DE60118782T2 - Neue sulfamiden und deren verwendung als endothelin-antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Pyrimidin-Sulfamide der allgemeinen Formel I und ihre Verwendung als aktive Bestandteile bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen. Die Erfindung betrifft außerdem verwandte Aspekte wie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel II enthalten, und insbesondere ihre Verwendung als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
  • Endotheline (ET-1, ET-2 und ET-3) sind 21-Aminosäure-Peptide, die in fast allen Geweben erzeugt werden und aktiv sind (Yanagisawa M et al.: Nature (1988) 332: 411). Endotheline sind wirksame Vasokonstriktoren und wichtige Vermittler von Herz-, Nieren-, Endokrin- und Immunfunktionen (McMillen MA et al.: J Am Coll Surg (1995) 180: 621). Sie sind an der Bronchokonstriktion beteiligt und regulieren die Neurotransmitterfreisetzung, Aktivierung von Entzündungszellen, Fibrose, Zellproliferation und Zelldifferenzierung (Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev (1994) 46: 328).
  • Zwei Endothelinrezeptoren wurden in Säugetieren kloniert und charakterisiert (ETA, ETB) (Arai H et al.: Nature (1990) 348: 730; Sakurai T et al.: Nature (1990) 348: 732). Der ETA-Rezeptor ist durch eine höhere Affinität zu ET-1 und ET-2 als zu ET-3 gekennzeichnet. Er ist in vaskulären Eingeweidemuskelzellen vorherrschend und vermittelt gefäßverengende und proliferative Reaktionen (Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res (1993) 29: 108). Im Gegensatz dazu hat der ETB-Rezeptor eine äquivalente Affinität zu den drei Endothelinisopeptiden und bindet die lineare Form von Endothelin, tetra-ala-Endothelin, und Sarafotoxin S6C (Ogawa Y et al.: BBRC (1991) 178: 248). Dieser Rezeptor befindet sich im vaskulären Endothelium und in den Eingeweidemuskeln und kommt auch besonders reichlich in der Lunge und im Gehirn vor. Der ETB-Rezeptor von Endothelzellen vermittelt vorübergehende Vasodilatatorreaktionen auf ET-1 und ET-3 durch die Freisetzung von Stickoxid und/oder Prostacyclin, wohingegen der ETB-Rezeptor von Eingeweidemuskelzellen gefäßverengende Wirkungen ausübt (Sumner MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992 107: 858). ETA- und ETB-Rezeptoren sind sich hinsichtlich der Struktur sehr ähnlich und gehören zur Überfamilie von G-proteingekoppelten Rezeptoren.
  • Für ET-1 wurde angesichts seiner erhöhten Werte in Plasma und Gewebe bei verschiedenen Erkrankungszuständen wie Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Sepsis, Atherosklerose, akute Myokardinfarzierung, kongestive Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Migräne und Asthma eine pathophysiologische Rolle vorgeschlagen. Folglich sind Endothelin-Rezeptor-Antagonisten als potentielle Therapeutika Gegenstand umfangreicher Untersuchungen. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten haben eine vorklinische und/oder klinische Wirksamkeit bei verschiedenen Krankheiten wie zerebraler Vasospasmus nach einer Subarachnoidalblutung, Herzversagen, pulmonale und systemische Hypertonie, neurogene Entzündung, Nierenversagen und Myokardinfarzierung demonstriert.
  • Heute wird nur ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist (TracleerTM) vermarktet und verschiedene werden klinisch untersucht. Einige dieser Moleküle besitzen jedoch eine Reihe von Nachteilen wie komplexe Synthese, geringe Löslichkeit, hohe relative Molekülmasse, schlechte Pharmakokinetik oder weisen Sicherheitsprobleme auf (z.B. Leberenzym nimmt zu). Ferner ist der Beitrag unterschiedlicher ETA/ETB-Rezeptorblockierung zum klinischen Ergebnis nicht bekannt. Eine Maßschneiderung der physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften und des Selektivitätsprofils jedes Antagonisten für eine bestimmte klinische Indikation ist daher obligatorisch.
  • In der WO 96/16963 sind Sulfonamide mit Endothelin-antagonistischer Aktivität offenbart, die den Substituenten R1 direkt am Schwefelatom des Sulfonamidanteils tragen. Im Gegensatz dazu ist der Substituent R1 in den vorliegenden Formeln mit einem Stickstoffatom verbunden, wobei der Stickstoff mit dem Schwefelatom des Sulfonamidanteils verbunden ist. Infolge dieses Unterschieds sind die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bessere Endothelin-Antagonisten.
  • In der EP 959 072 sind Verbindungen beschrieben, die denen der WO 96/16963 mit Endothelin-antagonistischer Aktivität sehr ähnlich sind, wobei auch der Substituent A (entspricht R1 in WO 96/16963) direkt mit dem Schwefelatom des Sulfonamidanteils verbunden ist; auch diese Verbindungen sind weniger aktiv als die erfindungsgemäßen.
  • In der WO 96/19459 sind ebenfalls Verbindungen offenbart, die eine Endothelinantagonistische Aktivität haben, wobei auch diese Verbindungen den Substituenten R1 direkt am Schwefelatom der Sulfonamidgruppe tragen. Diese Verbindungen sind oral inaktiv und müssen injiziert werden, wohingegen die erfindungsgemäßen Verbindungen oral aktiv sind und dem Patienten in Form von Tabletten verabreicht werden können.
  • In der WO 00/42035 handelt es sich bei den beschriebenen Verbindungen um Endothelin-Antagonisten, und auch hier ist R1 direkt mit dem Schwefelatom des Sulfonamidanteils verbunden. Wie erwartet, sind diese Verbindungen weniger aktiv als die erfindungsgemäßen.
  • Außerdem beschreiben die Dokumente WO 01/46156, WO 01/81338, WO 01/81335 und WO 01/17976 (alle nach dem Prioritätsdatum dieser Anmeldung veröffentlicht) Pyrimidin-Sulfonamide mit Endothelin-antagonistischer Aktivität.
  • Bisher wurde über keine Endothelin-Rezeptor-Antagonisten mit einer Pyrimidin-Kernstruktur, die eine Sulfamideinheit enthält, berichtet [2, 3, 5, 6, 8]. Wir haben eine neue Klasse von substituierten Pyrimidinen der nachfolgenden Struktur entdeckt und gefunden, dass sie die oben beschriebene spezifische Maßschneiderung ermöglichen, und darüber hinaus wurden Verbindungen, die gemischte sowie ETA-selektive Bindungsprofile aufweisen, identifiziert.
  • Die Hemmungsaktivität der Verbindungen gegen Endothelin-Rezeptoren kann anhand der nachfolgend beschriebenen Testverfahren demonstriert werden:
    Zur Beurteilung der Leistungsfähigkeit und Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden die folgenden Tests verwendet:
  • 1) Inhibition von Endothelinbindung an Membranen von CHO-Zellen, die humane ET-Rezeptoren tragen:
  • Für Konkurrenzbindungsstudien wurden Membranen von CHO-Zellen verwendet, die humane, rekombinante ETA- oder ETB-Rezeptoren exprimieren. Es wurden mikrosomale Membranen von rekombinanten CHO-Zellen präpariert und der Bindungsassay wie zuvor beschrieben durchgeführt (Breu V., et al, FEBS Lett 1993; 334: 210).
  • Der Assay fand in 200 μl 50 mM Tris/HCl-Puffer, pH 7,4, einschließlich 25 mM MnCl2, 1 mM EDTA und 0,5% (w/v) BSA in Polypropylen-Mikrotiterplatten statt. Membranen mit 0,5 μg Protein wurden 2 Stunden lang bei 20°C mit 8 pM [125I]ET-1 (4000 cpm) und zunehmenden Konzentrationen unmarkierter Antagonisten inkubiert. Die maximale und minimale Bindung wurde jeweils in Proben mit und ohne 100 nM ET-1 geschätzt. Nach 2 Stunden wurden die Membranen auf Filterplatten filtriert, die GF/C-Filter (Unifilterplatten von Canberra Packard S.A. Zürich, Schweiz) enthielten. Zu jedem Well wurden 50 μl eines Szintillationscocktails gegeben (MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zürich, Schweiz) und die Filterplatten wurden in einem Mikroplattenzähler gezählt (TopCount, Canberra Packard S.A. Zürich, Schweiz).
  • Alle Testverbindungen wurden gelöst, verdünnt und in DMSO gegeben. Der Assay fand in Anwesenheit von 2,5% DMSO statt, bei dem man festgestellt hatte, dass es die Bindung nicht wesentlich stört. Der IC50-Wert wurde als die Antagonistenkonzentration berechnet, die 50% der spezifischen Bindung von ET-1 inhibiert. Für Vergleichsverbindungen wurden die folgenden IC50-Werte gefunden: ETA-Zellen: 0,075 nM (n = 8) für ET-1 und 118 nM (n = 8) für ET-3; ETB-Zellen: 0,067 nM (n = 8) für ET-1 und 0,092 nM (n = 3) für ET-3.
  • Die mit den in den Beispielen offenbarten Verbindungen erhaltenen IC50-Werte sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1:
    Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • 2) Inhibition von Endothelin-induzierten Kontraktionen auf isolierten Ratten-Aortenringen (ETA-Rezeptoren) und Ratten-Luftröhrenringen (ETB-Rezeptoren):
  • Die funktionelle Hemmleistung der Endothelin-Antagonisten wurde anhand ihrer Inhibition der durch Endothelin-1 auf Ratten-Aortenringen (ETA-Rezeptoren) induzierten Kontraktion und der durch Sarafotoxin S6c auf Ratten-Luftröhrenringen (ETB-Rezeptoren) induzierten Kontraktion beurteilt. Erwachsene Wistar-Ratten wurden anästhesiert und ausbluten gelassen. Die Brustaorta oder Luftröhre wurde exzidiert, seziert und in 3–5 mm Ringe geschnitten. Das Endothelium/Epithelium wurde durch sanftes Reiben der Intimaoberfläche entfernt. Jeder Ring wurde in einem isolierten 10-ml-Organbad suspendiert, das mit Krebs-Henseleit-Lösung (in mM; NaCl 115, KCl 4,7, MgSO4 1,2, KH2PO4 1,5, NaHCO3 25, CaCl2 2,5, Glucose 10) gefüllt war, bei 37°C gehalten und mit 95% O2 und 5% CO2 begast. Die Ringe wurden an Kraftwandler angeschlossen, und die isometrische Spannung wurde aufgezeichnet (EMKA Technologies SA, Paris, France). Die Ringe wurden auf eine Ruhespannung von 3 g (Aorta) bzw. 2 g (Luftröhre) gedehnt. Kumulative Dosen von ET-1 (Aorta) oder Sarafotoxin S6c (Luftröhre) wurden nach einer 10-minütigen Inkubation mit der Testverbindung oder ihrem Vehikel zugegeben. Die funktionelle Hemmleistung der Testverbindung wurde durch Berechnen des Konzentrationsverhältnisses beurteilt, d.h. die Verschiebung des EC50 nach rechts, induziert durch verschiedene Konzentrationen der Testverbindung. EC50 ist die Konzentration von Endothelin, die notwendig ist, um eine halbmaximale Kontraktion zu erzielen, pA2 ist der negative Logarithmus der Antagonistenkonzentration, die eine zweifache Verschiebung des EC50-Wertes induziert.
  • Die erhaltenen pA2-Werte sind in Tabelle 2 aufgeführt.
  • Tabelle 2:
    Figure 00110001
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Endothelinbindung zu inhibieren, können die beschriebenen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit einer Zunahme im Hinblick auf Vasokonstriktion, Proliferation oder Inflammation infolge von Endothelin zusammenhängen. Beispiele für solche Krankheiten sind Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Koronarkrankheiten, Herzinsuffizienz, Nieren- und Myokardischämie, Nierenversagen, zerebrale Ischämie, Demenz, Migräne, Subarachnoidalblutung, Raynaudsches Syndrom und portale Hypertonie. Sie können auch zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Atherosklerose, Restenose nach Ballon- oder Stent-Angioplastik, Inflammation, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Krebs, Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, Hörverlust, Amaurose, chronische Bronchitis, Asthma, gramnegative Septikämie, Schock, Sichelzellenämie, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, Therapie und Prophylaxe von diabetischen Komplikationen, Komplikationen in der Gefäß- oder Herzchirurgie oder nach Organtransplantation, Komplikationen bei der Cyclosporin-Behandlung, Schmerzen, Hyperlipämie sowie anderen Krankheiten verwendet werden, die nach derzeitigem Kenntnisstand mit Endothelin zusammenhängen.
  • Die Verbindungen können oral, rektal, parenteral, z.B. durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intrathekale oder transdermale Verabreichung oder sublingual oder als ophthalmisches Präparat oder als Aerosol verabreicht werden. Anwendungsbeispiele sind Kapseln, Tabletten, oral verabreichte Suspensionen oder Lösungen, Suppositorien, Injektionen, Augentropfen, Salben oder Aerosole/Zerstäuber.
  • Bevorzugt werden intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichungen sowie Augentropfen. Die verwendete Dosierung ist von dem Typ des speziellen aktiven Bestandteils, dem Alter und den Bedürfnissen des Patienten sowie der Art der Anwendung abhängig. Im Allgemeinen werden Dosierungen von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag erwogen. Die Präparate mit Verbindungen können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Exzipienten enthalten. Tabletten oder Körnchen könnten zum Beispiel eine Reihe von Bindungsmitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidin-Sulfamide der allgemeinen Formel II,
    Figure 00130001
    • General Formula II
    = Allgemeine Formel II
    wobei
    R1 Folgendes repräsentiert: Aryl; Aryl-niederes-Alkyl; Heteroaryl; Heteroaryl-niederes-Alkyl; Cycloalkyl; Cycloalkyl-niederes-Alkyl; Heterocyclyl; Heterocyclyl-niederes-Alkyl; niederes Alkyl; Wasserstoff;
    R2 Folgendes repräsentiert: -CH3; -(CH2)n-Y-Ra; -(CH2)m-C≡C-(CH2)p-Z-Ra; -(CH2)k-C(Rb)=CRcRd; -CH2-Tetrahydrofuran-2-yl;
    R3 Aryl; Heteroaryl repräsentiert;
    R4 Folgendes repräsentiert: Wasserstoff; Trifluormethyl; niederes Alkyl; niederes Alkylamino; niederes Alkyloxy; niederes-Alkyloxy-niederes-Alkyloxy; Hydroxy-niederes-Alkoxy; niederes-Alkylsulfinyl; niederes Alkylthio; niederes-Alkylthio-niederes-Alkyl; Hydroxy-niederes-Alkyl; niederes-Alkyloxy-niederes-Alkyl; Hydroxy-niederes-Alkyloxy-niederes-Alkyl; Hydroxy-niederes-Alkylamino; niederes-Alkylamino-niederes-Alkyl; Amino; Di-niederes-Alkylamino; [N-(Hydroxy-niederes-Alkyl)-N-(niederes-Alkyl)]-amino; Aryl; Arylamino; Aryl-niederes-Alkylamino; Arylthio; Aryl-niederes-Alkylthio; Aryloxy; Aryl-niederes-Alkyloxy; Aryl-niederes-Alkyl; Arylsulfinyl; Heteroaryl; Heteroaryloxy; Heteroaryl-niederes- Alkyloxy; Heteroarylamino; Heteroaryl-niederes-Alkylamino; Heteroarylthio; Heteroaryl-niederes-Alkylthio; Heteroaryl-niederes-Alkyl; Heteroarylsulfinyl; Heterocyclyl; Heterocyclyl-niederes-Alkyloxy; Heterocyclyloxy; Heterocyclylamino; Heterocyclyl-niederes-Alkylamino; Heterocyclylthio; Heterocyclyl-niederes-Alkylthio; Heterocyclyl-niederes-Alkyl; Heterocyclylsulfinyl; Cycloalkyl; Cycloalkyloxy; Cycloalkyl-niederes-Alkyloxy; Cycloalkylamino; Cycloalkyl-niederes-Alkylamino; Cycloalkylthio; Cycloalkyl-niederes-Alkylthio; Cycloalkyl-niederes-Alkyl; Cycloalkylsulfinyl;
    R6 Wasserstoff repräsentiert;
    X Sauerstoff; Schwefel; -CH2- oder eine Bindung repräsentiert;
    Y Folgendes repräsentiert: eine Bindung, -O-; -NH-; -NH-SO2-; -NH-SO2-NH-; O-CO-; -CO-O-; -O-CO-NH-; -NH-CO-O-; -NH-CO-NH-;
    Z Sauerstoff oder eine Bindung repräsentiert;
    k die ganzen Zahlen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 repräsentiert:
    n die ganzen Zahlen 2, 3, 4, 5 oder 6 repräsentiert;
    m die ganzen Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 repräsentiert;
    p die ganzen Zahlen 0 (Null), 1, 2 oder 3 repräsentiert, wobei, wenn p die ganze Zahl 0 (Null) repräsentiert, Z nicht Sauerstoff repräsentieren kann;
    Ra Aryl, Heteroaryl, niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Wasserstoff repräsentiert;
    Rb und Rc unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkyl repräsentieren;
    Rd Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Heteroaryl repräsentiert;
    und optisch reine Enantiomere, Gemische von Enantiomeren wie z.B. Racematen, optisch reine Diastereomere, Gemische von Diastereomeren, diastereomere Racematen, Gemische von diastereomeren Racematen und die meso-Formen und pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • In den Definitionen der allgemeinen Formel II bezieht sich der Ausdruck "niedere" – sofern nicht anders angegeben – auf gerad- und verzweigtkettige Gruppen mit einem bis sieben Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für niedere Alkyl- und niedere Alkoxygruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy. Niedere Alkylendioxy-Gruppen sind vorzugsweise Methylendioxy- und Ethylendioxy-Gruppen. Beispiele für niedere Alkanoylgruppen sind Acetyl, Propanoyl und Butanoyl. Niederes Alkenylen bedeutet z.B. Vinylen, Propenylen und Butenylen. Niederes Alkenyl und niederes Alkynyl sind Gruppen wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, 2-Methylpropenyl und Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, 2-Methylpentinyl. Niederes Alkenyloxy bedeutet Allyloxy, Vinyloxy und Propenyloxy. Der Begriff Cycloalkyl bezieht sich auf einen gesättigten, zyklischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der substituiert sein kann durch niedere Alkyl-, Hydroxy-niedere-Alkyl-, Amino-niedere-Alkyl- und niedere-Alkoxy-niedere-Alkyl-Gruppen. Der Begriff Heterocyclyl bezieht sich auf gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische), vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige Ringe, die ein bis zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei die Ringe angemessen substituiert sein können durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, z.B. Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, 1,4-Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyrrolyl, Dihydroimidazolyl, Dihydropyrazolyl, Pyrazolidinyl und substituierte Derivate solcher Ringe mit den oben angegebenen Substituenten. Der Begriff Heteroaryl bezieht sich auf sechsgliedrige aromatische Ringe, die ein bis vier Stickstoffatome enthalten, benzofusionierte, sechsgliedrige, aromatische Ringe, die ein bis drei Stickstoffatome enthalten, fünfgliedrige, aromatische Ringe, die ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff- oder ein Schwefelatom enthalten, benzofusionierte, fünfgliedrige, aromatische Ringe, die ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff- oder ein Schwefelatom enthalten, fünfgliedrige, aromatische Ringe, die ein Sauerstoff- und Stickstoffatom enthalten, und benzofusionierte Derivate davon, fünfgliedrige, aromatische Ringe, die ein Schwefel- und ein Stickstoffatom enthalten, und benzofusionierte Derivate davon, fünfgliedrige, aromatische Ringe, die zwei Stickstoffatome enthalten, und benzofusionierte Derivate davon, fünfgliedrige aromatische Ringe, die drei Stickstoffatome enthalten, und benzofusionierte Derivate davon, oder den Tetrazolylring; z.B. Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Imidazolyl, Triazinyl, Thiazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 5-Oxo-1,2,4-oxadiazolyl, 5-Oxo-1,2,4-thiadiazolyl, 5-Thioxo-1,2,4-oxadiazolyl, 2-Oxo-1,2,3,5-oxathiadiazolyl, wobei solche Ringe substituiert sein können durch niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Amino, Amino-niederes-Alkyl, Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxamidyl, Thioamidyl, Amidinyl, niederes Alkoxycarbonyl, Cyano, Hydroxy-niederes-Alkyl, niederes Alkyloxy-niederes-Alkyl, oder einen anderen Heteroaryl- oder Heterocyclylring. Der Begriff Aryl steht für nicht substituierte sowie mono-, di- oder tri-substituierte aromatische Ringe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Phenyl- oder Naphthylringe, die substituiert sein können durch Aryl, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, niederes-Alkynyl-niederes-Alkyloxy, niederes Alkenylen, niederes Alkylenoxy oder niederes Alkylendioxy, das mit dem Phenylring einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bildet, Hydroxy-niederes-Alkyl, Hydroxy-niederes-Alkenyl, Hydroxy-niederes-Alkyl-niederes-Alkynyl, niederes-Alkyloxy-niederes Alkyl, niederes-Alkyloxy-niederes-Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cycloalkyl, Hydroxy-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" schließt entweder Salze mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren ein, wie Hydrohalogensäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure; Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methylsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, oder wenn die Verbindung der Formel II von Natur aus sauer ist, mit einer anorganischen Base wie einer Alkali- oder Erdalkalibase, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome haben und können in Form von optisch reinen Enantiomeren oder Diastereomeren, Gemischen von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomerischen Racematen, Gemischen von diastereomerischen Racematen und auch in der meso-Form hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung schließt alle diese Formen ein. Gemische können in einer per se bekannten Weise getrennt werden, d.h. durch Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, HPLC oder Kristallisation.
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Endothelinbindung inhibieren zu können, können die beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel II und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit einer Zunahme im Hinblick auf Vasokonstriktion, Proliferation oder Inflammation infolge von Endothelin zusammenhängen. Beispiele für solche Krankheiten sind Hypertonie, Koronarkrankheiten, Herzinsuffizienz, Nieren- und Myokardischämie, Nierenversagen, zerebrale Ischämie, Demenz, Migräne, Subarachnoidalblutung, Raynaudsches Syndrom, portale Hypertonie und pulmonale Hypertonie. Sie können auch zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Atherosklerose, Restenose nach Ballon- oder Stent-Angioplastik, Inflammation, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Krebs, Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, Hörverlust, Amaurose, chronische Bronchitis, Asthma, gramnegative Septikämie, Schock, Sichelzellenanämie, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, Therapie und Prophylaxe von diabetischen Komplikationen, Komplikationen in der Gefäß- oder Herzchirurgie oder nach Organtransplantation, Komplikationen bei der Cyclosporin-Behandlung, Schmerzen, Hyperlipämie sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die nach derzeitigem Kenntnisstand mit Endothelin zusammenhängen.
  • Diese Zusammensetzungen können in enteraler oder oraler Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Emulsionen, Lösungen oder Suspensionen, in nasaler Form, z.B. als Sprays, oder rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden. Diese Verbindungen können auch intramuskulär, parenteral oder intravenös, z.B. in Form injizierbarer Lösungen verabreicht werden.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Verbindungen der Formel II sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze in Kombination mit anorganischen und/oder organischen Exzipienten enthalten, die in der pharmazeutischen Industrie üblich sind, wie Lactose, Mais oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder Salze dieser Materialien.
  • Für Gelatinekapseln können Pflanzenöle, Wachse, Fette, flüssige oder halbflüssige Polyole verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen und Sirups können z.B. Wasser, Polyole, Saccharose und Glucose verwendet werden. Injizierbare Mittel können z.B. mit Wasser, Polyolen, Alkoholen, Glycerin, Pflanzenölen, Lecithin oder Liposomen hergestellt werden. Suppositorien können mit natürlichen oder hydrierten Ölen, Wachsen, Fettsäuren (Fetten), flüssigen oder halbflüssigen Polyolen hergestellt werden.
  • Die Zusammensetzungen können darüber hinaus Konservierungsmittel, stabilitätsverbessernde Substanzen, viskositätsverbessernde oder -regulierende Substanzen, löslichkeitsverbessernde Substanzen, Süßungsmittel, Farbstoffe, geschmacksverbessernde Verbindungen, Salze zum Ändern des osmotischen Drucks, Puffer oder Antioxidationsmittel enthalten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch in Kombination mit einer oder mehreren anderen therapeutisch nützlichen Substanzen verwendet werden, z.B. α- und β-Blocker wie Phentolamin, Phenoxybenzamin, Atenolol, Propranolol, Timolol, Metoprolol, Carteolol und dergleichen; Vasodilatatoren wie Hydralazin, Minoxidil, Diazoxid oder Flosequinan; Calciumantagonisten wie Diltiazem, Nicardipin, Nimodipin, Verapamil oder Nifedipin; ACE-Inhibitoren wie Cilazapril, Captopril, Enalapril, Lisinopril und dergleichen; Kaliumaktivatoren wie Pinacidil; Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wie Losartan, Valsartan, Irbesartan und dergleichen; Diuretika wie Hydrochlorthiazid, Chlorthiazid, Acetolamid, Bumetanid, Furosemid, Metolazon oder Chlortalidon; Sympathikolytika wie Methyldopa, Clonidin, Guanabenz oder Reserpin und andere Therapeutika, die zur Behandlung von hohem Blutdruck oder beliebigen Herzstörungen vorgesehen sind.
  • Die Dosierung kann innerhalb großer Grenzwertbereiche variieren, sollte jedoch der jeweiligen Situation angepasst werden. Im Allgemeinen sollte die täglich oral verabreichte Dosis zwischen etwa 3 mg und etwa 3 g, vorzugsweise zwischen etwa 10 mg und etwa 1 g, besonders bevorzugt zwischen 5 mg und 300 mg, pro erwachsene Person mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg liegen. Die Dosis sollte vorzugsweise in 1 bis 3 Dosen pro Tag verabreicht werden, die das gleiche Gewicht haben. Wie gewöhnlich sollten Kinder niedrigere Dosen erhalten, die dem Körpergewicht und Alter angepasst werden.
  • Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei R3 Phenyl oder mono-substituiertes Phenyl repräsentiert, substituiert durch niederes Alkyloxy, insbesondere Methoxy, und X Sauerstoff repräsentiert, und optisch reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomerische Racematen, Gemische von diastereomerischen Racematen und die meso-Formen und pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen der allgemeinen Formel II sind solche, bei denen R3 Phenyl oder mono-substituiertes Phenyl repräsentiert, substituiert durch niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy, X Sauerstoff repräsentiert und R2 -(CH2)n-Y-Ra repräsentiert, und optisch reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomerische Racematen, Gemische von diastereomerischen Racematen und die meso-Formen und pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine dritte Gruppe bevorzugter Verbindungen der allgemeinen Formel II sind solche, bei denen R3 Phenyl oder mono-substituiertes Phenyl repräsentiert, substituiert durch niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy, X Sauerstoff repräsentiert und R2 -(CH2)2-O-Ra repräsentiert, wobei Ra Heteroaryl ist, und optisch reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomerische Racematen, Gemische von diastereomerischen Racematen und die meso-Formen und pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Ebenfalls bevorzugt werden Verbindungen der Formel III
    Figure 00210001
    • Formula III
    = Formel III
    wobei R1, R2 und R4 der Definition in der allgemeinen Formel II oben entsprechen und A Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder Methoxy repräsentiert, und optisch reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomerische Racematen, Gemische von diastereomerischen Racematen und die meso-Formen und pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel III.
  • Ebenfalls bevorzugt werden Verbindungen der Formel IV
    Figure 00220001
    • Formula IV
    = Formel IV
    wobei R1, R4 und n der Definition in der allgemeinen Formel II oben entsprechen und A der Definition in Formel III oben entspricht und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Cycloalkyl repräsentiert, und optisch reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomerische Racematen, Gemische von diastereomerischen Racematen und die meso-Formen und pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel IV.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel V
    Figure 00230001
    • Formula V
    = Formel V
    wobei R1 der Definition in der allgemeinen Formel II oben entspricht, A der Definition in Formel III oben entspricht und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Cycloalkyl repräsentiert, und optisch reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomerische Racematen, Gemische von diastereomerischen Racematen und die meso-Formen und pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel IV.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Gruppe der Verbindungen der Formel V sind solche, bei denen R5 Heteroaryl repräsentiert, und optisch reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomerische Racematen, Gemische von diastereomerischen Racematen und die meso-Formen und pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
    Pyridin-2-yl-carbamidsäure-2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(benzylsulfamidsäureamido)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yloxy]-ethylester;
    Pyridin-2-yl-carbamidsäure-2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methoxy-benzylsulfamidsäureamido)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yloxy]-ethylester;
    Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid;
    Cyclopropylmethylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid;
    Furan-2-yl-methylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid;
    Cyclopropylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid;
    Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid;
    Furan-2-yl-methylsulfamidsäure-[6-[2-(5-Brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
    Cyclopropylmethylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
    Cyclopropylmethylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
    Cyclopropylmethylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid;
    Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-2-pyridin-4-yl-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid;
    Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid;
    Ethylsulfamidsäure-[5-(4-brom-phenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
  • Bevorzugtere Verbindungen sind:
    Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
    Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-brom-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
    2-Pyridylmethylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
    2-Thienylmethylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
    Benzylsulfamidsäure-[5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind:
    Ethylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen wird im Folgenden dargestellt:
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß der nachfolgend dargestellten allgemeinen Reaktionssequenz hergestellt werden. Zur Vereinfachung und Klarheit sind gelegentlich nur Teile der synthetischen Möglichkeiten beschrieben, die zu Verbindungen der allgemeinen Formel I führen. Die in Klammern [] angegebenen Literaturquellen sind am Ende dieses Abschnitts zu finden.
  • Möglichkeit A:
  • Die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung der Formel 1:
    Figure 00310001
    • Formula 1
    = Formel 1
    wobei G1 ein reaktiver Rest, vorzugsweise ein Chloratom, ist und die anderen Symbole der Definition in der allgemeinen Formel II oben entsprechen, mit einer Verbindung der Formel 2: R2-OH Formula 2
    Formula 2
    = Formel 2
    wobei die Symbole die gleichen wie in der allgemeinen Formel II oben definiert sind, oder einem Salz davon.
  • Möglichkeit B:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung der Formel 3:
    Figure 00320001
    • Formula 3
    = Formel 3
    wobei die Symbole die gleichen wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel 4: G2-R5 Formula 4
    Formula 4
    = Formel 4
    wobei G2 ein reaktiver Rest, vorzugsweise ein Halogenatom, ist und R5 der Definition in Formel IV oben entspricht.
  • Möglichkeit C:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung der Formel 5:
    Figure 00330001
    • Formula 5
    = Formel 5
    wobei G3 eine niedere Alkylsulfonyl-Gruppe oder eine Phenylsulfonyl-Gruppe oder ein Halogenatom ist und die anderen Symbole die gleichen wie in der allgemeinen Formel II oben beschrieben sind, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel 6: R4'-H Formula 6
    Formula 6
    = Formel 6
    wobei R4' Folgendes repräsentiert:
    Figure 00340001
    cyclo alkyl
    = Cycloalkyl
    lower alkyl
    = niederes Alkyl
    Aryl
    = Aryl
  • Zu den Möglichkeiten A bis C siehe auch [5] Schema 1: Schematisch veranschaulichte Synthese von Beispiel 3 und Beispiel 5:
    Figure 00350001
    • Example 3, 5
    = Beispiel 3, 5
    • a) NaOMe, MeOH dann NH4Cl; b) K2CO3, Aceton, rflx; c) NaOMe, MeOH; d) POCl3, N,N-Dimethylanilin, 70–130°C; e) 8, DMSO; f) Na, Ethylenglykol; 80–100°C; g) 11, THF, NaH, rt – 70°C.
  • Im Schema 1 wird das synthetische Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II anhand der Beschreibung der Synthese von Beispiel 3 und Beispiel 5 dargestellt. Die anderen Beispiele, die in diesem Dokument gegeben werden, können mit der gleichen Synthesemethode hergestellt werden, wobei die Substituenten und Reaktionsbedingungen angepasst werden. Die in [] stehenden Literaturquellen sind am Ende dieses Abschnitts zu finden. Die Amidine 2 wurden mit Standardmethodik [1] durch die Reaktion des geeigneten Niltrils 1 mit Natriummethylat in Methanol und anschließender Zugabe von Ammoniumchlorid hergestellt. Die 2-substituierten Malonester 3 wurden gemäß veröffentlichten Verfahren [2] durch Reagieren von Dimethylchlormalonat (5) mit dem geeigneten Alkohol 4 in Aceton und Kaliumcarbonat als Base hergestellt. Die Verbindungen 3 wurden in Methanol gelöst, Natriummethylat wurde zugegeben, der Rührvorgang wurde etwa 30 min lang fortgesetzt und anschließend wurde ein Amidinderivat 2 zugegeben. Bei Umgebungstemperatur wurde weitere 8 h lang gerührt. Nach der Säureaufarbeitung konnten die 4,6-Dihydroxypyrimidine 6 in Ausbeuten von 70 bis 90% isoliert werden [2]. Verbindungen 6 oder die tautomeren Formen davon wurden in die Dichlorderivate 7 mit Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von N,N-Dimethylanilin bei erhöhten Temperaturen (60–120°C) in Ausbeuten von 40 bis 75% [3] umgewandelt. Die Dichloride 7 wurden mit einem Überschuss des geeigneten Sulfamidkaliumsalzes 8 (hergestellt wie im Schema 3 beschrieben) in DMSO bei Raumtemperatur oder 40 bis 60°C reagiert, um die Monochlorpyrimidine 9 in Ausbeuten von 70 bis 90% entweder nach der Rekristallisation von Ethylacetat/Diethylether oder Chromatographie durch Silikagel mit Ethylacetat/Heptan zu erhalten. Die Pyrimidinderivate 9 werden dann mit Ethylenglykol (oder einem anderen 1-ω-Diol oder einem einwertigen Alkohol) in Anwesenheit einer Base wie Kalium-tert-butylat, Natriumhydrid oder Natrium bei 80–110°C 4 bis 16 h lang reagiert, um die Verbindungen 10 als die ersten beanspruchten Verbindungen in Ausbeuten von 50 bis 70% zu erhalten, die weiter in Verbindungen 12 durch die Reaktion mit 2-Chlor-5-brompyrimidin (11) (oder einem anderen geeigneten Pyrimidin oder Pyridinderivat) in THF/DMF ~5/1 bei Raumtemperatur oder bei 50–70°C in Ausbeuten von 50–80% umgewandelt werden können. Schema 2: Schematisch veranschaulichte Synthese der Beispiele 47, 48, 50, 51, 53:
    Figure 00380001
    • a) NaOMe, MeOH, rflx; b) Propargylic alcohol, NaH, THF, rflx; c) Ethylene glycol, KOtBu, 110°C; d) NaH, THF then 5-bromo-2-chloropyrimidine, 70°C; e) Pyridine-2-carbonyl azide, CHCl3, 70°C, 2h then Example 47, 70°C, 16 h.
    Example 51, 47, 53, 48, 50
    = Beispiel 51, 47, 53, 48, 50
    • a) NaOMe, MeOH, rflx; b) Propargylalkohol, NaH, THF, rflx; c) Ethylenglykol, KOtBu, 110°C; d) NaH, THF dann 5-Brom-2-chlorpyrimidin, 70°C; e) Pyridin-2-carbonylazid, CHCl3, 70°C, 2 h dann Beispiel 47, 70°C, 16 h.
  • Für weitere Versuchsbeschreibungen siehe [1], [2], [3], [5], [6] und [9]. Schema 3: Herstellung der Sulfamidanteile [10], [11], [12], [13], [14], [15] und [19] und Herstellung substituierter Pyrimidine [16], [17]:
    Figure 00400001
    • benzene
    = Benzol
    dioxane
    = Dioxan
    N,N-dimethylaniline
    = N,N-Dimethylanilin
  • Für weitere Versuchsbeschreibungen siehe [1], [2], [3], [5], [6]. Schema 4: Herstellung der Vorläufer für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei X eine Bindung [5], [18] repräsentiert:
    Figure 00420001
    • methanol
    = Methanol
    dimethylcarbonate
    = Dimethylcarbonat
    N,N-dimethylanilin
    = N,N-Dimethylanilin
    to the final products ...
    = zu den Endprodukten gemäß der allgemeinen Formel I wie im Schema 1 beschrieben
  • Die im Schema 4 dargestellten Symbole sind die gleichen wie die in der allgemeinen Formel II oben definierten.
    • [1] W. Göhring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538–543.
    • [2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Müller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519–524 und darin angegebene Quellen.
    • [3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223–2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793–3803.
    • [4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., 1994, S. 499 und darin angegebene Quellen.
    • [5] EP 0 743 307 A1 ; EP 0 658 548 B1 ; EP 0 959 072 A1 (Tanabe Seiyaku)
    • [6] EP 0 633 259 B1 ; EP 0 526 708 A1 ; WO 96/19459 (F. Hoffmann-LaRoche)
    • [7] Für die Synthese von 5-gliedrigen Heterozyklen siehe: Y. Kohara et al; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228–5235 und darin angegebene Quellen.
    • [8] EP 0 882 719 A1 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd)
    • [9] a) R. Graf; Chem. Ber., 1959, 92, 509–513. b) G. Weiss, G. Schulze; Liebigs Ann. Chem., 1969, 729, 40–51. c) J. A. Kloek, K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41, 4028–4029. d) R. P. Dickinson, K. N. Dack, C. J. Long, J. Steele; J. Med. Chem., 1997, 40, 3442–3452. e) E. Cohen, B. Klarberg; J. Am. Chem. Soc, 1962, 84, 1994–2002.
    • [10] E. Cohen, B. Klarberg; J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 1994.
    • [11] G. Weiss, G. Schulze, Liebigs Ann. Chem., 1969, 729, 40.
    • [12] R. Graf, Chem. Ber., 1959, 92, 509.
    • [13] J. A. Kloek, K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41, 4028.
    • [14] R. E. Olson, T. M. Sielecki, et al; J. Med. Chem., 1999; 42, 1178.
    • [15] R. P. Dickinson, K. N. Dack, et al; J. Med. Chem., 1997; 40, 3442.
    • [16] D. G. Crosby, R. V. Berthold; J. Org. Chem., 1960; 25; 1916.
    • [17] Bayer AG (Maurer, F.; Hammann, I.; Behrenz, W.); US-4,233,294 1980.
    • [18] E. D. Morgan; Tetrahedron, 1967, 23, 1735.
    • [19] M. J. Tozer, I. M. Buck et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 3103. G. Dewynter et al.; Tetrahedron, 1993, 49, 65.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
  • Abkürzungen:
    • EtOAc
      Ethylacetat
      CyHex
      Cyclohexan
      Hex
      Hexan
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      THF
      Tetrahydrofuran
      MCPBA
      m-Chlorperbenzoesäure
      DMF
      Dimethylformamid
      DCM
      Dichlormethan
      HV
      Hochvakuumbedingungen
      rt
      Raumtemperatur
      tR
      Retentionszeit
      min
      Minuten
      DBU
      1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5)
      DMAP
      4-Dimethylaminopyridin
      rflx
      Rückfluss
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem oben beschriebenen und in den Schemata 1 bis 4 dargestellten Verfahren hergestellt. Alle Verbindungen wurden durch 1H-NMR (300 MHz) und gelegentlich durch 13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford, 300 MHz; chemische Verschiebungen sind in ppm relativ zum verwendeten Lösungsmittel angegeben; Multiplizitäten: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett; m = Multiplett), durch LC-MS (Waters Micromass; ZMD-Plattform mit ESI-Sonde mit Alliance 2790 HT; Säule: 2 × 30 mm, Gromsil ODS4, 3 μm, 120A; Gradient: 0–100% Acetonitril in Wasser, 6 min, mit 0,05% Ameisensäure, Fluss: 0,45 ml/min; tR ist in min. angegeben), durch TLC (TLC-Platten von Merck, Silikagel 60 F254) und gelegentlich durch den Schmelzpunkt charakterisiert. Vergleichsbeispiele (Synthese von Vorläufern): Vergleichsbeispiel 1:
    Figure 00460001
    • a) In eine Lösung aus Natrium (0,23 g) in Methanol (40 ml) wurde 4-Cyanopyridin (10,62 g) bei rt gegeben. Der Rührvorgang wurde 6 h lang fortgesetzt, woraufhin Ammoniumchlorid (5,9 g) zugegeben und weitere 10 h lang gerührt wurde. Anschließend wurde Diethylether (120 ml) zugegeben und das Präzipitat wurde nach 30 min abfiltriert und mit Diethylether (20 ml) gewaschen. Das Produkt wurde unter Hochvakuum getrocknet. 4-Amidinopyridinhydrochlorid (14,95 g) wurde als ein weißes Pulver erhalten.
    • b) 2-Methoxyphenol (Guaiacol) (48 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension aus Kaliumcarbonat (70,8 g) in Aceton (480 ml) gegeben und anschließend auf 45°C erwärmt. Anschließend wurde Dimethylchlormalonat (63,2 ml) in Aceton (50 ml) innerhalb von 20 min zugegeben. Das Reationsgemisch wurde 16 h lang auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, der Rest wurde in Wasser gegeben und mit DCM extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Das ölige Produkt wurde von tert-Butylmethylether kristallisiert. Es wurde Dimethyl-(o-methoxyphenoxy)malonat (86 g) erhalten.
    • c) Zu einer gerührten Lösung aus Natriummethylat (9,7 g) in Methanol (100 ml) wurde innerhalb von 15 min eine Lösung aus Dimethyl-(o-methoxyphenoxy)malonat (21,7 g) in Methanol (50 ml) gegeben, der Rührvorgang wurde 30 min lang fortgesetzt und anschließend wurde 4- Amidinopyridinhydrochlorid (15,0 g) zugegeben und 20 h lang bei rt gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert. Der Feststoffrückstand wurde mit Ether gerührt. Das erhaltene Pulver wurde abfiltriert und in Wasser (300 ml) gelöst. Essigsäure wurde bis auf einen pH-Wert von 4 zugegeben. Das präzipitierte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in vacuo bei 50°C getrocknet. 5-(o-Methoxyphenoxy)-4,6-dihydroxy-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (20,1 g) (liegt möglicherweise auch als das tautomere 5-(o-Methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-tetrahydropyrimidin-4,6-dion vor) wurde als ein weißes Pulver erhalten.
    • d) 5-(o-Methoxyphenoxy)-4,6-dihydroxy-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (10 g), N-Diisopropylethylamin (11,2 g), Tetraethylammoniumchlorid (11 g) und Phosphorpentachlorid (13,8 g) wurden in Phosphoroxychlorid (25 ml) gelöst und 3 h lang auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde in vacuo verdampft, Toluol wurde zugegeben und das Gemisch wurde wieder verdampft. Der Rest wurde in DCM gegeben und auf Eis/Wasser gegossen. Die Lagen wurden getrennt, die organische Lage wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Nach der Rekristallisation von Aceton wurde 4,6-Dichlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (6,52 g) erhalten.
    • e) In eine Lösung aus 4-i-Propylphenylsulfamidsäureamid (642 mg; Vergleichsbeispiel 17) in DMF (9 ml) wurde Natriumhydrid (250 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang auf 45°C erwärmt. Anschließend wurde 4,6-Dichlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (1,044 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 60 h lang bei rt gerührt. Nach der Säureaufarbeitung und Chromatographie über Silikagel mit Hex/EtOAc = 2/5 konnte 4-i-Propylphenylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxy-phenoxy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (0,42 g) isoliert werden.
    Vergleichsbeispiel 2:
    Figure 00480001
    • a) 4,6-Dihydroxy-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-pyrimidin [oder sein Tautomer 5-(o-Methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-tetrahydropyrimidin-4,6-dion] wurde wie in der EP 0 526 708 A1 offenbart von 2-Amidinopyrimidin und Dimethyl-(o-methoxyphenoxy)malonat hergestellt.
    • b) 4,6-Dichlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-pyrimidin wurde wie in der EP 0 526 708 A1 offenbart von 4,6-Dihydroxy-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-pyrimidin hergestellt (das auch in der tautomeren Form 5-(o-Methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-tetrahydro-pyrimidin-4,6-dion vorliegen kann).
    Vergleichsbeispiel 3:
    Figure 00480002
    • a) Eine Lösung aus Dimethyl-(o-methoxyphenoxy)malonat (10 g) in trockenem Methanol (80 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Natriummethylat (6,71 g) wurde portionsweise zugegeben. Zur Suspension wurde Acetamidinhydrochlorid (2,84 g) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde in Diethylether (100 ml) suspendiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit einem weiteren Teil Diethylether (100 ml) gewaschen und in Wasser (50 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde durch die Zugabe von Eisessig (25 ml) auf 4 eingestellt. Das entstehende weiße Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5-(o-Methoxyphenoxy)-4,6-dihydroxy-2-methyl-pyrimidin (5,17 g) (oder ein Tautomer) als ein weißes Pulver zu erhalten.
    • b) Eine Lösung aus 5-(o-Methoxyphenoxy)-4,6-dihydroxy-2-methyl-pyrimidin (10,9 g) (oder einem Tautomer) in POCl3 (150 ml) wurde 72 h lang bei 50°C gerührt. Der Überschuss von POCl3 wurde verdampft, Toluol wurde zur Koverdampfung von POCl3-Spuren zugegeben. Schließlich wurde ein Eis/Wasser-Gemisch vorsichtig zum Rest gegeben und der pH-Wert wurde mit 3 N Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Wasser (300 ml) weiter verdünnt und mit DCM (500 ml) extrahiert. Die organische Lage wurde getrennt, mit Wasser (300 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und verdampft. Der Rest wurde wieder in DCM gelöst und durch ein Silikagel-Pad filtriert und mit DCM eluiert. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der resultierende Rest wurde getrocknet, um 4,6-Dichlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-methyl-pyrimidin (8,7 g) als ein beiges Pulver zu erhalten.
    Vergleichsbeispiel 4:
    Figure 00490001
    • a) Eine Lösung aus Dimethyl-(o-methoxyphenoxy)malonat (32,75 g) in Methanol (250 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Natriummethylat (20,0 g) wurde portionsweise zugegeben und nach Beenden der Zugabe wurde das Gemisch 6 h lang bei rt gerührt. Anschließend wurde Morpholinoformamidinhydrobromid (25,0 g) zugegeben und der Rührvorgang wurde 72 h lang fortgesetzt. Das Lösungmittel der beigen Suspension wurde verdampft und der Rest wurde zweimal mit Diethylether (150 ml) gewaschen. Das restliche Pulver wurde in Wasser (200 ml) gelöst. Nach dem Einstellen des pH-Wertes auf 4 mit Essigsäure (50 ml) bildete sich ein Präzipitat aus. Das Präzipitat wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 5-(o-Methoxyphenoxy)-4,6-dihydroxy-2-(N-morpholino)-pyrimidin (17,01 g) (oder ein Tautomer) als ein leicht beiges Pulver zu erhalten.
    • b) Bei 0°C wurde POCl3 (50 ml) vorsichtig zu Hünig-Base (27,5 ml) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde portionsweise 5-(o-Methoxyphenoxy)-4,6-dihydroxy-2-(N-morpholino)-pyrimidin (17 g) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei 130°C gerührt. Überschüssige Reagenzien wurden verdampft und Spuren von POCl3 wurden durch gemeinsame Verdampfung mit Toluol entfernt. Der schwarze Rest wurde mit DCM (50 ml) und einem Wasser/Eis-Gemisch (50 ml) behandelt. Nach einem 15-minütigen Rührvorgang wurde das Gemisch mit Wasser (400 ml) und DCM (400 ml) verdünnt. Die organische Lage wurde getrennt und mit Wasser (300 ml) gewaschen. Die wässrige Lage wurde mit DCM (400 ml) extrahiert. Die kombinierten DCM-Lagen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde auf ein Volumen von etwa 100 ml entfernt. Die restliche Lösung wurde über Silikagel (50 g) filtriert und mit DCM eluiert. Das Filtrat wurde verdampft. Der resultierende Rest wurde in Diethylether (50 ml) suspendiert. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 4,6-Dichlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(N-morpholino)-pyrimidin (13,85 g) als ein weißes kristallines Pulver zu erhalten.
    Vergleichsbeispiel 5:
    Figure 00500001
    • a) Bei 5°C wurde Natriummethylat (12,7 g) portionsweise in eine Lösung von Dimethyl-(o-methoxyphenoxy)malonat (18,9 g) in Methanol (450 ml) gegeben. Nach Beenden der Zugabe wurde der Rührvorgang 30 min lang bei rt fortgesetzt, woraufhin Formamidinhydrochlorid (6 g) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 72 h lang bei rt gerührt. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der verbleibende Rest wurde in Diethylether suspendiert. Das feste Material wurde abfiltriert und in Wasser (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Es bildete sich ein weißes Präzipitat aus. Das Präzipitat wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5-(o-Methoxyphenoxy)-4,6-dihydroxy-pyrimidin (15,1 g) (oder ein Tautomer) als ein weißes Pulver zu erhalten.
    • b) In eine Lösung aus 5-(o-Methoxyphenoxy)-4,6-dihydroxy-pyrimidin (7,5 g) in POCl3 (90 ml) wurde N,N-Dimethylanilin (24 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 160°C erhitzt und 2,5 h lang gerührt. Überschüssiges POCl3 wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Spuren von POCl3 wurden gemeinsam mit Toluol verdampft. Das restliche Öl wurde mit einem Wasser/Eis-Gemisch behandelt. Das Gemisch wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden zweimal mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft. Der verbleibende Feststoff wurde mit Methanol gewaschen und getrocknet. Hieraus ging 4,6-Dichlor-5-(o-methoxyphenoxy)-pyrimidin (4,75 g) als ein hellgelbes Pulver hervor.
    Vergleichsbeispiel 6:
    Figure 00510001
    • a) Eine Lösung aus Natriummethylat (6,8 g) in Methanol (200 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus Diethyl-2-(p-tolyl)-malonat (10,3 g) in Methanol (50 ml) wurde langsam dazugegeben. Nach dem Beenden der Zugabe ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und 4-Amidinopyridinhydrochlorid (7,57 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei rt gerührt. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der verbleibende Rest wurde in 2 M Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert und anschließend mit 10 M Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Es bildete sich ein Präzipitat aus. Das Präzipitat wurde aufgefangen, mit kaltem Wasser gewaschen und unter Hochvakuum bei 60°C getrocknet. Hieraus ging 4,6-Dihydroxy-2-(4-pyridyl)-5-(p-tolyl)-pyrimidin (8,77 g) (oder ein Tautomer) als orangefarbene Kristalle hervor.
    • b) In ein Gemisch aus 4,6-Dihydroxy-2-(4-pyridyl)-5-(p-tolyl)-pyrimidin (8,0 g) und POCl3 (100 ml) wurde Diethylamin (25 ml) bei rt gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei 60°C gerührt. Überschüssiges POCl3 wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das verbleibende Öl wurde in DCM (300 ml) gelöst und mit Wasser (300 ml) behandelt. Die wässrige Lage wurde getrennt und dreimal mit DCM extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden mit Wasser und Lake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in Isopropanol suspendiert. Das feste Material wurde aufgefangen, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und getrocknet, um 4,6-Dichlor-2-(4-pyridyl)-5-(p-tolyl)-pyrimidin (7,2 g) als ein weißes kristallines Pulver zu erhalten.
    Vergleichsbeispiel 7:
    Figure 00530001
    • a) Bei 0°C wurde eine Lösung von Diethyl-2-(p-tolyl)-malonat (14,2 g) in Methanol (50 ml) langsam zu einer Lösung aus Natriummethylat (9,4 g) in Methanol (300 ml) gegeben. Nach Beenden der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch erwärmen und Formamidinhydrochlorid (5,4 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der verbleibende Rückstand wurde mit 2 N Chlorwasserstoffsäure (150 ml) behandelt. Die Suspension wurde 0,5 h lang gerührt. Bei 0–5°C wurde der pH-Wert vorsichtig mit 10 N Natriumhydroxidlösung auf 4 eingestellt. Das Präzipitat wurde aufgefangen, mit kaltem Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Hochvakuum bei 65°C getrocknet, um 4,6-Dihydroxy-5-(p-tolyl)-pyrimidin (11,2 g) (oder ein Tautomer) als ein weißes Pulver zu erhalten.
    • b) Bei Raumtemperatur wurde N,N-Dimethylanilin (10 ml) zu einem Gemisch aus 4,6-Dihydroxy-5-(p-tolyl)-pyrimidin (5,1 g) und POCl3 (75 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang bei 70°C gerührt. Überschüssiges POCl3 wurde abdestilliert und das restliche Öl wurde mit einem Eis/Wasser-Gemisch behandelt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Lake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft. Das restliche braune Öl wurde von Isopropanol kristallisiert. Die blassgelben Kristalle wurden aufgefangen, mit kaltem Isopropanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 4,6-Dichlor-5-(p-tolyl)-pyrimidin (4,1 g) zu erhalten.
    Vergleichsbeispiel 8:
    Figure 00540001
    • a) In eine Lösung aus Natrium (5,17 g) in Methanol (200 ml) wurde Dimethyl-(2-methoxyphenoxy)malonat (21,1 g) gegeben und das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Schlamm wurde Cyclopropylamidinhydrochlorid (12,0 g) gegeben. Das Gemisch wurde 22 h lang bei rt gerührt. Schließlich wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der verbleibende Rest wurde in Diethylether (250 ml) suspendiert. Der Diethylether wurde dekantiert und der verbleibende Feststoff wurde in Wasser (250 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 25%iger wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das entstandene Präzipitat wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Hochvakuum getrocknet, um 5-(2-Methoxyphenoxy)-4,6-dihydroxy-2-cyclopropyl-pyrimidin (19,26 g) als ein farbloses Pulver zu erhalten. LC-MS: tR = 2,74 min, [M + 1]+ = 275,24, [M – 1]– = 273,29.
    • b) In eine Suspension von 5-(2-Methoxyphenoxy)-4,6-dihydroxy-2-cyclopropylpyrimidin (8,22 g) in POCl3 (87 ml) wurde N,N-Dimethylanilin (12 ml) gegeben. Das Gemisch wurde klar und 3,5 h lang bei 130°C gerührt. Überschüssiges POCl3 wurde in vacuo entfernt, verbleibende Spuren von POCl3 wurden gemeinsam mit Toluol verdampft. Das verbleibende Sirup wurde auf ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen und die resultierende Lösung wurde dreimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Lagen wurden kombiniert, einmal mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über MgSO4 getrocknet und verdampft. Der Rest wurde von Diethylether/Hexan kristallisiert, um 4,6-Dichlor-2-cyclopropyl-5-(2-methoxyphenoxy)-pyrimidin (6,64 g) als ein beiges Pulver zu erhalten. LC-MS: tR = 5,36 min, [M + 1]+ = 311,19.
  • Vergleichsbeispiel 9:
  • Die folgenden 4,6-Dichlorpyrimidin-Vorläufer wurden mit in den Vergleichsbeispielen 1 bis 8 und in der Literatur [2], [3], [5], [6] und [8] beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00550001
  • Vergleichsbeispiel 10:
    Figure 00560001
  • In eine Lösung aus 4-t-Butylphenylsulfamidsäureamid (228 mg, Vergleichsbeispiel 18) in DMF (3 ml) wurde Natriumhydrid (42 mg) gegeben. Anschließend wurden 4,6-Dichlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (305 mg) und Hünig-Base (0,17 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 h lang bei 60°C gerührt. Nach der Säureaufarbeitung und Kristallisation konnte 4-t-Butylphenylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (0,15 g) isoliert werden. tR = 5,54 min (LC); [M + H]+ = 540,44 (ES+);
  • Vergleichsbeispiel 11:
    Figure 00560002
  • 5-Methylpyridin-2-sulfamidsäureamid (252 mg, Vergleichsbeispiel 20) wurde gemäß dem im Vergleichsbeispiel 1e) beschriebenen Verfahren mit 4,6-Dichlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (410 mg, Vergleichsbeispiel 1d)) reagiert, um 5-Methylpyridin-2-sulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (100 mg) zu erhalten. tR = 4,02 min (LC); [M + H]+ = 499,33 (ES+);
  • Vergleichsbeispiel 12:
    Figure 00570001
  • Pyridin-2-sulfamidsäureamid (60 mg, Vergleichsbeispiel 21) wurde gemäß dem im Vergleichsbeispiel 1e) beschriebenen Verfahren mit 4,6-Dichlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (100 mg, Vergleichsbeispiel 1d)) reagiert, um Pyridin-2-sulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (100 mg) zu erhalten. tR = 3,83 min (LC); [M – H]+ = 483,33 (ES–).
  • Vergleichsbeispiel 13:
    Figure 00570002
  • Ethylsulfamidsäureamid (40 mg, Vergleichsbeispiel 22) wurde gemäß dem im Vergleichsbeispiel 1e) beschriebenen Verfahren mit 4,6-Dichlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (100 mg, Vergleichsbeispiel 1d)) reagiert, um Pyridin-2-sulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (70 mg) zu erhalten. tR = 4,40 min (LC); [M – H]+ = 434,28 (ES–);
  • Vergleichsbeispiel 14:
    Figure 00580001
  • Zu 4,6-Dichlor-5-p-tolyl-pyrimidin (Vergleichsbeispiel 7) (2,0 g) gelöst in DMSO (35 ml) wurde Di-isopropylethylamin (1,46 ml) und anschließend 4-Methylphenylsulfamidsäureamidkaliumsalz (2,78 g) gegeben [hergestellt aus dem im Vergleichsbeispiel 19 beschriebenen Produkt und Kalium-tert-butylat in Methanol, gefolgt von der Verdampfung des Lösungsmittels]. Das Gemisch wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf Wasser (500 ml) gegossen, Diethylether (250 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde 30 min lang gerührt. Die Lagen wurden getrennt und die Wasserlage wurde mit Essigsäure (2,0 ml) angesäuert und 1 h lang auf 0°C gekühlt. Das präzipitierte Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet, um 4-Methylphenylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(p-tolyl)-4-pyrimidinyl]-amid (2,02 g) zu erhalten. tR = 5,00 min (LC); [M + H]+ = 389,11 (ES+);
  • Vergleichsbeispiel 15:
    Figure 00580002
  • Zu 4,6-Dichlor-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin (Vergleichsbeispiel 9) (2,59 g) gelöst in DMSO (14 ml) wurde Di-isopropylethylamin (1,8 ml) und anschließend Benzylsulfamidsäureamidkaliumsalz (2,25 g) gegeben [hergestellt aus dem im Vergleichsbeispiel 22 beschriebenen Produkt und Kalium-tert-butylat in Methanol, woraufhin das Lösungsmittel verdampf wurde]. Das Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf Wasser (300 ml) gegossen, Diethylether (120 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde 30 min lang gerührt. Die Lagen wurden getrennt und die Wasserlage wurde mit fester Zitronensäure (pH = 3) angesäuert und 1 h lang auf 0°C gekühlt. Das präzipitierte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und von Methanol rekristallisiert, um Benzylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(p-chlorphenyl)-4-pyrimidinyl]-amid (1,8 g) zu erhalten. tR = 4,94 min (LC); [M + H]+ = 410,90 (ES+).
  • Vergleichsbeispiel 16:
  • Die folgenden Verbindungen konnten mit dem für die Synthese von Vergleichsbeispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
  • Figure 00600001
  • Vergleichsbeispiel 16 (Fortsetzung):
    Figure 00610001
  • Vergleichsbeispiel 16 (Fortsetzung):
    Figure 00620001
  • Vergleichsbeispiel 16 (Fortsetzung):
    Figure 00630001
  • Vergleichsbeispiel 16 (Fortsetzung):
    Figure 00640001
  • Vergleichsbeispiel 16 (Fortsetzung):
    Figure 00650001
  • Vergleichsbeispiel 16 (Fortsetzung):
    Figure 00660001
  • Synthese der Sulfamidsäureamide:
  • Sulfamoylchlorid (NH2-SO2-Cl) wurde mit dem in der Literatur [11] und [12] angegebenen Verfahren hergestellt.
  • Vergleichsbeispiel 17:
    Figure 00660002
  • In eine Lösung aus Sulfamoylchlorid in Benzol (0,09 Mol in 70 ml) wurde 4-i-Propylanilin (25,6 ml) über einen Zugabetrichter bei 0°C gegeben. Die Suspension wurde mit Benzol (80 ml) verdünnt und 20 min lang gerührt. NaOHaq (36 ml; 5 N) wurde zugegeben und die Suspension wurde gründlich geschüttelt. EtOAc (500 ml) wurde zugegeben und unter Eiskühlung wurde konz. Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis ein pH-Wert von 6 erreicht war. Das Wasser wurde getrennt und EtOAc wurde verdampft. Der braune Rest wurde zweimal mit Hexan geschüttelt und anschließend wurde eine Natriumhydroxidlösung (5 N) zugegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Wasserlage wurde auf 0°C gekühlt und der pH-Wert wurde durch die Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Das Produkt fällte aus, wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach einer Hochvakuumtrocknung wurde 4-Isopropylphenylsulfamidsäureamid erhalten (3,47 g).
  • Vergleichsbeispiel 18:
    Figure 00670001
  • 4-tert-Butylphenylsulfamidsäureamid wurde mit dem im Vergleichsbeispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Vergleichsbeispiel 19:
    Figure 00670002
  • 4-Methylphenylsulfamidsäureamid wurde mit dem im Vergleichsbeispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Vergleichsbeispiel 20:
    Figure 00670003
  • In eine Lösung aus 2-Amino-5-methyl-pyridin (3,24 g) in THF (30 ml) wurde Natriumhydrid (1,2 g; 60%ige Dispersion in Mineralöl) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang auf 45°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 10°C wurde eine Lösung aus Sulfamoylchlorid in Diethylether (0,0445 Mol in 62,5 ml) innerhalb von 30 min zugegeben, woraufhin ein 30-minütiger Rührvorgang bei Raumtemperatur und eine Verdampfung des Lösungsmittels folgten. Zu dem Rest wurde eine Natriumhydroxidlösung (5 N, 15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mehrere Male mit Toluol extrahiert. Die Wasserlage wurde auf 0°C gekühlt und der pH-Wert wurde durch die Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure auf 7 eingestellt. Das Produkt kristallisierte und wurde abfiltriert, um 5-Methyl-pyridin-2-sulfamidsäure zu erhalten (1,1 g).
  • Vergleichsbeispiel 21:
    Figure 00680001
  • Pyridin-2-sulfamidsäureamid wurde mit dem im Vergleichsbeispiel 20 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Ferner können Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylsulfamidsäureamide (wie durch die Formeln in 1 dargestellt) mit dem im Vergleichsbeispiel 17 (für Cycloalkyl- und Arylderivate) beschriebenen Verfahren oder mit dem im Vergleichsbeispiel 21 (für Heteroaryl-Derivate) beschriebenen Verfahren oder mit dem im Vergleichsbeispiel 22 (für Cycloalkyl-Derivate) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Figur 1:
    Figure 00680002
    Vergleichsbeispiel 22: [19]
    Figure 00690001
    • Benzylsulfamide
    = Benzylsulfamid
    • a) Chlorsulfonylisocyanat (14,14 g) wurde in DCM (50 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus tert-Butanol (9,6 ml) in DCM (50 ml) wurde innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Der Rührvorgang wurde weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt.
    • b) Die wie unter a) beschrieben hergestellte Lösung wurde dann bei 0°C innerhalb 1 h zu einer Lösung aus Benzylamin (10,7 g) und Triethylamin (15,32 ml) in DCM (200 ml) gegeben. Der Rührvorgang wurde 10 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert, in EtOAc (500 ml) gegeben und mit Wasser (2 Mal 40 ml) und Lake (30 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und wieder in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wurde von EtOAc kristallisiert und bei HV getrocknet, um ZP1 (13,68 g) zu erhalten. ZP1 wurde in Dioxan (20 ml) gelöst und 120 ml 4 M HCl in Dioxan wurden innerhalb von 1 h bei Raumtemperatur zugegeben. Der Rührvorgang wurde 8 h lang fortgesetzt, woraufhin eine vollständige Verdampfung der Lösungsmittel und eine Trocknung bei HV erfolgten, um Benzylsulfamid zu erhalten (9,47 g).
  • Ferner können -HN-CH2-Aryl/-HN-CH2-Heteroaryl/-HN-CH2-Alkyl/-HN-CH2-Cycloalkyl/-HN-CH2-Heterocyclyl und andere Sulfamidsäureamide (wie von den Formeln in 2 dargestellt) mit dem im Vergleichsbeispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Figur 2:
    Figure 00700001
  • Beispiel 1:
    Figure 00710001
  • Zu einem Gemisch aus Methanol (1 ml) und THF (2 ml) wurde Natriumhydrid (100 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl) und anschließend 4-i-Propylphenylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (100 mg, Vergleichsbeispiel 1e)) gegeben. DMF (0,5 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 20 h lang auf 80°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, Wasser (14 ml) und eine 10%ige Lösung von Zitronensäure wurden zugegeben, bis der pH-Wert 3 erreichte. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um 4-i-Propylphenylsulfamidsäure-[6-methoxy-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (100 mg) zu erhalten. tR = 5,08 min, (LC); [M + H]+ = 522,45 (ES+).
  • Beispiel 2:
    Figure 00710002
  • Zu einem Gemisch aus Allylalkohol (1 ml) und THF (2 ml) wurde Natriumhydrid (100 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl) und anschließend 4-i-Propylphenylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (100 mg, Vergleichsbeispiel 1e)) gegeben. DMF (0,5 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 20 h lang auf 80°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, Wasser (14 ml) und eine 10%ige Lösung von Zitronensäure wurden zugegeben, bis der pH-Wert 3 erreichte. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und durch Chromatographie durch Silikagel mit EtOAc/Hex = 3:2 gereinigt, um 4-i-Propylphenylsulfamidsäure-[6-allyloxy-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (10 mg) zu erhalten. tR = 5,36 min, (LC); [M + H]+ = 548,46 (ES+).
  • Beispiel 3:
    Figure 00720001
  • Natriumhydrid (17 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl) wurde zu Ethylenglykol (1,2 ml) gegeben und anschließend wurde Dimethoxyethan (0,5 ml) dazugegeben. Der Rührvorgang wurde 30 min lang fortgesetzt, anschließend wurde 4-i-Propylphenylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (45 mg, Vergleichsbeispiel 1e)) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 48 h lang auf 80°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, Wasser (10 ml) und eine 10%ige Lösung von Zitronensäure wurden zugegeben, bis der pH-Wert 3 erreichte; anschließend fand eine Extraktion mit EtOAc statt. Die organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie durch Silikagel mit EtOAc gereinigt, um 4-i-Propylphenylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (38 mg) zu erhalten. tR = 4,56 min, (LC); [M + H]+ = 552,36 (ES+).
  • Beispiel 4:
    Figure 00730001
  • 4-i-Propyl-phenylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (60 mg, Beispiel 3) wurde in THF (8 ml) gelöst und Natriumhydrid (14 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl) wurde zugegeben und 10 min lang gerührt. 2-Chlorpyrimidin (22 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 90 min lang auf 60°C erhitzt. DMF (0,5 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, Wasser (12 ml) und eine 10%ige Lösung von Zitronensäure wurden zugegeben, bis der pH-Wert 3 erreichte. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Rekristallisation von Diethylether gereinigt, um 4-i-Propylphenylsulfamidsäure-[6-[2-(pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (50 mg) zu erhalten. tR = 4,80 min, (LC); [M + H]+ = 630,91 (ES+).
  • Beispiel 5:
    Figure 00740001
  • 4-i-Propylphenylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (60 mg, Beispiel 3) wurde in THF (8 ml) gelöst. Natriumhydrid (14 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl) wurde zugegeben und 10 min lang gerührt. 5-Brom-2-chlorpyrimidin (37 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 120 min lang auf 60°C erhitzt. DMF (0,5 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, Wasser (12 ml) und eine 10%ige Lösung von Zitronensäure wurden zugegeben, bis der pH-Wert 3 erreichte. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Chromatographie durch Silikagel mit EtOAc/Hex = 1:1 gereinigt, um 4-i-Propylphenylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(o-methoxy-phenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (55,4 mg) zu erhalten. tR = 5,30 min, (LC); [M + H]+ = 710,35 (ES+).
  • Beispiel 6:
    Figure 00750001
  • 4-i-Propylphenylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (50 mg, Beispiel 3) wurde in THF (8 ml) gelöst. Natriumhydrid (12 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl) wurde zugegeben und 10 min lang gerührt. 5-Trifluormethyl-2-chlorpyridin (28 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 180 min lang auf 60°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, Wasser (12 ml) und eine 10%ige Lösung von Zitronensäure wurden zugegeben, bis der pH-Wert 3 erreichte. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Rekristallisation mit Diethylether gereinigt, um 4-i-Propylphenylsulfamidsäure-[6-[2-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(o-methoxy-phenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (41 mg) zu erhalten. tR = 5,81 min, (LC); [M + H]+ = 697,17 (ES+). Beispiel 7:
    Figure 00760001
    • a) 4,6-Dichlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (2,9 g, Vergleichsbeispiel 1 d)) wurde in Dioxan (30 ml) suspendiert und Ammoniak (gasförmig) wurde eingeleitet, bis die Lösung gesättigt war. Der Rührvorgang wurde 7 Tage lang fortgesetzt, während die Sättigung des Reaktionsgemischs mit Ammoniak (gasförmig) alle 16 bis 20 Stunden wiederholt wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, Wasser wurde zum Rest gegeben und das Präzipitat wurde abfiltriert. Nach dem Trocknen bei HV/50°C wurde 4-Amino-6-chlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (2,7 g) erhalten.
    • b) 4-Amino-6-chlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (100 mg) wurde in THF (5 ml) und DCM (5 ml) gelöst. DBU (46 mg) und DMAP (37 mg) wurden zugegeben und anschließend wurde Ethylsulfamoylchlorid (hergestellt aus Ethylaminhydrochlorid und Sulfurylchlorid) zugegeben. Das Gemisch wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Wasser und eine 10%ige Lösung von Zitronensäure wurden zugegeben, woraufhin eine Extraktion mit EtOAc und DCM folgte. Die kombinierten organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Nach der Reinigung des Rests durch Chromatographie über Silikagel mit EtOAc/Methanol/Ammoniak = 4:1:0,5, wurde Ethylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxy-phenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (10 mg) erhalten. tR = 4,31 min, (LC); [M + H]+ = 436,14 (ES+).
    • c) Ethylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxy-phenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (14 mg) wurde in Methanol (1 ml) suspendiert, woraufhin eine Lösung aus Kalium-tert-butylat (8,5 mg) in Methanol (1 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 18 h lang auf 85°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und Wasser und eine 10%ige Lösung von Zitronensäure wurden zugegeben. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei HV wurde Ethylsulfamidsäure-[6-methoxy-5-(o-methoxy-phenoxy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (10 mg) erhalten. tR = 4,25 min, (LC); [M + H]+ = 432,32 (ES+).
  • Beispiel 8:
    Figure 00770001
  • Natriumhydrid (100 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl) wurde in Methanol (1,2 ml) gelöst. 5-Methylpyridin-2-sulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxy-phenoxy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (50 mg, Vergleichsbeispiel 11), DMF (0,5 ml) und THF (1 ml) wurden zugegeben und die Lösung wurde 30 h lang bei 80°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rest wurde mit Hexan (3 ×) gewaschen und das Hexan wurde dekantiert. Eine Lösung von 10%iger Zitronensäure wurde zugegeben, das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei HV wurde 5-Methyl-pyridin-2-sulfamidsäure-[6-methoxy-5-(o-methoxy-phenoxy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (37 mg) erhalten. tR = 3,73 min, (LC); [M + H]+ = 495,38 (ES+).
  • Beispiel 9:
    Figure 00780001
  • Pyridin-2-sulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (15 mg, Vergleichsbeispiel 12) wurde in THF (1 ml) und DMF (0,2 ml) suspendiert und Natriummethylat (40 mg) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 90 h lang bei 80°C gerührt, woraufhin die Lösungsmittel verdampft wurden. Eine Lösung von 10%iger Zitronensäure wurde zum Rest gegeben. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei HV wurde Pyridin-2-sulfamidsäure-[6-methoxy-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (7 mg) erhalten. tR = 3,55 min, (LC); [M – H]+ = 479,41 (ES–).
  • Beispiel 10:
    Figure 00780002
  • Natriumhydrid (28 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl) wurde in Ethylenglykol (1,2 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (1 ml) gelöst. 4-t-Butyl-phenylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (75 mg, Vergleichsbeispiel 10) wurde zugegeben und der Rührvorgang wurde 90 h lang bei 80°C fortgesetzt. Das Gemisch wurde verdampft und eine 10%ige Lösung von Zitronensäure wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach einer Reinigung durch Chromatographie über Silikagel mit EtOAc konnte 4-t-Butyl-phenylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (40 mg) isoliert werden. tR = 4,81 min, (LC); [M + H]+ = 566,35 (ES–).
  • Beispiel 11:
    Figure 00790001
  • Zu einem Gemisch aus 1,2-Dimethoxyethan (15 ml) und Ethylenglykol (40 ml) wurde Natrium (298 mg) in kleinen Portionen gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis das Natrium vollständig aufgelöst war. Anschließend wurde DMF (15 ml), gefolgt von 4-Methylphenylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(p-tolyl)-4-pyrimidinyl]-amid (1,0 g, Vergleichsbeispiel 14) zugegeben. Der Rührvorgang wurde 4 Tage lang bei 100°C fortgesetzt. Das Gemisch wurde verdampft, Wasser (150 ml) wurde zum Rest gegeben und anschließend wurde Essigsäure (1,0 ml) zugegeben. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie über Silikagel mit EtOAc/Methanol/wässrigem Ammoniak (25%) = 4/1/0,5 gereinigt, um 4-Methylphenylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(p-tolyl)-4-pyrimidinyl]-amid (500 mg) zu erhalten. tR = 4,38 (LC); [M + H]+ = 415,19 (ES+).
  • Beispiel 12:
    Figure 00800001
  • Zu 4-Methylphenylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(p-tolyl)-4-pyrimidinyl]-amid (47 mg, Beispiel 11) gelöst in THF (8 ml) wurde Natriumhydrid (14,6 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl) gegeben und 15 min lang gerührt, woraufhin 5-Brom-2-chlorpyrimidin (39 mg) zugegeben wurde. Der Rührvorgang wurde 2 h lang bei 50°C und 80 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde verdampft und eine 10%ige Zitronensäurelösung wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Chromatographie über Silikagel mit EtOAc/Hex = 1/1 gereinigt, um 4-Methylphenylsulfamidsäure-[6-[2-(5-Brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(p-tolyl)-4-pyrimidinyl]-amid (34 mg) zu erhalten. tR = 5,34 (LC); [M + H]+ = 573,02 (ES+).
  • Beispiel 13:
    Figure 00810001
  • Kalium-tert-butoxid (3,5 g) wurde in Ethylenglykol (35 ml) gelöst, Benzylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(4-chlorphenyl)-4-pyrimidinyl]-amid (1,8 g, Vergleichsbeispiel 15) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 11 h lang auf 102°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Eis/Wasser gegossen und mit fester Zitronensäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Das präzipitierte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei HV getrocknet, um Benzylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(4-chlorphenyl)-4-pyrimidinyl]-amid (1,77 g) zu erhalten. tR = 4,36 (LC); [M + H]+ = 435,09 (ES+).
  • Beispiel 14:
    Figure 00810002
  • Benzylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(4-chlorphenyl)-4-pyrimidinyl]-amid (375 mg, Beispiel 13) wurde in THF (30 ml) gelöst und anschließend wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) (140 mg) zugegeben.
  • Das Gemisch wurde 30 min lang gerührt, woraufhin 5-Brom-2-chlor-pyrimidin (320 mg) zugegeben wurde. Der Rührvorgang wurde 8 h lang bei 60°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/Wasser gegossen und mit fester Zitronensäure angesäuert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und durch Chromatographie über Silikagel mit Hexan/EtOAc = 2/1 gereinigt, um Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-Brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-4-pyrimidinyl]-amid (198 mg) zu erhalten. tR = 5,32 (LC); [M + H]+ = 592,68 (ES+).
  • Beispiele 15–202:
  • Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden mit den in den Beispielen 1–14 angegebenen Verfahren behandelt, um die in den Tabellen 3–36 aufgeführten Verbindungen zu erhalten. Table 3:
    Figure 00830001
    Table 4:
    Figure 00840001
    Table 5:
    Figure 00850001
    Table 6:
    Figure 00860001
    Table 7:
    Figure 00870001
    Table 8:
    Figure 00880001
    Table 9:
    Figure 00890001
    Table 10:
    Figure 00900001
    Table 11:
    Figure 00910001
    Table 12:
    Figure 00920001
    Table 13:
    Figure 00930001
    Table 14:
    Figure 00940001
    Table 15:
    Figure 00950001
    Table 16:
    Figure 00960001
    Table 17:
    Figure 00970001
    Table 18:
    Figure 00980001
    Table 19:
    Figure 00990001
    Table 20:
    Figure 01000001
    Table 21:
    Figure 01010001
    Table 22:
    Figure 01020001
    Table 23:
    Figure 01030001
    Table 24:
    Figure 01040001
    Table 25:
    Figure 01050001
    Table 26:
    Figure 01060001
    Table 27:
    Figure 01070001
    Table 28:
    Figure 01080001
    Table 29:
    Figure 01090001
    Table 30:
    Figure 01100001
    Table 31:
    Figure 01110001
    Table 32:
    Figure 01120001
    Table 33:
    Figure 01130001
    Tabelle 34: wobei die Verbindungen 188 und 189 Vergleichsbeispiele sind Table 34:
    Figure 01140001
    Table 35:
    Figure 01150001
    Table 36:
    Figure 01160001
    Beispiele 203–206:
    Figure 01170001
    • Table
    = Tabelle
    Ex.
    No. = Beisp. Nr.
    Example
    = Beispiel
    • a) Gemäß den in [5] beschriebenen Verfahren wurde die Herstellung von 4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin durch Kondensieren von Thioharnstoff (6,4 g) mit 2-(2-Methoxy-phenoxy)-malonsäuredimethylester (20,32 g) und anschließend Reagieren von 2-Mercapto-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4,6-diol mit Methyliodid (5,9 ml) und anschließend Chlorieren mit Phosphoroxychlorid/N,N-Dimethylanilin erreicht. Ausbeute: 18,6 g; LC-MS: tR = 5,73; [M + H]+ = 318,2.
    • b) 4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin (1,5 g) wurde in DMSO (30 ml) gelöst und Benzylsulfamidsäureamidkaliumsalz (2,12 g, Vergleichsbeispiel 22) wurde zugegeben. Der Rührvorgang wurde 18 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen, durch feste Zitronensäure (1,9 g) angesäuert, auf 0°C gekühlt, und das Präzipitat wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie über Silikagel mit Hexan/EtOAc = 2/ 1 gereinigt, um Benzylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-amid (1,75 g) als ein weißes Pulver zu erhalten. LC-MS: tR = 5,27; [M + H]+ = 467,04.
    • c) Benzylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]-amid (1,75 g) wurde zu einer Lösung aus Kalium-tert-butylat (1,87 g) in Ethylenglykol (30 ml) gegeben und 40 h lang bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (120 ml) gegossen, mit fester Zitronensäure (1,9 g) angesäuert und auf 0°C gekühlt. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei HV getrocknet, um Benzylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-amid zu erhalten (Beispiel 203). LC-MS: tR = 4,70; [M + H]+ = 493,09.
    • d) Benzylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-amid (1,49 g) wurde in DCM (50 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt, woraufhin m-Chlorperbenzoesäure (1,65 g; 70%) gelöst in DCM (15 ml) langsam zugegeben wurde. Der Rührvorgang wurde 30 min lang bei 0°C und 1,5 h lang bei rt fortgesetzt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert, bis das Produkt auszufällen begann. Das Produkt wurde abfiltriert und durch Chromatographie durch Silikagel mit EtOAc/Hexan = 2:1 gereinigt, um Benzylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methansulfonyl-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid (Beispiel 204) (1,4 g) als ein weißes Pulver zu erhalten. LC-MS: tR = 4,12; [M + H]+ = 525,09.
    • e) Benzylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methansulfonyl-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid (85 mg) wurde in THF (2 ml) gelöst und Morpholin (2 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang bei 45°C gerührt, auf Wasser gegossen, mit fester Zitronensäure angesäuert und mit EtOAc (2 ×) extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Lagen wurden mit 10%iger Zitronensäurelösung und mit Lake gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Platten mit Toluol/EtOAc = 1/1 gereinigt, um Benzylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid (Beispiel 205) (60 mg) zu erhalten. LC-MS: tR = 4,69; [M + H]+ = 532,15.
    • f) Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid (Beispiel 206) (40 mg) {LC-MS: tR = 5,63; [M + H]+ = 690,50} wurde mit dem in den Beispielen 5, 12 und 14 beschriebenen Verfahren von Benzylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid (Beispiel 205) (50 mg) hergestellt.
  • Mit den zur Herstellung der Beispiele 203–206 beschriebenen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • Figure 01200001
  • Die Herstellung der Verbindungen mit den oben beschriebenen Verfahren ist nicht auf die schematisch dargestellten Moleküle begrenzt. Weitere Variationen, insbesondere auch am Sulfamidteil des Moleküls, können über den gleichen Weg erreicht werden. Beispiel 207:
    Figure 01210001
    • Example 207
    = Beispiel 207
    • a) 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonitril kann wie in der WO 96/19459 und WO 00/42035 beschrieben hergestellt werden.
    • b) 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonitril (3,2 g) wurde in DMSO (20 ml) gelöst, N-Ethyldiisopropylamin (1,7 ml) und Benzylsulfamidsäureamidkaliumsalz (3,52 g) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h lang bei rt gerührt, auf Eis/Wasser gegossen, mit fester Zitronensäure angesäuert, und das Präzipitat wurde abfiltriert und von EtOAc rekristallisiert, um Benzylsulfamidsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid (4,17 g) zu erhalten. LC-MS: tR = 5,55; [M + H]+ = 523,29.
    • c) Benzylsulfamidsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid (4,17 g) wurde in DMF (55 ml) gelöst. Natriumazid (5,2 g) und Ammoniumchlorid (4,28 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 20 h lang bei 80°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die Lagen wurden getrennt und die Wasserlage wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von ~5 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen aus der 2. Extraktion wurden mit Lake gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie über Silikagel mit EtOAc/MeOH/Ammoniak = 5/1/0,5 gereinigt, um Benzylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid (1,67 g) zu erhalten. LC-MS: tR = 5,02; [M + H]+ = 566,36.
    • d) Mit den in den Beispielen 1, 8 und 9 beschriebenen Verfahren wurde Benzylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl}-amid (150 mg) in Benzylsulfamidsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid (50 mg) (Beispiel 207) transformiert. LC-MS: tR = 4,84; [M + H]+ = 562,29.
    Beispiel 208:
    Figure 01220001
    Example 208
    = Beispiel 208
  • Benzylsulfamidsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid (1,5 g) wurde mit dem im Beispiel 207d beschriebenen Verfahren hergestellt. LC-MS: tR = 4,28; [M + H]+ = 592,63. Beispiel 209:
    Figure 01230001
    • Example 209
    = Beispiel 209
  • Benzylsulfamidsäure-[6-allyloxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid (94 mg) wurde mit dem im Beispiel 207d beschriebenen Verfahren hergestellt. LC-MS: tR = 4,96; [M + H]+ = 588,70. Beispiel 210:
    Figure 01230002
    • Example 210
    = Beispiel 210
  • Benzylsulfamidsäure-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-prop-2-ynyloxy-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid (100 mg) wurde mit dem im Beispiel 207d beschriebenen Verfahren hergestellt. LC-MS: tR = 4,77; [M + H]+ = 486,51. Beispiele 211–212:
    Figure 01240001
    • Example 211, 212
    = Beispiel 211, 212
  • 2-Chlor-5-methoxy-phenol wurde mit den in der Literatur [M. Julia, J. de Rosnay; Chimie Thérapeutique, 1969,4, S. 334–343] beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • a) 2-Chlor-5-methoxy-phenol wurde mit Chlordimethylmalonat in Aceton und Kaliumcarbonat gemäß dem im Vergleichsbeispiel 1b beschriebenen Verfahren reagiert, um 2-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-malonsäuredimethylester zu erhalten.
    • b) 5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4,6-diol wurde von 2-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-malonsäuredimethylester und Formamidinhydrochlorid mit dem im Vergleichsbeispiel 1c beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • c) 4,6-Dichlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin wurde von 5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4,6-diol mit dem im Vergleichsbeispiel 3b beschriebenen Verfahren hergestellt. LC-MS: tR = 5,18; [M + H]+ = 306,40; 1H-NMR (CDCl3): 8,7 ppm (s, 1H); 7,4 ppm (d, 1H); 6,6 ppm (d, 1H); 6,02 ppm (s, 1H); 3,86 ppm (s, 3H).
    • d) Benzylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid (0,7 g) wurde von 4,6-Dichlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin (1 g) und Benzylsulfamidsäureamidkaliumsalz (1,21 g) mit dem im Vergleichsbeispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt. LC-MS: tR = 5,13; [M + H]+ = 456,91.
    • e) Benzylsulfamidsäure-[5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid (0,6 g) (Beispiel 211) wurde von Benzylsulfamidsäure-[6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid (0,697 g) mit dem im Beispiel 3, 10 oder 13 beschriebenen Verfahren hergestellt. LC-MS: tR = 4,50; [M + H]+ = 481,12.
    • f) Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid (77 mg) (Beispiel 212) wurde von Benzylsulfamidsäure-[5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid (120 mg) (Beispiel 211) und 5-Brom-2-chlorpyrimidin (100 mg) mit dem im Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt. LC-MS: tR = 5,29; [M + H]+ = 639,04.
  • Beispiel 213:
    Figure 01260001
  • Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-methylsulfanyl-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid (138 mg) (Beispiel 213) wurde von Benzylsulfamidsäure-[5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid (240 mg) (Beispiel 211) und 5-Methylsulfanyl-2-chlorpyrimidin (180 mg) mit dem im Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt. LC-MS: tR = 5,22; [M + H]+ = 606,75.
  • Beispiel 214:
    Figure 01260002
  • Benzylsulfamidsäure-[5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(5-methansulfonyl-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid (47 mg) (Beispiel 214) wurde durch Oxydation von Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-methylsulfanyl-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid (80 mg) (Beispiel 213) mit Peressigsäure mit den in der Literatur beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt. LC-MS: tR = 4,72; [M – H]+ = 635,05.
  • Mit den zur Herstellung der Beispiele 211–214 beschriebenen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • Figure 01270001
  • Die Herstellung der Verbindungen mit den oben beschriebenen Verfahren ist nicht auf die schematisch dargestellten Moleküle begrenzt. Weitere Variationen, insbesondere am Sulfamidteil und an der Seitenkette in Position 6 des Kernpyrimidinrings des Moleküls, können über den gleichen Weg erreicht werden.
  • Beispiel 215:
  • Mit den in den obigen Beispielen und in den Schemata 1 bis 4 und den angeführten Quellen beschriebenen Verfahren können die in der Tabelle a) offenbarten Verbindungen hergestellt werden:
    Figure 01280001
    • Table a
    = Tabelle a
    indicates the connection ...
    = deutet auf die Verbindung der Substituenten mit dem jeweiligen Atom der Kerneinheit hin
  • Beispiel 216:
  • Mit den in den obigen Beispielen und in den Schemata 1 bis 4 und den angeführten Quellen beschriebenen Verfahren können die in der Tabelle b) offenbarten Verbindungen hergestellt werden:
    Figure 01290001
    • Table b
    = Tabelle b
    or
    = oder
    indicates the connection ...
    = deutet auf die Verbindung der Substituenten mit dem jeweiligen Atom der Kerneinheit hin

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel II
    Figure 01310001
    wobei R1 Folgendes repräsentiert: Aryl; Arylalkyl; Heteroaryl; Heteroarylalkyl; Cycloalkyl; Cycloalkylalkyl; Heterocyclyl; Heterocyclylalkyl; Alkyl; oder Wasserstoff; R2 Folgendes repräsentiert: -CH3; -(CH2)n-Y-Ra; -(CH2)m-C≡C-(CH2)p-Z-Ra; -(CH2)k-C(Rb)=CRcRd oder -CH2-Tetrahydrofuran-2-yl; R3 Aryl oder Heteroaryl repräsentiert; R4 Folgendes repräsentiert: Wasserstoff; Trifluormethyl; Alkyl; Alkylamino; Alkyloxy; Alkyloxy-Alkyloxy; Hydroxyalkoxy; Alkylsulfinyl; Alkylthio; Alkylthioalkyl; Hydroxyalkyl; Alkyloxyalkyl; Hydroxylalkyloxyalkyl; Hydroxyalkylamino; Alkylaminoalkyl; Amino; Di-Alkylamino; [N-(Hydroxyalkyl)-N-(alkyl)]-amino; Aryl; Arylamino; Arylalkylamino; Arylthio; Arylalkylthio; Aryloxy; Arylalkyloxy; Arylalkyl; Arylsulfinyl; Heteroaryl; Heteroaryloxy; Heteroarylalkyloxy; Heteroarylamino; Heteroarylalkylamino; Heteroarylthio; Heteroarylalkylthio; Heteroarylalkyl; Heteroarylsulfinyl; Heterocyclyl; Heterocyclylalkyloxy; Heterocyclyloxy; Heterocyclylamino; Heterocyclylalkylamino; Heterocyclylthio; Heterocyclylalkylthio; Heterocyclylalkyl; Heterocyclylsulfinyl; Cycloalkyl; Cycloalkyloxy; Cycloalkylalkyloxy; Cycloalkylamino; Cycloalkylalkylamino; Cycloalkylthio; Cycloalkylalkylthio; Cycloalkylalkyl; Cycloalkylsulfinyl; X Sauerstoff; Schwefel; -CH2- oder eine Bindung repräsentiert; Y Folgendes repräsentiert: eine Bindung, -O-, -NH-, -NH-SO2-, -NH-SO2-NH-, O-CO-, -CO-O-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O- oder -NH-CO-NH-; Z Sauerstoff oder eine Bindung repräsentiert; k die ganze Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 repräsentiert: n die ganze Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 repräsentiert; m die ganze Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 repräsentiert; p die ganze Zahl 0 (Null), 1, 2 oder 3 repräsentiert, wobei zu verstehen ist, dass, wenn p die ganze Zahl 0 (Null) repräsentiert, Z nicht Sauerstoff repräsentieren kann; Ra Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Cycloalkyl oder Wasserstoff repräsentiert; Rb und Rc unabhängig Wasserstoff oder Alkyl repräsentieren; Rd Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl repräsentiert; wobei: – Alkyl ein Alkyl mit einem bis sieben Kohlenstoffatomen) bedeutet; – Alkylen ein Alkylen mit einem bis sieben Kohlenstoffatomen) bedeutet; – Alkoxy ein Alkoxy mit einem bis sieben Kohlenstoffatomen) bedeutet; – Alkenyl ein Alkenyl mit zwei bis sieben [Kohlenstoffatomen bedeutet; – Alkenylen ein Alkenylen mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen bedeutet; – Alkynyl ein Alkynyl mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen bedeutet; – Cycloalkyl einen gesättigten, zyklischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; – Aryl einen nicht substituierten oder mono-, di- oder tri-substituierten, aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der substituiert sein kann durch Aryl, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkynylalkyloxy, Alkenylen, Alkylenoxy oder Alkylendioxy, mit dem Phenylring einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bildend, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkylalkynyl, Alkyloxyalkyl, Alkyloxyalkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cycloalkyl, Hydroxycycloalkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl; – Heteroaryl Folgendes bedeutet: einen sechsgliedrigen, aromatischen Ring mit einem bis vier Stickstoffatom(en), einen benzokondensierten, sechsgliedrigen, aromatischen Ring mit einem bis drei Stickstoffatom(en), einen fünfgliedrigen, aromatischen Ring mit einem Sauerstoff- oder einem Stickstoff- oder einem Schwefelatom, einen benzokondensierten, fünfgliedrigen, aromatischen Ring mit einem Sauerstoff- oder einem Stickstoff- oder einem Schwefelatom, einen fünfgliedrigen, aromatischen Ring mit einem Sauerstoff- und Stickstoffatom oder ein benzokondensiertes Derivat davon, einen fünfgliedrigen, aromatischen Ring mit einem Schwefel- und einem Stickstoffatom oder ein benzokondensiertes Derivat davon, einen fünfgliedrigen, aromatischen Ring mit zwei Stickstoffatomen oder ein benzokondensiertes Derivat davon, einen fünfgliedrigen, aromatischen Ring mit drei Stickstoffatomen oder ein benzokondensiertes Derivat davon oder den Tetrazolylring, wobei ein solcher Ring substituiert sein kann durch Alkyl, Alkenyl, Amino, Aminoalkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxamidyl, Thioamidyl, Amidinyl, Alkoxycarbonyl, Cyano, Hydroxyalkyl, Alkyloxyalkyl oder einen anderen Heteroaryl- oder Heterocyclylring; und – Heterocyclyl einen gesättigten oder ungesättigten (aber nicht aromatischen), vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring mit einem oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen) bedeutet, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei der Ring durch Alkyl oder Alkoxy angemessen substituiert sein kann; oder ein optisch reines Enantiomer oder Diastereomer, ein Gemisch von Enantiomeren oder Diastereomeren, ein diastereomeres Racemat, ein Gemisch von diastereomeren Racematen, eine meso-Form oder ein pharmazeutisch akzeptables Satz einer Verbindung der Formel II.
  2. Verbindung der Formel II gemäß Formel I, wobei die genannte Verbindung ferner gekennzeichnet ist durch die Formel III
    Figure 01330001
    wobei R1, R2 und R4 der Definition in Formel II aus Anspruch 1 entsprechen und A Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder Methoxy repräsentiert; oder ein optisch reines Enantiomer oder Diastereomer, ein Gemisch von Enantiomeren oder Diastereomeren, ein diastereomeres Racemat, ein Gemisch von diastereomeren Racematen, eine meso-Form oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel III.
  3. Verbindung der Formel II gemäß Formel I, wobei die genannte Verbindung ferner gekennzeichnet ist durch die Formel IV
    Figure 01340001
    wobei R1, R4 und n der Definition in Formel II aus Anspruch 1 entsprechen, A der Definition in Formel III aus Anspruch 2 entspricht und R5 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl repräsentiert, oder ein optisch reines Enantiomer oder Diastereomer, ein Gemisch von Enantiomeren oder Diastereomeren, ein diastereomeres Racemat, ein Gemisch von diastereomeren Racematen, eine meso-Form oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel IV.
  4. Verbindung der Formel II gemäß Formel I, wobei die genannte Verbindung ferner gekennzeichnet ist durch die Formel V
    Figure 01350001
    wobei R1 der Definition in Formel II aus Anspruch 1 entspricht, A der Definition in Formel III aus Anspruch 2 entspricht und R5 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl repräsentiert, oder ein optisch reines Enantiomer oder Diastereomer, ein Gemisch von Enantiomeren oder Diastereomeren, ein diastereomeres Racemat, ein Gemisch von diastereomeren Racematen, eine meso-Form oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel V.
  5. Verbindung der Formel V nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R5 Heteroaryl repräsentiert, oder ein optisch reines Enantiomer oder Diastereomer, ein Gemisch von Enantiomeren oder Diastereomeren, ein diastereomeres Racemat, ein Gemisch aus diastereomeren Racematen, eine meso-Form oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Folgendem: Pyridin-2-yl-carbamidsäure-2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(benzylsulfamidsäureamido)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yloxy]-ethylester; Pyridin-2-yl-carbamidsäure-2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methoxy-benzylsulfamidsäureamido)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yloxy]-ethylester; Benzylsulfamidsäure[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid; Cyclopropylmethylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid; Furan-2-yl-methylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid; Cyclopropylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid; Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid; Furan-2-yl-methylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyclopropylmethylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyclopropylmethylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyclopropylmethylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid; Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-2-pyridin-4-yl-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid; Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid; Ethylsulfamidsäure-[5-(4-brom-phenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Benzylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-brom-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-2-yl-methylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Thiophen-2-yl-methylsulfamidsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Benzylsulfamidsäure-[5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Ethylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Folgendem: Pyridin-2-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-2-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-3-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-3-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-4-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-4-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-2-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-2-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-3-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-3-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-4-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-4-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; 4-Fluorbenzylsulfamidsäure-5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; 4-Fluorbenzylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; 4-Fluorbenzylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; 4-Fluorbenzylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyclopropylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyclopropylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Thiophen-2-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Thiophen-2-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Furan-2-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Furan-2-yl-methylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Methylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Methylsulfamidsäure-5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Methylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Methylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Ethylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Ethylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Ethylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Propylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Propylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Propylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Propylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Butylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Butylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Butylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Butylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyclopropylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyclopentylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyclopentylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyclopentylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyclopentylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; N-Benzylmethylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; N-Benzylmethylsulfamidsäure-[5-(4-bromphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; N-Benzylmethylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; N-Benzylmethylsulfamidsäure-[5-(4-chlorphenyl)-6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen, insbesondere Kreislaufstörungen wie Hypertonie, Ischämie, Vasospasmus und Angina pectoris und Proliferationsstörungen wie Krebs, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und übliche Trägermaterialien und Adjuvanzien enthält.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen, wobei die genannten Störungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Migräne, Asthma, Hyperlipämie und Entzündungsstörungen, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und übliche Trägermaterialien und Adjuvanzien enthält.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen, insbesondere Kreislaufstörungen wie Hypertonie, Ischämie, Vasospasmus und Angina pectoris, Hyperlipämie, Proliferationsstörungen wie Krebs, Migräne und Entzündungsstörungen.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen und eine Blockierung von sowohl ETA als auch ETB Rezeptoren erfordern.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen und zur Behandlung eine selektive ETA-Rezeptorblockierung erfordern.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen und zur Behandlung eine selektive ETB-Rezeptorblockierung erfordern.
  14. Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der folgenden Strukturen:
    Figure 01410001
    Figure 01420001
    Figure 01430001
    Figure 01440001
    Figure 01450001
    Figure 01460001
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