ES2383900T3 - Derivados de tetrahidroquinolina y un procedimiento para su preparación - Google Patents

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Masakatsu Sugahara
Mariko Furukawa
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) : dondeR1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido), o un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido); R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R4 es un grupo alquileno opcionalmente sustituido; R5 es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, donde el grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos y adicionalmente con un átomo de halógeno, un grupo oxo y/o hidroxi: un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo C3-C10, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C3-C10, un grupo alcoxi sustituido, un grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamimidoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido), un grupo heterociclo-oxi monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterociclo-oxi está opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido); R6, R7, R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, oR6 y R7, o R7 y R8, o R8 y R9 se pueden combinar en los extremos para formar un grupo alquileno cuyo grupo alquileno puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, y pueden tener uno o varios sustituyentes, y R10 es un anillo aromático que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el anillo aromático está opcionalmente sustituido), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de Tetrahidroquinolina y un Procedimiento para su Preparación
Campo Técnico
La presente invención hace referencia a un nuevo derivado de tetrahidroquinolina que tiene una actividad inhibidora de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (PTEC).
Técnica Anterior
La hipercolesterolemia, especialmente el alto nivel en suero de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), ha sido revelada como un factor de riesgo de enfermedades arterioscleróticas por una serie de estudios epidemiológicos. En realidad, se han utilizado fármacos capaces de disminuir el nivel de colesterol LDL, tales como los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA) con el fin de prevenir las enfermedades arteriales coronarias, y se demostró que tenían algunas ventajas en muchos ensayos clínicos a gran escala. Sin embargo, sus efectos preventivos sobre las enfermedades coronarias son limitados en cierta medida, y no son suficientemente satisfactorios todavía.
Recientemente, se ha revelado que niveles bajos en suero de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) son un potente factor de riesgo de enfermedades arterioscleróticas mediante una serie de estudios epidemiológicos y de grandes ensayos clínicos a gran escala. Se sabe que las HDL tienen diversos efectos antiarterioscleróticos y la atención se centra en la potencialidad de fármacos que aumenten el nivel de colesterol HDL como un medio para la prevención o el tratamiento de las enfermedades arterioescleróticas. Sin embargo, no hay fármacos que puedan ser utilizados de una manera satisfactoria para este propósito. Los fibratos y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sólo tienen una baja actividad de aumento del colesterol HDL, los derivados de ácido nicotínico pueden aumentar significativamente HDL, pero tiene serios problemas de tolerancia. En consecuencia, ha habido una demanda de un agente bien tolerado que pueda elevar significativamente los niveles de colesterol HDL, previniendo o revirtiendo de ese modo el progreso de la aterosclerosis.
Se sabe que muchas proteínas están implicadas en el mecanismo de regulación para el catabolismo de diversas lipoproteínas. Entre ellos, el papel de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (PTEC) consiguió llamar la atención. La PTEC es una proteína responsable de la transferencia de ésteres de colesterol (EC) y triglicéridos entre las lipoproteínas, y media la transferencia de EC de HDL a LDL o a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). En consecuencia, la actividad de PTEC afecta en gran medida la composición de lípidos en las partículas de lipoproteínas. Por ejemplo, se sabe que la administración de un anticuerpo monoclonal neutralizante de PTEC a conejo o hámster eleva los niveles de colesterol HDL y reduce los niveles de colesterol LDL. Por otra parte, los seres humanos, con disminución o eliminación de la actividad PTEC debido a mutación génica muestran aumento del nivel de colesterol HDL en sangre y reducción del nivel de colesterol LDL en sangre. Por otro lado, se sabe que los ratones y ratas transgénicos preparados para expresar PTEC muestran reducción del nivel de colesterol HDL y aumento del nivel de colesterol LDL. Así, se considera que la PTEC contribuye en gran medida a la regulación de los lípidos del suero, y afecta de ese modo al cambio de perfil de lípidos en suero tal como la disminución del nivel de colesterol HDL y aumento de colesterol LDL. Por consiguiente, se supone que un alto valor de actividad de PTEC induciría arteriosclerosis.
De hecho, la actividad de PTEC varía dependiendo de las especies animales. Se sabe que, las lesiones arterioscleróticas se forman fácilmente por la carga de colesterol en animales con alta actividad de PTEC tales como conejos, mientras que tales lesiones difícilmente se producen en animales con baja actividad de PTEC tales como ratas. Además, se confirma que la supresión continua de la actividad de PTEC mediante la administración de oligodesoxinucleótido antisentido produjo efectos tales como aumento del nivel de colesterol HDL en sangre y reducción de las lesiones arterioscleróticas en conejos alimentados con colesterol.
Los resultados anteriores indican que la actividad de PTEC se encuentra en correlación negativa con el colesterol HDL, y que la inhibición de la actividad de PTEC reduciría el grado de riesgo de enfermedades arterioscleróticas. Por tanto, se espera que los compuestos capaces de inhibir la actividad de PTEC puedan bloquear la transferencia de colesterol de HDL a LDL, aumentando de ese modo el colesterol HDL que tiende a prevenir la arteriosclerosis a la vez que se reduce el colesterol LDL que tiende a promover la arteriosclerosis. De este modo, tales compuestos pueden servir como agente preventivo o terapéutico útil para enfermedades arterioescleróticas, hiperlipemia o dislipidemia y proporcionar un tratamiento médico eficaz por primera vez.
Los ejemplos de los compuestos que tienen actividad inhibidora de la PTEC incluyen derivados de tetrahidroquinolina. Véanse los documentos WO 00/17164, WO 00/17165, WO 00/17166.
Sin embargo, estos compuestos tienen defectos. Es decir, son poco solubles en agua y no pueden se absorbidos suficiente in vivo, difícilmente se puede lograr un nivel en sangre suficiente para obtener un efecto medicinal incluso cuando se administran como una formulación normal para administración oral. Véase el documento WO03/63868.
Por consiguiente, son muy demandados nuevos compuestos en los que se hayan resuelto los defectos antes 5 mencionados.
El documento FR 2 763 590 A describe algunos compuestos que tienen una subestructura de 4aminotetrahidroquinolina. No se hace mención respecto a un inhibidor de la PTEC.
10 El documento WO 98/38194 A describe un compuesto que tiene una subestructura de 4-tetrahidroquinolina. No se mencionan compuestos que tengan una actividad inhibidora de la PTEC.
C. Wang et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8, (1998), páginas 2685-2688 describen que los compuestos diastereoméricos que tienen una subestructura de 4-aminotetrahidroquinolina se pueden preparar
15 mediante reacción de un derivado de 4-aminotetrahidroquinolina 6 con un aminoácido quiral. No se mencionan compuestos que inhiban PTEC.
M.E. Hicks et al. en Life Science 68, (2001), páginas 2685-2694 mencionan que los compuestos sintetizados por C.
Wang, como se ha resumido en este documento anteriormente, representan un ligando opioide no peptídico útil para 20 controlar las funciones de los linfocitos.
Descripción de la Invención
La presente invención proporciona nuevos derivados de tetrahidroquinolina que tienen una excelente actividad 25 inhibidora de PTEC donde se rectifican los defectos de los compuestos inhibidores de PTEC existentes.
De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo
30 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido), o un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo
35 heterocíclico está opcionalmente sustituido); R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R4 es un grupo alquileno opcionalmente sustituido; R5 es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos
40 seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, donde el grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos y adicionalmente con un átomo de halógeno, un grupo oxo y/o hidroxi:
45 un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo C3-C10, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C3-C10, un grupo alcoxi sustituido, un grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamimidoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo opcionalmente
50 sustituido, un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido), un grupo heterociclo-oxi monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4
55 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterociclo-oxi está opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido);
R6, R7, R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, o R6 y R7, o R7 y R8, o R8 y R9 se pueden se combinan en los extremos para formar un grupo alquileno cuyo grupo alquileno puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, y puede tener uno o varios sustituyentes, y R10 es un anillo aromático que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el anillo aromático está opcionalmente sustituido), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto (I) de la presente invención abarca una mezcla de estereoisómeros, los estereoisómeros respectivos en una forma purificada o purificada sustancialmente. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden aparecer en forma de enantiómeros o diastereoisómeros individuales, o una mezcla de los mismos. Los presentes compuestos incluyen los isómeros respectivos y una mezcla de los mismos. Además, cuando el compuesto (I) tiene un doble enlace, pueden aparecer isómeros geométricos (formas cis y trans), y cuando el compuesto (I) tiene un grupo que contiene un enlace insaturado tal como carboxilo, pueden aparecer formas tautoméricas, y los presentes compuestos incluyen los isómeros respectivos y una mezcla de los mismos.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) de la presente invención incluyen una sal intramolecular, un hidrato, solvato, o similar.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "anillo aromático que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" hace referencia preferiblemente a un "anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno", incluyendo específicamente grupos fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo, y similares.
El término "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" hace referencia preferiblemente a un "grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno", incluyendo específicamente los siguientes grupos. Los ejemplos del grupo heterocíclico de 5 miembros incluyen grupos 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3pirrolilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, 1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo, 3H1,2-oxatiolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, 3H-1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2dioxazolilo, 1,3,4-dioxazolilo, 5H-1,2,5-oxatiazolilo y 1,3-oxatiolilo, y similares.
Los ejemplos del grupo heterocíclico de 6 miembros incluyen 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1,2dioxinilo, 1,3-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, 4H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 6H-1,3oxazinilo, 6H-1,2-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo, oisoxazinilo, p-isoxazinilo, 1,2,5-ozatiazinilo, 1,2,6-oxatiazinilo, 1,4,2-oxadiazinilo y grupos 1,3,5,2-oxadiazinilo, y similares.
Los ejemplos del grupo heterocíclico de 7 miembros que incluyen grupos azepinilo, oxepinilo y tiepinilo, y similares.
Los ejemplos del grupo heterocíclico de 8 miembros incluyen grupos azocinilo, oxocinilo y tiocinilo, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, el radical heterocíclico del "grupo heterociclo-oxi monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno", el "grupo carbonilo heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno", y "grupo carbonilamino heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" hace referencia al "grupo heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" mencionado.
En tales casos en los que la posición de unión para estos anillos aromáticos, grupos heterocíclicos, y similares no se define específicamente, se pretende que la definición abarque todas las posiciones de unión posibles. Por ejemplo, el término "grupo piridilo" significa 2 -, 3 - o un grupo 4-piridilo, y el término "grupo tienilo" significa un grupo 2- o 3tienilo. Lo mismo se aplica a los anillos aromáticos y grupos heterocíclicos.
Cuando el grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, el grupo heterociclo-oxi, el grupo
5 carbonilo heterocíclico y el grupo carbonilo heterociclo que contienen cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno tienen uno o varios sustituyentes, la sustitución incluye la oxidación de uno o varios heteroátomos en el heterociclo en los grupos respectivos. Específicamente, los compuestos que tienen uno o varios heteroátomos en el heterociclo de dichos grupos como N-óxido, S-óxido (SO) o S,S-dióxido (SO2) también entran dentro del ámbito de aplicación de la presente invención.
10 El término "halógeno" hace referencia a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "grupo alquilo" o "alquilo" significa una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y una cadena hidrocarbonada cíclica saturada que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. En 15 cuanto a la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, se prefieren aquellas que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y son más preferidas aquellas que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. Otros ejemplos preferidos son los grupos alquilo de cadena lineal que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aquellos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquilo incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo e
20 isohexilo, y similares.
El término "grupo alcoxi" o "alcoxi" significa un grupo alquiloxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y un grupo alquiloxi cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. En cuanto a la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, se prefieren aquellas que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y son más preferidas aquellas que
25 tienen de 2 a 6 átomos de carbono. Otros ejemplos preferidos son los grupos alcoxi de cadena lineal que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aquellos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alcoxi incluyen los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, terc-pentoxi, hexoxi e isohexoxi, y similares.
30 El término "grupo alquileno" o "alquileno" significa una cadena hidrocarbonada saturada en la que se elimina un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales de una cadena hidrocarbonada lineal. Los ejemplos preferidos incluyen un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, específicamente, los grupos metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno, y similares. Cuando un grupo alquileno utilizado en la presente memoria contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, el término
35 "alquileno" incluye un grupo de fórmula:-O-(CH2)m-O-, -S-(CH2)m-S-, -NH-(CH2)m-NH-, o -O-(CH2)m-NH- (donde m es un número entero de 1 a 4), o similares.
El término "grupo alcanoilo" o "alcanoilo" significa un grupo alquilcarbonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilcarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más
40 preferiblemente un grupo alquilcarbonilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alcanoilo incluyen los grupos acetilo, propionilo, butirilo, valerilo y pivaloílo, y similares.
El término "grupo alquenilo" o "alquenilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace, preferiblemente un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6
45 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alquenilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquenilo incluyen los grupos vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, butadienilo y pentenilo, y similares.
Según se utiliza aquí a lo largo de las reivindicaciones y la memoria, cuando el término "mono- o di-alquilo" hace
50 referencia a di-alquilo, los radicales alquilo pueden ser independientes entre sí. Además, un compuesto de fórmula siguiente significa que adopta la configuración (2R*, 4S*), donde (2R*, 4S*) hace referencia a una mezcla, de (2R,4S) y (2S, 4R).
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de la PTEC y son eficaces para aumentar el colesterol HDL y reducir el colesterol LDL. Por consiguiente, dichos compuestos son útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tales como la arteriosclerosis, la hiperlipidemia, y similares.
Mejor Modo de Llevar a Cabo la Invención
Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R5 es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, donde el grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos, junto con un átomo de halógeno, un grupo oxo y/o hidroxi:
un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo C3-C10, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C3-C10, un grupo alcoxi sustituido, un grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamimidoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilamino, opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido, un grupo carbonilamino heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterociclo está opcionalmente sustituido), un grupo sulfomoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido), un grupo heterocíclico-oxi monocíclico
o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico-oxi está opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido), y
R10 es un anillo aromático que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, cuyo anillo aromático está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o di alquilamino opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio opcionalmente sustituido, y un grupo heterocíclico monocíclico
o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido).
El sustituyente o los sustituyentes para el grupo alquilo sustituido, el grupo alquilo opcionalmente sustituido, el grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, el grupo alquenilo opcionalmente sustituido, el grupo alcoxi sustituido, el grupo alcoxi opcionalmente sustituido, el grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, el grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, el grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, el grupo alquiltio opcionalmente sustituido, el grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, el grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, el grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido, el grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, el grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido, el grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido, el grupo mono- o di-alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido, el grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, el grupo alquileno opcionalmente sustituido, el grupo carbonilamino heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilamino heterocíclico está opcionalmente sustituido), el grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido), el grupo heterocíclico-oxi monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico-oxi está opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico
o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido) pueden ser 15 grupos seleccionados de los siguientes grupos:
un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo hidroxi; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo oxo; un grupo tioxo; un grupo sulfo; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de
halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo 5 hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un 10 grupo morfolinilo; un grupo alcanoiloxi opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, 15 un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-sulfamoilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo amino; 20 un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo 25 de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o
un grupo morfolinilo, y un grupo de fórmulas:
35 donde X1 y X3 son independientemente CH2, NH, O, S, SO o SO2; X2 y X5 son independientemente CH2, O, S, SO o SO2; X4 es NH, O, S, SO o SO2; X6 y X7 son independientemente O o S; X8 es S o SO, y n, o, p, q y r son independientemente un número entero de 1 a 4, donde cada grupo de la fórmula anterior está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos:
40 un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo tioxo, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo morfolinilalquilo, un grupo fenilalquilo, un grupo alcanoilo, un grupo hidroxialcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono o
45 dialquilamino, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-sulfamoilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo tetrazolilo.
Además, el "anillo aromático que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferiblemente un grupo fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, 50 isoquinolilo, furilo, pirimidinilo, triazolilo o tienilo;
El "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferiblemente un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, oxiranilo, pirimidinilo, piridilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, dihidropirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolinilo, oxazolilo, piridazinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazinilo, tienilo, pirrolilo, furilo o dihidrooxazinilo.
El "grupo heterociclo-oxi monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferiblemente un grupo morfoliniloxi, tiomorfoliniloxi piperaziniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, hexahidroazepiniloxi, pirroliniloxi, imidazolidiniloxi, oxazolidiniloxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrofuraniloxi, dioxolaniloxi, oxiraniloxi, pirimidiniloxi, piridiloxi, triazoliloxi, tetrazoliloxi, oxadiazoliloxi, dihidropirimidiniloxi, piraziniloxi, tiazoliloxi, oxazoliniloxi, oxazoliloxi, piridaziniloxi, imidazoliniloxi, imidazoliloxi, piraziniloxi, tieniloxi, pirroliloxi, furiloxi o dihidrooxaziniloxi.
El "grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferiblemente un grupo morfolinilcarbonilo, tiomorfolinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, hexahidroazepinilcarbonilo, pirrolinilcarbonilo, imidazolidinilcarbonilo, oxazolidinilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, dioxolanilcarbonilo, oxiranilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, piridilcarbonilo, triazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, oxadiazolilcarbonilo, dihidropirimidinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolinilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, imidazolinilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, furilcarbonilo o dihidrooxazinilcarbonilo.
El "grupo carbonilamino heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferiblemente un grupo morfolinilcarbonilamino, tiomorfolinilcarbonilamino, piperazinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperidinilcarbonilamino, hexahidroazepinilcarbonilamino, pirrolinilcarbonilamino, imidazolidinilcarbonilamino, oxazolidinilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, tetrahidrofuranilcarbonilamino, dioxolanilcarbonilamino, oxiranilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino, piridilcarbonilamino, triazolilcarbonilamino, tetrazolilcarbonilamino, oxadiazolilcarbonilamino, dihidropirimidinilcarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, tiazolilcarbonilamino, oxazolinilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, piridazinilcarbonilamino, imidazolinilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, tienilcarbonilamino, pirrolilcarbonilamino, furilcarbonilamino o dihidrooxazinilcarbonilamino.
En una realización preferida de la presente invención, R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo tetrazolilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o dialquilcarbamoilo (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo), un grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi y un átomo de halógeno), un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), y un grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi); un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi; un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo; un grupo dihidroimidazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo; un grupo dihidrooxazinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo; un grupo mono- o dialquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); un grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo o un grupo alcoxicarbonilalquilo; un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo; o un grupo piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo; R5 es un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos junto con un átomo de halógeno, un grupo oxo y/o hidroxi:
un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo sulfo; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo; un grupo alquilo C3-C10; un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, carboxilo o hidroxi), un grupo alcanoilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxilalquilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxilalquilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo, un grupo morfolinilo, y un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo benciloxicarbonilo, y un grupo tetrazolilo; un grupo alqueniloxi opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo alcoxi C3-C10; un grupo alcoxi sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo
hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono
o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo o hidroxi), un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, formilo o hidroxi), un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo 5 alquilsulfinilo, un grupo aminosulfonilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino sustituido con un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboximetilo, un grupo oxiranilo, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi o un grupo carboxilo, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo 10 pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo oxo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo
15 oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo oxatiadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, y un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo
20 carboxilo, un grupo morfolinilo y un grupo alcoxi; un grupo hidroxicarbamimidoilo; grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo;
25 un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo mono-o di-alquilamino y un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alcanoilamino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi,
30 un grupo alcoxi, un grupo carboxilo y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi; un grupo morfolinilcarbonilamino; un grupo sulfomoilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo;
35 un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo mono- o di-alquilamino y un grupo morfolinilo; o
donde X1y X3 son independientemente CH2, NH, O, S, SO o SO2; X2 y X5 son independientemente CH2, O, S, SO o SO2; X4 es NH, O, S, SO o SO2Y n, o, p, q y r son independientemente un número entero de 1 a 4, donde 45 cada grupo de la fórmula anterior está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos:
un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo morfolinilalquilo, un grupo fenilalquilo, un
50 grupo alcanoilo, un grupo hidroxialcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo mono-o dialquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo tetrazolilo; R6, R7, R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino, donde dichos grupos alquilo, alcoxi y mono- o di -alquilamino están opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo mono- o di-alquilamino; o R6 y R7, o R7 y R8, o R8 y R9 se pueden se combinan en los extremos para formar un grupo alquileno que puede contener grupo alquileno de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R10
es un anillo aromático monocíclico que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde el anillo aromático monocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo tetrazolilo y un grupo dihidrooxazolilo, donde los grupos alquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino-, mono-
o di-alquilcarbamoilo, alcanoilo y alquiltio están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, y grupos hidroxi, alcoxi, amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo y alcanoilpiperazinilo.
Además, en los compuestos preferidos, el "anillo monocíclico aromático que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo furilo o un grupo tienilo; y el "grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo dihidropirazinilo o un grupo pirazolilo.
En los compuestos más preferidos, R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilo, un grupo amino, un grupo mono
o di-alquilamino, un grupo tetrazolilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono
o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo), un grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi y átomo de halógeno), un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono -o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo carboxialcoxi, un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), y un grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo carboxialcoxi, un grupo alcoxicarbonilalcoxi); un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo, o un grupo mono-o di-carbamoilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un
grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; R5 es un grupo heterocíclico seleccionado entre un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo pirazolilo y un grupo dihidropirazinilo, donde dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos, o 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos y un grupo oxo:
un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo sulfo; un grupo alquilo C3-C10; un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, carboxilo o hidroxi), un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo mono- o dialquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo, un grupo morfolinilo, y un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo benciloxicarbonilo, y un grupo tetrazolilo; un grupo alqueniloxi opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo alcoxi C3-C10; un grupo alcoxi sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono
o di-carbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o hidroxi, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo aminosulfonilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino sustituido con un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboximetilo, un grupo oxiranilo, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi o carboxilo, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo oxatiadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, y un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo morfolinilo y un grupo alcoxi; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo mono-o di-alquilamino y un grupo morfolinilo; un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carboxilo y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi; un grupo morfolinilcarbonilamino; un grupo sulfomoilo;
un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo oxo y un grupo carboxilo; un grupo tiomorfolinilo oxidado opcionalmente; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcanoilo, un grupo hidroxialcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono- o dialquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo tetrazolilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcanoilo y un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo pirrolinilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo hexahidrodiazepinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcanoilo; un grupo diazolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; un grupo piridilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo o hidroxialquilo (dicho grupo piridilo está además oxidado opcionalmente); un grupo tetrazolilo sustituido con un grupo hidroxi o un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo dihidroimidazolilo; un grupo dihidrooxazolilo; un grupo oxazolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido con un grupo bencilo; un grupo pirimidinilo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo carboxilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcanoilo; un grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo carboxilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcanoilo; un grupo tetrahidropiraniloxi; un grupo tetrahidrofuraniloxi; un grupo tianiloxi oxidado opcionalmente; un grupo morfolinilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alcanoilo y un grupo alquilo; y un grupo pirrolidinilcarbonilo; R6 y R9 son cada uno un átomo de hidrógeno; R7y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo mono-o di-alquilamino o un átomo de halógeno; o R7y R8 se combinan en los extremos para formar un grupo alquilendioxi, y R10 es un grupo fenilo o piridilo, cuyo grupo fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo mono- o di- alquilamino.
En compuestos preferidos adicionales, R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo), un grupo alquenilo, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), y un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo; R5 es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo dihidropirazinilo, dicho grupo está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos:
un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo sulfo; un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o hidroxi, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o dialquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo y un grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo ciano o un grupo benciloxicarbonilo; grupo alcoxi sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o hidroxi, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o dialquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo y un grupo morfolinilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo mono- o di-alquilamino o un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; un grupo morfolinilo; un grupo tiomorfolinilo oxidado opcionalmente; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo alcanoilo y un grupo hidroxialcanoilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo alquilo y un grupo alcoxicarbonilo; un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo o un grupo morfolinilalquilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo pirimidinilo; o un grupo tetrahidropiranilo, y R10 es un grupo fenilo o piridilo, cuyo grupo fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo mono- o di-alquilamino.
Otra realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula (I) donde R5 es un grupo de fórmula:
donde el anillo A es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, y R11 es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos:
un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo sulfo; un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, hidroxi o carboxilo), un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di
alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo y un
5 grupo morfolinilo; grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo ciano o un grupo benciloxicarbonilo; grupo alcoxi sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, hidroxi o carboxilo), un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo
10 alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o dialquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo y un
15 grupo morfolinilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio;
20 un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo mono- o di-alquilamino o un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo;
25 un grupo morfolinilo; un grupo tiomorfolinilo oxidado opcionalmente; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, y grupo alcanoilo y un grupo hidroxialcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alquilo,
30 un grupo alcoxicarbonilo o un grupo alcoxicarbonilalquilo; grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alquilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo alcoxicarbonilalquilo; un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo o un grupo
35 morfolinilalquilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo pirimidinilo; o un grupo tetrahidropiranilo; cuyo compuesto se muestra mediante la fórmula (IA):
40 donde cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Una realización más preferida incluye los compuestos de la fórmula (I) donde R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un 45 grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo tetrazolilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di50 alquilcarbamoilo (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo), un grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi y átomo de halógeno), un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados 55 independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de
halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonil-alcoxi), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo carboxialcoxi, un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), y un grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo carboxialcoxi, un grupo alcoxicarbonilalcoxi); un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo, o un grupo mono- o di-carbamoilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi);
R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; El anillo A y R" son los mismos grupos que se han definido anteriormente; R6 y R9 son cada uno un átomo de hidrógeno; R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino; o se combinan en los extremos para formar un grupo alquilendioxi, y R10 es un grupo fenilo o piridilo, cuyo grupo fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo mono- o di-alquilamino.
Otra realización preferida incluye los compuestos de la fórmula (I) donde el anillo A es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, y R11 es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos:
un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo sulfo; un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con fenilo o un grupo hidroxi, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono
o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo y un grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o un grupo benciloxicarbonilo; un grupo alcoxi sustituido con un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo o un grupo alcoxifenilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo mono- o di-carbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con grupos alcoxicarbonilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo mono- o dialquilamino o un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; un grupo morfolinilo; un grupo tiomorfolinilo oxidado opcionalmente; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo alcanoilo y un grupo hidroxialcanoilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alquilo o un grupo alcoxicarbonilo; un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; un grupo tetrazolilo sustituido con alquilo, un grupo hidroxialquilo
o un grupo morfolinilalquilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo pirimidinilo, o un grupo tetrahidropiranilo.
Una realización más preferida de la presente memoria incluye compuestos de la fórmula (I) donde R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi y un grupo alcoxi, o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo; R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; El anillo A y R11 son los mismos grupos que se han definido anteriormente; R6 y R9 son cada uno un átomo de hidrógeno, y R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 9 átomos de halógeno, un grupo alcoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino; o se combinan en los extremos para formar un grupo alquilendioxi, R10 es un grupo fenilo o piridilo, cuyo grupo fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 9 átomos de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo mono- o dialquilamino.
Los ejemplos del anillo A incluyen un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo imidazolilo, un pirazolilo, un grupo dihidropirazinilo, y similares.
Los compuestos más preferidos incluyen aquellos donde el Anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo o un grupo oxazolilo, y R11 es un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo nitro; un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo hidroxialcoxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo y un grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo alcoxi sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo hidroxialcoxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono-o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo dialquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo y un grupo morfolinilo; un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi o un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo morfolinilo; un grupo tiomorfolinilo oxidado opcionalmente; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo alcanoilo y un grupo hidroxialcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo o un grupo alcoxicarbonilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo o un grupo alcoxicarbonilo, un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, o un grupo morfolinilalquilo; un grupo oxodihidrooxadiazolilo; un grupo pirimidinilo; o un grupo tetrahidropiranilo.
Los compuestos aún más preferidos incluyen aquellos donde R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo), un grupo alquenilo, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), y el grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo;
R10
es un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno y un grupo ciano; El anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo o un grupo tiazolilo; y R11 es un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo nitro; un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo y un grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo alcoxi sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo y un grupo morfolinilo; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carboxilo o un grupo alcoxi, un grupo morfolinilo; un grupo tiomorfolinilo oxidado opcionalmente; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo alcanoilo y un grupo hidroxialcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo o un grupo alcoxicarbonilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo o un grupo alcoxicarbonilo; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, o un grupo morfolinilalquilo; un grupo oxodihidrooxadiazolilo; un grupo pirimidinilo; o un grupo tetrahidropiranilo.
Los compuestos todavía más preferidos incluyen aquellos donde R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo cicloalquilo;
R10
es un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno y un grupo alcoxi; El anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo tetrazolilo o un grupo oxadiazolilo; R11 es un grupo carboxilo; un grupo alquilo sustituido con hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi o un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo alcoxi sustituido con un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio o un grupo alquilsulfonilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o un grupo alcoxi, un grupo morfolinilo; un grupo piperidinilo sustituido con grupo carboxilo, o un grupo tetrazolilo sustituido con un grupo hidroxialquilo, R7 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino, y R8 es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos especialmente preferidos incluyen aquellos donde R1 es un grupo etoxicarbonilo, un grupo hidroxietoxicarbonilo, un grupo 2-fluoroetoxicarbonilo, un grupo 2,2-difluoroetoxicarbonilo o un grupo 2,2,2trifluoroetoxicarbonilo; R2 es un grupo etilo, R10 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano, un grupo trifluorometilo y un grupo metoxi, R7 es un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi. En estos ejemplos, otros ejemplos de compuestos especialmente preferidos incluyen aquellos donde R1 es un grupo carboxi(alcoxi C2-C10)carbonilo o un grupo alcoxicarbonil(alcoxi C2-C10)carbonilo, y R2, R10 y R7 son los mismos de antes.
Los compuestos especialmente más preferidos incluyen aquellos donde R1 es un grupo etoxicarbonilo o un grupo hidroxietoxicarbonilo; R2 es un grupo etilo, R10 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano, un grupo trifluorometilo y un grupo metoxi, R7 es un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi.
Los compuestos más preferidos incluyen los enumerados a continuación. Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-{[metil-(2-metoxietil)]-amino}pirimidin-2-il)]amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro -2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboxietil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]pirimidin-2-il})amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dimetoxibencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-cianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]pirimidin-2il})amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metanosulfoniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-hidroxietílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometil-bencil)-[5-(2-carboxietil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-{[metil-(2-carboxietil)]amino]pirimidin-2-il)]amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(tetrazol-5-il)-propoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxibutoxi)pirimidin-2-il]}amino-6-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(5-carboxipentiloxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboximetilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxibutoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(4-carboxibutoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6dimetilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2,2,2-trifluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2,2,2-trifluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2,2,2-trifluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-carboxipropoxi)-pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-hidroxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; oÉster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos adicionales de los compuestos más preferidos incluyen:
Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihzydro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)piridin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)piridin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopiridin-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]}amino-2etil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6,7-etilenedioxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; o Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6,7-etilenedioxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El presente compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser administrados por vía oral o parenteral, y se puede formular en preparaciones farmacéuticas con los portadores farmacéuticamente aceptables convencionales correspondientes.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) pueden incluir, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sal de litio, sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal calcio o de magnesio, sales con zinc o aluminio, sales con bases orgánicas tales como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, tercbutilamina, terc-octilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metilglucosamina, trietanolamina o deshidroabietilamina; sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, sales con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido toluenosulfónico, o sales derivadas de aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico o ácido glutámico.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) pueden incluir, por ejemplo, sales cuaternarias formadas entre un compuesto de fórmula (I) y un haluro de haluro de alquilo o un haluro de fenilalquilo.
Las preparaciones farmacéuticas preferidas para la administración oral del presente compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formulaciones sólidas tales como comprimidos, gránulos, cápsulas
o polvos; y formulaciones líquidas tales como soluciones, suspensiones o emulsiones. Las preparaciones farmacéuticas preferidas para la administración parenteral incluyen inyecciones o infusiones formuladas con agua destilada para inyectables, solución salina fisiológica o solución acuosa de glucosa; supositorios; o preparaciones para su inhalación.
Estas preparaciones farmacéuticas comprenden un compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable que se utiliza generalmente para la administración oral o parenteral. Los portadores farmacéuticamente aceptables para administración oral incluyen, por ejemplo, un aglutinante (jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona, y similares), un excipiente (lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbitol, glicina, y similares), un lubricante (estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, y similares), un disgregante (almidón de patata, y similares), y un agente humectante (laurilsulfato de sodio anhidro, y similares). Los vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyectables, solución salina fisiológica y solución acuosa de glucosa.
La dosis de un compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía dependiendo de la ruta de administración, la edad, el peso corporal, la enfermedad, y el estado/gravedad, del paciente. No obstante, por lo general puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 - 1.000 mg/kg/día, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg/día, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibidora de la PTEC y muestran efectos de aumento de colesterol HDL y reducción del colesterol LDL. Por consiguiente, son útiles en la profilaxis o el tratamiento de un sujeto (en particular, los mamíferos, incluyendo seres humanos) que sufren de arteriosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, enfermedades cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, isquemia cardíaca, ictus, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, restenosis después de angioplastia, hipertensión, infarto cerebral, ictus cerebral, diabetes, complicaciones vasculares de la diabetes, enfermedades trombóticas, obesidad, endotoxemia, o similares.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados combinados con otros fármacos útiles para el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, algunos compuestos de la presente invención pueden utilizarse combinados con un inhibidor de la síntesis de colesterol, tales como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la absorción de colesterol tal como un resina de intercambio aniónico, fibratos, un agente para reducir los triglicéridos tal como la niacina u otro reductor del colesterol tal como un inhibidor de la ACAT.
Los compuestos de la presente invención se caracterizan porque se introduce un grupo amino sustituido con un heterociclo que tiene uno o varios sustituyentes como se ha definido anteriormente en la posición del esqueleto de la 4-tetrahidroquinolina, con lo cual pueden exhibir una excelente actividad inhibidora de PTEC y tienen una biodisponibilidad mejorada. Por encima de todo, se prefieren los compuestos que tienen un grupo carboxilo en la posición terminal de los respectivos sustituyentes R1 - R11, especialmente aquellos que tienen un grupo carboxilo en la posición terminal de R1 y/o R5, o R1 y/o R11.
El compuesto (I) de la presente invención se puede preparar por medio de los métodos siguientes.
Procedimiento 1
El compuesto (I) de la presente invención se puede preparar mediante condensación de un compuesto de fórmula (II):
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula (III): 10 R10-R4-Z1(III)
donde Z1 es un grupo eliminable y los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente.
15 La condensación se puede llevar a cabo en presencia de una base en un disolvente adecuado.
El grupo eliminable incluye un átomo de halógeno incluyendo un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, y un grupo sulfoniloxi sustituido incluyendo un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi.
20 Se puede utilizar una base convencional como base, y por ejemplo, se puede utilizar preferiblemente un hidruro de metal alcalino incluyendo hidruro de sodio, hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino incluyendo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; un hidróxido de metal alcalinotérreo incluyendo hidróxido de bario; un alcóxido de metal alcalino incluyendo metóxido de sodio, étoxido de sodio, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio; un carbonato
25 de metal alcalino incluyendo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio; un bicarbonato de metal alcalino incluyendo bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; aminas incluyendo trietilamina, diisopropiletilamina, metilpiperidina, dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno; piridinas incluyendo piridina, dimetilaminopiridina.
30 Se puede utilizar preferiblemente cualquier disolvente cuya dosis no afecte a la reacción, y tal disolvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos, incluyendo pentano, hexano; hidrocarburos aromáticos incluyendo benceno, tolueno, nitrobenceno; hidrocarburos halogenados, incluyendo diclorometano, cloroformo; éteres incluyendo éter dietílico, tetrahidrofurano; amidas, incluyendo dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,3-dimetil-imidazolidin-2-ona; sulfóxidos incluyendo dimetilsulfóxido; alcoholes, incluyendo metanol, etanol; ésteres, incluyendo acetato de etilo, acetato de
35 butilo; cetonas incluyendo acetona, metil etil cetona; nitrilos incluyendo acetonitrilo; agua, o una mezcla disolvente de los mismos.
La reacción se lleva a cabo desde con refrigeración hasta con calentamiento, preferiblemente de -78°C a 200°C, más preferiblemente de -30°C a 100°C. 40 Procedimiento 2
Entre los compuestos de fórmula (IA), un compuesto de fórmula (Ib):
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente se puede preparar mediante (a) cianación de un compuesto de fórmula (IV):
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula (V):
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente,
(B) reacción del compuesto (V) con hidroxilamina o una sal del mismo para proporcionar un compuesto de fórmula (VI):
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente,
(C) alcanoilación del compuesto (VI) para proporcionar un compuesto de fórmula (VII):
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente, y además (d) ciclación del 20 compuesto (VII) con una base.
La cianación en el procedimiento (a) se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un cianógeno halogenado, en presencia de una base en un disolvente adecuado.
25 El bromuro de cianógeno es preferible como cianógeno halogenado.
En cuanto a la base se puede utilizar preferiblemente una base convencional, y se puede utilizar preferiblemente un carbonato de metal alcalino incluyendo carbonato de potasio, o un bicarbonato de metal alcalino incluyendo bicarbonato de sodio.
30 Se puede utilizar cualquier disolvente que no afecte a la reacción y se puede utilizar preferiblemente el disolvente referido en el Procedimiento 1.
La reacción con hidroxilamina en el procedimiento (b) se puede llevar a cabo en presencia de una base en un disolvente adecuado.
5 En cuanto a la base se pueden utilizar preferiblemente alquilaminas terciarias, incluyendo trietilamina, diisopropiletilamina, y similares.
Se puede utilizar cualquier disolvente cuya dosis no afecte a la reacción y se puede utilizar preferiblemente el disolvente referido en el Procedimiento 1.
10 El procedimiento de alcanoilación en el procedimiento (c) se puede llevar a cabo con un haluro de alcanoilo en presencia de una base en un disolvente adecuado.
En cuanto a la base se puede utilizar una base convencional, y se pueden utilizar preferiblemente aminas incluyendo 15 trietilamina o diisopropiletilamina, o piridinas incluyendo piridina, 4-dimetilaminopiridina.
Se puede utilizar cualquier disolvente cuya dosis no afecte a la reacción y se puede utilizar preferiblemente el disolvente referido en el Procedimiento 1.
20 En la ciclación en el procedimiento (d), se puede utilizar una base convencional como base, y se pueden utilizar preferiblemente aminas incluyendo trietilamina o diisopropiletilamina; piridinas incluyendo piridina, 4dimetilaminopiridina, o alcóxido de metal alcalino incluyendo metóxido de sodio.
Se puede utilizar cualquier disolvente cuya dosis no afecte a la reacción y se puede utilizar preferiblemente el 25 disolvente referido en el Procedimiento 1.
Además, también se puede llevar a cabo in situ la ciclación tras la alcanoilación.
La reacción se lleva a cabo desde con refrigeración hasta con calentamiento, preferiblemente de -50°C a 100°C, 30 más preferiblemente de 0°C a 50°C.
Procedimiento 3
Entre los compuestos de fórmula (IA), un compuesto de fórmula (Ic):
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente con 3-buten-1-ol para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII):
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente, seguido de ciclación del compuesto resultante en presencia de yodo, N-yodosuccinimida, o similares. 5 La reacción con 3-buten-1-ol se puede llevar a cabo en presencia de una base en un disolvente adecuado.
Se puede utilizar cualquier base cuya dosis no afecte a la reacción y se pueden utilizar preferiblemente la base mencionada en el PROCEDIMIENTO 1.
10 Se puede utilizar cualquier disolvente cuya dosis no afecte a la reacción y se puede utilizar preferiblemente el disolvente referido en el PROCEDIMIENTO 1.
En la ciclación se puede utilizar cualquier disolvente que no afecte a la reacción puede y se puede utilizar 15 preferiblemente el disolvente referido en el PROCEDIMIENTO 1.
La reacción se lleva a cabo desde con refrigeración hasta con calentamiento, preferiblemente de -50°C a 100°C, más preferiblemente de 0°C a 50°C.
20 PROCEDIMIENTO 4
El compuesto de fórmula (IA) también puede prepararse por los métodos siguientes con un compuesto de fórmula (IX):
donde X10 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi y los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente.
30 En cada procedimiento de los siguientes apartados (A) a (K), a menos que se especifique lo contrario, se puede utilizar preferiblemente como base la base mencionada en el PROCEDIMIENTO 1.
Adicionalmente, en cada procedimiento de los siguientes apartados (A) a (K) se puede utilizar un ácido convencional como ácido, y salvo que se especifique lo contrario, se puede utilizar preferiblemente un ácido mineral, incluyendo 35 ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, un ácido orgánico representado por ácidos sulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, y similares).
Adicionalmente, en cada procedimiento de los siguientes apartados (A) a (K), se puede utilizar como disolvente cualquier disolvente cuya dosis no afecte a la reacción, y específicamente, se puede utilizar preferiblemente el 40 disolvente mencionado en el PROCEDIMIENTO 1.
El grupo eliminable incluye un átomo de halógeno incluyendo un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, y un grupo sulfoniloxi sustituido incluyendo un grupo metanosulfoniloxi, y un grupo trifluorometanosulfoniloxi, un grupo toluenosulfoniloxi.
(A) El compuesto en el que el anillo A es un grupo tetrazolilo y R11 es un grupo alquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido se pueden preparar mediante alquilación de un compuesto de fórmula (IX) donde el anillo A es un grupo tetrazolilo y X10 es un átomo de hidrógeno. La alquilación se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto de partida con un compuesto de
5 fórmula:
R11A-Z2
donde R11A s un grupo alquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido y Z2 hace 10 referencia a un grupo eliminable en un disolvente adecuado en presencia o ausencia de una base, o mediante reacción con un compuesto de fórmula:
R11A-OH
15 donde el símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente en un disolvente adecuado en presencia de fosfinas y ésteres azodicarboxílicos. La reacción prosigue más preferiblemente cuando se añade una cantidad catalítica de un yoduro de metal alcalino (por ejemplo, yoduro de potasio, y similares). Tanto las fosfinas como los ésteres azodicarboxílicos que se emplean normalmente en la reacción de Mitsunobu
20 se pueden utilizar preferiblemente. Las fosfinas incluyen, por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina y similares, y los ésteres azodicarboxílicos incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodiformiato de diisopropilo, y similares.
(B) El compuesto en el que el anillo A es un grupo 2-oxodihidropirimidinilo y R11 es un grupo alquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido se pueden preparar mediante alquilación de un compuesto de fórmula (IX) donde el anillo A es un grupo 2-hidroxipirimidinilo y X10 es un átomo de hidrógeno
25 con un compuesto de fórmula:
R11A-Z2
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente. 30 La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en (A).
(C) El compuesto donde R11 es un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo de fórmula:
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) donde X10 es un átomo de halógeno con una amina correspondiente o un compuesto de fórmula:
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un catalizador de paladio en un disolvente adecuado.
40 En cuanto al catalizador de paladio, se puede utilizar un catalizador de paladio convencional incluyendo acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio, bis-(trifenilfosfina)-acetato de paladio, o similar. En cuanto a la base, se pueden utilizar preferiblemente un hidróxido de metal alcalino incluyendo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; un hidróxido de metal alcalinotérreo incluyendo hidróxido de bario; un alcóxido de
45 metal alcalino incluyendo metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio; un carbonato de metal alcalino incluyendo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio; un bicarbonato de metal alcalino incluyendo el bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; un fosfato de metal alcalino incluyendo fosfato de potasio; aminas incluyendo trietilamina, diisopropiletilamina, metilpiperidina, diciclohexilmetilamina; y piridinas incluyendo piridina, 4-dimetilaminopiridina.
50 Adicionalmente, se pueden añadir fosfinas en la presente reacción. En cuanto a las fosfinas, se pueden utilizar preferiblemente trifenilfosfina, tributilfosfina, tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio, 1,3bis(difenilfosfino)propano, 2,2 '-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, 2-(di-tercbutilfosfino)bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, y similares, como fosfinas.
55 (D) El compuesto donde R11 es un grupo amino opcionalmente sustituido se puede preparar mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula (IX) donde X10 es un átomo de halógeno con un compuesto de fórmula:
(R20)3Sn-NR21R22
donde R20es un grupo alquilo y NR21R22 es un grupo amino opcionalmente sustituido. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de paladio en presencia o ausencia de una base en un disolvente adecuado. Los catalizadores de paladio, las bases y las fosfinas mencionados en el apartado (C) se pueden utilizar de la misma manera que en el apartado (C) anterior.
(E)
El compuesto donde R11 es un grupo ciano se puede preparar mediante cianación de un compuesto de fórmula (IX) donde X10 es un átomo de halógeno. La cianación se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto de partida con un cianuro metálico incluyendo cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de zinc o en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente adecuado. Se puede utilizar preferiblemente el mismo catalizador de paladio que se ha descrito en el apartado (C).
(F)
El compuesto donde R11 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) donde X10 es un átomo de halógeno con un alcohol alquílico correspondiente bajo monóxido de carbono utilizando un catalizador de paladio en presencia de una base en un disolvente adecuado. Se pueden utilizar preferiblemente el mismo catalizador de paladio y la misma base descritos en el apartado (C). Adicionalmente, la reacción se puede llevar a cabo más preferiblemente mediante la adición de un ligando, y como ligando se pueden utilizar preferiblemente las fosfinas referidas en el apartado (C).
(G)
El compuesto donde R11es un grupo alquenilo opcionalmente sustituido se puede preparar mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula (IX) donde X10 es un átomo de halógeno con un alqueno correspondiente. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de paladio en presencia o ausencia de una base en un disolvente adecuado. Se puede utilizar preferiblemente el mismo catalizador de paladio que se ha descrito en el apartado (C). Se puede utilizar preferiblemente la misma base referida en el apartado (C) y también se puede utilizar carbonato de plata. Adicionalmente, la reacción se puede llevar a cabo más preferiblemente mediante la adición de un ligando, y como el ligando se pueden utilizar preferiblemente las fosfinas mencionadas en el apartado (C).
(H)
El compuesto donde R11 es un grupo alcoxi que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo alcoxi sustituido se pueden preparar mediante alcoxilación de un compuesto de fórmula (IX) donde X10 es un átomo de halógeno. La alcoxilación se puede llevar a cabo añadiendo opcionalmente un catalizador de cobre para hacer reaccionar un compuesto de partida con un alcohol correspondiente en un disolvente adecuado o puro en presencia de una base. Se puede utilizar preferiblemente la misma base referida en el apartado (C), en particular, carbonato de cesio. Se puede utilizar preferiblemente el catalizador de cobre incluyendo yoduro de cobre, bromuro de cobre, cloruro de cobre, acetato de cobre, trifluorometanosulfonato de cobre, y similares. Además, la reacción prosigue más preferiblemente cuando se añade 1,10-fenantrolina, 2-aminopiridina, o similar.
(I)
El compuesto donde R11 es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido se puede preparar mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula (IX) donde X10 es un átomo de halógeno con los ácidos borónicos heterocíclicos correspondientes o un éster borónico heterocíclico correspondiente. El acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de paladio, y en presencia o ausencia de una base en un disolvente adecuado. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (C).
(J)
El compuesto donde R11 es un grupo alcoxicarbonilalquilsulfonilo se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) donde X10 es un átomo de halógeno con una sal de metal alcalino de ácido alcoxicarbonilalquilsulfínico. La sal de metal alcalino de ácido alcoxicarbonilalquilsulfínico se puede preparar de acuerdo con el método descrito, por ejemplo, por Baskin et al., en Tetrahedron Lett., 43, 8479 (2002). Adicionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de cobre en un disolvente adecuado de acuerdo con el método descrito en la literatura mencionada. Se puede utilizar el mismo catalizador de cobre que se ha descrito en el apartado (H), y, en particular, se puede utilizar preferiblemente yoduro de cobre.
(K)
El compuesto donde R11 es un grupo de fórmula:
condensación de un compuesto donde R11es un grupo hidroxi con un compuesto de fórmula:
donde X11 es O, SO, SO2 o NRp (Rp es un grupo protector) y q es un número entero de 1 a 4, y si fuera necesario, mediante la eliminación de un grupo protector para el grupo amino.
5 En cuanto al grupo protector, se puede utilizar un grupo protector convencional incluyendo un grupo benciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, y similares.
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado en presencia de fosfinas y ésteres azodicarboxílicos. 10 La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el PROCEDIMIENTO 4-(A).
La eliminación de un grupo protector se puede llevar a cabo de una manera convencional incluyendo reducción catalítica, tratamiento con ácido, y similares, dependiendo del tipo de grupo protector.
15 Las reacciones (A) a (K) para las conversiones de R11 también se pueden aplicar también a la conversión de la misma manera de un sustituyente distinto (R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 o R10) según sea apropiado.
Adicionalmente, uno o varios sustituyentes de un compuesto (I) de la presente invención se pueden convertir en uno
o varios diferentes dentro del alcance del compuesto (I) de acuerdo con los métodos siguientes, según sea 20 apropiado.
En cada uno de los procedimientos siguientes, como base se puede utilizar una base convencional, y a menos que se especifique lo contrario, se puede utilizar preferiblemente la base mencionada en el PROCEDIMIENTO 1.
25 Adicionalmente, en cada uno de los procedimientos siguientes, como ácido se puede utilizar un ácido convencional, y a menos que se especifique lo contrario, se puede utilizar preferiblemente un ácido mineral, incluyendo ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, o un ácido orgánico representado por ácidos sulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico) o ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético).
30 Además, adicionalmente, en cada uno de los procedimientos siguientes, se puede utilizar cualquier disolvente cuya dosis no afecte a la reacción, y, como tal, se puede utilizar preferiblemente el disolvente mencionado en el PROCEDIMIENTO 1.
35 El grupo eliminable incluye un átomo de halógeno incluyendo un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, y un grupo sulfoniloxi sustituido incluyendo un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y un grupo toluenosulfoniloxi.
Además, en cada uno de los procedimientos siguientes, "un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o 40 insaturado que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y átomo de nitrógeno" en R5 es referido simplemente como "un grupo heterocíclico".
(1) El compuesto donde R5es un grupo heterocíclico sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo de fórmula:
45 donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto (I) donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido con un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con una amina correspondiente o un compuesto de fórmula:
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente, en presencia de un catalizador de paladio, y en presencia o ausencia de una base en un disolvente adecuado o puro. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el PROCEDIMIENTO 4 - (C).
(2) El compuesto donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo de fórmula: donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con una amina correspondiente o un compuesto de fórmula:
5 donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo opcionalmente un catalizador de cobre en presencia o ausencia de una base en un disolvente adecuado. Como catalizador de cobre se pueden utilizar preferiblemente yoduro de cobre, bromuro de cobre, cloruro de 10 cobre, acetato de cobre, trifluorometanosulfonato de cobre, y similares,. Se puede utilizar preferiblemente la misma base referida en el PROCEDIMIENTO 4-(C). Adicionalmente, la reacción prosigue más preferiblemente cuando se añade N,N'-dimetiletilendiamina, 1,10fenantrolina, etilenglicol, fenilfenol, y similares,.
(3) El compuesto donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido con un grupo alquiltio opcionalmente sustituido
15 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con un alquiltiol correspondiente. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera como se ha descrito previamente en el PROCEDIMIENTO 4-(H) y facilitar mediante la adición de 1,10-fenantrolina o etilenglicol.
(4) El compuesto donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido con un grupo heterocíclico opcionalmente
20 sustituido se puede preparar mediante acoplamiento de un compuesto donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con un compuesto de alquilestaño heterocíclico correspondiente. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera como el PROCEDIMIENTO 4-(D).
(5) El compuesto donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido con un grupo alcoxi o un grupo alcoxifenilalcoxi
25 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido con un grupo alquilsulfonilo con un alcóxido de metal alcalino correspondiente en un disolvente adecuado. El alcóxido de metal alcalino correspondiente se puede obtener tratando un alcohol alquílico correspondiente con hidruro de metal alcalino o metal alcalino en el disolvente mencionado.
(6) El compuesto que tiene un grupo aminoalquilo como sustituyente en R5 se puede preparar reduciendo
30 catalíticamente un compuesto que tiene un grupo ciano o un grupo cianoalquilo como sustituyente en R5. La reducción catalítica se puede llevar a cabo mediante el uso de un catalizador bajo hidrógeno en un disolvente adecuado de acuerdo con una manera convencional. El catalizador incluye un catalizador de paladio incluyendo paladio-carbono, un catalizador de níquel incluyendo níquel Raney, un catalizador de platino incluyendo platino-carbono, y similares.
35 (7) El compuesto que tiene un grupo mono- o di-alquilsulfamoilaminoalquilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo aminoalquilo como sustituyente en R5 con un mono- o di-alquilsulfamoilo halogenado correspondiente. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado en presencia de una base.
(8) El compuesto que tiene un grupo mono-alquilcarbamoilaminoalquilo opcionalmente sustituido como un
40 sustituyente en R5 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo aminoalquilo como sustituyente en R5 con un isocianato de alquilo correspondiente en un disolvente adecuado.
(9) El compuesto que tiene un grupo de fórmula:
donde R12 es un grupo alquilo y el otro símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente en 45 cuanto al sustituyente en R5 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo de fórmula:
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente en cuanto al sustituyente en R5 con un alquilisocianato (R12NCO) correspondiente. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (8).
(10) El compuesto que tiene un grupo mono- o di-alquilcarbamoilaminoalquilo opcionalmente sustituido como
5 sustituyente en R5 se puede preparar mediante condensación de un compuesto que tiene un grupo aminoalquilo como sustituyente en R5 con una mono- o di-alquilamina opcionalmente sustituida utilizando un agente de carbonilación en un disolvente adecuado en presencia o ausencia de una base. Se puede utilizar un agente de carbonilación convencional tal como carbonildiimidazol, fosgeno, trifosgeno, y similares.
(11) El compuesto que tiene un grupo morfolinilcarbonilamino como sustituyente en R5 se puede preparar mediante condensación de un compuesto que tiene un grupo amino como sustituyente en R5 con morfolina utilizando un agente de carbonilación en un disolvente adecuado. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (10).
15 (12) El compuesto que tiene un grupo de fórmula:
donde X12 es O o NH como sustituyente en R5 se pueden preparar mediante tratamiento de un compuesto que tiene un grupo de fórmula
HX12-CH2-CONH
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente en cuanto al sustituyente en R5 con un agente de carbonilación en un disolvente adecuado. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (10).
25 (13) El compuesto que tiene un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 se puede preparar mediante condensación de un compuesto que tiene un grupo carboxilo como sustituyente en R5 con una amina deseable. La condensación se puede llevar a cabo utilizando un agente condensante en un disolvente adecuado. Se puede utilizar preferiblemente un agente condensante convencional tal como diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, carbonildiimidazol, y similares. Además, la condensación se puede llevar a cabo más preferiblemente mediante la adición de un agente activador incluyendo 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxisuccinimida, y similares.
(14) El compuesto que tiene un grupo de fórmula:
35 donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente en cuanto al sustituyente en R5 se puede preparar mediante condensación de un compuesto que tiene un grupo carboxilo como sustituyente en R5 con un compuesto de fórmula:
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (13).
(15)
El compuesto que tiene un grupo tetrazolilo como sustituyente en R5 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo ciano como sustituyente en R5 con una azida de metal alcalino en presencia de un ácido en un disolvente adecuado. La azida de metal alcalino incluye azida de sodio, azida de litio, y similares. Como ácido se puede utilizar preferiblemente una sal de amonio de un haluro de hidrógeno incluyendo cloruro de amonio.
(16)
El compuesto que tiene un grupo alquiltetrazolilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 se puede preparar mediante alquilación de un compuesto que tiene un grupo tetrazolilo como sustituyente en R5. La alquilación se puede llevar a cabo de la misma manera que en el PROCEDIMIENTO 4-(A).
(17)
El compuesto que tiene un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo de fórmula:
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente en cuanto al sustituyente en R5 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un átomo de halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 con una amina correspondiente o un compuesto de fórmula:
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo preferiblemente en presencia o ausencia de una base en un disolvente adecuado.
10 (18) El compuesto que tiene un grupo alquilamino opcionalmente sustituido o un grupo de fórmula:
donde R13 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo morfolinilo o un grupo fenilo, y n tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente en cuanto al sustituyente en R5 se puede obtener mediante reacción de un compuesto que tiene un grupo amino o un grupo
15 de fórmula:
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente en cuanto al sustituyente en R5 con un haluro de alquilo correspondiente o un éster alquilsulfónico correspondiente. Se puede utilizar preferiblemente el éster alquilsulfónico incluyendo éster metanosulfónico, éster
20 toluenosulfónico, éster trifluorometanosulfónico, y similares,. La reacción se puede llevar a cabo preferiblemente en presencia o ausencia de una base en un disolvente adecuado.
(19) El compuesto que tiene un grupo de fórmula:
25 donde X13 es O o NH, y los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente en cuanto al sustituyente en R5 se puede preparar mediante cierre del anillo de un compuesto que tiene un grupo de fórmula:
Z3- (CH2)n-X13-CH2-CONH
30 donde Z3 es un grupo eliminable y los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente en cuanto al sustituyente en R5. La reacción se puede llevar a cabo preferiblemente en presencia o ausencia de una base en un disolvente adecuado.
35 (20) El compuesto que tiene un grupo carboxilo como sustituyente en R5 se puede preparar mediante hidrólisis de un compuesto que tiene un grupo alcoxicarbonilo como sustituyente en R5. La hidrólisis se puede llevar a cabo tratando un compuesto de partida con una base o un ácido en un disolvente adecuado de acuerdo con una manera convencional. Como base se puede utilizar preferiblemente un hidróxido de metal alcalino.
40 (21) El compuesto que contiene un grupo carboxilo como sustituyente en R5 se puede preparar mediante hidrólisis de un compuesto que contiene un grupo ciano como sustituyente en R5. La hidrólisis se puede llevar a cabo tratando un compuesto de partida con un ácido en un disolvente adecuado.
(22) El compuesto que contiene un grupo carbamoilo como sustituyente en R5 se puede preparar mediante
hidrólisis de un compuesto que contiene un grupo ciano como sustituyente en R5. 45 La hidrólisis se puede llevar a cabo tratando un compuesto de partida con un ácido en un disolvente adecuado.
(23)
El compuesto que tiene un grupo carboxialquilo como sustituyente en R5 también se puede preparar mediante reducción catalítica de un compuesto que tiene un grupo carboxialquenilo, un grupo benciloxicarbonilalquenilo o un grupo benciloxicarbonilalquilo como sustituyente en R5. La reducción catalítica se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (6).
32
(24)
El compuesto que tiene un grupo hidroxi como sustituyente en R5 se puede preparar mediante hidrólisis de un compuesto en el que R5 tiene un grupo alcanoiloxi. La hidrólisis se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (20).
(25)
El compuesto que contiene sulfino (SO) o sulfóxido (SO2) en un sustituyente en R5 se puede preparar mediante oxidación de un compuesto que tiene S en un sustituyente en R5 (por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo tiomorfolinilo o un grupo alquiltioalquilo como sustituyente en R5). La oxidación se puede llevar a cabo tratando un compuesto de partida con un agente oxidante en un disolvente adecuado. Como agente oxidante se pueden utilizar preferiblemente peróxidos tales como peróxido de hidrógeno, ácido mcloroperbenzoico, hidroperóxido de acetilo, y similares.
(26)
El compuesto que contiene N-óxido en un sustituyente en R5 se puede preparar mediante oxidación de un compuesto que tiene N en un sustituyente en R5 (por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo piridilo como sustituyente en R5). La oxidación se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (25).
(27)
El compuesto que tiene un grupo 1,2-dihidroxialquilo como sustituyente en R5 se puede preparar mediante tratamiento de un compuesto que tiene un grupo alquilo sustituido con un grupo mono- o di-alquildioxolanilo como sustituyente en R5 con un ácido en un disolvente adecuado. También se puede utilizar preferiblemente como ácido una resina fuertemente ácida, además de los anteriormente descritos.
(28)
El compuesto que tiene un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido como sustituyentes en R5 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo oxiranilalquilo como sustituyente en R5 con una sal de metal alcalino del correspondiente alcohol en un disolvente adecuado. La sal de metal alcalino del alcohol incluye una sal de litio, una sal de sodio, una sal de potasio, y similares.
(29)
El compuesto que tiene un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino, o un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi y un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo oxiranilalquilo como sustituyente en R5 con amoníaco o una mono- o di-alquilamina correspondiente en un disolvente adecuado.
(30)
El compuesto que tiene un grupo hidroxicarbamimidoilo como sustituyente en R5 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo ciano como sustituyente en R5 con hidroxilamina o una sal en un disolvente adecuado. Este procedimiento se puede llevar a cabo de la misma manera que en el PROCEDIMIENTO 2-(b) descrito anteriormente.
(31)
El compuesto que tiene un grupo oxodihidrooxadiazolilo como sustituyente en R5 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo hidroxicarbamimidoilo como sustituyente en R5 con un agente de carbonilación en un disolvente adecuado en presencia o ausencia de una base. Se puede utilizar el mismo agente de carbonilación que se ha descrito en el apartado (10).
(32)
El compuesto que tiene un grupo sulfo como sustituyente en R5 se puede preparar mediante hidrólisis de un compuesto que tiene un grupo alcoxicarbonilalquilsulfonilo como sustituyente en R5. La hidrólisis se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (20).
(33)
El compuesto que tiene un grupo sulfomoilo como sustituyente en R5 se puede preparar mediante condensación de un compuesto que tiene un grupo sulfo como sustituyente en R5 con una amina deseable. La condensación se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de un compuesto que tiene un grupo sulfo como sustituyente en R5 con un agente halogenante en un disolvente adecuado, seguido de reacción del compuesto resultante con una amina deseable en la presencia o ausencia de una base. Se puede utilizar un agente halogenante convencional incluyendo haluro de tionilo, oxihaluro de fósforo, o similar puede ser utilizado.
(34)
El compuesto que tiene un grupo hidroxialquilo como sustituyente en R5 se puede preparar mediante reducción de un compuesto que tiene un grupo carboxialquilo como sustituyente en R5, o mediante conversión del grupo carboxilo en un anhídrido de ácido o un éster y reducción del compuesto resultante. Un procedimiento para la conversión en un anhídrido de ácido se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto de partida con un formiato de alquilo halogenado en un disolvente adecuado en presencia de una base. Un procedimiento para la conversión en un éster se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto de partida con un alcohol en presencia de un agente condensante en un disolvente adecuado. Este procedimiento se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (33), excepto que se utiliza un alcohol deseable en lugar de amina. La reducción se puede llevar a cabo tratando el compuesto resultante con un agente reductor en un disolvente adecuado. Como agente reductor se pueden utilizar preferiblemente hidruros de boro (borohidruro de sodio, y similares), hidruros de aluminio (hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, y similares).
(35)
El compuesto donde R10 es un grupo aromático sustituido con un grupo ciano, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y átomo de nitrógeno (en adelante, referido como "un grupo aromático"), se puede preparar mediante cianación
de un compuesto en el que R10 es un grupo aromático sustituido con un átomo de halógeno. La cianación se puede llevar a cabo de la misma manera que en el PROCEDIMIENTO 4-(E).
(36)
El compuesto donde R1 es un átomo de hidrógeno se puede preparar mediante tratamiento con ácido o reducción de un compuesto donde R1 es un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo. El tratamiento con ácido se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (27) y la reducción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (23).
(37)
El compuesto donde R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde R1 es un átomo de hidrógeno con un agente de carbonilación, o un alcohol deseable o una amina deseable en un disolvente adecuado. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (10).
(38)
El compuesto que tiene un grupo amino como sustituyente en R5 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo carboxilo como sustituyente en R5 en las condiciones de la reacción de transposición de Curtius. La reacción de trasposición de Curtius se puede llevar a cabo utilizando un agente de azidación convencional (por ejemplo, difenilfosforilazida) en un disolvente adecuado en presencia de una base. La reacción también se puede llevar a cabo mediante la adición de un alcohol para proporcionar un compuesto que tiene un grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido como sustituyente en R5, seguido de la eliminación del grupo alcoxicarbonilo. La eliminación del grupo alcoxicarbonilo se puede llevar a cabo de una manera convencional tal como un tratamiento con ácido o una reducción en función del tipo de grupo alcoxicarbonilo que vaya a ser eliminado. El tratamiento con ácido se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (27) y la reducción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (23).
(39)
El compuesto que tiene un grupo hidroxi como sustituyente en R5 se puede preparar mediante reducción catalítica de un compuesto que tiene un grupo benciloxi como sustituyente en R5. La reducción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (23).
(40)
El compuesto que tiene un grupo oxo como sustituyente en R5 se puede preparar mediante oxidación de un compuesto que tiene un grupo hidroxi como sustituyente en R5. La oxidación se puede llevar a cabo mediante el uso de un agente oxidante en un disolvente adecuado. Se puede utilizar un agente oxidante convencional como agente oxidante, tal como un complejo de cromatopiridina, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, reactivo de Dess-Martin (1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-dihidro1,2-benzodioxol-3-(1H)-ona), dimetilsulfóxido, y similares.
(41)
El compuesto que contiene un grupo alcoxi opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 se puede preparar mediante alquilación de un compuesto que contiene un grupo hidroxi como sustituyente en R5. La alquilación se puede llevar a cabo mediante el uso de un compuesto correspondiente de la misma manera que en el PROCEDIMIENTO 4-(A).
(42)
El compuesto que tiene un grupo opcionalmente sustituido alcanoilamino como sustituyente en R5 se puede preparar mediante condensación de un compuesto que tiene un grupo amino como sustituyente en R5 con un ácido carboxílico correspondiente o un derivado reactivo del mismo. La condensación con el ácido carboxílico correspondiente se puede lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado en presencia de un agente condensante. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (13). Además, la condensación con el derivado reactivo de ácido carboxílico correspondiente se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado o puro en la presencia o ausencia de una base. El derivado reactivo incluye un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, un éster activado, una amida activada, y similares.
(43) El compuesto que tiene un grupo de fórmula:
donde R14 es un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o un grupo alcoxi, y n tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente en cuanto al sustituyente en R5 se puede preparar mediante condensación de un compuesto de un grupo de fórmula:
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente en cuanto al sustituyente en R5 con un ácido carboxílico correspondiente o un derivado reactivo. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (42).
(44)
El compuesto que tiene un grupo maleimida como sustituyente en R5 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino como sustituyente en R5 con un anhídrido maleico. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado.
(45)
El compuesto que tiene un grupo alquilo sustituido con un grupo piridilo y un grupo hidroxi como sustituyentes en R5 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo alquilo sustituido
con un grupo piridilo cuyo átomo de nitrógeno está oxidado como sustituyente en R5 con un anhídrido trifluoroacético. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado.
(46)
El compuesto que tiene un átomo de halógeno como sustituyente en R5 se puede preparar mediante tratamiento de un compuesto que tiene un grupo hidroxi como sustituyente en R5 con un agente halogenante. Como agente halogenante, se puede utilizar preferiblemente un agente halogenante convencional incluyendo cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, así como tetrahaluro carbono (por ejemplo, tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono, y similares) y fosfinas (por ejemplo, trifenilfosfina, tritolilfosfina, trietilfosfina, y similares).
(47)
El compuesto que tiene un grupo cianoalquilo como sustituyente en R5 se puede preparar mediante reducción de un compuesto que tiene un grupo cianoalquenilo como sustituyente en R5. La reducción se puede llevar a cabo tratando un compuesto de partida con un agente reductor o mediante reducción catalítica en un disolvente adecuado. Se puede utilizar cualquier agente reductor susceptible que reduzca sólo un doble enlace sin afectar a un grupo ciano. Por ejemplo, se puede utilizar preferiblemente hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio en presencia de un bromuro de cobre. La reducción catalítica se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (23).
(48)
El compuesto que tiene un grupo hidroxialquilo como sustituyente en R5 se puede preparar mediante reducción de un compuesto que tiene un grupo formilo como sustituyente en R5. La reducción se puede llevar a cabo tratando un compuesto de partida con un agente reductor en un disolvente adecuado. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el PROCEDIMIENTO reducción en el apartado (34).
(49)
El compuesto donde R7es un grupo hidroxi se pueden preparar mediante desmetilacíon de un compuesto en el que R7es un grupo metoxi. La desmetilación se puede llevar a cabo tratando un compuesto de partida con un agente de desmetilación en un disolvente adecuado. Como agente de desmetilación se puede utilizar un agente convencional incluyendo yoduro de trimetilsililo, bromuro de hidrógeno/ácido acético, tribromuro de boro, ácido sulfúrico concentrado.
(50)
El compuesto donde R7 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido se puede preparar mediante alquilación de un compuesto donde R7 es un grupo hidroxi. La alquilación se puede llevar a cabo de la misma manera que en el PROCEDIMIENTO 4-(A).
(51)
El compuesto donde R7 es un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido se puede preparar mediante alquilsulfonilación de un compuesto en el que R7es un grupo hidroxi. La alquilsulfonilation se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un haluro de alquilsulfonilo correspondiente o un anhídrido alquilsulfónico correspondiente en un disolvente adecuado en presencia o ausencia de una base.
(52)
El compuesto donde R7 es un grupo ciano se pueden preparar mediante cianación de un compuesto en el que R7 es un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. La cianación se puede llevar a cabo de la misma manera que en el PROCEDIMIENTO 4-(E).
(53)
El compuesto donde R7 es un grupo aminoalquilo se puede preparar mediante reducción de un compuesto donde R7 es un grupo ciano. La reducción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (6).
(54)
El compuesto donde R7 es un grupo alquilo se puede preparar mediante alquilación de un compuesto donde R7 es un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. La alquilación se puede llevar a cabo haciendo reaccionar alquilaluminios en presencia de un catalizador de paladio, un catalizador de plata y un catalizador de cobre en un disolvente adecuado. Se puede utilizar preferiblemente tetraquis(trifenilfosfina)paladio como catalizador de paladio, carbonato de plata como catalizador de plata, cloruro de cobre (I) como catalizador de cobre.
(55)
El compuesto que tiene un grupo imidazolinilo o un grupo oxazolinilo como sustituyente en R5 se puede preparar (i) haciendo reaccionar un compuesto que contiene un grupo ciano como sustituyente en R5 con un alcohol deseable en presencia de un ácido en un disolvente adecuado o puro para proporcionar un compuesto que contiene un grupo alcoxicarbonimidoilo como sustituyente en R5, y (ii) haciendo reaccionar el compuesto que contiene un grupo alcoxicarbonimidoilo como sustituyente en R5 con 2-aminoetanol o etilendiamina en un disolvente adecuado o puro.
(56)
El compuesto que tiene un grupo carboxilo como sustituyente en R1 se pueden preparar (i) oxidando un compuesto que contiene un grupo hidroxialquilo como sustituyente en R1 de la misma manera que en el apartado (40) para proporcionar un compuesto que contiene un grupo oxo como sustituyente en R1, Y (ii) oxidando el compuesto que contiene un grupo oxo como sustituyente en R1. La oxidación de la segunda etapa se puede llevar a cabo mediante el uso de un agente oxidante en un disolvente adecuado. Como agente oxidante se puede utilizar preferiblemente clorito de sodio, óxido de plata (I), peryodato de sodio y similares.
(57)
El compuesto que tiene un grupo carboxilo como sustituyente en R1 se puede preparar directamente mediante oxidación de un compuesto que contiene un grupo hidroxialquilo como sustituyente en R1. La oxidación se puede llevar a cabo mediante el uso de reactivo de Jones, permanganato de potasio, y similares, como agente oxidante.
(58)
El compuesto donde R1 es un átomo de hidrógeno se puede preparar mediante tratamiento de un compuesto donde R1 es un grupo etoxicarbonilo con haluros de sililo o una base. Se puede utilizar preferiblemente yoduro de trimetilsililo como haluro de sililo. Como la base se puede utilizar preferiblemente hidróxido de sodio.
5 En cada procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente, cuando se necesita la protección de un grupo funcional contenido en cualquier compuesto, la protección se puede llevar a cabo de una manera ad libitum convencional. El estado general relacionado con los grupos protectores y su uso es proporcionado por Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Nueva York, 1991.
Cuando un grupo amino está protegido por un grupo benciloxicarbonilo, el grupo protector se puede eliminar por medio de una reducción catalítica bajo hidrógeno en un disolvente adecuado.
Cuando un grupo hidroxi está protegido con un grupo bencilo, el grupo protector también se puede eliminar por 15 medio de una reducción catalítica de una manera similar a la anterior.
Cuando un grupo amino está protegido por un grupo t-butoxicarbonilo, el grupo protector se puede eliminar mediante tratamiento de un compuesto de partida con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido toluenosulfónico, y similares) en un disolvente adecuado.
Cuando un grupo hidroxi está protegido por un grupo tetrahidropiranilo, el grupo protector también se puede eliminar mediante tratamiento de un compuesto de partida con un ácido de una manera similar a la anterior.
Las reacciones (1) a (58) para la conversión de R1, R5, R7 o R10 también se pueden aplicar para la conversión de la 25 misma manera de un sustituyente distinto del presente compuesto (I) según sea apropiado.
El compuesto de partida (II) es un nuevo compuesto, y se puede preparar mediante condensación de un compuesto de fórmula (X):
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula (XI):
R5-Z4(XI)
donde Z4 es un grupo eliminable y R5 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
35 Como grupo eliminable, se utiliza preferiblemente un átomo de halógeno incluyendo un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, y un grupo sulfoniloxi sustituido incluyendo un grupo metanosulfoniloxi, un grupo ptoluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi.
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, 1,4-dioxano, dimetilformamida, 1,3dimetilimidazolidinona, y similares) en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, diisopropiletilamina, y similares) a la temperatura ambiente o calentando.
La reacción también se puede llevar a cabo mediante la adición de un catalizador de paladio (por ejemplo, 45 tris(dibencilidenacetona)dipaladio) y una fosfina [por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, o 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo] a temperatura ambiente en presencia de una base (por ejemplo, terc-butóxido de sodio), si se desea.
Un compuesto de fórmula (X) se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el documento WO 00/17165
o US 6313142.
Alternativamente, el compuesto (X) se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema: Como grupo protector para el grupo amino se puede utilizar un grupo protector convencional incluyendo un grupo benciloxicarbonilo. Además, se puede preparar un compuesto ópticamente activo (X) protegiendo el grupo amino con un grupo protector ópticamente activo para el grupo amino (por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo a-sustituido ópticamente activo que tiene un centro quiral en la posición de bencilo, tal como un grupo a-metilbenciloxicarbonilo), resolviendo los diastereómeros en el procedimiento para la preparación del compuesto (XII) o el compuesto (XIII), y eliminando el grupo protector.
Un compuesto de fórmula (XV) se puede preparar mediante reacción de benzotriazol, un compuesto de fórmula
(XVI) y un compuesto de fórmula (XVII) en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) a temperatura ambiente.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (XIII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XV) en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, un ácido orgánico incluyendo ácido ptoluenosulfónico, acético ácido, ácido metanosulfónico, o ácidos de Lewis incluyendo complejo de trifluoruro de boroéter dietílico, tetracloruro de titanio, cloruro de aluminio) en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, y similares) con calentamiento o a temperatura ambiente (por ejemplo, de 0°C a 150°C, preferiblemente de 25°C a 120°C).
Se puede preparar un compuesto de fórmula (XII) mediante alcanoilación, alcoxicarbonilación, alquilación y similares, de un compuesto de fórmula (XIII), según sea apropiado.
Un compuesto de fórmula (X) se puede preparar mediante la eliminación de un grupo protector para el grupo amino de un compuesto de fórmula (XII). La eliminación del grupo protector se puede llevar a cabo de una manera convencional incluyendo, tratamiento con ácido, tratamiento con álcali, reducción, y similares, dependiendo del tipo de grupo protector. Cuando se utiliza un grupo benciloxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo a-sustituido, éstos pueden ser eliminados mediante una reducción catalítica en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol, metanol, tetrahidrofurano, ácido acético, y similares) bajo hidrógeno. La eliminación de un grupo protector para el grupo amino de un compuesto de fórmula (XIII) se puede llevar a cabo de la misma manera que la eliminación del grupo protector para el grupo amino de un compuesto de fórmula (XII).
Cuando un grupo se utiliza un grupo protector ópticamente activo tal como un grupo benciloxicarbonilo a-sustituido como grupo protector para el grupo amino, la resolución de un diastereómero se puede llevar a cabo de una manera convencional tal como recristalización o cromatografía en columna.
También se puede preparar un compuesto de fórmula (XIII) mediante reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XVIII).
Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera como la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XV).
Adicionalmente, los respectivos sustituyentes R1, R5, R6, R7, R8 y R9 se pueden convertir en un sustituyente deseable de acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos del PROCEDIMIENTO 4-(A) a (K) y de los apartados
(1) a (55).
Un compuesto de fórmula (IV) se puede preparar mediante condensación de un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (III)
R10-R4-Z1(III)
donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente.
La condensación se puede llevar a cabo de la misma manera que se ha descrito en el documento WO 00/17165 o el PROCEDIMIENTO 1 anterior.
Un compuesto de fórmula (IX) pueden prepararse mediante condensación de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula:
donde Z5 es un grupo eliminable y los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente.
En cuanto al grupo eliminable, se puede utilizar preferiblemente un átomo de halógeno incluyendo un átomo de cloro, átomo de bromo, un átomo de yodo; un grupo sulfoniloxi sustituido incluyendo grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi.
La condensación se puede llevar a cabo de la misma manera que la de dicho compuesto (X) con el compuesto (XI).
Adicionalmente, el compuesto de fórmula (IX) donde el anillo A es un grupo tetrazolilo y X10 es un átomo de hidrógeno se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con una alquilazida metálica. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el apartado (15) descrito anteriormente.
Además, el compuesto de fórmula (IX) donde X10 es un grupo hidroxi se puede preparar (i) haciendo reaccionar un compuesto donde X10 es un átomo de halógeno con diboro o borano para proporcionar un compuesto donde X10 es un éster borónico, y (ii) haciendo reaccionar el compuesto donde X10 es un éster borónico con peróxidos.
En cuanto a los peróxidos se puede utilizar preferiblemente una solución de peróxido de hidrógeno, ácido mcloroperbenzoico u OXONE™ (fabricado por DuPont).
Muchas de las sustancias de partida y reactivos para la preparación del compuesto antes mencionado de la fórmula I están disponibles comercialmente o se describen en la literatura, o se pueden prepara fácilmente mediante un método que se describe en la literatura o se utiliza generalmente en la síntesis orgánica.
Según se utiliza en la presente memoria, "3,4-dihidro-2H-quinolina" representa la misma estructura que "1,2,3,4tetrahidroquinolina".
Experimento
Se sometió a ensayo la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención contra PTEC en este experimento.
Preparación de una Microemulsión Aceptora
Una solución de 1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (3,5 mg), oleato de colesterilo (3 mg) y trioleína (0,7 mg) en cloroformo se mezcló y el lípido se secó al aire en gas nitrógeno para eliminar el disolvente. A continuación se añadió 1,4-dioxano (0,25 ml) y la mezcla, se agitó durante la disolución. La solución de lípidos resultante (0,2 ml) se inyectó lentamente bajo la superficie de un solución tampón de Tris-solución salina-EDTA (TSE) [Tris 10 mM/HCl (pH 7,4), NaCl 0,15 M, EDTA 2 mM] (10 ml) con una jeringa Hamilton, mientras se sometía a sonicación en un baño de hielo. Al cabo de 1 hora de sonicación en un baño de hielo, la solución se almacenó a 4°C.
Preparación de la Microemulsión Donadora
Se mezcló una solución de PC (fosfatidilcolina) de huevo (0,33 mg) y BODIPY-CE (0,62 mg) en cloroformo. Después de la eliminación del disolvente secando con aire los lípidos en gas nitrógeno, se añadió una solución de tampón
10 TSE (3 ml) y la solución se sometió a sonicación en un baño de hielo. Esta solución se filtró para esterilizarla a través de un filtro de 0,22 micras y se almacenó a 4°C.
Actividad Inhibidora contra el PTEC in vitro
15 Se preparó una solución de ensayo utilizando dimetilsulfóxido como disolvente. El plasma de un voluntario sano se diluyó hasta 0,64% con tampón TSE, y a la solución de plasma resultante (187 μl) se le añadió una solución de ensayo (3 μl) o el disolvente solo seguido de incubación a 37°C durante 24 horas. Después de la adición de la solución de tampón TSE (10 μl) que contenía la microemulsión donadora al 5% y la microemulsión aceptora al 5%, la mezcla se incubó a 37°C durante 3 horas. Antes y después de la incubación, se midió la intensidad de
20 fluorescencia a Ex. 550 nm/Em. 600 nm. La actividad de PTEC se definió como la diferencia entre las mediciones obtenidas antes de la incubación y después de la incubación. La tasa de disminución de la diferencia en la muestra se define como la tasa de inhibición de la actividad de PTEC. La CI50 para cada muestra se calculó a partir de la tasa de inhibición de la actividad de PTEC.
25 Resultados
Núm. de Ejemplo
CI50 (nM)
1
0,17
16
4.2
127
0,89
174
0,23
198
0,66
231
0,53
275
0,18
Ejemplos
La presente invención se ilustra con más detalle mediante los Ejemplos y los Ejemplos de Referencia, pero no se 30 debe considerar que la presente invención esté limitada a los mismos.
En los ejemplos, los compuestos que tienen una estructura de la fórmula:
indican que la configuración de los mismos es (2R*, 4S). Además, Me significa un grupo metilo. 35
Ejemplo 1
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3 g) y 5bromo-2-cloropirimidina (3,7 g) se disuelven en N,N-dimetilformamida (30 ml), y la mezcla se agita a 150°C
40 durante 5 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 8:1 para producir éster
�14:1)1 etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,2 g). EM (m/z): 473/475 [M + H]+
(2) El éster etílico de ácido (2R,45)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (2,2 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (20 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 223 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le
5 añade bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1,3 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla se le añaden salmuera saturada y acetato de etilo, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 10:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromo-pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H
10 quinolin-1-carboxílico (2,75 g). EM (m/z): 699/701 [M + H]+
(3) El éster etílico de ácido (2R.4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (94 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (2,5 mg), tercbutóxido de sodio (19 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (3 mg), morfolina (18 μl) se disuelven en tolueno (1 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 60 horas. A la solución de
15 reacción se le añade ácido acético, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 19:1�13:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (40 mg). EM (m/z): 706 [M + H]+
Ejemplos 2-6
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 1-(3) para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 1.
25 Tabla 1
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
2
EM (m/z): 722 [M + H]+
3
EM (m/z): 719 [M + H]+
4
EM (m/z): 694 [M + H]+
5
EM (m/z): 708 [M + H]+
6
EM (m/z): 763 [M + H]+
Ejemplo 7
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(tiomorfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (75 mg) se disuelve en cloroformo (3 ml), y a esto se le añade ácido m-cloroperbenzoico (25 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se le añaden agua y cloroformo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo: acetona = 10:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil][5-(1-oxotiomorfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (34 mg). EM (m/z): 738 [M + H]+
Ejemplo 8
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (250 mg) y diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (5,9 mg) se disuelven en tolueno (2 ml), y la mezcla se calienta a 100°C en atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añade (dimetilamino)trimetilestaño (118 mg), y la mezcla se agita durante 2 horas. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y la solución de reacción se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice NH; hexano: acetato de etilo = 5: 1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (18 mg). EM (m/z): 664 [M + H]+
Ejemplo 9
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (600 mg) y 2cloro-5-propilpirimidina (1,5 g) se disuelven en 1,3-dimetilimidazolidinona (10 ml), y la mezcla se agita a 135°C durante 72 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 6:1 �1 4:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-propilpirimidin-2il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (250 mg). EM (m/z): 437 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-propilpirimidin-2-il)amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (240 mg) y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (337 mg) se disuelven en N,N-dimetilformamida (3 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 32 mg) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. A la solución de reacción se le añaden ácido acético, y agua y a esto se le añade acetato de etilo La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo =
49:1 �1 7:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-propilpirimidin-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (130 mg). EM (m/z): 663 [M + H]+
Ejemplo 10
A éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 g) se le añaden N,N-dimetilformamida (10 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (una cantidad catalítica) y cianuro de zinc (176 mg), y la mezcla se agita a 110°C en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 10:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-cianopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (760 mg). EM (m/z): 646 [M + H]+
Ejemplo 11
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-cianopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disuelve en etanol (3 ml), y a esto se le añade una cantidad catalítica de níquel Raney, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separa mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 1:1) para producir el éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-aminometilpirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (142 mg). EM (m/z): 650 [M + H]+
Ejemplo 12
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-aminometil-pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (92 mg) y una cantidad en exceso de trietilamina se disuelven en cloruro de metileno (2 ml), y a esto se le añade una cantidad en exceso de cloruro de N,N-dimetilsulfamoilo enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y a la solución de reacción se le añaden salmuera saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 67:33)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(N,Ndimetilsulfamoil)aminometilpirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (54 mg). EM (m/z): 757 [M + H]+
Ejemplo 13
Se disuelve ácido acético (88 μl) en tolueno (3 ml), y a esto se le añaden trietilamina (236 μl) y difenilfosforilazida (466 μl). La mezcla se agita a 70°C durante 1,5 horas. A la solución de reacción se le añade éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-aminometilpirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (100 mg), y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 4 horas. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a la solución de reacción se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice NH; hexano: acetato de etilo = 1:2) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5bis(trifluorometil)bencil]-{5-[(3-metilureido)metil]-pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (63 mg). EM (m/z): 707 [M + H]+
Ejemplo 14
Se disuelve 4-(2-aminoetil)morfolina (100 mg) en tetrahidrofurano (3 ml), y a esto se le añade N,N'-carbonildiimidazol (125 mg), y la mezcla se agita a 70°C durante una hora. A la solución de reacción se le añade éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-aminometilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (100 mg), y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 4 horas. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice NH; acetato de etilo) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-[3-(2-morfolin-4iletil)ureidometil]pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (118 mg). EM (m/z): 806 [M + H]+
Ejemplo 15
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-1)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg), acetato de paladio (12 mg), 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno (55 mg), alcohol bencílico (970 mg) y trietilamina (625 μl) se disuelven en N,N-dimetilformamida (1 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de monóxido de carbono durante 3 minutos. Con posterioridad, la mezcla se calienta a 90°C y se agita durante la noche. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 24:1 13:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-bencil-oxicarbonilpirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (250 mg). EM (m/z): 755 [M + H]+
Ejemplo 16
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-benciloxicarbonilpirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (220 mg) se disuelve en una mezcla de metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (6 ml), y a esto se le añade paladio-carbono al 10% (100 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos. El catalizador (paladio-carbono al 10%) se separa mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)-bencil]-(5-carboxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (178 mg). EM (m/z): 665 [M + H]+
Ejemplo 17
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (100 mg) y una cantidad en exceso de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol se disuelve en N,N-dimetilformamida (5 ml), y a esto se le añade una cantidad en exceso de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añaden hidrocloruro de éster terc-butílico de glicina (50 mg) y una cantidad en exceso de trietilamina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añaden una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9 : 1 �11 : 1) para producir éster etílico del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-terc-butoxicarbonilmetilcarbamoilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico. A continuación, a la mezcla se le añade ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano (2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante la noche. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo concentrado se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 1:1 �1cloroformo:1metanol1=119:1)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboximetilcarbamoilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (13 mg). EM (m/z): 722 [M + H]+
Ejemplo 18
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg), éster bencílico de ácido acrílico (125 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (12 mg), diisopropiletilamina (90 μl), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (7,5 mg) se disuelven en 1,4-dioxano (3,5 ml), y la mezcla se agita en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 días. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 97:3 �113:7)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benciloxi-carbonilvinil)pirimidin-2-il]-[3,5bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (186 mg). EM (m/z): 781 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2) (2R,4S)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (180 mg) se disuelve en una mezcla de metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), y a esto se le añade paladio-carbono al 10% (300 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se separa mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboxietil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (40 mg). EM (m/z): 69 3 [M + H]+
Ejemplo 19
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-cianopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (880 mg), azida de sodio (886 mg) y cloruro de amonio (729 mg) se disuelven en N,N dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se agita a 100°C durante 4 horas. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(tetrazol-5-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (920 mg). EM (m/z): 689 [M + H]+
Ejemplo 20
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(tetrazol-5-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (150 mg), carbonato de potasio (60 mg), y una cantidad en exceso de yoduro de metilo se disuelven en N,N-dimetilformamida (2 ml), y la mezcla se agita a 50°C durante 4 horas. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (107 mg). EM (m/z): 703 [M + H]+
Ejemplos 21-22
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 20 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
21
EM (m/z): 733 [M + H]+
22
EM (m/z): 747 [M + H]+
5 Ejemplo 23
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(tetrazol-5-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (127 mg), 4-(2-hidroxietil) morfolina (35 μl), y trifenilfosfina (76 mg) se disuelven en tetrahidrofurano (3 ml), y a esto se le añade gota a gota solución al 40% de éster dietílico de ácido 10 azodicarboxílico en tolueno (113 μl) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice NH; hexano: acetato de etilo = 9:1 �167:33)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-tetrazol-5-il]pirimidin-2-il})amino
15 2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (136 mg). EM (m/z): 802 [M + H]+
Ejemplo 24
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6
20 trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,00 g) se disuelve en 1,4-dioxano (4,0 ml), y a esto se le añaden yoduro de sodio (857 mg), yoduro de cobre (27 mg) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (43 mg), y la mezcla se agita a 110°C en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a esto se le añade amoniaco acuoso diluido, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
25 presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 97:3 �170:30)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5yodopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (969 mg). EM (m/z): 747 [M
+ H]+
(2) A éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-yodopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6
30 trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se le añaden 2-metoxietanol (1,0 ml), carbonato de cesio (350 mg), yoduro de cobre (23 mg) y 1,10-fenantrolina (44 mg), y la mezcla se agita a 110°C durante 4 días. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a esto se le añade agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice;
35 hexano: acetato de etilo = 10:1, y gel de sílice NH; hexano: acetato de etilo = 10:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (90 mg, EM (m/z): 695 [M + H]+) y éster 2-metoxietílico de ácido (2R,4S)-4{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)primidin-2-il]yodopirimidin-2-il}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (28 mg, EM (m/z): 725 [M + H]+).
Ejemplo 25
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 g), 6cloronicotinonitrilo (1,76 g), diisopropiletilamina (804 μl) se disuelven en N,N-dimetilformamida (15 ml), y la mezcla se agita a 100°C durante la noche. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo: hexano: acetato de etilo = 05:05:01) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-cianopiridin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (800 mg). EM (m/z): 4L 9 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-cianopiridin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (790 mg) y bromuro de 3,5-bis-(trifluorometil)bencilo (1,159 g) se disuelven en N,N-dimetilformamida (9 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 108 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita adicionalmente durante 15 minutos. A la solución de reacción se le añade ácido acético, y a esto se le añaden salmuera saturada y éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 19:1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis
�1 17:8)1 (trifluorometil)bencil]-(5-cianopiridin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (700 mg). EM (m/z): 645 [M + H]+
Ejemplo 26
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-cianopiridin-2-il)}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (127 mg), azida de sodio (300 mg) y cloruro de amonio (300 mg) se disuelven en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se agita a 95°C durante la noche. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(tetrazol-5-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (128 mg). EM (m/z): 688 [M + H]+
Ejemplo 27
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,5 g) y 2-cloro-5-nitropiridina (3,795 g) se disuelven en 1,3-dimetilimidazolidinona (25 ml), y la mezcla se agita a 140°C durante 74 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo �1hexano:1acetato1de1etilo1=13:1)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-nitropiridin-2il)amino-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (991 mg). EM (m/z): 439 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-nitropiridin-2-il)amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (980 mg) y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1,372 g) se disuelven en N,N-dimetilformamida (10 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 171 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 15 minutos. A la solución de reacción se le añade ácido acético, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava nuevamente con agua, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo =�1 13:7)1 ácido (2R,4S)-4-{[3,5
49:1para producir éster etílico debis(trifluorometil)bencil]-(5-nitropiridin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (650 mg). EM (m/z): 665 [M + H]+
Ejemplo 28
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (600 mg) se disuelve en etanol (5,0 ml), y a esto se le añaden bromuro de cianógeno (129 mg) y carbonato de sodio hidrógeno (283 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 23 horas y 15 minutos. Se añade agua destilada a la mezcla, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 3:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]ciano}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (581 mg). EM (m/z): 585 [M + H2O]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]ciano}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico (50 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (1 ml), y a esto se le añade azida de sodio (57,2 mg) y cloruro de amonio (47,1 mg), y la mezcla se agita a 100°C durante 16,5 horas. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a esto se le añade agua destilada, y la mezcla se extrae con acetato
de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo: metanol = 9:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(tetrazol-5-il)amino}-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (45 mg). EM (m/z): 611 [M + H]+
5 (3) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (150 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (2,5 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 9,6 mg), y la mezcla se agita durante 10 minutos. A la mezcla se le añade propano 1-bromuro (23 μl), y la mezcla se agita durante 27 horas. Se añade agua destilada a la mezcla, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera saturada, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de
10 magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 10:1 14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (26 mg). EM (m/z): 653 [M + H]+
15 Ejemplos 29-30
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 28-(3) para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 3.
20 Tabla 3
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
29
EM (m/z): 655 [M + H]+
30
EM (m/z): 669 [M + H]+
Ejemplo 31
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro
25 2H-quinolin-1-carboxílico (100 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (1 ml), y a esto se le añaden éster metílico de ácido 3-bromopropiónico (103,6 μl), trietilamina (2 ml) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio, y la mezcla se agita a 70°C durante 48 horas. Se añade agua destilada a la mezcla, y la mezcla se extrae con éter. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido
30 (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metoxicarboniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (581 mg). EM (m/z): 697 [M + H]+
Ejemplos 32-34
35 Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 31 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 4.
Tabla 4
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
32
EM (m/z): 683 [M + H]+
33
EM (m/z): 725 [M + H]+
34
EM (m/z): 697 [M + H]+
Ejemplo 35
5 El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (5 ml), y a esto se le añaden 2-dimetilaminoetanol (50 μl), una solución al azodicarboxilato de dietilo en tolueno al 40% (220 μl) y trifenilfosfina (131,1 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A esto se le añade agua destilada, y la mezcla se extrae con
10 acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-dimetilaminoetil)-2H-tetrazol-5-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (155 mg). EM (m/z): 682 [M + H]+
15 Ejemplos 36-45
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 35 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 5.
Tabla 5
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
36
EM (m/z): 724 [M + H]+
37
EM (m/z): 708 [M + H]+
38
EM (m/z): 736 [M + H]+
39
EM (m/z): 683 [M + H]+
40
EM (m/z): 695 [M + H]+
41
EM (m/z): 725 [M + H]+
42
EM (m/z): 685 [M + H]+
43
EM (m/z): 725 [M + H]+
44
EM (m/z): 667 [M + H]+
45
EM (m/z): 699 [M + H]+
Ejemplo 46
5 El éster etílico de ácido ((2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metoxicarbonil-2-metilpropil)-2H-tetrazol-5il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico 300 mg) se disuelve en una mezcla de etanol (3 ml) y agua destilada (0,5 ml), y a esto se le añade hidróxido de litio monohidratado (34,7 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 días, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de ácido cítrico, y la mezcla se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca
10 sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 2:1�11:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-[2-(2-carboxi-2-metilpropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (262 mg). EM (m/z): 709 [MH]
15 Ejemplos 47-49
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 46 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 6.
Tabla 6
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
47
EM (m/z): 683 [M + H]+
48
EM (m/z): 669 [M + H]+
49
EM (m/z): 697 [M + H]+
5 Ejemplo 50
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(3-metiltiopropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (175 mg) se disuelve en cloroformo (2 ml), y a esto se le añade ácido m-cloroperbenzoico (422,8 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla
10 se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 7:3 �11:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(3-metanosulfonilpropil)2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (180 mg). EM (m/z): 731 [M + H]+
Ejemplo 51
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metiltioetil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disuelve en cloroformo (2 ml), y a esto se le añade 20 ácido m-cloroperbenzoico (100,1 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo: metanol = 49:1 �1 19:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2
25 metanosulfiniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (91,9 mg, EM (m/z): 701 [M + H]+) y éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metanosulfoniletil)-2Htetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (118,6 mg, EM (m/z): 717 [M + H]+).
Ejemplo 52
30 El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (260 mg) se disuelve en etanol (2 ml), y a esto se le añade Dowex [Tipo H+] (fabricada por The Dow Chemical Company) (4 g), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 39,5 horas. La mezcla se filtra mediante el uso de metanol, y el producto filtrado se concentra a
35 presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato 49
de etilo = 9:1 �1 4:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2,3dihidroxipropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg). EM (m/z): 685 [M + H]+
5 Ejemplo 53
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-oxolanilmetil-2H-tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (100 mg) se disuelve en una solución que se prepara previamente mediante la adición de hidruro de sodio (62,7%, 0,6 mg) en etanol (2 ml), y se agita a temperatura ambiente durante
10 5 minutos, y la mezcla se agita durante 18 hora y 40 minutos. A esto se le añade agua destilada, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 �13:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-[2-(3-etoxi-2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (92,7 mg). EM (m/z): 713 [M + H]+
Ejemplo 54
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-oxolanilmetil-2H-tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (120 mg) se disuelve en etanol (1 ml), y a esto se le añade
20 amoníaco acuoso al 28% (1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18,5 horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo: metanol = 49:1 �1 19:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[2-(3-amino-2hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-il]-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (51,2 mg). EM (m/z): 684 [M + H]+
Ejemplos 55-58
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 54 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 7.
Tabla 7
Ejemplo
R Propiedades físicas, etc.
55
EM (m/z): 698 [M + H]+
56
EM (m/z): 712 [M + H]+
57
EM (m/z): 754 [M + H]+
58
EM (m/z): 767 [M + H]+
Ejemplo 59
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]ciano}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico (15 g) se disuelve en etanol (150 ml), y a esto se le añaden hidrocloruro de 5 hidroxilamina (2,1 g) y trietilamina (4,2 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade agua destilada a la mezcla, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 19:1 17:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[amino(hidroxiimino)metil]-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil
10 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (5,02 g). EM (m/z): 601 [M + H]+
(2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[amino(hidroxiimino)metil]-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (60 mg) se disuelve en cloruro de metileno (1 ml) y a esto se le añaden diisopropiletilamina (35 μl) y cloruro de ácido hexanoico (18 μl), y la mezcla se agita durante 16 horas. Se añade agua destilada a la mezcla, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera
15 saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 19:1 19:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(amino{[(1-oxohexil)oxi]imino}metil)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]]amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (60,6 mg). EM (m/z): 699 [M + H]+
(3) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(Amino{[(1-oxohexil)oxi]imino}metil)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]]amino-2
20 etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (37 mg) se disuelve en etanol (1 ml), y a esto se le añade metóxido de sodio (0,3 mg), y la mezcla se agita durante una hora. Se añade agua destilada a la mezcla, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5
25 bis(trifluorometil)-bencil]-(5-pentil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (60,6 mg). EM (m/z): 681 [M + H]+
Ejemplo 60
30 El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[amino(hidroxiimino)metil]-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (154 mg) se disuelve en cloruro de metileno (1,5 ml), y a esto se le añaden diisopropiletilamina (89 μl) y cloruro de ácido metoxiacético (30 μl), y la mezcla se agita durante 18 horas. Se añade agua destilada a la mezcla, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante
35 cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 2:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-(5-metoximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (118,3 mg). EM (m/z): 655 [M + H]+
Ejemplos 61-63
40 Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 60 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 8.
45 Tabla 8
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
61
EM (m/z): 683 [M + H]+
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
62
EM (m/z): 731 [M + H]+
63
EM (m/z): 703/705 [M + H]+
Ejemplo 64
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-acetoximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6
5 trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (30 mg) se disuelve en etanol (1 ml), y a esto se le añade carbonato de potasio (60,8 mg), y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se añade agua destilada, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1 1 7:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-(5
10 hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (22 mg). EM (m/z): 641 [M + H]+
Ejemplo 65
15 El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromometil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (100 mg) se disuelve en una mezcla de metanol (0,5 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml), y a esto se le añade morfolina (0,1 ml). La mezcla se agita a 45°C durante 2 horas. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a esto se le añade ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión
20 reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 7:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)metil[1,2,4]oxadiazol-3-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (69 mg). EM (m/z): 710 [M + H]+
25 Ejemplos 66-67
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 65 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 9.
30 Tabla 9
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
66
EM (m/z): 668 [M + H]+
67
EM (m/z): 794 [M + H]+
Ejemplo 68
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{[5-((2S)-2-terc-butoxicarbonilpirrolidin-1-il)metil][1,2,4]oxadiazol-3-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (55 mg) se disuelve en una
5 solución 4 N de 1,4-dioxano-hidrocloruro (0,5 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1 �1cloroformo)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{[5-((2S)-2-carboxipirrolidin-1-il)metil]-[11,2,4]oxadiazol-3-il})amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (27,5 mg). EM (m/z): 738 [M + H]+
Ejemplo 69
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 g), 4,6dicloropirimidina (1,9 g ), y diisopropilamina (824 mg) se disuelven en N,N-dimetilformamida (15 ml), y la mezcla 15 se agita a 80°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 19:1 �17:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(6cloropirimidin-4-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,088 g). EM (m/z): 429/431
20 [M + H]+
(2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(6-cloropirimidin-4-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (100 mg), 3,5-bis-(trifluorometil) de bromuro de bencilo (143 mg), e hidruro de sodio (62,7%, 18 mg) se disuelven en N,N-dimetilformamida (2 ml), y la mezcla se agita a 55°C durante 15 minutos. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa de ácido cítrico y acetato
25 de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 49:1 �1 3:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(6cloropirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (75 mg). EM (m/z): 655/657 [M + H]+
30 (3) Una mezcla de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(6-cloro-pirimidin-4-il)}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (220 mg) y morfolina (4 ml) se agita a 70°C durante 20 minutos. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:
35 acetato de etilo = 19:1 1 3:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[6(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (110 mg). EM (m/z): 706 [M + H]+
Ejemplos 70-75
40 Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 69 - (3) para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 10.
45 Tabla 10
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
70
EM (m/z): 719 [M + H]+
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
71
EM (m/z): 707 [M + H]+
72
EM (m/z): 721 [M + H]+
73
EM (m/z): 708 [M + H]+
74
EM (m/z): 680 [M + H]+
75
EM (m/z): 694 [M + H]+
Ejemplo 76
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 g), 4-cloro
5 2-metiltio-pirimidina (2,04 g) y diisopropiletilamina (890 μl) se disuelven en N,N-dimetilformamida (15 ml), y la mezcla se agita a 100°C durante la noche. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 �13:2)1 para producir éster etílico de ácido
10 (2R,4S)-2-etil-4-(2-metiltiopirimidin-4-il)amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,07 g). EM (m/z): 4-41 [M + H]+
(2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(2-metiltiopirimidin-4-il)amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (1,05 g) y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1,465 g) se disuelven en N,N-dimetilformamida (10 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 137 mg) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante
15 una hora. A la solución de reacción se le añade ácido acético, y a esto se le añaden agua y éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 �17:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-metiltiopirimidin-4-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,35 g). EM (m/z): 667 [M + H]+
Ejemplo 77
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-metiltiopirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (133,2 mg) se disuelve en cloroformo (3 ml), y a esto se le añade ácido m25 cloroperbenzoico (64,5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 5 minutos. A la solución de reacción se le añade gel de sílice NH y el gel de sílice NH se separa mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1 �10:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2metilsulfinilpirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (53 mg, EM (m/z): 683 [M +
30 H]+) y éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-metilsulfinolpirimidin-4-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (66 mg, EM (m/z): 699 [M + H]+).
Ejemplo 78
35 Se suspende hidrocloruro de hidroxilamina (269 mg) en dimetilsulfóxido (3 ml), y a esto se le añade trietilamina (0,54 ml). La materia insoluble se recoge mediante filtración, y se lava con tetrahidrofurano. El tetrahidrofurano se separa del producto filtrado mediante evaporación a presión reducida para producir una solución de hidroxilamina en dimetilsulfóxido. A esta solución se le añade éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5cianopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (500 mg), y la mezcla se agita a 75°C durante 30 minutos. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a la solución de reacción se le añaden acetato de etilo y salmuera saturada. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato
5 de magnesio y se concentra a presión reducida para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (520 mg). EM (m/z): 679 [M + H]+
Ejemplo 79
10 El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-metilsulfonil-pirimidin-4-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (100 mg) y una cantidad en exceso de 2-aminoetanol se disuelven en 1,3-dimetilimidazolidinona (2 ml), y la mezcla se agita a 90°C durante una hora. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera
15 saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 3:2 �11:4)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-hidroxietilamino)pirimidin-4-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (72 mg). EM (m/z): 680 [M + H]+
20 Ejemplos 80-82
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 79 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 11.
25 Tabla 11
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
80
EM (m/z): 694 [M + H]+
81
EM (m/z): 724 [M + H]+
82
EM (m/z): 724 [M + H]+
Ejemplo 83
Se disuelve alcohol 4-metoxibencílico (136 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml), y a esto se le añade hidruro de
30 sodio (62,7%, 42 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añade además éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (686 mg), y la mezcla se agita durante 5 horas. El ácido acético se añade a la solución de reacción, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante
35 se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 �11:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(4-metoxibenciloxi)-pirimidin-4-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (600 mg). EM (m/z): 757 [M + H]+
Ejemplo 84
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(4-metoxibenciloxi)-pirimidin-4-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (570 mg) se disuelve en 1,4-dioxano (4 ml), y a esto se 5 le añade ácido clorhídrico conc. (4 ml) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agita durante 15 minutos, y se neutraliza con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrógeno. Se añade acetato de etilo a la solución de reacción, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 1:1 �10:1)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5
10 bis(trifluorometil)bencil]-(2-hidroxipirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (410 mg). EM (m/z): 637 [M + H]+
(2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-hidroxipirimidin-4-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (376 mg), 2-yodoetanol (305 mg), y carbonato de cesio (1,152 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se agita a 60°C durante 3 horas. La solución de
15 reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice NH; hexano: acetato de etilo = 1:1 �1 0:1), por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 3:7 para producir éster
1 0:1)1 etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il]}amino-2
20 etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (240 mg, EM (m/z): 681 [M + H]+) y éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il})amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (7 mg, EM (m/z): 725 [M + H]+).
Ejemplo 86
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (5 g) se disuelve en tolueno (50 ml), y a esto se le añaden tris(dibencilidenacetona)dipaladio (293 mg), terc-butóxido de sodio (3,8 g), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (376 mg), y 2,6-dicloropirazina (4,7 g). La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 23 horas. A la mezcla se le añade una solución
30 acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 6:1 �13:1)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(6-cloropirazin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (5,3 g). EM (m/z): 429 [M + H]+
35 (2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(6-cloropirazin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (3 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (35 ml), y a esto se le añaden hidruro de sodio (62,7%, 348 mg) y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (9 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añade agua destilada a la mezcla, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante
40 se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 �17:3)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(6-cloropirazin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,6 g). EM (m/z): 655 [M + H]+
(3) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(6-cloropirazin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disuelve en 1,3-dimetilimidazolidinona (2 ml), y a 45 esto se le añaden diisopropiletilamina (80 μl) y morfolina (140 μl). La mezcla se agita a 80°C durante 51 horas, y se deja que se enfríe a temperatura ambiente. Se añade a la mezcla una solución acuosa saturada de ácido cítrico, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1 �113:7)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4
50 {[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[6-(morfolin-4-il)pirazin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (132,8 mg). EM (m/z): 706 [M + H]+
Ejemplo 87
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar al Ejemplo 86 para producir el compuesto del Ejemplo 87. EM (m/z): 708 [M + H]+
Ejemplo 88
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) y 2-cloro-5-nitro-tiazol (416 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (1 ml), y la mezcla se agita a 100°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1 �11:1)1 para producir (2R,4S)-2-etil-4-(5-nitrotiazol-2il)amino- 6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (148 mg). EM (m/z): 445 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-nitrotiazol-2-il)amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (133 mg) y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (179 mg) se disuelven en tetrahidrofurano (3 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 34 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se le añade ácido acético, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 2:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-nitrotiazol-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (58 mg). EM (m/z): 671 [M + H]+
Ejemplo 89
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]ciano}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico (327,9 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (3 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 13,9 mg). La mezcla se agita con refrigeración con hielo en atmósfera de nitrógeno durante una hora. A la solución de reacción se le añade lentamente gota a gota una solución de 3-buten-1-ol (41,8 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 29 horas. Se añade agua destilada enfriando con hielo, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-(3-buten-1-il)}isoureido-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (186,3 mg). EM (m/z): 640 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-(3-buten-1-il}isoureido-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (172 mg) se disuelve en cloroformo (3 ml), y a esto se le añade N-yodosuccinimida (72,5 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La mezcla se extrae con éter, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(4-yodometil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxadin-2il)}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (211 mg). EM (m/z): 766 [M + H]+
Ejemplo 90
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (100 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (1 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 10,3 mg), y la mezcla se agita con refrigeración con hielo en atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añade a la mezcla bromuro de 3,5-dimetoxibencilo (74 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16,5 horas. Se añade agua destilada a la mezcla enfriando con hielo, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2il)-(3,5-dimetoxibencil)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (95,1 mg). EM (m/z): 623/625 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-Bromopirimidin-2-il)-(3,5-dimetoxibencil)]amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (290 mg) se disuelve en tolueno (4 ml), y a esto se le añaden tris(dibencilidenacetona)dipaladio (8,5 mg), terc-butóxido de sodio (68,2 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (11 mg) y morfolina (62 μl). La mezcla de reacción se agita en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 días. La solución de reacción se agita a 80°C durante 5,5 horas, y se deja que se enfríe a temperatura ambiente. Se añade agua destilada a la mezcla, y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice NH; hexano: acetato de etilo = 4:1 �13:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dimetoxibencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (141,5 mg). EM (m/z): 630 [M + H]+
Ejemplos 91-94
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 90 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 12.
Tabla 12
Ejemplo
R11 R4-R10 Propiedades físicas, etc.
91
EM (m/z): 598 [M + H]+
92
EM (m/z): 600 [M + H]+
93
EM (m/z): 595 [M + H]+
94
EM (m/z): 597 [M + H]+
Ejemplo 95
10 (1) Se disuelve 6-bromopiridin-2-carbaldehído (5 g) en una mezcla de metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (15 ml), y a esto se le añade borohidruro de sodio (3,05 g) a 0°C, y la mezcla se agita durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 �12:3)1para producir
15 (6-bromopiridin-2-il) metanol (3,92 g). EM (m/z): 188/190 [M + H]+
(2) Se disuelve (6-bromopiridin-2-il)metanol (3,9 g) y trifenilfosfina (7,6 g) en cloruro de metileno (50 ml), y a esto se le añade tetrabromuro de carbono (8,25 g) enfriando con hielo. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 49:1 �147:3)1para producir 2-bromo-6-bromometilpiridina (2,96 g). EM (m/z): 250/252 [M + H]+ 20 (3) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (400 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (4 ml), y a esto se le añade a 10°C hidruro de sodio (62,7%, 42 mg). La mezcla se agita a la misma temperatura durante 10 minutos, y a la solución de reacción se le añade 2-bromo-6-bromometilpiridina (318 mg). La mezcla se agita a la misma temperatura durante 15 minutos, y a esto se le añade ácido acético. Se añaden a la mezcla una solución acuosa saturada de
25 hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 48:2 �13:2)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4[(6-bromo-piridin-2-il)metil-(5-bromopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (470 mg). EM (m/z): 642/644 [M + H]+
5 (4) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(6-bromopiridin-2-il)metil-(5-bromopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (150 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (28 mg) y cianuro de zinc (71,2 mg) se disuelven en N,N-dimetilformamida (3 ml), y la mezcla se agita a 95°C en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre
10 sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 47:3 �12:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4[(6-cianopiridin-2-il)metil-(5-cianopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (105 mg). EM (m/z): 536 [M + H]+
15 Ejemplos 96-97
El éster etílico de ácido (2R*,4S)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico se trata de una manera similar al Ejemplo 1 para producir los compuestos como enumeran en la Tabla 13.
20 Tabla 13
Ejemplo
Configuración R11 Propiedades físicas, etc.
96
(2R*,4S) EM (m/z): 668 [M + H]+
97
(2R*,4S) EM (m/z): 670 [M + H]+
Ejemplo 98
25 El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar al Ejemplo 10 para producir el compuesto del Ejemplo 98. EM (m/z): 608 [M + H]+
Ejemplo 99
30 El éster etílico de ácido (2R*,45*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metoxi-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (284 mg), éster bencílico de ácido acrílico (125 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (292 mg), diciclohexilmetilamina (110 μl), y tetrafluoroborato de tri(tercbutil)fosfonio (308 mg) se disuelve en 1,4-dioxano (4 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se
5 purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (266 mg). EM (m/z): 743 [M + H]+
Ejemplo 100
10 El éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (265 mg) se disuelve en una mezcla de metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), y a esto se le añade una cantidad catalítica de paladio-carbono al 10%, y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador (paladio-carbono al 10%) se
15 separa mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 4:1) para producir éster etílico de ácido (2R*,45*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboxivinil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (176 mg). EM (m/z): 653 [M + H]+
20 Ejemplo 101
El éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboxivinil)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (120 mg) se disuelve en una mezcla de metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), y a esto se le añade una cantidad catalítica de paladio al 10% de carbono, y la mezcla se agita a temperatura
25 ambiente en atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se separa mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1) para producir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5(2-carboxietil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (35 mg). EM (m/z): 655 [M + H]+
Ejemplo 102
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico se trata de una manera 35 similar al Ejemplo 1 para producir el compuesto del Ejemplo 102 . EM (m/z): 668 [M + H]+
Ejemplo 103
del Ejemplo 103. EM (m/z): 651 [M + H]+
Ejemplos 104-105
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 20 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 14.
Tabla 14
Ejemplo
Configuración R11 Propiedades físicas, etc.
104
(2R*,4S) CH3- EM (m/z): 665 [M + H]+
105
(2R*,4S) EM (m/z): 695 [M + H]+
10 Ejemplos 106-109
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 35 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 15.
15 Tabla 15
Ejemplo
Configuración R11 Propiedades físicas, etc.
106
(2R*,4S) EM (m/z): 647 [M + H]+
107
(2R*,4S) EM (m/z): 644 [M + H]+
108
(2R*,4S) EM (m/z): 687 [M + H]+
109
(2R*,4S) EM (m/z): 687 [M + H]+
Ejemplo 110
El éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metiltioetil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (226 mg) se disuelve en cloruro de metileno (3 ml), y a esto se le añade 5 ácido m-cloroperbenzoico (75 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante la noche. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa de carbonato de potasio, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo: metanol = 01:00 �120:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metilsulfiniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4
10 dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (176 mg). EM (m/z): 663 [M + H]+
Ejemplo 111
El éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metilsulfiniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil
15 6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (117 mg) se disuelve en cloruro de metileno (2 ml), y a esto se le añade ácido m-cloroperbenzoico (76 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante la noche, y a la solución de reacción se le añade una solución de carbonato de potasio acuoso. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 2:1 �11:1)1 para producir éster
20 etílico de ácido (2R*,45*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metilsulfoniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-metoxi3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (108 mg). EM (m/z): 679 [M + H]+
Ejemplo 112
25 El éster etílico de ácido (2R*,45*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (129 mg) se disuelve en una mezcla de metanol (3 ml) y agua (0,3 ml), y a esto se le añaden a temperatura ambiente una resina fuertemente ácida (IR-120, fabricada por Organo Corporation) (50 mg) y un ácido clorhídrico 6N (2 ml), y la mezcla se agita durante la noche. La resina se separa mediante filtración, y al producto filtrado se le añaden una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
30 de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2,3dihidroxipropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (123 mg). EM (m/z): 647 [M + H]+
35 Ejemplo 113
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar al Ejemplo 46 para producir el compuesto de la fórmula siguiente. EM (m/z): 673 [M + H]+
40 Ejemplos 114-115
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 60 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 16.
Tabla 16
Ejemplo
Configuración R11 Propiedades físicas, etc.
114
(2R*,4S) EM (m/z): 634 [M + H2O]+
115
(2R*,4S) EM (m/z): 662 [M + H2O]+
Ejemplo 116
5 El correspondiente compuesto de partida se trata de una manera similar a 64 Ejemplo para producir el compuesto de la fórmula siguiente. EM (m/z): 620 [M + H 2O]+
Ejemplo 117
10 El éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-bromopirimidin-2-il]}amino-6-bromo-2-etil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,48 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (190 mg), terc-butóxido de sodio (401 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (124 mg), y morfolina (197 μl) se disuelven en tolueno (15 ml), y la mezcla se agita en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 96 horas. A la solución de reacción se le añaden
15 salmuera saturada y acetato de etilo, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice NH; hexano: acetato de etilo = 9:1 1 67:33)1 para producir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-(morfolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (320 mg, EM (m/z): 723 [M + H]+) y éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-6-bromo-2-etil
20 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (568 mg, EM (m/z): 716/718 [M + H]+).
Ejemplo 118
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar al Ejemplo 1 para producir el compuesto de 25 la fórmula siguiente. EM (m/z): 696 [M + H]+
Ejemplo 119
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(N-hidroxicarbamimidoil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil
5 6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) y 1,1'-carbonildiimidazol (72 mg) se disuelve en acetonitrilo (5 ml), y la mezcla se somete a reflujo durante 2 horas. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a la solución de reacción se le añaden acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de
10 sílice (hexano: acetato de etilo =�1 1:1)1 para producir éster etílico de ácido 4:1(2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (60 mg). EM (m/z): 705 [M + H]+
Ejemplo 120
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,83 g), yoduro de cobre (I) (150 mg), yoduro de sodio (2,36 g), y N,N'-dimetiletilendiamina (168 μl) se disuelven en 1,4-dioxano (8 ml), y la mezcla se agita a 105°C en atmósfera de nitrógeno durante 23 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y
20 acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1�1 6:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5yodopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,70 g). EM (m/z): 747 [M + H]+
(2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-yodopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-trifluorometil
25 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,69 g), 3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfinato de sodio (1,58 g), y yoduro de cobre (I) (1,72 g) se disuelven en dimetilsulfóxido (20 ml), y la mezcla se agita a 110°C en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La materia insoluble precipitada se separa mediante filtración a través de Celite™, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo
30 resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �12:1)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxicarboniletanosulfonil)-pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,41 g). EM (m/z): 771 [M + H]+
Ejemplos 121-123
35 Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 1-(3) para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 17.
Tabla 17
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
121
EM (m/z): 776 [M + H]+
122
EM (m/z): 790 [M + H]+
123
EM (m/z): 778 [M + H]+
Ejemplo 124
El éster etílico de ácido (2R,45)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino
5 2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (265 mg) se disuelve en etanol (3 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,342 ml), y la mezcla se agita a 50°C durante una hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y la solución de reacción se acidula con ácido clorhídrico 1N. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice
10 (cloroformo:metanol = 1:0 19:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (241 mg). EM (m/z): 748 [M + H]+
Ejemplo 125
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 124 para producir el compuesto del Ejemplo 125. EM (m/z): 762 [M + H]+ 20
Ejemplo 126
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxicarbonil-etanosulfonil)-pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (700 mg) y una solución acuosa 2 N de hidróxido 25 de sodio (1,8 ml) se disuelve en etanol (10 ml), y la mezcla se agita a 50°C durante 30 minutos. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (1,8 ml) y acetato de etilo enfriando con hielo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 99:1 1 4:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5
30 bis(trifluorometil)bencil]-(5-sulfopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (384 mg). EM (m/z): 699 [MH]
Ejemplo 127
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar al Ejemplo 68 para producir el compuesto 5 del Ejemplo 127. EM (m/z): 722 [M + H]+
Ejemplo 128
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-sulfopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4
10 dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (225 mg) se disuelve en cloruro de tionilo (5 ml), y la mezcla se agita a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se concentra a presión reducida. Al residuo resultante se le añade cloroformo (3 ml), y a esto se le añade una solución 2 N de metilamina en tetrahidrofurano (3 ml) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de
15 magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 04:01-02:01) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-(5-metilsulfamoilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (68 mg). EM (m/z): 714 [M + H]+
20 Ejemplo 129
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-sulfopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (584 mg) se disuelve en cloruro de tionilo (5 ml), y la mezcla se agita a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se concentra a presión reducida. Al
25 residuo resultante se le añade cloroformo (3 ml), y a esto se le añade una solución 7N de amoníaco en metanol (3 ml) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1�1 2:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5
30 metoxisulfinilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (340 mg, EM (m/z): 699 [M + H]+) y éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-sulfamoilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (22 mg, EM (m/z): 700 [M + H]+).
Ejemplos 130-133
35 Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 90 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 18.
Tabla 18
Ejemplo
R11 R4-R10 Propiedades físicas, etc.
130
EM (m/z): 726/728/730 [M + H]+
131
EM (m/z): 663 [M + H]+
132
EM (m/z): 671 [M + H]+
133
EM (m/z): 704 [M + H]+
Ejemplo 134
5 El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dibromobencil)-[(5-morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (4 ml), y a esto se le añaden cianuro de zinc (71 mg) y una cantidad catalítica de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio, y la mezcla se agita a 110°C en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La 10 capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �13:2)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dicianobencil)-[(5-morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil
6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (124 mg). EM (m/z): 620 [M + H]+
15 Ejemplos 135-136
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 99 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 19.
Tabla 19
Ejemplo
R11 R4-R10 Propiedades físicas, etc.
135
EM (m/z): 705 [M + H]+
136
EM (m/z): 738 [M + H]+
Ejemplo 137
5 (1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (18 g) se disuelve en tetrahidrofurano (180 ml), y a esto se le añaden dicarbonato de di-terc-butilo (12,4 g) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre
10 sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 8:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(tercbutoxicarbonil)-(5-bromopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (22,5 g). EM (m/z): 473/475 [M + H]+
(2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)-(5-bromopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil
15 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (5 g) se disuelve en 1,4-dioxano (60 ml), y a esto se le añaden éster bencílico de ácido acrílico (2,83 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (1,2 g), tetrafluoroborato tri(tercbutil)fosfonio (760 mg), y diciclohexilmetilamina (1,87 g). La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera
20 saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 3:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(terc-butoxicarbonil)-[5-(2-benciloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3,65 g). EM (m/z): 655 [M + H]+
(3) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(terc-Butoxicarbonil)-[5-(2-benciloxicarbonilvinil)-pirimidin-2-il]}amino-2
25 etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,65 g) se disuelve en cloruro de metileno (10 ml), y a esto se le añade ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice NH; hexano: acetato de etilo = 4:1 �13:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[5-(2-benciloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,38 g). EM (m/z): 555 [M +
30 H]+(4) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[5-(2-benciloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3,41 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (30 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 360 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agita enfriando con hielo durante 30 minutos, y a esto se le añade bromuro de 3,5-dibromobencilo (3 g). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
35 de sodio, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 �17:3)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4{[5-(2-benciloxicarbonil-vinil)pirimidin-2-il]-(3,5-dibromobencil)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (1,84 g). EM (m/z): 801/803/805 [M + H]+
Ejemplo 138
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 134 para producir el 5 compuesto del Ejemplo 138. EM (m/z): 695 [M + H]+
Ejemplos 139-141
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 18-(2) para producir los 10 compuestos que se enumeran en la Tabla 20.
Tabla 20
Ejemplo
R4-R10 Propiedades físicas, etc.
139
EM (m/z): 617 [M + H]+
140
EM (m/z): 650 [M + H]+
141
EM (m/z): 607 [M + H]+
Ejemplo 142
El éster etílico de ácido (2R,45)-4-{[5-(2-carboxietil)pirimidin-2-il]-(3,5-dimetoxibencil)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (145 mg) y trietilamina (98 μl) se disuelven en tetrahidrofurano (3 ml), y a esto se le añade gota a gota clorocarbonato de etilo (67 μl) a 0°C. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 30 minutos, y a esto se le añade borohidruro de sodio (44 mg). La mezcla se agita adicionalmente a la misma temperatura durante 3 horas. A la solución de reacción se le añade una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 1:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dimetoxibencil)-[5-(3hidroxipropil)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (68 mg). EM (m/z): 603 [M + H]+
Ejemplo 143
El éster etílico de ácido (2R,45)-4-[(3,5-Dimetoxibencil)-(5-yodopirimidin-2-il)]amimo-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico (302 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (2,5 ml), y a esto se le añaden tetraquis(trifenilfosfina)paladio (104 mg), ácido pirimidin-5-borónico (112 mg) y carbonato de sodio (114 mg). La mezcla se agita a 100°C en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a esto se le añade agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 2:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5,5']bipirimidin-2-il]-(3,5-dimetoxibencil)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (106 mg). EM (m/z): 623 [M + H]+
Ejemplo 144
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3,5-Dimetoxibencil)-(5-yodopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3,89 g) se disuelve en tolueno (12 ml), y a esto se le añaden alcohol bencílico (1,2 ml), yoduro de cobre (I) (221 mg), carbonato de cesio (1,89 g), y 1,10-fenantrolina (418 mg), y la mezcla se agita a 100°C durante un día. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se filtra a través de Celite™ para eliminar la materia insoluble. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tolueno (12 ml), y a esto se le añaden alcohol bencílico (0,3 ml), yoduro de cobre (I) (221 mg), carbonato de cesio (1,89 g), y 1,10-fenantrolina (418 mg). La mezcla se agita a 100°C durante un día, y se deja que se enfríe a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se filtra a través de Celite™ para eliminar la materia insoluble. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �14:1)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4[(3,5-dimetoxibencil)-(5-benciloxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3,09 g). EM (m/z): 651 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3,5-dimetoxibencil)-(5-benciloxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3,05 g) se disuelve en metanol (10 ml), y a esto se le añade paladiocarbono al 10% (1 g). La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante una hora. La solución de reacción se filtró y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �11:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3,5-dimetoxibencil)-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (1,84 g). EM (m/z): 561 [M + H]+
(3)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3,5-dimetoxibencil)-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (2 ml), y a esto se le añaden 2metilsulfaniletanol (0,05 ml), trifenilfosfina (150 mg), una solución al azodicarboxilato de dietilo en tolueno al 40% (0,25 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añade agua a la mezcla y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �13:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4{(3,5-dimetoxibencil)-[5-(2-metilsulfaniletoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (224 mg). EM (m/z): 635 [M + H]+
Ejemplo 145
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar al Ejemplo 50 para producir el compuesto del Ejemplo 145. EM (m/z): 667 [M + H]+ 5
Ejemplos 146-149
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 96 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 21.
Tabla 21
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
146
EM (m/z): 681 [M + H]+
147
EM (m/z): 801 [M + H]+
148
EM (m/z): 738 [M + H]+
149
EM (m/z): 740 [M + H]+
Ejemplo 150
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-benciloxicarbonilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,78 g) se disuelve en etanol (50 ml), y a esto se 5 le añade paladio-carbono al 10% (300 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador (paladio-carbono al 10%) se separa mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice NH; hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 01:011 )1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-(5-piperazin-1-ilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (470
10 mg). EM (m/z): 667 [M + H]+
Ejemplo 151
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-piperazin-1-il-pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6
15 metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (100 mg) y piridina (18 μl) se disuelven en cloruro de metileno (1 ml), y a esto se le añade cloruro de ácido acetoxiacético (19,4 μl) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante la noche, y se lava con un ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 7:3 �1 2:3)1 para producir éster etílico de
20 ácido (2R,4S)-4-({5-[4-(2-acetoxiacetil)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-(3,5-bistrifluorometil-bencil))amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (110 mg). EM (m/z): 767 [M + H]+
(2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-({5-[4-(2-acetoxiacetil)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-(3,5bistrifluorometilbencil))amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (87 mg) se disuelve en etanol (1 ml), y a esto se le añade carbonato de potasio (23 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante
25 la noche. La materia insoluble se separa mediante filtración y el producto filtrado se concentra a presión reducida para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[4-(2hidroxiacetil)piperazin-1-il]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (83 mg). EM (m/z): 725 [M + H]+
30 Ejemplo 152
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 124 para producir el 35 compuesto del Ejemplo 152. EM (m/z): 710 [M + H]+
Ejemplo 153
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar al Ejemplo 68 para producir el compuesto
del Ejemplo 153. EM (m/z): 684 [M + H]+
Ejemplos 154-156
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 90 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 22.
Tabla 22
Ejemplo
Configuración R4-R10 Propiedades físicas, etc.
154
(2R,4S) EM (m/z): 592 [M + H]+
155
(2R,4S) EM (m/z): 560 [M + H]+
156
(2R*,4S) EM (m/z): 688/690/692 [M + H]+
Ejemplo 157
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 134 para producir el compuesto del Ejemplo 157. EM (m/z): 582 [M + H]+
Ejemplo 158
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(6-cloropirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg), una cantidad en exceso de trietilamina, y éster terc-butílico de ácido 5 aminoacético (501 mg) se disuelven en 1,3-dimetilimidazolidinona (4 ml), y la mezcla se agita a 90°C durante 3 días . La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5
�1 13:7)1 10 bis(trifluorometil)bencil]-[6-(terc-butoxicarbonil-metilamino)pirimidin-4-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (22 mg). EM (m/z): 750 [M + H]+
Ejemplos 159-161
15 Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar a la del Ejemplo 158 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 23.
Tabla 23
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
159
EM (m/z): 764 [M + H]+
160
EM (m/z): 750 [M + H]+
161
EM (m/z): 694 [M + H]+
Ejemplos 162-163
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 68 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 24.
Tabla 24
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
162
EM (m/z): 694 [M + H]+
163
EM (m/z): 708 [M + H]+
Ejemplo 164
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 124 para producir el compuesto del Ejemplo 164. EM (m/z): 722 [M + H]+
10 Ejemplo 165
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,5 g) y 3-bromobenzaldehído (974 mg) se disuelven en 1,2-dicloroetano (15 ml), y a esto se le añade triacetoxiborohidruro de sodio (2,14 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 3 horas, y a esto se
15 le añaden una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 19:1 �17:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(3-bromobencil)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (2,45 g). EM (m/z): 485/487 [M + H]+
20 (2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(3-bromobencil)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (2,32 g), bromociano (609 mg), e hidrogenocarbonato de sodio (1,22 g) se suspenden en etanol (30 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se le añaden una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para producir éster etílico de
25 ácido (2R,4S)-4-[ciano-(3-bromobencil)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,43 g). EM (m/z): 527/529 [M + H2O]+
(3) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[ciano-(3-bromobencil)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (2,43 g), azida de sodio (3,12 g) y cloruro de amonio (2,56 g) se disuelven en N,Ndimetilformamida (20 ml), y la mezcla se agita a 95°C durante la noche. La solución de reacción se enfría a
30 temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-bromobencil)-(tetrazol-5-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,58 g). EM (m/z): 553/555 [M + H]+
(4) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-bromobencil)-(tetrazol-5-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H
35 quinolin-1-carboxílico (500 mg), 2-bromoetanol (271 mg), y carbonato de potasio (375 mg) se disuelven en N,Ndimetilformamida (3 ml), y la mezcla se agita a 50°C durante la noche. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �12:3)1 para producir éster
40 etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4
dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (394 mg). EM (m/z): 597/599 [M + H]+
Ejemplo 166
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar al Ejemplo 165-(4) para producir el compuesto del Ejemplo 166. EM (m/z): 611/613 [M + H]+
Ejemplo 167
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-bromobencil)-(tetrazol-5-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (500 mg), glicidol (89 μl), y trifenilfosfina (711 mg) se disuelven en tetrahidrofurano (3 ml), y a esto se le añade éster dietílico de ácido azodicarboxílico al 40% en tolueno (1180 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 15 minutos. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de
15 etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1 1 3:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-bromobencil)-(2oxiranilmetil-2H-tetrazol-5-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (347 mg). EM (m/z): 609/611 [M + H]+
20 (2) El éster etílico (2R,4S)-4-[(3-bromobencil)-(2-oxiranilmetil-2H-tetrazol-5-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (330 mg) y morfolina (1 ml) se disuelven en etanol (3 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato
25 de etilo = 2:3 �10:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobencil)-[2-(2-hidroxi-3-morfolin-4ilpropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (315 mg). EM (m/z): 696/698 [M + H]+
Ejemplo 168
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-bromobencil)-(tetrazol-5-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (500 mg) se trata de una manera similar al Ejemplo 167-(1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobencil)-[2-(2-metilsulfaniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico (524 mg). EM (m/z): 627/629 [M + H]+
35 (2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobencil)-[2-(2-metilsulfaniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (520 mg) se trata de una manera similar al Ejemplo 50 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobencil)-[2-(2-metilsulfoniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (474 mg). EM (m/z): 659/661 [M + H]+
40 Ejemplos 169-172
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 10 para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 25.
Tabla 25
Ejemplo
R11 Propiedades físicas, etc.
169
EM (m/z): 544 [M + H]+
170
EM (m/z): 558 [M + H]+
171
EM (m/z): 643 [M + H]+
172
EM (m/z): 606 [M + H]+
Ejemplo 173
(1) La (2R*,4S*)-(4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (112,8 g) se disuelve en etanol (1000 ml), y a esto se le añade paladio-carbono al 10% (5,64 g), y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador (paladio-carbono al 10%) se separa mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. Al residuo se añade hexano, y los
10 cristales precipitados se recogen mediante filtración para producir (2R*,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolina (70,3 g) . EM (m/z): 245 [M + H]+
(2) La (2R*,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (70,0 g) se disuelve en tetrahidrofurano (500 ml), y a esto se le añade dicarbonato de di-terc-butilo (68,2 g). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y se concentra a presión reducida. Se añade hexano al residuo, y los cristales precipitados se
15 recogen mediante filtración para producir (2R*,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolina (90,7 g). EM (m/z): 345 [M + H]+
(3) La (2R*,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino(2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (90,58 g) y trietilamina (44 ml) se disuelven en cloruro de metileno (900 ml), y a esto se le añade trifosgeno (31,2 g) enfriando con hielo. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora, y se concentra a presión reducida. 20 El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (900 ml), y a esto se le añaden alcohol bencílico (54,4 ml), e hidruro de sodio (60%, 20,2 g) enfriando con hielo. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 3 horas. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se cristaliza en éter diisopropílico para producir éster bencílico de ácido (2R*,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil
25 6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (104,7 g ). EM (m/z): 496 [M + H2O]+
(4) El éster bencílico de ácido (2R*,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (104,5 g) se disuelve en cloroformo (500 ml), y a esto se le añade ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (500 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 30 minutos, y se concentra a presión reducida. Al residuo se añadió éter diisopropílico, y los cristales precipitados se recogen mediante filtración para
30 producir hidrocloruro de éster bencílico de ácido (2R*,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (88,0 g). EM (m/z): 379 [M + H]+
(5) El hidrocloruro del éster bencílico de ácido (2R*,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (25,0 g) se disuelve en una mezcla de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de 35 magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante (23 g) y 5-bromo-2-cloropirimidina (29,3 g) se disuelven en 1,4-dioxano (100 ml), y a esto se le añade N,N-diisopropiletilamina (32 ml), y la mezcla somete a reflujo durante la noche. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y éter dietílico, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en
40 columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 6:1 12:1)1 para producir éster bencílico de ácido (2R*,4S*)4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (24,0 g). EM (m/z): 535/537 [M + H]+
(6) El éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H
quinolin-1-carboxílico (13 g) se trata de una manera similar al Ejemplo 1-(2) para producir éster bencílico de 45 ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (20,6 g). EM (m/z): 761/763 [M + H]+
(7) El éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (18,3 g) se trata de una manera similar al Ejemplo 1-(3) para producir éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[(5-morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-3,4
5 dihidro-6-trifluorometil-2H-quinolin-1-carboxílico (11,2 g). EM (m/z): 768 [M + H]+
(8) El éster bencílico de ácido (2R*,48*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[(5-morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (11,2 g) se trata de una manera similar a la del Ejemplo 150 para producir (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[(5-morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (8,9 g). EM (m/z): 634 [M + H]+
Ejemplo 174
La (2R*,45*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[(5-morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolina (500 mg) y trietilamina (132 μl) se disuelven en cloruro de metileno (5 ml), y a esto se le añade trifosgeno 15 (94 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante una hora. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se separa en acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (5 ml), y a esto se le añaden etilenglicol (0,5 ml), trietilamina (295 ml) y 4-dimetilaminopiridina (26 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente 20 durante la noche. La solución de reacción se separa en acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1 �12:3)1 para producir éster 2-hidroxietílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil][(5-morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (430 mg). EM (m/z):
25 722 [M + H]+
Ejemplo 175
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,28 g),
30 éster etílico de ácido 2-cloroxazol-4-carboxílico (1,44 g) y diisopropiletilamina (1,42 ml) se disuelven en 1,4dioxano (10 ml), y la mezcla se agita a 130°C durante la noche. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 �11:1)1 para producir éster etílico de
35 ácido (2R,4S)-4-(4-etoxicarboniloxazol-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,13 g). EM (m/z): 456 [M + H]+
(2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(4-etoxicarboniloxazol-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (1,12 g) se trata de una manera similar al Ejemplo 1-(2) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis-(trifluorometil)bencil]-(4-etoxicarboniloxazol-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H
40 quinolin-1-carboxílico (928 mg). EM (m/z): 682 [M + H]+
Ejemplo 176
45 El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 124 para producir el compuesto del Ejemplo 176. EM (m/z): 654 [M + H]+
Ejemplo 177
50 (1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (32,25 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (1,012 g), acetato de potasio (13,6 g), y bis-(pinacolato)diboro (17,56 g) se disuelven en dimetilsulfóxido (200 ml), y la mezcla se agita a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante una hora. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera
55 saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (100 ml), y a esto se le añade gota a gota una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (70 ml) enfriando con hielo. Una hora después, se añade a la mezcla una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, y el peróxido de hidrógeno en exceso se consume. La mezcla se separa en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1 �1 3:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (19,22 g). EM (m/z): 637 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (6,5 g) y éster etílico de ácido 4-bromobutírico (2,19 g) se disuelven en N,N-dimetilformamida (50 ml), y a esto se le añade carbonato de potasio (1,69 g), y la mezcla se agita a 45°C durante la noche. Se añaden acetato de etilo y agua a la mezcla, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 �13:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)-pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (6,52 g). EM (m/z): 751 [M + H]+
(3)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonil-propoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (6,5 g) se disuelve en etanol (65 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (13 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y al residuo se le añaden acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:00 �195:5)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (6,16 g). EM (m/z): 723 [M + H]+
Ejemplo 178
El éster etílico de ácido (2R,45)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg) se disuelve en etanol (3 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (207 μl). La solución de reacción se concentra hasta sequedad a presión reducida para producir sal de sodio de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (308 mg). EM (m/z): 721 [M-Na]-
Ejemplo 179
La sal de sodio de éster etílico de ácido (2R,45)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)-pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (258 mg) se suspende en agua (10 ml), y a esto se le añade una solución de cloruro de calcio (154 mg) en agua (0,6 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden cloroformo y agua a la mezcla, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo, y a esto se le añade n-hexano. Los cristales precipitados se recogen mediante filtración para producir sal hemicálcica de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (169 mg). EM (m/z): 721 [M-1/2Ca]-
Ejemplo 180
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (250 mg) se disuelve en etanol (2 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de potasio (173 μl). La solución de reacción se concentra hasta sequedad a presión reducida para producir éster etílico de ácido sal de potasio (266 mg). EM (m/z): 721 [MK]-
Ejemplos 181-186
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar a la del Ejemplo 177(2) para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 26.
Tabla 26
Núm. de Ej.
R11 Propiedades físicas, etc.
181
EM (m/z): 723 [M + H]+
182
EM (m/z): 765 [M + H]+
183
EM (m/z): 779 [M + H]+
184
EM (m/z): 793 [M + H]+
185
EM (m/z): 785 [M + H]+
186
EM (m/z): 785 [M + H]+
Ejemplo 187
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,0 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (30 ml), y a esto se le añade bromoacetato de etilo (520 μl), carbonato de potasio (650 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla se separa. La capa
10 orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo =
19:1 �1 41:9)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-etoxicarbonilmetoxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,07 g). EM (m/z): 723 [M + H]+
15 (2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-etoxicarbonil-metoxipirimidin-2-il)}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,07 g) se disuelve en etanol (30 ml), y a esto se le añade gota a gota una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio. La mezcla se agita durante 2,5 horas, y a esto se le añaden ácido clorhídrico 6N y acetato de etilo. La mezcla se separa, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:00 para
1 9:1)1 producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboxi-metoxipirimidin-2-il)}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,83 g). EM (m/z): 695 [M + H]+
5 (3) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboximetoxi-pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (4 ml), y a esto se le añaden hidrocloruro de aminoacetato de etilo (48 mg), 1-hidroxibenzotriazol dihidratado (47 mg), hidrocloruro de dicloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidoetileno (66 mg), y trietilamina (49 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla se
10 separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 3:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5[(etoxicarbonilmetilcarbamoil)metoxi]pirimidin-2-il}}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (165 mg). EM (m/z): 780 [M + H]+
Ejemplos 188-190
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar a la del Ejemplo 187 (3) para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 27.
Tabla 27
Núm. Ej.
de R11 Propiedades físicas, etc.
188
EM (m/z): 794 [M + H]+
189
EM (m/z): 834 [M + H]+
190
EM (m/z): 806 [M + H]+
Ejemplo 191
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (4 ml), y a esto se le añade (2S,4R)-1-benciloxicarbonil-2-metoxicarbonil-4-hidroxi-pirrolidina (395 mg) y trifenilfosfina (740 mg). A la mezcla se le añade gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo en tolueno al 40% (1,23 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden agua y acetato de etilo a la
mezcla, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[(S)-2-((S)-metoxicarbonil)-1-benciloxicarbonil-pirrolidin-4-iloxi]pirimidin-2il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (543 mg) en forma de un producto bruto. EM (m/z): 898 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[(S)-2-((S)-metoxicarbonil)-1benciloxicarbonilpirrolidin-4-iloxi]pirimidin-2-il})-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico bruto (1,39 g) se disuelve en metanol (15 ml), y a esto se le añade paladio-carbono al 10% (300 mg). La mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:2 �1 2:3
�1 0:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[(S)-2-((S)metoxicarbonil)pirrolidin-4-il]pirimidin-2-iloxi})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (667 mg). EM (m/z): 764 [M + H]+
Ejemplo 192
El éster etílico de ácido (2R,45)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[(S)-2-((S)-metoxicarbonil)pirrolidin-4iloxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (5 ml), y a esto se le añaden cloruro de acetilo (44 μl) y trietilamina (88 μl) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, y se separa en una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrógeno y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2�1 2:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5bis(trifluorometil)bencil]-{5-[(S)-2-((S)-metoxicarbonil)-1-acetilpirrolidin-4-iloxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (212 mg). EM (m/z): 806 [M + H]+
Ejemplo 193
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,5 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (20 ml), y a esto se le añaden 2-bromoetanol (1,25 ml) y carbonato de potasio (490 mg), y la mezcla se agita a 60°C durante la noche. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5
�1 1:1)1 bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (493 mg). EM (m/z): 681 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (493 mg) se disuelve en cloruro de metileno (10 ml), y a esto se le añaden trifenilfosfina (380 mg) y tetrabromuro de carbono (480 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a esto se le añaden una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y cloroformo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-bromoetoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (298 mg). EM (m/z): 743/745 [M + H]+
(3)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-(2-bromoetoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (298 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (5 ml), y a esto se le añaden éster etílico de ácido piperidin-4-carboxílico (185 μl) y carbonato de potasio (166 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se agita a 60°C durante 2,5 horas. Se añaden a la mezcla una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo =�1 1:4)1 para producir éster etílico de ácido (2R,45)-4-([3,5
1:1bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)etoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (245 mg). EM (m/z): 820 [M + H]+
Ejemplo 194
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 177 (3) y el Ejemplo 178 para producir el compuesto del Ejemplo 194. EM (m/z): 790 [M-Na]-
Ejemplo 195
10 El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 177 (2)-(3) para producir el compuesto del Ejemplo 195. EM (m/z): 721 [M + H]+
Ejemplo 196
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 187 (3) y el Ejemplo 177
(3) para producir el compuesto del Ejemplo 196. EM (m/z): 794 [M + H]+
Ejemplos 197-208
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar a la del Ejemplo 177 (3) para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 28.
Tabla 28 5
Núm. de Ej.
R11 Propiedades físicas, etc.
197
EM (m/z): 695 [M + H]+
198
EM (m/z): 737 [M + H]+
199
EM (m/z): 751 [M + H]+
200
EM (m/z): 765 [M + H]+
201
EM (m/z): 771 [M + H]+
202
EM (m/z): 771 (M + H]+
203
EM (m/z): 752 [M + H]+
204
EM (m/z): 766 [M + H]+
205
EM (m/z): 806 [M + H]+
Núm. de Ej.
R11 Propiedades físicas, etc.
206
EM (m/z): 792 [M + H]+
207
EM (m/z): 750 [M + H]+
208
EM (m/z): 792 [M + H]+
Ejemplo 209
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (3 ml), y a esto se le añaden tercbutóxido de potasio (53 mg) y �-propiolactona (30 μl) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y a esto se le añade acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (5:1, 2 ml), y a esto se le añade una solución 2M de trimetilsilildiazometano en hexano (353 μl). Treinta minutos después, la solución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 95:5 �1 3:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxicarboniletoxi)pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (27 mg). EM (m/z): 723 [M + H]+
Ejemplo 210
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (900 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (9 ml), y a esto se le añaden tercbutóxido de potasio (158 mg) y �-propiolactona (89 μl) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y a esto se le añaden acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:00 �1 9:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2carboxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (178 mg). EM (m/z): 709 [M + H]+
Ejemplo 211
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (500 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (5 ml), y a esto se le añaden 2-(2-cloroetoxi)etanol (830 μl), y carbonato de potasio (1,09 g), y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se agita a 60°C durante la noche. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y la mezcla se separa en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �13:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]pirimidin-2il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (710 mg) en forma de un producto bruto. EM (m/z): 725 [M + H]+
(2)
El producto en bruto éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2hidroxietoxi)etoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (706 mg) se disuelve en cloruro de metileno (10 ml), y a esto se le añade 1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3
(1H)-ona (826 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �13:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-formilmetoxietoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (190 mg). EM (m/z): 723 [M + H]+
Ejemplo 212
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-oxoetoxi)-etoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (160 mg) se disuelve en una mezcla de terc-butanol (3 ml) y agua (0,8 ml), y a esto se le añade dihidrato de dihidrogenofosfato de potasio (41,4 mg), clorito de sodio (85 mg), y 2metil-2-buteno (103 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añaden ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo enfriando con hielo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:00 �19:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboximetoxietoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (132 mg). EM (m/z): 739 [M + H]+
Ejemplo 213
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (500 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (5 ml), y a esto se le añaden éster etílico de ácido 2-cloroetilcarbámico (402 mg) y carbonato de potasio (260 mg), y la mezcla se agita a 80°C durante la noche. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 9:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilaminoetoxi)pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (249 mg). EM (m/z): 814 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilaminoetoxi)pirimidin-2-il]-[3,5bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (240 mg) se disuelve en metanol (5 ml), y a esto se le añade paladio-carbono al 10% (100 mg), y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La solución de reacción se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 7:3 1 2:3) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-aminoetoxi)-pirimidin-2-il]-[3,5bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (167 mg). EM (m/z): 680 [M + H]+
Ejemplo 214
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (975 mg) se disuelve en N,N-dimetilformaldehído (4,5 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 70 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añade 4-bromobutironitrilo (0,2 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo enfriando con hielo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 3:2) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,1 g). EM (m/z): 704 [M + H]+
Ejemplo 215
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg), azida de sodio (462 mg), y cloruro de amonio (380 mg) se disuelven en N,N-dimetilformaldehído (1 ml), y la mezcla se agita a 120°C durante 27 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:00 �19:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(tetrazol-5il)propoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (169 mg). EM (m/z): 747 [M
+ H]+
Ejemplo 216
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (700 mg), hidrocloruro de hidroxilamina (140 mg) y carbonato de sodio (212 mg) se disuelven en etanol (3 ml), y la mezcla se calienta a reflujo durante 41 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 7:3
�1 1:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(Nhidroxicarbamimidoil)propoxi]pirimidin-2-il})-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (502 mg). EM (m/z): 737 [M + H]+
Ejemplo 217
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)propoxi]pirimidin-2il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg), y 1,1'-carbonildiimidazol (66 mg) se disuelven en acetonitrilo (1,5 ml), y la mezcla se agita a 60°C durante 16,5 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y a continuación la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 7:3 1 1:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(5-oxo-4,5dihidro[1,2,4]oxadiazol-3-il)propoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (115 mg). EM (m/z): 763 [M + H]+
Ejemplo 218
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)propoxi]pirimidin-2il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (240 mg) y piridina (106 μl) se disuelven en tetrahidrofurano (7,5 ml), y a esto se le añade gota a gota una solución de cloruro de tionilo (48 μl) en cloruro de metileno (3 ml), y la mezcla se agita durante 2 horas y 40 minutos. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �11:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(2-oxo-3H-[1,2,3,5]-oxotiazol-4-il)propoxi]pirimidin2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (181 mg). EM (m/z): 783 [M + H]+
Ejemplo 219
Se disuelve cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,38 ml) en cloruro de metileno (15 ml), y se hace pasar gas amoníaco por la mezcla durante 15 minutos. La solución de reacción se agita durante la noche, y el cloruro de amonio resultante se separa mediante filtración. El producto filtrado se concentra, y la 3-cloropropano-1-sulfonamida y el éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (500 mg), el yoduro de potasio (1,3 g), y el hidróxido de potasio (352 mg) resultantes se disuelven en dimetilsulfóxido (4 ml), y la mezcla se agita a 60°C durante 24 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �11:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-sulfamoilpropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (22 mg). EM (m/z): 758 [M + H]+
Ejemplo 220
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (5 ml), y a esto se le añaden 4-(hidroximetil)ciclohexilacetato de etilo (141 mg) y trifenilfosfina (370 mg). A la mezcla se le añade gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo en tolueno al 40% (600 μl) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo =
19:1 �1 4:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonilmetilciclohexilmetoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (275 mg). EM (m/z): 819 [M + H]+
(2) El éster etílico de ácido (2R,45)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonil-metilciclohexilmetoxi)pirimidin2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (220 mg) se disuelve en etanol (5 ml), y a esto se le añade gota a gota una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añaden ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol =
5 01:00 �19:1)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboximetilciclohexilmetoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (181 mg). EM (m/z): 791 [M + H]+
Ejemplo 221
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 178 para producir el compuesto del Ejemplo 221. EM (m/z): 746 [M-Na]
15 Ejemplos 222-224
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar al Ejemplo 1 (3) para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 29.
Tabla 29
Núm. Ej.
de R11 Propiedades físicas, etc.
222
EM (m/z): 790 [M + H]+
223
EM (m/z): 790 [M + H]+
224
EM (m/z): 792 [M + H]+
Ejemplos 225-226
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar a la del Ejemplo 177 (3) para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 30.
Tabla 30
Núm. de Ej.
R11 Propiedades físicas, etc.
225
EM (m/z): 762 [M + H]+
226
EM (m/z): 762 [M + H]+
Ejemplo 227
10 El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-{[etil-(2-terc-butoxicarboniletil)]amino}pirimidin-2il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (70 mg) se disuelve en cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (0,5 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añaden una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se
15 separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-{[etil-(2carboxietil)]amino}pirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (65 mg). EM (m/z): 736 [M + H]+
20 Ejemplo 228
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-yodopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,0 g), yoduro de cobre (13 mg), carbonato de potasio (370 mg), etileno glicol (0,15 ml), y 4-mercaptobutanol (0,14 ml) se disuelven en alcohol isopropílico (1,5 ml), y la
25 mezcla se agita a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade acetato de etilo. La materia insoluble se separa mediante filtración y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �1 7:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-hidroxibutilsulfanil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1
30 carboxílico (705 mg). EM (m/z): 725 [M + H]+
(2) El éster etílico de ácido (2R,45)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-hidroxibutil-sulfanil)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (500 mg) se disuelve en cloroformo (2 ml), y a esto se le añade ácido m-cloroperbenzoico (75%, 636 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora, y a esto se le añaden una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
35 sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 7:3 �1 1:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-hidroxibutilsulfonil)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (309 mg). EM (m/z): 757 [M + H]+
40 (3) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-hidroxibutil-sulfonil)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg) y 1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-dihidro-1,2benzodioxol-3-(1H)-ona (269 mg) se disuelven en cloruro de metileno (2 ml), y la mezcla se agita durante 2,5 horas. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �1 1:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,45)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxi-propilsulfonil)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (103 mg). EM (m/z): 771 [M + H]+
Ejemplo 229
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3 g), éster etílico de ácido 2-cloro-4-metiltiazol-5-carboxílico (5,85 g) y diisopropiletilamina (3,3 ml) se disuelven en 1,4-dioxano (25 ml), y la mezcla se agita a 130°C durante una semana. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 6:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-etoxicarbonil-4-metiltiazol-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,93 g). EM (m/z): 486 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-etoxicarbonil-4-metiltiazol-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico (1,9 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (20 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 282 mg) enfriando con hielo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a esto se le añade bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1,56 ml) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y a esto se le añaden una solución acuosa saturada de ácido cítrico y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-etoxicarbonil-4-metiltiazol-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (1,62 g). EM (m/z): 712 [M + H]+
Ejemplo 230
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-etoxicarbonil-4-metiltiazol-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (250 mg) y monohidrato de hidróxido de litio (147 mg) se disuelven en una mezcla de etanol (5 ml) y una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (703 μl), y la mezcla se agita a 70°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se acidula con ácido clorhídrico acuoso 2N. Con posterioridad, se añade a la mezcla acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 1:0 �119:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboxi-4-metiltiazol-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (189 mg). EM (m/z): 684 [M + H]+
Ejemplo 231
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (10,0 g), 2,5-dibromopiridina (15 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (2,9 g), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,Ndimetilamino)bifenilo (2,5 g) y terc-butóxido de sodio (6,1 g) se disuelve en tolueno (100 ml), y la mezcla se agita a 80°C durante 15 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, y a esto se le añade gel de sílice NH, y la mezcla se filtra. El producto filtrado se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo =
9:1 �1 4:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopiridin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3,56 g). EM (m/z): 472/174 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopiridin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (2,4 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (15 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (40%, 335 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a esto se le añade bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1,1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla se añadió agua y éter dietílico enfriando con hielo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N, agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �1 7:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5bromo-piridin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,72 g). EM (m/z): 698/700 [M + H]+
(3)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopiridin-2-il)}-amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,72 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (54
mg), acetato de potasio (725 mg) y bis(pinacolato)diboro (938 mg) se disuelven en dimetilsulfóxido desaireado (7 ml), y la mezcla se agita a 80°C durante una hora. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se 5 disuelve en tetrahidrofurano (7,5 ml), y a esto se le añade una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (2,8 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita durante 3 horas. Se añaden a la mezcla una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y acetato de etilo enfriando con hielo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1
10 �13:2)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipiridin-2-il)}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (851 mg). EM (m/z): 636 [M + H]+
(4) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipiridin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (1,5 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (15 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agita durante 15 minutos, y a esto
15 se le añade éster etílico de ácido 4-bromobutírico (69 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo =
9:1 �1 4:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis-(trifluorometil)bencil]-[5-(3
20 etoxicarbonilpropoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (132 mg). EM (m/z): 750 [M + H]+
(5) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonil-propoxi)piridin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (120 mg) se disuelve en etanol (0,8 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,24 ml), y la mezcla se agita durante 3 horas. A la
25 solución de reacción se le añaden una solución de ácido clorhídrico 2 N (0,24 ml) y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 7:3para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5
�1 1:1)1 bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-130 carboxílico (105 mg). EM (m/z): 722 [M + H]+
Ejemplo 232
35 El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 231 (4)-(5) para producir el compuesto del Ejemplo 232. EM (m/z): 736 [M + H]+
Ejemplo 233
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (18 g) se disuelve en tetrahidrofurano (180 ml), y a esto se le añaden dicarbonato de di-terc-butilo (24,8 g) y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de
45 etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 8:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5bromopirimidin-2-il)-terc-butoxicarbonil]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (22,5 g). EM (m/z): 573/575 [M + H]+
50 (2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-terc-butoxicarbonil]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (22,5 g) se disuelve en 1,4-dioxano (110 ml), y a esto se le añaden yoduro de cobre (I) de (3 75 mg), yoduro de sodio (11,8 g) y N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (0,42 ml), y la mezcla se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con
55 salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante 91
se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[terc-butoxicarbonil-(5-yodopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico (21,6 g). EM (m/z): 621 [M + H]+
(3)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[terc-butoxicarbonil-(5-yodopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,0 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (35 mg), acetato de potasio (475 mg) y bis(pinacolato)diboro (615 mg) se disuelven en dimetilsulfóxido desaireado (8 ml ), y la mezcla se agita a 80°C durante 18 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (8 ml), y a esto se le añade una cantidad en exceso de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% enfriando con hielo, y la mezcla se agita durante 6 horas. Se añaden a la mezcla una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y acetato de etilo enfriando con hielo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 1:0
�1 19:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[t-butoxicarbonil-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,7 g). EM (m/z): 511 [M + H]+
(4)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[terc-butoxicarbonil-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (800 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (5 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 72 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, y a esto se le añade 1-cloro-2-metilsulfaniletano (259 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción enfriando con hielo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �13:7)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{terc-butoxicarbonil-[5-(2-metilsulfaniletoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg). EM (m/z): 585 [M
+ H]+
(5)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{terc-butoxicarbonil-[5-(2-metilsulfaniletoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disuelve en cloruro de hidrógeno 4N en 1,4dioxano (1,5 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17,5 horas. A la solución de reacción se le añaden una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (3 ml) y éter dietílico, y la mezcla se separa. La capa orgánica se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �11:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-[5-(2metilsulfaniletoxi)pirimidin-2-il]amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (170 mg). EM (m/z): 485 [M + H]+
(6)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-[5-(2-metilsulfaniletoxi)pirimidin-2-il]amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico (160 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (1,5 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 15 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a esto se le añade bromuro de 3,5-dibromobencilo (141 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 19 horas. A la mezcla se le añaden ácido clorhídrico 0,5 N y éter dietílico enfriando con hielo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �1 7:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,45)-4-{(3,5-dibromobencil)-[5-(2metilsulfanil-etoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (110 mg). EM (m/z): 733 [M + H]+
(7)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dibromobencil)-[5-(2-metilsulfaniletoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (100 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (2 ml), y a esto se le añaden cianuro de zinc (35,3 mg) y una cantidad catalítica de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, y la mezcla se agita a 110°C durante 17,5 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y el agua y éter dietílico se añadió al mismo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �17:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromo-5-cianobencil)-[5-(2-metilsulfaniletoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (28 mg, EM (m/z): 678/680 [M + H]+), y éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5dicianobencil)-[5-(2-metilsulfaniletoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (50 mg, EM (m/z): 625 [M + H]+).
(8)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromo-5-cianobencil)-[5-(2-metilsulfaniletoxi)-pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (25 mg) se disuelve en cloroformo (0,5 ml), y a esto se le añade ácido m-cloroperbenzoico (75%, 17 mg), y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 35 minutos. Se añaden a la mezcla una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 7:3 �11:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromo-5-cianobencil)-[5-(2-metilsulfoniletoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (29 mg). EM (m/z): 710/712 [M + H]+
Ejemplo 234
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 233 (8) para producir el compuesto del Ejemplo 234. EM (m/z): 657 [M + H]+
Ejemplo 235
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (1,0 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (10 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 89 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, y a esto se le añade bromuro de 3-ciano-5-trifluorometilbencilo (669 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añaden a la mezcla agua y éter dietílico, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)]-amino-2etil-6-trifluorometnil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,08 g). EM (m/z): 656/658 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)]amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (250 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (35 mg), 2-(diterc-butilfosfino)difenilo (45 mg), terc-butóxido de sodio (55 mg), y éster etílico de ácido piperidin-4-carboxílico (88 μl) se disuelven en tolueno (2 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La solución de reacción se agita a 80°C durante 15 horas. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua, salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �13:2)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(4etoxicarbonilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (126,8 mg). EM (m/z): 733 [M + H]+
(3)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (120 mg) se disuelve en etanol (4 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (1 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se le añaden ácido clorhídrico 2N (1 ml) y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 7:3 �11:1)1 y mediante LC/MS (CAPCEL PAK MG II (Shiseido Co., Ltd .), agua: metanol = 60:40 �1metanol,1401ml/min)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (18,6 mg). EM (m/z): 719 [M + H]+
Ejemplo 236
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 235 (2)-(3) para producir el compuesto del Ejemplo 236. EM (m/z): 719 [M + H]+
Ejemplo 237
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)]amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (10 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (395 mg), acetato de potasio (5,3 g) y bis(pinacolato)-diboro (6,8 g) se disuelven en dimetilsulfóxido desaireado ( 50 ml), y la mezcla se agita a 80°C durante 30 minutos. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (50 ml), y a esto se le añade una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (9 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita durante 16 horas. Se añaden a la mezcla una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y acetato de etilo enfriando con hielo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �17:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)]amino-2etil-1-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (7,7 g). EM (m/z): 594 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (500 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (2,5 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 119 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añade éster etílico de ácido 4-bromobutírico (185 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo enfriando con hielo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N, agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �17:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (380 mg). EM (m/z): 708 [M + H]+
(3)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonil-propoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (370 mg) se disuelve en una mezcla de etanol (1,5 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (0,79 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 hora. A la solución de reacción se le añade ácido clorhídrico 2N (0,8 ml), y la mezcla se concentra a presión reducida. Al residuo resultante se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �17:3),1y1LC1/1MS1(CAPCEL1PAK1MG1II1(Shiseido1 Co. Ltd.), agua: metanol = 50:50 �1metanol,1401ml/min)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(3carboxipropoxi)pirimidin-2-il]-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (167 mg). EM (m/z): 680 [M + H]+
Ejemplo 238
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 237 (2)-(3) para producir el compuesto del Ejemplo 238. EM (m/z): 694 [M + H]+
Ejemplo 239
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metoxi3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (330 mg) se disuelve en dimetilsulfóxido (2,5 ml), y a esto se le añaden [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (11 mg), acetato de potasio (147 mg) y bis(pinacolato)diboro (190 mg), y la mezcla se agita a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante una hora. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden salmuera saturada y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La
capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (3 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,3 ml), y a esto se le añade gota a gota adicionalmente una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (3 ml) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio enfriando con hielo. A continuación, se añaden a la mezcla una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo =
4:1 �1 3:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2il)}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (144 mg). EM (m/z): 599 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metoxi3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (141 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (1,5 ml), y a esto se le añade carbonato de potasio (65 mg) y éster etílico de ácido 4-bromobutírico (44 μl). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añaden salmuera saturada y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �13:1)1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (141 mg). EM (m/z): 713 [M + H]+
(3)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonil-propoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (137 mg) se disuelve en 1,4-dioxano (1 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (1 ml), y la mezcla se agita a 40°C durante una hora. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se acidula con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Posteriormente, se añade a la mezcla acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 19:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxi-propoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (123 mg). EM (m/z): 685 [M + H]+
Ejemplo 240
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-hidroxi3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,28 g) se disuelve en tetrahidrofurano (7 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (63%, 107 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a 0°C en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añade éter clorometil metílico (0,40 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se añaden a la mezcla una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metoximetoxi-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico (1,95 g). EM (m/z): 693/691 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6metoximetoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,93 g) se disuelve en dimetilsulfóxido (8 ml), y la mezcla se desairea. A la mezcla se le añaden [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio (61 mg), acetato de potasio (822 mg) y bis(pinacolato)diboro (1,06 g), y la mezcla se agita a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden salmuera saturada y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (24 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (14 ml), y se añade gota a gota adicionalmente una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (10 ml) enfriando con hielo. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 30 minutos, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio enfriando con hielo, y se añaden a esto adicionalmente una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5
�1 3:1)1 bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metoximetoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,49 g). EM (m/z): 629 [M + H]+
(3)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6metoximetoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,49 mg) se disuelve en N,N-dimetilformamida (7 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 109 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la solución de reacción se le añade éster etílico de ácido 4-bromobutírico (0,52 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo-hexano 4:01 = enfriando con hielo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante
se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 7:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-metoximetoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,29 g). EM (m/z): 743 [M + H]+
(4)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-metoximetoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,29 g) se disuelve en tetrahidrofurano (5,2 ml), y a esto se le añade ácido clorhídrico 6N (0,58 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a 50°C durante 2,5 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 7:3-cloroformo: metanol = 9:1) para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (614 mg, EM (m/z): 699 [M + H]+) y éster etílico de ácido (2R,4S)-4{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (550 mg, EM (m/z): 671 [M + H]+).
(5)
El éster etílico de ácido (2R,45)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (610 mg), y piridina (424 μl) se disuelven en cloruro de metileno (4 ml), y a esto se le añade gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (354 μl) enfriando con hielo. La solución de reacción se agita durante 3,5 horas, y a esto se le añaden una solución acuosa saturada de ácido cítrico y éter dietílico, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �17:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (555 mg). EM (m/z): 831 [M + H]+
(6)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbolilic (220 mg), dimetilamina (una solución 2N tetrahidrofurano, 0,16 ml), acetato de paladio (0,6 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)difenilo (3,3 mg) y tercbutóxido de sodio (36 mg) se disuelven en tolueno (0,52 ml), y la mezcla se agita a 80°C durante 21 horas en atmósfera de nitrógeno en un recipiente sellado. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �17:3)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-6dimetilamino-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (53 mg). EM (m/z): 726 [M + H]+
(7)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2il]}amino-6-dimetilamino-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (48 mg) se disuelve en etanol (0,3 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,1 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa saturada de ácido cítrico y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �11:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-6-dimetilamino-2-etil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (29 mg). EM (m/z): 698 [M + H]+
Ejemplo 241
(1)
La (2R*,4S)-4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (112,8 g) se disuelve en metanol (1000 ml) y a esto se le añade paladio-carbono al 10% (5,64 g), y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante la noche. El paladio carbono se elimina mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. Al residuo resultante se le añade n-hexano, y los cristales precipitados se recogen mediante filtración y se lavan para producir (2R*,4S)-(4-amino-2-etil-6-trifluorometil1,2,3,4 -tetrahidroquinolina (70,3 g). EM (m/z): 245 [M + H]+
(2)
La (2R*,4S)-(4-amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (70 g) y dicarbonato de di-terc-butilo (68,2 g) se disuelven en tetrahidrofurano (500 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y a esto se le añade n-hexano. Los cristales precipitados se recogen mediante filtración para producir (2R*,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (90,7 g). EM (m/z): 345 [M + H]+
(3)
La (2R*,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (90,58 g) y trietilamina (44 ml) se disuelven en cloruro de metileno ( 900 ml), y a esto se le añade trifosgeno (31,2 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante y alcohol bencílico (54,4 ml) se disuelven en tetrahidrofurano (900 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (20,2 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 3 horas. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se cristaliza de éter isopropílico para producir éster bencílico de ácido (2R*,4S)-4-terc
butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (104,7 g ). EM (m/z): 496 [M + H2O]+
(4)
El éster bencílico de ácido (2R*,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (104,5 g) se disuelve en cloroformo (500 ml), y a esto se le añade ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (500 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y al residuo resultante se le añade éter isopropílico, y los cristales precipitados se recogen mediante filtración y se lavan para producir hidrocloruro del éster bencílico de ácido (2R*,4S)-4-amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (88,0 g). EM (m/z): 379 [M-HCl]+
(5)
El hidrocloruro del éster bencílico de ácido (2R*,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (12 g) se disuelve en una mezcla de una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante, y 5-bromo-2-cloropirimidina (16,8 g) y diisopropiletilamina (15 ml) se disuelven en 1,4-dioxano (100 ml), y la mezcla se agita a 130°C durante 24 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 para producir éster bencílico
�1 4:1)1 de ácido (2R*,4S*)-4-(5bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (9,39 g). EM (m/z): 535/537 [M + H]+
(6)
El éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (5 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (1,71 g), terc-butóxido de sodio (1,35 g), 2-(di-tercbutilfosfino)bifenilo (2,22 g), y morfolina (1,22 ml) se disuelven en tolueno (50 ml), y la mezcla se agita a 50°C en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1 �11:1),1y1 a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 2:1 �1 1:1)1 para producir éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-2-etil-4-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (2,58 g). EM (m/z): 542 [M + H]+
(7)
El éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-2-etil-4-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico (2,57 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (20 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 257 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le añade bromuro de 3,5-dibromobencilo (2,64 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 6:1 para producir éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5
�1 4:1)1 dibromobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]mino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,41 g). EM (m/z): 788/780 [M + H]+
(8)
El éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5-dibromobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,38 g), una cantidad catalítica de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y cianuro de zinc (779 mg) se disuelven en N,N-dimetilformamida (40 ml), y la mezcla se agita a 110°C en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �12:1)1 para producir éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5-dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,66 g). EM (m/z): 682 [M + H]+
Ejemplo 242
(1)
El éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5-dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,6 g) se disuelve en una mezcla de metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), y a esto se le añade una cantidad catalítica de paladio-carbono al 10%, y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante una hora. El catalizador se separa mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 �11:1)1 para producir (2R*,4S*)-4-{(3,5dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,07 g). EM (m/z): 548 [M + H]+
(2)
La (2R*,4S*)-4-{(3,5-dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidroquinolina (150 mg) y trietilamina (76 μl) se disuelven en diclorometano (1,5 ml), y a esto se le añade trifosgeno (33 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El etilenglicol y residuo resultante (1 ml) se
disuelven en tetrahidrofurano (2,5 ml), y a esto se le añaden trietilamina (400 μl) y una cantidad catalítica de 4dimetilaminopiridina enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:2 �1 1:4)1 para producir éster 2hidroxietílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5-dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (156 mg). EM (m/z): 636 [M + H]+
Ejemplo 243
La (2R*,4S*)-4-{(3,5-dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidroquinolina (200 mg) e isocianato de 2-bromoetilo (200 μl) se disuelven en tolueno (2 ml), y la mezcla se agita a 90°C durante 8 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en N,N-dimetilformamida (2 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 100 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agita a 90°C durante 30 minutos. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:4 �1 0:1)1 para producir (2R*,4S*)-4-{(3,5-dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}amino-1-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (97 mg). EM (m/z): 617 [M + H]+
Ejemplo 244
(1)
Se disuelven 4-aminobenzotrifluoruro (100 g) y benzotriazol (74 g) en tolueno (1200 ml), y a esto se le añade gota a gota propionaldehído (49,3 ml) enfriando con hielo, y la solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añade heptano (600 ml), y la mezcla se agita adicionalmente durante 30 minutos. Los precipitados se recogen mediante filtración y se lavan con heptano para producir {[1-(benzotriazol1-il)propil]-(4-trifluorometilfenil)}amina (140,9 g).
(2)
La {[1-(benzotriazol-1-il)propil]-(4-trifluorometilfenil)}amina (140 g), éster 1-feniletílico de ácido (S)vinilcarbámico (83,5 g) y ácido p-toluenosulfónico (1,66 g) se disuelven en tolueno (1500 ml), y la mezcla se agita a 80°C durante 3 horas. A la mezcla se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se recristaliza en éter isopropílico para producir (2R,4S)-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (36,4 g). EM (m/z): 393 [M + H]+
(3)
La (2R,4S)-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (2,25 g) se disuelve en una mezcla de metanol (15 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y a esto se le añade paladio-carbono al 10% (200 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. El paladio-carbono se elimina mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida para producir (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. EM (m/z): 245 [M + H]+. El compuesto resultante se disuelve en tetrahidrofurano (15 ml), y a esto se le añade dicarbonato de di-terc-butilo (1,25 g), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 �17:3)1para producir (2,0 g). EM (m/z): 345 [M + H]+
(4)
La (2R,4S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (2,0 g) y trietilamina (972 μl) se disuelven en cloruro de metileno ( 20 ml), y a esto se le añade trifosgeno (690 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se añaden a la mezcla acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo y alcohol bencílico (1,2 ml) se disuelven en tetrahidrofurano (30 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (446 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en cloroformo (10 ml), y a esto se le añade un cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (10 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. A la solución de reacción se le añaden acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para producir éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,73 g). EM (m/z): 379: [M + H]+
(5)
El éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,73 g) y 5-bromo-2 cloropirimidina-( 2,21 g) se disuelven en 1,4-dioxano (20 ml), y a esto se le añade N,Ndiisopropiletilamina (1,99 ml), y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. A la solución de reacción se le añaden salmuera saturada y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera
saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 �13:1)1 para producir éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,02 g). EM (m/z): 535/537 [M + H]+
(6)
El éster bencílico de ácido 2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (2,0 g) se disuelven en N,N-dimetilformamida (15 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (177 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 20 minutos, y a esto se le añade bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1,03 ml), y la mezcla se agita a la misma temperatura durante una hora. A la solución de reacción se le añade acetato de etilo y agua, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 �13:1)1 para producir éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,19 g). EM (m/z): 761/763 [M + H]+
(7)
El éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,15 g), éster etílico de ácido isonipecótico (634 μl), tercbutóxido de sodio (407 mg) y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (337 mg) se disuelven en tolueno (20 ml), y esto se le añade tris(dibencilidenacetona)dipaladio (258 mg), y la mezcla se separa. La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. A la solución de reacción se le añade acetato de etilo y agua, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 �1 4:1)1 para producir éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (1,30 g). EM (m/z): 838 [M + H]+
(8)
El éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,28 g) se disuelve en etanol (15 ml), y a esto se le añade paladio-carbono al 10% (200 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. El paladio-carbono se elimina mediante filtración, y el producto filtrado obtenido se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 para producir (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4
�1 4:1)1 etoxicarbonilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,02 g). EM (m/z): 704 [M + H]+
(9)
La (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (250 mg) y trietilamina (60 μl) se disuelven en cloruro de metileno (3 ml), y a esto se le añade trifosgeno (42 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a esto se le añade acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante tetrahidrofurano (1 ml), y a esto se le añaden un 2-fluoroetanol (0,5 ml), trietilamina (0,5 ml) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 �1 4:1)1 para producir éster 2-fluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4etoxicarbonilpiperidin-1-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (215 g). EM (m/z): 794 [M + H]+
Ejemplos 245-247
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar a la del Ejemplo 244 (9) para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 31.
Tabla 31
Núm. de Ej.
R11 RA Propiedades físicas, etc.
245
EM (m/z): 812 [M + H]+
246
EM (m/z): 830 [M + H]+
247
EM (m/z): 792 [M + H]+
Ejemplo 248
(1) El éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6
5 trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (4,87 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (140 mg), acetato de potasio (1,88 g), y bis(pinacolato)diboro (3,25 g) se disuelve en dimetilsulfóxido (45 ml), y la mezcla se agita a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante una hora. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo
10 resultante se disuelve en tetrahidrofurano (50 ml), y a esto se le añade gota a gota una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (10 ml) enfriando con hielo. Una hora después, se añade una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio a la mezcla de reacción enfriando con hielo, y la cantidad en exceso de peróxido de hidrógeno se consume. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión
15 reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 �1 4:1)1 para producir éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,73 g). EM (m/z): 699 [M
+ H]+
(2) El éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6
20 trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,71 g) y éster etílico de ácido 4-bromobutírico (617 μl) se disuelven en N,N-dimetilformamida (10 ml), y a esto se le añade carbonato de potasio (644 mg), y la mezcla se agita a 45°C durante la noche. Se añaden acetato de etilo y salmuera saturada a la mezcla, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:
25 acetato de etilo = 95:5 �14:1)1 para producir éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,78 g). EM (m/z): 813 [M + H]+
(3) El éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,77 g) se disuelve en etanol (30 ml), y a 30 esto se le añade paladio-carbono al 10% (500 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El paladio-carbono se elimina mediante filtración, y el producto filtrado obtenido se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 �1 4:1)1 para producir (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3etoxicarbonilpropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (2,23 g). EM (m/z): 679
35 [M + H]+
(4) La (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (319 mg) y trietilamina (79 μl) se disuelven en cloruro de metileno (2 ml), y a esto se le añade trifosgeno (56 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden a la mezcla acetato de etilo y una solución acuosa saturada de
40 hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (1 ml), y a esto se le añaden 2-fluoroetanol (0,5 ml), trietilamina (0,5 ml) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
5 presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 �1 4:1)1 para producir éster 2-fluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (173 mg). EM (m/z): 769 [M + H]+
10 Ejemplos 249-253
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar a la del Ejemplo 248 (4) para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 32.
Tabla 32
Núm. de Ej.
R11 RA Propiedades físicas, etc.
249
EM (m/z): 805 [M + H]+
250
EM (m/z): 779 [M + H]+
251
EM (m/z): 793 [M + H]+
252
EM (m/z): 765 [M + H]+
253
EM (m/z): 781 [M + H]+
Ejemplos 254-261
20 Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar a la del Ejemplo 177 (3) para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 33.
Tabla 33
Núm. de Ej.
R11 RA Propiedades físicas, etc.
254
EM (m/z): 766 [M + H]+
255
EM (m/z): 784 [M + H]+
256
EM (m/z): 802 [M + H]+
257
EM (m/z): 741 [M + H]+
258
EM (m/z): 777 [M + H]+
259
EM (m/z): 751 [M + H]+
260
EM (m/z): 765 [M + H]+
261
EM (m/z): 737 [M + H]+
Ejemplo 262
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 248 (4) y el Ejemplo 177
(3) para producir el compuesto del Ejemplo 262. EM (m/z): 791 [M + H]+
Ejemplo 263
El éster 2-hidroxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (215 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (2 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (2 ml), y la mezcla se agita a 50°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 41�1 1:4)1 para producir éster 2-hidroxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-thfluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (47 mg, EM (m/z): 764 [M + H]+) y (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (90 mg, EM (m/z): 676 [M + H]+).
Ejemplo 264
El éster 3-hidroxipropílico de ácido ((2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico 165 mg) se disuelve en etanol (2 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (317 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añaden a la mezcla acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en capa delgada columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para producir ácido éster 3-hidroxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3carboxipropox-y)pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (37 mg, EM (m/z): 753 [M + H]+) Y éster 3-acetoxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (116 mg, EM (m/z): 795 [M + H]+).
Ejemplo 265
(1) El éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (7,9 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (35 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (737 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 20 minutos, y a esto se le añade 3-bromometil-5-cianobenzotrifluoruro (5,85 g), y la mezcla se agita a la misma temperatura durante una hora. A la solución de reacción se le añaden acetato de etilo y salmuera saturada, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo =
95:5 �1 3:1)1 para producir éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3-ciano-5trifluorometilbencil)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (4,84 g). EM (m/z): 718/720 [M + H]+
(2) El éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)]amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (4,82 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (147 mg), y acetato de potasio (1,98 g) y bis(pinacolato)diboro (2,56 g) se disuelven en dimetilsulfóxido (30 ml), y la mezcla se agita a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante una hora. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden acetato de etilo y salmuera saturada, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (80 ml), y a esto se le añade gota a gota una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (50 ml) enfriando con hielo. Una hora después, se añade a la mezcla una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio enfriando con hielo, y se consume una cantidad en exceso de peróxido de hidrógeno. Se añaden a la mezcla acetato de etilo y agua, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �1 7:3)1 para producir éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-(5hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,47 g). EM (m/z): 656 [M
+ H]+
(3)
El éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,46 g) y éster etílico de ácido 4-bromobutírico (597 μl) se disuelven en N,N-dimetilformamida (20 ml), y a esto se le añade carbonato de potasio (622 mg), y la mezcla se agita a 50°C durante 5 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden acetato de etilo y agua, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 � 3:2) para producir éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,29 g). EM (m/z): 770 [M + H]+
(4)
El éster bencílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,28 g) se disuelve en etanol (25 ml), y a esto se le añade paladio-carbono al 10% (500 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante una hora. El paladio-carbono se elimina mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 �1 3:1)1 para producir (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3etoxicarbonilpropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,77 g). EM (m/z): 636 [M + H]+
(5)
La (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (500 mg) y trietilamina (132 μl) se disuelven en cloruro de metileno (5 ml), y a esto se le añade trifosgeno (93 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se añaden a la mezcla acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (5 ml), y a esto se le añade 2,2,2-trifluoroetanol (0,5 ml) y trietilamina (0,5 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 1 7:3) para producir éster 2,2,2-trifluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (457 mg). EM (m/z): 762 [M + H]+ -
(6)
El éster 2,2,2-trifluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (436 mg) se disuelve en etanol (2 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (859 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se añaden a la mezcla acetato de etilo y una solución acuosa saturada de ácido cítrico, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �13:2)1y1LC1/1MS1(CAPCEL1 PAK MG II (Shiseido Co. Ltd.), agua:metanol = 60:40 1metanol , 40 ml/min) para producir ácido éster 2,2,2trifluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(3-carboxipropoxi)-pirimidin-2-il]-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (82 mg, EM (m/z): 734 [M + H]+) y éster 2,2,2-trifluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-carbo-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (70 mg, EM (m/z): 781 [M + H]+).
Ejemplo 266
(1)
El éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (13 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (100 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 1,2 g) enfriando con hielo y posteriormente bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (6,68 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17,5 horas. Se añaden a la mezcla agua y éter dietílico, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1) para producir éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (20,6 g). EM (m/z): 761/763 [M + H]+
(2)
El éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6
trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (18,3 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (439,5 mg), 2-(diterc-butilfosfino) de difenilo (572,3 mg), terc-butóxido de sodio (3,46 g), y morfolina (3,14 ml) se disuelven en tolueno (120 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se agita a 80°C durante una hora. A la solución de reacción se le añade gel de sílice NH, y la mezcla se filtra. Al filtrado se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y éter dietílico, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �16:1)1 para producir éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (11,2 g). EM (m/z): 768 [M+H]+
(3)
El éster bencílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (11,2 g) se disuelve en una mezcla de tetrahidrofurano (90 ml) y metanol (30 ml), y a esto se le añade paladio-carbono al 10% (5 g), y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno durante 21 horas. El catalizador se separa mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (cloroformo) y la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �17:3)1 para producir (2R*,4S*)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (8,9 g). EM (m/z): 634 [M + H]+
(4)
La (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil1,2,3,4-tetrahidroquinolina (300 mg) se disuelve en cloruro de metileno (2,5 ml) y a esto se le añaden trietilamina (197 μl) y trifosgeno (147 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y 40 minutos. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en tetrahidrofurano (2,5 ml), y a esto se le añaden trietilamina (0,6 ml), una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina, y pentano-1,5-diol (0,6 ml ), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �11:1)1 para producir éster 5-hidroxipentílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (261 mg). EM (m/z): 764 [M + H]+
Ejemplo 267
(1)
La (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil1,2,3,4-tetrahidroquinolina (500 mg) se disuelve en cloruro de metileno (3 ml), y a esto se le añaden trietilamina (212 μl) y trifosgeno (150 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (5 ml), y a esto se le añade 4-hidroximetil-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (204 mg) e hidruro de sodio (30 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla se le añaden salmuera saturada y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de �1 3:2)1 = 9:1 para producir éster (1-terc
etilobutoxicarbonilpiperidin-4-il)metílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (282 mg). EM (m/z): 875 [M + H]+
(2)
El éster (1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (282 mg) se disuelve en acetato de etilo (3 ml), y a esto se le añade un cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (1 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 9:1 �1 7:3)1 para producir éster piperidin-4-ilmetílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (38 mg). EM (m/z): 775 [M + H]+
Ejemplo 268
(1)
El éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (13,7 g) se disuelve en cloruro de metileno (100 ml), y la mezcla se enfría a -70°C, y a esto se le añade gota a gota tribromuro de boro (solución 1 M en cloruro de metileno, 41,4 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se calienta gradualmente a la temperatura ambiente con agitación durante un período de 1,5 horas. La mezcla se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 21 horas. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato
de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 19:1 �11:1)1para producir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3,1 g). EM (m/z): 647/649 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3,1 g), imidazol (0,98 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo se disuelven en N,N-dimetilformaldehído (25 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15,5 horas. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �14:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromo-pirimidin-2-il)}amino-6(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3,88 g). EM (m/z): 761/763 [M + H]+
(3)
El éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-6-(tercbutildimetilsilaniloxi)-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3,85 g), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (111 mg), acetato de potasio (1,5 g) y bis(pinacolato)diboro (1,9 g) se disuelven en dimetilsulfóxido desaireado (50 ml ), y la mezcla se agita a 80°C durante 30 minutos. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (15 ml), y a esto se le añade una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (3,4 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita durante una hora y 45 minutos. Se añaden a la mezcla una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y acetato de etilo enfriando con hielo, y la mezcla se separa, la capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �11:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (2,0 g). EM (m/z): 585 [M + H]+
(4)
El éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,0 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (10 ml), y a esto se le añade hidruro de sodio (62,7%, 144 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añade éster etílico de ácido 4-bromobutírico (502 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo enfriando con hielo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 11:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-6-(3-etoxicarbonilpropoxi)-2-etil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (578 mg). EM (m/z): 813 [M + H]+ (5) El éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-6-(3-etoxicarbonilpropoxi)-2-etil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg) se disuelve en etanol (1,75 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,55 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se le añade ácido clorhídrico 2N (0,55 ml) y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:00 �19:1)1 para producir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)-pirimidin-2il]}amino-6-(3-carboxipropoxi)-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (207 mg). EM (m/z): 757 [M + H]+
Ejemplo 269
(1) La (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidroquinolina (1,0 g) y trietilamina (424 μl) se disuelven en cloruro de metileno (6,5 ml), y a esto se le añade trifosgeno (300 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y al residuo se le añaden una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante y 2-bromoetanol (1 ml) se disuelven en tetrahidrofurano (10 ml), y a esto se le añaden trietilamina (460 μl) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días. A la solución de reacción se le añaden salmuera saturada y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �17:3)1 para producir éster 2bromoetílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,51 g) en forma de un producto bruto. EM (m/z): 784/786 [M
+ H]+
(2) El éster 2-bromoetílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico bruto (750 mg) se disuelve en N,Ndimetilformamida (5 ml), y a esto se le añade éster etílico de ácido piperidin-4-carboxílico (442 μl) y carbonato de potasio (400 mg), y es la mezcla agitó a 60°C durante la noche. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 7:3 �11:1)1 para producir éster 2-(4-etoxicarbonilpiperidin-1
5 il)etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (439 mg). EM (m/z): 861 [M + H]+
(3) El éster 2-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (439 mg) se disuelve en etanol (8 ml), y a esto se le añade gota a gota una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (4 ml), y la mezcla se 10 agita a la temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se le añaden ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:00 �19:1)1para producir éster 2-(4-carboxipiperidin-1-il)etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4
15 dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (307 mg). EM (m/z): 833 [M + H]+
Ejemplo 270
20 Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar a la del Ejemplo 269 para producir el compuesto del Ejemplo 270. EM (m/z): 847 [M + H]+
Ejemplo 271
(1) El éster 5-hidroxipentílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disuelve en diclorometano (1,5 ml), y a esto se le añade [1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3-(1H)-ona] (124 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de
30 etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �13:2)1 para producir éster 4formilbutílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (104 mg). EM (m/z): 762 [M + H]+
(2) El éster 4-formilbutílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2
35 il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (100 mg) se disuelve en una mezcla de tercbutanol:agua (4:1, 1,5 ml), y a esto se le añaden 2-metil-2-buteno (77 μl), dihidrogenofosfato de sodio dihidratado (28 mg) y clorito de sodio (47 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 1,5 horas. A la solución de reacción se le añaden ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión
40 reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:001 19:1)1 para producir éster 4-carboxibutílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (43,1 mg). EM (m/z): 778 [M + H]+
45 Ejemplo 272
(1) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3 g) se disuelve en tetrahidrofurano:etanol (1:1, 30 ml), y a esto se le añade hidróxido de sodio (858 mg), y la mezcla se agita a 80°C durante 9 horas. La solución de
50 reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade ácido clorhídrico 1N (22 ml), y la mezcla se concentra a presión reducida. Al residuo resultante se le añaden agua y éter dietílico, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 �13:1)1y1cromatografia1en1columna1de1gel1de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 9:1 �13:1)1para producir (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidroquinolina (1,79 g). EM (m/z): 626/628 [M + H]+
5 (2) La (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolina (800 mg) se disuelve en diclorometano (6 ml), y a esto se le añaden trietilamina (444 μl) y trifosgeno (303 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y la materia insoluble se separa mediante filtración con éter dietílico. El producto filtrado se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (6 ml), y a la mezcla se
10 añaden hidruro de sodio al 60% (92 mg) y 1,5-pentanodiol (400 mg) enfriando con hielo . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N y agua, salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �13:2)1 para producir éster 5-hidroxipentílico de ácido
15 (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (643,6 mg). EM (m/z): 757/759 [M + H]+
(3)
El éster 5-hidroxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (640 mg) se disuelve en acetona (5 ml), y a esto se le añade reactivo de Jones 1,94 M (1,38 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita durante 1,5 horas. A la 20 solución de reacción se le añaden hidrogenosulfito de sodio y agua enfriando con hielo, y la mezcla se concentra a presión reducida. Al residuo resultante se le añaden ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 �11:1)1 para producir éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5
25 bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (517,2 mg). EM (m/z): 771/773 [M + H]+
(4)
El éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (510 mg) se disuelve en tetrahidrofurano:metanol (5:1, 6 ml), y a esto se le añade una solución 2M de trimetilsilildiazometano en hexano (0,86 ml) enfriando con hielo, y 30 la mezcla se agita durante una hora y 40 minutos. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1
�1 4:1)1 para producir éster 4-metoxicarbonilbutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (466 mg). EM (m/z): 785/787 [M + H]+
35 (5) El éster 4-metoxicarbonilbutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (460 mg) se disuelve en tolueno (3,5 ml), y a esto se le añaden tris(dibencilidenacetona)dipaladio (54 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (36 mg), terc-butóxido de sodio (112 mg) y morfolina (102 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con
40 una solución acuosa saturada de ácido cítrico y agua, salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:00 �1 9:1)1 para producir éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (72,5 mg). EM (m/z): 778 [M + H]+
Ejemplo 273
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 272 para producir el 50 compuesto del Ejemplo 273. EM (m/z): 764 M + H]+
Ejemplo 274
(1)
El éster 6-metoxicarbonilhexílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (574 mg), que se obtiene mediante tratamiento de los correspondientes compuestos de partida de una manera similar a la del Ejemplo 272 (1)-(4), se disuelve en tolueno (4,5 ml), y a esto se le añaden tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (65 mg), 2-(di-tercbutil-fosfino)bifenilo (84 mg), morfolina (123 μl), y terc-butóxido de sodio (136 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se neutraliza con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y a esto se le añade salmuera saturada, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 2: 1 �1 cloroformo: metanol = 100:1 1 19:1)1 para producir éster 6metoxicarbonilhexílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (119 mg). EM (m/z): 820 [M + H]+
(2)
El éster 6-metoxicarbonilhexílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (116 mg) se disuelve en una mezcla de tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (1 ml), y la mezcla se añade una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio (1 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se acidula con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y a esto se le añade salmuera saturada, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �13:2)1 para producir éster 6-carboxihexilico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (85 mg). EM (m/z): 806 [M + H]+
Ejemplo 275
(1)
El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3,01 g) se disuelve en cloroformo (20 ml), y a esto se le añade yoduro de trimetilsililo (5 g), y la mezcla se agita en atmósfera de nitrógeno a 55°C durante la noche. A la mezcla de reacción se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo = 9:1) para producir (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (2,22 g). EM (m/z): 626/628 [M + H]+
(2)
La (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidroquinolina (500 mg) se disuelve en diclorometano (4 ml), y a esto se le añaden trietilamina (556 μl) y trifosgeno (380 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y se le añadió éter dietílico, y la materia insoluble se separa mediante filtración. El producto filtrado se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (4 ml), y a esto se le añade éster etílico de ácido 6-hidroxihexanónico (156 μl) y trietilamina (167 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le añade hidruro de sodio al 60% (38 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agita durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con un ácido clorhídrico 1N y agua, salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo�1 4:1)1 = 9:1 para producir éster metoxicarbonilpentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (380 mg). EM (m/z): 813/815 [M + H]+
(3)
El éster 5-etoxicarbonilpentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (370 mg) se disuelve en tolueno (2,5 ml), y a esto se le añaden tris(dibencilidenacetona)dipaladio (42 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (27 mg), terc-butóxido de sodio (87 mg) y morfolina (79 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se agita a 80°C durante una hora y 45 minutos. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N y agua, salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1�1 1:1)1 para producir éster 5-etoxicarbonilpentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il])amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro- 2H-quinolin-1-carboxílico (90,3 mg, EM (m/z): 820 [M + H]+) y éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (67,7 mg, EM (m/z): 792 [M + H]+).
(4)
El éster 5-etoxicarbonilpentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (90 mg) se disuelve en etanol (1 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,16 ml), y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añaden ácido clorhídrico 1N (0,32 ml) y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 11:1)1 para producir 5- éster carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (53 mg). EM (m/z): 792 [M + H]+
Ejemplo 276
(1)
La (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidroquinolina (1 g) se disuelve en tolueno (3,5 ml), y a esto se le añaden tris(dibencilidenacetona)dipaladio (137 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (95 mg), terc-butóxido de sodio (460mg) y morfolina (0,28 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. A la solución de reacción se añaden una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �17:3)1 para producir (2R,4S)-4-{[3,5-bis-(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil1,2,3,4-tetrahidroquinolina (780,3 mg). EM (m/z): 634 [M + H]+
(2)
La (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidroquinolina (300 mg) se disuelve en diclorometano (2 ml), y a esto se le añaden trietilamina (310 μl) y trifosgeno (208 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y se añade éter dietílico, y la materia insoluble se separa mediante filtración. El producto filtrado se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (2 ml), y se añaden hidruro de sodio al 60% (36 mg) y éster terc-butílico de ácido 3-hidroxipropiónico (131 μl) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �13:2)1 para producir éster 2-terc-butoxicarboniletílico de ácido (2R,4S)-4{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (207 mg). EM (m/z): 806 [M + H]+
(3)
A éster 2-terc-butoxicarboniletílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se le añade un cloruro de hidrógeno 4N en 1,4-dioxano (2 ml), y la mezcla se agita durante 2 horas. La solución de reacción se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol =
01:00 �119:1)1para producir éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (176,3 mg). EM (m/z): 750 [M
+ H]+
Ejemplo 277
(1)
La (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidroquinolina (250 mg) se disuelve en cloruro de metileno (3 ml), y a esto se le añade trietilamina (111 μl), y se añade adicionalmente trifosgeno (316 mg) enfriando con hielo. En atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agita a la misma temperatura durante una hora, y la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. Se añade éter al residuo, y la materia insoluble precipitada se separa mediante filtración. El producto filtrado se concentra a presión reducida, y al residuo resultante se le añaden tetrahidrofurano (4 ml), glicolato de metilo (62 μl) e hidruro de sodio (62,7%, 30 mg), y la mezcla se agita en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutraliza con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y a esto se le añade salmuera saturada, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1) para producir éster metoxicarbonilmetílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (166 mg). EM (m/z): 750 [M + H]+
(2)
El éster metoxicarbonilmetílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (163 mg) se disuelve en una mezcla de tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (2 ml), y a esto se le añade una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante un hora. La mezcla de reacción se acidula con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y a esto se le añade salmuera saturada, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:00 1 19:1)1 para producir éster carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (125 mg). EM (m/z): 736 [M + H]+
Ejemplos 278-282
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar a 277 Ejemplo para producir los compuestos que se enumeran en la Tabla 34.
Tabla 34
Núm. de Ej.
Configuración RA Propiedades de Física, etc.
278
(2R*,4S) EM (m/z): 804 [M + H]+
279
(2R*,4S) EM (m/z): 832 [M + H]+
280
(2R*,4S) EM (m/z): 812 [M + H]+
281
(2R,4S) EM (m/z): 778 [M + H]+
282
(2R,4S) EM (m/z): 786 [M + H]+
Ejemplo 283
10 A éster [(2S,4R)-(1-terc-butoxicarbonil-2-metoxicarbonil)pirrolidin-4-ílico] de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (230 mg), que se prepara mediante tratamiento de los correspondientes compuestos de partida de una manera similar al Ejemplo 277 (1), se le añade cloruro de hidrógeno 4N en 1,4-dioxano (1,5 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente
15 durante una hora y 40 minutos. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y el producto bruto resultante (223 mg) se disuelve en metanol (3 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,4 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3,5 horas. A la solución de reacción se le añade ácido clorhídrico 1N (0,14 ml), y la mezcla se concentra a presión reducida. Al residuo resultante se le añade éter dietílico, y la materia insoluble se separa mediante filtración. El producto filtrado se concentra a presión reducida, y al
20 residuo resultante se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se concentra a presión reducida, y al residuo se añaden hexano y éter dietílico, y la mezcla se disuelve con calentamiento. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y el producto en polvo resultante se secó a presión reducida para producir éster [(2S, 4R)-2-carboxipirrolidin-4-ílico] de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico (116 mg). EM (m/z): 791 [M + H]+
Ejemplo 284
(1)
La (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolina (2,0 g) se disuelve en tetrahidrofurano (30 ml), y a esto se le añaden cloruro de acriloilo 10 (770 μl) y trietilamina (1,4 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo1 3:2)1= 9:1 para producir (2R*,4S*)-4-{[3,5
15 bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-1-acriloil-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolina (1,52 g). EM (m/z): 688 [M + H]+
(2)
La (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-1-acriloil-'2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (500 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (5 ml), y a esto se le añade éster etílico de ácido piperidin-4-carboxílico (1,1 ml), y la mezcla se agita a 45°C durante 3 días. A la solución de 20 reacción se le añaden una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 4:1 �1 3:2)1 para producir (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1-[2-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)etil]carbonil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina
25 (539 mg). EM (m/z): 845 [M + H]+
(3) La (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1-[2-(4etoxicarbonilpiperidin-1-il)-etil]carbonil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (150 mg) se disuelve en etanol (4 ml), y a esto se le añade gota a gota una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (2 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se le añade ácido clorhídrico 1N y acetato de
30 etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 49:1�1 17:3)1 para producir (2R*,4S*)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1-[2-(4-carboxipiperidin-1-il)etil]carbonil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (128 mg). EM (m/z): 817 [M + H]+
Ejemplo 285
40 El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 284 para producir el compuesto del Ejemplo 285. EM (m/z): 831 [M + H]+
Ejemplo 286
45 (1) La (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil1,2,3,4-tetrahidroquinolina (670 mg) se disuelve en diclorometano (5 ml), y a esto se le añaden piridina (342 μl) y éster metílico de ácido 4-clorocarbonilbutírico (440 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica
50 mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 11:1)1 para producir (460,3 mg). EM (m/z): 762 [M + H]+ 112
(2) La (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1-(3metoxicarbonilpropil)carbonil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (100 mg) se disuelve en una mezcla de tetrahidrofurano:metanol (1:1, 2 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0 2 ml), y la mezcla se agita durante 7,5 horas. A la solución de reacción se le añade ácido clorhídrico 2N (0,2 ml), y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:00 �1 9:1)1 para producir (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}amino-1-(3-carboxipropil)carbonil-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (92,6 mg). EM (m/z): 748 [M + H]+
Ejemplo 287
(1)
La (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1-(3metoxicarbonilpropil)carbonil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (450 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (6 ml), y a esto se le añade una solución 1M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (2,95 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añade éter dietílico acuoso, y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se añaden a la mezcla acetato de etilo y agua, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �11:1)1para producir (90,0 mg). EM (m/z): 747 [M + H]+
(2)
La (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1-(4metoxicarbonilbutil)-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (85 mg) se disuelve en una mezcla de tetrahidrofurano: metanol (1:1, 2 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,16 ml), y la mezcla se agita durante 4,5 horas. A la solución de reacción se le añade ácido clorhídrico 2N (0,16 ml), y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:00 1 19:1)1 para producir (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-1-(4-carboxibutil)-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (82 mg). EM (m/z): 732 [MH]-
Ejemplo 288
(1)
La (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidroquinolina (1 g) se disuelve en tolueno (5 ml), y a esto se le añaden tris(dibencilidenacetona)dipaladio (147 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (95 mg), terc-butóxido de sodio (307 mg) y una solución 2N de dimetilamina en tetrahidrofurano (1,6 ml), y la mezcla se agita en un recipiente sellado a temperatura ambiente durante una hora. A la solución de reacción se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �17:3)1para producir (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (500 mg). EM (m/z): 592 [M + H]+
(2)
La (2R,4S)-4-{(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidroquinolina (470 mg) se trata de una manera similar a la del Ejemplo 276 (2)-(3) para producir éster 2carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (195,5 mg). EM (m/z): 708 [M + H]+
Ejemplo 289
(1)
La (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidroquinolina (7,00 g) se disuelve en cloruro de metileno (80 ml), y a esto se le añade trietilamina (4,2 ml), y se añade adicionalmente trifosgeno (2,99 g) enfriando con hielo. En atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agita a la misma temperatura durante 1,5 horas, y se concentra a presión reducida, y se añade éter. La materia insoluble precipitada se separa mediante filtración y el producto filtrado se concentra a presión reducida. Al residuo resultante se le añaden tetrahidrofurano (80 ml), 3-hidroxipropionato de terc-butilo (2,64 ml) e hidruro sodio (62,7%, 680 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se neutraliza con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y a esto se le añade salmuera saturada. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava dos veces con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1) para producir éster 2-terc-butoxicarboniletílico de ácido (2R,4S) -4-{[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (6,10 g). EM (m/z): 801/799 [M + H]+
(2)
El éster 2-terc-butoxicarboniletilo ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (5,00 g) se disuelve en dimetilsulfóxido (20 ml), y la mezcla se desairea. A la mezcla se le añaden dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (177 mg), acetato de potasio (1,84 g) y bis(pinacolato)diboro (2,38 g), y la mezcla se agita a 80°C en atmósfera de
nitrógeno durante una hora. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden salmuera saturada y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (30 ml), y a esto se le añade gota a gota una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (10 ml) enfriando con hielo, 5 y la mezcla se agita a la misma temperatura durante una hora. A la mezcla de reacción se le añade una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio enfriando con hielo, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo =
4:1 �1 3:1)1 para producir éster 2-terc-butoxicarboniletílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(510 hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2,94 g). EM (m/z): 737 [M
+ H]+
(3)
El éster 2-terc-butoxicarboniletílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg) se disuelve en una mezcla de tetrahidrofurano (2,5 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml), y a esto se le añaden 4-bromobutironitrilo (244 μl) y 15 carbonato de potasio (281 mg ), y la mezcla se agita a 60°C durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añade salmuera saturada, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1) para producir éster 2-tercbutoxicarboniletílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2
20 etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (107 mg). EM (m/z): 804 [M + H]+
(4)
El éster 2-terc-butoxicarboniletílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (103 mg) se disuelve en cloruro de metileno (1 ml), y a esto se le añade ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano (1 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión 25 reducida, y a esto se le añade una pequeña cantidad de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se neutraliza. A continuación, la mezcla se hace débilmente ácida con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava dos veces con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 19:1) para producir éster 2
30 carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (71 mg). EM (m/z): 748 [M + H]+
Ejemplo 290
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 289 para producir el compuesto del Ejemplo 290. EM (m/z): 725 [M + H]+
40 Ejemplo 291
(1) El éster 2-terc-butoxicarboniletílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinohne-1-carboxílico (220 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (1,5 ml), y a esto se le añaden 2-metoxietanol (35 μl) y trifenilfosfina (118 mg), y se añade adicionalmente gota a 45 gota una solución de azodicarboxilato de dietilo en tolueno al 40% (195 μl) enfriando con agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora, y la mezcla de reacción se le añade salmuera saturada, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 17:03 �14:1)1 para producir éster 2-terc-butoxicarboniletílico
50 de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (193 mg). EM (m/z): 795 [M + H]+
(2) Al éster 2-terc-butoxicarboniletílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (190 mg) se le añade ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano (2 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, y a esto se le añade salmuera saturada, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava dos veces con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 19:1) para producir 2- éster carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (168 mg). EM (m/z): 739 [M + H]+
Ejemplo 292
10 El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 291 para producir el compuesto del Ejemplo 292. EM (m/z): 769 [M + H]+ 15 Ejemplo 293
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar al Ejemplo 50 para producir el compuesto 20 del Ejemplo 293. EM (m/z): 801 [M + H]+
Ejemplo 294
(1) El éster 4-metoxicarbonilbutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}
25 amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,08 g) se disuelve en dimetilsulfóxido (4 ml), y a esto se le añaden [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio, complejo con diclorometano (1:1, 30 mg), acetato de potasio (403 mg), y bis(pinacolato)diboro (522 mg), y la mezcla se agita a 8°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y éter dietílico, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
30 a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (4 ml), y a esto se le añade una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (1,0 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 7,5 horas. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio enfriando con hielo, y luego añadió éter dietílico, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El
35 residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1
�1 3:2)1 para producir 4-éster metoxicarbonilbutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1,06 mg). EM (m/z): 723 [M + H]+
(2) El éster 4-metoxicarbonilbutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2
40 il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disuelve en tetrahidrofurano (3 ml), y a esto se le añaden una solución al azodicarboxilato de dietilo en tolueno al 40% (255 ml), trifenilfosfina (147 mg), y 2-metoxietanol (44 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añaden una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �163:37)1 para producir éster 4-metoxicarbonilbutílico de ácido (2R,4S)
5 4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (171,4 mg). EM (m/z): 781 [M + H]+
(3) El éster 4-metoxicarbonilbutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)-pirimidin2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (163 mg) se disuelve en tetrahidrofurano:metanol (1:1, 4 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,315 10 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15,5 horas . A la solución de reacción se le añade ácido clorhídrico 1N (0,63 ml), y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 1:0 �1 24:1)1 y1 ad icionalmente mediante cromatografía en columna de penetración en gel (JAIGEL-1H y JAIGEL-2H, fabricado por Japan Analytical Industry Co., Ltd.; 4
15 ml/min., cloroformo) para producir éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (36,5 mg). EM (m/z): 767 [M + H]+
Ejemplo 295
El compuesto de partida correspondiente se trata de una manera similar a la del Ejemplo 294 para producir el compuesto del Ejemplo 295. EM (m/z): 753 [M + H]+
25 Ejemplo 296
(1)
El éster 5-etoxicarbonilpentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (400 mg) se disuelve en dimetilsulfóxido (1,5 30 ml), y a esto se le añaden [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio, complejo con diclorometano (1:1, 11 mg), acetato de potasio (145 mg), y bis(pinacolato)diboro (187 mg), y la mezcla se agita a 80°C durante 2 horas y 20 minutos. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (1,5 ml), y a
35 esto se le añade una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (0,56 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se añade una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio enfriando con hielo, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo =
40 9:1 �1 7:3)1 para producir éster 5-metoxicarbonilpentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis-(trifluorometil)bencil]-(5hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (319 mg). EM (m/z): 751 [M
+ H]+
(2)
El éster 5-etoxicarbonilpentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (310 mg) se disuelve en N,N45 dimetilformamida (4 ml), y a esto se le añaden carbonato de potasio (340 mg) y 2-bromoetanol (160 μl), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 23,5 horas. A la solución de reacción se le añaden una solución acuosa saturada de ácido cítrico y acetato de etilo, hexano, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1
50 �1 3:2)1 para producir éster 5-etoxicarbonilpentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (146 mg). EM (m/z): 795 [M + H]+
(3) El éster 5-etoxicarbonilpentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)-pirimidin2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (130 mg) se disuelve en etanol (1,6 ml), y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,25 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se le añade ácido clorhídrico 2N, y la capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 01:00 �119:1)1 para producir éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (119 mg). EM (m/z): 767 [M + H]+
Ejemplo de Referencia 1
A una solución de azida de sodio (19,2 g) en agua (75 ml) se le añade gota a gota enfriando con hielo una solución de cloruro de acriloilo (20 ml) en tolueno (75 ml), y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 3 hora. A esto se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de magnesio. La solución en tolueno resultante se añade gota a gota a una mezcla de alcohol (S)-1-feniletílico (38,6 ml), piridina (9,9 ml) e hidroquinona (1,49 g) que se calienta a 85°C, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 8:1) para producir éster (S)-1-feniletílico de ácido vinilcarbámico (28,9 g). EM (m/z): 191 [M]+
Ejemplo de Referencia 2
(1)
A una solución de p-anisidina (50 g) y benzotriazol (48,4 g) en tolueno (700 ml) se le añade gota a gota una solución de propionaldehído (32,2 ml) en tolueno (40 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añade heptano (700 ml), y la mezcla se agita adicionalmente durante una hora. Los precipitados se recogen mediante filtración, se lava con heptano para producir {[(1benzotriazol-1-il)propil]-(4-metoxifenil)}amina (105,8 g).
(2)
La {[1-(benzotriazol-1-il)propil]-(4-metoxifenil)}amina (45,8 g), el éster (S)-1-feniletílico de ácido vinilcarbámico (31 g) y ácido p-toluenosulfónico (616 mg) se disuelven en tolueno (500 ml), y la mezcla se agita a 80°C durante 4 horas. A la mezcla se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 6:1 �13:1)1 para producir una mezcla (46,4 g) de (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4- ((S)-1feniletoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina y (2S,4R)-2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)1,2, 3,4-tetrahidroquinolina. EM (m/z): 355 [M + H]+
(3)
Una mezcla (45,1 g) de (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina y (2S, 4R)-2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina se recristaliza en éter isopropílico (150 ml) para producir (2R,4S)-(2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-1,2,3,4tetrahidroquinolina (9,56 g). EM (m/z): 355 [M + H]+
(4)
La (2R,4S)-(2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (7,5 g) y piridina (8,56 ml) se disuelven en cloruro de metileno (75 ml), y a esto se le añade gota a gota una solución de clorocarbonato de etilo (10,1 ml) en cloruro de metileno (20 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se lava con una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1N, y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 90:10
�1 60:40)1 para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (7,61 g). EM (m/z): 444 [M + NH4]+
(5)
A una solución de éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-3,4-dihidro2H-quinolin-1-carboxílico ( 9,32 g) en etanol (100 ml) se añade paladio-carbono al 10%, y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se separa mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida para producir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-carboxílico (6,09 g). EM (m/z): 279 [M + H]+
Ejemplo de Referencia 3
(1)
La 3,4-etilendioxianilina (17,68 g) y benzotriazol (13,93 g) se disuelven en tolueno (200 ml), y a esto se le añade gota a gota propionaldehido (9,2 ml) enfriando con hielo. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añade heptano (200 ml), y la mezcla se agita adicionalmente durante una hora. Los precipitados se recogen mediante filtración y se lavan con heptano para producir {[1(benzotriazol-1-il) propil]-(3,4-etilenedioxifenil)}amina (35,48 g).
(2)
La {[1-(benzotriazol-1-il)propil]-(3,4-etilenedioxifenil)}amina (30,00 g), éster bencílico de ácido vinilcarbámico (17,13 g) y ácido p-toluenosulfónico (184 mg) se disuelven en tolueno (310 ml), y la mezcla se agita a 70°C
durante 3 horas. A la mezcla se le añaden una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: acetona = 20:1) para producir (2R*,4S)-4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6,7-etilendioxi1,2,3,4-tetrahidroquinolina (5,63 g). EM (m/z): 369 [M + H]+
(3)
La ((2R*,4S)-4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6,7-etilendioxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (5,62 g) y piridina (6,2 ml) se disuelven en cloruro de metileno (45 ml), y a esto se le añade gota a gota una solución de clorocarbonato de etilo (7,3 ml) en cloruro de metileno (15 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (83 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se separa y la capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en etanol (40 ml), y a esto se le añade agua gota a gota (17 ml). Los cristales precipitados se recogen mediante filtración, y se lavan con una mezcla de etanol-agua = 7:3 para producir éster etílico de ácido (2R*,4S)-2-etil-6,7-etilendioxi-4benciloxicarbonilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (5,98 g). EM (m/z): 458 [M + H2O]+
(4)
El éster etílico de ácido (2R*,4S)-4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6,7-etilendioxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (5,97 g) se disuelve en metanol ( 60 ml), y a esto se le añaden paladio-carbono al 10% (0,5 g) y formiato amónico (2,14 g), y la mezcla se agita a 37°C durante una hora. El paladio-carbono se elimina mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en cloroformo (65 ml), y se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Al residuo resultante se le añade heptano (20 ml), y la mezcla se agita durante la noche. Los cristales precipitados se recogen mediante filtración y se lavan con heptano para producir éster etílico de ácido (2R*,4S)-4-amino-2-etil-6,7-etilendioxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico (3,54 g). EM (m/z): 307 [M + H]+
Ejemplo de Referencia 4
Al éster etílico de ácido (2R*,4S)-6-bromo-2-etil-4-(benciloxicarbonilamino)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (28,36 g), que se prepara mediante tratamiento de los correspondientes compuestos de partida de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3 (1)-(3), se le añade una solución al 25% de bromuro de hidrógeno en acetato de etilo (140 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y al residuo se le añade éter (200 ml), y los precipitados se recogen mediante filtración y se lavan con éter. Los precipitados se añaden a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y se concentra. Al residuo se le añade heptano (150 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los precipitados se recogen mediante filtración y se lavan con heptano para producir éster etílico de ácido (2R*,4S)-4-amino-6-bromo-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (18,46 g). EM (m/z): 327/329 [M + H]+
Ejemplo de Referencia 5
(1)
El bromopiruvato de etilo (29,9 g) y urea (13,8 g) se disuelven en etanol (110 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se concentra a presión reducida. Al residuo se añaden agua y éter, y el valor del pH de la mezcla se ajusta a 10 mediante la adición de una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se cristaliza de éter isopropílico para producir éster etílico de ácido 2-aminooxazol-4-carboxílico (7,53 g). EM (m/z): 157 [M + H]+
(2)
El éster etílico de ácido 2-aminooxazol-4-carboxílico (7,3 g), nitrito de terc-butilo (9,4 ml), y cloruro de cobre
(II)
(9,4 g) se disuelven en acetonitrilo (210 ml), y la mezcla se agita a 60-80°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �12:1)1 para producir éster etílico de ácido 2-clorooxazol-4-carboxílico (5,57 g). EM (m/z): 176/178 [M + H]+
Ejemplo de Referencia 6
El éster etílico de ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico (8,72 g), nitrito de terc-butilo (9,4 ml) y cloruro de cobre
(II) (9,4 g) se disuelven en acetonitrilo (2 10 ml), y la mezcla se agita a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y a esto se le añade una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico y cloruro de metileno, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 99:1 �123:2)1 para producir éster etílico de ácido 2-cloro-4-metiltiazol-5carboxílico (8,83 g). EM (m/z): 206/208 [M + H]+
Ejemplo de Referencia 7
(1)
El éster etílico de ácido 4-oxociclohexanocarboxílico (5 g) se disuelve en etanol (20 ml), y a esto se le añade hidróxido de sodio (1,29 g), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla se le añade dietilfosfonoacetato de etilo (6,4 ml), y a esto se le añade gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol al 21% (12 ml) enfriando con hielo durante un período de 30 minutos. La solución de reacción se agita enfriando con hielo durante 3,5 horas, y se concentra a presión reducida. Al residuo resultante se le añaden ácido clorhídrico 2N y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 �1 1:1)1 para producir ácido 4(etoxicarbonilmetilen)ciclohexanocarboxílico (2,05 g) en forma de un producto bruto. EM (m/z): 213 [M + H]+
(2)
El ácido 4-(etoxicarbonilmetilen)ciclohexanocarboxílico bruto (2,05 g) se disuelve en etanol (20 ml), y a esto se le añaden paladio-carbono al 10% (500 mg), formiato amónico (3,7 g) y ácido acético (4,2 ml), y la mezcla se agita a 60°C durante la noche. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y la solución de reacción se filtra. Al producto filtrado se le añaden ácido clorhídrico 2N y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 7:3 �11:1)1 para producir ácido 4-(etoxicarbonilmetil)ciclohexanocarboxílico (1,97 g). EM (m/z): 215 [M
+ H]+
(3) El ácido 4-(etoxicarbonilmetil)ciclohexanocarboxílico (1,97 g) se disuelve en tetrahidrofurano (20 ml), y a esto se le añaden clorocarbonato de etilo (650 μl) y trietilamina (950 μl) enfriando con hielo, y la mezcla se agita enfriando con hielo durante 30 minutos. La solución de reacción se filtra y el producto filtrado se añade a una suspensión de borohidruro de sodio (515 mg) en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se agita enfriando con hielo durante una hora. Se añaden a la mezcla ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo, y la mezcla se separa. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 �11:1)1para producir 4-(hidroximetil)ciclohexanoacetato de etilo (360 mg). EM (m/z): 201 [M + H]+
Ejemplo de Referencia 8
El correspondiente compuesto de partida se trata de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3 para producir éster etílico de ácido (2R*,4S)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    5 donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido), o un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4
    10 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido); R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R4 es un grupo alquileno opcionalmente sustituido;
    15 R5 es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, donde el grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos y adicionalmente con un átomo de halógeno, un grupo oxo y/o hidroxi:
    20 un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo C3-C10, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C3-C10, un grupo alcoxi sustituido, un grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamimidoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, un grupo
    25 alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido), un grupo heterociclo-oxi monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente
    30 entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterociclo-oxi está opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido); R6, R7, R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
    35 nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, o R6 y R7, o R7 y R8, o R8 y R9 se pueden combinar en los extremos para formar un grupo alquileno cuyo grupo alquileno puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, y pueden tener uno o varios sustituyentes, y
    40 R10 es un anillo aromático que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el anillo aromático está opcionalmente sustituido), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o
    45 insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, donde el grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos, junto con un átomo de halógeno, un grupo oxo y/o hidroxi:
    50 un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo C3-C10, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C3-C10, un grupo alcoxi sustituido, un grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamimidoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio opcionalmente
    55 sustituido, un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido, un grupo carbonilamino heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterociclo está opcionalmente sustituido), un grupo sulfomoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido), un grupo heterocíclico-oxi monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico-oxi está opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido), y
    R10
    es un anillo aromático que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, cuyo anillo aromático está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o dicarbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio opcionalmente sustituido, y un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido).
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, donde el sustituyente o los sustituyentes para el grupo alquilo sustituido, el grupo alquilo opcionalmente sustituido, el grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, el grupo alquenilo opcionalmente sustituido, el grupo alcoxi sustituido, el grupo alcoxi opcionalmente sustituido, el grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, el grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, el grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, el grupo alquiltio opcionalmente sustituido, el grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, el grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, el grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, el grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido, el grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, el grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido, el grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido, el grupo mono- o di-alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido, el grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, el grupo alquileno opcionalmente sustituido, el grupo carbonilamino heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, átomos de azufre y de nitrógeno (el grupo carbonilamino heterocíclico está opcionalmente sustituido), el grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido), el grupo heterociclo-oxi monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterociclo-oxi está opcionalmente sustituido), y el grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido) pueden ser 1-5 grupos seleccionados entre los siguientes grupos:
    un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo hidroxi; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo oxo; un grupo tioxo; un grupo sulfo; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alcanoiloxi opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo fenilo o un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono-o
    15 donde X1 y X3 son independientemente CH2, NH, O, S, SO o SO2; X2 y X5 son independientemente CH2, O, S, SO o SO2; X4 es NH, O, S, SO o SO2; X6 y X7 son independientemente O o S; X8 es S o SO, y n, o, p, q y r son independientemente un número entero de 1 a 4, donde cada grupo de la fórmula anterior está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos:
    20 un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo tioxo, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo morfolinilalquilo, un grupo fenilalquilo, un grupo alcanoilo, un grupo hidroxialcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo alcoxi, fenilalcoxi grupo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo
    25 alquilsulfonilo y un grupo tetrazolilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, donde el "anillo aromático que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, furilo, pirimidinilo, triazolilo o tienilo;
    30 el "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, oxiranilo, pirimidinilo, piridilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, dihidropirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolinilo, oxazolilo, piridazinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazinilo, tienilo,
    35 pirrolilo, furilo o dihidrooxazinilo; el "grupo heterociclo-oxi monocíclico o bicíclico saturado o insaturado contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo morfoliniloxi, tiomorfoliniloxi piperaziniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, hexahidroazepiniloxi, pirroliniloxi, imidazolidiniloxi, oxazolidiniloxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrofuraniloxi, dioxolaniloxi, oxiraniloxi, pirimidiniloxi, piridiloxi, triazoliloxi, tetrazoliloxi,
    40 oxadiazoliloxi, dihidropirimidiniloxi, piraziniloxi, tiazoliloxi, oxazoliniloxi, oxazoliloxi, piridaziniloxi, imidazoliniloxi, imidazoliloxi, piraziniloxi, tieniloxi, pirroliloxi, furiloxi o dihidrooxaziniloxi; el "grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo morfolinilo, piperazinilcarbonilo tiomorfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, hexahidroazepinilcarbonilo,
    45 pirrolinilcarbonilo, imidazolidinilcarbonilo, oxazolidinilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, dioxolanilcarbonilo, oxiranilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo piridilcarbonilo, triazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, oxadiazolilcarbonilo, dihidropirimidinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolinilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, imidazolinilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, furilcarbonilo o dihidrooxazinilcarbonilo; y
    50 el "grupo carbonilamino heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo morfolinilcarbonilamino, tiomorfolinilcarbonilamino, piperazinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperidinilcarbonilamino, hexahidroazepinilcarbonilamino, pirrolinilcarbonilamino, imidazolidinilcarbonilamino, oxazolidinilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, tetrahidrofuranilcarbonilamino, dioxolanilcarbonilamino, oxiranilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino, piridilcarbonilamino, triazolilcarbonilamino, tetrazolilcarbonilamino, oxadiazolilcarbonilamino, dihidropirimidinilcarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, tiazolilcarbonilamino, oxazolinilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, piridazinilcarbonilamino, imidazolinilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, tienilcarbonilamino, pirrolilcarbonilamino, furilcarbonilamino o dihidrooxazinilcarbonilamino.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilo, un grupo amino, un grupo mono
    o di-alquilamino, un grupo tetrazolilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono
    o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo), un grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi y un átomo de halógeno), un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), y un grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi); un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi; un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo; un grupo dihidroimidazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo; un grupo dihidrooxazinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); un grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3
    sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo o un grupo alcoxicarbonilalquilo; un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo; o un grupo piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo; R5 es un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos junto con un átomo de halógeno, un grupo oxo y/o hidroxi:
    un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo sulfo; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo; un grupo alquilo C3-C10; un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, un grupo mono- o dialquilcarbamoilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, carboxilo o hidroxi), un grupo alcanoilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxilalquilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxilalquilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo, un grupo morfolinilo, y un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo benciloxicarbonilo, y un grupo tetrazolilo; un grupo alqueniloxi opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo alcoxi C3-C10; un grupo alcoxi sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo o hidroxi), un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, formilo o hidroxi), un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo aminosulfonilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino sustituido con un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboximetilo, un grupo oxiranilo, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi o carboxilo, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxilalquilo, un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo oxo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxilalquilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo oxatiadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, y un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo morfolinilo y un grupo alcoxi; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo;
    un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo mono- o di-alquilamino y un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alcanoilamino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un
    5 grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carboxilo y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi; un grupo morfolinilcarbonilamino; un grupo sulfomoilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo;
    10 un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo mono- o di-alquilamino y un grupo morfolinilo; o
    15 donde X1 y X3 son independientemente CH2, NH, O, S, SO o SO2; X2 y X5 son independientemente CH2, O, S, SO o SO2; X4 es NH, O, S, SO o SO2; y n, o, p, q y r son independientemente un número entero de 1 a 4, donde cada grupo de la fórmula anterior está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos:
    20 un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo morfolinilalquilo, un grupo fenilalquilo, un grupo alcanoilo, un grupo hidroxialcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono-o dialquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo tetrazolilo;
    25 R6, R7, R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino, donde dichos grupos alquilo, alcoxi y mono- o di-alquilamino están opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo
    30 alcoxicarbonilo y mono o di-alquilamino, o R6 y R7, o R7 y R8, o R8 y R9 se pueden combinar en los extremos para formar un grupo alquileno cuyo grupo alquileno puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, y R10 es un anillo aromático monocíclico que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados
    35 independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde el anillo aromático monocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilo, un grupo
    40 alquiltio, un grupo tetrazolilo y un grupo dihidrooxazolilo, donde los grupos alquilo, alcoxi, mono-o dialquilamino-, mono- o di-alquilcarbamoilo, alcanoilo y alquiltio están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, y grupos hidroxi, alcoxi, amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo y alcanoilpiperazinilo.
    45 6. El compuesto de la reivindicación 5, donde el "anillo aromático monocíclico que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo furilo o un grupo tienilo; y el "grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un
    50 grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo dihidropirazinilo o un grupo pirazolilo.
  6. 7. El compuesto de la reivindicación 6, donde R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilo, un grupo amino, un grupo mono
    o di-alquilamino, un grupo tetrazolilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono
    o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo), un grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi y átomo de halógeno), un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo carboxialcoxi, un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), y un grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo carboxialcoxi, un grupo alcoxicarbonilalcoxi); un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo, o un grupo mono-o di-carbamoilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; R5 es un grupo heterocíclico seleccionado entre el grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, el grupo imidazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo pirazolilo y un grupo dihidropirazinilo, donde dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos, o 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos y un grupo oxo:
    un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo sulfo; un grupo alquilo C3-C10; grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, un grupo mono- o dialquilcarbamoilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, carboxilo o hidroxi), un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo mono-o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono-o di-alquilureido opcionalmente sustituido con morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilalquilo o un grupo carboxialquilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo, un grupo morfolinilo, y un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo;
    un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo benciloxicarbonilo, y el grupo tetrazolilo; un grupo alqueniloxi opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo alcoxi C3-C10; un grupo alcoxi sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con hidroxi, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o hidroxi, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo aminosulfonilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino sustituido con carboxilo o alcoxi, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboximetilo, un grupo oxiranilo, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi o carboxilo, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo oxo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo oxatiadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, y un grupo morfolinilcarbonilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo morfolinilo y un grupo alcoxi; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo mono- o di-alquilamino y un grupo morfolinilo; un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carboxilo y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi; un grupo morfolinilcarbonilamino; un grupo sulfomoilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo oxo y un grupo carboxilo; un grupo tiomorfolinilo oxidado opcionalmente; grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcanoilo, un grupo hidroxialcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo tetrazolilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcanoilo y un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo pirrolinilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; hexahidrodiazepinilo grupo opcionalmente sustituido con un grupo alcanoilo; diazolidinilo grupo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; un grupo piridilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo (dicho grupo piridilo está además oxidado opcionalmente); un grupo tetrazolilo sustituido con un grupo hidroxi o un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo dihidroimidazolilo; un grupo dihidrooxazolilo; un grupo oxazolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
    un grupo tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido con un grupo bencilo; un grupo pirimidinilo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo carboxilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcanoilo; un grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo carboxilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcanoilo; un grupo tetrahidropiraniloxi; un grupo tetrahidrofuraniloxi; un grupo tianiloxi oxidado opcionalmente; un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alcanoilo y un grupo alquilo; y un grupo pirrolidinilcarbonilo; R6 y R9 son cada uno un átomo de hidrógeno; R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo mono-o di-alquilamino o un átomo de halógeno; o R7 y R8 se combinan en los extremos para formar un grupo alquilendioxi, y
    R10
    es un grupo fenilo o piridilo, cuyo grupo fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo mono- o dialquilamino.
  7. 8. El compuesto de la reivindicación 7, donde R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo), un grupo alquenilo, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), y el grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo, R5 es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo dihidropirazinilo, dicho grupo está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos:
    un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo sulfo; un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o hidroxi, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o dialquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo dialquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo y un grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo ciano o un grupo benciloxicarbonilo; un grupo alcoxi sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o hidroxi, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di
    alquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo y un grupo morfolinilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo mono- o di-alquilamino o un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; un grupo morfolinilo; un grupo tiomorfolinilo oxidado opcionalmente; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo alcanoilo y un grupo hidroxialcanoilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo alquilo y un grupo alcoxicarbonilo; un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo o un grupo morfolinilalquilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo pirimidinilo; o un grupo tetrahidropiranilo, y
    R10 es un grupo fenilo o piridilo, cuyo grupo fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo mono- o di-alquilamino.
  8. 9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilo, un grupo amino, un grupo mono
    o di-alquilamino, un grupo tetrazolilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono
    o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo), un grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi y átomo de halógeno), un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono -o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo carboxialcoxi, un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), y un grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo carboxialcoxi, un grupo alcoxicarbonilalcoxi); un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo, o un grupo mono-o di-carbamoilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un
    grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi);
    R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; R5 es un grupo de fórmula:
    donde el anillo A es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, R11 es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos:
    un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo sulfo; un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, hidroxi o carboxilo), un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o dialquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo o un grupo carbonilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo y un grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo ciano o un grupo benciloxicarbonilo; un grupo alcoxi sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, hidroxi o carboxilo), un grupo alcanoiloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o dialquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hexahidroazepinilo y un grupo morfolinilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo mono- o di-alquilamino o un grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; un grupo morfolinilo; un grupo tiomorfolinilo oxidado opcionalmente; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo alcanoilo y un grupo hidroxialcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alquilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo alcoxicarbonilalquilo; grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alquilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo alcoxicarbonilalquilo; un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo o un grupo morfolinilalquilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo pirimidinilo; o un grupo tetrahidropiranilo;
    R6 y R9 son cada uno un átomo de hidrógeno; R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino, o se combinan en los extremos para formar un grupo alquilendioxi; y, R10 es un grupo fenilo o piridilo, cuyo grupo fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo mono- o di-alquilamino.
  9. 10.
    El compuesto de la reivindicación 9, donde el anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, o un grupo dihidropirazinilo.
  10. 11.
    El compuesto de la reivindicación 10, donde el anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo o un grupo oxazolilo; y R11 es un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo nitro; un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo hidroxialcoxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono-o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo dialquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo y un grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo alcoxi sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo hidroxialcoxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o dialquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo y un grupo morfolinilo; un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi o un grupo mono- o dialquilamino; un grupo morfolinilo; un grupo tiomorfolinilo oxidado opcionalmente; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo alcanoilo y un grupo hidroxialcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo o un grupo alcoxicarbonilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo o un grupo alcoxicarbonilo; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, o un grupo morfolinilalquilo; un grupo oxodihidrooxadiazolilo; un grupo pirimidinilo; o un grupo tetrahidropiranilo.
  11. 12.
    El compuesto de la reivindicación 11, donde R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo), un grupo alquenilo, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), y el grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo y un grupo hidroxialquilo, R10 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno y un grupo ciano; El anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo o un grupo tiazolilo; y R11 es un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo nitro; un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido
    con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo y un grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo alcoxi sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilalcoxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo oxiranilo, un grupo di-alquildioxolanilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo y un grupo morfolinilo; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carboxilo o un grupo alcoxi, un grupo morfolinilo; un grupo tiomorfolinilo oxidado opcionalmente; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo alcanoilo y un grupo hidroxialcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo o un grupo alcoxicarbonilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alquilo, un grupo carboxialquilo o un grupo alcoxicarbonilo; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, o un grupo morfolinilalquilo; un grupo oxodihidrooxadiazolilo; un grupo pirimidinilo; o un grupo tetrahidropiranilo.
  12. 13.
    El compuesto de la reivindicación 12, donde R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo cicloalquilo;
    R10
    es un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno y un grupo alcoxi; El anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo tetrazolilo o un grupo oxadiazolilo; R11 es un grupo carboxilo; un grupo alquilo sustituido con hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi o un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo alcoxi sustituido con un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio o un grupo alquilsulfonilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o un grupo alcoxi, un grupo morfolinilo; un grupo piperidinilo sustituido con grupo carboxilo, o un grupo tetrazolilo sustituido con grupo hidroxialquilo; R7 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, o un grupo mono-o dialquilamino, y R8 es un átomo de hidrógeno.
  13. 14.
    El compuesto de la reivindicación 13, donde R1 es un grupo etoxicarbonilo, un grupo hidroxietoxicarbonilo, un grupo 2-fluoroetoxicarbonilo, un grupo 2,2-difluoroetoxicarbonilo o un grupo 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo; R2 es un grupo etilo, R10 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano, un grupo trifluorometilo y un grupo metoxi; y R7 es un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi.
  14. 15.
    El compuesto de la reivindicación 13, donde R1 es un grupo carboxi(alcoxi C2-C10)carbonilo o un grupo alcoxicarbonil(alcoxi C2-C10)carbonilo; R2 es un grupo etilo, R10 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano, un grupo trifluorometilo y el grupo metoxi; y R7 es un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi.
  15. 16.
    Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable. Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,45)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-{[metil-(2-metoxietil)]-amino}pirimidin-2-il)]amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboxietil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,45)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]pirimidin-2-il})amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-Dimetoxibencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-Dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster metílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-cianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4
    dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]pirimidin-2il})amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metanosulfoniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-hidroxietílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-carboxietil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-{[metil-(2-carboxietil)]-amino}pirimidin-2-il)]amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(tetrazol-5-il)-propoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxibutoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(5-carboxipentiloxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,45)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboximetilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxibutoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(4-carboxibutoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6dimetilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2,2,2-trifluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxtlic; Éster 2,2,2-trifluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2,2,2-trifluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-hidroxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,45)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6
    trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; y Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico.
  16. 17.
    Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable. Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,45)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico .; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)piridin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
    Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6,7etilenedioxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; y Éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6,7-etilenedioxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico.
  17. 18.
    Un procedimiento para preparar un derivado tetrahidroquinolina de la fórmula (I):
    donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 Y R10 tienen el mismo significado que se ha definido en la reivindicación 1, que comprende la condensación de un compuesto de fórmula (II): 5
    donde cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula (III):
    R10-R4-Z1 (III) 10 donde Z1 es un grupo eliminable y los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente.
  18. 19. Un compuesto de fórmula (II):
    15 donde los símbolos R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen el mismo significado que se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo.
  19. 20. Una composición farmacéutica, que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una 20 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 21. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que sufren de arteriosclerosis, enfermedad
    25 vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, enfermedades cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, restenosis tras angioplastia, hipertensión, infarto cerebral, infarto cerebral, ictus cerebral, diabetes, complicaciones vasculares de la diabetes, enfermedades trombóticas, obesidad o endotoxemia.
  21. 22. (2R,4S)-4-Amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
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