KR20060135856A - 테트라히드로퀴놀린 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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KR20060135856A
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마유미 다카노
다이스케 모토무라
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다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

콜레스테릴 에스테르 전환 단백질 (CETP)에 대한 억제 활성을 갖는, 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112006071544775-PCT00160
(식 중, R1 은 알콕시카르보닐기 등이고, R2 는 알킬 등이고; R3 은 수소 등이고; R4 는 알킬렌기 등이고, R5 는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알콕시 등이고, R10 은 임의 치환된 방향족 고리 등이다).

Description

테트라히드로퀴놀린 유도체 및 그의 제조 방법 {TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AND A PROCESS FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 저해 활성을 갖는 신규한 테트라히드로퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
고콜레스테롤혈증, 특히, 저밀도 지질단백 (LDL) 콜레스테롤의 높은 혈청치가 동맥경화 질환의 위험 요인임이 다수의 역학 조사에 의해 드러났다. 실제로, 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA (HMG-CoA) 환원효소 저해제와 같은 LDL 콜레스테롤수치를 감소시킬 수 있는 약물이 심장 동맥 질환을 예방하기 위해 사용되어 왔고, 많은 대규모 임상 시험에서 몇가지 이점을 갖는 것으로 증명되었다. 그러나, 이것의 심장 질환에 대한 예방 효과는 일정 범위로 제한되고, 아직은 충분히 만족스럽지 못하다.
최근, 고밀도 지질단백 (HDL) 콜레스테롤의 낮은 혈청치가 동맥경화 질환의 잠재적 위험 요인임이 다수의 역학 조사 및 대규모 임상 실험을 통해 드러났다. HDL 은 각종 항동맥경화 효과를 갖는 것으로 알려져 있고, 동맥경화 질환의 예방 또는 치료를 위한 수단으로서 HDL 콜레스테롤수치를 증가시키는 약물의 잠재성에 주목하고 있다. 그러나, 상기 목적을 위해 만족스런 방식으로 이용될 수 있는 약물은 존재하지 않는다. 피브레이트 (fibrate) 및 HMG-CoA 환원효소 저해제는 HDL 콜레스테롤 증가 활성이 낮고; 니코틴산 유도체는 HDL 을 현저히 증가시킬 수 있으나, 심각한 용인성 (tolerance) 문제를 갖는다. 따라서, 죽상동맥경화증을 예방하거나 진행을 되돌릴 수 있는, 잘 용인되는 제제가 요구되어 왔다.
다수의 단백질이 각종 지질단백의 분해대사를 위한 조절 메카니즘에 관여된다는 것이 알려져 있다. 이 중, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 역활이 주의를 끌게 되었다. CETP 는 지질단백 간의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 및 트리글리세라이드의 전달을 담당하는 단백질이고, HDL 로부터 LDL 또는 극저밀도 지질단백 (VLDL) 으로의 CE 전달을 매개한다. 따라서, CETP 활성은 지질단백 입자 내의 지질 조성에 크게 영향을 끼친다. 예를 들면, CETP 에 대한 중성화 단일클론 항체를 래빗 또는 햄스터에 투여하는 경우 HDL 콜레스테롤수치가 높아지고 LDL 콜레스테롤수치가 낮아진다고 알려져 있다. 더욱이, 유전자 돌연변이에 의해 감소 또는 증가된 CETP 활성을 갖는 인간은 상승된 혈중 HDL 콜레스테롤 수치 및 저하된 혈중 LDL 콜레스테롤 수치를 나타낸다. 한편, CETP 를 발현하도록 만들어진 유전자 삽입 마우스 및 래트는 저하된 HDL 콜레스테롤 수치 및 상승된 LDL 콜레스테롤 수치를 나타낸다고 알려져 있다. 따라서, CETP 는 혈청 지질의 조절에 매우 기여하여, HDL 콜레스테롤 수치 저하 및 LDL 콜레스테롤 증가와 같은 혈청 지질 프로파일의 변화에 영향을 주는 것으로 여겨진다. 따라서, 높은 값의 CETP 활성이 동맥경화증을 유발하는 것으로 추정된다.
사실, CETP 활성은 동물 종에 따라 다르다. 동맥경화 병변은 래빗과 같 은 높은 CETP 활성을 갖는 동물에 콜레스테롤을 부하함으로써 용이하게 형성되는 반면, 래트와 같은 낮은 CETP 활성을 갖는 동물 내에서는 상기 병변이 거의 발생하지 않는 것으로 알려져 있다. 더욱이, 안티센스 (antisense) 올리고데옥시뉴클레오티드 투여에 의한 CETP 의 연속 억제가 콜레스테롤-주입 래빗에서 혈중 HDL 콜레스테롤 수치의 증가 및 동맥경화 병변의 감소와 같은 효과를 유발한다는 것이 확인되었다.
상기 발견은 CETP 활성이 HDL 콜레스테롤과 음의 상관 관계이고, CETP 활성의 억제가 동맥경화 질환의 위험도를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 따라서, CETP 활성을 억제할 수 있는 화합물이 HDL 에서 LDL 로의 콜레스테롤 전환을 차단하여, 동맥경화증을 촉진하는 경향이 있는 LDL 콜레스테롤을 낮추면서, 동맥경화증을 예방하는 경향이 있는 HDL 콜레스테롤 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다. 이러한 방식으로, 상기 화합물은 유용한 동맥경화 질환, 고지혈증 또는 이상지혈증의 예방 또는 치료제로 기능할 수 있고 효과적인 초기 의학적 치료를 제공할 수 있다.
CETP 억제 활성을 갖는 화합물의 예에는 테트라히드로퀴놀린 유도체가 포함된다. WO00/17164, WO00/17165, WO00/17166 참조.
그러나, 상기 화합물은 결점이 있다. 즉, 물에 잘 용해되지 않고 생체 내에서 충분히 흡수될 수 없고, 통상적인 구강 투여용 제형물로서 투여되는 경우에도 약효를 갖기에 충분한 혈중 수치를 거의 달성할 수 없다. WO03/63868 참조.
따라서, 전술한 결점이 해결된 신규 화합물이 매우 필요하다.
발명의 개요
본 발명은, 기존 CETP 억제 화합물의 결점을 제거한, 우수한 CETP 억제 활성을 갖는 신규한 테트라히드로퀴놀린 유도체를 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006071544775-PCT00001
[식 중, R1 은 수소 원자, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알카노일기, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환된다), 또는 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환된다)이고;
R2 는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기이고;
R3 은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기이고;
R4 는 임의 치환된 알킬렌기이고;
R5 는 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 {상기 헤테로시클릭기는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환되거나 또는 상기 헤테로시클릭기는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 및 추가적으로 할로겐 원자, 옥소 및/또는 히드록시기로 치환된다:
시아노기, 니트로기, 카르복실기, 술포기, C3 -10 알킬기, 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, C3 -10 알콕시기, 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬티오기, 임의 치환된 알킬술피닐기, 임의 치환된 알킬술포닐기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 술파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환된다), 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기 (상기 헤테로시클릭 옥시기는 임의 치환된다), 및 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤 테로시클릭 카르보닐기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐기는 임의 치환된다)}이고;
R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 알킬술포닐옥시기 또는 임의 치환된 아미노기이거나;
R6 과 R7, 또는 R7 과 R8, 또는 R8 과 R9 는 말단이 연결되어 알킬렌기 (상기 알킬렌기는 질소, 황 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 치환기(들)을 가질 수 있다)를 형성할 수 있고;
R10 은 임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 (상기 방향족 고리는 임의 치환된다)이다].
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 이성질체 혼합물, 정제된 또는 실질적으로 정제된 형태의 각각의 이성질체를 포함한다. 예를 들면, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가져, 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 나타날 수 있다. 본 화합물에는 각 이성질체 및 그의 혼합물이 포함된다. 또한, 화합물 (I)가 이중결합을 갖는 경우 기하 이성질체 (시스- 및 트랜스-형)가 발생할 수 있고, 화합물 (I)가 카르보닐과 같은 불포화결합을 함유하는 기를 갖는 경우 호변체 형태가 발생할 수 있고, 본 화합물은 각 이성질체 및 그들의 혼합물을 포함한다.
더욱이, 본 발명의 화합물 (I)의 약학적으로 허용가능한 염에는 분자내 염, 수화물, 용매화물 등이 포함된다.
본원에 사용될 때, "임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리"라는 용어는 바람직하게는 "임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 고리"를 지칭하고, 구체적으로는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐기 등을 포함한다.
"산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기"라는 용어는 바람직하게는 "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기"를 지칭하고, 구체적으로는 하기의 기를 포함한다. 5-원 헤테로시클릭기의 예에는 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴, 1,2,3,5-옥사트리아졸릴, 3H-1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,3,4-디옥 사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴 및 1,3-옥사티올릴기 등이 포함된다.
6-원 헤테로시클릭기의 예에는 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 1,2-디옥시닐, 1,3-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,4-옥사지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-옥사티아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐 및 1,3,5,2-옥사디아지닐기 등이 포함된다.
7-원 헤테로시클릭기의 예에는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐기 등이 포함된다.
8-원 헤테로시클릭기의 예에는 아조시닐, 옥소시닐 및 티오시닐기 등이 포함된다.
본원에 사용될 때, "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기", "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기" 및 "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐아미노기"의 헤테로시클릭 부분은 전술한 "산소, 황 및 질소 원 자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기"를 지칭한다.
상기 방향족 고리, 헤테로시클릭기 등에 대한 결합 위치가 구체적으로 한정되지 않은 경우에, 상기 정의는 모든 가능한 결합 위치를 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들면, "피리딜기"라는 용어는 2-, 3- 또는 4-피리딜기를 의미하고, "티에닐기"라는 용어는 2- 또는 3-티에닐기를 의미한다. 다른 방향족 고리 및 헤테로시클릭기에도 동일하게 적용된다.
각각이 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭 옥시기, 헤테로시클릭 카르보닐기 및 헤테로시클릭 카르보닐아미노기가 치환기(들)을 갖는 경우, 상기 치환에는 각각의 기 내의 헤테로시클 내 헤테로원자(들)의 산화가 포함된다. 구체적으로는, 상기 기의 헤테로시클 내 헤테로원자(들)을 N-옥시드, S-옥시드 (SO) 또는 S,S-디옥시드 (SO2)로서 갖는 화합물이 또한 본 발명의 범주 내에 속한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"알킬기" 또는 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 10 인 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 및 탄소수 3 내지 10 인 고리형 포화 탄화수소를 의미한다. 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬로서, 탄소수가 2 내지 10 인 것이 바람직하고, 탄소수가 2 내지 6 인 것이 더욱 바람직하다. 다른 바람직한 예는 탄소수가 1 내지 6 인 직쇄형 알킬기, 특히 탄소수가 1 내지 4 인 것이다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실 및 이소헥실기 등이 포함된다.
"알콕시기" 또는 "알콕시"라는 용어는 탄소수가 1 내지 10 인 선형 또는 분지형 알킬옥시기 및 탄소수가 3 내지 10 인 시클릭 알킬옥시기를 의미한다. 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬로서는, 탄소수가 2 내지 10 인 것이 바람직하고, 탄소수가 2 내지 6 인 것이 더욱 바람직하다. 다른 바람직한 예는 탄소수가 1 내지 6 인 직쇄형 알콕시기, 특히 탄소수가 1 내지 4 인 것이다. 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, tert-펜톡시, 헥속시 및 이소헥속시기 등이 포함된다.
"알킬렌기" 또는 "알킬렌"이란 용어는 선형 탄화수소 사슬의 말단 탄소 각각으로부터 수소 원자가 제거된 포화 탄화수소를 의미한다. 바람직한 예에는 탄소수 1 내지 6 인 알킬렌기, 구체적으로는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌기 등이 포함된다. 본원에 사용된 알킬렌기가 질소, 황 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 경우, "알킬렌"이란 용어는 하기 화학식의 기를 포함한다: -O-(CH2)m-O-, -S-(CH2)m-S-, -NH-(CH2)m-NH- 또는 -O-(CH2)m-NH- (식 중, m 은 1 내지 4 의 정수이다) 등.
"알카노일기" 또는 "알카노일"이라는 용어는 탄소수가 1 내지 10 인 선형 또는 분지형 알킬카르보닐기, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6 인 알킬카르보닐기, 더욱 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4 인 알킬카르보닐기를 의미한다. 알카노일기의 예에는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 피발로일기 등이 포함된다.
"알케닐기" 또는 "알케닐"이란 용어는 탄소수가 2 내지 10 이고, 하나 이상의 이중결합을 가진 선형 또는 분지형 탄화수소, 바람직하게는 탄소수가 2 내지 6 인 알케닐기, 더욱 바람직하게는 탄소수가 2 내지 4 인 알케닐기를 의미한다. 알케닐기의 예에는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 부타디에닐 및 펜테닐기 등이 포함된다.
청구항 및 명세서 전체에 걸쳐 사용될 때, "모노- 또는 디-알킬"이란 용어가 디-알킬을 지칭하는 경우, 상기 알킬 부분은 서로 독립적일 수 있다. 또한, 하기 화학식의 화합물은 그것이 (2R*,4S*)의 입체 배열을 갖는다는 것을 의미하고, 여기서, (2R*,4S*)는 (2R,4S)와 (2S,4R)의 혼합물을 지칭한다:
Figure 112006071544775-PCT00002
본 발명의 화합물은 CETP 억제 활성을 가지고, HDL 콜레스테롤 증가 및 LDL 콜레스테롤 감소에 효과적이다. 따라서, 상기 화합물은 동맥경화증, 고지혈증 등과 같은 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명을 실행하기 위한 최선의 형태
본 발명의 바람직한 화합물은 R5 가 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 {상기 헤테로시클릭기는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환되거나 또는 상기 헤테로시클릭기는, 할로겐 원자, 옥소 및/또는 히드록시기와 함께, 하기 기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된다:
시아노기, 니트로기, 카르복실기, 술포기, C3 -10 알킬기, 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, C3 -10 알콕시기, 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬티오기, 임의 치환된 알킬술피닐기, 임의 치환된 알킬술포닐기, 아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 임의 치환된 알카노일아미노기, 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노기, 임의 치환된 알킬술포닐아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일아미노기, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐아미노기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐아미노기는 임의 치환된다), 술파모일기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬 술파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환된다), 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기 (상기 헤테로시클릭 옥시기는 임의 치환된다), 및 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐기는 임의 치환된다)}인 것이고;
R10 이 임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 {상기 방향족 고리는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다: 할로겐 원자, 카르복실기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 알킬티오기, 및 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환된다)}인 것이다.
치환된 알킬기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 치환된 알콕시기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 임의 치환된 알킬티오기, 임의 치환된 알킬술피닐기, 임의 치환된 알킬술포닐기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 임의 치환된 알카노일아미노기, 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노기, 임의 치환된 알킬술포닐아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 알킬렌기, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐아미노기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐아미노기는 임의 치환된다), 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환된다), 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기 (상기 헤테로시클릭 옥시기는 임의 치환된다), 및 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐기는 임의 치환된다)에 대한 치환기는 하기 기로부터 선택되는 1 - 5 기(들)일 수 있다:
할로겐 원자; 시아노기; 히드록시기; 니트로기; 카르복실기; 옥소기; 티옥소기; 술포기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 시클로알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카르바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일옥시기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬티오기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬술포닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬술피닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬술파모일기; 아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기; 및 하기 화학식의 기:
Figure 112006071544775-PCT00003
(식 중, X1 및 X3 은 독립적으로 CH2, NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X2 및 X5 는 독립적으로 CH2, O, S, SO 또는 SO2 이고; X4 는 NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X6 및 X7 은 독립적으로 O 또는 S 이고; X8 은 S 또는 SO 이고; n, o, p, q 및 r 은 독립적으로 1 내지 4 의 정수이고, 상기 화학식의 각각의 기는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환된다:
할로겐 원자, 카르복실기, 히드록시기. 시아노기, 옥소기, 티옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술포닐기 및 테트라졸릴기).
더욱이, 상기 "임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리"는 바람직하게는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸릴, 피리미디닐, 트리아졸릴 또는 티에닐기이다.
상기 "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기"는 바람직하게는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사히드로아제피닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 피리미디닐, 피리딜, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 피리다지닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 푸릴 또는 디히드로옥사지닐기이다.
상기 "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기"는 바람직하게는 모르폴리닐옥시, 티오모르폴리닐옥시, 피페라지닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 헥사히드로아제피닐옥시, 피롤리닐옥시, 이미다졸리디닐옥시, 옥사졸리디닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 디옥솔라닐옥시, 옥시라닐옥시, 피리미디닐옥시, 피리딜옥시, 트리아졸릴옥시, 테트라졸릴옥시, 옥사디아졸릴옥시, 디히드로피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 티아졸릴옥시, 옥사졸리닐옥시, 옥사졸릴옥시, 피리다지닐옥시, 이미다졸리닐옥시, 이미다졸릴옥시, 피라지닐옥시, 티에닐옥시, 피롤릴옥시, 푸릴옥시 또는 디히드로옥사지닐옥시기이다.
상기 "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기"는 바람직하게는 모르폴리닐카르보닐, 티오모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 헥사히드로아제피닐카르보닐, 피롤리닐카르보닐, 이미다졸리디닐카르보닐, 옥사졸리디닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 디옥솔라닐카르보닐, 옥시라닐카르보닐, 피리미디닐카르보닐, 피리딜카르보닐, 트리아졸릴카르보닐, 테트라졸릴카르보닐, 옥사디아졸릴카르보닐, 디히드로피리미디닐카르보닐, 피라지닐카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 옥사졸리닐카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 피리다지닐-카르보닐, 이미다졸리닐카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 피라지닐카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 푸릴카르보닐 또는 디히드로옥사지닐카르보닐기이다.
상기 "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐아미노기"는 바람직하게는 모르폴리닐카르보닐아미노, 티오모르폴리닐카르보닐아미노, 피페라지닐카르보닐아미노, 피롤리디닐카르보닐아미노, 피페리디닐카르보닐아미노, 헥사히드로아제피닐카르보닐아미노, 피롤리닐카르보닐아미노, 이미다졸리디닐카르보닐아미노, 옥사졸리디닐카르보닐아미노, 테트라히드로피라닐카르보닐아미노, 테트라히드로푸라닐카르보닐아미노, 디옥솔라닐카르보닐아미노, 옥시라닐카르보닐아미노, 피리미디닐카르보닐아미노, 피리딜카르보닐아미노, 트리아졸릴카르보닐아미노, 테트라졸릴카르보닐아미노, 옥사디아졸릴카르보닐아미노, 디히드로피리미디닐카르보닐아미노, 피라지닐카르보닐아미노, 티아졸릴카르보닐아미노, 옥사졸리닐카르보닐아미노, 옥사졸릴카르보닐아미노, 피리다지닐카르보닐아미노, 이미다졸리닐카르보닐아미노, 이미다졸릴카르보닐아미노, 피라지닐카르보닐아미노, 티에닐카르보닐아미노, 피롤릴카르보닐아미노, 푸릴카르보닐아미노 또는 디히드로옥사지닐카르보닐아미노기이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1 은 수소 원자; 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알케닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기 및 알콕시카르보닐기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알카노일아미노기 (상기 알카노일아미노기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기, 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 피리미디닐기 (상기 피리미디닐기는 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 알콕시기로 임의 치환된 카르바모일기; 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기; 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로이미다졸릴기; 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사지닐기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알킬기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알카노일기; 모르폴리닐카르보닐기; 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기로 임의 치환된 피페라지닐카르보닐기; 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 또는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 피페리디닐카르보닐기이고;
R5 는 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기 {상기 헤테로시클릭기는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환되거나 또는 상기 헤테로시클릭기는, 할로겐 원자, 옥소 및/또는 히드록시기와 함께, 하기 기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다:
시아노기;
니트로기;
카르복실기;
술포기;
카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 시클로알킬기;
C3 -10 알킬기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 페닐, 카르복실 또는 히드록시기로 임의 치환된다), 알카노일기, 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 모르폴리닐기, 및 알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기;
시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 벤질옥시카르보닐기 및 테트라졸릴기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알케닐기;
카르복실기로 임의 치환된 알케닐옥시기;
C3 -10 알콕시기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 히드록시기로 임의 치환된다), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실, 포르밀 또는 히드록시기로 임의 치환된다), 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노술포닐기, 아미노기, 카르복실 또는 알콕시기로 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기;
페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
카르바모일기;
카르복실기, 모르폴리닐기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기;
히드록시카르바모일기;
히드록시기, 카르복실기 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬티오기;
알킬술피닐기;
히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬술포닐기;
아미노기;
히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
히드록시기, 알콕시기, 카르복실기 및 아미노기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알카노일아미노기;
알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일아미노기;
모르폴리닐카르보닐아미노기;
술파모일기;
모노- 또는 디-알킬술파모일기;
히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알카노일기; 또는
하기 기로부터 선택되는 기:
Figure 112006071544775-PCT00004
(식 중, X1 및 X3 은 독립적으로 CH2, NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X2 및 X5 는 독립적으로 CH2, O, S, SO 또는 SO2 이고; X4 는 NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; n, o, p, q 및 r 은 독립적으로 1 내지 4 의 정수이고, 상기 화학식의 각각의 기는 하기 기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된다:
카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술포닐기 및 테트라졸릴기)}이고;
R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기 (상기 알킬, 알콕시 및 모노- 또는 디-알킬아미노기는 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6 개의 치환기로 임의 치환된다)이거나; 또는
R6 과 R7, 또는 R7 과 R8, 또는 R8 과 R9 는 말단이 연결되어 알킬렌기 (상기 알킬렌기는 질소, 황 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한다)를 형성할 수 있고;
R10 은 임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리 {상기 모노시클릭 방향족 고리는 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일기, 알킬티오기, 테트라졸릴기 및 디히드로옥사졸릴기 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 알카노일 및 알킬티오기는 할로겐 원자, 및 히드록시, 알콕시, 아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 알킬피페라지닐 및 알카노일피페라지닐기로부터 독립적으로 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다}이다.
더욱이, 바람직한 화합물에서, 상기 "임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리"는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 푸릴기 또는 티에닐기이고; 상기 "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기"는 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 디히드로피라지닐기 또는 피라졸릴기이다.
더욱 바람직한 화합물에서, R1 은 수소 원자; 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알케닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기은 카르복실기 및 알콕시카르보닐기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알카노일아미노기 (상기 알카노일아미노기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기, 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기, 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 피리미디닐기 (상기 피리미디닐기는 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기; 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다 )로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기이고;
R2 는 알킬기이고;
R3 은 수소 원자이고;
R4 는 알킬렌기이고;
R5 는 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 피라졸릴기 및 디히드로피라지닐기로부터 선택되는 헤테로시클릭기 {상기 헤테로시클릭기는 하기 기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기, 또는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기 및 옥소기로 치환된다:
시아노기;
니트로기;
카르복실기;
술포기;
C3 -10 알킬기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 페닐, 카르복실 또는 히드록시기로 임의 치환된다), 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 모르폴리닐기, 및 알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기;
시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 벤질옥시카르보닐기 및 테트라졸릴기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알케닐기;
카르복실기로 임의 치환된 알케닐옥시기;
C3 -10 알콕시기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 히드록시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 카르복실 또는 히드록시기로 임의 치환된 알콕시기, 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노술포닐기, 아미노기, 카르복실 또는 알콕시기로 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기, 및 모르폴리닐카르보닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기;
페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
카르바모일기;
카르복실기, 모르폴리닐기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기;
히드록시카르밤이미도일기;
히드록시기, 카르복실기 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬티오기;
알킬술피닐기;
히드록시기, 카르복실기 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬술포닐기;
아미노기;
히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
히드록시기, 알콕시기, 카르복실기 및 아미노기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알카노일아미노기;
알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기;
모르폴리닐카르보닐아미노기;
술파모일기;
모노- 또는 디-알킬술파모일기;
옥소기 및 카르복실기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모르폴리닐기;
임의로 산화된 티오모르폴리닐기;
시아노기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술포닐기 및 테트라졸릴기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
카르복실기, 히드록시기, 옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시알킬기, 알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페리디닐기;
옥소기, 카르복실기, 알카노일기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
옥소기로 임의 치환된 피롤리닐기;
알카노일기로 임의 치환된 헥사히드로디아제피닐기;
옥소기로 임의 치환된 디아졸리디닐기;
알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기;
카르복실기, 히드록시기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 피리딜기 (상기 피리딜기는 임의로 추가 산화된다);
히드록시기, 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬기로 치환된 테트라졸릴기;
옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기;
디히드로이미다졸릴기;
디히드로옥사졸릴기;
옥소기로 임의 치환된 옥사졸리디닐기;
벤질기로 임의 치환된 테트라히드로피리딜기;
피리미디닐기;
테트라히드로피라닐기;
알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기 및 알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기;
알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기 및 알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피롤리디닐옥시기;
테트라히드로피라닐옥시기;
테트라히드로푸라닐옥시기;
임의로 산화된 티아닐옥시기;
모르폴리닐카르보닐기;
알카노일기 및 알킬기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐카르보닐기; 및
피롤리디닐카르보닐기}이고;
R6 및 R9 각각은 수소 원자이고;
R7 및 R8 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 할로겐 원자이거나; 또는
R7 및 R8 은 말단이 연결되어 알킬렌디옥시기를 형성하고;
R10 은 페닐 또는 피리딜기 (상기 페닐 또는 피리딜기는 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다)이다.
추가의 바람직한 구현예에서, R1 은 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알케닐기, 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 및 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 또는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기이고;
R5 는 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 피라졸릴기 또는 디히드로피라지닐기 {상기 기는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다:
시아노기;
니트로기;
카르복실기;
술포기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복실 또는 히드록시기로 임의 치환된 알콕시기, 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기;
카르복실기, 시아노기 또는 벤질옥시카르보닐기로 임의 치환된 알케닐기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복실 또는 히드록시기로 임의 치환된 알콕시기, 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기;
페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
카르복실기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기;
히드록시카르밤이미도일기;
알킬티오기;
알킬술피닐기;
카르복실기로 임의 치환된 알킬술포닐기;
히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
모노- 또는 디-알킬술파모일기;
모르폴리닐기;
임의로 산화된 티오모르폴리닐기;
알킬기, 알카노일기 및 히드록시알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
카르복실기, 알킬기 및 알콕시카르보닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페리디닐기;
알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기;
알킬기, 히드록시알킬기 또는 모르폴리닐알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기;
피리미디닐기; 또는
테트라히드로피라닐기}이고;
R10 은 페닐 또는 피리딜기 (상기 페닐 또는 피리딜기는 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다)이다.
본 발명의 또 다른 구현예에는 R5 가 하기 화학식의 기인 화학식 (I)의 화합물이 포함되고, 상기 화합물은 하기 화학식 (I-A)로 제시된다:
Figure 112006071544775-PCT00005
{식 중, 고리 A 는 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고, R11 은 하기 기로부터 선택되는 기이다:
시아노기;
니트로기;
카르복실기;
술포기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 페닐, 히드록시 또는 카르복실기로 임의 치환된다), 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기;
카르복실기, 시아노기 또는 벤질옥시카르보닐기로 임의 치환된 알케닐기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 페닐, 히드록시 또는 카르복실기로 임의 치환된다), 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기;
페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
카르복실기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기;
히드록시카르밤이미도일기;
알킬티오기;
알킬술피닐기;
카르복실기로 임의 치환된 알킬술포닐기;
히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
모노- 또는 디-알킬술파모일기;
모르폴리닐기;
임의로 산화된 티오모르폴리닐기;
알킬기, 알카노일기 및 히드록시알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
카르복실기, 카르복시알킬기, 알킬기, 알콕시카르보닐기 또는 알콕시카르보닐알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
카르복실기, 카르복시알킬기, 알킬기, 알콕시카르보닐기 또는 알콕시카르보닐알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기;
알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기;
알킬기, 히드록시알킬기 또는 모르폴리닐알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기;
피리미디닐기; 또는
테트라히드로피라닐기};
Figure 112006071544775-PCT00006
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
가장 바람직한 구현예에는 R1 이 수소 원자; 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알케닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기 및 알콕시카르보닐기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알카노일아미노기 (상기 알카노일아미노기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기, 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 피리미디닐기 (상기 피리미디닐기는 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기; 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기;
R2 가 알킬기이고;
R3 이 수소 원자이고;
R4 가 알킬렌기이고;
고리 A 및 R" 가 상기 정의된 바와 동일한 기이고;
R6 및 R9 각각이 수소 원자이고;
R7 및 R8 이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기이거나; 또는 말단이 연결되어 알킬렌디옥시기를 형성하고;
R10 이 페닐 또는 피리딜기 (상기 페닐 또는 피리딜기는 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다) 인 화학식 (I)의 화합물이 포함된다.
또 다른 바람직한 구현예에는, 고리 A 가 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고, R11 이 하기 기로부터 선택되는 기인 화학식 (I)의 화합물이 포함된다:
시아노기; 니트로기; 카르복실기; 술포기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 페닐 또는 히드록시기로 임의 치환된 알콕시기, 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기; 카르복실기 또는 벤질옥시카르보닐기로 임의 치환된 알케닐기; 카르복실기, 히드록시기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기 또는 알콕시페닐기로 치환된 알콕시기; 페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기; 히드록시카르밤이미도일기; 알킬티오기; 알킬술피닐기; 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 알킬술포닐기; 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 모노- 또는 디-알킬술파모일기; 모르폴리닐기; 임의로 산화된 티오모르폴리닐기; 알킬기, 알카노일기 및 히드록시알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기; 카르복실기, 알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기; 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기; 알킬기, 히드록시알킬기 또는 모르폴리닐알킬기로 치환된 테트라졸릴기; 옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기; 피리미디닐기; 또는 테트라히드로피라닐기.
본원의 더욱 바람직한 구현예에는 R1 이 히드록시기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기이고;
R2 가 알킬기이고;
R3 이 수소 원자이고;
R4 가 알킬렌기이고;
고리 A 및 R11 이 상기 정의된 바와 같은 기이고;
R6 및 R9 각각이 수소 원자이고;
R7 및 R8 이 독립적으로 수소 원자, 1 내지 9 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기이거나; 또는 말단이 연결되어 알킬렌디옥시기를 형성하고;
R10 이 페닐 또는 피리딜기 (상기 페닐 또는 피리딜기는 1 내지 9 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다)인 화학식 (I)의 화합물이 포함된다.
고리 A 의 예에는 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라지닐기 등이 포함된다.
더욱 바람직한 화합물에는, 고리 A 가 피리미디닐기, 피리딜기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 티아졸릴기 또는 옥사졸릴기이고;
R11 이 카르복실기; 시아노기; 니트로기; 히드록시기, 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 히드록시알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기; 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기; 히드록시기, 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 히드록시알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기; 알콕시카르보닐기; 히드록시카르밤이미도일기; 알킬티오기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬술포닐기; 히드록시기, 카르복실기, 알콕시기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 모르폴리닐기; 임의로 산화된 티오모르폴리닐기; 알킬기, 알카노일기 및 히드록시알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기; 알킬기, 히드록시알킬기 또는 모르폴리닐알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기; 옥소디히드로옥사디아졸릴기; 피리미디닐기; 또는 테트라히드로피라닐기인 것이 포함된다.
더더욱 바람직한 화합물에는 R1 이 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알케닐기, 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 또는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기이고;
R10 이 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자 및 시아노기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐기이고;
고리 A 가 피리미디닐기, 피리딜기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기 또는 티아졸릴기이고;
R11 이 카르복실기; 시아노기; 니트로기; 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기; 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기; 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기; 히드록시카르밤이미도일기; 알킬티오기; 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 알킬술포닐기; 히드록시기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 모르폴리닐기; 임의로 산화된 티오모르폴리닐기; 알킬기, 알카노일기 및 히드록시알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기; 알킬기, 히드록시알킬기, 또는 모르폴리닐알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기; 옥소디히드로옥사디아졸릴기; 피리미디닐기; 또는 테트라히드로피라닐기인 것이 포함된다.
더더욱 바람직한 화합물에는 R1 이 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 히드록시기 및 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기이고;
R10 이 시아노기, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기 및 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐기이고;
고리 A 가 피리미디닐기, 피리딜기, 테트라졸릴기 또는 옥사디아졸릴기이고;
R11 이 카르복실기; 히드록시기, 카르복실기, 알콕시기 또는 알킬술포닐기로 치환된 알킬기; 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기; 시아노기, 카르복실기, 히드록시기, 알콕시기, 알킬티오기 또는 알킬술포닐기로 치환된 알콕시기; 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 모르폴리닐기; 카르복실기로 치환된 피페리디닐기; 또는 히드록시알킬기로 치환된 테트라졸릴기이고;
R7 이 할로겐 원자, 알콕시기, 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기로 임의 치환된 알킬기이고;
R8 이 수소 원자인 것이 포함된다.
특히 바람직한 화합물에는, R1 이 에톡시카르보닐기, 히드록시에톡시카르보닐기, 2-플루오로에톡시카르보닐기, 2,2-디플루오로에톡시카르보닐기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐기이고; R2 가 에틸기이고; R10 이 시아노기, 트리플루오로메틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 페닐기이고; R7 이 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기인 것이 포함된다. 이와 관련하여, 특히 바람직한 화합물의 다른 예에는 R1 이 카르복시(C2-10알콕시)카르보닐기 또는 알콕시카르보닐(C2-10알콕시)카르보닐기이고, R2, R10 및 R7 이 상기와 같은 것이 포함된다.
특히 더욱 바람직한 화합물에는 R1 이 에톡시카르보닐기 또는 히드록시에톡시카르보닐기이고; R2 가 에틸기이고; R10 이 시아노기, 트리플루오로메틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 페닐기이고; R7 이 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기인 것이 포함된다.
가장 바람직한 화합물에는 하기에 나열된 것 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[메틸-(2-메톡시에틸)]아미노}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3,5-디메톡시벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3,5-디시아노벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R*,4S*)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-메탄술포닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[메틸-(2-카르복시에틸)]아미노]피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[3-(테트라졸-5-일)-프로폭시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시부톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(5-카르복시펜틸옥시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시부톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(4-카르복시부톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르; 또는
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르.
가장 바람직한 화합물의 추가 예에는 하기의 것 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6,7-에틸렌디옥시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르; 또는
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6,7-에틸렌디옥시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 통상적으로 이용되는 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 약학적 제제로 제형될 수 있다.
화합물 (I)의 약학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토 금속 염; 아연 또는 알루미늄염과 같은 염; 암모늄, 콜린, 디에탄올아민, 리신, 에틸렌디아민, tert-부틸아민, tert-옥틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-메틸글루코사민, 트리에탄올아민 또는 탈히드로아비에틸아민과 같은 유기 염기와의 염; 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산과 같은 유기산과의 염; 또는 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 산성 아미노산 유래의 염이 포함될 수 있다.
추가적으로, 화합물 (I)의 약학적으로 허용가능한 염에는, 화학식 (I)의 화합물과 알킬 할라이드 또는 페닐알킬 할라이드 사이에서 형성된 4 차 염이 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 경구 투여용 약학 제제에는 정제, 과립, 캡슐 또는 분말과 같은 고체 제형물; 및 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 액체 제형물이 포함된다. 바람직한 비경구 투여용 약학 제제에는 주사성 증류수, 생리 식염수 또는 글루코스 수용액으로 제형된 주사물 또는 주입물; 좌제; 또는 흡입 제제가 포함된다.
상기 약학적 제제는 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 경구 또는 비경구 투여용으로 통상적으로 이용되는 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 경구 투여용 약학적으로 허용가능한 담체에는, 예를 들면, 결합제 (시럽, 아카시아 검, 젤라틴, 소르비트, 트라가칸트 (tragacanth), 폴리비닐피롤리돈 등), 부형제 (락토스, 당, 옥수수전분, 칼륨 포스페이트, 소르비트, 글리신 등), 윤활제 (마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 등), 붕괴제 (감자 전분 등), 및 습윤제 (무수 나트륨 라우릴 술페이트 등)가 포함된다. 비경구 투여용 약학적으로 허용가능한 담체에는, 예를 들면, 주사성 증류수, 생리 식염수 및 글루코스 수용액이 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투약량은 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 질환 및 병/중증도에 따라 다르다. 그러나, 통상적으로는 약 0.001 - 1,000 mg/kg/일의 범위, 바람직하게는 약 0.01 - 100 mg/kg/일의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.1 - 10 mg/kg/일의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 CETP에 대한 억제활성을 가지고, HDL 콜레스테롤을 증가시키고 LDL 콜레스테롤을 낮추는 효과를 나타낸다. 따라서, 이는 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지혈증, 고베타지방단백혈증, 저알파지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족-고콜레스테롤혈증, 심장혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장허혈, 뇌졸증, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형술 후 재협착, 고혈압, 뇌경색증, 뇌중풍, 당뇨, 당뇨의 혈관성 합병증, 혈전 질환, 비만, 내독소증 등을 겪는 대상체 (특히, 인간을 포함하는 포유동물)의 예방 또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 칠환의 치료에 유용한 다른 약물과 배합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제와 같은 콜레스테롤 합성 억제제, 음이온 교환 수지와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트 (fibrate), 니아신과 같은 트리글리세라이드 저하제 또는 ACAT 억제제와 같은 기타 콜레스테롤 감소제와 배합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 치환기(들)을 갖는 헤테로시클로 치환된 아미노기가 테트라히드로퀴놀린 골격의 4-위치로 도입되는 것을 특징으로 하고, 이로써, CETP 에 대한 우수한 억제활성을 나타내고 개선된 생체이용성을 가질 수 있다. 무엇보다도, 각 치환기 R1 - R11 의 말단 위치에 카르복실기를 갖는 화합물, 구체적으로, R1 및/또는 R5, 또는 R1 및/또는 R11 의 말단 위치에 카르복실기를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 1
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II) 의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 축합하여 제조될 수 있다:
Figure 112006071544775-PCT00007
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
R10-R4-Z1 (III)
(식 중, Z1 은 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 축합은 적절한 용매에서 염기의 존재 하에 실시할 수 있다.
상기 이탈기에는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 포함하는 할로겐 원자, 및 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로-메탄술포닐옥시기를 포함하는 치환된 술포닐옥시기가 포함된다.
통상적인 염기를 상기 염기로서 이용할 수 있고, 바람직하게는, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨을 포함하는 알칼리금속 수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨을 포함하는 알칼리금속 수산화물; 수산화바륨을 포함하는 알칼리토 금속 수산화물; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드를 포함하는 알칼리금속 알콕시드; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘을 포함하는 알칼리금속 카르보네이트; 나트륨 비카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트를 포함하는 알칼리금속 비카르보네이트; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 메틸피페리딘, 디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노난을 포함하는 아민; 피리딘, 디메틸아미노피리딘을 포함하는 피리딘이 이용될 수 있다.
바람직하게는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 이용할 수 있고, 상기 용매에는, 예를 들면, 펜탄, 헥산을 포함하는 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠을 포함하는 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름을 포함하는 할로겐화된 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란을 포함하는 에테르; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온을 포함하는 아미드; 디메틸술폭시드를 포함하는 술폭시드; 메탄올, 에탄올을 포함하는 알코올; 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤을 포함하는 케톤; 아세토니트릴을 포함하는 니트릴; 물, 또는 그들의 혼합 용매가 포함된다.
상기 반응은 냉각 내지 가열 하에, 바람직하게는 -78℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 -30℃ 내지 100℃ 에서 실시할 수 있다.
방법 2
화학식 (I-A)의 화합물 중, 하기 화학식 (I-b)의 화합물은 (a) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 시안화하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 제조하고, (b) 화합물 (V)를 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제조하고, (c) 화합물 (VI)를 알카노일화하여 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제조하고, 추가로 (d) 화합물 (VII)를 염기로 고리화하여 제조할 수 있다:
Figure 112006071544775-PCT00008
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
Figure 112006071544775-PCT00009
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
Figure 112006071544775-PCT00010
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
Figure 112006071544775-PCT00011
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
Figure 112006071544775-PCT00012
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
방법 (a)에서 시안화는 적절한 용매에서 염기의 존재 하에 할로겐화된 시아노겐을 반응시켜 실시할 수 있다.
브롬화시아노겐이 할로겐화된 시아노겐으로서 바람직하다.
바람직하게는, 통상적인 염기를 상기 염기로서 이용할 수 있고, 바람직하게는, 탄산칼륨을 포함하는 알칼리금속 카르보네이트, 또는 나트륨 비카르보네이트를 포함하는 알칼리금속 비카르보네이트를 이용할 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 이용할 수 있고, 바람직하게는, 방법 1 에 언급된 용매를 이용할 수 있다.
상기 방법 (b)에서 히드록실아민과의 반응은 적절한 용매에서 염기의 존재 하에 실시될 수 있다.
바람직하게는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 포함하는 3차 알킬아민이 염기로서 이용될 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 이용할 수 있고, 바람직하게는, 방법 1 에 언급된 용매를 이용할 수 있다.
상기 방법 (c)에서의 알카노일화는 적절한 용매에서 염기의 존재 하에 알카노일 할라이드를 이용하여 실시될 수 있다.
통상적인 염기를 염기로서 이용할 수 있고, 바람직하게는, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 포함하는 아민, 또는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘을 포함하는 피리딘을 이용할 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 이용할 수 있고, 바람직하게는, 방법 1 에 언급된 용매를 이용할 수 있다.
상기 방법 (d)에서의 고리화에 있어서, 통상적인 염기를 염기로서 이용할 수 있고, 바람직하게는, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 포함하는 아민; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘을 포함하는 피리딘; 또는 나트륨 메톡시드를 포함하는 알칼리금속 알콕시드를 이용할 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 이용할 수 있고, 바람직하게는, 방법 1 에 언급된 용매를 이용할 수 있다.
추가적으로, 상기 알카노일화에 뒤이은 고리화는 그 자리에서 또한 실시될 수 있다.
상기 반응은 냉각 내지 가열 하에서, 바람직하게는 -50℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 에서 실시된다.
방법 3
화학식 (I-A)의 화합물 중, 하기 화학식 (I-c)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물을 3-부텐-1-올과 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제조한 후, 수득된 화합물을 요오드, N-요오도숙신이미드 등의 존재 하에서 고리화하여 제조할 수 있다:
Figure 112006071544775-PCT00013
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
Figure 112006071544775-PCT00014
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
Figure 112006071544775-PCT00015
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
3-부텐-1-올과의 반응은 적절한 용매에서 염기의 존재 하에 실시할 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 염기를 이용할 수 있고, 바람직하게는, 방법 1 에 언급된 염기를 이용할 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 이용할 수 있고, 바람직하게는, 방법 1 에 언급된 용매를 이용할 수 있다.
상기 고리화에서, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 이용할 수 있고, 바람직하게는, 방법 1 에 언급된 용매를 이용할 수 있다.
상기 반응은 냉각 내지 가열 하에서, 바람직하게는 -50℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 에서 실시된다.
방법 4
화학식 (I-A)의 화합물을 또한 하기 화학식 (IX)의 화합물을 사용하여 하기 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006071544775-PCT00016
(식 중, X10 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록시기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
하기 (A) 내지 (K)의 각 방법에 있어서, 달리 명시하지 않는 한, 바람직하게는, 방법 1 에서 언급된 염기가 염기로서 사용될 수 있다.
추가적으로, 하기 (A) 내지 (K)의 각 방법에 있어서, 통상적인 산을 산으로서 이용될 수 있고, 달리 명시하지 않는 한, 염산, 질산, 황산을 포함하는 무기산; 술폰산 (예를 들면, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등)으로 제시되는 유기산이 바람직하게는 이용될 수 있다.
추가적으로는, 하기 (A) 내지 (K)의 각 방법에 있어서, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 용매로서 이용할 수 있고, 구체적으로는, 방법 1 에서 언급된 용매를 바람직하게는 이용할 수 있다.
이탈기에는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 포함하는 할로겐 원자, 및 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 및 톨루엔술포닐옥시기를 포함하는 치환된 술포닐옥시기가 포함된다.
(A) 고리 A 가 테트라졸릴기이고 R11 이 탄소수 3 내지 10 인 알킬기 또는 치환된 알킬기인 화합물은 고리 A 가 테트라졸릴기이고 X10 이 수소 원자인 화학식 (IX)의 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다.
상기 알킬화는 개시 화합물을 적절한 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에 하기 화학식의 화합물과 반응시키거나:
R11A-Z2
(식 중, R11A 는 탄소수 3 내지 10 인 알킬기 또는 치환된 알킬기이고, Z2 는 이탈기를 지칭한다), 또는 포스핀 및 아조디카르복실산 에스테르의 존재 하에 적절한 용매에서 하기 화학식의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
R11A-OH
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 반응은 더욱 바람직하게는 촉매량의 알칼리금속 요오드화물 (예를 들면, 요오드화칼륨 등)이 첨가될 때 진행된다.
바람직하게는, 미츠노부 (Mitsunobu) 반응에서 통상적으로 이용되는 포스핀 및 아조디카르복실산 에스테르가 이용될 수 있다. 포스핀에는, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등이 포함되고, 아조디카르복실산 에스테르에는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디포르메이트 등이 포함된다.
(B) 고리 A 가 2-옥소디히드로피리미디닐기이고 R11 이 탄소수 3 내지 10 인 알킬기 또는 치환된 알킬기인 화합물은 고리 A 가 2-히드록시피리미디닐기이고 X10 이 수소 원자인 화학식 (IX)의 화합물을 하기 화학식의 화합물로 알킬화하여 제조할 수 있다:
R11A-Z2
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 반응은 (A)와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(C) R11 이 임의 치환된 아미노기 또는 하기 화학식의 기:
Figure 112006071544775-PCT00017
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)인 화합물은 X10 이 할로겐 원자인 화학식 (IX)의 화합물을 상응하는 아민 또는 하기 화학식의 화합물:
Figure 112006071544775-PCT00018
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 적절한 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에 및 팔라듐 촉매의 존재 또는 부재 하에 실시될 수 있다.
상기 팔라듐 촉매로서, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 아세테이트 등을 포함하는 통상적인 팔라듐 촉매를 사용할 수 있다.
상기 염기로서, 바람직하게는, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 포함하는 알칼리금속 수산화물; 수산화바륨을 포함하는 알칼리토 금속 수산화물; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드를 포함하는 알칼리금속 알콕시드; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘을 포함하는 알칼리금속 카르보네이트; 나트륨 비카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트를 포함하는 알칼리금속 비카르보네이트; 칼륨 포스페이트를 포함하는 알칼리금속 포스페이트; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 메틸피페리딘, 디시클로헥실메틸아민을 포함하는 아민; 및 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘을 포함하는 피리딘을 사용할 수 있다.
추가적으로, 포스핀을 본 반응에 첨가할 수 있다. 포스핀으로서, 바람직하게는, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등을 포스핀으로서 사용할 수 있다.
(D) R11 이 임의 치환된 아미노기인 화합물은 X10 이 할로겐 원자인 화학식 (IX)의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 커플링시켜 제조할 수 있다:
(R20)3Sn-NR21R22
(식 중, R20 은 알킬기이고 NR21R22 은 임의 치환된 아미노기이다).
상기 커플링 반응은 적절한 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하, 팔라듐 촉매의 존재 하에 실시될 수 있다.
(C)에서 언급된 팔라듐 촉매, 염기 및 포스핀을 상기 (C)에서와 동일한 방식으로 이용할 수 있다.
(E) R11 이 시아노기인 화합물은 X10 이 할로겐 원자인 화학식 (IX)의 화합물을 시안화시켜 제조할 수 있다.
상기 시안화는 적절한 용매에서 팔라듐 촉매 존재 하에 개시 화합물을 시안화나트륨, 시안화칼륨 또는 시안화아연을 포함하는 금속 시안화물과 반응시켜 수행할 수 있다.
바람직하게는, (C)에 기재된 바와 같은 팔라듐 촉매가 이용될 수 있다.
(F) R11 이 임의 치환된 알콕시카르보닐기인 화합물은 X10 이 할로겐 원자인 화학식 (IX)의 화합물을, 적절한 용매에서 일산화 탄소 하에 팔라듐 촉매를 이용하여, 상응하는 알킬알코올과 반응시켜 제조할 수 있다.
바람직하게는, (C)에 기재된 것과 동일한 팔라듐 촉매가 이용될 수 있다.
추가적으로는, 상기 반응은 더욱 바람직하게는 리간드를 첨가하여 실시할 수 있고, 바람직하게는, (C)에 언급된 포스핀이 상기 리간도로서 이용될 수 있다.
(G) R11 이 임의 치환된 알케닐기인 화합물은 X10 이 할로겐 원자인 화학식 (IX)의 화합물을 상응하는 알켄과 커플링시켜 제조할 수 있다.
상기 커플링 반응은 적절한 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하, 팔라듐 촉매의 존재 하에 실시될 수 있다.
바람직하게는, (C)에 기재된 것과 동일한 팔라듐 촉매가 이용될 수 있다.
바람직하게는, (C)에 언급된 것과 동일한 염기가 이용될 수 있고, 은 카르보네이트가 또한 이용될 수 있다.
추가적으로, 상기 반응은 더욱 바람직하게는 리간드를 첨가하여 실시할 수 있고, 바람직하게는, (C)에 언급된 포스핀이 상기 리간도로서 이용될 수 있다.
(H) R11 이 탄소수 3 내지 10 인 알콕시기 또는 치환된 알콕시기인 화합물은 X10 이 할로겐 원자인 화학식 (IX)의 화합물을 알콕시화하여 제조할 수 있다.
상기 알콕시화는, 적절한 용매에서 또는 용매 없이 염기의 존재 하에 임의로 구리 촉매를 첨가하여, 개시 화합물을 상응하는 알코올과 반응시켜 제조할 수 있다.
바람직하게는, (C)에 언급된 바와 동일한 염기, 특히, 탄산세슘을 이용할 수 있다.
요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리, 구리 아세테이트, 구리 트리플루오로메탄술포네이트 등을 포함하는 구리 촉매를 바람직하게는 이용할 수 있다.
추가적으로, 상기 반응은 더욱 바람직하게는 1,10-페난트롤린, 2-아미노피리딘 등이 첨가될 때 진행된다.
(I) R11 이 임의 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은 X10 이 할로겐 원자인 화학식 (IX)의 화합물을 상응하는 헤테로시클릭 붕산 또는 상응하는 헤테로시클릭 붕산 에스테르와 커플링시켜 제조할 수 있다.
상기 커플링은 적절한 용매에서 팔라듐 촉매의 존재 하, 염기의 존재 또는 부재 하에 실시될 수 있다.
상기 반응은 (C)와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(J) R11 이 알콕시카르보닐알킬술포닐기인 화합물은 X10 이 할로겐 원자인 화학식 (IX)의 화합물을 알콕시카르보닐알킬술핀산 알칼리금속 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 알콕시카르보닐알킬술핀산 알칼리금속 염은 [Baskin 외, Tetrahedron Lett., 43, 8479 (2002)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
추가적으로는, 상기 반응은 상기 문헌에 기재된 방법에 따라 적절한 용매에서 구리 촉매 존재 하에 실시될 수 있다.
(H)에 기재된 것과 동일한 구리 촉매를 이용할 수 있고, 특히, 요오드화 구리를 바람직하게는 이용할 수 있다.
(K) R11 이 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00019
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)인 화합물은 R11 이 히드록시기인 화합물을 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00020
{식 중, X11 은 O, SO, SO2 또는 NRp (Rp 는 보호기이다)이고, q 는 1 내지 4 의 정수이다}의 화합물과 축합시키고, 필요한 경우, 아미노기에 대한 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
보호기로서, 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 포함하는 통상적인 보호기를 이용할 수 있다.
상기 반응은 포스핀 및 아조디카르복실산 에스테르의 존재 하에 적절한 용매에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 방법 4-(A)에서와 동일한 방식으로 실행될 수 있다.
보호기 유형에 따라, 촉매 환원, 산-처리등을 포함하는 통상적인 방식으로 보호기를 제거할 수 있다.
R11 의 전환을 위한 반응 (A) 내지 (K)는 또한 적절한 경우 다른 치환기 (R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 또는 R10)의 전환에 동일한 방식으로 적용될 수 있다.
추가적으로는, 본 발명의 화합물 (I)의 치환기(들)은, 적절한 경우, 하기 방법에 따라 화합물 (I) 범주 내의 다른 것(들)로 전환될 수 있다.
하기 각 방법에 있어서, 통상적인 염기를 염기로서 이용할 수 있고, 달리 명시하지 않는 한, 바람직하게는, 방법 1 에 언급된 염기를 이용할 수 있다.
추가적으로는, 하기 각 방법에 있어서, 통상적인 산을 산으로서 이용할 수 있고, 달리 명시하지 않는 한, 바람직하게는, 염산, 질산, 황산을 포함하는 무기산, 또는 술폰산 (예를 들면, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산) 또는 카르복실산 (예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산)으로 대표되는 유기산을 이용할 수 있다.
더 추가적으로는, 하기 각 방법에 있어서, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 이용할 수 있고, 그와 같은 경우, 바람직하게는, 방법 1 에 언급된 용매를 이용할 수 있다.
이탈기에는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 포함하는 할로겐 원자, 및 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 및 톨루엔술포닐옥시기를 포함하는 치환된 술포닐옥시기가 포함된다.
또한, 하기의 각 방법에 있어서, R5 에서의 "산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기"는 간단히 "헤테로시클릭기"로 지칭된다.
(1) R5 가 임의 치환된 아미노기 또는 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00021
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은 R5 가 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물 (I)을, 적절한 용매에서 또는 용매 없이 팔라듐 촉매의 존재 하, 염기의 존재 또는 부재 하에, 상응하는 아민 또는 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00022
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 방법 4-(C)에서와 동일한 방식으로 실행될 수 있다.
(2) R5 가 임의 치환된 아미노기 또는 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00023
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은 R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 상응하는 아민 또는 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00024
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은, 적절한 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에, 구리 촉매를 임의로 첨가하여 실시할 수 있다.
바람직하게는, 요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리, 구리 아세테이트, 구리 트리플루오로메탄술포네이트 등을 구리 촉매로서 이용할 수 있다.
바람직하게는 방법 4-(C)에 언급된 바와 같은 염기가 사용될 수 있다.
추가적으로, 상기 반응은 더욱 바람직하게는 N,N'-디메틸에틸렌디아민, 1,10-페난트롤린, 에틸렌 글리콜, 페닐페놀 등이 첨가되는 경우 진행된다.
(3) R5 가 임의 치환된 알킬티오기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은 R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 상응하는 알킬티올과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 방법 4-(H)에 전술된 바와 동일한 방식으로 실시될 수 있고, 1,10-페난트롤린 또는 에틸렌 글리콜을 첨가하여 촉진시킬 수 있다.
(4) R5 가 임의 치환된 헤테로시클릭기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은 R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 상응하는 헤테로시클릭 알킬 주석 화합물과 커플링시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 방법 4-(D)와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(5) R5 가 알콕시기 또는 알콕시페닐알콕시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은 R5 가 알킬술포닐기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 적절한 용매에서 상응하는 알칼리금속 알콕시드와 반응시켜 제조할 수 있다. 상응하는 알칼리금속 알콕시드는 상응하는 알킬알코올을 상기 용매에서 알칼리금속 수화물 또는 알칼리금속으로 처리하여 수득할 수 있다.
(6) R5 상에 치환기로서 아미노알킬기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 시아노기 또는 시아노알킬기를 갖는 화합물을 촉매적으로 환원하여 제조할 수 있다.
상기 촉매적 환원은 통상적인 방식에 따라, 적절한 용매에서 수소 하에, 촉매를 사용하여 실시될 수 있다. 상기 촉매에는 팔라듐-탄소를 포함하는 팔라듐 촉매, 레니 니켈을 포함하는 니켈 촉매, 백금-탄소를 포함하는 백금 촉매 등이 포함된다.
(7) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노알킬기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 아미노알킬기를 갖는 화합물을 상응하는 할로겐화 모노- 또는 디-알킬술파모일과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 염기 존재 하에 적절한 용매에서 실시될 수 있다.
(8) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 모노-알킬카르바모일아미노알킬기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 아미노알킬기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 상응하는 알킬 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
(9) R5 상에 치환기로서 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00025
(식 중, R12 는 알킬기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다)의 기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00026
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 기를 갖는 화합물을 상응하는 알킬 이소시아네이트 (R12NCO)와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 (8)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(10) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일아미노알킬기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 아미노알킬기을 갖는 화합물을, 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매에서 카르보닐화제를 사용하여, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아민과 축합시켜 제조할 수 있다.
카르보닐디이미다졸, 포스겐, 트리포스겐 등과 같은 통상적인 카르보닐화제를 이용할 수 있다.
(11) R5 상에 치환기로서 모르폴리닐카르보닐아미노기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 아미노기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 카르보닐화제를 이용하여 모르폴린과 축합시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 (10)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(12) R5 상에 치환기로서 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00027
(식 중, X12 는 O 또는 NH 이다)의 기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 하기 화학식:
H-X12-CH2-CONH-
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)을 갖는 화합물을 적절한 용매에서 카르보닐화제로 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 (10)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(13) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 카르바모일기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 카르복실기를 갖는 화합물을 원하는 아민과 축합시켜 제조될 수 있다.
상기 축합은 적절한 용매에서 축합제를 이용하여 실시할 수 있다. 바람직하게는, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 등과 같은 통상적인 축합제를 이용할 수 있다.
추가적으로는, 상기 축합은 더욱 바람직하게는 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시숙신이미드 등을 포함하는 활성화제를 첨가하여 실시할 수 있다.
(14) R5 상에 치환기로서 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00028
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 카르복실기를 갖는 화합물을 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00029
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 화합물과 축합하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 (13)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(15) R5 상에 치환기로서 테트라졸릴기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 시아노기를 갖는 화합물을, 적절한 용매에서 산의 존재 하에, 알칼리금속 아지드와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 알칼리금속 아지드에는 나트륨 아지드, 리튬 아지드 등이 포함된다.
바람직하게는, 암모늄 클로라이드를 포함하는 할로겐화 수소의 암모늄 염이 산으로서 이용될 수 있다.
(16) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 알킬 테트라졸릴기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 테트라졸릴기를 갖는 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다.
상기 알킬화는 상기 방법 4-(A)와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(17) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 아미노기 또는 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00030
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기를 갖는 화합물을 상응하는 아민 또는 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00031
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
바람직하게는, 상기 반응은 적절한 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에 실시할 수 있다.
(18) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 알킬아미노기 또는 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00032
(식 중, R13 은 히드록시기, 알콕시카르보닐기, 모르폴리닐기 또는 페닐기로 임의 치환된 알킬기이고, n 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 아미노기 또는 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00033
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 기를 갖는 화합물을 상응하는 알킬 할라이드 또는 상응하는 술폰산 알킬 에스테르와 반응시켜 수득할 수 있다.
바람직하게는, 메탄술폰산 에스테르, 톨루엔술폰산 에스테르, 트리플루오로메탄술폰산 에스테르 등을 포함하는 술폰산 알킬 에스테르를 사용할 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 적절한 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에 실시될 수 있다.
(19) R5 상에 치환기로서 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00034
(식 중, X13 은 O 또는 NH 이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 하기 화학식:
Z3-(CH2)n-X13-CH2-CONH-
(식 중, Z3 은 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 기를 갖는 화합물을 고리를 닫게하여 제조할 수 있다.
바람직하게는, 상기 반응은 적절한 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에 실시할 수 있다.
(20) R5 상에 치환기로서 카르복실기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 알콕시카르보닐기를 갖는 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 가수분해는, 통상적인 방식에 따라, 적절한 용매에서 개시 화합물을 염기 또는 산으로 처리하여 실행될 수 있다. 바람직하게는, 알칼리금속 수산화물을 염기로서 이용할 수 있다.
(21) R5 상에 치환기로서 카르복실기를 함유하는 화합물은 R5 상에 치환기로서 시아노기를 함유하는 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 개시 화합물을 적절한 용매에서 산으로 처리하여 실시할 수 있다.
(22) R5 상에 치환기로서 카르바모일기를 함유하는 화합물은 R5 상에 치환기로서 시아노기를 함유하는 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 개시 화합물을 적절한 용매에서 산으로 처리하여 실시할 수 있다.
(23) R5 상에 치환기로서 카르복시알킬기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 카르복시알케닐기, 벤질옥시카르보닐알케닐기 또는 벤질옥시카르보닐알킬기를 갖는 화합물을 촉매적으로 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 촉매적 환원은 (6)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(24) R5 상에 치환기로서 히드록시기를 갖는 화합물은 R5 가 알카노일옥시기를 갖는 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 (20)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(25) R5 상의 치환기 내에 술핀 (SO) 또는 술폭시드 (SO2)를 함유하는 화합물은 R5 상의 치환기 내에 S 를 갖는 화합물 (예를 들면, R5 상에 치환기로서 티오모르폴리닐기 또는 알킬티오알킬기를 갖는 화합물)을 산화시켜 제조할 수 있다.
상기 산화는 개시 화합물을 적절한 용매에서 산화제로 처리하여 실시할 수 있다.
바람직하게는, 과산화수소, m-클로로퍼벤조산, 아세틸 히드로퍼옥시드 등과 같은 과산화물을 상기 산화제로서 이용할 수 있다.
(26) R5 상의 치환기 내에 N-옥시드를 함유하는 화합물은 R5 상의 치환기 내에 N 을 갖는 화합물 (예를 들면, R5 상에 치환기로서 피리딜기를 갖는 화합물)을 산화시켜 제조할 수 있다.
상기 산화는 (25)와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(27) R5 상에 치환기로서 1,2-디히드록시알킬기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 모노- 또는 디-알킬디옥솔라닐기로 치환된 알킬기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 산으로 처리하여 제조할 수 있다.
바람직하게는, 전술한 것 이외에, 강산성 수지가 또한 상기 산으로서 이용될 수 있다.
(28) R5 상에 치환기로서 히드록시기 및 임의 치환된 알콕시기로 치환된 알킬기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 옥시라닐알킬기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 상응하는 알코올의 알칼리금속 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 알코올의 알칼리금속 염에는 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염 등이 포함된다.
(29) R5 상에 치환기로서 히드록시기 및 아미노기로 치환된 알킬기, 또는 히드록시기 및 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기로 치환된 알킬기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 옥시라닐알킬기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 암모니아 또는 상응하는 모노- 또는 디-알킬아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
(30) R5 상에 치환기로서 히드록시카르밤이미도일기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 시아노기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 방법은 전술한 방법 2-(b)와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(31) R5 상에 치환기로서 옥소디히드로옥사디아졸릴기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 히드록시카르바모일기를 갖는 화합물을 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매에서 카르보닐화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
(10)에 전술한 바와 같은 카르보닐화제가 이용될 수 있다.
(32) R5 상에 치환기로서 술포기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 알콕시카르보닐알킬술포닐기를 갖는 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 (20)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(33) R5 상에 치환기로서 술파모일기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 술포기를 갖는 화합물을 목적된 아민과 축합시켜 제조할 수 있다.
상기 축합은 R5 상에 치환기로서 술포기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 할로겐화제로 처리한 후, 수득된 화합물을 염기의 존재 또는 부재 하에 목적된 아민과 반응시켜 실행할 수 있다.
티오닐 할라이드, 포스포러스 옥시할라이드 등을 포함하는 통상적인 할로겐화제가 이용될 수 있다.
(34) R5 상에 치환기로서 히드록시알킬기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 카르복시알킬기를 갖는 화합물을 환원시키거나, 또는 상기 카르복실기를 산 무수물 또는 에스테르로 전환하고 수득된 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
산 무수물로의 전환 방법은 개시 화합물을 염기의 존재 하에 적절한 용매에서 할로겐화된 알킬 포르메이트와 반응시켜 실행될 수 있다.
에스테르로의 전환 방법은 개시 화합물을 적절한 용매에서 축합제의 존재 하에 알코올과 반응시켜 실행될 수 있다. 상기 방법은, 목적된 알코올이 아민 대신 이용된다는 것을 제외하고는, (33)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
상기 환원은 수득된 화합물을 적절한 용매에서 환원제로 처리하여 실행될 수 있다.
바람직하게는, 붕소 수소화물 (나트륨 보로히드라이드 등), 알루미늄 수소화물 (리튬 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 등)가 환원제로서 이용될 수 있다.
(35) R10 이 시아노기로 치환되고, 임의로, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족기 (이하, "방향족기"로 칭함)인 화합물은 R10 이 할로겐 원자로 치환된 방향족기인 화합물을 시안화하여 제조할 수 있다.
상기 시안화는 방법 4-(E)와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(36) R1 이 수소 원자인 화합물은 R1 이 tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기인 화합물의 산-처리 또는 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 산-처리는 (27)과 동일한 방식으로 실시될 수 있고, 상기 환원은 (23)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(37) R1 이 임의 치환된 알콕시카르보닐기 또는 임의 치환된 카르바모일기인 화합물은 R1 이 수소 원자인 화합물을 적합한 용매에서 카르보닐화제, 또는 목적되는 알코올 또는 목적되는 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 (10)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(38) R5 상에 치환기로서 아미노기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 카르복실기를 갖는 화합물을 커티우스 (Curtius) 자리옮김 반응 조건 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
커티우스 자리옮김 반응은, 염기 존재 하에 적절한 용매에서, 통상적인 아지드화제 (예를 들면, 디페닐포스포릴아지드)를 사용하여 실행할 수 있다.
상기 반응은 또한 알코올을 첨가하여 R5 상에 치환기로서 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노기를 갖는 화합물을 수득한 후, 상기 알콕시카르보닐기를 제거하여 실행할 수 있다.
상기 알콕시카르보닐기의 제거는 제거되는 알콕시카르보닐기의 유형에 따라 산-처리 또는 환원과 같은 통상적인 방식으로 실행할 수 있다. 상기 산-처리는 (27)과 동일한 방식으로 실시될 수 있고, 상기 환원은 (23)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(39) R5 상에 치환기로서 히드록시기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 벤질옥시기를 갖는 화합물을 촉매적으로 환원시켜 제조할 수 있다. 상기 환원은 (23)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(40) R5 상에 치환기로서 옥소기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 히드록시기를 갖는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
상기 산화는 적절한 용매에서 산화제를 사용하여 실행할 수 있다.
크로메이트-피리딘 착물, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약 (1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온), 디메틸술폭시드 등과 같은 통상적인 산화제를 산화제로서 이용할 수 있다.
(41) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 알콕시기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 히드록시기를 함유하는 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다.
상기 알킬화는, 방법 4-(A)와 동일한 방식으로 상응하는 화합물을 사용하여 실행할 수 있다.
(42) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 알카노일아미노기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 아미노기를 갖는 화합물을 상응하는 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 축합하여 제조할 수 있다.
상응하는 카르복실산과의 축합은 바람직하게는 축합제의 존재 하에 적절한 용매에서 실행될 수 있다. 상기 반응은 (13)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
추가적으로, 상응하는 카르복실산의 반응성 유도체와의 축합은 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매에서 또는 용매 없이 실행될 수 있다.
상기 반응성 유도체에는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화된 에스테르, 활성화된 아미드 등이 포함된다.
(43) R5 상에 치환기로서 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00035
(식 중, R14 는 히드록시기 또는 알콕시기로 임의 치환된 알카노일기이고, n 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다)의 기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 하기 화학식:
Figure 112006071544775-PCT00036
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 기를 갖는 화합물을 상응하는 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 축합하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 (42)와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(44) R5 상에 치환기로서 말레이미드기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 아미노기를 갖는 화합물을 말레산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 적절한 용매에서 실행될 수 있다.
(45) R5 상에 치환기로서 피리딜기 및 히드록시기로 치환된 알킬기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서, 질소 원자가 산화된 피리딜기로 치환된, 알킬기를 갖는 화합물을 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응을 적절한 용매에서 실행할 수 있다.
(46) R5 상에 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 히드록시기를 갖는 화합물을 할로겐화제로 처리하여 제조할 수 있다.
할로겐화제로서, 바람직하게는, 염화티오닐, 포스포러스 옥시클로라이드 뿐만 아니라 탄소 테트라할라이드 (예를 들면, 탄소 테트라클로라이드, 사브롬화탄소 등) 및 포스핀 (예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리에틸포스핀 등)을 포함하는 통상적인 할로겐화제를 이용할 수 있다.
(47) R5 상에 치환기로서 시아노알킬기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 시아노알케닐기를 갖는 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 환원은 개시 화합물을 환원제로 처리하거나 또는 적절한 용매에서 촉매적으로 환원시켜 실행할 수 있다.
시아노기에 영향을 주지 않고 오직 이중 결합만을 환원시키는 임의의 환원제를 이용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 브롬화구리 존재 하의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드를 이용할 수 있다.
상기 촉매적 환원은 (23)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(48) R5 상에 치환기로서 히드록시알킬기를 갖는 화합물은 R5 상에 치환기로서 포르밀기를 갖는 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 환원은 개시 화합물을 적합한 용매에서 환원제로 처리하여 실행할 수 있다.
상기 반응은 (34)에서의 환원 방법과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(49) R7 이 히드록시기인 화합물은 R7 이 메톡시기인 화합물을 탈메틸화시켜 제조할 수 있다.
상기 탈메틸화는 개시 화합물을 적절한 용매에서 탈메틸화제로 처리하여 실행할 수 있다.
요오드화트리메틸실릴, 요오드화수소/아세트산, 삼브롬화붕소, 진한 황산 등을 포함하는 통상적인 제제를 상기 탈메틸화제로서 이용할 수 있다.
(50) R7 이 임의 치환된 알콕시기인 화합물은 R7 이 히드록시기인 화합물을 알킬화시켜 제조할 수 있다.
상기 알킬화는 방법 4-(A)와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(51) R7 이 임의 치환된 알킬술포닐옥시기인 화합물은 R7 이 히드록시기인 화합물을 알킬술포닐화시켜 제조할 수 있다.
상기 알킬술포닐화는 상응하는 알킬술포닐 할라이드 또는 상응하는 알킬술폰산 무수물을 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매에서 반응시켜 실행할 수 있다.
(52) R7 이 시아노기인 화합물은 R7 이 임의 치환된 알킬술포닐옥시기인 화합물을 시안화하여 제조할 수 있다.
상기 시안화는 방법 4-(E)와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(53) R7 이 아미노알킬기인 화합물은 R7 이 시아노기인 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 환원은 (6)과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(54) R7 이 알킬기인 화합물은 R7 이 임의 치환된 알킬술포닐옥시기인 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다.
상기 알킬화는 적절한 용매에서 팔라듐 촉매, 은 촉매 및 구리 촉매의 존재 하에 알킬 알루미늄을 반응시켜 실행할 수 있다.
바람직하게는, 팔라듐 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 은 촉매로서 은 카르보네이트, 구리 촉매로서 염화구리 (I)을 이용할 수 있다.
(55) R5 상에 치환기로서 이미다졸리닐기 또는 옥사졸리닐기를 갖는 화합물은 (i) R5 상에 치환기로서 시아노기를 함유하는 화합물을 산의 존재 하에 적절한 용매에서 또는 용매없이 목적된 알코올과 반응시켜 R5 상에 치환기로서 알콕시카본이미도일기를 갖는 화합물을 수득하고, (ii) R5 상에 치환기로서 알콕시카본이미도일기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 또는 용매없이 2-아미노에탄올 또는 에틸렌 디아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
(56) R1 상에 치환기로서 카르복실기를 갖는 화합물은 (i) R1 상에 치환기로서 히드록시알킬기를 함유하는 화합물을 (40)과 동일한 방식으로 산화시켜 R1 상에 치환기로서 옥소기를 함유하는 화합물을 수득하고, (ii) R1 상에 치환기로서 옥소기를 함유하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
상기 제 2 단계에서의 산화는 적절한 용매에서 산화제를 사용하여 실행할 수 있다. 바람직하게는, 나트륨 클로라이트, 산화은(I), 과요오드산 나트륨 등이 상기 산화제로서 이용될 수 있다.
(57) R1 상에 치환기로서 카르복실기를 갖는 화합물은 R1 상에 치환기로서 히드록시알킬기를 함유하는 화합물을 산화시켜 직접 제조할 수 있다.
상기 산화는 존스 (Jones) 시약, 과망간산칼륨 등을 산화제로 이용하여 실행할 수 있다.
(58) R1 이 수소 원자인 화합물은 R1 이 에톡시카르보닐기인 화합물을 실릴 할라이드 또는 염기로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 요오드화트리메틸실릴이 실릴 할라이드로서 이용될 수 있다. 바람직하게는, 수산화나트륨을 염기로서 이용할 수 있다.
전술한 화학식 (I) 화합물의 각 제조 방법에 있어서, 임의의 화합물에 함유된 관능기를 보호할 필요성이 있는 경우, 임의의 통상적인 방식으로 보호할 수 있다. [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, New York, 1991]에 보호기 및 그의 용도가 일반적으로 기술되어 있다.
아미노기가 벤질옥시카르보닐기에 의해 보호되는 경우, 상기 보호기는, 적절한 용매에서 수소 하에, 촉매적 환원을 통하여 제거될 수 있다.
히드록시기가 벤질기에 의해 보호되는 경우, 상기 보호기는 전술한 바와 유사한 방식으로 촉매적 환원을 통해 또한 제거될 수 있다.
아미노기가 t-부톡시카르보닐기에 의해 보호되는 경우, 상기 보호기는 개시 화합물을 적절한 용매에서 산 (예를 들면, 염산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산 등)으로 처리하여 제거될 수 있다.
히드록시기가 테트라히드로피라닐기에 의해 보호되는 경우, 상기 보호기는 전술한 바와 유사한 방식으로 개시 화합물을 산으로 처리하여 제거될 수 있다.
R1, R5, R7 또는 R10 의 전환 반응 (1) 내지 (58)은, 적절한 경우, 본 화합물 (I)의 다른 치환기의 동일한 방식의 전환에도 또한 적용될 수 있다.
개시 화합물 (II)는 신규 화합물이고, 하기 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (XI)의 화합물과 축합하여 제조될 수 있다:
Figure 112006071544775-PCT00037
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
R5-Z4
(식 중, Z4 는 이탈기이고, R5 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
바람직하게는, 이탈기로서, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 포함하는 할로겐 원자, 및 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로-메탄술포닐옥시기를 포함하는 치환된 술포닐옥시기가 이용된다.
상기 반응은, 실온 내지 냉각 하, 염기 (예를 들면, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 또는 부재 하에, 적합한 용매 (예를 들면, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 1,3-디메틸이미다졸리디논 등)에서 실행될 수 있다.
상기 반응은 또한, 필요한 경우, 염기 (예를 들면, 나트륨 tert-부톡시드)의 존재 하에, 실온에서, 팔라듐 촉매 (예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐) 및 포스핀 [예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 또는 2-(디-tert-부틸-포스피노)비페닐]을 첨가하여 실행될 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 WO 00/17165 또는 US 6313142 에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
선택적으로는, 화합물 (X)는 하기 개요도에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112006071544775-PCT00038
(식 중, R15 는 아미노기에 대한 보호기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
벤질옥시카르보닐기를 포함하는 통상적인 보호기를 아미노기에 대한 보호기로서 이용할 수 있다. 추가적으로, 광학적-활성 화합물 (X)는 아미노기를 아미노기에 대한 광학적-활성 보호기 (예를 들면, α-메틸벤질옥시카르보닐기과 같은 벤질 위치에 카이랄 센터 (chiral center)를 갖는 광학적-활성 α-치환된 벤질옥시카르보닐기)로 보호하고, 화합물 (XII) 또는 화합물 (XIII)의 제조 방법에서 부분입체이성질체를 분리하고, 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
화학식 (XV)의 화합물은 실온에서 벤조트리아졸, 화학식 (XVI)의 화합물 및 화학식 (XVII)의 화합물을 적절한 용매 (예를 들면, 톨루엔)에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은 화학식 (XIV)의 화합물을 적절한 용매 (예를 들면, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 등)에서 산성 촉매 (예를 들면, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 메탄술폰산을 포함하는 유기산, 또는 붕소 트리플루오라이드-디에틸에테르 착물, 티탄 테트라클로라이드, 알루미늄 클로라이드를 포함하는 루이스산)의 존재 하에 화학식 (XV)의 화합물과 가열 하에 또는 실온에서 (예를 들면, 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 120℃) 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (XII)의 화합물은, 적절한 경우, 화학식 (XIII)의 화합물의 알카노일화, 알콕시카르보닐화, 알킬화 등을 통해 제조할 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물의 아미노기에 대한 보호기를 제거하여 제조할 수 있다. 보호기 유형에 따라 산-처리, 염기-처리, 환원 등을 포함하는 통상적인 방식으로 보호기를 제거할 수 있다. 벤질옥시카르보닐기 또는 α-치환된 벤질옥시카르보닐기가 이용되는 경우, 이는 수소 하에 적절한 용매 (예를 들면, 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 등)에서 촉매 환원을 통해 제거될 수 있다. 화학식 (XIII) 화합물의 아미노기에 대한 보호기 제거는 화학식 (XII) 화합물의 아미노기에 대한 보호기 제거와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
α-치환된 벤질옥시카르보닐기와 같은 광학적-활성 보호기를 아미노기에 대한 보호기로서 이용하는 경우, 재결정 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방식으로 부분입체이성질체를 분리할 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은 화학식 (XIV)의 화합물을 하기 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜 또한 제조할 수 있다.
Figure 112006071544775-PCT00039
상기 반응은 화학식 (XIV)의 화합물과 화학식 (XV) 화합물의 반응과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
추가적으로, 각각의 치환기 R1, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 방법 4-(A) 내지 (K), 및 (1) 내지 (55)의 방법 중 임의의 것에 따라 원하는 치환기로 전환될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 축합하여 제조할 수 있다:
R10-R4-Z1 (III)
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 축합은 WO 00/17165 또는 상기 방법 1 에 기재된 바와 동일한 방식으로 실행될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 축합하여 제조할 수 있다:
Figure 112006071544775-PCT00040
(식 중, Z5 는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
이탈기로서, 바람직하게는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 포함하는 할로겐 원자; 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로-메탄술포닐옥시기를 포함하는 치환된 술포닐옥시기를 이용할 수 있다.
상기 축합은 상기 화합물 (X)와 화합물 (XI)의 축합과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
추가적으로는, 고리 A 가 테트라졸릴기이고 X10 이 수소 원자인 화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을 알킬 금속 아지드와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 전술한 (15)와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
추가로, X10 이 히드록실기인 화학식 (IX)의 화합물은 (i) X10 이 할로겐 원자인 화합물을 2붕소 또는 보란과 반응시켜 X10 이 붕소산 에스테르인 화합물을 제조하고, (ii) X10 이 붕소산 에스테르인 화합물을 과산화물과 반응시켜 제조할 수 있다.
바람직하게는, 과산화수소 용액, m-클로로퍼벤조산 또는 OXONETM (DuPont 사제)를 과산화물로 이용할 수 있다.
화학식 I 의 전술한 화합물의 제조를 위한 다수의 개시 물질 및 시약은 상업적으로 시판되거나 문헌에 개시되거나, 또는 문헌에 개시되거나 유기 합성에 일반적으로 이용되는 방법을 통하여 용이하게 제조할 수 있다.
본원에 사용될 때, "3,4-디히드로-2H-퀴놀린"은 "1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린"과 동일한 구조를 나타낸다.
실험
CETP에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 이 실험으로 시험하였다.
수용체 마이크로에멀젼 ( acceptor microemulsion )의 제조
클로로포름 중 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (3.5 mg), 콜레스테릴 올레에이트 (3mg) 및 트리올레인 (0.7 mg) 용액을 혼합하고, 지질을 질소 기체 하에 자연 건조시켜 용매를 제거하였다. 이어서, 1,4-디옥산 (0.25 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여 용해시켰다. 빙조 (ice-bath)에서 초음파처리하면서, 생성된 지질 용액 (0.2 ml)을 Hamilton 시린지 (syringe)를 이용하여 트리스-식염수-EDTA(TSE) 완충 용액 [10mM 트리스/HCl (pH 7.4), 0.15M NaCl, 2mM EDTA] (10 ml)의 표면 아래에 서서히 주사하였다. 빙-조에서 1-시간 동안 초음파처리한 후, 상기 용액을 4 ℃ 에서 보관하였다.
공여체 마이크로에멀젼 ( donor microemulsion )의 제조
클로로포름 중 달걀 PC (포스페티딜콜린) (0.33 mg) 및 BODIPY-CE (0.62 mg) 용액을 혼합하였다. 질소 기체 하에 지질을 자연 건조시켜 용매를 제거한 후, TSE 완충 용액 (3 ml)을 첨가하고, 상기 용액을 빙-조에서 초음파처리하였다. 상기 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통하여 살균 여과하고, 4 ℃ 에서 보관하였다.
CETP 에 대한 시험관내 억제활성
용매로서 디메틸 술폭시드를 이용하여 시험 용액을 제조하였다. 건강한 지원자로부터의 플라스마 (plasma)를 TSE 완충액를 이용하여 0.64 % 로 희석하고, 수득된 플라즈마 용액 (187 ㎕)에 시험 용액 (3 ㎕) 또는 용매 만을 첨가한 후 37 ℃ 에서 24 시간 동안 배양하였다. 5 % 공여체 마이크로에멀젼 및 5 % 수용체 마이크로에멀젼을 함유하는 TSE 완충 용액 (10 ㎕)을 첨가한 후, 혼합물을 37 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 배양 전후, 형광 강도를 Ex.550nm/Em.600nm 에서 측정하였다. CETP 활성을 배양 전과 후에 수득된 측정치의 차이로 정의하였다. 샘플에서 상기 차이의 감소율을 CETP 활성의 억제율로 정의하였다. 각 샘플에 대한 IC50 을 CETP 활성 억제율로부터 계산하였다.
결과
실시예 번호 IC50 (nM)
1 0.17
16 4.2
127 0.89
174 0.23
198 0.66
231 0.53
275 0.18
본 발명은 실시예 및 참고예를 통해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명은 이에 한정되는 것으로 파악되어서는 안된다.
실시예에서, 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물은 그의 입체 배열이 (2R*,4S*)임을 나타낸다:
Figure 112006071544775-PCT00041
또한, Me 는 메틸기를 의미한다.
실시예 1
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3 g) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (3.7 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)에 용해시키고, 혼합물을 150 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 8:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.2 g)를 수득하였다. MS (m/z): 473/475 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.2 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 223 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (1.3 ml)를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.75 g)를 수득하였다. MS (m/z): 699/701 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (94 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (2.5 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (19 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (3 mg), 모르폴린 (18 ㎕)을 톨루 엔 (1 ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 60 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 아세트산을 첨가하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (40 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 706 [M+H]+
실시예 2-6
상응하는 개시 화합물을 실시예 1-(3)과 유사한 방식으로 처리하여, 표 1 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00042
Figure 112006071544775-PCT00043
실시예 7
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(티오모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (75 mg)를 클로로포름 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, m-클로로퍼벤조산 (25 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:아세톤 = 10:1))로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-옥소티오모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (34 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 738 [M+H]+
실시예 8
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg) 및 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 (5.9 mg)을 톨루엔 (2 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 100 ℃ 로 가열하였다. 상기 반응 용액에 (디메틸아미노)트리메틸틴 (118 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (18 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 664 [M+H]+
실시예 9
(1) (2R,4S)-4-아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (600 mg) 및 2-클로로-5-프로필피리미딘 (1.5 g)을 1,3-디메틸이미다졸리디논 (10 ml)에 용해시키고, 혼합물을 135 ℃ 에서 72 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-2-에틸-4-(5-프로필피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 437 [M+H]+
(2) (2R,4S)-2-에틸-4-(5-프로필피리미딘-2-일)아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (240 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (337 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 32 mg)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 아세트산을 첨가하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하였다. 상기 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 49:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-프로필피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (130 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 663 [M+H]+
실시예 10
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g)에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (촉매량) 및 시안화아연 (176 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 4 시간 동안 110 ℃ 에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-시아노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (760 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 646 [M+H]+
실시예 11
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-시아노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 에탄올 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 촉매량의 레니 니켈을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(5-아미노메틸피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (142 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 650 [M+H]+
실시예 12
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-아미노메틸피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (92 mg) 및 과량의 트리에틸아민을 염화메틸렌 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, 과량의 N,N-디메틸술파모일 클로라이드를 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 상기 반응 용액에 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→67:33)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(N,N-디메틸술파모일)아미노메틸피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (54 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 757 [M+H]+
실시예 13
아세트산 (88 ㎕)을 톨루엔 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리에틸아민 (236 ㎕) 및 디페닐포스포릴 아지드 (466 ㎕)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 (2R,4S)-4-{(5-아미노메틸피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(3-메틸우레이도)메틸]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (63 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 707 [M+H]+
실시예 14
4-(2-아미노에틸)모르폴린 (100 mg)을 테트라히드로-푸란 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, N,N'-카르보닐디이미다졸 (125 mg)을 용해시키고, 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-아미노-메틸피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 에틸 아세테이트)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-[3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레이도-메틸]피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (118 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 806 [M+H]+
실시예 15
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-l)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg), 팔라듐 아세테이트 (12 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (55 mg), 벤질 알코올 (970 mg) 및 트리에틸아민 (625 ㎕)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 용해시키고, 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 3 분간 교반하였다. 후속하여, 상기 혼합물을 90 ℃ 가열하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 24:1→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(5-벤질-옥시카르보닐피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 755 [M+H]+
실시예 16
(2R,4S)-4-{(5-벤질옥시카르보닐피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (220 mg)를 메탄올 (2 ml)과 테트라히드로푸란 (6 ml) 혼합물에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (100 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 30 분 동안 교반하였다. 촉매 (10 % 팔라듐-탄소)를 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (178 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 665 [M+H]+
실시예 17
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg) 및 과량의 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 과량의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 글리신 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (50 mg) 및 과량의 트리에틸아민을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-tert-부톡시카르보닐메틸카르바모일-피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 이어서, 상기 혼합물에 1,4-디옥산 중 4N 염산 (2 ml)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1→클로로-포름:메탄올 = 19:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시메틸카르바모일피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (13 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 722 [M+H]+
실시예 18
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg), 아크릴산 벤질 에스테르 (125 mg), 트리스(디-벤질리덴-아세톤)디팔라듐 (12 mg), 디이소프로필에틸아민 (90 ㎕), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (7.5 mg)를 1,4-디옥산 (3.5 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 97:3→13:7)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(2-벤질옥시카르보닐비닐)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (186 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 781 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[5-(2-벤질옥시카르보닐비닐)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (180 mg)를 메탄올 (5 ml)과 테트라히드로푸란 (10 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (300 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (40 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 693 [M+H]+
실시예 19
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-시아노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (880 mg), 나트륨 아지드 (886 mg) 및 암모늄 클로라이드 (729 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(테트라졸-5-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (920 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 689 [M+H]+
실시예 20
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(테트라졸-5-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (150 mg), 탄산칼륨 (60 mg), 및 과량의 요오드화메틸을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (107 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 703 [M+H]+
실시예 21-22
상응하는 개시 화합물을 실시예 20 과 유사한 방식으로 처리하여 표 2 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00044
Figure 112006071544775-PCT00045
실시예 23
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(테트라졸-5-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (127 mg), 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 (35 ㎕), 및 트리페닐포스핀 (76 mg)을 테트라히드로푸란 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 톨루엔 (113 ㎕) 중 아조디카르복실산 디에틸 에스테르의 40 % 용액을 빙냉 하에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→67:33)로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(2-모르폴린-4-일에틸)-2H-테트라졸-5-일]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (136 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 802 [M+H]+
실시예 24
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.00 g)를 1,4-디옥산 (4.0 ml)에 용해시키고, 여기에, 요오드화나트륨 (857 mg), 요오드화구리 (27 mg) 및 트랜스-N,N'디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (43 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 하룻밤 동안 110 ℃ 에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 희석된 수성 암모니아를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 97:3→70:30)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (969 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 747 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)에 2-메톡시에탄올 (1.0 ml), 탄산세슘 (350 mg), 요오드화구리 (23 mg) 및 1,10-페난트롤린 (44 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 110 ℃ 에서 4 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1, 및 NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (90 mg, MS (m/z): 695 [M+H]+) 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]요오도피리미딘-2-일}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-메톡시에틸 에스테르 (28 mg, MS (m/z): 725 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 25
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g), 6-클로로니코티노니트릴 (1.76 g), 디이소프로필에틸아민 (804 ㎕)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:헥산:에틸 아세테이트 = 5:5:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-(5-시아노피리딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (800 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 419 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-(5-시아노피리딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (790 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (1.159 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (9 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 108 mg)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 아세트산을 첨가하고, 여기에, 포화 염수 및 에테르를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→17:8)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-시아노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (700 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 645 [M+H]+
실시예 26
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-시아노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (127 mg), 나트륨 아지드 (300 mg) 및 암모늄 클로라이드 (300 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 95 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(테트라졸-5-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (128 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 688 [M+H]+
실시예 27
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.5 g) 및 2-클로로-5-니트로피리딘 (3.795 g)을 1,3-디메틸이미다졸리디논 (25 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 140 ℃ 에서 74 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름→헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여, (2R,4S)-2-에틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (991 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 439 [M+H]+
(2) (2R,4S)-2-에틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (980 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (1.372 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 171 mg)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 아세트산을 첨가하고, 여기에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 물로 재세척하고, 상기 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 49:1→13:7)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-니트로피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (650 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 665 [M+H]+
실시예 28
(1) (2R,4S)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (600 mg)를 에탄올 (5.0 ml)에 용해시키고, 여기에, 시아노겐 브로마이드 (129 mg) 및 탄산수소나트륨 (283 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 23 시간 15 분 동안 교반하였다. 증류수를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 상기 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]시아노}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (581 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 585 [M+H2O]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]시아노}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (50 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 나트륨 아지드 (57.2 mg) 및 암모늄 클로라이드 (47.1 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 16.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 증류수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 9:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(테트라졸-5-일)아미노}-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (45 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 611 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(테트라졸-5-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (150 mg)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 9.6 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 프로판 1-브로마이드 (23 ㎕)를 첨가하고, 상기 혼합물을 27 시간 동안 교반하였다. 증류수를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 상기 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (26 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 653 [M+H]+
실시예 29-30
상응하는 개시 화합물을 실시예 28-(3)과 유사한 방식으로 처리하여, 표 3 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00046
Figure 112006071544775-PCT00047
실시예 31
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(테트라졸-5-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 3-브로모프로피온산 메틸 에스테르 (103.6 ㎕), 트리에틸아민 (2 ml) 및 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 증류수를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-메톡시카르보닐에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (581 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 697 [M+H]+
실시예 32-34
상응하는 개시 화합물을 실시예 31과 유사한 방식으로 처리하여, 표 4 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00048
Figure 112006071544775-PCT00049
실시예 35
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(테트라졸-5-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 2-디메틸아미노에탄올 (50 ㎕), 톨루엔 중 디에틸 아조-디카르복실레이트의 40 % 용액 (220 ㎕) 및 트리페닐포스핀 (131.1 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 증류수를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-디메틸아미노에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (155 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 682 [M+H]+
실시예 36-45
상응하는 개시 화합물을 실시예 35 와 유사한 방식으로 처리하여, 표 5 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00050
Figure 112006071544775-PCT00051
실시예 46
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-메톡시카르보닐-2-메틸프로필)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg)를 에탄올 (3 ml)과 증류수 (0.5 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 수산화리튬 모노히드레이트 (34.7 mg)를 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하고, 여기에 시트르산 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→1:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-카르복시-2-메틸프로필)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (262 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 709 [M-H]-
실시예 47-49
상응하는 개시 화합물을 실시예 46 과 유사한 방식으로 처리하여 표 6 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00052
Figure 112006071544775-PCT00053
실시예 50
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(3-메틸티오프로필)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (175 mg)를 클로로포름 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, m-클로로퍼벤조산 (422.8 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(3-메탄술포닐프로필)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (180 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 731 [M+H]+
실시예 51
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-메틸티오에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 클로로포름 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, m-클로로퍼벤조산 (100.1 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 49:1→19:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-메탄술피닐에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (91.9 mg, MS (m/z): 701 [M+H]+) 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-메탄술포닐에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (118.6 mg, MS (m/z): 717 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 52
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (260mg)를 에탄올 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, Dowex [H+-형] (The Dow Chemical Company 사제) (4 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 39.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메탄올을 이용하여 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2,3-디히드록시프로필)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 685 [M+H]+
실시예 53
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(2-옥솔라닐메틸-2H-테트라졸-5-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg)를 에탄올 (2 ml)에 수소화나트륨 (62.7 %, 0.6 mg)을 첨가하여 미리 제조한 용액에 용해시키고, 실온에서 5 분간 교반하고, 상기 혼합물을 18 시간 40 분 동안 교반하였다. 증류수를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 상기 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(3-에톡시-2-히드록시프로필)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (92.7 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 713 [M+H]+
실시예 54
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(2-옥솔라닐메틸-2H-테트라졸-5-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (120 mg)를 에탄올 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 28 % 수성 암모니아 (1 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 49:1→19:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[2-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2H-테트라졸-5-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (51.2 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 684 [M+H]+
실시예 55-58
상응하는 개시 화합물을 실시예 54 와 유사한 방식으로 처리하여, 표 7 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00054
Figure 112006071544775-PCT00055
실시예 59
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]시아노}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (15 g)를 에탄올 (150 ml)에 용해시키고, 여기에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.1 g) 및 트리에틸아민 (4.2 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 증류수를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[아미노(히드록시이미노)메틸]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (5.02 g)를 수득하였다. MS (m/z): 601 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[아미노(히드록시이미노)메틸]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (60 mg)를 염화메틸렌 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 디이소프로필에틸아민 (35 ㎕) 및 헥산산 클로라이드 (18 ㎕)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 증류수를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→9:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-[(아미노{[(1-옥소헥실)옥시]이미노}메틸)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (60.6 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 699 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-[(아미노{[(1-옥소헥실)옥시]이미노}메틸)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (37 mg)를 에탄올 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 나트륨 메톡시드 (0.3 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 증류수를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-펜틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (60.6 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 681 [M+H]+
실시예 60
(2R,4S)-4-{[아미노(히드록시이미노)메틸]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (154 mg)를 염화메틸렌 (1.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 디이소프로필에틸아민 (89 ㎕) 및 메톡시-아세트산 클로라이드 (30 ㎕)를 첨가하고, 상기 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 증류수를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-메톡시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (118.3 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 655 [M+H]+
실시예 61-63
상응하는 개시 화합물을 실시예 60 과 유사한 방식으로 처리하여, 표 8 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00056
Figure 112006071544775-PCT00057
실시예 64
(2R,4S)-4-{(5-아세톡시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (30 mg)를 에탄올 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 탄산칼륨 (60.8 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (22 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 641 [M+H]+
실시예 65
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg)를 메탄올 (0.5 ml)과 테트라히드로푸란 (0.5 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 모르폴린 (0.1 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 1N 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (69 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 710 [M+H]+
실시예 66-67
상응하는 개시 화합물을 실시예 65 와 유사한 방식으로 처리하여, 표 9 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00058
Figure 112006071544775-PCT00059
실시예 68
(2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{[5-((2S)-2-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-1-일)메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (55 mg)를 4 N 히드로클로라이드 1,4-디옥산 용액 (0.5 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→클로로포름)로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{[5-((2S)-2-카르복시피롤리딘-1-일)메틸]-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (27.5 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 738 [M+H]+
실시예 69
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g), 4,6-디클로로피리미딘 (1.9 g) 및 디이소프로필아민 (824 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-(6-클로로피리미딘-4-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.088 g)를 수득하였다. MS (m/z): 429/431 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-(6-클로로피리미딘-4-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (143 mg) 및 수소화나트륨 (62.7 %, 18 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 55 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에, 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 49:1→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(6-클로로피리미딘-4-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (75 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 655/657 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(6-클로로피리미딘-4-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (220 mg)와 모르폴린 (4 ml)의 혼합물을 70 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (110 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 706 [M+H]+
실시예 70-75
상응하는 개시 화합물을 실시예 69-(3)과 유사한 방식으로 처리하여, 표 10 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00060
Figure 112006071544775-PCT00061
실시예 76
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g), 4-클로로-2-메틸티오-피리미딘 (2.04 g), 및 디이소프로필에틸아민 (890 ㎕)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-2-에틸-4-(2-메틸티오피리미딘-4-일)아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.07 g)를 수득하였다. MS (m/z): 441 [M+H]+
(2) (2R,4S)-2-에틸-4-(2-메틸티오피리미딘-4-일)아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.05 g) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (1.465 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 137 mg)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 아세트산을 첨가하고, 여기에 물 및 에테르를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(2-메틸티오피리미딘-4-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.35 g)를 수득하였다. MS (m/z): 667 [M+H]+
실시예 77
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(2-메틸티오피리미딘-4-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (133.2 mg)를 클로로포름 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, m-클로로퍼벤조산 (64.5 mg)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 NH-실리카 겔을 첨가하고, 상기 NH-실리카 겔을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→0:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(2-메틸술피닐피리미딘-4-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (53 mg, MS (m/z): 683 [M+H]+) 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (66 mg, MS (m/z): 699 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 78
히드록실아민 히드로클로라이드 (269 mg)를 디메틸-술폭시드 (3 ml)에 현탁시키고, 여기에, 트리에틸아민 (0.54 ml)을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과 채취하고, 테트라히드로-푸란으로 세척하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에서의 증발을 통해 여과액으로부터 제거하여, 디메틸술폭시드 중 히드록실아민 용액을 수득하였다. 상기 용액에 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-시아노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 75 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(N-히드록시카르밤이미도일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (520 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 679 [M+H]+
실시예 79
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg) 및 과량의 2-아미노-에탄올을 1,3-디메틸이미다졸리디논 (2 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 =3:2→1:4)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-히드록시에틸아미노)피리미딘-4-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (72 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 680 [M+H]+
실시예 80-82
상응하는 개시 화합물을 실시예 79 와 유사한 방식으로 처리하여, 표 11 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00062
Figure 112006071544775-PCT00063
실시예 83
4-메톡시벤질 알코올 (136 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 42 mg)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (686 mg)를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 상기 반응 용액에 첨가하고, 여기에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(4-메톡시벤질옥시)피리미딘-4-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (600 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 757 [M+H]+
실시예 84
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(4-메톡시벤질옥시)피리미딘-4-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (570 mg)를 1,4-디옥산 (4 ml)에 용해시키고, 여기에, 진한 염산 (4 ml)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 15 분간 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 용액에 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1→0:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(2-히드록시피리미딘-4-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (410 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 637 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(2-히드록시피리미딘-4-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (376 mg), 2-요오도에탄올 (305 mg), 및 탄산세슘 (1.152 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1→0:1)로, 추가로, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:7→0:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-4-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (240 mg, MS (m/z): 681 [M+H]+) 및 (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-4-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 ( 7 mg, MS (m/z): 725 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 86
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (5 g)를 톨루엔 (50 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (293 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (3.8 g), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (376 mg) 및 2,6-디클로로피라진 (4.7 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 23 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-(6-클로로피라진-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (5.3 g)를 수득하였다. MS (m/z): 429 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-(6-클로로피라진-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (35 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 348 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (9 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 증류수를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(6-클로로피라진-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.6 g)를 수득하였다. MS (m/z): 655 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(6-클로로피라진-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 1,3-디메틸이미다졸리디논 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, 디이소프로필에틸아민 (80 ㎕) 및 모르폴린 (140 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 51 시간 동안 교반하였고, 실온으로 냉각시켰다. 시트르산 포화 수용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→13:7)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[6-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (132.8 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 706 [M+H]+
실시예 87
Figure 112006071544775-PCT00064
상응하는 개시 화합물을 실시예 86 과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 87 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 708 [M+H]+
실시예 88
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg) 및 2-클로로-5-니트로티아졸 (416 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물를 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-2-에틸-4-(5-니트로티아졸-2-일)아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (148 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 445 [M+H]+
(2) (2R,4S)-2-에틸-4-(5-니트로티아졸-2-일)아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (133 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (179 mg)를 테트라히드로-푸란 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 34 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 아세트산을 첨가하고, 여기에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-니트로티아졸-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (58 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 671 [M+H]+
실시예 89
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]시아노}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (327.9 mg)를 테트라히드로푸란 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 13.9 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙냉 질소 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 테트라히드로-푸란 (4 ml) 중 3-부텐-1-올 (41.8 mg) 용액을 빙냉 하에 서서히 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 29 시간 동안 교반하였다. 증류수를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-부텐-1-일)}이소우레이도-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (186.3 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 640 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-부텐-1-일}이소우레이도-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (172 mg)를 클로로포름 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, N-요오도숙시미드 (72.5 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 여기에, 나트륨 티오술페이트 포화 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(4-요오도메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (211 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 766 [M+H]+
실시예 90
(1) (2R,4S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 10.3 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 빙냉 하면서 질소 분위기 하에 10 분 동안 교반하였다. 3,5-디메톡시벤질 브로마이드 (74 mg)를 상기 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16.5 시간 동안 교반하였다. 증류수를 상기 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3,5-디메톡시벤질)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (95.1 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 623/625 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3,5-디메톡시벤질)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (290 mg)를 톨루엔 (4 ml)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (8.5 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (68.2 mg), 2-(디-tert-부틸-포스피노)비페닐 (11 mg) 및 모르폴린 (62 ㎕)을 여기에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 80 ℃ 에서 5.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 증류수를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3,5-디메톡시벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (141.5 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 630 [M+H]+
실시예 91-94
상응하는 개시 화합물을 실시예 90 과 유사한 방식으로 처리하여, 표 12 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00065
Figure 112006071544775-PCT00066
실시예 95
(1) 6-브로모피리딘-2-카르브알데히드 (5 g)을 메탄올 (10 ml)와 테트라히드로푸란 (15 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 나트륨 보로히드라이드 (3.05 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→2:3)으로 정제하여, (6-브로모피리딘-2-일)메탄올 (3.92 g)을 수득하였다. MS (m/z): 188/190[M+H]+
(2) (6-브로모피리딘-2-일)메탄올 (3.9 g) 및 트리페닐포스핀 (7.6 g)을 염화메틸렌 (50 ml)에 용해시키고, 여기에, 카본 테트라브로마이드 (8.25 g)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 49:1→47:3)로 정제하여, 2-브로모-6-브로모메틸피리딘 (2.96 g)을 수득하였다. MS (m/z): 250/252 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (400 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml)에 용해시키고, 여기에, 10 ℃ 에서 수소화나트륨 (62.7 %, 42 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반하고, 상기 반응 혼합물에 2-브로모-6-브로모에틸피리딘 (318 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 교반하고, 여기에, 아세트산을 첨가하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 48:2→3:2)으로 정제하여, (2R,4S)-4-[(6-브로모-피리딘-2-일)메틸-(5-브로모피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (470 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 642/644 [M+H]+
(4) (2R,4S)-4-[(6-브로모피리딘-2-일)메틸-(5-브로미피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (150 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (28 mg) 및 시안화아연 (71.2 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 95 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 47:3→2:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-[(6-시아노피리딘-2-일)메틸-(5-시아노피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (105 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 536 [M+H]+
실시예 96-97
(2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 실시예 1 과 유사한 방식으로 처리하여, 표 13 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00067
Figure 112006071544775-PCT00068
실시예 98
Figure 112006071544775-PCT00069
상응하는 개시 화합물을 실시예 10 과 유사하게 처리하여, 실시예 98의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 608 [M+H]+
실시예 99
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (284 mg), 아크릴산 벤질 에스테르 (125 mg), 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐 (292 mg), 디시클로헥실메틸아민 (110 ㎕) 및 트리(tert-부틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트 (308 mg)를 1,4-디옥산 (4 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[5-(2-벤질옥시카르보닐비닐)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (266 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 743 [M+H]+
실시예 100
(2R*,4S*)-4-{[5-(2-벤질옥시카르보닐비닐)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (265 mg)를 메탄올 (4 ml)과 테트라히드로푸란 (1 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 촉매량의 10 % 팔라듐-탄소를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매 (10 % 팔라듐-탄소)를 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시비닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (176 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 653 [M+H]+
실시예 101
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시비닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (120 mg)를 메탄올 (4 ml)과 테트라히드로푸란 (1 ml)의 혼합물에 용해시키고, 촉매량의 10 % 팔라듐-탄소를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (35 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 655 [M+H]+
실시예 102
Figure 112006071544775-PCT00070
(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 실시예 1 과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 102 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 668 [M+H]+
실시예 103
Figure 112006071544775-PCT00071
상응하는 개시 화합물을 실시예 19 와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 103 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 651 [M+H]+
실시예 104-105
상응하는 개시 화합물을 실시예 20 과 유사한 방식으로 처리하여, 표 14 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00072
Figure 112006071544775-PCT00073
실시예 106-109
상응하는 개시 화합물을 실시예 35 와 유사한 방식으로 처리하여, 표 15 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00074
Figure 112006071544775-PCT00075
실시예 110
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-메틸티오에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (226 mg)를 염화메틸렌 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, m-클로로퍼벤조산 (75 mg)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→20:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-메틸술피닐에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (176 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 663 [M+H]+
실시예 111
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-메틸술피닐에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (117 mg)를 염화메틸렌 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, m-클로로퍼벤조산 (76 mg)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 상기 반응 용액에 탄산칼륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→1:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-메틸술포닐에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (108 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 679 [M+H]+
실시예 112
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (129 mg)를 메탄올 (3 ml)과 물 (0.3 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 강산성 수지 (IR-120, Organo Corporation 사제) (50 mg) 및 6N 염산 (2 ml)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 수지를 여과 제거하고, 여과액에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2,3-디히드록시프로필)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (123 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 647 [M+H]+
실시예 113
상응하는 개시 화합물을 실시예 46 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 673 [M+H]+
Figure 112006071544775-PCT00076
실시예 114-115
상응하는 개시 화합물을 실시예 60 과 유사한 방식으로 처리하여, 표 16 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00077
Figure 112006071544775-PCT00078
실시예 116
상응하는 개시 화합물을 실시예 64 와 유사한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 620 [M+H2O]+
Figure 112006071544775-PCT00079
실시예 117
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-브로모피리미딘-2-일]}아미노-6-브로모-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.48 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (190 mg), 나트륨 tret-부톡시드 (401 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (124 mg) 및 모르폴린 (197 ㎕)을 톨루엔 (15 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 96 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→67:33)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-(모르폴린-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (320 mg, MS (m/z): 723 [M+H]+) 및 (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-6-브로모-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (568 mg, MS (m/z): 716/718 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 118
상응하는 개시 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 696 [M+H]+
Figure 112006071544775-PCT00080
실시예 119
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(N-히드록시카르밤이미도일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (72 mg)을 아세토니트릴 (5 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (60 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 705 [M+H]+
실시예 120
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.83 g), 요오드화구리(I) (150 mg), 요오드화나트륨 (2.36 g) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (168 ㎕)을 1,4-디옥산 (8 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 105 ℃ 에서 질소 분위기 하에 23 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→6:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.70 g)를 수득하였다. MS (m/z): 747 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.69 g), 나트륨 3-메톡시-3-옥소프로판-1-술피네이트 (1.58 g) 및 요오드화구리(I) (1.72 g)를 디메틸술폭시드 (20 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 110 ℃ 에서 질소 분위기 하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 불용성 물질을 CeliteTM 를 통해 여과시켜 제거하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐에탄술포닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.41 g)를 수득하였다. MS (m/z): 771 [M+H]+
실시예 121-123
상응하는 개시 화합물을 실시예 1-(3)과 유사한 방식으로 처리하여, 표 17 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00081
Figure 112006071544775-PCT00082
실시예 124
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (265 mg)를 에탄올 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.342 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 상기 반응 용액을 1N 염산으로 산성화하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (241 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 748 [M+H]+
실시예 125
Figure 112006071544775-PCT00083
상응하는 개시 화합물을 실시예 124 와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 125 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 762 [M+H]+
실시예 126
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐에탄술포닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (700 mg) 및 2N 수산화나트륨 수용액 (1.8 ml)을 에탄올 (10 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 2N 염산 수용액 (1.8 ml) 및 에틸 아세테이트를 빙냉 하에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 99:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-술포피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (384 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 699 [M-H]-
실시예 127
Figure 112006071544775-PCT00084
상응하는 개시 화합물을 실시예 68 과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 127 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 722 [M+H]+
실시예 128
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-술포피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (225 mg)를 염화티오닐 (5 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물에 클로로포름 (3 ml)을 첨가하고, 여기에, 테트라히드로푸란 중 메틸 아민의 2 N 용액 (3 ml)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여기에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-메틸술파모일피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (68 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 714 [M+H]+
실시예 129
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-술포피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (584 mg)를 염화티오닐 (5 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물에 클로로포름 (3 ml)을 첨가하고, 여기에, 메탄올 중 암모니아의 7N 용액 (3 ml)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-메톡시술피닐피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (340 mg, MS (m/z): 699 [M+H]+) 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-술파모일피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (22 mg, MS (m/z): 700 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 130-133
상응하는 개시 화합물을 실시예 90 과 유사한 방식으로 처리하여, 표 18 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00085
Figure 112006071544775-PCT00086
실시예 134
(2R,4S)-4-{(3,5-디브로모벤질)-[(5-모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml)에 용해시키고, 여기에, 시안화아연 (71 mg) 및 촉매량의 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하고, 상기 혼합물을 110 ℃ 에서 질소 분위기 하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3,5-디시아노벤질)-[(5-모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (124 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 620 [M+H]+
실시예 135-136
상응하는 개시 화합물을 실시예 99 와 유사한 방식으로 처리하여, 표 19 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00087
Figure 112006071544775-PCT00088
실시예 137
(1) (2R,4S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (18 g)를 테트라히드로푸란 (180 ml)에 용해시키고, 여기에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (12.4 g) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-(5-브로모피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (22.5 g)를 수득하였다. MS (m/z): 473/475 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-(5-브로모피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (5 g)를 1,4-디옥산 (60 ml)에 용해시키고, 여기에, 아크릴산 벤질 에스테르 (2.83 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (1.2 g), 트리(tert-부틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트 (760 mg) 및 디시클로헥실메틸아민 (1.87 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 2.5 시간 동안 교반하고, 여기에, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(tert-부톡시카르보닐)-[5-(2-벤질옥시카르보닐비닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.65 g)를 수득하였다. MS (m/z): 655 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{(tert-부톡시카르보닐)-[5-(2-벤질옥시카르보닐비닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.65 g)를 염화메틸렌 (10 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-[5-(2-벤질옥시카르보닐-비닐)피리미딘-2-일]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.38 g)를 수득하였다. MS (m/z): 555 [M+H]+
(4) (2R,4S)-4-[5-(2-벤질옥시카르보닐비닐)피리미딘-2-일]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.41 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7%, 360 mg)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반하고, 여기에, 3,5-디브로모벤질 브로마이드 (3 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(2-벤질옥시카르보닐-비닐)피리미딘-2-일]-(3,5-디브로모벤질)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.84 g)를 수득하였다. MS (m/z): 801/803/805 [M+H]+
실시예 138
Figure 112006071544775-PCT00089
상응하는 개시 화합물을 실시예 134 와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 138 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 695 [M+H]+
실시예 139-141
상응하는 개시 화합물을 실시예 18-(2)와 유사한 방식으로 처리하여, 표 20 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00090
Figure 112006071544775-PCT00091
실시예 142
(2R,4S)-4-{[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]-(3,5-디메톡시벤질)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (145 mg) 및 트리에틸아민 (98 ㎕)을 테트라히드로푸란 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 에틸 클로로-카르보네이트 (67 ㎕)를 0 ℃ 에서 적가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하고, 여기에, 나트륨 보로히드라이드 (44 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3,5-디메톡시벤질)-[5-(3-히드록시프로필)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (68 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 603 [M+H]+
실시예 143
(2R,4S)-4-[(3,5-디메톡시벤질)-(5-요오도피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (302 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (104 mg), 피리미딘-5-붕산 (112 mg) 및 탄산나트륨 (114 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 질소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 여기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5,5']비피리미딘-2-일]-(3,5-디메톡시벤질)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (106 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 623 [M+H]+
실시예 144
(1) (2R,4S)-4-[(3,5-디메톡시벤질)-(5-요오도피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.89 g)를 톨루엔 (12 ml)에 용해시키고, 여기에, 벤질 알코올 (1.2 ml), 요오드화구리(I) (221 mg), 탄산세슘 (1.89 g) 및 1,10-페난트롤린 (418 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 CeliteTM 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 톨루엔 (12 ml)에 용해시키고, 여기에, 벤질 알코올 (0.3 ml), 요오드화구리(I) (221 mg), 탄산세슘 (1.89 g) 및 1,10-페난트롤린 (418 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 하루 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 CeliteTM 을 통해 여과시켜 불용성 물질을 제거하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-[(3,5-디메톡시벤질)-(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.09 g)를 수득하였다. MS (m/z): 651 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-[(3,5-디메톡시벤질)-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.05 g)를 메탄올 (10 ml)에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (1 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-[(3,5-디메톡시벤질)-(5-히드록시피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.84 g)를 수득하였다. MS (m/z): 561 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-[(3,5-디메톡시벤질)-(5-히드록시피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 테트라히드로푸란 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, 2-메틸술파닐에탄올 (0.05 ml), 트리페닐포스핀 (150 mg), 톨루엔 중 디에틸 아조디카르복실레이트의 40 % 용액 (0.25 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3,5-디메톡시벤질)-[5-(2-메틸술파닐에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (224 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 635 [M+H]+
실시예 145
Figure 112006071544775-PCT00092
상응하는 개시 화합물을 실시예 50 과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 145 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 667 [M+H]+
실시예 146-149
상응하는 개시 화합물을 실시예 96 과 유사한 방식으로 처리하여, 표 21 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00093
Figure 112006071544775-PCT00094
실시예 150
(2R,4S)-4-{[5-(4-벤질옥시카르보닐피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.78 g)를 에탄올 (50 ml)에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (300 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 촉매 (10 % 팔라듐-탄소)를 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-피페라진-1-일피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (470 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 667 [M+H]+
실시예 151
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg) 및 피리딘 (18 ㎕)을 염화메틸렌 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 아세톡시아세트산 클로라이드 (19.4 ㎕)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산으로 세척하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→2:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-({5-[4-(2-아세톡시아세틸)피페라진-1-일]피리미딘-2-일}-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질))아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (110 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 767 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-({5-[4-(2-아세톡시아세틸)피페라진-1-일]피리미딘-2-일}-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질))아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (87 mg)를 에탄올 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 탄산칼륨 (23 mg)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (83 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 725 [M+H]+
실시예 152
Figure 112006071544775-PCT00095
상응하는 개시 화합물을 실시예 124 와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 152 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 710 [M+H]+
실시예 153
Figure 112006071544775-PCT00096
상응하는 개시 화합물을 실시예 68 과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 153 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 684 [M+H]+
실시예 154-156
상응하는 개시 화합물을 실시예 90 과 유사한 방식으로 처리하여, 표 22 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00097
Figure 112006071544775-PCT00098
실시예 157
Figure 112006071544775-PCT00099
상응하는 개시 화합물을 실시예 134 와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 157 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 582 [M+H]+
실시예 158
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(6-클로로피리미딘-4-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg), 과량의 트리에틸아민 및 아미노아세트산 tert-부틸 에스테르 (501 mg)를 1,3-디메틸이미다졸리디논 (4 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 90 ℃ 에서 3 일간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에, 시트르산 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→13:7)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[6-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)피리미딘-4-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (22 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 750 [M+H]+
실시예 159-161
상응하는 개시 화합물을 실시예 158 과 유사한 방식으로 처리하여, 표 23 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00100
Figure 112006071544775-PCT00101
실시예 162-163
상응하는 개시 화합물을 실시예 68 과 유사한 방식으로 처리하여, 표 24 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00102
Figure 112006071544775-PCT00103
실시예 164
Figure 112006071544775-PCT00104
상응하는 개시 화합물을 실시예 124 와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 164 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 722 [M+H]+
실시예 165
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.5 g) 및 3-브로모벤즈알데히드 (974 mg)를 1,2-디클로로에탄 (15 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리아세톡시 나트륨 보로히드라이드 (2.14 g)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 여기에, 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-(3-브로모벤질)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.45 g)를 수득하였다. MS (m/z): 485/487 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-(3-브로모벤질)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.32 g), 브로모시안 (609 mg), 및 탄산수소나트륨 (1.22 g)를 에탄올 (30 ml)에 현탁시키고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여, (2R,4S)-4-[시아노-(3-브로모벤질)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.43 g)를 수득하였다. MS (m/z): 527/529 [M+H2O]+
(3) (2R,4S)-4-[시아노-(3-브로모벤질)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.43 g), 나트륨 아지드 (3.12 g) 및 암모늄 클로라이드 (2.56 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 95 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여, (2R,4S)-4-[(3-브로모벤질)-(테트라졸-5-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.58 g)를 수득하였다. MS (m/z): 553/555 [M+H]+
(4) (2R,4S)-4-[(3-브로모벤질)-(테트라졸-5-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg), 2-브로모에탄올 (271 mg) 및 탄산칼륨 (375 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→2:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3-브로모벤질)-[2-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (394 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 597/599 [M+H]+
실시예 166
Figure 112006071544775-PCT00105
상응하는 개시 화합물을 실시예 165-(4)와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 166 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 611/613 [M+H]+
실시예 167
(1) (2R,4S)-4-[(3-브로모벤질)-(테트라졸-5-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg), 글리시돌 (89 ㎕) 및 트리페닐포스핀 (711 mg)을 테트라히드로푸란 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 톨루엔 중 40% 아조디카르복실산 디에틸 에스테르 (1180 mg)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-[(3-브로모벤질)-(2-옥시라닐메틸-2H-테트라졸-5-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (347 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 609/611 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-[(3-브로모벤질)-(2-옥시라닐메틸-2H-테트라졸-5-일)] 아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (330 mg) 및 모르폴린 (1 ml)을 에탄올 (3 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:3→0:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3-브로모벤질)-[2-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일프로필)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (315 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 696/698 [M+H]+
실시예 168
(1) (2R,4S)-4-[(3-브로모벤질)-(테트라졸-5-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg)를 실시예 167-(1)과 유사한 방식으로 처리하여, (2R,4S)-4-{(3-브로모벤질)-[2-(2-메틸술파닐에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (524 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 627/629 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{(3-브로모벤질)-[2-(2-메틸술파닐에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (520 mg)를 실시예 50 과 유사한 방식으로 처리하여, (2R,4S)-4-{(3-브로모벤질)-[2-(2-메틸술포닐에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (474 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 659/661 [M+H]+
실시예 169-172
상응하는 개시 화합물을 실시예 10 과 유사한 방식으로 처리하여, 표 25 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00106
Figure 112006071544775-PCT00107
실시예 173
(1) (2R*,4S*)-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (112.8 g)을 에탄올 (1000 ml)에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (5.64 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 촉매 (10 % 팔라듐-탄소)를 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 침전된 결정을 여과시켜 채취하여, (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (70.3 g)를 수득하였다. MS (m/z): 245 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (70.0 g)를 테트라히드로푸란 (500 ml)에 용해시키고, 여기에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (68.2 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 헥산을 잔류물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과시켜 채취하여, (2R*,4S*)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (90.7 g)을 수득하였다. MS (m/z): 345 [M+H]+
(3) (2R*,4S*)-4-tert-부톡시카르보닐아미노(2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (90.58 g) 및 트리에틸아민 (44 ml)을 염화메틸렌 (900 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리포스겐 (31.2 g)을 빙냉 하에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (900 ml)에 용해시키고, 여기에, 벤질 알코올 (54.4 ml) 및 수소화나트륨 (60 %, 20.2 g)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, (2R*,4S*)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (104.7 g)를 수득하였다. MS (m/z): 496 [M+H2O]+
(4) (2R*,4S*)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (104.5 g)를 클로로포름 (500 ml)에 용해시키고, 여기에, 에틸 아세테이트 중 4N 염산 (500 ml)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 결정을 여과시켜 채취하여, (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (88.0 g)를 수득하였다. MS (m/z): 379 [M+H]+
(5) (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (25.0 g)를 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 수용액의 혼합물에 용해시키고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물 (23 g) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (29.3 g)을 1,4-디옥산 (100 ml)에 용해시키고, 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 (32 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 6:1→2:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (24.0 g)를 수득하였다. MS (m/z): 535/537 [M+H]+
(6) (2R*,4S*)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (13 g)를 실시예 1-(2)와 유사한 방식으로 처리하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (20.6 g)를 수득하였다. MS (m/z): 761/763 [M+H]+
(7) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (18.3 g)를 실시예 1-(3)과 유사한 방식으로 처리하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[(5-모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-3,4-디히드로-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (11.2 g)를 수득하였다. MS (m/z): 768 [M+H]+
(8) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[(5-모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (11.2 g)를 실시예 150 과 유사한 방식으로 처리하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[(5-모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (8.9 g)를 수득하였다. MS (m/z): 634 [M+H]+
실시예 174
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[(5-모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (500 mg) 및 트리에틸아민 (132 ㎕)을 염화메틸렌 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리포스겐 (94 mg)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 내로 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 첨가하고, 에틸렌 글리콜 (0.5 ml), 트리에틸아민 (295 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘 (26 mg)을 여기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 내로 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1→2:3)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[(5-모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시에틸 에스테르 (430 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 722 [M+H]+
실시예 175
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.28 g), 2-클로르옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.44 g) 및 디이소프로필에틸아민 (1.42 ml)을 1,4-디옥산 (10 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 130 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-(4-에톡시카르보닐옥사졸-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.13 g)를 수득하였다. MS (m/z): 456 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-(4-에톡시카르보닐옥사졸-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.12 g)를 실시예 1-(2)와 유사한 방식으로 처리하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(4-에톡시카르보닐옥사졸-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (928 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 682 [M+H]+
실시예 176
Figure 112006071544775-PCT00108
상응하는 개시 화합물을 실시예 124 와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 176 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 654 [M+H]+
실시예 177
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (32.25 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (1.012 g), 칼륨 아세테이트 (13.6 g) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (17.56 g)를 디메틸술폭시드 (200 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 질소 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (100 ml)에 용해시키고, 여기에, 30 % 과산화수소 수용액 (70 ml)을 빙냉 하에 적가하였다. 그로부터 1 시간 후에, 나트륨 티오술페이트 포화 수용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 과량의 과산화수소를 소비하였다. 상기 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 내로 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (19.22 g)를 수득하였다. MS (m/z): 637 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (6.5 g) 및 4-브로모부티르산 에틸 에스테르 (2.19 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)에 용해시키고, 여기에, 탄산칼륨 (1.69 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 45 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (6.52 g)를 수득하였다. MS (m/z): 751 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (6.5 g)를 에탄올 (65 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (13 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 1N 수성 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→95:5)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (6.16 g)를 수득하였다. MS (m/z): 723 [M+H]+
실시예 178
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg)를 에탄올 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (207 ㎕)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축 건조켜, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 나트륨 염 (308 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 721 [M-Na]-
실시예 179
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 나트륨 염 (258 mg)을 물 (10 ml)에 현탁시키고, 여기에, 물 (0.6 ml) 중 염화칼슘 (154 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 클로로포름 및 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여기에, n-헥산을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과시켜 채취하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 헤미칼슘 염 (169 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 721 [M-1/2Ca]-
실시예 180
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg)를 에탄올 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화칼륨 수용액 (173 ㎕)을 첨가하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 칼륨 염 (266 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 721 [M-K]-
실시예 181-186
상응하는 개시 화합물을 실시예 177(2)와 유사한 방식으로 처리하여, 표 26 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00109
Figure 112006071544775-PCT00110
실시예 187
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)에 용해시키고, 여기에, 에틸 브로모아세테이트 (520 ㎕), 탄산칼륨 (650 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→41:9)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-에톡시카르보닐메톡시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.07 g)를 수득하였다. MS (m/z): 723 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-에톡시카르보닐메톡시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.07 g)를 에탄올 (30 ml)에 용해시키고, 여기에, 1N 수산화나트륨 수용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하고, 여기에 6N 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시메톡시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.83 g)를 수득하였다. MS (m/z): 695 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시메톡시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 테트라히드로푸란 (4 ml)에 용해시키고, 여기에, 에틸 아미노아세테이트 히드로클로라이드 (48 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 디히드레이트 (47 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드에틸렌 디클로라이드 히드로클로라이드 (66 mg) 및 트리에틸아민 (49 ㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(에톡시카르보닐메틸카르바모일)메톡시]피리미딘-2-일}}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (165 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 780 [M+H]+
실시예 188-190
상응하는 개시 화합물을 실시예 187 (3)과 유사한 방식으로 처리하여, 표 27 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00111
Figure 112006071544775-PCT00112
실시예 191
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg)를 테트라히드로푸란 (4 ml)에 용해시키고, 여기에, (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-메톡시카르보닐-4-히드록시-피롤리딘 (395 mg) 및 트리페닐포스핀 (740 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 톨루엔 중 디에틸 아조디카르복실레이트의 40 % 용액 (1.23 ml)를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(S)-2-((S)-메톡시카르보닐)-1-벤질옥시카르보닐피롤리딘-4-일옥시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (543 mg)를 미정제 생성물로서 수득하였다. MS (m/z): 898 [M+H]+
(2) 상기 미정제 (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(S)-2-((S)-메톡시카르보닐)-1-벤질옥시카르보닐피롤리딘-4-일옥시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.39 g)를 메탄올 (15 ml)에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (300 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 3 시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:2→2:3→0:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(S)-2-((S)-메톡시카르보닐)피롤리딘-4-일]피리미딘-2-일옥시})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (667 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 764 [M+H]+
실시예 192
(2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(S)-2-((S)-메톡시카르보닐)피롤리딘-4-일옥시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 아세틸 클로라이드 (44 ㎕) 및 트리에틸아민 (88 ㎕)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트 내로 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:2→2:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(S)-2-((S)-메톡시카르보닐)-1-아세틸피롤리딘-4-일옥시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (212 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 806 [M+H]+
실시예 193
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.5 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해시키고, 여기에, 2-브로모에탄올 (1.25 ml) 및 탄산칼륨 (490 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (493 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 681 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (493 mg)를 염화메틸렌 (10 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리페닐포스핀 (380 mg) 및 사브롬화탄소 (480 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-브로모에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (298 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 743/745 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-브로모에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (298 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고, 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (185 ㎕) 및 탄산칼륨 (166 mg)을 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1→1:4)로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)에톡시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (245 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 820 [M+H]+
실시예 194
Figure 112006071544775-PCT00113
상응하는 개시 화합물을 실시예 177 (3) 및 실시예 178 과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 194 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 790 [M-Na]-
실시예 195
Figure 112006071544775-PCT00114
상응하는 개시 화합물을 실시예 177 (2)-(3) 과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 195 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 721 [M+H]+
실시예 196
Figure 112006071544775-PCT00115
상응하는 개시 화합물을 실시예 187 (3) 및 실시예 177 (3)과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 196 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 794 [M+H]+
실시예 197-208
상응하는 개시 화합물을 실시예 177 (3)과 유사한 방식으로 처리하여, 표 28 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00116
Figure 112006071544775-PCT00117
실시예 209
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg)를 테트라히드로푸란 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 칼륨 tert-부톡시드 (53 mg) 및 β-프로피올락톤 (30 ㎕)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 여기에, 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란과 메탄올 (5:1, 2 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 헥산 중 트리메틸실릴디아조메탄의 2M 용액 (353 ㎕)을 첨가하였다. 그로부터 30 분 후에, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (27 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 723 [M+H]+
실시예 210
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (900 mg)를 테트라히드로푸란 (9 ml)에 용해시키고, 여기에, 칼륨 tert-부톡시드 (158 mg) 및 β-프로피올락톤 (89 ㎕)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 여기에, 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (178 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 709 [M+H]+
실시예 211
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (830 ㎕) 및 탄산칼륨 (1.09 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 내로 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (710 mg)를 미정제 생성물로서 정제하였다. MS (m/z): 725 [M+H]+
(2) 상기 미정제 (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (706 mg)를 염화메틸렌 (10 ml)에 용해시키고, 여기에, 1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (826 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-포르밀메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (190 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 723 [M+H]+
실시예 212
(2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(2-옥소에톡시)에톡시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (160 mg)를 tert-부탄올 (3 ml)과 물 (0.8 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 칼륨 디히드로젼 포스페이트 디히드레이트 (41.4 mg), 나트륨 클로라이트 (85 mg) 및 2-메틸-2-부텐 (103 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N 염산 및 에틸 아세테이트를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (132 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 739 [M+H]+
실시예 213
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 2-클로로에틸카르밤산 벤질 에스테르 (402 mg) 및 탄산칼륨 (260 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(2-벤질옥시카르보닐아미노에톡시)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (249 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 814 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[5-(2-벤질옥시카르보닐아미노에톡시)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (240 mg)를 메탄올 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (100 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→2:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(2-아미노에톡시)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (167 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 680 [M+H]+
실시예 214
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (975 mg)를 N,N-디메틸포름알데히드 (4.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 70 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 4-브로모부티로니트릴 (0.2 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.1 g)를 수득하였다. MS (m/z): 704 [M+H]+
실시예 215
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg), 나트륨 아지드 (462 mg), 및 암모늄 클로라이드 (380 mg)를 N,N-디메틸포름알데히드 (1 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 27 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 1N 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[3-(테트라졸-5-일)프로폭시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (169 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 747 [M+H]+
실시예 216
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (700 mg), 히드록실아민 히드로클로라이드 (140 mg) 및 탄산나트륨 (212 mg)을 에탄올 (3 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 41 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)프로폭시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (502 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 737 [M+H]+
실시예 217
(2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)프로폭시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (66 mg)을 아세토니트릴 (1.5 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 16.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[3-(5-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]옥사디아졸-3-일)프로폭시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (115 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 763 [M+H]+
실시예 218
(2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)프로폭시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (240 mg) 및 피리딘 (106 ㎕)을 테트라히드로푸란 (7.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 염화메틸렌 (3 ml) 중 염화티오닐 (48 ㎕) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 40 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[3-(2-옥소-3H-[1,2,3,5]-옥소티아졸-4-일)프로폭시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (181 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 783 [M+H]+
실시예 219
3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.38 ml)를 염화메틸렌 (15 ml)에 용해시키고, 암모니아 기체를 상기 혼합물에 15 분간 블로우 (blow)하였다. 상기 반응 용액을 하룻밤 동안 교반하고, 수득된 암모늄 클로라이드를 여과시켜 제거하였다. 여과액을 농축하고, 수득된 3-클로로프로판-1-술폰아미드 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg), 요오드화칼륨 (1.3 g) 및 수산화칼륨 (352 mg)을 디메틸술폭시드 (4 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-술파모일프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (22 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 758 [M+H]+
실시예 220
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg)를 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 에티 4-(히드록시메틸)시클로헥실아세테이트 (141 mg) 및 트리페닐포스핀 (370 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 톨루엔 중 디에틸 아조디카르복실레이트의 40 % 용액 (600 ㎕)를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐메틸시클로헥실메톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (275 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 819 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐메틸시클로헥실메톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (220 mg)를 에탄올 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 1N 수산화나트륨 수용액 (1 ml)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1N 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시메틸시클로헥실메톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (181 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 791 [M+H]+
실시예 221
Figure 112006071544775-PCT00118
상응하는 개시 화합물을 실시예 178 과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 221 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 746 [M-Na]-
실시예 222-224
상응하는 개시 화합물을 실시예 1(3)과 유사한 방식으로 처리하여, 표 29 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00119
Figure 112006071544775-PCT00120
실시예 225-226
상응하는 개시 화합물을 실시예 177 (3)과 유사한 방식으로 처리하여, 표 30 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00121
Figure 112006071544775-PCT00122
실시예 227
(2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[에틸-(2-tert-부톡시카르보닐에틸)]아미노}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (70 mg)를 에틸 아세테이트 중 4N 염화수소 (0.5 ml)에 첨가하고, 상기 혼합물을을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여, (2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[에틸-(2-카르복시에틸)]아미노}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (65 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 736 [M+H]+
실시예 228
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g), 요오드화구리 (13 mg), 탄산칼륨 (370 mg), 에틸렌 글리콜 (0.15 ml) 및 4-메르캅토부탄올 (0.14 ml)을 이소프로필 알코올 (1.5 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 질소 분위기 하에 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-히드록시부틸술파닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (705 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 725 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-히드록시부틸술파닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg)를 클로로포름 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, m-클로로퍼벤조산 (75 %, 636 mg)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여기에, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-히드록시부틸술포닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (309 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 757 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-히드록시부틸-술포닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg) 및 1,1,1,트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (269 mg)을 염화메틸렌 (2 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로필술포닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (103 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 771 [M+H]+
실시예 229
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3 g), 2-클로로-4-메틸티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (5.85 g) 및 디이소프로필에틸아민 (3.3 ml)을 1,4-디옥산 (25 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 130 ℃ 에서 1 주간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 6:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-(5-에톡시카르보닐-4-메틸티아졸-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.93 g)를 수득하였다. MS (m/z): 486 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-(5-에톡시카르보닐-4-메틸티아졸-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.9 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 282 mg)를 빙냉 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여기에, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (1.56 ml)를 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 시트르산 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-에톡시카르보닐-4-메틸티아졸-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.62 g)를 수득하였다. MS (m/z): 712 [M+H]+
실시예 230
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-에톡시카르보닐-4-메틸티아졸-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg) 및 수산화리튬 모노히드레이트 (147 mg)를 에탄올 (5 ml)과 2N 수산화나트륨 수용액 (703 ㎕)의 혼합물에 용해시키고, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 2N 수성 염산으로 산성화하였다. 후속하여, 상기 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시-4-메틸티아졸-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (189 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 684 [M+H]+
실시예 231
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (10.0 g), 2,5-디브로모피리딘 (15 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (2.9 g), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (2.5 g) 및 나트륨 tert-부톡시드 (6.1 g)를 톨루엔 (100 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 여기에 NH-실리카 겔을 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-(5-브로모피리딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.56 g)를 수득하였다. MS (m/z): 472/474 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-(5-브로모피리딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.4 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (40 %, 335 mg)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여기에 3,5-비스(트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (1.1 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 및 디에틸 에테르를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모-피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.72 g)를 수득하였다. MS (m/z): 698/700 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.72 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (54 mg), 칼륨 아세테이트 (725 mg) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (938 mg)을 탈기된 디메틸술폭시드 (7 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (7.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 30 % 과산화수소 수용액 (2.8 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 티오술페이트 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (851 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 636 [M+H]+
(4) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (15 mg)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분간 교반하고, 여기에 4-브로모부티르산 에틸 에스테르 (69 ㎕)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (132 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 750 [M+H]+
(5) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (120 mg)를 에탄올 (0.8 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.24 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 2N 염산 용액 (0.24 ml) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (105 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 722 [M+H]+
실시예 232
Figure 112006071544775-PCT00123
상응하는 개시 화합물을 실시예 231 (4)-(5)와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 232 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 736 [M+H]+
실시예 233
(1) (2R,4S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (18 g)를 테트라히드로푸란 (180 ml)에 용해시키고, 여기에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (24.8 g) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-tert-부톡시카르보닐]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (22.5 g)를 수득하였다. MS (m/z): 573/575 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-tert-부톡시카르보닐]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (22.5 g)를 1,4-디옥산 (110 ml)에 용해시키고, 여기에, 요오드화구리 (I) (375 mg), 요오드화나트륨 (11.8 g) 및 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.42 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 하룻밤 동안 환류시켰다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-[tert-부톡시카르보닐-(5-요오도피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (21.6 g)를 수득하였다. MS (m/z): 621 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-[tert-부톡시카르보닐-(5-요오도피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (35 mg), 칼륨 아세테이트 (475 mg) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (615 mg)을 탈기된 디메틸술폭시드 (8 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 ml)에 용해시키고, 여기에, 과량의 30 % 과산화수소 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 나트륨 티오술페이트 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-[tert-부톡시카르보닐-(5-히드록시피리미딘-2-일)] 아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.7 g)를 수득하였다. MS (m/z): 511 [M+H]+
(4) (2R,4S)-4-[tert-부톡시카르보닐-(5-히드록시피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (800 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 72 mg)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 여기에 1-클로로-2-메틸술파닐에탄 (259 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:7)로 정제하여, (2R,4S)-4-{tert-부톡시카르보닐-[5-(2-메틸술파닐에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 585 [M+H]+
(5) (2R,4S)-4-{tert-부톡시카르보닐-[5-(2-메틸술파닐에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 1,4-디옥산 중 4N 염화수소 (1.5 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 17.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-2-에틸-4-[5-(2-메틸-술파닐에톡시)피리미딘-2-일]아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (170 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 485 [M+H]+
(6) (2R,4S)-2-에틸-4-[5-(2-메틸술파닐에톡시)피리미딘-2-일]아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (160 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 15 mg)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여기에 3,5-디브로모벤질 브로마이드 (141 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0.5N 염산 및 디에틸 에테르를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3,5-디브로모벤질)-[5-(2-메틸술파닐에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (110 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 733 [M+H]+
(7) (2R,4S)-4-{(3,5-디브로모벤질)-[5-(2-메틸술파닐에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, 시안화아연 (35.3 mg) 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하고, 상기 혼합물을 110 ℃ 에서 17.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 디에틸 에테르를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3-브로모-5-시아노-벤질)-[5-(2-메틸술파닐에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (28 mg, MS (m/z): 678/680 [M+H]+), 및 (2R,4S)-4-{(3,5-디시아노벤질)-[5-(2-메틸술파닐에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (50 mg, MS (m/z): 625 [M+H]+)를 수득하였다.
(8) (2R,4S)-4-{(3-브로모-5-시아노벤질)-[5-(2-메틸술파닐에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (25 mg)를 클로로포름 (0.5 ml)에 용해시키고, 여기에, m-클로로퍼벤조산 (75 %, 17 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 35 분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3-브로모-5-시아노벤질)-[5-(2-메틸술포닐에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (29 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 710/712 [M+H]+
실시예 234
Figure 112006071544775-PCT00124
상응하는 개시 화합물을 실시예 233 (8)과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 234 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 657 [M+H]+
실시예 235
(1) (2R,4S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 89 mg)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 여기에, 3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (669 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 물 및 디에틸 에테르를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.08 g)를 수득하였다. MS (m/z): 656/658 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (35 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)디페닐 (45 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (55 mg) 및 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (88 ㎕)를 톨루엔 (2 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물, 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (126.8 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 733 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (120 mg)를 에탄올 (4 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (1 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2N 염산 (1 ml) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1) 및 LC/MS (CAPCEL PAK MG II (Shiseido Co., Ltd.), 물:메탄올 = 60:40→메탄올, 40 ml/분)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (18.6 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 719 [M+H]+
실시예 236
Figure 112006071544775-PCT00125
상응하는 개시 화합물을 실시예 235 (2)-(3)과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 236 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 719 [M+H]+
실시예 237
(1) (2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (10 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (395 mg), 칼륨 아세테이트 (5.3 g) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (6.8 g)을 탈기된 디메틸술폭시드 (50 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 ml)에 용해시키고, 여기에, 30 % 과산화수소 수용액 (9 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 나트륨 티오술페이트 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-(5-히드록시피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (7.7 g)를 수득하였다. MS (m/z): 594 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-(5-히드록시피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨 (62.7 %, 119 mg)을 여기에 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 4-브로모부티르산 에틸 에스테르 (185 ㎕)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (380 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 708 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (370 mg)를 에탄올 (1.5 ml)과 테트라히드로푸란 (1 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.79 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 2N 염산 (0.8 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 및 LC/MS (CAPCEL PAK MG II (Shiseido Co. Ltd.), 물:메탄올 = 50:50→메탄올, 40 ml/분)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (167 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 680 [M+H]+
실시예 238
Figure 112006071544775-PCT00126
상응하는 개시 화합물을 실시예 237 (2)-(3)과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 238 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 694 [M+H]+
실시예 239
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (330 mg)를 디메틸술폭시드 (2.5 ml)에 용해시키고, 여기에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (11 mg), 칼륨 아세테이트 (147 mg) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (190 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 질소 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.3 ml)을 첨가하고, 추가로, 여기에 30 % 과산화수소 수용액 (3 ml)을 빙냉 하에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 나트륨 티오술페이트 포화 수용액을 여기에 빙냉 하에 첨가하였다. 이어서, 10 % 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (144 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 599 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (141 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 탄산칼륨 (65 mg) 및 4-브로모부티르산 에틸 에스테르 (44 ㎕)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =4:1→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (141 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 713 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (137 mg)를 1,4-디옥산 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (1 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 10 % 시트르산 수용액으로 산성화시켰다. 후속하여, 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 19:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (123 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 685 [M+H]+
실시예 240
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.28 g)를 테트라히드로푸란 (7 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (63 %, 107 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 질소 분위기 하에 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 클로로메틸 메틸 에테르 (0.40 ml)를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.95 g)를 수득하였다. MS (m/z): 693/691 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.93 g)를 디메틸술폭시드 (8 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을을 탈기시켰다. 상기 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (61 mg), 칼륨 아세테이트 (822 mg) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (1.06 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 질소 분위기 하에 45 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (24 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (14 ml)을 첨가하고, 추가로, 30 % 과산화수소 수용액 (10 ml)을 빙냉 하에 적가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하고, 여기에 나트륨 티오술페이트 포화 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 추가로, 여기에 10 % 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.49 g)를 수득하였다. MS (m/z): 629 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.49 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 109 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 4-브로모부티르산 에틸 에스테르 (0.52 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트-헥산 = 4:1 을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.29 g)를 수득하였다. MS (m/z): 743 [M+H]+
(4) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.29 g)를 테트라히드로-푸란 (5.2 mL)에 용해시키고, 여기에, 6N 염산 (0.58 mL)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→7:3→클로로포름:메탄올 = 9:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (614 mg, MS (m/z): 699 [M+H]+) 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (550 mg, MS (m/z): 671 [M+H]+)를 수득하였다.
(5) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (610 mg) 및 피리딘 (424 ㎕)을 염화메틸렌 (4 mL)에 용해시키고, 여기에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (354 ㎕)을 빙냉 하에 적가하였다. 상기 반응 용액을 3.5 시간 동안 교반하고, 여기에, 시트르산 포화 수용액 및 디에틸 에테르 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (555 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 831 [M+H]+
(6) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄 술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (220 mg), 디메틸아민 (a 2N 테트라히드로푸란 용액, 0.16 mL), 팔라듐 아세테이트 (0.6 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)디페닐 (3.3 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (36 mg)을 톨루엔 (0.52 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 21 시간 동안 질소 분위기 하에 밀폐된 용기 내에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-6-디메틸아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (53 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 726 [M+H]+
(7) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-6-디메틸아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (48 mg)를 에탄올 (0.3 mL)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.1 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 시트르산 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-6-디메틸아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (29 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 698 [M+H]+
실시예 241
(1) (2R*,4S*)-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (112.8 g)을 메탄올 (1000 ml)에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (5.64 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물에 n-헥산을 첨가하고, 침전된 결정을 여과시켜 채취하고, 세척하여, (2R*,4S*)-(4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (70.3 g)을 수득하였다. MS (m/z): 245 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-(4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (70 g) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (68.2 g)를 테트라히드로푸란 (500 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 여기에 n-헥산을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과시켜 채취하여, (2R*,4S*)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (90.7 g)를 수득하였다. MS (m/z): 345 [M+H]+
(3) (2R*,4S*)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (90.58 g) 및 트리에틸아민 (44 ml)을 염화메틸렌 (900 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리포스겐 (31.2 g)를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 및 벤질 알코올 (54.4 ml)을 테트라히드로푸란 (900 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (20.2 g)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 결정화하여, (2R*,4S*)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (104.7 g)를 수득하였다. MS (m/z): 496 [M+ H2O]+
(4) (2R*,4S*)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (104.5 g)를 클로로포름 (500 ml)에 용해시키고, 여기에, 에틸 아세테이트 중 4N 염산 (500 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물에 이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 결정을 여과시켜 채취하고, 세척하여, (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (88.0 g)를 수득하였다. MS (m/z): 379 [M-HCl]+
(5) (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (12 g)를 2N 수산화나트륨 수용액과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시키고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물, 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (16.8 g) 및 디이소프로필에틸아민 (15 ml)을 1,4-디옥산 (100 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 130 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (9.39 g)를 수득하였다. MS (m/z): 535/537 [M+H]+
(6) (2R*,4S*)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (5 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (1.71 g), 나트륨 tert-부톡시드 (1.35 g), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (2.22 g) 및 모르폴린 (1.22 ml)을 톨루엔 (50 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 질소 분위기 하에 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→1:1)에 이은 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→1:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-2-에틸-4-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.58 g)를 수득하였다. MS (m/z): 542 [M+H]+
(7) (2R*,4S*)-2-에틸-4-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.57 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 257 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3,5-디브로모벤질 브로마이드 (2.64 g)를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 6:1→4:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(3,5-디브로모벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.41 g)를 수득하였다. MS (m/z): 788/780 [M+H]+
(8) (2R*,4S*)-4-{(3,5-디브로모벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.38 g), 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 시안화아연 (779 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 110 ℃ 질소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(3,5-디시아노벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.66 g)를 수득하였다. MS (m/z): 682 [M+H]+
실시예 242
(1) (2R*,4S*)-4-{(3,5-디시아노벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.6 g)를 메탄올 (10 ml)과 테트라히드로푸란 (10 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 촉매량의 10 % 팔라듐-탄소를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→1:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(3,5-디시아노벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.07 g)을 수득하였다. MS (m/z): 548 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-{(3,5-디시아노벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (150 mg) 및 트리에틸아민 (76 ㎕)을 디클로로메탄 (1.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리포스겐 (33 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물 및 에틸렌 글리콜 (1 ml)을 테트라히드로푸란 (2.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리에틸아민 (400 ㎕) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:2→1:4)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(3,5-디시아노벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시에틸 에스테르 (156 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 636 [M+H]+
실시예 243
(2R*,4S*)-4-{(3,5-디시아노벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (200 mg) 및 2-브로모에틸 이소시아네이트 (200 ㎕)를 톨루엔 (2 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 90 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 100 mg)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:4→0:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(3,5-디시아노-벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-1-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (97 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 617 [M+H]+
실시예 244
(1) 4-아미노벤조트리플루오라이드 (100 g) 및 벤조트리아졸 (74 g)을 톨루엔 (1200 ml)에 용해시키고, 여기에, 프로피온알데히드 (49.3 ml)를 빙냉 하에 적가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 헵탄 (600 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켜 채취하고, 헵탄으로 세척하여, {[1-(벤조트리아졸-1-일)프로필]-(4-트리플루오로메틸페닐)}아민 (140.9 g)을 수득하였다.
(2) {[1-(벤조트리아졸-1-일)프로필]-(4-트리플루오로메틸페닐)}아민 (140 g), (S)-비닐카르밤산 1-페닐에틸 에스테르 (83.5 g) 및 p-톨루엔술폰산 (1.66 g)을 톨루엔 (1500 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 재결정하여, (2R,4S)-4-((S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노)-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (36.4 g)을 수득하였다. MS (m/z): 393 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-((S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노)-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (2.25 g)를 메탄올 (15 ml)과 테트라히드로푸란 (5 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (200 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 ml)에 용해시키고, 여기에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.25 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (2.0 g)를 수득하였다. MS (m/z): 345 [M+H]+
(4) (2R,4S)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (2.0 g) 및 트리에틸아민 (972 ㎕)을 염화메틸렌 (20 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리포스겐 (690 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물 및 벤질 알코올 (1.2 ml)을 테트라히드로푸란 (30 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (446 mg)를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 (10 ml)에 용해시키고, 여기에, 에틸 아세테이트 중 4N 염화수소 (10 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여, (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.73 g)를 수득하였다. MS (m/z): 379: [M+H]+
(5) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.73 g) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (2.21 g)을 1,4-디옥산 (20 ml)에 용해시키고, 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.99 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 상기 반응 용액에 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.02 g)를 수득하였다. MS (m/z): 535/537 [M+H]+
(6) (2R,4S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.0 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (177 mg)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 교반하고, 여기에, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (1.03 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.19 g)를 수득하였다. MS (m/z): 761/763 [M+H]+
(7) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.15 g), 이소니페코트산 에틸 에스테르 (634 ㎕), 나트륨 tert-부톡시드 (407 mg) 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (337 mg)을 톨루엔 (20 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (258 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.30 g)를 수득하였다. MS (m/z): 838 [M+H]+
(8) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.28 g)를 에탄올 (15 ml)에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (200 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과 제거하고, 수득된 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.02 g)을 수득하였다. MS (m/z): 704 [M+H]+
(9) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (250 mg) 및 트리에틸아민 (60 ㎕)을 염화메틸렌 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리포스겐 (42 mg)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여기에, 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (1 ml)으로 정제하고, 여기에, 2-플루오로에탄올 (0.5 ml), 트리에틸아민 (0.5 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-플루오로에틸 에스테르 (215 g)를 수득하였다. MS (m/z): 794 [M+H]+
실시예 245-247
상응하는 개시 화합물을 실시예 244 (9)와 유사한 방식으로 처리하여, 표 31 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00127
Figure 112006071544775-PCT00128
실시예 248
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (4.87 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (140 mg), 칼륨 아세테이트 (1.88 g) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (3.25 g)을 디메틸술폭시드 (45 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 질소 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 ml)에 용해시키고, 여기에, 30 % 과산화수소 수용액 (10 ml)을 빙냉 하에 적가하였다. 한 시간 후에, 나트륨 티오술페이트 포화 수용액을 상기 반응 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 과량의 과산화수소를 소비하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.73 g)를 수득하였다. MS (m/z): 699 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.71 g) 및 4-브로모부티르산 에틸 에스테르 (617 ㎕)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시키고, 여기에, 탄산칼륨 (644 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 45 ℃ 하룻밤 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.78 g)를 수득하였다. MS (m/z): 813 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.77 g)를 에탄올 (30 ml)에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (500 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과 제거하고, 수득된 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =95:5→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (2.23 g)을 수득하였다. MS (m/z): 679 [M+H]+
(4) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (319 mg) 및 트리에틸아민 (79 ㎕)를 염화메틸렌 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리포스겐 (56 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 2-플루오로에탄올 (0.5 ml), 트리에틸아민 (0.5 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-플루오로에틸 에스테르 (173 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 769 [M+H]+
실시예 249-253
상응하는 개시 화합물을 실시예 248 (4)와 유사한 방식으로 처리하여, 표 32 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00129
Figure 112006071544775-PCT00130
실시예 254-261
상응하는 개시 화합물을 실시예 177 (3)과 유사한 방식으로 처리하여, 표 33 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00131
Figure 112006071544775-PCT00132
실시예 262
Figure 112006071544775-PCT00133
상응하는 개시 화합물을 실시예 248 (4) 및 실시예 177 (3)과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 262 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 791 [M+H]+
실시예 263
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시에틸 에스테르 (215 mg)를 테트라히드로푸란 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에, 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:4)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시-피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시에틸 에스테르 (47 mg, MS (m/z): 764 [M+H]+) 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시-피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (90 mg, MS (m/z): 676 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 264
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-히드록시프로필 에스테르 (165 mg)를 에탄올 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (317 ㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 박층 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-히드록시프로필 에스테르 (37 mg, MS (m/z): 753 [M+H]+) 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-아세톡시프로필 에스테르 (116 mg, MS (m/z): 795 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 265
(1) (2R,4S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (7.9 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (35 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (737 mg)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 교반하고, 여기에, 3-브로모메틸-5-시아노-벤조트리플루오라이드 (5.85 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (4.84 g)를 수득하였다. MS (m/z): 718/720 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (4.82 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (147 mg), 및 칼륨 아세테이트 (1.98 g) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (2.56 g)을 디메틸술폭시드 (30 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 질소 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에, 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (80 ml)에 용해시키고, 여기에, 30 % 과산화수소 수용액 (50 ml)을 빙냉 하에 적가하였다. 한 시간 후에, 나트륨 티오술페이트 포화 수용액을 상기 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 과량의 과산화수소를 소비하였다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-(5-히드록시피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.47 g)를 수득하였다. MS (m/z): 656 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-(5-히드록시피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.46 g) 및 4-브로모부티르산 에틸 에스테르 (597 ㎕)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해시키고, 여기에, 탄산칼륨 (622 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.29 g)를 수득하였다. MS (m/z): 770 [M+H]+
(4) (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.28 g)를 에탄올 (25 ml)에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (500 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.77 g)을 수득하였다. MS (m/z): 636 [M+H]+
(5) (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (500 mg) 및 트리에틸아민 (132 ㎕)을 염화메틸렌 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리포스겐 (93 mg)를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.5 ml) 및 트리에틸아민 (0.5 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르 (457 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 762 [M+H]+
(6) (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르 (436 mg)를 에탄올 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (859 ㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 및 시트르산 포화 수용액 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =9:1→3:2) 및 LC/MS (CAPCEL PAK MG II (Shiseido Co. Ltd.), 물:메탄올 = 60:40→메탄올, 40 ml/분)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르 (82 mg, MS (m/z): 734 [M+H]+) 및 (2R,4S)-4-{(3-카르복시-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르 (70 mg, MS (m/z): 781 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 266
(1) (2R*,4S*)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (13 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 1.2 g)을 빙냉 하에 첨가하고, 이어서, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (6.68 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 17.5 시간 동안 교반하였다. 물 및 디에틸 에테르를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (20.6 g)를 수득하였다. MS (m/z): 761/763 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (18.3 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (439.5 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)디페닐 (572.3 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (3.46 g) 및 모르폴린 (3.14 ml)을 톨루엔 (120 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 NH-실리카 겔을 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 여과액에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→6:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (11.2 g)를 수득하였다. MS (m/z): 768 [M+H]+
(3) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르 (11.2 g)를 테트라히드로푸란 (90 ml)과 메탄올 (30 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (5 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 21 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (8.9 g)를 수득하였다. MS (m/z): 634 [M+H]+
(4) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (300 mg)를 염화메틸렌 (2.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리에틸아민 (197 ㎕) 및 트리포스겐 (147 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 40 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (2.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리에틸아민 (0.6 ml), 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘 및 펜탄-1,5-디올 (0.6 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→1:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-히드록시펜틸 에스테르 (261 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 764 [M+H]+
실시예 267
(1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (500 mg)을 염화메틸렌 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리에틸아민 (212 ㎕) 및 트리포스겐 (150 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 4-히드록시메틸-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘 (204 mg) 및 수소화나트륨 (30 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:2)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸 에스테르 (282 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 875 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸 에스테르 (282 mg)를 에틸 아세테이트 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 에틸 아세테이트 중 4N 염화수소 (1 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 피페리딘-4-일메틸 에스테르 (38 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 775 [M+H]+
실시예 268
(1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (13.7 g)를 염화메틸렌 (100 ml)에 용해하고, 상기 혼합물을 -70 ℃ 로 냉각하고, 여기에 삼브롬화붕소 (1M 염화메틸렌 용액, 41.4 ml)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 용액을 1.5 시간 동안 교반하면서 서서히 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 추가로 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→1:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.1 g)를 수득하였다. MS (m/z): 647/649 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.1 g), 이미다졸 (0.98 g) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 N,N-디메틸포름알데히드 (25 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-6-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.88 g)를 수득하였다. MS (m/z): 761/763 [M+H]+
(3) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-6-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.85 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (111 mg), 칼륨 아세테이트 (1.5 g) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (1.9 g)을 탈기된 디메틸술폭시드 (50 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 ml)에 용해시키고, 여기에, 30 % 과산화수소 수용액 (3.4 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 45 분간 교반하였다. 나트륨 티오술페이트 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g)를 수득하였다. MS (m/z): 585 [M+H]+
(4) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시키고, 여기에, 수소화나트륨 (62.7 %, 144 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 4-브로모부티르산 에틸 에스테르 (502 ㎕)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 빙냉 하에 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→1:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-6-(3-에톡시카르보닐프로폭시)-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (578 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 813 [M+H]+
(5) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-6-(3-에톡시카르보닐프로폭시)-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg)를 에탄올 (1.75 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.55 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2N 염산 (0.55 ml) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-6-(3-카르복시프로폭시)-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (207 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 757 [M+H]+
실시예 269
(1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.0 g), 및 트리에틸아민 (424 ㎕)을 염화메틸렌 (6.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리포스겐 (300 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물 및 2-브로모에탄올 (1 ml)을 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리에틸아민 (460 ㎕) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하엿다. 상기 반응 용액에 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 상기 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-브로모에틸 에스테르 (1.51 g)를 미정제 생성물로서 수득하였다. MS (m/z): 784/786 [M+H]+
(2) 상기 미정제 (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-브로모에틸 에스테르 (750 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (442 ㎕) 및 탄산칼륨 (400 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)에틸 에스테르 (439 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 861 [M+H]+
(3) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)에틸 에스테르 (439 mg)를 에탄올 (8 ml)에 용해시키고, 여기에, 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml)를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-(4-카르복시피페리딘-1-일)에틸 에스테르 (307 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 833 [M+H]+
실시예 270
Figure 112006071544775-PCT00134
상응하는 개시 화합물을 실시예 269 와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 270 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 847 [M+H]+
실시예 271
(1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-히드록시펜틸 에스테르 (200 mg)를 디클로로메탄 (1.5 ml)에 용해시키고, 여기에, [1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온] (124 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:2)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-포르밀부틸 에스테르 (104 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 762 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-포르밀부틸 에스테르 (100 mg)를 tert-부탄올:물 (4:1, 1.5 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 2-메틸-2-부텐 (77 ㎕), 나트륨 디히드로젼포스페이트 디히드레이트 (28 mg) 및 나트륨 클로라이트 (47 mg)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르 (43.1 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 778 [M+H]+
실시예 272
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3 g)를 테트라히드로푸란:에탄올 (1:1, 30 ml)에 용해시키고, 여기에, 수산화나트륨 (858 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 9 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 1N 염산 (22 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물에 물 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 및 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.79 g)를 수득하였다. MS (m/z): 626/628 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (800 mg)을 디클로로메탄 (6 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리에틸아민 (444 ㎕) 및 트리포스겐 (303 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 불용성 물질을 디에틸 에테르로 여과시켜 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물에 60 % 수소화나트륨 (92 mg) 및 1,5-펜탄디올 (400 mg)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 상기 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-히드록시펜틸 에스테르 (643.6 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 757/759 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-히드록시펜틸 에스테르 (640 mg)를 아세톤 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 1.94 M 존스 (Jones) 시약 (1.38 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 아황산수소나트륨 및 물을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물에 1N 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르 (517.2 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 771/773 [M+H]+
(4) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르 (510 mg)를 테트라히드로-푸란:메탄올 (5:1, 6 ml)에 용해시키고, 여기에, 헥산 중 트리메틸실릴-디아조메탄의 2M 용액 (0.86 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 40 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐부틸 에스테르 (466 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 785/787 [M+H]+
(5) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐부틸 에스테르 (460 mg)를 톨루엔 (3.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (54 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (36 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (112 mg) 및 모르폴린 (102 ㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 시트르산 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르 (72.5 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 778 [M+H]+
실시예 273
Figure 112006071544775-PCT00135
상응하는 개시 화합물을 실시예 272 와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 273 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 764 M+H]+
실시예 274
(1) 상응하는 개시 화합물을 실시예 272 (1)-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 수득한 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 6-메톡시카르보닐헥실 에스테르 (574 mg)를 톨루엔 (4.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (65 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (84 mg), 모르폴린 (123 ㎕) 및 나트륨 tert-부톡시드 (136 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10 % 시트르산 수용액으로 중화하고, 여기에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1→클로로-포름:메탄올 = 100:1→19:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 6-메톡시카르보닐헥실 에스테르 (119 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 820[M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 6-메톡시카르보닐헥실 에스테르 (116 mg)를 테트라히드로푸란 (2 ml)과 메탄올 (1 ml)의 혼합물에 용해시키고, 상기 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액 (1 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 시트르산 수용액으로 산성화하고, 여기에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 6-카르복시헥실 에스테르 (85 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 806 [M+H]+
실시예 275
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.01 g)를 클로로포름 (20 ml)에 용해시키고, 여기에, 요오드화트리메틸실릴 (5 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 55 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (2.22 g)를 수득하였다. MS (m/z):626/628 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (500 mg)을 디클로로메탄 (4 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리에틸아민 (556 ㎕) 및 트리포스겐 (380 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 여기에 디에틸 에테르를 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 ml)에 용해시키고, 여기에, 6-히드록시헥산산 에틸 에스테르 (156 ㎕) 및 트리에틸아민 (167 ㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 60 % 수소화나트륨 (38 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-에톡시카르보닐펜틸 에스테르 (380 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 813/815 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-에톡시카르보닐펜틸 에스테르 (370 mg)를 톨루엔 (2.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (42 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (27 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (87 mg) 및 모르폴린 (79 ㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 45 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 상기 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-에톡시카르보닐펜틸 에스테르 (90.3 mg, MS (m/z): 820 [M+H]+) 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복시펜틸 에스테르 (67.7 mg, MS (m/z): 792 [M+H]+)를 수득하였다.
(4) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-에톡시카르보닐펜틸 에스테르 (90 mg)를 에탄올 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.16 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N 염산 (0.32 ml) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복시펜틸 에스테르 (53 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 792 [M+H]+
실시예 276
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1 g)을 톨루엔 (3.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (137 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (95 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (460mg) 및 모르폴린 (0.28 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (780.3 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 634 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (300 mg)를 디클로로메탄 (2 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리에틸아민 (310 ㎕) 및 트리포스겐 (208 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 여기에 디에틸 에테르를 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (2 ml)에 용해시키고, 60 % 수소화나트륨 (36 mg) 및 3-히드록시프로피온산 tert-부틸 에스테르 (131 ㎕)를 여기에 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (207 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 806 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (200 mg)에 1,4-디옥산 중 4N 염화수소 (2 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르 (176.3 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 750 [M+H]+
실시예 277
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (250 mg)를 염화메틸렌 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리에틸아민 (111 ㎕)을 첨가하고, 추가로, 빙냉 하에 트리포스겐 (316 mg)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 에테르를 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과시켜 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물에 테트라히드로푸란 (4 ml), 메틸 글리콜레이트 (62 ㎕) 및 수소화나트륨 (62.7 %, 30 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 시트르산 수용액으로 산성화하고, 여기에, 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 메톡시카르보닐메틸 에스테르 (166 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 750 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 메톡시카르보닐메틸 에스테르 (163 mg)를 테트라히드로푸란 (2 ml)과 메탄올 (2 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 1N 수산화나트륨 수용액 (1 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 시트르산 수용액으로 산성화하고, 여기에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 카르복시메틸 에스테르 (125 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 736 [M+H]+
실시예 278-282
상응하는 개시 화합물을 실시예 277 과 유사한 방식으로 처리하여, 표 34 에 나열된 바와 같은 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071544775-PCT00136
Figure 112006071544775-PCT00137
실시예 283
상응하는 개시 화합물을 실시예 277 (1)과 유사한 방식으로 처리하여 제조한, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 [(2S,4R)-(1-tert-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐)피롤리딘-4-일] 에스테르 (230 mg)에 1,4-디옥산 중 4N 염화수소 (1.5 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 40 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 미정제 생성물 (223 mg)을 메탄올 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.4 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N 염산 (0.14 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 수득된 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 헥산 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 가열하면서 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수득된 분말 생성물을 감압 하에 건조하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 [(2S,4R)-2-카르복시피롤리딘-4-일] 에스테르 (116 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 791 [M+H]+
실시예 284
(1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (2.0 g)를 테트라히드로푸란 (30 ml)에 용해시키고, 여기에, 염화아크릴로일 (770 ㎕) 및 트리에틸아민 (1.4 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:2)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-1-아크릴로일-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (1.52 g)를 수득하였다. MS (m/z): 688 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-1-아크릴로일-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (500 mg)을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.1 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 45 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-1-[2-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)에틸]카르보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (539 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 845 [M+H]+
(3) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-1-[2-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)에틸]카르보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (150 mg)을 에탄올 (4 ml)에 용해시키고, 여기에, 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml)를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 49:1→17:3)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-1-[2-(4-카르복시피페리딘-1-일)에틸]카르보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (128 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 817 [M+H]+
실시예 285
Figure 112006071544775-PCT00138
상응하는 개시 화합물을 실시예 284 와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 285 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 831 [M+H]+
실시예 286
(1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (670 mg)을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 피리딘 (342 ㎕) 및 4-클로로카르보닐부티르산 메틸 에스테르 (440 ㎕)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-1-(3-메톡시카르보닐프로필)카르보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (460.3 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 762 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-1-(3-메톡시카르보닐프로필)카르보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (100 mg)을 테트라히드로푸란:메탄올 (1:1, 2 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.2 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 7.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 2N 염산 (0.2 ml)을 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-1-(3-카르복시프로필)카르보닐-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (92.6 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 748 [M+H]+
실시예 287
(1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-1-(3-메톡시카르보닐프로필)카르보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (450 mg)을 테트라히드로푸란 (6 ml)에 용해시키고, 여기에, 테트라히드로푸란 중 붕소-테트라히드로푸란 착물 1M 용액 (2.95 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 수성 디에틸 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-1-(4-메톡시카르보닐부틸)-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (90.0 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 747 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-1-(4-메톡시카르보닐부틸)-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (85 mg)을 테트라히드로푸란:메탄올 (1:1, 2 ml) 혼합물에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.16 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 4.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 2N 염산 (0.16 ml)을 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로-포름:메탄올 = 1:0→19:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-1-(4-카르복시-부틸)-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (82 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 732 [M-H]-
실시예 288
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1 g)를 톨루엔 (5 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (147 mg), 2-(디-tert-부틸-포스피노)비페닐 (95 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (307 mg) 및 테트라히드로푸란 중 디메틸아민 2N 용액 (1.6 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 밀폐된 용기 내에서 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (500 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 592 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (470 mg)을 실시예 276 (2)-(3)과 유사한 방식으로 처리하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르 (195.5 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 708 [M+H]+
실시예 289
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (7.00 g)를 염화메틸렌 (80 ml)에 용해시키고, 여기에, 트리에틸아민 (4.2 ml)을 첨가하고, 추가로, 트리포스겐 (2.99 g)을 빙냉 하에 첨가하였다. 질소 분위기 하에, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 여기에 에테르를 첨가하였다. 침전된 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물에 테트라히드로푸란 (80 ml), tert-부틸 3-히드록시프로피오네이트 (2.64 ml) 및 수소화나트륨 (62.7 %, 680 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을을 10 % 시트르산 수용액으로 중화시키고, 여기에 포화 염수를 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 2 회 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (6.10 g)를 수득하였다. MS (m/z): 801/799 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (5.00 g)를 디메틸술폭시드 (20 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 탈기시켰다. 상기 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (177 mg), 칼륨 아세테이트 (1.84 g) 및 비스(피나콜라토)디보론 (2.38 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 질소 대기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ml)에 용해시키고, 여기에, 30 % 과산화수소 수용액 (10 ml)을 빙냉 하에 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 나트륨 티오술페이트 포화 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (2.94 g)를 수득하였다. MS (m/z): 737 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (300 mg)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml)과 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에, 4-브로모부티로니트릴 (244 ㎕) 및 탄산칼륨 (281 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (107 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 804 [M+H]+
(4) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (103 mg)를 염화메틸렌 (1 ml)에 용해시키고, 여기에, 1,4-디옥산 중 4N 염산 (1 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 여기에 소량의 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 중화시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 10 % 시트르산 수용액으로 약산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 2 회 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 19:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르 (71 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 748 [M+H]+
실시예 290
Figure 112006071544775-PCT00139
상응하는 개시 화합물을 실시예 289 와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 290 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 725 [M+H]+
실시예 291
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (220 mg)를 테트라히드로푸란 (1.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 2-메톡시에탄올 (35 ㎕) 및 트리페닐포스핀 (118 mg)을 첨가하고, 추가로, 톨루엔 중 디에틸 아조디카르복실레이트 40 % 용액 (195 ㎕)을 물로 냉각하면서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 17:3→4:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (193 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 795 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (190 mg)에 1,4-디옥산 중 4N 염산 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 여기에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 2 회 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 19:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르 (168 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 739 [M+H]+
실시예 292
Figure 112006071544775-PCT00140
상응하는 개시 화합물을 실시예 291 과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 292 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 769 [M+H]+
실시예 293
Figure 112006071544775-PCT00141
상응하는 개시 화합물을 실시예 50 과 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 293 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 801 [M+H]+
실시예 294
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐부틸 에스테르 (1.08 g)를 디메틸술폭시드 (4 ml)에 용해시키고, 여기에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐, 디클로로-메탄 (1:1, 30 mg)과의 착물, 칼륨 아세테이트 (403 mg) 및 비스(피나콜라토)디보론 (522 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 8 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 ml)에 용해시키고, 여기에, 30 % 과산화수소 수용액 (1.0 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 이어서, 디에틸 에테르를 추가 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐부틸 에스테르 (1.06 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 723 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐부틸 에스테르 (200 mg)를 테트라히드로푸란 (3 ml)에 용해시키고, 여기에, 톨루엔 중 디에틸 아조디카르복실레이트 40 % 용액 (255 ml), 트리페닐포스핀 (147 mg) 및 2-메톡시에탄올 (44 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→63:37)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐부틸 에스테르 (171.4 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 781 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐부틸 에스테르 (163 mg)를 테트라히드로푸란:메탄올 (1:1, 4 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.315 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N 염산 (0.63 ml)을 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→24:1) 및 추가로 겔 투과 컬럼 크로마토그래피 (Japan Analytical Industry Co., Ltd. 사제, JAIGEL-1H 및 JAIGEL-2H; 4 ml/분, 클로로포름)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르 (36.5 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 767[M+H]+
실시예 295
Figure 112006071544775-PCT00142
상응하는 개시 화합물을 실시예 294 와 유사한 방식으로 처리하여, 실시예 295 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 753 [M+H]+
실시예 296
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-에톡시카르보닐펜틸 에스테르 (400 mg)를 디메틸-술폭시드 (1.5 ml)에 용해시키고, 여기에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐, 디클로로메탄 (1:1, 11 mg)과의 착물, 칼륨 아세테이트 (145 mg) 및 비스(피나콜라토)디보론 (187 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 20 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (1.5 ml)에 용해시키고, 여기에, 30 % 과산화수소 수용액 (0.56 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 나트륨 티오술페이트 포화 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-에톡시카르보닐펜틸 에스테르 (319 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 751 [M+H]+
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-에톡시카르보닐펜틸 에스테르 (310 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml)에 용해시키고, 여기에, 탄산칼륨 (340 mg) 및 2-브로모에탄올 (160 ㎕)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 23.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 시트르산 포화 수용액, 에틸 아세테이트 및 헥산을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-에톡시카르보닐펜틸 에스테르 (146 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 795 [M+H]+
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-에톡시카르보닐펜틸 에스테르 (130 mg)를 에탄올 (1.6 ml)에 용해시키고, 여기에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.25 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 2N 염산을 첨가하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1)로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복실-펜틸 에스테르 (119 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 767 [M+H]+
참고예 1
물 (75 ml) 중 나트륨 아지드 (19.2 g)의 용액에 톨루엔 (75 ml) 중 염화아크릴로일 (20 ml) 용액을 빙냉 하에 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 여기에 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. 수득된 톨루엔 용액을, 85 ℃ 로 데워진, (S)-1-페닐에틸 알코올 (38.6 ml), 피리딘 (9.9 ml) 및 히드로퀴논 (1.49 g)의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여, 비닐카르밤산 (S)-1-페닐에틸 에스테르 (28.9 g)를 수득하였다. MS (m/z): 191 [M]+
참고예 2
(1) 톨루엔 (700 ml) 중 p-아니시딘 (50 g) 및 벤조트리아졸 (48.4 g) 용액에 톨루엔 (40 ml) 중 프로피온알데히드 (32.2 ml) 용액을 빙냉 하에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 헵탄 (700 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 채취하고, 헵탄으로 세척하여, {[(1-벤조트리아졸-1-일)프로필]-(4-메톡시페닐)}아민 (105.8 g)을 수득하였다.
(2) {[1-(벤조트리아졸-1-일)프로필]-(4-메톡시페닐)}아민 (45.8 g), 비닐카르밤산 (S)-1-페닐에틸 에스테르 (31 g) 및 p-톨루엔술폰산 (616 mg)을 톨루엔 (500 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1→3:1)로 정제하여, (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-((S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린과 (2S,4R)-2-에틸-6-메톡시-4-((S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 혼합물 (46.4 g)을 수득하였다. MS (m/z): 355 [M+H]+
(3) (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-((S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린과 (2S,4R)-2-에틸-6-메톡시-4-((S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 혼합물 (45.1 g)을 이소프로필 에테르 (150 ml)로부터 재결정화하여, (2R,4S)-(2-에틸-6-메톡시-4-((S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (9.56 g)를 수득하였다. MS (m/z): 355 [M+H]+
(4) (2R,4S)-(2-에틸-6-메톡시-4-((S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (7.5 g) 및 피리딘 (8.56 ml)을 염화메틸렌 (75 ml)에 용해시키고, 여기에, 염화메틸렌 (20 ml) 중 에틸 클로로카르보네이트 (10.1 ml) 용액을 빙냉 하에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1M 수산화나트륨 수용액, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 90:10→60:40)로 정제하여, (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-((S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (7.61 g)를 수득하였다. MS (m/z): 444 [M+NH4]+
(5) 에탄올 (100 ml) 중 (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-((S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (9.32 g)의 용액에 10 % 팔라듐-탄소를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (6.09 g)를 수득하였다. MS (m/z): 279 [M+H]+
참고예 3
(1) 3,4-에틸렌디옥시아닐린 (17.68 g) 및 벤조트리아졸 (13.93 g)을 톨루엔 (200 ml)에 용해시키고, 여기에, 프로피온알데히드 (9.2 ml)를 빙냉 하에 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 헵탄 (200 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켜 채취하고, 헵탄으로 세척하여, {[1-(벤조-트리아졸-1-일)프로필]-(3,4-에틸렌디옥시페닐)}아민 (35.48 g)을 수득하였다.
(2) {[1-(벤조트리아졸-1-일)프로필]-(3,4-에틸렌디옥시페닐)}아민 (30.00 g), 비닐카르밤산 벤질 에스테르 (17.13 g) 및 p-톨루엔술폰산 (184 mg)을 톨루엔 (310 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤 = 20:1)로 정제하여, (2R*,4S*)-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-에틸-6,7-에틸렌디옥시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (5.63 g)를 수득하였다. MS (m/z): 369 [M+H]+
(3) ((2R*,4S*)-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-에틸-6,7-에틸렌디옥시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (5.62 g) 및 피리딘 (6.2 ml)을 염화메틸렌 (45 ml)에 용해시키고, 여기에, 염화메틸렌 (15 ml) 중 에틸 클로로카르보네이트 (7.3 ml) 용액을 빙냉 하에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (83 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 1N 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (40 ml)에 용해시키고, 여기에, 물 (17 ml)을 적가하였다. 침전된 결정을 여과시켜 채취하고, 에탄올-물 = 7:3 의 혼합물로 세척하여, (2R*,4S*)-2-에틸-6,7-에틸렌디옥시-4-벤질옥시카르보닐아미노-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (5.98 g)를 수득하였다. MS (m/z): 458 [M+H2O]+
(4) (2R*,4S*)-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-에틸-6,7-에틸렌디옥시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (5.97 g)를 메탄올 (60 ml)에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (0.5 g) 및 암모늄 포르메이트 (2.14 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 37 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 (65 ml)에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물에 헵탄 (20 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과시켜 채취하고, 헵탄으로 세척하여, (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6,7-에틸렌디옥시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.54 g)를 수득하였다. MS (m/z): 307 [M+H]+
참고예 4
상응하는 개시 화합물을 참고예 3 (1)-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 제조한, (2R*,4S*)-6-브로모-2-에틸-4-(벤질옥시카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (28.36 g)에 에틸 아세테이트 중 브롬화수소의 25 % 용액 (140 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 에테르 (200 ml)를 첨가하고, 침전물을 여과시켜 채취하고, 에테르로 세척하였다. 침전물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제 농축하였다. 잔류물에 헵탄 (150 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켜 채취하고, 헵탄으로 세척하여, (2R*,4S*)-4-아미노-6-브로모-2-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (18.46 g)를 수득하였다. MS (m/z): 327/329 [M+H]+
참고예 5
(1) 에틸 브로모피루베이트 (29.9 g) 및 우레아 (13.8 g)를 에탄올 (110 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 물 및 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물의 pH 값을 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 10 으로 조정하였다. 상기 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 2-아미노옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (7.53 g)를 수득하였다. MS (m/z): 157[M+H]+
(2) 2-아미노옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (7.3 g), tert-부틸 니트리트 (9.4 ml) 및 염화구리 (II) (9.4 g)를 아세토니트릴 (210 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 60-80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에, 2N 염산 수용액 및 염화메틸렌을 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1)로 정제하여, 2-클로로옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (5.57 g)를 수득하였다. MS (m/z): 176/178 [M+H]+
참고예 6
2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (8.72 g), tert-부틸 니트리트 (9.4 ml) 및 염화구리 (II) (9.4 g)를 아세토니트릴 (210 ml)에 용해하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에, 2N 염산 수용액 및 염화메틸렌을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 99:1→23:2)로 정제하여, 2-클로로-4-메틸티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (8.83 g)를 수득하였다. MS (m/z): 206/208 [M+H]+
참고예 7
(1) 4-옥소시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (5 g)를 에탄올 (20 ml)에 용해시키고, 여기에, 수산화나트륨 (1.29 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (6.4 ml)를 첨가하고, 여기에, 에탄올 중 나트륨 에톡시드의 21 % 용액 (12 ml)을 빙냉 하에 30 분에 걸쳐 추가로 적가하였다. 반응 용액을 빙냉 하에 3.5 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물에 2N 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→1:1)로 정제하여, 4-(에톡시카르보닐메틸렌)시클로헥산카르복실산 (2.05 g)을 미정제 생성물로서 수득하였다. MS (m/z): 213 [M+H]+
(2) 상기 미정제 4-(에톡시카르보닐메틸렌)시클로헥산카르복실산 (2.05 g)을 에탄올 (20 ml)에 용해시키고, 여기에, 10 % 팔라듐-탄소 (500 mg), 암모늄 포르메이트 (3.7 g) 및 아세트산 (4.2 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 반응 용액을 여과시켰다. 여과액에 2N 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1)로 정제하여, 4-(에톡시카르보닐메틸)시클로헥산카르복실산 (1.97 g)를 수득하였다. MS (m/z): 215 [M+H]+
(3) 4-(에톡시카르보닐메틸)시클로헥산카르복실산 (1.97 g)를 테트라히드로푸란 (20 ml)에 용해시키고, 여기에, 에틸 클로로카르보네이트 (650 ㎕) 및 트리에틸아민 (950 ㎕)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 나트륨 보로히드라이드 (515 mg) 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1)로 정제하여, 에틸 4-(히드록시메틸)시클로헥산 아세테이트 (360 mg)를 수득하였다. MS (m/z): 201 [M+H]+
참고예 8
상응하는 개시 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 처리하여, (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006071544775-PCT00143
    [식 중, R1 은 수소 원자, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알카노일기, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환된다), 또는 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환된다)이고;
    R2 는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기이고;
    R3 은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기이고;
    R4 는 임의 치환된 알킬렌기이고;
    R5 는 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 {상기 헤테로시클릭기는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환되거나 또는 상기 헤테로시클릭기는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 및 추가적으로 할로겐 원자, 옥소 및/또는 히드록시기로 치환된다:
    시아노기, 니트로기, 카르복실기, 술포기, C3 -10 알킬기, 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, C3 -10 알콕시기, 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬티오기, 임의 치환된 알킬술피닐기, 임의 치환된 알킬술포닐기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 술파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환된다), 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기 (상기 헤테로시클릭 옥시기는 임의 치환된다), 및 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐기는 임의 치환된다)}이고;
    R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 알킬술포닐옥시기 또는 임의 치환된 아미노기이거나;
    R6 과 R7, 또는 R7 과 R8, 또는 R8 과 R9 는 말단이 연결되어 알킬렌기 (상기 알킬렌기는 질소, 황 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 치환기(들)을 가질 수 있다)를 형성할 수 있고;
    R10 은 임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 (상기 방향족 고리는 임의 치환된다)이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R5 가 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 {상기 헤테로시클릭기는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환되거나 또는 상기 헤테로시클릭기는, 할로겐 원자, 옥소 및/또는 히드록시기와 함께, 하기 기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된다:
    시아노기, 니트로기, 카르복실기, 술포기, C3 -10 알킬기, 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, C3 -10 알콕시기, 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬티오기, 임의 치환된 알킬술피닐기, 임의 치환된 알킬술포닐기, 아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 임의 치환된 알카노일아미노기, 임 의 치환된 알콕시카르보닐아미노기, 임의 치환된 알킬술포닐아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일아미노기, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐아미노기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐아미노기는 임의 치환된다), 술파모일기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬 술파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환된다), 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기 (상기 헤테로시클릭 옥시기는 임의 치환된다), 및 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐기는 임의 치환된다)}이고;
    R10 이 임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 {상기 방향족 고리는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다: 할로겐 원자, 카르복실기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 임의 치환된 알카노일기, 임 의 치환된 알킬티오기, 및 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환된다)}인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 치환된 알킬기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 치환된 알콕시기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 임의 치환된 알킬티오기, 임의 치환된 알킬술피닐기, 임의 치환된 알킬술포닐기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 임의 치환된 알카노일아미노기, 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노기, 임의 치환된 알킬술포닐아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 알킬렌기, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐아미노기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐아미노기는 임의 치환된다), 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환된다), 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기 (상기 헤테로시클릭 옥시기는 임의 치환된다), 및 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐기는 임의 치환된다)에 대한 치환기가 하기 기로부터 선택되는 1 - 5 개의 기일 수 있는 화합물:
    할로겐 원자; 시아노기; 히드록시기; 니트로기; 카르복실기; 옥소기; 티옥소기; 술포기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 시클로알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카르바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일옥시기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬티오기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리 닐기로 임의 치환된 알킬술포닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬술피닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬술파모일기; 아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기; 및 하기 화학식의 기:
    Figure 112006071544775-PCT00144
    (식 중, X1 및 X3 은 독립적으로 CH2, NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X2 및 X5 는 독립적으로 CH2, O, S, SO 또는 SO2 이고; X4 는 NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X6 및 X7 은 독립적으로 O 또는 S 이고; X8 은 S 또는 SO 이고; n, o, p, q 및 r 는 독립적으로 1 내지 4 의 정수이고, 상기 화학식의 각각의 기는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환된다:
    할로겐 원자, 카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 티옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술포닐기 및 테트라졸릴기).
  4. 제 3 항에 있어서, "임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리"가 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸릴, 피리미디닐, 트리아졸릴 또는 티에닐기이고;
    "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기"기가 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사히드로아제피닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 피리미디닐, 피리딜, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 피리다지닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 푸릴 또는 디히드로옥사지닐기이고;
    "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기"가 모르폴리닐옥시, 티오모르폴리닐옥시, 피페라지닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 헥사히드로아제피닐옥시, 피롤리닐옥시, 이미다졸리디닐옥시, 옥사졸리디닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 디옥솔라닐옥시, 옥 시라닐옥시, 피리미디닐옥시, 피리딜옥시, 트리아졸릴옥시, 테트라졸릴옥시, 옥사디아졸릴옥시, 디히드로피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 티아졸릴옥시, 옥사졸리닐옥시, 옥사졸릴옥시, 피리다지닐옥시, 이미다졸리닐옥시, 이미다졸릴옥시, 피라지닐옥시, 티에닐옥시, 피롤릴옥시, 푸릴옥시 또는 디히드로옥사지닐옥시기이고;
    "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기"가 모르폴리닐카르보닐, 티오모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 헥사히드로아제피닐카르보닐, 피롤리닐카르보닐, 이미다졸리디닐카르보닐, 옥사졸리디닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 디옥솔라닐카르보닐, 옥시라닐카르보닐, 피리미디닐카르보닐, 피리딜카르보닐, 트리아졸릴카르보닐, 테트라졸릴카르보닐, 옥사디아졸릴카르보닐, 디히드로피리미디닐카르보닐, 피라지닐카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 옥사졸리닐카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 피리다지닐카르보닐, 이미다졸리닐카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 피라지닐카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 푸릴카르보닐 또는 디히드로옥사지닐카르보닐기이고;
    "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐아미노기"가 모르폴리닐카르보닐아미노, 티오모르폴리닐카르보닐아미노 피페라지닐카르보닐아미노, 피롤리디닐카르보닐아미노, 피페리디닐카르보닐아미노, 헥사히드로아제피닐카르보닐아미노, 피롤리닐카르보닐아미노, 이미다졸리디닐카르보닐아 미노, 옥사졸리디닐카르보닐아미노, 테트라히드로피라닐카르보닐아미노, 테트라히드로푸라닐카르보닐아미노, 디옥솔라닐카르보닐아미노, 옥시라닐카르보닐아미노, 피리미디닐카르보닐아미노, 피리딜카르보닐아미노, 트리아졸릴카르보닐아미노, 테트라졸릴카르보닐아미노, 옥사디아졸릴카르보닐아미노, 디히드로피리미디닐카르보닐아미노, 피라지닐카르보닐아미노, 티아졸릴-카르보닐아미노, 옥사졸리닐카르보닐아미노, 옥사졸릴카르보닐아미노, 피리다지닐카르보닐아미노, 이미다졸리닐카르보닐아미노, 이미다졸릴카르보닐아미노, 피라지닐카르보닐아미노, 티에닐카르보닐아미노, 피롤릴카르보닐아미노, 푸릴카르보닐아미노 또는 디히드로옥사지닐카르보닐아미노기인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소 원자; 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알케닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기 및 알콕시카르보닐기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알카노일아미노기 (상기 알카노일아미노기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 할로겐 원자로부터 독 립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기, 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 피리미디닐기 (상기 피리미디닐기는 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 알콕시기로 임의 치환된 카르바모일기; 카르복실기, 알콕시카르보 닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기; 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로이미다졸릴기; 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사지닐기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 로 임의 치환된 알킬기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알카노일기; 모르폴리닐카르보닐기; 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기로 임의 치환된 피페라지닐카르보닐기; 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 또는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 피페리디닐카르보닐기이고;
    R5 가 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기 {상기 헤테로시클릭기는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환되거나 또는 상기 헤테로시클릭기는, 할로겐 원자, 옥소 및/또는 히드록시기와 함께, 하기 기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다:
    시아노기;
    니트로기;
    카르복실기;
    술포기;
    카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 시클로알킬기;
    C3 -10 알킬기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 페닐, 카르복실 또는 히드록시기로 임의 치환된다), 알카노일기, 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 모르폴리닐기, 및 알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기;
    시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 벤질옥시카르보닐기 및 테트라졸릴기로 부터 선택되는 기로 임의 치환된 알케닐기;
    카르복실기로 임의 치환된 알케닐옥시기;
    C3 -10 알콕시기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 히드록시기로 임의 치환된다), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실, 포르밀 또는 히드록시기로 임의 치환된다), 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노술포닐기, 아미노기, 카르복실 또는 알콕시기로 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기 및 모르폴리 닐카르보닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기;
    페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
    카르바모일기;
    카르복실기, 모르폴리닐기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기;
    히드록시카르밤이미도일기;
    히드록시기, 카르복실기 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬티오기;
    알킬술피닐기;
    히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬술포닐기;
    아미노기;
    히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
    히드록시기, 알콕시기, 카르복실기 및 아미노기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알카노일아미노기;
    알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일아미노기;
    모르폴리닐카르보닐아미노기;
    술파모일기;
    모노- 또는 디-알킬술파모일기;
    히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알카노일기; 또는
    하기 기로부터 선택되는 기:
    Figure 112006071544775-PCT00145
    (식 중, X1 및 X3 은 독립적으로 CH2, NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X2 및 X5 는 독립적으로 CH2, O, S, SO 또는 SO2 이고; X4 는 NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; n, o, p, q 및 r 은 독립적으로 1 내지 4 의 정수이고, 상기 화학식의 각각의 기는 하기 기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된다:
    카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕 시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술포닐기 및 테트라졸릴기)}이고;
    R6, R7, R8 및 R9 가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기 (상기 알킬, 알콕시 및 모노- 또는 디-알킬아미노기는 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6 개의 치환기로 임의 치환된다)이거나; 또는
    R6 과 R7, 또는 R7 과 R8, 또는 R8 과 R9 가 말단이 연결되어 알킬렌기 (상기 알킬렌기는 질소, 황 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있다)를 형성할 수 있고;
    R10 이 임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리 {상기 모노시클릭 방향족 고리는 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일기, 알킬티오기, 테트라졸릴기 및 디히드로옥사졸릴기 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 알카노일 및 알킬티오기는 할로겐 원자, 및 히드록시, 알콕시, 아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 알킬피페라지닐 및 알카노일피페라지닐기로부터 독립적으로 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다}인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, "임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리"가 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 푸릴기 또는 티에닐기이고; "산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기"가 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 디히드로피라지닐기 또는 피라졸릴기인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R1 이 수소 원자; 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알케닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노 - 또는 디-알킬카르바모일기은 카르복실기 및 알콕시카르보닐기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알카노일아미노기 (상기 알카노일아미노기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기, 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기, 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 피리미디닐기 (상기 피리미디닐기는 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 카르복시알콕시 기, 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기; 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다 )로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기이고;
    R2 가 알킬기이고;
    R3 이 수소 원자이고;
    R4 가 알킬렌기이고;
    R5 가 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 피라졸릴기 및 디히드로피라지닐기로부터 선택되는 헤테로시 클릭기 {상기 헤테로시클릭기는 하기 기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기, 또는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기 및 옥소기로 치환된다:
    시아노기;
    니트로기;
    카르복실기;
    술포기;
    C3 -10 알킬기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 페닐, 카르복실 또는 히드록시기로 임의 치환된다), 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 모르폴리닐기, 및 알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기;
    시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 벤질옥시카르보닐기 및 테트라졸릴기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알케닐기;
    카르복실기로 임의 치환된 알케닐옥시기;
    C3 -10 알콕시기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 히드록시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 카르복실 또는 히드록시기로 임의 치환된 알콕시기, 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노술포닐기, 아미노기, 카르복실 또는 알콕시기로 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기로부 터 선택되는 기로 치환된 알콕시기;
    페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
    카르바모일기;
    카르복실기, 모르폴리닐기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기;
    히드록시카르밤이미도일기;
    히드록시기, 카르복실기 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬티오기;
    알킬술피닐기;
    히드록시기, 카르복실기 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬술포닐기;
    아미노기;
    히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
    히드록시기, 알콕시기, 카르복실기 및 아미노기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알카노일아미노기;
    알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기;
    모르폴리닐카르보닐아미노기;
    술파모일기;
    모노- 또는 디-알킬술파모일기;
    옥소기 및 카르복실기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모르폴리닐기;
    임의로 산화된 티오모르폴리닐기;
    시아노기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술포닐기 및 테트라졸릴기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
    카르복실기, 히드록시기, 옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시알킬기, 알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페리디닐기;
    옥소기, 카르복실기, 알카노일기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
    옥소기로 임의 치환된 피롤리닐기;
    알카노일기로 임의 치환된 헥사히드로디아제피닐기;
    옥소기로 임의 치환된 디아졸리디닐기;
    알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기;
    카르복실기, 히드록시기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 피리딜기 (상기 피리딜기는 임의로 추가 산화된다);
    히드록시기, 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬기로 치환된 테트라졸릴기;
    옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기;
    디히드로이미다졸릴기;
    디히드로옥사졸릴기;
    옥소기로 임의 치환된 옥사졸리디닐기;
    벤질기로 임의 치환된 테트라히드로피리딜기;
    피리미디닐기;
    테트라히드로피라닐기;
    알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기 및 알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기;
    알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기 및 알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피롤리디닐옥시기;
    테트라히드로피라닐옥시기;
    테트라히드로푸라닐옥시기;
    임의로 산화된 티아닐옥시기;
    모르폴리닐카르보닐기;
    알카노일기 및 알킬기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐카르보닐기; 및
    피롤리디닐카르보닐기}이고;
    R6 및 R9 각각이 수소 원자이고;
    R7 및 R8 이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 할로겐 원자이거나; 또는
    R7 및 R8 이 말단이 연결되어 알킬렌디옥시기를 형성하고;
    R10 이 페닐 또는 피리딜기 (상기 페닐 또는 피리딜기는 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다)인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R1 이 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알케닐기, 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선 택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 및 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 또는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기이고;
    R5 가 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 피라졸릴기 또는 디히드로피라지닐기 {상기 기는 하기 기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다:
    시아노기;
    니트로기;
    카르복실기;
    술포기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복실 또는 히드록시기로 임의 치환된 알콕시기, 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기;
    카르복실기, 시아노기 또는 벤질옥시카르보닐기로 임의 치환된 알케닐기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복실 또는 히드록시기로 임의 치환된 알콕시기, 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기;
    페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
    카르복실기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기;
    히드록시카르밤이미도일기;
    알킬티오기;
    카르복실기로 임의 치환된 알킬술포닐기;
    히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
    모노- 또는 디-알킬술파모일기;
    모르폴리닐기;
    임의로 산화된 티오모르폴리닐기;
    알킬기, 알카노일기 및 히드록시알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
    카르복실기, 알킬기 및 알콕시카르보닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페리디닐기;
    알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기;
    알킬기, 히드록시알킬기 또는 모르폴리닐알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
    옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기;
    피리미디닐기; 또는
    테트라히드로피라닐기}이고;
    R10 이 페닐 또는 피리딜기 (상기 페닐 또는 피리딜기는 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다)인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소 원자; 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알 콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알케닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기은 카르복실기 및 알콕시카르보닐기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알카노일아미노기 (상기 알카노일아미노기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기, 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기, 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치 환된다), 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 피리미디닐기 (상기 피리미디닐기는 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 카르복시알콕시기, 알콕시카르보닐알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기; 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다 )로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기이고;
    R2 가 알킬기이고;
    R3 이 수소 원자이고;
    R4 가 알킬렌기이고;
    R5 가 하기 화학식의 기:
    Figure 112006071544775-PCT00146
    {식 중, 고리 A 는 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고, R11 은 하기 기로부터 선택되는 기이다:
    시아노기;
    니트로기;
    카르복실기;
    술포기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 페닐, 히드록시 또는 카르복실기로 임의 치환된다), 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기;
    카르복실기, 시아노기 또는 벤질옥시카르보닐기로 임의 치환된 알케닐기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 페닐, 히드록시 또는 카르복실기로 임의 치환된다), 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기;
    페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
    카르복실기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기;
    히드록시카르밤이미도일기;
    알킬티오기;
    알킬술피닐기;
    카르복실기로 임의 치환된 알킬술포닐기;
    히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
    모노- 또는 디-알킬술파모일기;
    모르폴리닐기;
    임의로 산화된 티오모르폴리닐기;
    알킬기, 알카노일기 및 히드록시알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
    카르복실기, 카르복시알킬기, 알킬기, 알콕시카르보닐기 또는 알콕시카르보닐알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
    카르복실기, 카르복시알킬기, 알킬기, 알콕시카르보닐기 또는 알콕시카르보닐알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기;
    알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기;
    알킬기, 히드록시알킬기 또는 모르폴리닐알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
    옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기;
    피리미디닐기; 또는
    테트라히드로피라닐기}이고;
    R6 및 R9 각각이 수소 원자이고;
    R7 및 R8 이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기이거나; 또는 말단이 연결되어 알킬렌디옥시기를 형성하고;
    R10 이 페닐 또는 피리딜기 (상기 페닐 또는 피리딜기는 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다) 인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 고리 A 가 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기 또는 디히드로피라지닐기인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 고리 A 가 피리미디닐기, 피리딜기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 티아졸릴기 또는 옥사졸릴기이고;
    R11 이 카르복실기; 시아노기; 니트로기; 히드록시기, 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 히드록시알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기; 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기; 히드록시기, 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 히드록시알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기; 알콕시카르보닐기; 히드록시카르밤이미도일기; 알킬티오기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬술포닐기; 히드록시기, 카르복실기, 알콕시기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 모르폴리닐기; 임의로 산화된 티오모르폴리닐기; 알킬기, 알카노일기 및 히드록시알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기; 알킬기, 히드록시알킬기 또는 모르폴리닐알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기; 옥소디히드로옥사디아졸릴기; 피리미디닐기; 또는 테트라히드로피라닐기인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R1 이 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기 및 알콕시카르보닐기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 알케닐기, 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적 으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다), 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다) 및 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 또는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기이고;
    R10 이 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자 및 시아노기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐기이고;
    고리 A 가 피리미디닐기, 피리딜기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기 또는 티아졸릴기이고;
    R11 이 카르복실기; 시아노기; 니트로기; 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모 일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기; 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기; 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디-알킬디옥솔라닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기; 히드록시카르밤이미도일기; 알킬티오기; 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 알킬술포닐기; 히드록시기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 모르폴리닐기; 임의로 산화된 티오모르폴리닐기; 알킬기, 알카노일기 및 히드록시알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기; 알킬기, 히드록시알킬기, 또는 모르폴리닐알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기; 옥소디히드로옥사디아졸릴기; 피리미디닐기; 또는 테트라히드로피라닐기인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R1 이 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 히드록시기 및 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임 의 치환된 알콕시카르보닐기이고;
    R10 이 시아노기, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기 및 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐기이고;
    고리 A 가 피리미디닐기, 피리딜기, 테트라졸릴기 또는 옥사디아졸릴기이고;
    R11 이 카르복실기; 히드록시기, 카르복실기, 알콕시기 또는 알킬술포닐기로 치환된 알킬기; 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기; 카르복실기, 시아노기, 히드록시기, 알콕시기, 알킬티오기 또는 알킬술포닐기로 치환된 알콕시기; 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 모르폴리닐기; 카르복실기로 치환된 피페리디닐기; 또는 히드록시알킬기로 치환된 테트라졸릴기이고;
    R7 이 할로겐 원자, 알콕시기, 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기로 임의 치환된 알킬기이고;
    R8 이 수소 원자인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R1 이 에톡시카르보닐기, 히드록시에톡시카르보닐기, 2-플루오로에톡시카르보닐기, 2,2-디플루오로에톡시카르보닐기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐기이고; R2 가 에틸기이고; R10 이 시아노기, 트리플루오로메틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 페닐기이고; R7 이 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, R1 이 카르복시(C2-10알콕시)카르보닐기 또는 알콕시카르보닐(C2-10알콕시)카르보닐기이고, R2 가 에틸기이고; R10 이 시아노기, 트리플루오로메틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 페닐기이고; R7 이 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기인 화합물.
  16. 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[메틸-(2-메톡시에틸)]아미노}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)} 아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3,5-디메톡시벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3,5-디시아노벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R*,4S*)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린 -1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-메탄술포닐에틸)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[메틸-(2-카르복시에틸)]아미노]피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[3-(테트라졸-5-일)-프로폭시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시부톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(5-카르복시펜틸옥시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린- 1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시부톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(4-카르복시부톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1- 일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르; 및
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르.
  17. 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2- 일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카 르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리딘 -2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시- 2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘- 2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6,7-에틸렌디옥시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르; 및
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6,7-에틸렌디옥시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-카르복시에틸 에스테르.
  18. 하기 화학식 (II) 의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 축합하는 것을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 테트라히드로퀴놀린 유도체의 제조 방법:
    Figure 112006071544775-PCT00147
    (식 중, 기호 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 제 1 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
    Figure 112006071544775-PCT00148
    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
    R10-R4-Z1 (III)
    (식 중, Z1 은 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
  19. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112006071544775-PCT00149
    (식 중, 기호 R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 제 1 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
  20. 하기 화학식 (XIII-a)의 부분입체이성질체 혼합물 또는 그의 염:
    Figure 112006071544775-PCT00150
    (식 중, R15' 는 아미노기에 대한 광학적 활성 보호기이고, 기호 R2, R3, R6, R7, R8 및 R9 는 제 1 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
  21. 하기 화학식 (XV)의 화합물을 하기 화학식 (XIV-a)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (XIII-a)의 부분입체이성질체 혼합물의 제조 방법:
    Figure 112006071544775-PCT00151
    (식 중, R15' 는 아미노기에 대한 광학적 활성 보호기이고, 기호 R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9 는 제 1 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
    Figure 112006071544775-PCT00152
    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
    Figure 112006071544775-PCT00153
    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
  22. 하기 화학식 (XV)의 화합물을 하기 화학식 (XIV-a)의 화합물과 반응시키고, 생성된 하기 화학식 (XIII-a)의 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 아미노기에 대한 광학적 활성 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 하기 화학식 (XIII-b)의 광학적 활성 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006071544775-PCT00154
    (식 중, R15' 는 아미노기에 대한 광학적 활성 보호기이고, 기호 R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9 는 제 1 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
    Figure 112006071544775-PCT00155
    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
    Figure 112006071544775-PCT00156
    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
    Figure 112006071544775-PCT00157
    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 하기 화학식 (XVIII)의 화합물을 하기 화학식 (XV)의 화합물 대신 이용하는 방법:
    Figure 112006071544775-PCT00158
    (식 중, 기호 R2, R6, R7, R8 및 R9 는 제 1 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다);
    Figure 112006071544775-PCT00159
    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
  24. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지혈증, 고베타지방단백혈증, 저알파지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족-고콜레스테롤혈증, 심장혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장허혈, 뇌졸증, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형술 후 재협착, 고혈압, 뇌경색증, 뇌중풍, 당뇨, 당뇨의 혈관성 합병증, 혈전 질환, 비만 또는 내독소증의 예방 또는 치료 방법.
  26. 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지혈증, 고베타지방단백혈증, 저알파지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족-고콜레스테롤혈증, 심장혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장허혈, 뇌졸증, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 술 후 재협착, 고혈압, 뇌경색증, 뇌중풍, 당뇨, 당뇨의 혈관성 합병증, 혈전 질환, 비만 또는 내독소증을 겪는 환자의 치료에 있어서의, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
KR1020067020435A 2004-04-02 2005-04-01 테트라히드로퀴놀린 유도체 및 그의 제조 방법 KR100905684B1 (ko)

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