KR20070025900A - 혈관신생 억제제로서의 6환 아미노-아미드 유도체 - Google Patents

혈관신생 억제제로서의 6환 아미노-아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 6환 아미노-아미드 유도체들, 이들 유도체들의 준비를 위한 방법, 이들 유도체들을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물들, 혈관 신생 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 질병 상태들의 치료 방법들, 약제로서의 이들 유도체들의 사용, 그리고 인간과 같은 온혈 동물들에서 항혈관 신생 및/또는 혈관 투과성 감소 효과들의 생성에서의 사용을 위한 약제들의 제조에서의 사용에 관한 것이다.
아미노, 아미드, 혈관 신생, 억제,

Description

혈관신생 억제제로서의 6환 아미노-아미드 유도체{Six-membered amino-amide derivatives as angiogenesis inhibitors}
본 발명은 6환 아미노-아미드 유도체들, 이들 유도체들의 준비, 이들 유도체들을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물들, 혈관 신생 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 질병 상태들의 치료 방법들, 약제의 이들 유도체들의 사용, 그리고 인간과 같은 온혈 동물들에서 항혈관 신생 및/또는 혈관 투과성 감소 효과들의 생성에서의 사용을 위한 약제들의 제조에서의 사용에 관한 것이다.
정상적인 혈관 신생은 배아 발달, 창상 치료 및 여성의 생식 기능의 몇몇 성분들을 포함하는 다양한 처리들에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 않거나 비정상의 혈관 신생은 당뇨병성 망막병증, 건선, 암, 류마티즘성 관절염, 아테롬(atheroma)과 관련되어 있었다. 종양 혈관 생성, 새로운 혈관들의 형성과 그들의 투과성은 (종양-유도된) 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor: VEGF)에 의하여 주로 조절되고, 상기 혈관 내피 성장 인자는 적어도 다른 두 개의 수용체들, VEGF-R1 (fms-like tyrosine kinase, Flt-1)과 VEGF-R2(kinase domain region, KDR/fetal liver kinase-1, Flk-1)를 경유하여 작용한다. VEGF KDR 수용체는 혈관 내피 세포들에 대해서는 매우 특별하다(리뷰를 위하여, Farrara 등 Endocr, Rev. 1992, 13, 18; Neufield 등 FASEB J. 1999, 13, 9를 보라).
VEFG, 그리고 보다 구체적으로는 VEFG-A는, 아미노산 잔류물들의 수에 따라서 명명되는 (선택적인 결합을 통하여) 세 가지 이소폼들(isoforms)로 인간들에 존재한다. 이들 이소폼들은 헤파린(heparin) 결합 및 확산능의 관점에서 뚜렷한 기능적 성질들을 가진다. 관련 인자, 태반 성장 인자(PIGF)는, VEGF-R1/Flt-1을 단지 결합한다.
VEGF 표시는 인터루킨-1(interleukin-1), 인터루킨-6, 표피 성장 인자 및 변형 성장 인자-α와 같은 다양한 사이토카인들(cytokines) 및 성장 인자들에 의해서 뿐만 아니라 저산소증(Shweiki 등, Nature 1992, 359, 843)에 의하여 유도된다.
막이 결합된 VEGF 수용체들은 활성화된 내피 세포의 표면 상에서 발생하고, 세포간 신호 전달을 위하여 필요한 세포간 티로신-키나제 도메인(intercellular tyrosine-kinase domain)을 소유한다. VEGF 이합체는 결합시에 두 개의 수용체 분자들의 이합을 일으켜서, 상기 수용체들의 세포간 부분의 자가 인산화 활성(autophosphorylation)과 SH2-함유 단백질들의 후속 결합으로 이끌린다. 포스포리파제(phospholipase)-C, 포스페티디리노시톨(phosphatidylinositol)-3 키나제 및 Ras GTPase-활성 단백질(GAP)의 후속 인산화 (활성)가 나타났다.
수많은 인간의 종양들, 특히 신경교종과 악성종양들은 VEGF와 그의 수용체들의 높은 레벨들을 표시한다. 이는 종양 세포들에 의하여 배출된 VEGF가 측분비 방 법으로 그리고 개선된 혈액 공급을 통하여 혈액 모세관들의 성장과 종양 내피의 증식을 자극하고, 종양 성장을 가속화한다. 증가된 VEGF 표시는 신경교종을 갖는 환자들에게서 대뇌 부종의 발생을 설명할 수 있었다. 생체 내에서 종양 혈관 신생 인자로서 VEGF의 역할의 직접적인 증거는 VEGF 표시 또는 VEGF 활동도가 보여졌던 연구들에서 보여진다. 이는 항-VEGF 항체들, 신호 전달을 금지하는 우성의-부정적인 VEGFR-2 변종들, 그리고 반의미-VEGF RNA 기술들을 갖고서 달성되었다. 억제된 종양 혈관 신생의 결과로서 모든 접근들은 생체 내 신경교종 세포 라인들 또는 다른 종양 세포 라인들의 성장이 감소하는 것으로 이끌린다.
종양들에 대항하는 혈관 신생 억제제들의 활동도에서 세 가지 기구들이 중요한 역할을 한다: 1) 세포 괴사와 증식 사이에서 달성되는 균형때문에 순수한 종양 성장이 없다는 결과를 갖고서, 혈관, 특히 모세관들이 혈관 위치 종양들로 성장하는 것의 억제; 2) 종양으로 그리고 종양으로부터 혈액 흐름이 없기 때문에 종양 세포들의 이동의 방지; 그리고 3) 내피 세포 증식을 억제하여, 통상적으로 혈관을 정렬하는 내피 세포들에 의하여 주변 조직에 대하여 발휘되는 측분비 성장 자극 효과를 피하는 것.
본 발명은 놀랍게도 VEGF 수용체 티로신 키나제의 효과, 다른 혈관 신생 및 그의 관련 질환들 뿐만 아니라 망막혈관증식을 갖는 암, 당뇨병, 건선, 류머티즘성 관절염, 카포시(Kaposi's), 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥 재발협착증, 자가면역질환, 급성 염증, 과도한 흉터 형성 및 유착, 림프부종, 자궁내막증, 기능장애성 자궁출혈 및 구강질환과 같이, 증가된 혈관 신생 및/또는 혈관 투과성 과 관련된 질병 상태들의 치료에서의 값의 성질을 억제하는 화합물들의 발견에 근거한다.
본 발명은 화학식 (I)의 신규한 6환 아미노-아미드 유도체들에 관한 것으로서:
<화학식 I>
Figure 112005063636654-PCT00001
여기서,
X는 O 또는 S;
Y는 -N(R4)-;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N;
A는 직접 결합으로부터 선택되고, 로우어 알키레닐(lower alkylenyl), 로우어 알켄레닐(lower alkenlenyl);
B는 직접 결합으로부터 선택되고, 로우어 알키레닐, 로우어 알켄레닐, -O-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)S(O)N(R4)-, -N(R4)S(O)2N(R4)-;
R1은 시클로알킬(cycloalkyl), 시클로알케닐(cycloalkenyl), 아릴(aryl) 및 헤테로시크릴(heterocyclyl)로부터 선택되고;
Cy는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
R2는 할로겐-로우어 알킬(halogen-lower alkyl), 로우어 알킬(lower alkyl), 로우어 알케닐, 로우어 알키닐(lower alkynyl), C0-C6 시아노(cyano), C0-C6 하이드록시(hydroxy), C0-C6 알콕시, C0-C6 알콕시알콕실(alkoxyalkoxyl), C0-C6 아미노, C0-C6 알콕시아미노, C0-C6 카르복시(carboxy), C0-C6 카르복시알킬(carboxyalkyl), C0-C6 카르보닐아미노(carbonylamino), C0-C6 카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐알킬(oxycarbonylalkyl), C0-C6 옥시카르보닐아미노(oxycarbonylamino), C0-C6 아미노카르보닐알킬(aminocarbonyalkyl), C0-C6 아미노카르보닐옥시알킬(aminocarbonyloxyalkyl), C0-C6 아미노카르보닐아미노(aminocarbonylamino), C0-C6 아미노술포닐알킬(aminosulfonylalkyl), C0-C6 시클로알킬, C0-C6 시클로알케닐, C0-C6 아릴, C0-C6 옥시아릴(oxyaryl), C0-C6 알콕시아릴(alkoxyaryl), C0-C6 아미노아릴(aminoaryl), C0-C6 아미노알킬아릴(aminoalkylaryl), C0-C6 헤테로시크릴(heterocyclyl), C0-C6 옥시헤테로시크릴(oxyheterocyclyl), C0-C6 알콕시헤테로시크릴(alkoxyheterocyclyl), C0-C6 아미노헤테로시크릴(aminoheterocyclyl), 그리고 C0-C6 아미노알킬헤테로시크릴(aminoalkylheterocyclyl)로부터 선택되고; 여기서 임의의 C1-C6 그룹들과 아미노 그룹들은 선택적으로 불치환, 단일치환되거나, 가능적으로는 로우어 알킬로 2치환될 수 있고;
R1과 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 용융 스피로 링(spiro ring) G로서 함께 결합되고, 여기서 링 G는 포화 또는 부분포화 그리고 불치환될 수 있거나, 단일 또는 다중 치환되는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
V는 C, N 또는 SO2;
W와 W'는 서로 독립적인 수소, 할로겐 또는 로우어 알킬; 또는 탄소원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시크릴 링을 형성하고; n은 0 내지 6의 정수이며;
R3는 헤테로시크릴 또는 아릴이고;
R4는 H 또는 로우어 알킬;
R5는 H, 할로겐 또는 로우어 알킬;
또는 N-산화물의 화합물 또는 가능한 그의 토토머(tautomer);
또는 약제학적으로 타당한 그의 염이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 살펴보기로 한다.
본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제할 수 있는 신규한 화합물들, 그리고 포유동물에서 과도하거나 부적절한 혈관 신생에 의하여 야기되는 신생물성 또는 증식성 또는 만성 염증 또는 혈관 생성 질환들의 치료에서 혈관 신생의 억제를 위한 이들 화합물들의 필요시 사용에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물들에서,
X는 O 또는 S, 바람직하게는 O;
Y는 -N(R4)-, 바람직하게는 -NH-;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N; 바람직하게는 Z1, Z2, Z3는 C이고 Z4는 R5에 의하여 독립적으로 3회까지 선택적 치환되는 페닐 또는 피리딜(pyridyl) 링으로서의 C 또는 N;
A는 직접 결합으로부터 선택되고, 로우어 알키레닐, 로우어 알켄레닐, 바람직하게는 집적 결합 또는 로우어 알키레닐;
B는 직접 결합으로부터 선택되고, 로우어 알키레닐, 로우어 알켄레닐, -O-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)S(O)N(R4)-, -N(R4)S(O)2N(R4)-, 바람직하게는 직접 결합 또는 로우어 알키레닐;
R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시크릴로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 R2에 의하여 선택적으로 치환되는 페닐;
Cy는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시크릴로부터 선택되고; 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4 내지 7원 락탐(lactam) 및 락톤(lactone);
R2는 할로겐-로우어 알킬, 로우어 알킬, 로우어 알케닐, 로우어 알키닐, C0-C6 시아노, C0-C6 하이드록시, C0-C6 알콕시, C0-C6 알콕시알콕실, C0-C6 아미노, C0-C6 알콕시아미노, C0-C6 카르복시, C0-C6 카르복시알킬, C0-C6 카르보닐아미노, C0-C6 카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐아미노, C0-C6 아미노카르보닐알킬, C0-C6 아미노카르보닐옥시알킬, C0-C6 아미노카르보닐아미노, C0-C6 아미노술포닐알킬, C0-C6 시클로알킬, C0-C6 시클로알케닐, C0-C6 아릴, C0-C6 옥시아릴, C0-C6 알콕시아릴, C0-C6 아미노아릴, C0-C6 아미노알킬아릴, C0-C6 헤테로시크릴, C0-C6 옥시헤테로시크릴, C0-C6 알콕시헤테로시크릴, C0-C6 아미노헤테로시크릴, 그리고 C0-C6 아미노알킬헤테로시크릴로부터 선택되고; 바람직하게는 R2는 시아노, 메틸렌옥소메틸(methyleneoxomethyl), 메틸렌하이드록시(methylenehydroxy), 메틸렌아미노(methyleneamino), 메틸렌 N, N-디메틸아미노(methylene N, N-dimethylamino), 메틸렌아제티딘(methyleneazetidine), 메틸렌피롤리딘(methylenepyrrolidine), 메틸렌피페리딘(methylenepiperidine), 메틸렌모포린(methylenemorpholine), 메틸렌피페라진(methylenepiperazine), N-메틸-메틸렌피페라진, 카보닐-N,N-디메틸아미노(carbonyl-N,N-디메틸아미노), 및 카보닐N-메틸-피페라진;
R1과 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 용융 스피로 링 G로서 함께 결합되고, 여기서 링 G는 포화 또는 부분포화 그리고 불치환될 수 있거나, 단일 또는 다중 치환되는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시크릴로부터 선택되고; 바람직하게는 G는 할로겐 또는 R2 에 의하여 독립적으로 불치환되거나 단일 또는 다중 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 또는 부분 포화 헤테로시크릴 링;
V는 C, N 또는 SO2; 바람직하게는 C;
W와 W'는 서로 독립적인 수소, 할로겐 또는 로우어 알킬; 또는 탄소원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시크릴 링을 형성하고; n은 0 내지 6의 정수이며; 바람직하게는 W와 W'는 독립적으로 수소 또는 플루오로(fluoro);
R3는 헤테로시크릴 또는 아릴이고; 바람직하게는 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 퀴노리닐(quinolinyl), 퀴나조리닐(quinazolinyl), 인다졸(indazole), 인도리논(indolinone) 및 페닐;
R4는 H 또는 로우어 알킬; 바람직하게는 H;
R5는 H, 할로겐 또는 로우어 알킬;
또는 N-산화물 또는 가능한 그의 토토머;
또는 약제학적으로 타당한 그의 염.
여기에서 사용된 용어 "로우어 알키레닐"은, 달리 지적되지 않으면, 1 내지 6 포화 -CH2-기들을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "로우어 알케레닐"은, 달리 지적되지 않으면, 위에서 정의된 것처럼, -CH2-CH=CH-와 같이, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 로우어 알키레닐 그룹들을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "할로겐"은, 달리 지적되지 않으면, 플루오로 및 클로로와 같이, 플루오로, 클로로, 브로모(bromo) 또는 아이도우(iodo)를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "할로겐-로우어 알킬"은, 달리 지적되지 않으면, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)과 같이, 1 내지 6 할로겐 치환 알킬을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "로우어 알킬"은, 달리 지적되지 않으면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 터트(tert)-부틸 등을 포함하지만 거기에 한정되지는 않는 직선 또는 분지된 부분들을 갖는 1 내지 6 개의 포화된 1가 탄화수소기들을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "로우어 알케닐"은, 달리 지적되지 않으면, 위에서 정의된 것처럼, -CH2-CH=CH2-와 같이, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 로우어 알킬 그룹들을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "로우어 알키닐"은, 달리 지적되지 않으면, 위에서 정의된 것처럼, -CH2-아세틸렌과 같이, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 로우어 알킬 그룹들을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "알콕시"는, 달리 지적되지 않으면, 메톡시와 에톡시와 같이, 로우어 알킬이 위에서 정의된 것처럼 -O-로우어 알킬 그룹들을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "알콕시알콕시"는, 달리 지적되지 않으면, -OCH2CH2OCH3와 같이, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 -O-로우어 알킬-O-로우어 알킬 그룹들을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "C0-C6"은, 달리 지적되지 않으면, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 제로(zero) 탄소와 로우어 알킬을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "아미노"는, 달리 지적되지 않으면, 메틸아민과 디메틸아민과 같이, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 -NH2 그룹, -NH-로우어 알킬 그룹, 또는 -N(로우어 알킬)2 그룹을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "알콕시아미노"는, 달리 지적되지 않으면, -OCH2CH2NHCH3와 같이, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 -O-로우어 알킬-NH2 그룹, -O-로우어 알킬-NH-로우어 알킬 그룹, 또는 -O-로우어 알킬-N(로우어 알킬)2 그룹을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "카르복시알킬"은, 달리 지적되지 않으면, -C(O)OCH3와 같이, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 에스테르 그룹으로서의 -C(O)O-로우어 알킬을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "카르보닐알킬"은, 달리 지적되지 않으면, -C(O)CH3와 같이, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 케톤 그룹으로서의 -C(O)-로우어 알킬을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "옥시카르보닐알킬"은, 달리 지적되지 않으면, -OC(O)CH3와 같이, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 케톤 그룹으로서의 -OC(O)-로우어 알킬을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "카르복시"는, 달리 지적되지 않으면, -C(O)OH를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "카르보닐아미노"는, 달리 지적되지 않으면, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 아미드 그룹으로서의 C(O)NH2 그룹, -C(O)NH-로우어 알킬 그룹, 또는 -C(O)N(로우어 알킬)2을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "옥시카르보닐아미노"는, 달리 지적되지 않으면, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 카바메이트(carbamate) 그룹으로서의 -OC(O)NH2, -OC(O)NH-로우어 알킬 또는 -OC(O)N(로우어 알킬)2를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "아미노카르보닐알킬"은, 달리 지적되지 않으면, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 아미드 그룹으로서의 -NHC(O)- 또는 -N(로우어 알킬)-C(O)-로우어 알킬을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "아미노카르보닐옥시알킬"은, 달리 지적되지 않으면, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 카바메이트 그룹으로서의 -NHC(O)-로우어 알킬 또는 -N(로우어 알킬)-C(O)O-로우어 알킬을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "아미노카르보닐아미노"는, 달리 지적되지 않으면, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 요소로서의 -NHC(O)NH2, -N(로우어 알킬)C (O)NH2, -NHC(O)NH(로우어 알킬), -NHC(O)N(로우어 알킬)2, -N(로우어 알킬)C(O)NH (로우어 알킬), -N(로우어 알킬)C(O)N(로우어 알킬)2를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "아미노술포닐알킬"은, 달리 지적되지 않으면, 로우어 알킬이 위에서 정의된 그것인 NHS(O)2-로우어 알킬 그룹을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "아릴"은, 달리 지적되지 않으면, 페닐 또는 나프틸과 같이, 하나의 수소의 제거에 의하여 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼(radical)을 포함하고, 불치환되거나 할로겐, 할로겐-로우어 알킬, 로우어 알킬, 로우어 알케닐, 로우어 알키닐, C0-C6 시아노, C0-C6 하이드록시, C0-C6 알콕시, C0-C6 알콕시알콕실, C0-C6 아미노, C0-C6 알콕시아미노, C0-C6 카르복시, C0-C6 카르복시알킬, C0-C6 카르보닐아미노, C0-C6 카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐아미노, C0-C6 아미노카르보닐알킬, C0-C6 아미노카르보닐옥시알킬, C0-C6 아미노카르보닐아미노, C0-C6 아미노술포닐알킬, C0-C6 시클로알킬, C0-C6 아릴, C0-C6 옥시아릴, C0-C6 알콕시아릴, C0-C6 아미노아릴, C0-C6 아미노알킬아릴, C0-C6 헤테로시크릴, C0-C6 옥시헤테로시크릴, C0-C6 알콕시헤테로시크릴, C0-C6 아미노헤테로시크릴, C0-C6 아미노알킬헤테로시크릴, C0-C6 페닐, C0-C6 페녹시, C0-C6 페닐티오(phenylthio), C0-C6 페닐 로우어 알킬티오, C0-C6 술피닐(sulfinyl), C0-C6 페닐C0-C6 술피닐, C0-C6 술포닐, C0-C6 페닐C0-C6 술포닐, 및 C0-C6 헤테로시크릴로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체들에 의하여 치환되고, 여기서 임의의 상기 C1-C6 그룹들과 아미노 그룹들은 선택적으로 치환되거나, 단일-치환되거나, 로우어 알킬에 의하여 2치환될 수도 있고, 아릴은 테트라하이드로나프틸과 같이, 포화되거나 부분적으로 포화된 링과 같은 지방족 링과 융합된 하나의 방향족 링을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "옥시아릴"은, 달리 지적되지 않으면, 아릴이 위에서 정의된 그것인 -O-아릴 그룹을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "알콕시아릴"은, 달리 지적되지 않으면, 로우어 알킬과 아릴이 위에서 정의된 그것인 -O-로우어 알킬-아릴 그룹을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "아미노아릴"은, 달리 지적되지 않으면, 아미노와 아릴이 위에서 정의된 그것인 아미노-아릴 그룹을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "아미노알킬아릴"은, 달리 지적되지 않으면, 아미노, 로우어 알킬 및 아릴이 위에서 정의된 그것인 아미노-로우어 알킬-아릴 그룹을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "시클로알킬"은, 달리 지적되지 않으면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는 세 개 내지 여덟 개의 링 탄소 원자들을 갖는 고리모양의 라디칼들을 포함한다. 시클로알킬 그룹들은 선택적으로 한 번 이상 치환될 수도 있고, 치환체들은 아릴, 바람직하게는 할로겐, 로우어 알킬에 대하여 치환물들로 위에서 정의된 그룹으로부터 선택된다.
여기에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은, 달리 지적되지 않으면, 위에서 정의된, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 시클로알킬 그룹들을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "헤테로시크릴"은, 달리 지적되지 않으면, 비방향족, 단일 및 융합된 링들을 포함하고, 상기 융합된 링들은 각 링에서 4개에 이르는 이종원자들을 적절하게 포함하고, 각 링은 O, N, S로부터 독립적으로 선택되고, 각 링은 불치환되거나, 예를 들어 세 개에 이르는 치환물들에 의하여 독립적으로 치환될 수 있다. 각 이종고리모양의 링은 4 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6개의 링 원자들을 적절하게 가진다. 융합된 이종고리모양의 링 시스템은 카르보고리모양의(carbocyclic) 링들을 포함할 수도 있고, 부분적으로 포화되거나 포화될 수도 있는 하나의 이종고리모양의 링만을 포함할 수 있다. 헤테로시크릴은 4개, 바람직하게는1 또는 2개의 이종원자들을 포함하는 단일, 이중 및 삼중고리모양의 이종방향족 ㄹ링 시스템들을 포함하고, 각 이종원자는 O, N, S로부터 선택된다. 각 링은 4 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6개의 링 원자들을 가질 수도 있다. 이중 또는 삼중고리모양의 링 시스템은 카르보고리모양의 링을 포함할 수도 있다. 카르보고리모양의 링은 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아릴 링을 포함한다. 이종고리모양의 그룹들의 예들은 피롤리딘, 피롤리돈, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진, 모포린(morpholine), 이미다조리딘(imidazolidine), 피라조리딘(pyrazolidine), 히단토인(hydantoin), 옥세탄(oxetane), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 테트라하이드로피란(tetrahydropyran), 피롤(pyrrole), 인돌(indole), 피라졸(pyrazole), 인다졸(indazole), 트리졸(trizole), 벤조트리졸(benzotrizole), 이미다졸(imidazole), 벤조이미다졸(benzoimidazole), 티오펜(thiophene), 벤조티오펜(benzothiophene), 티오졸(thiozole), 벤조티오졸(benzothiozole), 푸란(furan), 벤조푸란(benzofuran), 옥사졸(oxazole), 벤조옥사졸(benzoxazole), 이속사졸(isoxazole), 테트라졸(tetrazole), 피리딘(pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 트리진(trizine), 퀴놀린(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 퀴나조린(quinazoline), 인돌린(indoline), 인돌리논(indolinone), 벤조테트라하이드로푸란(benzotetrahydrofuran), 테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline), 테트라하이드로이소퀴놀린(tetrahydroisoquinoline) 및 메틸렌디옥시페닐(methylenedioxyphenyl)을 포함한다. 이종고리모양의 링들은 선택적으로 치환될 수도 있고, 치환체들은 아릴에 대하여 위에서 치환체들로서 정의된 그룹으로부터 선택된다.
여기에서 사용된 용어 "옥시헤테로시크릴"은, 달리 지적되지 않으면, 헤테로시크릴이 위에서 정의된 그것인 -0-헤테로시크릴 그룹을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "알콕시헤테로시크릴"은, 달리 지적되지 않으면, 로우어 알킬과 헤테로시크릴이 위에서 정의된 그것인 -O-로우어 알킬-헤테로시크릴 그룹을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "아미노헤테로시크릴"은, 달리 지적되지 않으면, 아미노와 헤테로시크릴이 위에서 정의된 그것들인 아미노-헤테로시크릴 그룹을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "아미노알킬헤테로시크릴"은, 달리 지적되지 않으면, 아미노, 로우어 알킬 및 헤테로시크릴이 위에서 정의된 그것들인 아미노-로우어 알킬-헤테로시크릴 그룹을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 단독으로나 혹은 하나 이상의 다른 치료체들과 조합하여 투약될 수 있고, 가능한 조합 치료는 고정된 조합들의 형태나 본 발명의 화합물의 투약의 형태를 취하고, 하나 이상의 다른 치료제들은 시차를 두거나 서로 독립적으로 투약되거나, 고정된 조합들과 하나 이상의 다른 치료제들의 결합된 투약의 형태를 취한다. 아울러, 화학식 (I)의 화합물은 특히 종양 치료를 목적으로 화학요법, 방사선요법, 외과적 개입 또는 이들의 조합과 연동하여 투약될 수 있다. 장기간 치료는, 위에서 설명된 것처럼, 다른 치료 전략의 맥락에서 보조적일 때 똑같이 가능하다. 다른 가능한 처리들은 종양 회귀후 환자들의 상태를 유지하는 치료이거나 심지어는 위험에 처한 환자들에서 화학방지(chemopreventive) 치료이다.
본 발명에 따르는 화합물은 인간들의 취급을 위해서 뿐만 아니라 다른 항온 동물들, 예를 들어, 상업적으로 유용한 동물들의 치료를 위해서도 취급된다. 그러한 화합물은 다른 화합물들과의 비교를 허용하기 위하여 위에서 설명된 테스트 시스템에서 기준이 되는 표준으로서 사용될 수도 있다.
염들은 화학식 (I)의 화합물들의 특히 약제학적으로 타당한 염들이다. 약제학적으로 타당한 적당한 염들은 이 기술에서 통상의 지식을 가진 자들에게 명백할 것이고, 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬수소산, 황산, 질산 또는 인산, 그리고 유기산, 예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트산(citic acid), 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산으로 형성된 산 첨가 염들과 같이, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19에서 설명된 것들을 포함한다. 다른 염들은, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물들의 고립 또는 정화로 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물들은 결정 형태이거나 비결정 형태일 수 있고, 결정 형태인 경우, 선택적으로 수화물로 되거나 용매화될 수 있다. 본 발명은 그의 범주 내에서 가변적인 양의 물을 함유하는 화합물들 뿐만 아니라 화학양론적인 수화물들을 포함한다. 본 발명은 거울상 이성질체들과 그의 혼합물들, 예를 들어, 라세미체(racemates)를 포함하는 화학식 (I)의 화합물들의 입체 이성질체 및 기하 이성질체들을 포함하는 모든 이성질체 형태들까지 연장된다. 다른 이성질체 형태들은 종래의 방법들에 의하여 하나가 다른 하나로부터 분리되거나 분해될 수도 있고, 혹은 임의의 주어진 이성질체는 종래의 합성 방법들이나 입체 특이성 또는 비대칭 합성들에 의하여 얻어질 수도 있다.
이 기술에서 통상의 지식을 가진 자들은 화학식 (I)에 의하여 포함되는 화합물들의 비독성의 약제학적으로 타당한 프러드러그(prodrugs)를 준비하기 위하여 채용될 수도 있는 다양한 합성 방법학들을 인식할 것이다. 이 기술에서 통상의 지식을 가진 자들은, 물, 에탄올, 광유, 식물성 유지, 및 디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide)와 같이, 본 발명의 화합물들의 용매 화합물들을 준비하기 위하여 사용될 수 있는 다양한 비독성의 약제학적으로 타당한 용매들을 인식할 것이다.
일반식 (I)의 화합물들은 종래의 비독성의 약제학적으로 타당한 캐리어, 보조제 및 운반자들을 함유하는 투약 단위 제재들로 흡입 또는 분사 또는 직장투여에 의하여 구강, 국소적, 비경구적으로 투약될 수도 있다. 알약, 캡슐, 만병 통치약, 시럽, 정제(lozenge, troche) 등의 형태의 구강 투약이 특히 선호된다. 여기에서 사용된 "비경구적(parenteral)"이란 용어는 피하 주사, 피내의, 혈관내의 (예, 정맥 내의), 근육내의, 척추의, 수강막 내의 주사 또는 유사 주사 또는 주입 기술들을 포함한다. 아울러, 일반식 (I)의 화합물과 약제학적으로 타당한 캐리어를 포함하는 약제학적 제재가 제공된다. 일반식 (I)의 하나 이상의 화합물들은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 타당한 캐리어들 및/또는 희석제들 및/또는 보조제 그리고 필요하면 다른 활성 성분들과 관련하여 존재할 수도 있다. 일반식 (I)의 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물들은 구강용으로 적당한 형태, 예를 들어, 정제들(tablets, troches, lozenges), 수용성 또는 지성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 하드 또는 소프트 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)의 형태로 될 수 있다.
구강적 용도를 목적으로 하는 조성물들은 이 기술에서 알려진 임의의 방법에 따라서 준비될 수 있고, 약제학적으로 세련되고 입에 맞는 조제 식품들을 제공하기 위하여 그러한 조성물들은 감미제, 향료, 착색제 및 보존제로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 시약들을 포함할 수도 있다. 정제들(tablets)은 그들의 제조를 위하여 적합한 비독성의 약제학적으로 타당한 부형제들과 혼화되는 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제들은 예를 들어 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토오스(lactose), 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트와 같은 불활성 희석제들; 과립화 및 분해제, 예를 들어, 옥수수 녹말 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 녹말, 젤라틴(gelatin) 또는 아카시아, 그리고 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테레이트(magnesium stearate), 스테아르산(stearic acid) 또는 활석일 수도 있다. 정제들(tablets)은 코팅되지 않을 수도 있고 혹은 이들은 위장관 내에서의 분해와 흡수를 지연하는 공지 기술들로 코팅되어 더 장시간의 지연작용을 제공할 수도 있다. 예를 들어, 글리세릴모노스테레이트(glycerylmonosterate) 또는 글리세릴 디스테레이트(glyceryl distearate)와 같은 시간 지연 물질이 적용될 수도 있다.
구강적 사용을 목적으로 하는 제재들도 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 고령토와 혼합된 하드 젤라틴 캡슐들로서, 혹은 활성 성분이 물 또는 유지 매질, 예를 들어, 낙화생 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 소프트 젤라틴 캡슐들로서 제공될 수도 있다.
수용성 현탁액들은 그들의 제조를 위하여 적합한 부형제들과 혼화되는 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제들은 현탁제들, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 하이드로프로필메틸셀룰로오스(hydropropylmethylcellulose), 소듐 알기네이트(sodium alginate), 폴리비닐피롤리딘(polyvinylpyrrolidone), 검 트라가칸스(gum tragacanth) 및 검 아카시아(gum acacia)이고; 분산 또는 습윤제들은 자연 발생의 포스파티드(phosphatide), 예를 들어, 레시틴(lecithin) 또는 지방산과 알키렌 산화물의 응축 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(polyoxyethylene stearate), 또는 긴 사슬 지방족 알코올과 에틸렌의 응축 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올(heptadecaethyleneoxycetanol), 또는 폴리옥시에틸렌 소비톨 모누리에이트(polyoxyethylene sorbitol monooleate)와 같이 지방산과 헥시톨(hexitol)로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌의 응축 생성물들, 또는 지방산과 헥시톨 무수물들로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 응축 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소비탄(sorbitan) 모누리에이트일 수 있다. 수용성 현탁액들은 또한 하나 이상의 보존재들, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트(n-propyl p-hydroxybenzoate), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향료 그리고 수크로오스(sucrose) 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제들을 함유할 수도 있다.
유지 현탁액들은 활성 성분들을 식물성 유지, 예를 들어, 아라치스유(archis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛 유, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 부유시켜서 제재화될 수 있다. 유지 현탁액들은 농축제, 예를 들어, 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸(cetyl) 알코올을 함유할 수도 있다. 위에서 언급된 것들과 같은 감미제들과 향료들이 첨가되어 맛좋은 구강 제품을 제공할 수도 있다. 이들 조성물들은 아스코브산(ascorbic acid)과 같은 항산화제의 첨가에 의하여 보존될 수도 있다.
물의 첨가에 의하여 수용성 현탁액의 준비를 위하여 적합한 분산가능한 분말들과 과립들은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제들과 혼화되는 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤제들과 현탁제들은 위에서 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가적인 부형제들, 예를 들어, 감미제, 향료 및 착색제들 또한 존재할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물들은 오일이 물내에 있는 에멀션의 형태로 있을 수 있다. 오일상은 식물성 유지, 예를 들어, 올리브유 또는 아라치스유, 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물들일 수도 있다. 적당한 에멀션화제들은 천연산 검, 예를 들어, 아카시아 검 또는 검 트라가칸스, 천연 포스파타이드(phosphatides), 예를 들어, 콩, 레시틴(lecithin), 그리고 지방산들과 헥시톨로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예를 들어, 소비탄 모노리에이트(sorbitan monoleate), 및 에틸렌 산화물과 상기 부분 에스테르의 응축 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노리에이트일 수 있다. 에멀션들 또한 감미제 및 향료를 함유할 수 있다.
시럽과 엘릭시르제들은 향료, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소비톨 또는 수크로오스로 제재화될 수도 있다. 그러한 제재들 또한 점활제, 보존제, 향료 및 착색제를 함유할 수 있다.
상기 조성물들은 약제의 직장 또는 질 투약을 위하여 좌약의 형태로 투약될 수도 있다. 이들 조성물들은 약제를 적당한 염증을 일으키지 않는 부형제와 혼합하므로써 준비될 수 있는데, 상기 부형제는 정상 온도에서는 고체이지만 직장 또는 질 온도에서는 액체로 되어서 직장 또는 질 내에서 용융되어 약제를 배출할 것이다. 그러한 재료들은 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜들을 포함한다.
상기 약제학적 조성물들은 살균의 주사가능한 수용성 또는 유성 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급되었던 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제들을 이용하여 공지 기술에 따라서 제재화될 수도 있다. 살균의 주사가능한 제품은 비독성의 비경구적으로 타당한 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올(1,3-butandiol)내의 용액으로서 존재할 수도 있다. 채용될 수 있는 타당한 매개체들과 용매들 중에서, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 액이다. 아울러, 살균의 고정된 유지들이 종래에 용매 또는 현탁 매개체로서 적용된다. 이 목적을 위하여, 임의의 순한 고정유가 합성 단량- 또는 디글리세라이드(diglycerides)들을 포함하여 채용될 수도 있다. 아울러, 올레산과 같은 지방산들은 주사제들의 준비에서 사용을 발견한다.
본 발명의 조성물들은 이 기술에서 통상의 지식을 가진 자들에게 공지된 방법들을 이용하여 경피성적으로 투약될 수도 있다(예를 들어, Chien; "transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp 등 WO94/04157 3Mar94).
일반식 (I)의 화합물들은 살균 매개체에서 비경구적으로 투약될 수도 있다. 사용된 매개체 및 농도에 의존하는 약제는 부유되거나 매개체 내에 용해될 수 있다. 유리하게도, 국부 마취제, 보존제 그리고 완환제와 같은 보조제들은 매개체 내에 용해될 수 있다.
인간이외의 동물들에게 투약을 위하여, 이 조성물은 동물의 식량이나 음료에 첨가될 수도 있다. 동물이 규정식과 함께 상기 조성물을 적정량 섭취하도록 이들 동물 식량과 음료 조성물을 제재화하는 것이 편리할 것이다.
화학식 (I)의 화합물들을 위하여 여기에서 개시된 모든 식이요법들에 대하여, 구강을 통한 하루 복용량은 총 몸무게의 0.01 내지 200 mg/Kg이 바람직할 것이다. 저정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사, 그리고 비경구 주사를 포함하는 주사 투약을 위한 하루 복용량과 주입 기술의 사용은 총 몸무게의 0.01 내지 200 mg/Kg이 바람직할 것이다. 직장을 통한 하루 복용량은 총 몸무게의 0.01 to 200mg/Kg이 바람직할 것이다. 도포를 통한 하루 복용량은 0.01 to 200 mg의 범위에서 하루에 1 내지 4배 사이의 범위로 투약되는 것이 바람직할 것이다. 경피성 농도는 0.01 내지 200 mg/Kg의 하루 복용량을 유지하는데 필요한 것이 바람직할 것이다. 흡입을 통한 하루 복용량은 총 몸무게의 0.01 내지 200 mg/Kg이 바람직할 것이다.
그러나, 어떤 특수한 환자를 위한 특정한 투여량은 채용된 특정 화합물의 활동도, 나이, 몸무게, 일반적 건강, 성별, 규정식, 투약시간, 투약 경로, 및 배설율, 복합약, 그리고 치료를 받은 특정 질병의 심각성을 포함하는 다양한 인자들에 의존할 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 소정의 약제학적 성질들을 가질 것이다. 그러한 성질들은 구강요법의 생체내 이용율, 낮은 독성도, 낮은 혈청 단백질 결합 및 바람직한 생체외 그리고 생체내 반감기들을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다.
이들 바람직한 약제학적 성질들을 예측하기 위한 평가들이 사용될 수도 있다. 생체 이용율을 예측하기 위하여 사용되는 평가들은 Caco-2 세포 단층들을 포함하는 인간의 장내 세포 단층들을 포함한다. 배양된 헤파토식테스에 대한 독성은 화합물 독성을 예측하기 위하여 사용될 수도 있다. 인간에 있어서 화합물의 망막혈관장벽(blood brain barrier)의 침투는 정맥주사로 화합물을 투여받은 실험 동물들의 브레인 레벨(brain levels)로부터 예측될 수 있다.
혈청 단백질 결합은 알부민 결합 평가들로부터 예측될 수 있다. 그러한 평가들은 Oravcova, 등 (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27)의 평론에서 설명된다.
화합물 반감기는 화합물 복용 회수에 반비례한다. 화합물들의 생체외 반감기들은 Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127)에 의하여 설명되는 미소체 반감기들의 평가로부터 예측될 수 있다.
생체외 수용체 티로신 키나제 억제 평가는 다음의 참조문헌들을 결합하여 수행될 수 있다:
Edwards M, International Biotechnology Lab 5 (3), 19-25, 1987
Oncogene, 1990, 5 : 519-524
The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992
Sambrook 등, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press
O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York
HUVEC 증식 평가
A와 B 평가들 모두에서 사용된 HUVEC 세포들이 VEC 테크놀러지사로부터 구매되었다.
A: 10% FCS의 존재에서 표준 증식 평가
1) VEGF(100ng/ml)로 보충된 10% FCS를 함유하는 DMEM의 존재에서 웰(well) 당 105개의 세포들을 평판에 배양하라; 2) 세포들이 밤에 달라붙도록 하라; 3) 매개체를 바꾸고 100 nM의 각 화합물을 포함시켜라; 4) 제어 웰들은 DMSO (vehicle)를 포함한다; 5) 평가를 세번 수행하라; 6) 매일 매개체를 바꾸어라; 7) 평가가 4일동안 진행되도록 하라; 8) 평가가 끝날 때 세포들의 수를 세어라.
B: 보라빛 결정을 들어올리는 것에 의하여 양론화된 증식 평가들에 대한 ㅌ투여량 곡선
1) VEGF(100ng/ml)로 보충된 10% FCS를 함유하는 DMEM의 존재에서 젤라틴이 코팅된 웰들(wells) 위에 104개의 세포들을 배양하라; 2) 세포들이 4시간 동안 달라붙도록 하라; 3) lOO ng/ml VEGF로 보충된 0.5% 혈청으로 매개체를 바꾸어라. 새로운 매개체의 균형을 약 16 시간동안 허용하라; 4) 시험 관들(InM-100nM) 내에 희석액들을 준비하고, 그결과 세개 한조는 동일한 처리들을 받을 것이다. 제어 웰들은 DMSO (vehicle)를 포함한다; 5) 매일 화합물(매개체)를 바꾸면서 세포들을 3일 동안 배양하라; 6) 실험 절차가 끝날 때, 혈청이 없는 DMEM으로 웰들을 3회 세정하라; 7) 3.7% 포름알데히드에서 5분 동안 배양물들을 고착시키고 PBS로 세정하라; 8) 0.05% 보라빛 결정으로 (사전 정화된) 물에서 30분 동안 세포를 얼룩지게 하라; 9) 희석된 물로 세포들을 3회 세정하라; 10) 세포들을 배출하여 이들이 건조되도록 하라; 11) 속박된 염료를 0.5 ml 메탄올로 고용화하라; 12) OD540에서 배양 접시들을 읽어라.
본 발명의 모든 화합물들은 1OnM-lOOnM 그리고 >100nM로부터 IC50 범위를 보여주었다.
동물 모델 평가
화합물들은 부유물들로서 트윈(Tween) 80 및 0.5% CMC와 혼합되었다. 쿤밍 수컷 생쥐(Kunming male mice: 19-21g)이 사용되었다. 생쥐 HAC 간 암의 아스시트유체(ascitic fluid)가 0.9% NaCI 용액(1:4)과 희석되었고, 각 생쥐에게 피하적으로 0.2 ml 주사되었다. 전체 동물들(n = 20)은 시험 및 제어 그룹으로 불규칙적으로 균등하게 분리되었다. 시험 그룹은 7일 동안 종양의 주사후 이틀째부터 하루에 25 ml/Kg의 양으로 구강으로 약제들을 투여받았다. 각 동물의 체중은 매일 탐지되었다. 10일 후 동물들은 희생되었고 각 종양은 추출되어 두 개의 그룹들에 대하여 무게를 달고 항종양 활동도를 위하여 백분율 차이를 계산하였다.
화합물들은 부유물들로서 트윈 80 및 0.5% CMC와 혼합되었다. 누드(Nude) 암컷 생쥐(17-19g)가 사용되었다. 인간의 LOVO 대장암의 아스시트 유체(ascitic fluid)가 0.9% NaCI 용액(1:4)과 희석되었고, 각 생쥐에게 피하적으로 0.2 ml 주사되었다. 전체 동물들(n = 12)은 시험 및 제어 그룹으로 불규칙적으로 균등하게 분리되었다. 시험 그룹은 18일 동안 종양의 주사후 이틀째부터 하루에 한 번 25 ml/Kg의 양으로 구강으로 약제들을 투여받았다. 21일 후 동물들은 희생되었고 각 종양은 추출되어 두 개의 그룹들에 대하여 무게를 달고 항종양 활동도를 위하여 백분율 차이를 계산하였다.
인간 A431과 인간 결장 LS174t에 한정되지는 않지만, 이들과 같은 다른 종양 세포라인, 생체내 동물 모델들이 상기한 절차들에 따라서 유사하게 수행되었다.
본 발명의 일반적인 준비 요약
본 발명을 준비하는 대표적인 예시들이 기구 1, 2, 3, 4, 5, 6 그리고 7에서 주어진다.
구조도 1
Figure 112005063636654-PCT00002
시작 물질은 알드리히(Aldrich)사로부터 구매될 수 있고, KNO3에 의한 질화는 아닐린(aniline)을 제공하는 규칙적 수소화 뒤에 오고, 이는 하나의 등가 EDCI [1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드] 및 HOBt (1-하이드로벤조-트리아졸)을 갖는 6환 방향족 아미노산과 결합되어 아미노-아미드를 생성할 수 있다. 이러한 아미노-아미드는 최종품을 공급하기 위한 NaBH3CN의 존재시 알데히드와의 환원성 아미드화를 위하여 사용될 수 있다.
구조도 2
Figure 112005063636654-PCT00003
기구 1에서 설명된 것과 유사한 과정들에 의하여 얻어진 할로-아미드는 ㄷ다다양한 아민들 [R3(VWW')nNH2]과 반응하여 최종품을 제공한다.
구조도 3
Figure 112005063636654-PCT00004
시작 물질은 EDCI, HOBt의 존재에서 다양한 아민들과 결합하는 것이 뒤따르는 KNO3로 질화될 수 있다. 니트로 화합물은 아닐린으로서 수소화될 수 있고, 그후 LAH에 의하여 아민으로 환원되거나 그 역으로 되고, 아미노 그룹의 보호의 선택을 가진 수소화가 LAH 환원의 뒤에 처음 온다. 이들 아닐린들은 기구 1, 2에서 설명된 것들과 유사하게 최종 제품들로 변환될 수 있다.
구조도 4
Figure 112005063636654-PCT00005
시작 물질은 수소화가 뒤에 오는 산성 조건에서 MeOH에서 에스테르화되어 용융된 락탐 링을 제공할 수 있다. 아닐린의 아미노 그룹들은 프탈이미드(phthalimide)로서 보호될 수 있고 자유 락탐 N-H는 아세틸로 보호될 수 있다. 이중으로 보호된 화합물은 디할로겐알칸(dihalogenalkane)으로 환식되어 스피로 모이어티(spiro moiety)를 형성하고 하이드라진(hydrazine)과 함게 보호 그룹들의 추가적인 제거는 스피로 아닐린 중간물을 제공한다. 이 아닐린은 기구 1, 2에서의 설명과 유사하게 최종 제품으로 전환될 수 있다.
구조도 5
Figure 112005063636654-PCT00006
아세틸 또는 CBZ와 함께 아미노 그룹의 보호가 뒤에 오는 시작 물질의 환원성 아미노화와 수용성 NaOH와의 추가적인 가수분해는 산을 제공할 수 있다. 이 중간물은 기구 3, 4로부터 만들어진 아닐린들과 결합하여 보호되는 아미노-아미드 첨가생성물을 생성할 수 있다. 표준 절차들에 의한 보호 그룹의 제거는 최종 제품을 제공한다.
구조도 6
Figure 112005063636654-PCT00007
니트로산 화합물은 NaBH4/BH3.Et20에 의하여 알코올로 환원될 수 있는데, 이 알코올은 TsCl에 의하여 토시레이트(tosylate)로서 활성화되어 다양한 아민들과 반응하고, 이 반응후에는 수소화가 진행되어 아미노-아닐린 중간물을 제공한다.
알코올은 NaH의 존재시에 MeI로 메틸화되어 메틸 에테르를 제공할 수 있는데, 그 후 수소화가 일어나서 메톡시-아닐린 중간물을 제공한다.
상기 두 중간물들은 최종 제품들을 제공하기 위하여 기구 1, 2, 5에서 설명된 것과 유사하게 추가적인 반응들을 위하여 사용될 수 있다.
구조도 7
Figure 112005063636654-PCT00008
시작물질은 프탈이미드(phthalimide)로서 보호될 수 있고 디브로모알칸으로 시콜라이즈(cycolize)되는데, 이후 하이드라진으로 보호 그룹의 제거가 뒤따른다. 시콜라이즈된 화합물은 염기 조건에서 가수분해되고, 이후 차이 그룹들과 탈보호(dispotection)를 기능화하기 위하여 기구 3, 6에서 설명된 것과 유사한 과정들이 뒤따라서 최종 제품들의 합성을 위한 다양한 아닐린을 제공한다.
식 (II)의 다음 예들은, 거기에 한정되지는 않지만, 기구 1 내지 기구 7에서 설명된 방법들에 따라서 유사하게 준비될 수 있다.
Figure 112005063636654-PCT00009
R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure 112005063636654-PCT00010
R2 : (계속)
Figure 112005063636654-PCT00011
몇몇 경우들에 있어서, 일부 상기한 변형들을 달성하기 위하여, 특정 반응성 기능성들의 보호가 필요할 수도 있다. 일반적으로, 그러한 보호 그룹들을 위한 필요는 그러한 그룹들을 부착하고 제거하는데 필요한 조건들 뿐만 아니라 유기 합성의 기술에 통상의 지식을 가진 자들에게 명백할 것이다. 이 기술에 통상의 지식을 가진 자들은 특정 예들에 있어서 일부 상기한 변형들을 달성하기 위하여 다른 용매들 또는 반응물들을 이용하는 것이 필요할 것이라는 것을 인식할 수 있을 것이다.
특허들을 포함하는 모든 논문들과 참조문헌들의 본 출원에서의 개시들은 전체가 여기에서 참조 문헌으로 합철된다.
본 발명은 다음의 예들에서 추가로 설명되는데, 이들 예들은, 거기에서 설명되는 특정 절차들에 대하여 본 발명의 범위 또는 사상을 한정하는 것으로 되지 않는다.
시작 물질들과 다양한 중간물들은 상업적 소스들로부터 얻어지고 그리고 얻어질 수 있으며, 상업적으로 이용가능한 유기 화합물들로부터 준비되거나 잘 알려진 합성 방법들을 이용하여 준비될 수 있다.
본 발명의 중간물들을 준비하기 위한 대표적인 방법들은 아래에서 예들로 설명된다.
다음의 약어들이 사용되었고 다른 것들은 모두 표준 화학식 표시이다.
EtOH : 에탄올 RT: 상온
TEA: 트리에틸아민 DIEA : 디이소프로필에틸아민
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(hydroxybenzotriazole hydrate)
THF : 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran) EtOAc: 에틸 아세테이트
DMSO: 디메틸술폭사이드 DMF: N,N-디메틸포름알데히드
eq: 등가, g: gram, ml : milliliter
MeI: 요오드화 메틸(methyl iodide) TLC: 박막 크로마토그라피
예 1
N-[4-(시아노시클로부틸)-플리에닐(plienyl)]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드(carboxamide)
A: 1-(4-아미노페닐)시클로부탄카르보니트릴
1-페닐시클로부탄카르보니트릴 (5 g), 아세트산 (15 ml), H2SO4 (10 ml) 그리고 KNO3 (1.1 eq)의 혼합물이 0 ℃에서 20분 동안 휘저어졌다. 이 혼합물은 상온으로 가열되어 2시간 동안 휘저어졌다. 혼합물은 얼음 위에 부어져서 모든 얼음이 녹을 때까지 휘저어졌다. 석출물은 정제되었고 EtOH로부터 재결정화되어 1-(4-니트로페닐)-시클로부탄카르보니트릴을 제공하였다. 상기 생성물 (2 g)은 Pd-C (10%, 800 mg)과 EtOH (100 ml)에서 혼합되었고 H2 분위기에서 1시간 동안 수소화되었다. 반응물은 셀라이트(Celite)를 통하여 정제되었고 증발되어 1-(4-아미노페닐)-시클로부탄카르보니트릴, 질량: (M + 1) 172를 제공하였는데, 이는 정화없이 다음 단계를 위하여 사용되었다.
B: N-[4-(시아노시클로부틸)-페닐] {2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
디클로로메탄(80 ml)에서 안트라닐산 (1.4 g)과 1-(4-아미노페닐)시클로부탄-카르보니트릴 (1eq) 그리고 TEA (1.2 eq)의 혼합물이 EDCI (1.25 eq) 및 HOBt(1 eq)와 상온에서 밤새 휘저어졌다. 이 반응은 포화 NaHC03, H20로 세정되었으며, 이후 염수로 세정되었고, Na2S04 로 건조 및 기화되었다. 잔류물은 컬럼 크로마토그라피로 정화되어 (2-아미노페닐)-N-[4-(시아노시클로부틸)페닐]-카르복스아미드를 제공하였다.
C: N-[4-(시아노시클로부틸)-페닐] {2-[(4-피리딜메틸)아미노] 페닐}카르복스아미드
상기 화합물 (400 mg)은 메탄올에서 4-피리딜포름알데히드 (1.2 eq) 및 NaBH3CN (2 eq)과 혼합되어 밤새 휘저어졌다. 용매는 기화되었고, EtOAc (80 ml)와 H2O(80 ml)가 첨가되었다. 이 용액은 EtOAc로 추출되었고 H2O, 그 후 염수로 세정되었고, Na2S04로 건조 및 기화되었다. 잔류물은 컬럼 크로마토그라피로 정화되어 제목의 화합물을 제공하였다. 질량: (M + 1), 383.
예 2
N-[4-(시아노시클로프로필)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
제목의 화합물은, 1-페닐시클로프로필카르보니트릴로부터 시작하여, 예1과 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M + 1), 369.
예 3
N-[4-(시아노시클로펜틸)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노] 페닐} 카르복스아미드
제목의 화합물은, 1-페닐시클로펜틸카르보니트릴로부터 시작하여, 예1과 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M+ 1), 397.
예 4
N-[4-(시아노시클로헥실)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노] 페닐} 카르복스아미드
제목의 화합물은, 1-페닐시클로헥실카르보니트릴로부터 시작하여, 예1과 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M + 1), 411.
예 5
N-[4-(시아노시클로부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
2-클로로니코티노일(chloronicotinoyl) 클로라이드 (50 mg)과 1-(4-아미노페닐)시클로부탄-카르보니트릴 (leq) 그리고 K2CO3 (80 mg)의 혼합물이 디클로로메탄 (20 ml)에서 상온에서 30분 동안 휘저어졌다.
이 반응은 여과되었고, 여과물은 기화되었다. 잔류물은 펜타놀 (10 ml)에서 4-피리딜메틸아민과 혼합되어 120 ℃에서 4시간 동안 가열되었다. 이 반응은 실리카-겔(1 g) 하에서 기화되었고 컬럼 크로마토그라피로 정제되어 제목의 화합물을 제공하였다. 질량: (M + 1), 384.
예 6
N-[4-(시아노시클로프로필)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
제목의 화합물은, 1-페닐시클로프로필카르보니트릴로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M+ 1),370.
예 7
N-[4-(시아노시클로펜틸)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노] (3-피리딜)}카르복스아미드
제목의 화합물은, 1-페닐시클로펜틸카르보니트릴로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M + 1),398.
예 8
N-[4-(시아노시클로헥실)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
제목의 화합물은, 1-페닐시클로헥실카르보니트릴로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M+ 1), 412.
예 9
N-{4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}-카르복스아미드
방법 1 :
A:[(4-니트로페닐)시클로부틸]메탄-1-올
1-페닐시클로부탄카르복실산 (lOg)과 아세트산 (20ml) 그리고 H2SO4 (20 ml) 그리고 KN03 (1.1 eq)의 혼합물이 0 ℃에서 20분 동안 휘저어졌다. 혼합물은 상온까지 온도가 상승되었고 밤새 휘저어졌다. 혼합물은 얼음 위에 부어져서 모든 얼음이 녹을 때까지 휘저어졌다. 석출물은 여과되었고 추가적인 정제없이 다음 단계를 위하여 사용되었다. 상기 생성물 (5 g)은 THF로 용해되었고 0 ℃에서 휘저어졌고, NaBH4 (3 eq)가 상기 반응에 천천히 첨가되었고 그 후 BF3.Et2O (3 eq)가 천천히 첨가되었다. 반응은 상온에서 밤새 휘저어졌고 거품이 중단될 때까지 1 N NaOH로 천천히 냉각되었다. 이 용액은 EtOAc로 추출되어 H20로 먼저 세정되고, 이후 염수로 세정되어, Na2SO4로 건조 및 증발되었다. 잔류물은 컬럼 크로마토그라피로 정제되어 [(4-니트로페닐)시클로부틸]메탄-1-올을 오일로 제공하였다.
B: 4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐아민
[(4-니트로페닐)시클로부틸]메탄-1-올 (500 mg), NaH (광유내 60%, 1.2 eq) 그리고 MeI (1.2 eq)의 혼합물이 THF에서 상온에서 밤새 휘저어졌고 그후 물로 냉각되었다. 이 용액은 EtOAc로 추출되어 H20로 먼저 세정되고, 이후 염수로 세정되어, Na2SO4로 건조 및 증발되었다. 잔류물은 EtOH (50 ml)에서 Pd-C (10%, 100 mg) 과 혼합되었고 H2 분위기에서 30분 동안 수소화되었다. 반응은 셀라이트(celite)를통하여 여과되었고 증발되어 추가적인 정제없이 다음 단계를 위하여 사용되는 4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐아민을 제공하였다.
제목의 화합물은, 4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐-아민으로부터 시작하여, 예 1과 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M+ 1), 402.
방법 2:
A: 에틸2-[N-(4-피리딜-메틸)아세틸아미노]벤조에이트
에틸 2-아미노벤조에이트 (4 g), 4-피리딜포름알데히드 (1.2 eq) 그리고 NaBH3CN (2 eq)의 혼합물이 메탄올에서 밤새 휘저어졌다. 용매는 증발되었고, EtOAc (100 ml)와 H20 (100 ml)이 첨가되었다. 이 용액은 EtOAc로 3회 추출되었고 H20로 먼저, 나중에 염수로 세정되었으며, Na2SO4로 건조 및 증발되었다. 잔류물은 크로마토그라피로 정제되어 에틸2-[(4-피리딜메틸)-아미노]벤조에이트를 제공하였다. 상기 화합물 (400 mg)은 디클로로메탄에서 아세틸 클로라이드 (1.2 eq) 및 DIEA (1.2 eq)와 함께 상온에서 2시간 동안 휘저어졌다. 이 용액은 H20로 먼저, 나중에 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조 및 증발되어 추가적인 정제없이 다음 단계를 위한 에틸 2-[N-(4-피리딜-메틸)아세틸아미노]벤조에이트를 제공하였다.
B: N-[2-(N-{4-[(메톡시메틸)시클로프로필]페닐}카바모일)페닐]-N-(4-피리딜메틸)아세트아미드
에틸 2-[N-(4-피리딜-메틸)아세틸아미노]벤조에이트 (300 mg), 5 NNaOH (2 ml)의 혼합무링 EtOH (20 ml)에서 상온에서 3시간 동안 휘저어졌다. 이 용액은 5 N HCl로 중화되었고 증발되어 건조되었다. 잔류물은 메탄올로 세정되었고 여과되었다. 여과물은 증발되었고 잔류물은 4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐아민 (1 eq), EDCI (1.25 eq), HOBt (1 eq) 그리고 DIEA (1.25 eq)과 DMF (10ml)에서 혼합되어 밤새 휘저어졌다. 이 용액은 디클로로메탄 (80ml)와 혼합되었고 물로 3회 세정된 후 염수로 세정되었고, Na2S04로 건조 및 증발되었고, 추가로 제조용 TLC로 정제되어 N-[2-(N-{4-[(메톡시메틸)-시클로프로필]페닐}카바모일)페닐]-N-(4-피리딜메틸)-아세트아미드를 제공하였다.
C: N-{4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}-카르복스아미드
N-[2-(N-{4-[(메톡시메틸)-시클로프로필]페닐}카바모일)-페닐]-N-(4-피리딜메틸)아세트아미드 (100 mg)과 20% HCl (5 ml)의 혼합물이 EtOH (15 ml)에서 80 ℃로 밤새 휘저어졌다. 이 용액은 NaHC03로 염기화되어 실리카 겔로 증발되었고 컬럼 크로마토그라피로 정제되어 제목의 화합물을 제공하였다. 질량: (M + 1), 402.
예 10
N-{4-[(메톡시메틸)시클로부틸3페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
상기 제목의 화합물은, 4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐아민으로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M + 1), 403.
예 11
N-{4-[(하이드록시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
[(4-니트로페닐)시클로부틸]메탄-1-올 (500 mg)의 혼합물이 EtOH (100 ml)에서 Pd-C (10%, 80 mg)와 혼합되었고 H2 분위기에서 1시간 동안 수소화되었다. 반응은 셀라이트를 통하여 여과되었고 증발되어 [(4-아미노페닐)시클로부틸]메탄-1-올을 제공하였다.
상기 제목의 화합물은, [(4-아미노페닐)시클로부틸]메탄-l-올로부터 시작하여, 예 1과 유사한 방법으로 준비되었다. 질량:(M+ 1),388.
예 12
N-{4-[(하이드록시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
상기 제목의 화합물은, [(4-아미노페닐)시클로부틸]메탄-1-올로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M+ 1),389.
예 13
N-{4-[(메톡시메틸)시클로펜틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
상기 제목의 화합물은, 4-[(메톡시메틸)시클로펜틸]페닐아민으로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 준비되었다. 질량:(M+ 1), 417.
예 14
N-{4-[(메톡시메틸)시클로헥실]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
상기 제목의 화합물은, 4-[(메톡시메틸)시클로헥실]페닐아민으로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M+ 1),431.
예 15
N-(7-옥소스피로[시클로펜탄-1,3-인돌린]-11-yl){2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
A: 6-아미노인돌린-2-one
2, 4-디니트로페닐아세트 산 (10 g)과 H2S04 (0. 1 eq)의 혼합물이 EtOH (300 ml)에서 밤새 환류되었다. 이 용액은 증발되었고, EtOAc (150 ml)와 H2O (200 ml)가 첨가되었다. 이 용액은 EtOAc로 3회 추출되었고 H2O로 먼저, 나중에 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조 및 증발되어 추가적인 정제없이 다음 단계를 위한 에틸 2- (2,4-디니트로페닐)아세테이트를 제공하였다. 상기 화합물 (5 g)은 EtOH (200 ml)에서 Pd-C (10%, 500 mg)와 혼합되었고 H2 분위기에서 밤새 수소화되었다. 이 반응은 셀라이트를 통하여 여과되었고 증발되었다. 잔류물은 EtOAc로 세정되고 여과되어 6-아미노인돌린-2-one을 제공하였다.
B:1-아세틸-6-(1,3-디옥소벤조[c]아조리딘-2-일)-2-옥소인돌린
상기 화합물 (2 g)과 에틸 1,3-디옥소벤조[c]아조리딘-2-카르복실레이트(1.1 eq)의 혼합물이 THF에서 밤새 환류되었다. 반응은 냉각되었고 석출물은 여과되었다. 회색 고체 (2 g)는 아세트산 (40 ml)에서 무수초산(acetic anhydride) (2 eq)으로 115 에서 밤새 가열되었다. 용매는 증발되었고 생성물은 50% EtOAc/헥산으로 트리튜레이트(tritulate)되고 여과되어 1-아세틸-6-(1,3-디옥소벤조[c]-아조리딘-2-일)-2-옥소인돌린을 검은 회색 고체로서 제공한다.
C: 11-아미노스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-7-one
1-아세틸-6-(1,3-디옥소벤조[c]아조리딘-2-일)-2-옥소인돌린 (500 mg)과 K2CO3 (1.5 eq) 그리고 디브로모부탄 (1.3 eq)의 혼합물이 DMSO (10 ml)에서 상온으로 밤새 휘저어졌다. 이 용액은 EtOAc (100 ml)와 H20 (100 ml)와 혼합되었고 EtOAc로 3회 추출되었으며 H20로 먼저, 염수로 나중에 세정되었고, Na2SO4로 건조 및 증발되어 추가적인 정제없이 다음 단계를 위하여 사용되는 6-아세틸-11-(1,3-디옥소벤조[c]아조리딘-2-일)-7-옥소스피로[시클로핀(cyclopean)-탄-1,3'-인돌린]을 제공하였다. 질량: (M+1), 375.
상기 생성물 (200 mg)과 H2NNH2.H20 (2 eq)의 혼합물이 메탄올에서 상온으로 1시간 동안 휘저어졌다. 용매는 증발되었고 EtOAc (80 ml)과 1 NNaOH (50 ml)가 첨가되었다. 이 용액은 EtOAc로 3회 추출되었고 H20로 먼저, 염수로 나중에 세정되었고, Na2SO4로 건조 및 증발되었다. 잔류물은 컬럼 크로마토그라피로 정제되어 11-아미노스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-7-one을 제공하였다. 질량: (M+1), 203
제목의 화합물은, 11-아미노스피로 [시클로펜탄-1, 3'-인돌린]-7-one으로부터 시작하여, 예 1과 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M + 1), 413.
예 16
N-(7-옥소스피로[시클로펜탄-l,3'-인돌린]-ll-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노]-페닐}카르복스아미드
제목의 화합물은, 11-아미노스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-7-one으로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M+ 1), 414.
예 17
N-(5-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-9-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노]-페닐}카르복스아미드
제목의 화합물은, 9-아미노스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-5-one으로부터 시작하여, 예 13 및 예 1과 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M+ 1), 385.
예 18
N-(5-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-9-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-카르복스아미드
제목의 화합물은, 9-아미노스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-5-one으로부터 시작하여, 예 13 및 예 5와 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M+ 1), 386.
예 19
N-[4-(시아노시클로펜틸)페닐][2-(lH-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드
2-클로로니코티노일(2-chloronicotinoyl) 클로라이드 (50 mg)과 1-(4-아미노페닐)-시클로펜탄카르보니트릴 (1 eq) 그리고 K2CO3(80 mg)의 혼합물이 디클로로메탄 (20 ml)에서 상온으로 30분 동안 휘저어졌다. 이 반응은 여과되었고 여과물은 증발되었다. 잔류물은 물에 타지 않은 6-아미노인다졸 (150 mg)과 혼합되어 210 ℃에서 2시간 동안 가열되었다. 반응은 냉각되었고 컬럼 크로마토그라피로 정재되어 제목의 화합물을 제공하였다. 질량:(M+I), 423.
예 20
N-[4-(시아노시클로부틸)페닐][2-(1H-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드
제목의 화합물은, 1-(4-아미노페닐)-시클로부탄카르보니트릴로부터 시작하여, 예 17과 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M + 1), 409.
예 21
N-[4-(시아노시클로프로필)페닐][2-(IH-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드
제목의 화합물은, 1-(4-아미노페닐)-시클로프로판카르보니트릴로부터 시작하여, 예 17과 유사한 방법으로 준비되었다. 질량: (M + 1), 409.

Claims (10)

  1. 화학식(I)의 6환 아미노-아미드 유도체:
    Figure 112005063636654-PCT00012
    화학식(I)
    여기서,
    X는 O 또는 S;
    Y는 -N(R4)-;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N;
    A는 직접 결합으로부터 선택되고, 로우어 알키레닐, 로우어 알켄레닐;
    B는 직접 결합으로부터 선택되고, 로우어 알키레닐, 로우어 알켄레닐, -O-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)S(O)N(R4)-, -N(R4)S(O)2N(R4)-;
    R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
    Cy는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
    R2는 할로겐-로우어 알킬, 로우어 알킬, 로우어 알케닐, 로우어 알키닐, C0-C6 시아노, C0-C6 하이드록시, C0-C6 알콕시, C0-C6 알콕시알콕실, C0-C6 아미노, C0-C6 알콕시아미노, C0-C6 카르복시, C0-C6 카르복시알킬, C0-C6 카르보닐아미노, C0-C6 카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐아미노, C0-C6 아미노카르보닐알킬, C0-C6 아미노카르보닐옥시알킬, C0-C6 아미노카르보닐아미노, C0-C6 아미노술포닐알킬, C0-C6 시클로알킬, C0-C6 시클로알케닐, C0-C6 아릴, C0-C6 옥시아릴, C0-C6 알콕시아릴, C0-C6 아미노아릴, C0-C6 아미노알킬아릴, C0-C6 헤테로시크릴, C0-C6 옥시헤테로시크릴, C0-C6 알콕시헤테로시크릴, C0-C6 아미노헤테로시크릴, 그리고 C0-C6 아미노알킬헤테로시크릴로부터 선택되고; 여기서 임의의 상기 C1-C6 그룹들과 아미노 그룹들은 선택적으로 불치환, 단일치환되거나, 가능적으로는 로우어 알킬로 2치환될 수 있고;
    R1과 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 용융 스피로 링 G로서 함께 결합되고, 여기서 링 G는 포화 또는 부분포화 그리고 불치환될 수 있거나, 단일 또는 다중 치환되는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
    V는 C, N 또는 SO2;
    W와 W'는 서로 독립적인 수소, 할로겐 또는 로우어 알킬; 또는 탄소원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시크릴 링을 형성하고; n은 0 내지 6의 정수이며;
    R3는 헤테로시크릴 또는 아릴이고;
    R4는 H 또는 로우어 알킬;
    R5는 H, 할로겐 또는 로우어 알킬;
    또는 N-산화물의 유도체 또는 가능한 그의 토토머;
    또는 약제학적으로 타당한 그의 염.
  2. 제1항에 따르는 화학식(I)의 조성물로서,
    여기서,
    X는 O 또는 S;
    Y는 -NH-;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N;
    A는 직접 결합으로부터 선택되고, 로우어 알키레닐, 로우어 알켄레닐;
    B는 직접 결합으로부터 선택되고, 로우어 알키레닐, 로우어 알켄레닐, -O-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)S(O)N(R4)-, -N(R4)S(O)2N(R4)-;
    R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
    Cy는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
    R2는 할로겐-로우어 알킬, 로우어 알킬, 로우어 알케닐, 로우어 알키닐, C0-C6 시아노, C0-C6 하이드록시, C0-C6 알콕시, C0-C6 알콕시알콕실, C0-C6 아미노, C0-C6 알콕시아미노, C0-C6 카르복시, C0-C6 카르복시알킬, C0-C6 카르보닐아미노, C0-C6 카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐아미노, C0-C6 아미노카르보닐알킬, C0-C6 아미노카르보닐옥시알킬, C0-C6 아미노카르보닐아미노, C0-C6 아미노술포닐알킬, C0-C6 시클로알킬, C0-C6 시클로알케닐, C0-C6 아릴, C0-C6 옥시아릴, C0-C6 알콕시아릴, C0-C6 아미노아릴, C0-C6 아미노알킬아릴, C0-C6 헤테로시크릴, C0-C6 옥시헤테로시크릴, C0-C6 알콕시헤테로시크릴, C0-C6 아미노헤테로시크릴, 그리고 C0-C6 아미노알킬헤테로시크릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 상기 C1-C6 그룹들과 아미노 그룹들은 선택적으로 불치환, 단일치환되거나, 가능적으로는 로우어 알킬로 2 치환될 수 있고;
    R1과 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 용융 스피로 링 G로서 함께 결합되고, 여기서 링 G는 포화 또는 부분포화 그리고 불치환될 수 있거나, 단일 또는 다중 치환될 수 있는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
    V는 C, N 또는 SO2;
    W와 W'는 서로 독립적인 수소, 할로겐 또는 로우어 알킬; 또는 탄소원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시크릴 링을 형성하고;
    n은 0 내지 6의 정수이며;
    R3는 헤테로시크릴 또는 아릴이고;
    R4는 H 또는 로우어 알킬;
    R5는 H, 할로겐 또는 로우어 알킬;
    또는 N-산화물의 화합물 또는 가능한 그의 토토머;
    또는 약제학적으로 타당한 그의 염.
  3. 제1항에 따르는 화학식 (I)의 화합물로서,
    여기서,
    X는 O 또는 S;
    Y는 -NH-;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N;
    A는 직접 결합;
    B는 직접 결합;
    R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
    Cy는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
    R2는 할로겐-로우어 알킬, 로우어 알킬, 로우어 알케닐, 로우어 알키닐, C0-C6 시아노, C0-C6 하이드록시, C0-C6 알콕시, C0-C6 알콕시알콕실, C0-C6 아미노, C0-C6 알콕시아미노, C0-C6 카르복시, C0-C6 카르복시알킬, C0-C6 카르보닐아미노, C0-C6 카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐아미노, C0-C6 아미노카르보닐알킬, C0-C6 아미노카르보닐옥시알킬, C0-C6 아미노카르보닐아미노, C0-C6 아미노술포닐알킬, C0-C6 시클로알킬, C0-C6 시클로알케닐, C0-C6 아릴, C0-C6 옥시아릴, C0-C6 알콕시아릴, C0-C6 아미노아릴, C0-C6 아미노알킬아릴, C0-C6 헤테로시크릴, C0-C6 옥시헤테로시크릴, C0-C6 알콕시헤테로시크릴, C0-C6 아미노헤테로시크릴, 그리고 C0-C6 아미노알킬헤테로시크릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 C1-C6 그룹들과 아미노 그룹들은 선택적으로 불치환, 단일치환되거나, 가능적으로는 로우어 알킬로 2치환될 수 있고;
    R1과 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 용융 스피로 링 G로서 함께 결합되고, 여기서 링 G는 포화 또는 부분포화 그리고 불치환될 수 있거나, 단일 또는 다중 치환될 수 있는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
    V는 C, N 또는 SO2;
    W와 W'는 서로 독립적인 수소, 할로겐 또는 로우어 알킬; 또는 탄소원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시크릴 링을 형성하고;
    n은 0 내지 6의 정수이며;
    R3는 헤테로시크릴 또는 아릴이고;
    R4는 H 또는 로우어 알킬;
    R5는 H, 할로겐 또는 로우어 알킬;
    또는 N-산화물의 화합물 또는 가능한 그의 토토머;
    또는 약제학적으로 타당한 그의 염.
  4. 제1항에 따르는 화학식 (I)의 화합물로서,
    여기서,
    X는 O 또는 S;
    Y는 -NH-;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N;
    A는 직접 결합;
    B는 직접 결합;
    R1은 아릴 또는 헤테로시크릴;
    Cy는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
    R2는 할로겐-로우어 알킬, 로우어 알킬, 로우어 알케닐, 로우어 알키닐, C0-C6 시아노, C0-C6 하이드록시, C0-C6 알콕시, C0-C6 알콕시알콕실, C0-C6 아미노, C0-C6 알콕시아미노, C0-C6 카르복시, C0-C6 카르복시알킬, C0-C6 카르보닐아미노, C0-C6 카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐아미노, C0-C6 아미노카르보닐알킬, C0-C6 아미노카르보닐옥시알킬, C0-C6 아미노카르보닐아미노, C0-C6 아미노술포닐알킬, C0-C6 시클로알킬, C0-C6 시클로알케닐, C0-C6 아릴, C0-C6 옥시아릴, C0-C6 알콕시아릴, C0-C6 아미노아릴, C0-C6 아미노알킬아릴, C0-C6 헤테로시크릴, C0-C6 옥시헤테로시크릴, C0-C6 알콕시헤테로시크릴, C0-C6 아미노헤테로시크릴, 그리고 C0-C6 아미노알킬헤테로시크릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 상기 C1-C6 그룹들과 아미노 그룹들은 선택적으로 불치환, 단일치환되거나, 가능적으로는 로우어 알킬로 2치환될 수 있고;
    R1과 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 용융 스피로 링 G로서 함께 결합되고, 여기서 링 G는 포화 또는 부분포화 그리고 불치환될 수 있거나, 단일 또는 다중 치 환될 수 있는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
    V는 C, N 또는 SO2;
    W와 W'는 서로 독립적인 수소, 할로겐 또는 로우어 알킬; 또는 탄소원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시크릴 링을 형성하고;
    n은 0 내지 6의 정수이며;
    R3는 헤테로시크릴 또는 아릴이고;
    R4는 H 또는 로우어 알킬;
    R5는 H, 할로겐 또는 로우어 알킬;
    또는 N-산화물의 화합물 또는 가능한 그의 토토머;
    또는 약제학적으로 타당한 그의 염.
  5. 제1항에 따르는 화학식 (I)의 화합물로서,
    여기서,
    X는 O 또는 S;
    Y는 -NH-;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N;
    A는 직접 결합;
    B는 직접 결합;
    R1은 아릴 또는 헤테로시크릴;
    Cy는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실;
    R2는 할로겐-로우어 알킬, 로우어 알킬, 로우어 알케닐, 로우어 알키닐, C0-C6 시아노, C0-C6 하이드록시, C0-C6 알콕시, C0-C6 알콕시알콕실, C0-C6 아미노, C0-C6 알콕시아미노, C0-C6 카르복시, C0-C6 카르복시알킬, C0-C6 카르보닐아미노, C0-C6 카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐아미노, C0-C6 아미노카르보닐알킬, C0-C6 아미노카르보닐옥시알킬, C0-C6 아미노카르보닐아미노, C0-C6 아미노술포닐알킬, C0-C6 시클로알킬, C0-C6 시클로알케닐, C0-C6 아릴, C0-C6 옥시아릴, C0-C6 알콕시아릴, C0-C6 아미노아릴, C0-C6 아미노알킬아릴, C0-C6 헤테로시크릴, C0-C6 옥시헤테로시크릴, C0-C6 알콕시헤테로시크릴, C0-C6 아미노헤테로시크릴, 그리고 C0-C6 아미노알킬헤테로시크릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 상기 C1-C6 그룹들과 아미노 그룹들은 선택적으로 불치환, 단일치환되거나, 가능적으로는 로우어 알킬로 2치환될 수 있고;
    R1과 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 용융 스피로 링 G로서 함께 결합되고, 여기서 링 G는 포화 또는 부분포화 그리고 불치환될 수 있거나, 단일 또는 다중 치환될 수 있는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시크릴로부터 선택되고;
    V는 C, N 또는 SO2;
    W와 W'는 서로 독립적인 수소, 할로겐 또는 로우어 알킬; 또는 탄소원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시크릴 링을 형성하고;
    n은 0 내지 6의 정수이며;
    R3는 헤테로시크릴 또는 아릴이고;
    R4는 H 또는 로우어 알킬;
    R5는 H, 할로겐 또는 로우어 알킬;
    또는 N-산화물의 화합물 또는 가능한 그의 토토머;
    또는 약제학적으로 타당한 그의 염.
  6. 제1항에 따르는 화학식 (I)의 화합물로서,
    여기서,
    X는 O;
    Y는 -NH-;
    Z1, Z2, Z3는 탄소이고, Z4는 독립적으로 탄소 또는 질소;
    A는 직접 결합;
    B는 직접 결합;
    R1은 페닐;
    Cy는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실;
    R2는 다음으로부터 선택되고;
    Figure 112005063636654-PCT00013
    Figure 112005063636654-PCT00014
    V는 C, N 또는 SO2;
    W와 W'는 서로 독립적인 수소;
    n은 0 내지 3의 정수이며;
    R3는 다음으로부터 선택되고;
    Figure 112005063636654-PCT00015
    R4는 H;
    R5는 H, F, Cl 또는 CH3;
    또는 N-산화물의 화합물 또는 가능한 그의 토토머;
    또는 약제학적으로 타당한 그의 염.
  7. 제1항에 따르는 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 화합물은:
    N-[4-(시아노시클로부틸)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
    N-[4-(시아노시클로프로필)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
    N-[4-(시아노시클로펜틸)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
    N-[4-(시아노시클로헥실)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
    N-[4-(시아노시클로부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복 스아미드
    N-[4-(시아노시클로프로필)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
    N-[4-(시아노시클로펜틸)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
    N-[4-(시아노시클로헥실)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
    N-{4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
    N-{4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
    N-{4-[(하이드록시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
    N-{4-[(하이드록시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
    N-4-[(메톡시메틸)시클로펜틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
    N-{4-[(메톡시메틸)시클로헥실]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
    N-(7-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-11-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노] 페닐}카르복스아미드
    N-(7-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-11-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노] 페닐}카르복스아미드
    N-(5-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-9-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
    N-(5-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-9-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
    N-[4-(시아노시클로펜틸)페닐][2-(lH-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드
    N-[4-(시아노시클로부틸)페닐][2-(lH-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드
    N-[4-(시아노시클로프로필)페닐][2-(lH-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드로부터 선택되고,
    또는 N-산화물의 화합물 또는 가능한 그의 토토머;
    또는 약제학적으로 타당한 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 활성 성분으로서 화합물 또는 약제학적으로 타당한 그의 염, 또는 하이드레이트 또는 그의 솔베이트와, 약제학적으로 타당한 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 암, 당뇨, 그리고 혈관 신생의 치료에서 사용을 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
  10. 암, 당뇨, 그리고 혈관 신생의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 사용.
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