CN104072413A - 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐a晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐a晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用，其中烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为0.2。本发明，提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型具有良好的高温稳定性和光照稳定性，可以在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

Description

烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及分子靶向抗肿瘤药物，具体涉及烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用。
背景技术
烟酰胺类衍生物(aptinib)，分子式C25H27N5O4S，化学名称为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一种分子靶向抗肿瘤药物，是一种典型的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌等。中国发明专利CN101676267公开了上述烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的制备方法及应用。
众所周知，同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效。因此，研发烟酰胺类衍生物的新晶型，并为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的问题是研发烟酰胺类衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为0.2。
在上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型中，其XRPD图谱如附图1所示。
在上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型中，含水量为2.5～4.5％。
本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐投入到100ml的有机溶剂中，在室温35℃下摇床震荡48小时，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
在上述方法中，所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类有机溶剂的任一种，或者上述任意两种或者两种以上以任意比例的混合。
在上述方法中，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或；
所述醚类有机溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚；
所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯；
所述酮类有机溶剂为丁酮或4-甲基-2-戊酮；
所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷；
所述芳香烃类有机溶剂为甲苯。
本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于15mL甲醇中，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止12小时得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于20mL的二甲基甲酰胺中，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止12小时得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
本发明还提供了上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
本发明，提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型具有良好的高温稳定性和光照稳定性，可以在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
附图说明
图1为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的XRPD图谱；
图2为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型高温稳定性测试的XRPD图谱；
图3为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型高湿稳定性测试的XRPD图谱；
图4为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型光照稳定性测试的XRPD图谱。
具体实施方式
下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。
本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其XRPD(X射线粉末衍射)图谱如附图1所示，具体表征如下：
2θ d I％
5.34 16.5367 5.2
10.341 8.5472 28.5
14.438 6.1298 4.3
15.841 5.5899 100
17.32 5.1158 33.5
18.301 4.8438 9.1
18.68 4.7463 8.9
19.005 4.6658 5.6
19.577 4.5307 21.8
20.26 4.3796 51.9
21.161 4.1951 98.1
21.859 4.0627 44.6
22.379 3.9695 14.1
23.04 3.8569 11.4
23.5 3.7825 14.1
24.177 3.6782 6.5
24.959 3.5646 22.9
25.881 3.4397 22.3
26.641 3.3432 12.3
27.18 3.2781 28.7
28.3 3.1509 8.6
28.999 3.0766 18.7
29.501 3.0254 15.5
31.96 2.7979 12.3
32.258 2.7728 12.1
33.999 2.6347 8
36.798 2.4404 3.2
37.38 2.4038 5.8
41.297 2.1844 6.9
d是晶体晶格中相邻两个晶面的面间距，以埃为单位，I％是强度。
由图1可知，本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，上述2θ值的误差范围为0.2。
经测试，2θ值的误差范围为0.2也可以是0.15。
本发明提供的上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的制备方法如下：
实施例1。
将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐投入到100ml的有机溶剂中，在室温35℃下摇床震荡48h，然后过滤、真空干燥，所得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，测得水分含量为2.71％。
有机溶剂使用以下种类有机溶剂的任一种，或者使用以下种类有机溶剂的任意两种或两种以上以任意比例的混合。
醇类有机溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等。
醚类有机溶剂包括：异丙醚、甲基叔丁基醚等。
酯类有机溶剂包括：乙酸乙酯、乙酸丁酯等。
酮类有机溶剂包括：丁酮、4-甲基-2-戊酮等。
脂肪烃类有机溶剂包括：正庚烷等。
芳香烃类有机溶剂包括：甲苯等。
实施例2。
将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于15mL甲醇中，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止12小时得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，测得水分含量为4.21％。
实施例3。
将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于20mL的二甲基甲酰胺中，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止12小时得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，测得水分含量为3.23％。
采用自动水分仪对本发明方法制得的多份烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型检测，其含水量为2.5～4.5％。
本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型具有较高的高温稳定性和光照稳定性，但高湿稳定性一般，具体实验结果如下：
(1)高温稳定性考察。
将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型样品置于60℃的密闭烘箱内，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图2所示，通过图1与图2的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型具有良好的高温稳定性。
(2)高湿稳定性。
将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型样品置于92.5％湿度条件下的密闭容器中，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图3所示，通过图1与图3的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型在高湿环境下稳定性一般。
(3)光照稳定性。
将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型样品置于透明的密闭容器中，并处于4500lux光照强度下，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图4所示，通过图1与图4的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型具有良好的光照稳定性。
本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型可以应用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为0.2。
2.如权利要求1所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其特征在于，其XRPD图谱如附图1所示。
3.如权利要求1或2所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其特征在于，含水量为2.5～4.5％。
4.制备如权利要求3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐投入到100ml的有机溶剂中，在室温35℃下摇床震荡48小时，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类有机溶剂的任一种，或者上述任意两种或两种以上以任意比例的混合。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，
所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或；
所述醚类有机溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚；
所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯；
所述酮类有机溶剂为丁酮或4-甲基-2-戊酮；
所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷；
所述芳香烃类有机溶剂为甲苯。
7.制备如权利要求3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于15mL甲醇中，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止12小时得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
8.制备如权利要求3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于20mL的二甲基甲酰胺中，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止12小时得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
9.如权利要求书3所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
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