아세테이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (0.768 g) 의 현탁액에 세슘 카르보네이트 (2.01 g) 를 얼음-냉각 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 데우면서 교반하였다. 4-브로모부틸 아세테이트 (1.26 g) 를 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 탄산수소나트륨 용액 (80 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL × 3). 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출:헥산/에틸 아세테이트=95/5 → 0/100) 시켰다. 목적 분획을 감압 하에 농축시키고, 건조시켜, 표제 화합물 (1.084 g) 을 무색 투명한 오일로서 수득하였다.

(ii) 4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부틸 아세테이트의 제조

이소프로필 알콜 (2.24 mL) 중의 4-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)부틸 아세테이트 (302 mg) 의 용액에 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (421 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 온도의 유조에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 놔두고, 5% 수성 탄산수소나트륨 용액 (35 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (용출:헥산/에틸 아세테이트=95/5 → 20/80) 시켰다. 목적 분획을 감압 하에 농축시키고, 건조시켜, 표제 화합물 (293 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

(iii) 4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부탄-1-올의 제조

테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중의 4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부틸 아세테이트 (281 mg) 의 용액에 1N 수성 수산화나트륨 용액 (2.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 1N 수성 염산 용액 (2.8 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기층을 5% 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (용출:헥산/에틸 아세테이트=95/5 → 0/100) 시켰다. 목적 분획을 감압 하에 농축시키고, 건조시켰다. 에탄올/디이소프로필 에테르 (5/95) 를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 가열하면서 교반하고, 실온으로 냉각되도록 놔두고, 그대로 두었다. 생성 침전물을 여과에 의해 수합하였다. 수득된 침전물을 디이소프로필 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (214 mg) 을 백색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 140

3-(2-클로로-4-{[5-(2-히드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조니트릴의 제조

(i) 2-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중의 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (141 mg) 의 현탁액에 빙냉하 세슘 카보네이트 (358 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-요오도에틸 벤조에이트 (298 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL) 내에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액:헥산/에틸 아세테이트=95/5 → 60/40) 시켰다. 목적 분획을 감압하 농축하고 건조하여, 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (205 mg) 를 무색 투명한 오일로 산출하였다.

표제 화합물 (311 mg) 을, 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조니트릴 (211 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (1.3 mL) 중의 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (205 mg) 의 용액을 사용하여 실시예 42 (ii) 와 동일한 방식의 반응에 의해 황색 고체로 수득하였다.

(ii) 3-(2-클로로-4-{[5-(2-히드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조니트릴의 제조

표제 화합물 (187 mg) 을, 2-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (310 mg) 를 사용하여 실시예 138 (iii) 과 동일한 방식의 반응에 의해 담황색 분말로 수득하였다.

실시예 141

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤조니트릴의 제조

(i) 2-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트의 제조

표제 화합물 (117 mg) 을, 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (130 mg) 및 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조니트릴 (112 mg) 을 사용하여 실시예 138 (ii) 와 동일한 방식의 반응에 의해 연갈색 고체로 수득하였다.

(ii) 3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤조니트릴의 제조

표제 화합물 (52 mg) 을, 2-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (92 mg) 를 사용하여 실시예 138 (iii) 과 동일한 방식의 반응에 의해 담황색 분말로 수득하였다.

실시예 142

2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드의 제조

(i) 에틸 [4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세테이트의 제조

이소프로필 알코올 (4.0 mL) 중의 에틸 (4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세테이트 (530 mg) 의 용액에 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (695 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 온도의 오일 배쓰 중에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 (25 mL) 으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (용리 액:헥산/에틸 아세테이트=95/5 → 20/80) 시켰다. 목적 분획을 감압하 농축하고 건조하여, 표제 화합물 (743 mg) 을 백색 고체로 산출하였다.

(ii) [4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세트산의 제조

표제 화합물 (504 mg) 을, 에틸 [4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세테이트 (730 mg) 를 사용하여 실시예 46 과 동일한 방식의 반응에 의해 담자색 분말로 수득하였다.

(iii) 2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드의 제조

표제 화합물 (39 mg) 을, [4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세트산 (103 mg) 을 사용하여 실시예 36 과 동일한 방식의 반응에 의해 담황색 분말로 수득하였다.

실시예 143

3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로판-1-올의 제조

이소프로필 알코올 (2.5 mL) 중의 실시예 53 (ii) 에서 합성된 3-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1-올 (201 mg) 의 용액에 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (381 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 온도의 오일 배쓰 중에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 (25 mL) 으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액:헥산/에틸 아세테이트=95/5 → 20/80) 시켰다. 목적 분획을 감압하 농축하고 건조하였다. 에탄올/디이소프로필 에테르 (1/9) 를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 가열하면서 교반하고, 실온으로 식히고, 가만히 두었다. 결과 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수득된 침전물을 디이소프로필 에테르로 세척하고, 감압하 건조시켜 표제 화합물 (375 mg) 을 백색 분말 결정으로 산출하였다.

실시예 144

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 카르바메이트 히드로클로라이드의 제조

톨루엔/디클로로메탄 (1/1) 의 혼합된 용매 (1.0 mL) 중의 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올 (84 mg) 의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (22 μL) 를 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (0.2 mL) 및 탄산칼륨 (71 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 탄산수소나트륨 수용액 (25 mL) 내에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액:에틸 아세테이트/메탄올=100/0 → 95/5) 시켰다. 목적 분획을 감압하 농축하고 건조하여, 2-{2-[4- ({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 카르바메이트 (83 mg) 를 무색 투명 오일로 산출하였다. 4N 염산/에틸 아세테이트 용액을 수득된 무색 투명 오일에 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 결과로서 생기는 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트 및 얼음물로 세척하고, 감압하 60℃ 에서 건조시켜, 표제 화합물 (57 mg) 을 담황색 분말로서 산출하였다.

실시예 145

2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (302 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (288 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=20:80 → 100:0) 시켰다. 목적 분획을 감압하 농축하였다. 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하여 결정화시키고, 디이소프로필 에테르를 첨가한 후, 여과에 의해 백색 분말 (286 mg) 을 산출하였다. 메탄올 (5 mL) 중의 상기 백색 분말 (221 mg) 의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (0.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르를 수득된 잔류물에 첨가한 후, 여과에 의해 표제 화합물 (160 mg) 을 백색 분말로 산출하였다.

실시예 146

2-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (346 mg), 3-클로로-4-(3-클로로페녹시)아닐린 (280 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=30:70 → 100:0) 시켰다. 목적 분획을 감압하 농축하였다. 메탄올 (10 mL) 중의 잔류물 (431 mg) 의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (312 mg) 을 백색 분말로 산출하였다.

실시예 147

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (1.037 g), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (863 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (10 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=50:50 → 100:0) 시켰다. 목적 분획을 감압하 농축하였다. 메탄올 (30 mL) 중의 잔류물 (1.420 g) 의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100 → 5:95) 시켰다. 목적 분획을 감압하 농축하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 미정제 결정을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (933 mg) 을 백색 분말로 산출하였다.

용융점: 130-132℃

실시예 148

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

표제 화합물 (293 mg) 을, 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (346 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]아닐린 (334 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 을 사용하여 실시예 146 과 동일한 방식의 반응에 의해 백색 분말로 수득하였다.

실시예 149

1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}에타논의 제조

표제 화합물 (493 mg) 을, 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (692 mg), 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]에타논 (576 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (5 mL) 을 사용하여 실시예 146 과 동일한 방식의 반응에 의해 백색 분말로 수득하였다.

실시예 150

1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}에탄올의 제조

메탄올 (5 mL) 중의 1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}에타논 (233 mg) 의 용액에 수소화붕소 나트륨 (38 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (225 mg) 을 백색 분말로 산출하였다.

실시예 151

2-[2-(4-{[3-클로로-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에탄올의 제조

표제 화합물 (63 mg) 을, 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (346 mg), 3-클로로-4-(피리미딘-5-일옥시)아닐린 (360 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 을 사용하여 실시예 146 과 동일한 방식의 반응에 의해 백색 분말로 수득하였다.

실시예 152

2-(2-{4-[(3-클로로-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올의 제조

표제 화합물 (276 mg) 을, 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (277 mg), 3-클로로-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}아닐린 (241 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 을 사용하여 실시예 146 과 동일한 방식의 반응에 의해 백색 분말로 수득하였다.

실시예 153

2-(2-{4-[(3-클로로-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올의 제조

표제 화합물 (393 mg) 을, 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (346 mg), 3-클로로-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}아닐린 (302 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 을 사용하여 실시예 146 과 동일한 방식의 반응에 의해 백색 분말로 수득하였다.

실시예 154

5-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]펜탄-1-올의 제조

(i) 5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)펜틸 아세테이트의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (0.50 g), 5-브로모펜틸 아세테이트 (0.71 mL), 세슘 카보네이트 (1.59 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 4 일 동안 교반하였다. 물을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=1:3 → 6:4) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (637 mg) 을 백색 고체로 산출하였다.

(ii) 5-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]펜탄-1-올의 제조

이소프로필 알코올 (3.5 mL) 중의 5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)펜틸 아세테이트 (200 mg) 및 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (265 mg) 의 용액을 80℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액 (2.1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물울 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2.0 mL) 을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트:메탄올=1:19) 에 의해 분리 및 정제하여 무색 고체를 산출하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 표제 화합물 (275 mg) 을 무색 결정으로 산출하였다.

실시예 155

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-히드록시아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트의 제조

표제 화합물 (687 mg) 을, 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (0.50 g), tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (0.95 g), 세슘 카보네이트 (1.59 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 를 사용하여 실시예 154 (i) 과 동일한 방식의 반응에 의해 무색 고체로 수득하였다.

(ii) tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

이소프로필 알코올 (7.1 mL) 중의 tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (712 mg) 및 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (830 mg) 의 용액을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 수성 탄산수소나트륨을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=1:1 → 에틸 아세테이트) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (1.12 g) 을 무색 고체로 산출하였다.

(iii) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (1.12 g), 2N 염산 (15 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가 농축하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (1.07 g) 을 담황색 결정으로 산출하였다.

(iv) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-히드록시아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (105 mg), 글리콜산 (44 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (167 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (133 mg), 트리에틸아민 (0.40 mL) 및 N,N-디메 틸포름아미드 (5.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 감압하 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트 → 메탄올:에틸 아세테이트=1:9) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (108 mg) 을 무색 결정으로 산출하였다.

실시예 156

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

이소프로필 알코올 (1.5 mL) 중의 tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (100 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]아닐린 (153 mg) 의 용액을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 수성 탄산수소나트륨을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=1:1 → 에틸 아세테이트) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (173 mg) 을 무색 결정으로 산출하였다.

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (173 mg), 2N 염산 (2.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 반응계에 첨가하였다. 용매를 감압하 증발시켰다. 에탄올을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 감압하 추가 농축하였다. 잔류 결정을 여과에 의해 수집하고, 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (155 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

(iii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (160 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (82.3 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (171 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (137 mg), 트리에틸아민 (0.42 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 감압하 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트: 메탄올=4:1) 에 의해 분리 및 정제하고, 에탄올-에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (112 mg) 을 담황색 결정으로 산출하였다.

용융점: 133-135℃

실시예 157

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-메톡시아세트아미드의 제조

표제 화합물 (120 mg) 을, 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg), 메톡시아세트산 (52 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (166 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (133 mg), 트리에틸아민 (0.40 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하여 실시예 155 (iv) 와 동일한 방식의 반응에 의해 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 158

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg), 3-히드록시-3-메틸부티르산 (68 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (166 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (133 mg), 트리에틸아민 (0.40 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 물을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 감압하 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 에 의해 분리 및 정제하였다. 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터의 결정화로 표제 화합물 (122 mg) 을 무색 결정으로 산출하였다.

용융점: 167-169℃

실시예 159

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-히드록시-2-메틸프로판아미드의 제조

테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중의 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg) 및 트리에틸아민 (0.40 mL) 의 현탁액에 1-클로로카르보닐-1-메틸에틸 아세테이트 (0.12 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3 일 동안 교반 후, 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하 농축하였다. 에탄올 (3.0 mL) 중의 잔류물의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (133 mg) 을 무색 결정으로 산출하였다.

실시예 160

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (79.6 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (166 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (133 mg), 트리에틸아민 (0.40 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 감압하 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트:메탄올=4:1) 에 의해 분리 및 정제하였다. 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터의 결정화를 표제 화합물 (128 mg) 을 무색 분 말 결정으로 산출하였다.

용융점: 177-178℃

실시예 161

5-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-3-메틸펜탄-1,3-디올의 제조

(i) 3,5-디히드록시-3-메틸펜틸 벤조에이트의 제조

아세토니트릴 (200 mL) 중의 3-메틸-1,3,5-펜탄트리올 (21.9 g), 무수 벤조산 (7.39 g), 피리딘 (4.0 mL) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (0.39 g) 의 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 감압하 추출 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=1:1 → 에틸 아세테이트) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (4.27 g) 을 무색 오일로 산출하였다.

(ii) 5-브로모-3-히드록시-3-메틸펜틸 벤조에이트의 제조

테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 3,5-디히드록시-3-메틸펜틸 벤조에이트 (1.0 g) 및 사브롬화 탄소 (2.78 g) 의 용액에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 트리페닐포스핀 (2.20 g) 의 용액을 빙냉하 적가하였다. 실온에서 3 일 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=9:1 → 6:4) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (979 mg) 을 무색 오일로 산출하였다.

(iii) 5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-3-히드록시-3-메틸펜틸 벤조에이트의 제조

표제 화합물 (773 mg) 을, 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (400 mg), 5-브로모-3-히드록시-3-메틸펜틸 벤조에이트 (979 mg), 세슘 카보네이트 (0.94 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 사용하여 실시예 154 (i) 과 동일한 방식의 반응에 의해 무색 오일로 수득하였다.

(iv) 5-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-3-메틸펜탄-1,3-디올의 제조

표제 화합물 (223 mg) 을, 5-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-3-히드록시-3-메틸펜틸 벤조에이트 (250 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (230 mg), 이소프로필 알코올 (1.5 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (2.0 mL) 을 사용하여 실시예 154 (ii) 와 동일한 방식의 반응에 의해 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 162

2-({2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}티오)에탄올의 제조

(i) 2-[(2-히드록시에틸)티오]에틸 벤조에이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중의 2-메르캅토에탄올 (1.52 mL), 2-요오도에틸 벤조에이트 (6.00 g) 및 에틸디이소프로필아민 (4.53 mL) 의 용액을 40℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=4:1 → 3:7) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (3.77 g) 을 주황색 오일로 산출하였다.

(ii) 2-[(2-브로모에틸)티오]에틸 벤조에이트의 제조

표제 화합물 (966 mg) 을, 2-[(2-히드록시에틸)티오]에틸 벤조에이트 (1.0 g), 사브롬화 탄소 (2.20 g), 트리페닐포스핀 (1.74 g) 및 디클로로메탄 (50 mL) 을 사용하여 실시예 161 (ii) 와 동일한 방식의 반응에 의해 무색 오일로 수득하였다.

(iii) 2-{[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]티오}에틸 벤조에이트의 제조

표제 화합물 (790 mg) 을, 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (420 mg), 2- [(2-브로모에틸)티오]에틸 벤조에이트 (966 mg), 세슘 카보네이트 (1.34 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.2 mL) 를 사용하여 실시예 154 (i) 과 동일한 방식의 반응에 의해 무색 오일로 수득하였다.

(iv) 2-({2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}티오)에탄올의 제조

표제 화합물 (420 mg) 을, 2-{[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]티오}에틸 벤조에이트 (505 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (480 mg), 이소프로필 알코올 (10 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 사용하여 실시예 154 (ii) 와 동일한 방식의 반응에 의해 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 163

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-N-메틸-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]메틸카르바메이트의 제조

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올 (1.00 g) 의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.60 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압하 농축하였다. 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 잔류물 및 트리에틸아민 (3.71 mL) 의 용액에 염화 메탄술포닐 (1.55 mL) 을 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 탄산수소나트륨을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하 농축하여, 무색 오일을 산출하였다. 표제 화합물 (902 mg) 을, 수득된 오일, 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.34 g), 세슘 카보네이트 (5.69 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 을 사용하여 실시예 154 (i) 과 동일한 방식의 반응에 의해 담황색 오일로 수득하였다.

(ii) tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}메틸카르바메이트의 제조

표제 화합물 (622 mg) 을, tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]메틸카르바메이트 (450 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (500 mg) 및 이소프로필 알코올 (4.5 mL) 을 사용하여 실시예 155 (ii) 와 동일한 방식의 반응에 의해 무색 비결정 고체로 수득하였다.

(iii) N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-[2-(메틸아미노)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조

표제 화합물 (538 mg) 을, tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}메틸카르바메이트 (622 mg), 2N 염산 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 을 사용하여 실시예 155 (iii) 과 동일한 방식의 반응에 의해 담황색 결정으로 수득하였다.

(iv) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-N-메틸-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

표제 화합물 (131 mg) 을, N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-[2-(메틸아미노)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (170 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (88 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (183 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (146 mg), 트리에틸아민 (0.44 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하여 실시예 155 (iv) 와 동일한 방식의 반응에 의해 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 164

2-({2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤 로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}술피닐)에탄올의 제조

디클로로메탄 (10 mL) 중의 2-({2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}티오)에탄올 (100 mg) 의 용액에 디클로로메탄 (5.0 mL) 중의 3-클로로퍼벤조산 (58 mg) 70% 용액을 -78℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 나트륨 티오술페이트 수용액을 첨가하였다. 실온에서 0.5 시간 동안 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조하였다. 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트:메탄올=4:1) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (87 mg) 을 무색 결정으로 산출하였다.

실시예 165

2-({2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}술포닐)에탄올의 제조

디클로로메탄 중의 2-({2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}티오)에탄올 (150 mg), 티타늄 테트라이소프로폭시드 (43 μL), 메탄올 (24 μL) 및 물 (10 μL) 의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 70% tert-부틸 하이드로퍼옥시드 수용액 (0.12 mL) 을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 나트륨 티오술페이트 수용액을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트:메탄올=4:1) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (118 mg) 을 무색 결정으로 산출하였다.

실시예 166

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-N-메틸-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아 미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}메틸카르바메이트의 제조

표제 화합물 (665 mg) 을, tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]메틸카르바메이트 (463 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]아닐린 (679 mg) 및 이소프로필 알코올 (5.0 mL) 을 사용하여 실시예 155 (ii) 와 동일한 방식의 반응에 의해 무색 비결정 고체로 수득하였다.

(ii) N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-5-[2-(메틸아미노)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조

표제 화합물 (557 mg) 을, tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}메틸카르바메이트 (665 mg), 2N 염산 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 을 사용하여 실시예 155 (iii) 과 동일한 방식의 반응에 의해 담황색 결정으로 수득하였다.

(iii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-N-메틸-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

표제 화합물 (147 mg) 을, N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페 닐}-5-[2-(메틸아미노)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (170 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (87 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (179 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (143 mg), 트리에틸아민 (0.43 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml) 를 사용하여 실시예 155 (iv) 와 동일한 방식의 반응에 의해 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 167

N-{3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로필}-2-(메틸술포닐)아세트아미드 히드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 [3-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로필]카르바메이트의 제조

표제 화합물 (1.04 g) 을, 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (500 mg), tert-부틸 3-브로모프로필카르바메이트 (1.00 g), 세슘 카보네이트 (1.59 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5.0 mL) 를 사용하여 실시예 154 (i) 과 동일한 방식의 반응에 의해 무색 오일로 수득하였다.

(ii) tert-부틸 {3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로필}카르바메이트의 제조

표제 화합물 (398 mg) 을, tert-부틸 [3-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로필]카르바메이트 (546 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]아닐린 (640 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 을 사용하여 실시예 155 (ii) 와 동일한 방식의 반응에 의해 무색 비결정 고체로 수득하였다.

(iii) 5-(3-아미노프로필)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조

표제 화합물 (355 mg) 을, tert-부틸 {3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로필}카르바메이트 (398 mg), 2N 염산 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 ml) 을 사용하여 실시예 155 (iii) 과 동일한 방식의 반응에 의해 무색 분말 결정으로 수득하였다.

(iv) N-{3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로필}-2-(메틸술포닐)아세트아미드 히드로클로라이드의 제조

N-{3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로필}-2-(메틸술포닐)아세트아미드를, 5-(3-아미노프로필)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (170 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (85.0 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (177 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (141 mg), 트리에틸아민 (0.43 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하여 실시예 155 (iv) 와 동일한 방식의 반응에 의해 수득하였다. 에틸 아세테이트 (1.0 mL) 중의 N-{3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로필}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 용액에 4N 염산-에틸 아세테이트 (0.50 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압하 농축 후, 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 (128 mg) 을 무색 분말 결정으로 산출하였다.

실시예 168

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-(메틸술포닐)프로판아미드의 제조

(i) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-(메틸티오)프로판아미드의 제조

테트라히드로푸란 (8.0 mL) 중의 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (230 mg) 및 트리에틸아민 (0.61 mL) 의 혼합물에 3-(메틸티오)프로피오닐 클로라이드 (0.15 mL) 를 빙냉하 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하 농축시키고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (133 mg) 을 무색 결정으로 산출하였 다.

(ii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-(메틸술포닐)프로판아미드의 제조

표제 화합물 (97 mg) 을, N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-(메틸티오)프로판아미드 (150 mg), 티타늄 테트라이소프로폭시드 (40.3 μL), 메탄올 (22.2 μL), 물 (9.3 μL), 70% tert-부틸 히드로퍼록시드 수용액 (0.12 mL) 및 디클로로메탄 (8.0 mL) 을 사용하여 실시예 165 와 동일한 방식의 반응에 의해 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 169

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-메틸-2-(메틸술포닐)프로판아미드의 제조

테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중의 2-메틸-2-(메틸술포닐)프로파노산 (115 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (촉매량) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.10 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압하 농축하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 잔류물의 용액을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (180 mg) 및 트리에틸아민 (0.48 mL) 의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반 후, 물을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (205 mg) 을 무색 결정으로 산출하였다.

용융점: 167-168℃

실시예 170

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-메틸-2-(메틸술포닐)프로판아미드의 제조

테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중의 2-메틸-2-(메틸술포닐)프로파노산 (92 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (촉매량) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (80 μL) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압하 농축하였다. 테트라히드로푸란-디클로로메탄 (10 mL-10 mL) 중의 잔류물의 용액을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg) 및 트리에틸아민 (0.39 mL) 의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반 후, 수성 탄산수소나트륨을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (108 mg) 을 담황색 결정으로 산출하였다.

실시예 171

N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (500 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (830 mg) 및 2-(2-메톡시에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (920 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=50:50 → 0:100) 에 의해 정제하였다. 수득된 오일을 이소프로필 알코올 (10 mL) 에 용해시키고, 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린을 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황 산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 에 의해 분리 및 정제하고, 4N 염산-에틸 아세테이트 용액/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (277 mg) 을 산출하였다.

실시예 172

N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-{2-[2-(메틸술포닐)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-{2-[2-(메틸티오)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

실시예 147 의 화합물 (150 mg) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.50 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.70 mL) 를 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 상기 반응 용액에 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물 을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (4.0 mL) 의 혼합된 용매에 용해시켰다. 나트륨 메탄티올레이트 (180 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (123 mg) 을 산출하였다.

(ii) N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-{2-[2-(메틸술포닐)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-{2-[2-(메틸티오)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (70.0 mg) 을 디클로로메탄 (5.0 mL) 에 용해시키고, 티타늄 테트라이소프로폭시드 (0.10 mL), 메탄올 (0.50 mL) 및 70% tert-부틸 히드로퍼록시드 수용액 (8.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 반응 혼합물에 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 에 의해 분리 및 정제하였다. 디에틸 에테르/에틸 아세테이트/헥산으로부터의 결정화로 표제 화합물 (62.5 mg) 을 산출하였다.

실시예 173

N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-{2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드의 제조

표제 화합물 (107 mg) 을, 실시예 147 의 화합물 (200 mg), 나트륨 2,2,2-트리플루오로에탄올레이트 (1.20 g), 테트라히드로푸란 (7.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 사용하여 50℃ 의 반응 온도에서 실시예 172 (i) 과 동일한 방식의 반응, 및 4N 염산-에틸 아세테이트 용액/헥산으로부터의 결정화에 의해 결정으로 수득하였다.

실시예 174

2-(메틸술포닐)에틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (64.1 mg) 및 트리에틸아민 (1.0 mL) 을 디클로로메탄 (5.0 mL) 에 용해시키고, 1-({[2-(메틸술포닐)에톡시]카르보닐}옥시)피롤리딘-2,5-디온 (45.6 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=95:5) 에 의해 분리 및 정제하였다. 디에틸 에테르/헥산으로부터의 결정화로 표제 화합물 (61.0 mg) 을 산출하였다.

실시예 175

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-N'-[2-(메틸술포닐)에틸]우레아의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (54.1 mg) 및 트리에틸아민 (0.7 mL) 을 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해시키고, 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 2-(메틸술포닐)에탄아민 (1.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 에 의해 분리 및 정제하였다. 디에틸 에테르/에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (37.6 mg) 을 산출하였다.

실시예 176

5-{2-[2-(tert-부틸술포닐)에톡시]에틸}-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 5-{2-[2-(tert-부틸티오)에톡시]에틸}-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

테트라히드로푸란 (6.0 mL) 에 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올 (150 mg) 을 용해시키고, 트리에틸아민 (1.00 mL) 및 염화 메탄술포닐 (0.59 mL) 을 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 상기 반응 용액에 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (6.0 mL) 의 혼합된 용매에 용해시켰다. 나트륨 2-메틸프로판-2-티올레이트 (220 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 빙냉하 첨가하고, 혼 합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물 (143 mg) 을 산출하였다.

(ii) 5-{2-[2-(tert-부틸술포닐)에톡시]에틸}-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

5-{2-[2-(tert-부틸티오)에톡시]에틸}-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (140 mg) 을 디클로로메탄 (5.0 mL) 에 용해시키고, 티타늄 테트라이소프로폭시드 (0.90 mL), 메탄올 (0.20 mL) 및 70% tert-부틸 히드로퍼록시드 수용액 (7.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 반응 혼합물에 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 에 의해 분리 및 정제하였다. 디에틸 에테르/에틸 아세테이트/헥산으로부터의 결정화로 표제 화합물 (10.6 mg) 을 산출하였다.

용융점: 79.5-81.5℃

실시예 177

N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-{2-[2-(페닐술포닐)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-{2-[2-(페닐티오)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

표제 화합물 (96.4 mg) 을, 실시예 147 의 화합물 (100 mg), 나트륨 벤젠티올레이트 (200 mg), 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 를 사용하여 실시예 172 (i) 과 동일한 방식의 반응에 의해 수득하였다.

(ii) N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-{2-[2-(페닐술포닐)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

표제 화합물 (7.2 mg) 을, N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-{2-[2-(페닐티오)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (60 mg), 디클로로메탄 (5.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL), 티타늄 테트라이소프로폭시드 (0.90 mL), 메탄올 (0.20 mL) 및 70% tert-부틸 히드로퍼록시드 수용액 (4.0 mL) 을 사용하여 실시예 172 (ii) 와 동일한 방식의 반응에 의해 수득하였다.

실시예 178

2-[(2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸)술피닐]에탄올의 제조

실시예 147 의 화합물 (200 mg) 을 사용하여 실시예 172 (i) 과 동일한 방식의 반응에 의해 수득된 화합물 (120 mg), 나트륨 2-히드록시에탄티올레이트 (2.02 g), 테트라히드로푸란 (6.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 디클로로메탄 (7.0 mL) 에 용해시켰다. m-클로로퍼벤조산 (110 mg) 을 -18℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=80:20) 에 의해 분리 및 정제하였다. 디에틸 에테르/에틸 아세테이트/헥산으로부터의 결정화로 표제 화합물 (97.0 mg) 을 산출하였다.

실시예 179

2-[(2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸)술포닐]에탄올의 제조

표제 화합물 (60.2 mg) 을, 실시예 178 의 화합물 (87.0 mg), 디클로로메탄 (4.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL), 티타늄 테트라이소프로폭시드 (0.90 mL), 메탄올 (0.50 mL) 및 70% tert-부틸 히드로퍼록시드 수용액 (5.0 mL) 을 사용하여 실시예 172 (ii) 와 동일한 방식의 반응에 의해 결정으로 수득하였다.

실시예 180

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-1-(메틸술포닐)메탄술폰아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (245 mg) 및 N-메틸모르폴린 (1.0 mL) 을 디클로로메탄 (6.0 mL) 에 용해시키고, (메틸술포닐)메탄술포닐 클로라이드 (0.40 mL) 를 빙냉하 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=80:20) 에 의해 분리 및 정제하였다. 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로부터의 결정화로 표제 화합물 (79.4 mg) 을 결정으로 산출하였다.

실시예 181

3-[2-클로로-4-(6,7-디히드로-9H-피리미도[4',5':4,5]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-일아미노)페녹시]벤조니트릴 히드로클로라이드의 제조

(i) 4-페녹시-6,7-디히드로-9H-피리미도[4',5':4,5]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진의 제조

실시예 21 (ii) 에서 수득된 화합물 (130 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2.16 mL) 에 용해시키고, 세슘 카보네이트 (1.05 g) 및 1,2-디브로모에탄 (0.255 mL) 을 이어서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 희석하고, 물 (20 mL) 로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (1.08 mL) 에 용해시키고, 칼륨 t-부톡시드 (90.5 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (30 mL)/물 (20 mL) 을 첨가하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=70/30 → 0/100) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (76 mg) 을 산출하였다.

(ii) 3-[2-클로로-4-(6,7-디히드로-9H-피리미도[4',5':4,5]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-일아미노)페녹시]벤조니트릴 히드로클로라이드의 제조

4-페녹시-6,7-디히드로-9H-피리미도[4',5':4,5]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 (69 mg), 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조니트릴 (95 mg), 피리딘 히드로클로라이드 (75 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 의 혼합물을 140℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=50/50 → 0/100) 시켰다. 수득된 분획을 수집 및 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해시키고, 4N 염산/에틸 아세테이트 (0.13 mL) 로 처리하여 표제 화합물 (81 mg) 을 히드로클로라이드 결정으로 산출하였다.

실시예 182

N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-(2-{[2-(메틸술포닐)에틸]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

(i) 4-클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (13 mL) 중에 용해시키고, 세슘 카르보네이트 (6.37 g) 및 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (2.94 mL) 을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 80℃ 에서 4.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물(80 mL)로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 (헥산/에틸 아세테이트=50/50 → 0/100) 황색 오일로서 표제 화합물 (1.26 g) 을 수득했다.

(ii) 4-페녹시-5-(2,2-디에톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

4-클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1 g), 페놀 (420 mg), 탄산칼륨 (617 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (6.74 mL)의 혼합물을 140℃ 에서 6 시간 동안 가열 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물(80 mL) 로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해(헥산/에틸 아세테이트=90/10 → 40/60), 황색 오일로서 표제 화합물 (1.15 g) 을 수득했다.

(iii) 2-(4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에탄-1,1-디올의 제조

4-페녹시-5-(2,2-디에톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.1 g)을 디클로로메탄 (4.53 mL)/트리플루오로아세트산 (4.53 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (80 mL)으로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (826 mg) 을 수득했다.

(iv) 2-(메틸술포닐)-N-[2-(4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]에탄아민의 제조

2-(4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에탄-1,1-디올 (500 mg) 및 2-(메틸술포닐)에틸아민 (341 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (29 mL)/아세트산 (2.9 mL) 중에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (579 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0 → 70/30) 캔디와 비슷한 물질로서 표제 화합물 (508 mg)을 수득했다.

(v) N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-(2-{[2-(메틸술포닐)에틸]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

2-(메틸술포닐)-N-[2-(4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]에탄아민 (500 mg)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.478 mL) 및 트리에틸아민 (0.29 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(헥산/에틸 아세테이트=80/20 → 0/100). 수득된 잔류물(491 mg)로부터 취한 분획(243 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (228 mg), 피리딘 히드로클로라이드 (183 mg) 및 페놀 (406 mg)의 혼합물을 140℃에서 14 시간 교반했다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (30 mL)으로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시키고(에틸 아세테이트/메탄올=100/0 → 70/30), 디이소프로필 에테르로부터 결정화해 표제 화합물 (123 mg)을 수득했다.

실시예 183

2-[2-(4-{[4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), 4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (175 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL)의 혼합물을 140℃ 에서 2.5 시간동안 가열 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고 수성 탄산수소나트륨 (30 mL)으로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0 → 90/10). 목적 분획물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 메탄올 (1.9 mL) 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 (0.433 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 1N 염 산 (0.433 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고 포화 염수 (30 mL)로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시키고(에틸 아세테이트/메탄올=100/0 → 90/10), 디이소프로필 에테르로부터 결정화해 표제 화합물 (118 mg)을 수득했다.

실시예 184

2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에탄올의 제조

표제 화합물 (81 mg) 을, 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (100 mg), 3-클로로-4-(3-클로로페녹시)아닐린 (126 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.66 mL)를 이용해 실시예 183 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 185

2-{2-[4-({3-메톡시-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

표제 화합물 (80 mg) 을, 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), 3-메톡시-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (185 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL)을 이용해 실시예 183 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 186

2-{2-[4-({3-(히드록시메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

표제 화합물 (175 mg)을, 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), {5-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄올 (184 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL)를 이용해 실시예 183 과 동일한 방식으로 반응시켜 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 187

2-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

표제 화합물 (98 mg)을 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), 3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (174 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL)을 이용해 실시예 183 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 188

2-(메틸술포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (297 mg), 3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (401 mg) 및 이소프로필 알콜 (2.97 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨 (30 mL)으로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 (헥산/에틸 아세테이트=90/10 →0/100) 백색 분말로서 표제 화합물 (528 mg)을 수득했다.

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (494 mg) 을 디클로로메탄 (6.4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨 (30 mL)으로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 분말로서 표제 화합물 (442 mg)을 수득했다.

(iii) 2-(메틸술포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드의 제조

표제 화합물 (89 mg) 을, 5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (196 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (64 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (133 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (94 mg), 트리에틸아민 (0.319 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)을 이용해 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 무색 분말 결정으로서 수득했다.

실시예 189

2-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

표제 화합물 (128 mg) 을, 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), 3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]아닐린 (184 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL)을 이용해 실시예 183 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 190

2-(메틸술포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (297 mg) 및 3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]아닐린 (425 mg)을 이소프로필 알콜 (2.97 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 80℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨 (30 mL)으로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 0:100) 백색 분말로서 표제 화합물 (563 mg)을 수득했다.

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (523 mg) 을 디클로로메탄 (6.4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨 (40 mL)으로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 백색 분말로서 표제 화합물 (420 mg)을 수득했다.

(iii) 2-(메틸술포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (7.69 mL) 중 5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (174 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (54 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (112 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (79 mg) 및 트리에틸아민 (0.273 mL)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 물(60 mL)로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시키고(용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 92:8), 디이소프로필 에테르로부터 결정화해서 무색 결정으로서 표제 화합물 (92 mg)을 수득했다.

용융점: 106 ~ 108℃

실시예 191

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸카르바메이트의 제조

tert-부틸 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸카르바메이트 (1.19 g), 3-클로로-4-(3-클로로페녹시)아닐린 (1.22 g) 및 이소프로필 알콜 (12.0 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 빙냉하 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고(용리액:헥산/에틸 아세테이트=50/50 → 100/0), 디이소프로필 에테르-헥산으로 세정해 결정으로서 표제 화합물 (1.69 g)을 수득했다.

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조

테트라히드로푸란 (32 mL) 중 tert-부틸 2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸카르바메이트 (1.69 g)의 용액에 2N 염산 (16 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 65℃ 에서 18 시간 교반하고 농축시켰다. 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과 수집하고 디이소프로필 에테르로 세정해 결정으로서 표제 화합물 (1.50 g)을 수득했다.

(iii) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (113 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (122 mg)의 용액에 빙냉하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1.25 mL) 중 트리에틸아민 (419 mg) 용액 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (173 mg) 를 첨가했다. 실온에서 16 시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 물을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 수집하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리액:에틸 아세테이트/메탄올=100/0 → 80/20), 에탄올-에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화해 결정으로서 표제 화합물 (151 mg)을 수득했다.

용융점: 206 ~ 207℃

실시예 192

2-[{3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로필}(메틸)아미노]에탄올 디히드로클로라이드의 제조

(i) 4-클로로-5-(3-클로로프로필)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.54 g)의 용액에 빙냉하에서 세슘 카르보네이트 (4.89 g)을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 20 분간 교반했다. 1-브로모-3-클로로프로판 (1.89 g)을 첨가하고 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 32 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(40 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL × 2)로 추출했다. 유기층을 배합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 50:50) 표제 화합물 (1.87 g) 을 수득했다.

(ii) N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-(3-클로로프로필)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4-클로로-5-(3-클로로프로필)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (839 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (1.10 g) 및 이소프로필 알콜 (5 mL)의 혼합물을 80℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (30 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출했다. 유기층을 배합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=90:10 → 20:80), 표제 화합물 (1.19 g)을 수득 했다.

(iii) 2-[{3-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로필}(메틸)아미노]에탄올 디히드로클로라이드의 제조

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-(3-클로로프로필)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (634 mg), 2-메틸아미노에탄올 (534 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반했다. 감압하 농축 후, 포화 수성 탄산수소나트륨 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (55 mL×2)로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 0:100). 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 수득한 무정형 고체에 첨가하고, 감압하 농축 후 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화해 표제 화합물 (523 mg)을 수득했다.

실시예 193

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-(3-클로로프로필)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (560 mg)을 2.0 M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 26 시간 동안 교반했다. 2.0 M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액 (5 mL)을 추가로 첨가하고 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 2.0 M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액 (10 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 감압하에서 반응 혼합물을 농축한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨 (20 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (35 mL×2)로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=90:10 → 20:80), 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (10 mL)을 수득한 무정형 고체에 첨가했다. 감압하 농축 후, 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (428 mg)을 수득했다.

실시예 194

6-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6,7,8,9-테트라히드로-3,5,6,9a-테트라아자벤조[cd]아줄렌의 제조

N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-(3-클로로프로필)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (839 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (1.10 g) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (5 mL)의 혼합물을 140℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 포화 수성 탄산수소나트륨으로 pH 8 로 조절했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL×3)로 추출하고, 유기층을 배합하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시키고 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=60:40 → 50:50), 추가로 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시켰다(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 0:100). 목적 분획물을 감압하에서 농축시켰다. 클로로포름-디이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과수집하고 건조했다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화해 표제 화합물 (74.5 mg)을 수득했다.

실시예 195

6-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-6,7,8,9-테트라히드로-3,5,6,9a-테트라아자벤조[cd]아줄렌의 제조

(i) 5-(3-클로로프로필)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4-클로로-5-(3-클로로프로필)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (789 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (1.09 g) 및 이소프로필 알콜 (5 mL)의 혼합물을 80℃ 에서 4.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL×3)로 추출했다. 유기층을 배합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건 조시키고 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=90:10 → 20:80), 표제 화합물 (1.46 g)을 수득했다.

(ii) 6-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-6,7,8,9-테트라히드로-3,5,6,9a-테트라아자벤조[cd]아줄렌의 제조

5-(3-클로로프로필)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (470 mg), 탄산칼륨 (270 mg) 및 에틸렌 글리콜 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 18.5 시간 동안, 60℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 (20 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×2)로 추출했다. 유기층을 배합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=90:10 → 0:100), 수득한 고체를 에탄올-물로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (116 mg)을 수득했다.

실시예 196

2-{2-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일}에톡시}에탄올의 제조

(i) 2-{2-[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에톡시}에틸 벤조에이트의 제조

7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (747 mg), 2-{2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}에틸 벤조에이트 (1.43 g), 탄산칼륨 (931 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×2)로 추출했다. 유기층을 배합하고, 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 20:80), 추가로 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=90:10 → 40:60), 표제 화합물 (533 mg)을 수득했다.

(ii) 2-{2-[7-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에톡시}에탄올의 제조

2-{2-[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에톡시}에틸 벤조에이트 (200 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (140 mg), 피리딘 히드로클로라이드 (96 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (5 mL) 의 혼합물을 140℃ 에서 16.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출했다. 유기층을 배합하고, 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용했다(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=90:10 → 20:80). 목적 분획물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 11.5 시간 동안 교반했다. 감압하 반응 혼합물을 농축한 후, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (45 mL×2)로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 0:100), 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (78 mg)을 수득했다.

실시예 197

2-{2-[7-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에톡시}에탄올의 제조

2-{2-[7-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에톡시}에틸 벤조에이트 (328 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (264 mg), 피리딘 히드로클로라이드 (159 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (7.5 mL) 의 혼합물을 140℃ 에서 33.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (15 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (35 mL×2)로 추출했다. 유기층을 배합하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시켰다(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 0:100). 목적 분획물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압하 반응 혼합물의 농축 후, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합 물을 에틸 아세테이트 (40 mL×2)로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 0:100), 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (50 mg)을 수득했다.

실시예 198

2-{2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

(i) 4-페녹시-6-프로프-1-인-1-일피리미딘-5-아민의 제조

4-요오도-6-페녹시피리미딘-5-아민 (5.00 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)/트리에틸아민 (50 mL)의 혼합 용매 중에 용해시키고, 1-(트리메틸실릴)-1-프로핀 (3.3 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (557.7 mg), 트리페닐포스핀 (421.1 mg), 구리(I) 요오다이드 (303.0 mg) 및 칼륨 플루오라이드 (1.29 g) 를 순차적으로 첨가했다. 혼합물을 60℃, 아르곤 스트림 하에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 처리하고 디에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 50:50), 주황색 고체로서 표제 화합물 (2.64 g)을 수득했다.

(ii) 6-메틸-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

4-페녹시-6-프로프-1-인-1-일피리미딘-5-아민 (776.0 mg) 을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시키고 0℃ 까지 냉각시켰다. 상기 용액에 테트라히드로푸란 중 칼륨 tert-부톡시드의 1.0 M 용액 (4 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=67:33 → 20:80), 백색 고체로서 표제 화합물 (578.6 mg)을 수득했다.

(iii) 2-[2-(6-메틸-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트의 제조

6-메틸-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (299.9 mg) 및 2-{2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}에틸 벤조에이트 (464.1 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (431 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 21 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 20:80), 황색 오일로서 표제 화합물 (517.8 mg) 을 수득했다.

(iv) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 벤조에이트의 제조

2-[2-(6-메틸-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (92.3 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (86.3 mg), 피리딘 히드로클로라이드 (81.6 mg) 및 페놀 (156.1 mg) 의 혼합물을 120℃ 에서 3 시간 동안, 140℃ 에서 5.5 시간 동안 교반했다. 추가로, 피리딘 히드로클로라이드 (77.6 mg) 및 페놀 (188.7 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 140℃ 에서 22.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=50:50 → 0:100), 자주색 오일로서 표제 화합물 (33.3 mg)을 수득했다.

(v) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-{2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 벤조에이트 (90.0 mg)를 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=33:67 → 0:100), 담황색 분말로서 표제 화합물 (43.9 mg)을 수득했다.

실시예 199

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

(i) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 벤조에이트의 제조

표제 화합물 (288.2 mg ) 을 2-[2-(6-메틸-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (271.0 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]아닐린 (297.3 mg), 피리딘 히드로클로라이드 (235.0 mg) 및 페놀 (497.9 mg)을 이용해 실시예 198 (iv) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 담분홍색 오일로서 수득했다.

(ii) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

표제 화합물 (119.1 mg) 을, 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 벤조에이트 (281.5 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (0.6 mL) 및 메탄올 (2 mL)을 이용해, 실시예 198 (v) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 백색 분말로서 수득했다.

실시예 200

4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 제조

(i) 4-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)-6-페녹시피리미딘-5-아민의 제조

표제 화합물 (6.20 g) 을, 4-요오도-6-페녹시피리미딘-5-아민 (7.0 g), 3,3-디에톡시프로프-1-인 (3.8 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (783.3 mg), 구리(I) 요오다이드 (255.2 mg) 및 아세토니트릴 (160 mL)/트리에틸아 민 (120 mL)을 이용해 실시예 9 (iv) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 갈색 오일로서 수득했다.

(ii) 6-(디에톡시메틸)-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

4-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)-6-페녹시피리미딘-5-아민 (2.30 g) 을 1-메틸-2-피롤리돈 (7.5 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시켰다. 1.0 M 테트라히드로푸란 중 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (7.6 mL)을 상기 용액에 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 및 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=90:10 → 50:50), 담 주황색 고체로서 표제 화합물 (1.34 g) 을 수득했다.

(iii) 4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드의 제조

6-(디에톡시메틸)-4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (3.15 g) 을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해시키고, 1N 염산 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에 서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란=1/1 의 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 침전물을 여과 수집하고 건조해 황색 분말로서 표제 화합물 (2.17 g)을 수득했다.

(iv) 4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 제조

4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (2.17 g)를 디메틸 술폭시드 (21 mL) 중에 용해시키고, 수 (14 mL) 중 나트륨 디히드로겐 포스페이트 (5.45 g) 의 용액을 첨가했다. 수 (14 mL) 중 나트륨 클로라이트 (2.06 g)의 용액을 상기 용액에 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 점차적으로 반응 혼합물에 첨가하고, 용액의 pH 를 1N 염산으로 2 내지 3 으로 조절했다. 생성 침전물을 여과 수집하고 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하고 백색 분말로서 표제 화합물 (2.40 g) 을 수득했다.

(v) 4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르복사미드의 제조

티오닐 클로라이드 (7 mL) 를 4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 (465.0 mg)에 첨가하고, 혼합물을 75℃ 에서 2 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 현탁했다. 상기에서 언급한 현탁액을 점차적으로 암모니아수 (20 mL) 에 첨가하고, 침전물을 여과 수집했다. 여과액을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란=1/1의 혼합 용매로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 침전물을 여과 수집하고, 더 먼저 여과 수집된 침전물과 배합시켜 담황색 분말로서 표제 화합물 (427.4 mg)을 수득했다.

(vi) 4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 제조

4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르복사미드 (1.67 g) 를 포스포러스 옥시클로라이드 (20 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 70℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 중에 용해시켰다. 물 및 암모니아수를 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란=1/1의 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=90:10 → 67:33), 담황색 분말로서 표제 화합물 (1.07 g) 을 수득했다.

(vii) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-6-시아노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 벤조에이트의 제조

4-페녹시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (240.4 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시키고, 2-{2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}에틸 벤조에이트 (354.1 mg) 및 탄산칼륨 (354.8 mg) 를 첨가했다. 표제 화합물 (266.5 mg) 을 상기에서 제조한 혼합물을 이용해 실시예 198 (iii)에서와 동일한 방식으로 반응시켜 무색 오일로서 수득했다.

(viii) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-6-시아노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 벤조에이트의 제조

표제 화합물 (282.6 mg) 을, 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-6-시아노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 벤조에이트 (261.5 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (264.4 mg), 피리딘 히드로클로라이드 (221.6 mg) 및 페놀 (461.6 mg)을 이용해 실시예 198 (iv) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 황색 오일로서 수득했다.

(ix) 4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 제조

표제 화합물 (143.2 mg) 을, 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-6-시아노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 벤조에이트 (282.6 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (0.6 mL) 및 메탄올 (3 mL)을 이용해 실시예 198 (v) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 백색 분말로서 수득했다.

실시예 201

2-{3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로폭시}에탄올 히드로클로라이드의 제조

(i) 3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]프로필 메탄술포네이트의 제조

60% 수소화나트륨 (8.05 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 0℃ 까지 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 프로판-1,3-디올 (7.2 mL) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (4.0 mL)의 용액을 반응 용액에 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 염화암모늄 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (9 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (2.3 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 20:80), 무색 오일로서 표제 화합물 (3.78 g)을 수득했다.

(ii) 4-클로로-5-{3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]프로필}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (203.6 mg), 3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]프로필 메탄술포네이트 (559.3 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중에 용해시키고, 세슘 카르보네이트 (1.30 g)를 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 4.5 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=67:33 → 20:80), 무색 오일로서 표제 화합물 (380.2 mg) 을 수득했다.

(iii) 2-{3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로폭시}에탄올 히드로클로라이드의 제조

4-클로로-5-{3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]프로필}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (380.2 mg) 를 이소프로필 알콜 (7 mL) 중에 용해시키고, 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (419.2 mg)을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하고(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=50:50 → 0:100), 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 mL) 중에 용해시켰다. 4N 염산-에틸 아세테이트 (0.3 mL)을 상기 용액에 첨가하고, 침전물을 여과 수집하고 건조해 백색 고체로서 표제 화합물 (398.2 mg)을 수득했다.

실시예 202

2-[4-({3-클로로-4-{3-(트리플루오로메틸)페녹시}페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-N-[2-(메틸술포닐)에틸]아세트아미드의 제조

(i) 에틸 [4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세테이트의 제조

표제 화합물 (221.2 mg)을, 에틸 (4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세테이트 (119.3 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (171.3 mg) 및 이소프로필 알콜 (3 mL)을 이용해 실시예 201 (iii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 주황색 오일로서 수득했다.

(ii) [4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세트산의 제조

에틸 [4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세테이트 (221.2 mg) 을 테트라히드로푸란 (1.5 mL)/에탄올 (1.5 mL)의 혼합 용매 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 pH 2 내지 3 으로 조절하고 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란=1/1 의 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 수집하고 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 (169.8 mg) 을 수득했다.

(iii) 2-[4-({3-클로로-4-{3-(트리플루오로메틸)페녹시}페닐}아미노)-5H-피 롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-N-[2-(메틸술포닐)에틸]아세트아미드의 제조

[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]아세트산 (149.3 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1.6 mL) 중에 용해하고, 2-(메틸술포닐)에탄아민 (60.3 mg), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (67.8 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (93.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 더욱이, 2-(메틸술포닐)에탄아민 (120.6 mg), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (134.6 mg), 트리에틸아민 (0.3 mL) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (181.4 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 90:10), 및 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=33:67 → 0:100 → 에틸 아세테이트:메탄올=90:10), 백색 분말로서 표제 화합물 (20.3 mg) 을 수득했다.

실시예 203

4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부트-2-인-1-올의 제조

(i) 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부트-2-인-1-올의 제조

60% 수소화나트륨 (1.39 g) 을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 0℃ 까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 부트-2-인-1,4-디올 (3.0 g)용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.26 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=100:0 → 80:20), 무색 오일로서 표제 화합물 (1.48 g) 을 수득했다.

(ii) 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부트-2-인-1-일 메탄술포네이트의 제 조

4-{[Tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부트-2-인-1-올 (701.4 mg)을 에틸 아세테이트 (15 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃ 까지 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1.1 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.3 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=90:10 → 50:50), 무색 오일로서 표제 화합물 (469.7 mg)을 수득했다.

(iii) 5-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부트-2-인-1-일)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

표제 화합물 (431.1 mg)을, 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (211.9 mg), 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부트-2-인-1-일 메탄술포네이트 (464.0 mg), 세슘 카르보네이트 (672.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)을 이용해 실시예 201 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 황색 오일로서 수득했다.

(iv) 4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부트-2-인-1-올의 제조

5-(4-{[Tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부트-2-인-1-일)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (408.3 mg) 을 이소프로필 알콜 (7 mL) 중에 용해시키고, 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (421.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 수득된 오일을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하고(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=67:33 → 20:80), 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 (425 mg) 을 수득했다.

실시예 204

(2E)-4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부트-2-엔-1-올의 제조

톨루엔 용액 (0.8 mL) 중 70% 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드를 테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃ 까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부트-2-인-1-올 (262.4 mg)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 10% 탄산칼륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하고(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=33:67 → 0:100), 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 (195.9 mg) 을 수득했다.

실시예 205

3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로판-1,2-디올의 제조

(i) 3-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (500 mg), 3-브로모프로판-1,2-디일 디벤조에이트 (1.77 g), 세슘 카르보네이트 (1.59 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.5 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 물 (80 mL)로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 (헥산/에틸 아세테이트=90/10 → 40/60) 백색 분말로서 표제 화합물 (401 mg)을 수득했다.

(ii) 3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로판-1,2-디올의 제조

표제 화합물 (180 mg) 을, 3-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트 (250 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (280 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (1.14 mL)을 이용해 실시예 183 에서와 동일한 방식으로 상기 방법에 의해 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 206

2-(2-{4-[{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}(메틸)아미노]-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올의 제조

표제 화합물 (127 mg) 을 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), 3-클로로-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (196 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL)을 이용해 실시예 183 에서와 동일한 방식으로 상기 방법에 의해 수득했다.

실시예 207

N-(2-{4-[{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}(메틸)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸술포닐)아세트아미드 히드로클로라이드의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (297 mg), 3-클로로-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (453 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (1.99 mL)의 혼합물을 120℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 2N 염산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고 수성 탄산수소나트륨 (30 mL)으로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물, 2-(메틸술포닐)아세트산 (207 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (429 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (304 mg), 트리에틸아민 (0.697 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7.69 mL) 을 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로 반응시켰다. 수득된 화합물을 4N 염산/에틸 아세테이트로 처리해 무색 결정으로서 표제 화합물 (149 mg)을 수득했다.

실시예 208

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리 미딘-5-일)에틸]-3-히드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

표제 화합물 (145 mg) 을, 5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg) 및 3-히드록시-3-메틸부티르산 (104 mg)을 이용해 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 결정으로서 수득했다.

실시예 209

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(이소프로필술포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (300 mg) 및 4-메틸모르폴린 (3.0 mL) 을 테트라히드로푸란 (7.0 mL) 중에 용해시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (0.7 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 로 추출했다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시키며, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (6.0 mL)의 혼합 용매 중에 용해시켰다. 혼합물에 나트륨 2-메틸프로판-2-티오레이트 (180 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해(용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 오일을 수득했다. 표제 화합물 (165 mg)을, 상기에서 수득한 오일 및 티타늄 테트라이소프로폭시드 (0.15 mL), 메탄올 (0.52 mL) 및 70% tert-부틸 히드로퍼록시드 수용액 (12.0 mL)을 이용해 실시예 172 (ii) 에서와 동 일한 방식으로 반응시켜 결정으로서 수득했다.

실시예 210

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-[(시클로펜틸)술포닐]아세트아미드의 제조

표제 화합물 (115 mg) 을, 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (350 mg), 4-메틸모르폴린 (3.50 mL), 클로로아세틸 클로라이드 (0.9 mL), 나트륨 시클로펜탄티오레이트 (890 mg), 티타늄 테트라이소프로폭시드 (0.25 mL), 메탄올 (0.55 mL) 및 70% tert-부틸 히드로퍼록시드 수용액 (15.0 mL)을 이용해 실시예 209 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 결정으로서 수득했다.

실시예 211

N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

표제 화합물 (175 mg)을 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (340 mg), 탄산칼륨 (530 mg) 및 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸 메탄술포네이트 (550 mg) 을 이용해 실시예 171 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 결정으로서 수득했다.

실시예 212

(2E)-N-[(2E)-3-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)프로프-2-엔-1-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드의 제조

(i) N-(4,6-디요오도피리미딘-5-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드의 제조

4,6-디요오도피리미딘-5-아민 (20 g) 을 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (47.3 mL) 및 트리에틸아민 (8.04 mL)을 순차적으로 적가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (150 mL) 중에 용해시키고, 감압하에서 다시 농축시켜 무색 고체를 수득했다. 수득된 오일을 N,N-디메틸포름아미드 (106 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (15.9 g) 및 요오도메탄 (10.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸 에 테르 (400 mL)로 희석하고 물 (400 mL)로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 무색 고체로서 표제 화합물 (25.1 g)을 수득했다.

(ii) N-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-6-요오도피리미딘-5-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드의 제조

N-(4,6-디요오도피리미딘-5-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 (3 g) 및 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조니트릴 (1.69 g) 을 1-메틸-2-피롤리돈 (11.4 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 100℃ 에서 16 시간 동안 가열 교반했다. 반응 혼합물에 수성 탄산수소나트륨 (80 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 (80 mL), 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=90:10 → 헥산:에틸 아세테이트=50:50) 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 표제 화합물 (1.67 g)을 수득했다.

(iii) 3-(2-클로로-4-{[6-요오도-5-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조니트릴의 제조

이소프로판올-테트라히드로푸란 (5.0 mL-10 mL) 중 N-(4-{[3-클로로-4-(3-시 아노페녹시)페닐]아미노}-6-요오도피리미딘-5-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 (1.0 g)의 용액에 나트륨 보로히드리드 (70 mg) 를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 첨가했다. 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=4:1 → 3:2), 백색 무정형 고체로서 표제 화합물 (755 mg) 을 수득했다.

(iv) tert-부틸 {(2E)-5-[6-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5-(메틸아미노)피리미딘-4-일]펜트-2-엔-4-인-1-일}카르바메이트의 제조

표제 화합물 (366 mg)을, 3-(2-클로로-4-{[6-요오도-5-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조니트릴 (755 mg), tert-부틸 펜트-2-엔-4-인일카르바메이트 (0.43 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (55.5 mg), 구리(I) 요오다이드 (18 mg), 아세토니트릴 (16 mL) 및 트리에틸아민 (12 mL)을 이용해 실시예 81 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 갈색 분말 결정으로서 수득했다.

(v) tert-부틸 [(2E)-3-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)프로프-2-엔-1-일]카르바메이트의 제조

표제 화합물 (200 mg)을, tert-부틸 {(2E)-5-[6-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5-(메틸아미노)피리미딘-4-일]펜트-2-엔-4-인-1-일}카르바메이트 (366 mg), 구리(I) 요오다이드 (13 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL)을 이용해 실시예 81 (iii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 담황색 결정으로서 수득했다.

(vi) 3-[4-({6-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)-2-클로로페녹시]벤조니트릴 디히드로클로라이드의 제조

표제 화합물 (170 mg) 을, tert-부틸 [(2E)-3-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)프로프-2-엔-1-일]카르바메이트 (190 mg), 2N 염산 (4.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (9.0 mL)을 이용해 실 시예 81 (iv) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 무색 결정으로서 수득했다.

(vii) (2E)-N-[(2E)-3-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)프로프-2-엔-1-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드의 제조

표제 화합물 (74 mg) 을, 3-[4-({6-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)-2-클로로페녹시]벤조니트릴 디히드로클로라이드 (160 mg), (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (182 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (420 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (340 mg), 트리에틸아민 (0.80 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)을 이용해 실시예 82 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 담 황색 결정으로서 수득했다.

실시예 213

(2E)-N-{[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]메틸}-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드의 제조

(i) 4,6-디요오도-N-메틸피리미딘-5-아민의 제조

테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4,6-디요오도피리미딘-5-아민 (1.0 g) 용액에 빙냉하에서 수소화나트륨 (60%, 138 mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 시스템에 테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중 메틸 메탄술포네이트 (0.256 mL) 의 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 첨가했다. 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해(헥산:에틸 아세테이트=9:1 → 3:1), 담황색 결정으로서 표제 화합물 (600 mg) 을 수득했다.

(ii) N4-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-6-요오도-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민의 제조

표제 화합물 (552 mg)을, 4,6-디요오도-N-메틸피리미딘-5-아민 (600 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]아닐린 (504 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (10 mL)을 이용해 실시예 212 (ii) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 담황색 결정으로서 수득했다.

(iii) tert-부틸 {[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]메틸}카르바메이트의 제조

아세토니트릴 (28 mL) 중 N4-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-6-요오도-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민 (1.53 g), tert-부틸 프로프-2-인일카르바메이트 (0.67 g) 및 트리에틸아민 (1.19 mL)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (100 mg) 및 구리(I) 요오다이드 (32.5 mg)를 실온에서 첨가했다. 아르곤 분위기 하에서, 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고 50℃ 에서 가열하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반했다. 감압하에서 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제해(헥산:에틸 아세테이트 =7:3 → 3:7 → 염기성 실리카 겔, 헥산:에틸 아세테이트=1:1 → 에틸 아세테이트), 표제 화합물 (1.05 g) 을 무색 결정으로서 수득했다.

(iv) 6-(아미노메틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조

표제 화합물 (1.01 g) 을 tert-부틸 {[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]메틸}카르바메이트 (1.05 g), 2N 염산 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (40 mL)을 이용해 실시예 81 (iv) 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 담황색 결정으로서 수득했다.

(v) (2E)-N-{[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]메틸}-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드의 제조

표제 화합물 (105 mg) 을 6-(아미노메틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg), (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (124 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (214 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (171 mg), 트리에틸아민 (0.52 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)을 이용해 실시예 82 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 214

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg), 3-히드록시-2,2-디메틸프로판산 (68 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (166 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (132 mg) 및 트리에틸아민 (0.40 mL) 의 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응계에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 농축 후, 잔류물을 분리하고, 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그레피로 정제하였다 (용리액, 에틸 아세테이트 → 메탄올:에틸 아세테이트=15:85). 감압 하에서의 농축 후, 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 및 4N 염산/에틸 아세테이트 (0.5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서의 농축 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하였다. 에탄올 (2.0 mL) 중 수거된 결정의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 중 잔류물의 용액을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 농축 후, 4N 염산/에틸 아세테이트 (0.5 mL) 를 에틸 아세테이트 (1.0 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 감압 하에서의 농축 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하였다. 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (119 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 215

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg), 트리에틸아민 (0.39 mL) 및 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 의 혼합물에 2-클로로프로피오닐 클로라이드 (54 μL) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 농축 후, 나트륨 메탄술피네이트 (85 mg) 및 피리딘 (67 μL) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응계에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 농축 후, 잔류물을 분리하고, 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그레피로 정제하였고 (용리액, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트:메탄올=9:1), 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 (114 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 216

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg), 2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로피온산 (88.2 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (160 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (128 mg), 트리에틸아민 (0.39 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식에서의 반응에 의해 표제 화합물 (128 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 217

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드 4-메틸벤젠술포네이트의 제조

에틸 아세테이트 (10 mL) 중 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드 (150 mg) 의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 모노히드레이트 (55.4 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (150.3 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 218

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드 히드로클로라이드의 제조

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드 (150 mg), 4N 염산/에틸 아세테이트 (0.13 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 사용하여, 실시예 217 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물 (147 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 219

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드 메탄술포네이트의 제조

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드 (1.0 g), 메탄술폰산 (0.126 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 사용하여, 실시예 217 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물 (1.14 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 220

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-1-메틸에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1-메틸에틸]카르바메이트의 제조

테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-아미노프로판-1-올 (1.0 g) 의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.1 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 잔류물 및 트리에틸아민 (3.7 mL) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.54 mL) 를 얼음-냉각 하에서 첨가하였고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응계에 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 농축 후, 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.02 g), 세슘 카르보네이트 (6.49 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응계에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 농축 후, 잔류물을 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=3:1 → 2:3), 표제 화합물 (1.16 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

(ii) 5-(2-아미노프로필)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페 닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (3.5 mL) 중 tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1-메틸에틸]카르바메이트 (350 mg) 및 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (423 mg) 의 용액을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온에서의 냉각 후, 트리에틸아민 (0.24 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.13 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 반응계에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔류물을 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=19:1 → 3:2 → 에틸 아세테이트), 갈색 고체를 수득하였다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 수득된 고체의 용액에 2N 염산 (10 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서의 농축 후, 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가로 농축하였다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하였다. 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (225 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

(iii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-1-메틸에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노프로필)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (77 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (160 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (128 mg), 트리에틸아민 (0.39 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (34 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 221

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 메탄술포네이트의 제조

에틸 아세테이트 (10 mL) 중 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페 녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 (200 mg) 의 용액에 메탄술폰산 (26 μL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 에탄올 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하여, 표제 화합물 (223 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 222

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-N-에틸-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]에틸카르바메이트의 제조

2-(에틸아미노)에탄올 (1.00 g), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.58 mL), 테트라히드로푸란 (100 mL), 메탄술포닐 클로라이드 (1.30 mL), 트리에틸아민 (3.12 mL), 테트라히드로푸란 (50 mL), 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (0.86 g), 세슘 카르보네이트 (7.5 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 를 사용하여, 실시예 163 (i) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (630 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

(ii) tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}에틸카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]에틸카르바메이트 (630 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (725 mg) 및 이소프로필 알코올 (6.0 mL) 을 사용하여, 실시예 155 (ii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (950 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

(iii) N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-[2-(에틸아미노)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}에틸카르바메이트 (950 mg), 2N 염산 (5.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 을 사용하여, 실시예 155 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (861 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

(iv) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-N-에틸-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-[2-(에틸아미노)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (76 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (158 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (126 mg), 트리에틸아민 (0.38 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (94 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 223

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-N-에틸-3-히드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-[2-(에틸아미노)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg), 3-히드록시-3-메틸부티르산 (64.6 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (157 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (125 mg), 트리에틸아민 (0.38 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (106 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 224

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(디메틸아미노)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg), N,N-디메틸글리신 (59.4 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (166 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (132 mg), 트리에틸아민 (0.40 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (84 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 225

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (210 mg), 2-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (210 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (560 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (100 mg), 트리에틸아민 (2.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 을 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (112.1 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 226

N-(2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸)-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드의 제조

(i) 2-(2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올 (4.00 g), 테트라히드로푸란 (25 mL), 트리에틸아민 (13.0 mL), 메탄술포닐 클로라이드 (7.25 mL), 칼륨 프탈이미드 (4.51 g), 테트라히드로푸란 (60 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 를 사용하여, 실시예 172 (i) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (5.20 g) 을 수득하였다.

(ii) N-(2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸)-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드의 제조

2-(2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (100 mg) 을 에탄올 (2.0 mL) 에 용해시키고, 히드라진 모노히드레이트 (0.45 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨을 얼음-냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 분리하고, 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그레피로 정제하였다 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=95:5). 수득된 오일을 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 에 용해시켰다. N-메틸모르폴린 (2.0 mL) 을 첨가하고, 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 클로라이드 (0.10 mL) 를 얼음-냉각 하에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 얼음-냉각 하에서, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=80:20). 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (36.0 mg) 을 결정으로서 수득하였다.

실시예 227

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (270 mg), 아세트산 (0.20 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (500 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (100 mg), 트리에틸아민 (2.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 을 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (62.1 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 228

N-(2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸)-2-(메틸술포닐)아세트아미드 히드로클로라이드의 제조

2-(2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (600 mg) 을 에탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 모노히드레이트 (8.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨을 얼음-냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 분리하고, 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그레피로 정제하였다 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=95:5). 수득된 오일, 2-(메틸술포닐)아세트산 (500 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.50 g), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (200 mg), 트리에틸아민 (2.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 을 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반 응에 의해 표제 화합물 (312 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 229

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-1H-피라졸-3-카르복사미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (250 mg), 1H-피라졸-3-카르복실산 (210 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (500 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (100 mg), 트리에틸아민 (2.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (15 mL) 을 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (67.0 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 230

(2R)-N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2,3-디히드록시프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (350 mg), (2R)-2,3-디히드록시프로판산 (400 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.70 g), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 을 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (197.3 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 231

N-(2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸)메탄술폰아미드의 제조

2-(2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (200 mg), 히드라진 모노히드레이트 (1.50 mL), 메탄술포닐 클로라이드 (0.70 mL), N-메틸모르폴린 (1.20 mL), 에탄올 (7.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 을 사용하여, 실시예 226 (ii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (18.2 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 232

N-(2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸)아세트아미드의 제조

2-(2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (200 mg) 을 에탄올 (5.0 mL) 에 용해시키고, 히드라진 모노히드레이트 (3.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨을 얼음-냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 분리하고, 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그레피로 정제하였다 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=95:5). 수득된 오일, 아세트산 무수물 (1.0 mL), N-메틸모르폴린 (1.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 을 사용하여, 실시예 180 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (146.0 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 233

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-N2-(메틸술포닐)글리신아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (450 mg), N-(tert-부톡시 카르보닐)글리신 (500 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (960 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (300 mg), 트리에틸아민 (4.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (25 mL) 을 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로 반응을 수행하였다. 수득된 화합물을 메탄올 (5.0 mL) 에 용해시키고, 4N 염산/에틸 아세테이트 (8 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 8N 수산화나트륨 수용액 (8 mL) 및 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농 축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 에 용해시켰다. N-메틸모르폴린 (1.0 mL) 을 첨가하고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.70 mL) 를 얼음-냉각 하에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 얼음-냉각 하에서, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=80:20), 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (47.9 mg) 을 결정으로서 수득하였다.

실시예 234

tert-부틸 4-(2-클로로-4-{[5-(2-{[(메틸술포닐)아세틸]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

(i) N-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (300 mg) 를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔 (5 mL) 을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 분리하고, 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그레피로 정제하였다 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=75:25). 수득된 오일, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.50 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 2-(메틸술포닐)아세트산 (180 mg) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 을 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (64.0 mg) 를 무색 결정으로서 수득하였다.

(ii) tert-부틸 4-(2-클로로-4-{[5-(2-{[(메틸술포닐)아세틸]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

N-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸술포닐)아세트아미드 (60.0 mg) 및 tert-부틸 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg) 를 사용하여, 실시예 155 (ii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (24.0 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 235

3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-N-[2-(메틸술포닐)에틸]프로판아미드 히드로클로라이드의 제조

(i) 에틸 3-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로파노에이트의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (303 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (9 mL) 에 용해시키고, 에틸 아크릴레이트 (0.3 mL) 및 탄산칼륨 (538 mg) 를 연속해서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아크릴레이트 (0.2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아크릴레이트 (0.3 mL) 및 탄산칼륨 (526 mg) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액으로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=66:34 → 20:80), 표제 화합물 (404 mg) 무색 오일로서 수득하였다.

(ii) 에틸 3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로파노에이트의 제조

에틸 3-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로파노에이트 (404 mg), 이소프로필 알코올 (10 mL) 및 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (555 mg) 을 사용하여, 실시예 201 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (687 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

(iii) 3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로판산의 제조

에틸 3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로파노에이트 (683 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (6 mL)/에탄올 (6 mL) 의 혼합 용매를 사용하여, 실시예 202 (ii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (595 mg) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

(iv) 3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-N-[2-(메틸술포닐)에틸]프로판아미드 히드로클로라이드의 제조

3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로판산 (199 mg), 2-(메틸술포닐)에탄아민 (106 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (84.7 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (128.6 mg), 트리에틸아민 (0.1 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 를 사용하여, 실시예 202 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-N-[2-(메틸술포닐)에틸]프로판아미드 (140 mg) 를 수득하였다. 수득된 3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-N-[2-(메틸술포닐)에틸]프로판아미드를 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해시키고, 4N 염산-에틸 아세테이트 (0.1 mL) 를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조하여, 표제 화합물 (119 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 236

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드 히드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (303 mg), 3-히드록시프로판산의 3.6M 수용액 (0.25 mL), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (231 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (322 mg), 트리에틸아민 (0.8 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 를 사용하여, 실시예 202 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드를 수득하였다. 수득된 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시프로판 아미드를 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해시키고, 4N 염산-에틸 아세테이트 (0.1 mL) 를 첨가하고, 수득된 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (80.9 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 237

5-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]펜탄-1,2-디올의 제조

(i) 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로판-1-올의 제조

펜탄-1,2,5-트리올 (5.00 g) 을 아세톤 (150 mL) 에 용해시키고, 2,2-디메톡시프로판 (10.5 mL) 및 4-메틸벤젠술폰산 (794 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 50:50), 표제 화합물 (3.79 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.

(ii) 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로필 메탄술포네이트의 제조

3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로판-1-올 (2.30 g), 메탄술포닐 클로라이드 (0.8 mL), 트리에틸아민 (3.0 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 사용하여, 실시예 203 (ii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (2.13 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.

(iii) 4-클로로-5-[3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로필]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (151 mg), 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로필 메탄술포네이트 (319 mg), 세슘 카르보네이트 (574 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 를 사용하여, 실시예 201 (ii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (176 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

(iv) 5-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤 로[3,2-d]피리미딘-5-일]펜탄-1,2-디올의 제조

4-클로로-5-[3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로필]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (171 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (195 mg) 및 이소프로필 알코올 (3.5 mL) 을 사용하여, 실시예 201 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 메탄올 (1 mL) 에 용해시키고, 1N 염산 (0.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 95:5), 표제 화합물 (179 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 238

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤 로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드 히드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (300 mg), 3-히드록시프로판산의 3.6 M 수용액 (0.25 mL), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (231 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (330 mg), 트리에틸아민 (0.8 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 를 사용하여, 실시예 202 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드를 수득하였다. 수득된 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드를 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해시키고, 4N 염산-에틸 아세테이트 (0.1 mL) 를 첨가하였다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 표제 화합물 (63.1 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 239

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3,3,3-트리플루오로프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (150 mg), 3,3,3-트리플루오로프로판산 (0.06 mL), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (142 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (200 mg), 트리에틸아민 (0.4 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 을 사용한, 실시예 202 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응 및 디이소프로필 에테르로부터의 결정화에 의해 표제 화합물 (64.0 mg) 을 황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 240

3-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}프로판-1,2-디올 히드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]에톡시}디메틸실란의 제조

60% 수소화나트륨 (890 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 에 현탁시키고, 현탁액을 0 ℃ 로 냉각하였다. (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (2.3 mL) 을 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=100:0 → 90:10), 표제 화합물 (1.04 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.

(ii) 2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]에틸 메탄술포네이트의 제조

tert-부틸{2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]에톡시}디메틸실란 (1.03 g) 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 에 용해시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.3 mL) 및 트리에틸아민 (2 mL) 을 사용하여, 실시예 203 (ii) 에서와 유사한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (857 mg) 을 황색 오일로서 수득하였다.

(iii) 4-클로로-5-{2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (152 mg), 2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]에틸 메탄술포네이트 (327 mg), 세슘 카르보네이트 (576 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 를 사용하여, 실시예 201 (ii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (298 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.

(iv) 3-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}프로판-1,2-디올 히드로클로라이드의 제조

4-클로로-5-{2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (295 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (359 mg) 및 이소프로필 알코올 (6 mL) 을 사용하여, 실시예 237 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 3-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}프로판-1,2-디올을 수득하였다. 수득된 3-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}프로판-1,2-디올을 에틸 아세테이트 (6 mL) 에 용해시키고, 4N 염산-에틸 아세테이트 (0.2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (360 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 241

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-시아노아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (201 mg), 시아노아세트산 (65.9 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (215 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (300 mg), 트리에틸아민 (0.55 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 를 사용한, 실시예 202 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응 및 디이소프로필 에테르로부터의 결정화에 의해 표제 화합물 (104 mg) 을 황색 분말로서 수득하였다.

실시예 242

N-{4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부트-2-인-1-일}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 (4-클로로부트-2-인-1-일)카르바메이트의 제조

4-클로로부트-2-인-1-아민 히드로클로라이드 (10.5 g) 를 물 (200 mL)/메탄올 (40 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (19 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 경우, 4N 수산화나트륨 수용액을 이용해 반응 용액을 pH 10 ~ 11 로 유지시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=100:0 → 80:20), 표제 화합물 (14.5 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

(ii) tert-부틸 [4-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)부트-2-인-1- 일]카르바메이트의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.51 g), tert-부틸 (4-클로로부트-2-인-1-일)카르바메이트 (2.60 g), 세슘 카르보네이트 (4.80 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20 → 33:67), 표제 화합물 (2.61 g) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다.

(iii) tert-부틸 {4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부트-2-인-1-일}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [4-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)부트-2-인-1-일]카르바메이트 (1.32 g), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (1.43 g) 및 이소프로필 알코올 (25 mL) 을 사용한, 실시예 201 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응 및 헥산/디이소프로필 에테르로부터의 결정화에 의해 표제 화합물 (1.86 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.

(iv) 5-(4-아미노부트-2-인-1-일)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부트-2-인-1-일}카르바메이트 (1.90 g) 를 테트라히드로푸란 (35 mL) 에 용해시키고, 2N 염산 (18 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (802 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

(v) N-{4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부트-2-인-1-일}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

5-(4-아미노부트-2-인-1-일)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (204 mg), 메탄술포닐아 세트산 (102 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (204 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (287 mg), 트리에틸아민 (0.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 를 사용한, 실시예 202 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응 및 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 표제 화합물 (55.8 mg) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 243

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (201 mg), 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부탄산 (131 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (159 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (372 mg), 트리에틸아민 (0.55 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 을 사용한, 실시예 202 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응 및 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 표제 화합물 (104 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 244

4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부탄산의 제조

(i) 에틸 4-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)부타노에이트의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.01 g), 에틸 4-브로모부타노에이트 (1.2 mL), 세슘 카르보네이트 (3.23 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 사용하여, 실시예 201 (ii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (1.70 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.

(ii) 에틸 4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부타노에이트의 제조

에틸 4-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)부타노에이트 (1.70 g), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (2.19 g) 및 이소프로필 알코올 (35 mL) 을 사용하여, 실시예 201 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (2.69 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.

(iii) 4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부탄산의 제조

에틸 4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부타노에이트 (2.69 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (7 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)/에탄올 (20 mL) 의 혼합 용매를 사용하여, 실시예 202 (ii) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (2.02 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 245

4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-N-[2-(메틸술포닐)에틸]부탄아미드의 제조

4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부탄산 (250 mg), 2-(메틸술포닐)에탄아민 (128 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (114 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (492 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.5 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 의 혼합 용매를 사용한, 실시예 202 (iii) 에서와 동일한 방식의 반응 및 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 표제 화합물 (142 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 246

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드 메탄술포네이트의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (3.50 g), 3-히드록시프로판산의 3.6 M 수용액 (5.6 mL), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (4.56 g), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (10.1 g), 트리에틸아민 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (17 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (17 mL) 의 혼합 용매를 사용하여, 실시예 202 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드를 수득하였다. 수득된 N-{2-[4- ({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드를 에틸 아세테이트 (50 mL) 에 용해시키고, 메탄술폰산 (0.155 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 표제 화합물 (1.04 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 247

4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]-N-메톡시부탄아미드의 제조

4-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]부탄산 (252 mg), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (85 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (105 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (484 mg), 트리에틸아민 (0.7 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 의 혼합 용매를 사용하여, 실시예 202 (iii) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (98.1 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 248

3-히드록시-3-메틸-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (238 mg), 3-히드록시-3-메틸부탄산 (0.0865 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (154 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (109 mg), 트리에틸아민 (0.374 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10.5 mL) 를 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (203 mg) 을 무색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 249

3-히드록시-3-메틸-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}부탄아미드의 제조

(i) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조

실시예 188 (i) 에서 수득된 tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (2.9 g) 를 테트라히드로푸란 (80 mL)/2N 염산 (40 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에탄올 (80 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 다시 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 감압 하에서 건조하여, 표제 화합물 (2.58 g) 을 고체 분말로서 수득하였다.

(ii) 3-히드록시-3-메틸-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg), 3-히드록시-3-메틸부탄산 (0.0644 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (115 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (81 mg), 트리에틸아민 (0.279 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7.82 mL) 를 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (203 mg) 을 무색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 250

2-{2-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (139 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL) 을 사용하여, 실시예 183 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (132 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 251

N-{2-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (500 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (542 mg) 및 이소프로필 알코올 (5 mL) 을 사용하여, 실시예 188 (i) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (799 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리히드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (790 mg) 을 테트라히드로푸란 (24 mL)/2N 염산 (12 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에탄올 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 다시 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 감압 하에서 건조하여, 표제 화합물 (701 mg) 을 고체 분말로서 수득하였다.

(iii) N-{2-[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤 로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리히드로클로라이드 (250 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (107 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (149 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (105 mg), 트리에틸아민 (0.360 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (205 mg) 을 무색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 252

2-[2-(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (152 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL) 을 사용하여, 실시예 183 에서와 동일한 방식의 방법에 의해 표제 화합 물 (149 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 253

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 [2-(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (500 mg), 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (594 mg) 및 이소프로필 알코올 (5 mL) 을 사용하여, 실시예 188 (i) 에서와 동일한 방식의 방법에 의해 표제 화합물 (812 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리히드로클로라이드의 제조

tert-부틸 [2-(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (790 mg) 를 테트라히드로푸란 (24 mL)/2N 염산 (12 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에탄올 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 다시 농축시켰다. 에틸 아세테이트을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 감압 하에서 건조하여, 표제 화합물 (826 mg) 을 고체 분말로서 수득하였다.

(iii) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리히드로클로라이드 (261 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (107 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (149 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (105 mg), 트리에틸아민 (0.360 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (182 mg) 을 무색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 254

tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-[({2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아미노)카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (300 mg), (4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-L-프롤린 (118 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (172 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (122 mg), 트리에틸아민 (0.418 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (11.73 mL) 를 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (310 mg) 무색 분말로서 수득하였다.

실시예 255

(4R)-4-히드록시-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-L-프롤린아미드 디히드로클로라이드의 제조

tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-[({2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아미노)카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (230 mg) 를 디클로로메탄 (2.39 mL) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.79 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/테트라 히드로푸란 (1:1, 50 mL) 에 용해시켰다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피하였다 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0 → 80/20). 표제 화합물을 함유하는 분획을 수거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4N 염산 (0.252 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 결정화시켜, 표제 화합물 (136 mg) 을 수득하였다.

실시예 256

2-(메틸술포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드 메탄술포네이트의 제조

2-(메틸술포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드 (680 mg) 를 에틸 아세테이트 (3.4 mL) 에 용해시키고, 메탄술폰산 (0.0887 mL) 을 50 ℃ 에서 첨가하고, 혼 합물을 10 분 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (797 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 257

2-{2-[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), 3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (152 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL) 을 사용하여, 실시예 183 에서와 동일한 방식의 방법에 의해 표제 화합물 (133 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 258

N-{2-[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (500 mg), 3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (594 mg) 및 이소프로필 알코올 (5 mL) 을 사용하여, 실시예 188 (i) 에서와 동일한 방식의 방법에 의해 표제 화합물 (673 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리히드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (643 mg) 을 테트라히드로푸란 (19.5 mL)/2N 염산 (9.75 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에탄올 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 다시 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 감압 하에서 건조하여, 표제 화합물 (646 mg) 을 고체 분말로서 수득하였다.

(iii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리히드로클로라이드 (261 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (107 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (149 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (105 mg), 트리에틸아민 (0.360 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (230 mg) 을 무색 분말 결정으로서 수득하였 다.

실시예 259

2-{2-[4-({3-클로로-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), 3-클로로-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]아닐린 (165 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL) 을 사용하여, 실시예 183 에서와 동일한 방식의 방법에 의해 표제 화합물 (145 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 260

N-{2-[4-({3-클로로-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (500 mg), 3-클로로-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]아닐린 (643 mg) 및 이소프로필 알코올 (5 mL) 을 사용하여, 실시예 188 (i) 에서와 동일한 방식의 방법에 의해 표제 화합물 (769 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리히드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (700 mg) 를 테트라히드로푸란 (19.5 mL)/2N 염산 (9.75 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에탄올 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 감압 하에서 건조하여, 표제 화합물 (663 mg) 을 고체 분말로서 수득하였다.

(iii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리히드로클로라이드 (271 mg), 2-(메틸술포닐)아세트산 (107 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (149 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (105 mg), 트리에틸아민 (0.360 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 사용하여, 실시예 155 (iv) 에서와 동일한 방식으로의 반응에 의해 표제 화합물 (255 mg) 을 무색 분말 결정으로서 수득하였다.

실시예 261

tert-부틸 4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

(i) tert-부틸 4-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (3.46 g), tert-부틸 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.27 g) 및 이소프로필 알코올 (50 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 물 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100 → 10:90). 목적 분획을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (4.70 g) 을 백색 분말로서 수득하였다.

(ii) tert-부틸 4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 4-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}피페리딘-1-카르복실레이트 (636 mg) 를 메탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 물 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100 → 10:90). 목적 분획을 감압 하에서 농축시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (498 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 262

4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드의 제조

(i) 2-[2-(4-{[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디히드로클로라이드의 제조

4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (20 mL) 및 에탄올 (10 mL) 을 tert-부틸 4-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}피페리딘-1-카르복실레이트 (3.82 g) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (3.68 g) 을 백색 분말로서 수득하였다.

(ii) 4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드의 제조

2-[2-(4-{[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디히드로클로라이드 (305 mg), 10% 탄산나트륨 수용액 (10 mL), 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 의 혼합물에 2,6-디플루오로페닐 이소시아네이트 (93 mg) 를 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 메탄올 (8 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100 → 15:85). 목적 분획을 감압 하에 서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올에 용해시키고, 1N 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (202 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 263

2-(2-{4-[(3-클로로-4-{[1-(시클로펜틸카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올 히드로클로라이드의 제조

2-[2-(4-{[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디히드로클로라이드 (305 mg), 10% 탄산나트륨 수용액 (10 mL), 에틸 아세테이트 (15 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (80 mg) 를 사용하여, 실시예 262 (ii) 에서와 동일한 방 식의 방법에 의해 표제 화합물 (207 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 264

4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-시클로펜틸피페리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드의 제조

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) (162 mg) 용액에 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 시클로펜틸아민 (85 mg) 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 2-[2-(4-{[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디히드로클로라이드 (305 mg) 및 트리에틸아민 (0.153 mL) 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합 물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 메탄올 (8 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 에 용해하였다. 1N 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90) 처리하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올에 용해하고, 1N 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL) 을 가하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 백색 분말의 표제 화합물 (188 mg) 을 수득하였다.

실시예 265

4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드의 제조

2-[2-(4-{[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디히드로클로라이드 (305 mg), 10% 탄산나트륨 수용액 (10 mL), 에틸 아세테이트 (15 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트 (75 mg) 를 사용하여, 실시예 262 (ii) 에서와 동일한 방식의 방법에 의해 백색 분말로서 표제 화합물 (209 mg) 을 수득하였다.

실시예 266

4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드의 제조

2-[2-(4-{[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디히드로클로라이드 (305 mg), 10% 탄산나트륨 수용액 (10 mL), 에틸 아세테이트 (15 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 4-메틸페닐 이소시아네이트 (67 mg) 를 사용하여, 실시예 262 (ii) 에서와 동일한 방식의 방법에 의해 백색 분말로서 표제 화합물 (190 mg) 을 수득하였다.

실시예 267

tert-부틸 4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤조에이트 히드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 4-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조에이트의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (1.46 g), tert-부틸 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조에이트 (1.35 g) 및 이소프로필 알코올 (30 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트) 처리하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 백색 분말의 표제 화합물 (1.54 g) 을 수득하였다.

(ii) tert-부틸 4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤조에이트 히드로클로라이드의 제조

tert-부틸 4-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조에이트 (189 mg) 를 메탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.6 mL) 을 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90) 처리하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올에 용해하고, 1N 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.3 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 백색 분말의 표제 화합물 (163 mg) 을 수득하였다.

실시예 268

N-(tert-부틸)-4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드 히드로클로라이드의 제조

(i) 4-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 히드로클로라이드의 제조

트리플루오로아세트산 (10 mL) 을 tert-부틸 4-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조에이트 (1.26 g) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 4N 염산/에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 다시 농축하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 백색 분말의 표제 화합물 (1.16 g) 을 수득하였다.

(ii) N-(tert-부틸)-4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드 히드로클로라이드의 제조

4-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 히드로클로라이드 (183 mg), 2-메틸프로판-2-아민 (0.038 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (69 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (55 mg), 트리에틸아민 (0.050 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90) 처리하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.6 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 염기성 실 리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90) 처리하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올에 용해하고, 1N 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.3 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 백색 분말의 표제 화합물 (118 mg) 을 수득하였다.

실시예 269

4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(2,2-디메틸프로필)벤즈아미드의 제조

4-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 히드로클로라이드 (183 mg), 네오펜틸아민 (0.042 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (69 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (55 mg), 트리에틸아민 (0.050 mL), N,N- 디메틸포름아미드 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (0.6 mL) 을 사용하여, 실시예 268 (ii) 와 유사한 방식의 방법에 의해 백색 분말로서 표제 화합물 (140 mg) 을 수득하였다.

실시예 270

4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드의 제조

1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) (97 mg), 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (0.048 mL), 2-[2-(4-{[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디히드로클로라이드 (244 mg), 트리에틸아민 (0.123 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (0.6 mL) 을 사용하여, 실시예 264 에서와 동일한 방식의 방법에 의해 백색 분말로서 표제 화합물 (101 mg) 을 수득하였다.

실시예 271

2,2,2-트리플루오로에틸 4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드의 제조

1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) (97 mg), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.044 mL), 2-[2-(4-{[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디히드로클로라이드 (244 mg), 트리에틸아민 (0.123 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (0.6 mL) 을 사용하여, 실시예 264 에서와 동일한 방식의 방법에 의해 백색 분말로서 표제 화합물 (135 mg) 을 수득하였다.

실시예 272

N-(tert-부틸)-4-(2-클로로-4-{[5-(2-{[(메틸술포닐)아세틸]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)피페리딘-1-카르복사미드의 제조

tert-부틸 4-(2-클로로-4-{[5-(2-{[(메틸술포닐)아세틸]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (120.0 mg) 를 메탄올 (4.0 mL) 에 용해하고, 4N 염산/에틸 아세테이트 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 8N 수산화나트륨 수용액 (5 mL) 및 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 반응계에 가하고, 여기서 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) (48.5 mg) 및 2-메틸프로판-2-아민 (22.0 mg) 을 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 에 용해하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (1.0 mL) 을 추가로 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉 하에, 포화 수성 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 에틸 아세테이트:메탄올=80:20) 로 분리 및 정제하였다. 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (17.9 mg) 을 결정으로 수득하였다.

실시예 273

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-N'-메톡시유레아의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 N,N'-카르보닐디이미다졸 (187 mg) 용액에 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (96 mg) 및 트리에틸아민 (0.27 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹 시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 교반하고, 수성 탄산수소나트륨 및 염수를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 수합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 → 80:20) 로 정제하고 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 추가로 재결정화하여, 표제 화합물 (116 mg) 을 결정으로 수득하였다.

실시예 274

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-N'-(2-메톡시에틸)유레아의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg), 2-메톡시에틸아민 (87 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 를 사용하여, 실시예 273 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (147 mg) 을 분말로서 수득하였다.

실시예 275

3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로판니트릴의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (3.07 g), N,N-디메틸포름아미드 (30 mL), 탄산칼륨 (4.15 g), 3-브로모프로피오니트릴 (3.48 g), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (2.26 g) 및 이소프로필 알코올 (20 mL) 을 사용하여, 실시예 171 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (2.02 g) 을 분말로서 수득하였다.

실시예 276

6-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-8,9-디히드로-3,5,6,9a-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7(6H)-이민 디히드로클로라이드의 제조

12N 염화수소/에탄올 (3 mL) 을 빙냉 하에 3-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]프로판니트릴 (200 mg) 에 가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (161 mg) 을 분말로서 수득하였다.

실시예 277

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-N'-메틸구아니딘 디히드로클로라이드의 제조

아세토니트릴 (4 mL) 중의 N-메틸-N,N'-비스(tert-부톡시 카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복사미딘 (138 mg) 및 에틸디이소프로필아민 (0.16 mL) 용액에, 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg) 를 가하고, 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하였다. 빙냉 하에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=80:20 → 100:0) 로 정제하였다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 4N 염산/에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수합하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (98 mg) 을 분말로서 수득하였다.

실시예 278

2-(2-{4-[(3-클로로-4-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올 디히드로클로라이드의 제조

(i) 3-클로로-4-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페녹시}니트로벤젠의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페놀 (405 mg) 및 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (370 mg) 용액에 탄산칼륨 (415 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 빙냉 하에, 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=80:20 → 100:0) 로 정제하여, 표제 화합물 (669 mg) 을 오일로서 수득하였다.

(ii) 3-클로로-4-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페녹시}아닐린의 제조

메탄올 (7 mL) 중의 3-클로로-4-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페녹시}니트로벤젠 (669 mg) 용액에 5% Pt/C (140 mg) 를 가하고, 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 5% Pt/C 를 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=80:20 → 100:0) 로 정제하고, 디에틸 에테르 및 헥산으로 추가 세정하여 표제 화합물 (277 mg) 을 분말로서 수득하였다.

(iii) 2-(2-{4-[(3-클로로-4-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올 디히드로클로라이드의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (207 mg), 3-클로로-4-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페녹시}아닐린 (197 mg) 및 테트라히드로푸란 (4 mL) 을 사용하여, 실시예 138 (ii) 및 (iii) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (99 mg) 을 분말로서 수득하였다.

실시예 279

2-(2-{4-[(3-클로로-4-{4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올의 제조

(i) 3-클로로-4-{4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페녹시}니트로벤젠의 제조

4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (435 mg), 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (370 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 를 사용하여, 실시예 278 (i) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (721 mg) 을 오일로서 수득하였다.

(ii) 3-클로로-4-{4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페녹시}아닐린의 제조

3-클로로-4-{4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페녹시}니트로벤젠 (711 mg) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 사용하여, 실시예 278 (ii) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (626 mg) 을 오일로서 수득하였다.

(iii) 2-(2-{4-[(3-클로로-4-{4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (346 mg), 3-클로로-4-{4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페녹시}아닐린 (405 mg) 및 이소프로필 알코올 (5 mL) 을 사용하여, 실시예 139 (ii) 및 (iii) 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (293 mg) 을 분말로서 수득하였다.

실시예 280

2-(메틸술포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드 메탄술포네이트의 제조

2-(메틸술포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드 (900 mg), 에틸 아세테이트 (4.5 mL) 및 메탄술폰산 (0.114 mL) 을 사용하여, 실시예 256 에서와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물 (1.0 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

제형예 1 (정제 당 양)

(1) 실시예 39 에서 수득된 화합물 10.0 mg

(2) 락토스 60.0 mg

(3) 옥수수 전분 35.0 mg

(4) 젤라틴 3.0 mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg

실시예 39 에서 수득된 화합물 10.0 mg, 락토스 60.0 mg 및 옥수수 전분 35.0 mg 의 혼합물을, 젤라틴의 10 중량% 수용액 0.03 ml (젤라틴 3.0 mg) 를 사용하여 1 mm-메쉬 체를 통해 과립화한 다음, 과립을 40℃ 에서 건조하고 다시 여과하였다. 수득된 과립을 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg 과 혼합하고 압축하였다. 수득된 유핵정(core tablet)을 수크로스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아검의 현탁액을 포함한 당의로 코팅하고 밀랍으로 연마하여 당의정을 수득하였다.

제형예 2 (정제 당 용량)

(1) 실시예 39 에서 수득된 화합물 10.0 mg

(2) 락토스 70.0 mg

(3) 옥수수 전분 50.0 mg

(4) 가용성 전분 7.0 mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg

실시예 39 에서 수득된 화합물 10.0 mg 및 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg 을, 가용성 전분의 수용액 0.07 ml (가용성 전분 7.0 mg) 를 사용하여 과립화한 후, 이들 과립을 건조하고 70.0 mg 의 락토스 및 50.0 mg 의 옥수수 전분과 혼합하였다. 상기 혼합물을 압축하여 정제를 수득하였다.

실험예 1A 인간 HER2 유전자 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스(baculovirus)의 제작

MCF7 세포에서 제조된 총 RNA 를 주형으로 이용하여 RT-PCR 에 의해 인간 HER2 유전자를 클로닝하였다. RT-PCR 에 사용된 프라이머는, HER2 유전자의 뉴클레오티드 서열 (Genbank Accession M11730) 정보로부터, flag 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제한 효소 인식 서열을 HER2 세포내 도메인 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 (Genbank Accession M11730 의 2176-3918) 에 첨가함으로써 제작하여, 상기 단백질이 N-말단 Flag 태그를 가지도록 하였다. 프라이머 뉴클레오티드 서열은 다음과 같다.

및

RT 반응은 RT-PCR 을 위한 SuperScript First-Strand Synthesis System (Invitrogen) 을 이용하여 수행하였고, PCR 반응은 KOD-plus 키트 (TOYOBO) 를 이용하여 수행하였다. 수득된 PCR 생성물을 아가로스 겔 (1%) 상에서 전기영동하고, PCR 에 의해 증폭된 DNA 절편을 겔로부터 회수한 후, 제한 효소 Sal I 및 Sph I 로 절단하였다. 제한 효소로 처리된 DNA 를 아가로스 겔 (1%) 상에서 전기영동하고, 수득된 DNA 절편을 회수하여 제한 효소 Sal I 및 Sph I 로 절단된 플라스미드 pFASTBAC1 (Invitrogen) 에 연결함으로써 발현 플라스미드 pFB-HER2 를 수득하였다. 삽입 절편의 뉴클레오티드 서열을 확인하여 HER2 세포내 도메인의 뉴클레오티드 서열 (Genbank Accession M11730 의 2176-3918) 과 일치하는 것으로 나 타났다. 또한, BAC-TO-BAC 바큘로바이러스 발현 시스템 (Invitrogen) 을 이용하여, 재조합 바큘로바이러스 BAC-HER2 를 제작하였다.

실험예 1B HER2 세포내 도메인 단백질의 제조

10% 소태아혈청 (미량), 50 mg/L 겐타미신 (Invitrogen) 및 0.1% Pluronic F-68 (Invitrogen) 을 함유한 Sf-900II SFM 배지 (1 L, Invitrogen) 에 SF-21 세포를 1×10⁶ 세포/mL 로 접종하고, 2 L 부피 Erlenmeyer 플라스크를 이용하여 27℃, 100 rpm 에서 진탕 배양을 실시하였다. 24 시간 동안 배양한 후, 재조합 바큘로바이러스 BAC-HER2 (13.4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 일간 배양하였다. 배양 배지를 2,000 rpm 으로 5 분간 원심분리하여 바이러스-감염 세포를 수득하였다. 감염된 세포를 인산염 완충 식염수 (Invitrogen) 로 세정하고, 동일 조건 하에 원심분리하고, 세포를 -80℃ 에서 보존하였다. 저온보존된 세포를 얼음 상에서 해동하고, Complete Protease Inhibitor (Boehringer) 가 보충된 완충액 A (20% 글리세롤, 0.15 M NaCl 함유 50 mM Tris 완충액 (30 mL, pH 7.4)) 에 현탁하고, Polytron 균질화기 (Kinematica) 로 20,000 rpm 에서 30 초간 3회 파쇄하였다. 파쇄 배지를 40,000 rpm 으로 30 분간 원심분리하여 정화하고, 0.45 ㎛ 필터로 여과하였다. 여과액을 항-FLAG M2 어피니티 겔 (4 mL, Sigma) 이 채워진 칼럼에 약 0.5 mL/분의 유속으로 통과시켰다. 칼럼을 완충액 A 로 세정하고, 100 ㎍/mL 의 FLAG 펩티드를 함유한 완충액 A 로 용출시켰다. 용출액을 분자량 한계가 30K 인 Vivaspin 20 (Vivascience) 으로 농축하였다. 농축액을, 완충액 A 로 평형화된 Hi Load Superdex 200pg 16/60 (Amersham Bioscience) 을 이용하여 겔 여과에 의해 정제하였다. HER2 세포내 도메인을 함유한 분획을 수합하고, 글리세롤을 최종 농도 50% 로 첨가하고 -80℃ 에서 저온 보존하였다.

실험예 1C HER2 키나아제 억제 활성의 확인

디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해된 시험 화합물을 키나아제 반응용 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH7.5), 5 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 2 mM 디티오트레이톨, 0.01% Tween-20) 으로 희석하였다. 상기 화합물 용액 (10 ㎕) 에, 실험예 1B 에서 수득된 5 ㎍/mL 의 HER2 세포내 도메인 및 12.5 ㎍/mL 의 폴리펩티드 기질 poly-Glu:Tyr (4:1) (Sigma) 을 함유한 키나아제 반응용 완충액 (20 ㎕) 을 첨가하였다. 상기 수득된 혼합물에 20 ㎕ 의 ATP 용액 (1.25 μM ATP, 0.05 μCi [γ-³²P]ATP) 을 가하고, 혼합물을 25℃ 에서 10 분간 반응하게 하고, 50 ㎕ 의 20% TCA 용액으로 반응을 중단(quench)시켰다. 반응 용액을 4℃ 에서 20 분간 정치시키고, 산 불용성 분획을 세포수거기(cell harvester) (PerkinElmer) 를 이용하여 GF/C 필터 (PerkinElmer) 로 옮기고 250 mM 인산 용액으로 세정하였다. 세정 후, 플레이트를 45℃ 에서 60 분간 건조하고, 35 ㎕ 의 MicroScinti 0 (PerkinElmer) 를 가하였다. TopCount (PerkinElmer) 를 이용하여 방사능을 측정하였다. 시험 화합물의 HER2 키나아제 억제율 (%) 을 하기 식에 의해 계산하였다:

억제율(%) = (1-(시험 화합물의 계수 - 블랭크)/(대조군 - 블랭크))×100

상기 화합물을 첨가하지 않고 반응시킨 용액의 계수를 "대조군" 으로, 상기 화합물 및 HER2 세포내 도메인이 없는 용액의 계수를 "블랭크(blank)" 로 하였다. 상기 화합물의 억제율 결과를 표 1 에 나타내었다.

상기로부터, 본 발명의 화합물이 HER2 키나아제 활성을 강하게 억제하는 것으로 나타났다.

실시예 번호 (화합물 번호)	1.0 μM 에서의 억제율 (%)
13	94.9
38	95.9
39	96.1
158	87.0
190	95.9
191	100

실험예 2A 인간 EGF 수용체 유전자의 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스의 제작

A431 세포로부터 제조된 총 RNA 를 주형으로 이용하여 RT-PCR 에 의해 인간 EGF 수용체 유전자를 클로닝하였다. RT-PCR 을 위한 프라이머는, EGF 수용체 유전자의 뉴클레오티드 서열 (Genbank Accession XM_167493) 정보로부터, flag 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제한 효소 인식 서열을 EGF 수용체 세포내 도메인 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 (Genbank Accession XM_167493 의 2182-3810) 에 첨가함으로써 제작하여, 상기 단백질이 N-말단 Flag 태그를 가지도록 하였다. 프라이머 뉴클레오티드 서열은 다음과 같다.

EGFR-U:

RT-PCR 을 위한 SuperScript First-Strand Synthesis System (Invitrogen) 을 이용하여 RT 반응을 수행하고, KOD-plus 키트 (TOYOBO) 를 이용하여 PCR 반응을 수행하였다. 수득된 PCR 생성물을 아가로스 겔 (1%) 상에서 전기영동하고, PCR 로 증폭된 DNA 절편을 겔로부터 회수한 후, 제한 효소 Sal I 및 Sph I 로 절단하였다. 제한 효소로 처리된 DNA 를 아가로스 겔 (1%) 상에서 전기영동하고, 수득된 DNA 절편을 회수하고, 제한 효소 Sal I 및 Sph I 로 절단된 플라스미드 pFASTBAC1 (Invitrogen) 에 연결하여 발현 플라스미드 pFB-EGFR 을 수득하였다. 삽입 절편의 뉴클레오티드 서열을 확인하여 EGFR 세포내 도메인의 뉴클레오티드 서열 (Genbank Accession XM_167493 의 2182-3810) 과 일치하는 것으로 나타났다. 또한, BAC-TO-BAC 바큘로바이러스 발현 시스템 (Invitrogen) 을 이용하여, 재조합 바큘로바이러스의 바이러스 스톡 BAC-EGFR 을 제조하였다.

실험예 2B EGF 수용체 세포내 도메인 단백질의 제작

10% 소태아혈청 (미량), 50 mg/L 겐타미신 (Invitrogen) 및 0.1% Pluronic F-68 (Invitrogen) 을 함유한 Sf-900II SFM 배지 (1 L, Invitrogen) 에 SF-21 세포를 1×10⁶ 세포/mL 로 접종하고, 2 L 부피 Erlenmeyer 플라스크를 이용하여 27℃, 100 rpm 에서 진탕 배양을 실시하였다. 24 시간 동안 배양한 후, 재조합 바큘로바이러스 BAC-EGFR (13.4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 일간 배양하였다. 배양 배지를 2,000 rpm 으로 5 분간 원심분리하여 바이러스-감염 세포를 수득하였다. 감염된 세포를 인산염 완충 식염수 (Invitrogen) 로 세정하고, 동일 조건 하에 원심분리하고, 세포를 -80℃ 에서 보존하였다. 저온보존된 세포를 얼음 상에서 해동하고, Complete Protease Inhibitor (Boehringer) 가 보충된 완충액 A (20% 글리세롤, 0.15 M NaCl 함유 50 mM Tris 완충액 (30 mL, pH 7.4)) 에 현탁하고, Polytron 균질화기 (Kinematica) 로 20,000 rpm 에서 30 초간 3 회 파쇄하였다. 파쇄 배지를 40,000 rpm 으로 30 분간 원심분리하여 정화하고, 0.45 ㎛ 필터로 여과하였다. 여과액을 항-FLAG M2 어피니티 겔 (4 mL, Sigma) 이 채워진 칼럼에 약 0.5 mL/분의 유속으로 통과시켰다. 칼럼을 완충액 A 로 세정하고, 100 ㎍/mL 의 FLAG 펩티드를 함유한 완충액 A 로 용출시켰다. 용출액을 분자량 한계가 30K 인 Vivaspin 20 (Vivascience) 으로 농축하였다. 상기 농축물의 완충액을, 완충액 A 로 평형화된 NAP^TM 25 칼럼 (Amersham Bioscience) 을 이용하여 교환하였다. EGF 수용체 세포내 도메인 단백질을 함유한 분획을 수합하고, 글리세롤을 최종 농도 50% 로 첨가하고 -80℃ 에서 저온 보존하였다.

실험예 2C EGF 수용체 키나아제 억제 활성의 확인

디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해된 시험 화합물을 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 2 mM 디티오트레이톨, 0.01% Tween-20) 으로 희석하였다. 상기 화합물 용액 (5 ㎕) 에, 250 ng/mL 의 EGF 수용체 세포내 도메인 단백질 및 250 ng/mL 의 바이오틴-표식 폴리펩티드 바이오티닐-poly-Glu:Tyr (4:1) (CIS bio International) 을 함유한 완충액 (10 ㎕) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물에 ATP (5 μM) 를 함유한 완충액 (10 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 25℃ 에서 10 분간 반응하게 하고, 25 ㎕ 의 종결 용액 (100 mM EDTA 디소듐염, 62.5 mM HEPES 완충액 (pH 7.4), 250 mM NaCl, 0.1% 소 혈청 알부민, 10 ㎍/mL AlphaScreen assay 스트렙타비딘 공여체 비드 (Streptavidin Donor beads: PerkinElmer), 10 ㎍/mL AlphaScreen assay 항-포스포타이로신 인지 항체 PY-100 결합 수용체 비드 (Anti-phosphotyrosine (P-Tyr-100) Acceptor beads: PerkinElmer)) 으로 반응을 중단시켰다. 반응 용액을 25℃ 에서 16 시간 동안 정치시키고, 플레이트 판독기 Fusion^TM (PerkinElmer) 으로 세포를 계수하였다. 시험 화합물의 키나아제 억제율 (%) 을 하기 식에 의해 계산하였다:

상기 화합물을 첨가하지 않고 반응시킨 용액의 계수를 "대조군" 으로, 상기 화합물 및 ATP 가 없는 용액의 계수를 "블랭크(blank)" 로 하였다. 상기 화합물의 억제율 결과를 표 2 에 나타내었다.

상기로부터, 본 발명의 화합물이 EGF 수용체 키나아제의 활성을 강하게 억제하는 것으로 나타났다.

실시예 번호 (화합물 번호)	1.0 μM 에서의 억제율 (%)
22	98.5
41	98.9
92	98.0
138	99.0
147	96.0
160	97.0

실험예 3 시험관 내의 유방암 세포 BT-474 증식에 대한 억제 작용

인간 유방암 세포 BT-474 (100 ㎕ (6,000 세포)) 의 현탁액을 96-웰 마이크로플레이트에 접종하고, 인큐베이터에서 배양하였다 (37℃, 5% 이산화탄소). 그 다음날, 미리 2배로 희석시킨 각 시험 화합물 용액 100 ㎕ 를 첨가하고, 세포를 5 일간 배양하였다. 시험 화합물을 함유한 배양 배지를 제거한 후, 세포를 세정하고 50% 트리클로로아세트산으로 고정한 다음, 이어서 0.4% (w/v) SRB 용액 (1% 아세트산에 용해됨) 을 첨가하여 세포 단백질을 고정 및 염색하였다 (Skehan 등, Journal of the National Cancer Institute, Vol. 82, pp. 1107-1112, 1990). 1% 아세트산 용액으로 세정한 후, 100 ㎕ 의 추출액 (10 mM Tris 용액) 을 첨가하여 색소를 추출하고, 550 nm 흡수 파장에서 흡광도를 측정하여 단백질 함량에 의해 세포의 양을 정량하였다. 시험 화합물 용액을 투여하지 않은 대조군의 단백질 함량을 100% 로 하여, 각 처리군의 잔여 단백질 함량의 비를 결정하고, 대조군에 대하여 잔여 세포 함량의 50% 억제율을 성취하는 데 요구되는 화합물 농도 (IC₅₀ 값) 를 계산하였다. 그 결과를 표 3 에 나타내었다.

실시예 번호 (화합물 번호)	IC₅₀(nM)
82	<100
92	<100
169	<100
176	<100

본 발명에 따르면, 피롤로[3,2-d]피리미딘 및 피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도가 제공된다. 이들 접합 피리미딘 화합물은 매우 우수한 타이로신 키나아제 억제 활성을 가지고, 저독성이며, 의약품으로서 충분히 만족스럽다.

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제165050/2004호 및 제58231/2005호를 기초로 하며, 그 내용은 본원에 참조 병합된다.

<110> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED <120> FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND <130> 09778 <150> JP 2004-165050 <151> 2004-06-02 <150> JP 2005-58231 <151> 2005-03-02 <160> 4 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for cloning human HER2 gene <400> 1 aattaagtcg acatggacta caaagacgat gacgacaagc gacggcagca gaagatccgg 60 aagtac 66 <210> 2 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for cloning human HER2 gene <400> 2 aattaagcat gctcacactg gcacgtccag acccaggtac tc 42 <210> 3 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for cloning human EGFR gene <400> 3 aattaagtcg acatggacta caaagacgat gacgaccgaa ggcgccacat cgttcggaag 60 cgcacg 66 <210> 4 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for cloning human EGFR gene <400> 4 aattaagcat gctcatgctc caataaattc actgctttgt gg 42

Claims

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, W 는 C(R¹) 또는 N 이고,

A 는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고,

X¹ 은 -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR³- 이고

여기서, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R³ 은 A 로 표시되는 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 임의로 결합되어 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

Y¹ 은 단일 결합이거나 또는 임의 치환된 C₁ _-4 알킬렌 또는 임의 치환된 -O-(C_1-4 알킬렌)- 이고,

R¹ 은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고, R² 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이거나, 또는

R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 은 임의로 결합되어 임의 치환된 고리 구조를 형성하되, 단, 하기 식으로 표시되는 화합물은 제외된다:

].
제 1 항의 화합물의 전구약물.
제 1 항에 있어서, W 가 C(R¹) 인 화합물.
제 3 항에 있어서, A 가 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가 치환되는 아릴기로서, 여기서 Y² 가 단일 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물.
제 3 항에 있어서, R¹ 이 식 -X²-R⁴ 의 기로서, 여기서 X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고, R⁴ 는 수소 원자, 시아노기, 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물.
제 3 항에 있어서, R² 가 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물.
제 3 항에 있어서, X¹ 이 -NR³- 로서, 여기서 R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기인 화합물.
제 3 항에 있어서, A 는, 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가로 치환되는 아릴기로서, 여기서 Y² 는 단일 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C_6-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;

R¹ 은 식 -X²-R⁴ 의 기로서, 여기서 X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고, R⁴ 는 수소 원자, 시아노기, 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;

R² 는 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴 -술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;

X¹ 은 -NR³- 으로서, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기인 화합물.
제 1 항에 있어서, W 가 N 인 화합물.
제 9 항에 있어서, A 가, 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가 치환된 아릴기로서, 여기서 Y² 는 단일 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C_6-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물.
제 9 항에 있어서, R² 가 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르 보닐기, C₆ _-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물.
제 9 항에 있어서, X¹ 이 -NR³- 으로서, 여기서 R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기인 화합물.
제 9 항에 있어서, X¹ 가 -NR³- 으로서, 여기서 R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이고;

A 는 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가 치환되는 아릴기로서, 여기서 Y² 는 단일 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;

R² 는 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬술포닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C₆ _-18 아릴 -술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클-카르보닐기 또는 헤테로사이클-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물.
제 9 항에 있어서, X¹ 이 -NR³- 이고;

A 는, 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가 치환되는 아릴기로서, 여기서 Y² 는 단일 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는 아릴기, 헤테로시클릭기, C₃ _-8 시클로알킬기, 카바모일기, 유레이도기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;

R² 및 R³ 은 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하는 화합물.
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^1a 는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고,

R^2a 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1a 및 R^2a, 또는 R^2a 및 R^3a 는 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3a 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3a 는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^a 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^a 는 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기이다].
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^1b 는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고,

R^2b 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1b 및 R^2b, 또는 R^2b 및 R^3b 은 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3b 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3b 는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^b는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^b 는 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기이며,

Z^b 는 임의 치환된 C₁ _-3 알킬렌기이다].
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^1c 는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고,

R^2c 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1c 및 R^2c, 또는 R^2c 및 R^3c 는 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3c 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3c 는 인접한 페닐기의 탄소 원자와 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^c 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^c 는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다].
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^1d 는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고,

R^2d 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1d 및 R^2d, 또는 R^2d 및 R^3d 는 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3d 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3d 는 인접한 페닐기의 탄소 원자와 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^d 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^d 는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며,

Z^d 는 임의 치환된 C₁ _-3 알킬렌기이다].
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^2e 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^2e 및 R^3e 는 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3e 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3e 는 인접한 페닐기의 탄소 원자와 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^e 는 임의 치환된 벤젠 고리이며,

C^e 는 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기이다].
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^2f 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^2f 및 R^3f 는 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3f 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3f 는 인접한 페닐기의 탄소 원자와 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^f 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^f 는 임의 치환된 C₆ _-18 아릴기이며,

Z^f 는 임의 치환된 C₁ _-3 알킬렌기이다].
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:

[식에서, R^2g 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^2g 및 R^3g 는 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3g 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3g 는 인접한 페닐기의 탄소 원자와 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^g 는 임의 치환된 벤젠 고리이며,

C^g 는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다].
(i) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올,

(ii) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올,

(iii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드,

(iv) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드,

(v) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-메틸-2-(메틸술포닐)프로판아미드,

(vi) 5-{2-[2-(tert-부틸술포닐)에톡시]에틸}-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민,

(vii) 2-(메틸술포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드,

(viii) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸술포닐)아세트아미드, 또는

(ix) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드, 또는 이들 중 임의의 것의 염
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염의 제조 방법으로서:

[식에서, 각 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같음],

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염을:

[식에서, L 은 이탈기이고, 다른 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같음],

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

[식에서, G 는 수소 원자 또는 금속 원자이고, 다른 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같음].
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물을 함유한 약학적 제제:

[식에서, W 는 C(R¹) 또는 N 이고,

A 는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고,

X¹ 는 -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR³- 이고

여기서, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R³ 은 A 로 표시되는 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 임의로 결합되어 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

Y¹ 은 단일 결합 또는 임의 치환된 C₁ _-4 알킬렌 또는 임의 치환된 -O-(C₁ _-4 알킬렌)- 이고,

R¹ 은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고, R² 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이거나, 또는

R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 은 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성 하되, 단, 하기 화학식으로 표시되는 화합물은 제외된다:

].
제 24 항에 있어서, 타이로신 키나아제 억제제인 약학적 제제.
제 24 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료를 위한 제제인 약학적 제제.
제 26 항에 있어서, 암이 유방암, 전립선암, 폐암, 췌장암 또는 신장암인 약학적 제제.
포유류의 암을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 포유류에 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:

[식에서, W 는 C(R¹) 또는 N 이고,

A 는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고,

X¹ 는 -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR³- 이고

여기서, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R³ 은 A 로 표시되는 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

Y¹ 은 단일 결합 또는 임의 치환된 C₁ _-4 알킬렌 또는 임의 치환된 -O-(C₁ _-4 알킬렌)- 이고,

R¹ 은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고, R² 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기또는 수소 원자이거나, 또는

R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 은 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하되, 단, 하기 화학식으로 표시되는 화합물은 제외된다:

].
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 전구 약물의, 암의 예방 또는 치료용 제제의 제조에 있어서의 용도:

[식에서, W 는 C(R¹) 또는 N 이고,

A 는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고,

X¹ 은 -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR³- 이고

여기서, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R³ 은 A 로 표시되는 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 임의로 결합되어 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

Y¹ 은 단일 결합 또는 임의 치환된 C₁ _-4 알킬렌 또는 임의 치환된 -O-(C₁ _-4 알킬렌)- 이고,

R¹ 은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이고, R² 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기 또는 수소 원자이거나, 또는

R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 은 임의로 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하되, 단, 하기 화학식으로 표시되는 화합물은 제외된다:

].