JP4565077B2 - テトラヒドロキノリン誘導体およびその製法 - Google Patents
テトラヒドロキノリン誘導体およびその製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4565077B2 JP4565077B2 JP2006534487A JP2006534487A JP4565077B2 JP 4565077 B2 JP4565077 B2 JP 4565077B2 JP 2006534487 A JP2006534487 A JP 2006534487A JP 2006534487 A JP2006534487 A JP 2006534487A JP 4565077 B2 JP4565077 B2 JP 4565077B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- trifluoromethyl
- amino
- ethyl
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 Cc1c(*)c(N(*)C(*)C(*)C2[N+]**)c2c(*)c1* Chemical compound Cc1c(*)c(N(*)C(*)C(*)C2[N+]**)c2c(*)c1* 0.000 description 2
- GXWBZXNBOHGTTM-UHFFFAOYSA-N CC(CC1N)Nc2c1cccc2 Chemical compound CC(CC1N)Nc2c1cccc2 GXWBZXNBOHGTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSAMPKGIYMIJQK-UHFFFAOYSA-N CCC(CC1N(Cc2cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c2)c(nc2)ncc2N2CCOCC2)N(C(OCC)=O)c2c1cc1OCCOc1c2 Chemical compound CCC(CC1N(Cc2cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c2)c(nc2)ncc2N2CCOCC2)N(C(OCC)=O)c2c1cc1OCCOc1c2 BSAMPKGIYMIJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTOAMSXIGRXKS-UHFFFAOYSA-N CCC(CC1N(Cc2cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c2)c(nc2)ncc2N2CCOCC2)N(C(OCCN2CCC(CC(O)=O)CC2)=O)c2c1cc(C(F)(F)F)cc2 Chemical compound CCC(CC1N(Cc2cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c2)c(nc2)ncc2N2CCOCC2)N(C(OCCN2CCC(CC(O)=O)CC2)=O)c2c1cc(C(F)(F)F)cc2 KJTOAMSXIGRXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZENTIPTDONAAY-GIGWZHCTSA-N CC[C@H](C[C@@H]1N(Cc2cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c2)c(nc2)ncc2N(CC2)CCC2C(O)=O)N(C(OCC)=O)c(cc2)c1cc2OC Chemical compound CC[C@H](C[C@@H]1N(Cc2cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c2)c(nc2)ncc2N(CC2)CCC2C(O)=O)N(C(OCC)=O)c(cc2)c1cc2OC NZENTIPTDONAAY-GIGWZHCTSA-N 0.000 description 1
- AZYZQSHVSVFFBQ-UHFFFAOYSA-N OC(CC1CCN(CCC(N(CC2)c3ccc(C(F)(F)F)cc3C2N(Cc2cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c2)c(nc2)ncc2N2CCOCC2)=O)CC1)=O Chemical compound OC(CC1CCN(CCC(N(CC2)c3ccc(C(F)(F)F)cc3C2N(Cc2cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c2)c(nc2)ncc2N2CCOCC2)=O)CC1)=O AZYZQSHVSVFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
しかし、これら化合物においては、水溶性が低いため、通常の経口投与製剤として投与しても体内への吸収が悪く、薬効を奏するために必要な薬剤の血中濃度がなかなか得られないという欠点がある(特許文献4参照)。
このため、上記欠点を克服した新規化合物が望まれている。
R2は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり;
R3は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり;
R4は、置換されていてもよいアルキレン基であり;
R5は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基であり;ここにおいて該複素環基は、以下に記載する基から選ばれる1〜5の置換基で置換されているか、あるいは、該複素環基は以下に記載する基から選ばれる1〜5の置換基に加えてさらにハロゲン原子、オキソ基および/またはヒドロキシ基で置換されており:
シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、炭素数3〜10のアルキル基、置換されたアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、炭素数3〜10のアルコキシ基、置換されたアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基(該複素環基は置換されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基(該複素環オキシ基は置換されていてもよい)、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基(該複素環カルボニル基は置換されていてもよい);
R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基または置換されていてもよいアミノ基であり;
あるいはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9は、末端でともに結合してアルキレン基を形成してもよく、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに該アルキレン基は置換されていてもよく;
R10は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基(該芳香環基は置換されていてもよい)を表す。〕
で示されるテトラヒドロキノリン誘導体、またはその薬理的に許容しうる塩に関する。
また、本発明の化合物(I)の薬理的に許容しうる塩には、分子内塩、水和物、溶媒和物なども包含される。
さらに7員環の例としては、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルがあげられる。
さらに8員環の例としては、アゾシニル、オキソシニル及びチオシニルがあげられる。
アルキル基またはアルキルとは、直鎖または分岐鎖の炭素数1〜10の飽和炭化水素鎖、および、環状の炭素数3〜10の飽和炭化水素鎖を意味し、直鎖または分岐鎖のものとしては、炭素数2〜10のもの、とりわけ炭素数2〜6のものがより好ましい。さらに好ましくは炭素数1〜6の鎖状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数1〜4の鎖状のアルキル基である。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがあげられる。
シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、炭素数3〜10のアルキル基、置換されたアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、炭素数3〜10のアルコキシ基、置換されたアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基(該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい)、スルファモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基(該複素環基は置換されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基(該複素環オキシ基は置換されていてもよい)、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基(該複素環カルボニル基は置換されていてもよい);
R10が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基であり、ここにおいて該芳香環基はハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基(該複素環基は置換されていてもよい)から独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよい;である化合物が挙げられる。
(式中、X1およびX3は、それぞれCH2、NH、O、S、SO、またはSO2を表し、X2およびX5は、それぞれCH2、O、S、SO、またはSO2を表し、X4は、NH、O、S、SO、またはSO2を表し、X6およびX7は、それぞれOまたはSを表し、X8はSまたはSOを表し、n、o、p、q、およびrは、それぞれ1〜4の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる1〜3の置換基で置換されていてもよい:
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基)。
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基としては、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリニル基、オキサゾリル基、ピリダジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、またはジヒドロオキサジニル基が好ましい。
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基としては、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、ピロリニルオキシ基、イミダゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、ジオキソラニルオキシ基、オキシラニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリジルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ジヒドロピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、オキサゾリニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、イミダゾリニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、またはジヒドロオキサジニルオキシ基が好ましい。
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基としては、モルホリニルカルボニル基、チオモルホリニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニル基、ピロリニルカルボニル基、イミダゾリジニルカルボニル基、オキサゾリジニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、ジオキソラニルカルボニル基、オキシラニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、トリアゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、オキサジアゾリルカルボニル基、ジヒドロピリミジニルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基、オキサゾリニルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、イミダゾリニルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、フリルカルボニル基、またはジヒドロオキサジニルカルボニル基が好ましい。
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基としては、モルホリニルカルボニルアミノ基、チオモルホリニルカルボニルアミノ基、ピペラジニルカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニルアミノ基、ピペリジニルカルボニルアミノ基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニルアミノ基、ピロリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリジニルカルボニルアミノ基、オキサゾリジニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ基、ジオキソラニルカルボニルアミノ基、オキシラニルカルボニルアミノ基、ピリミジニルカルボニルアミノ基、ピリジルカルボニルアミノ基、トリアゾリルカルボニルアミノ基、テトラゾリルカルボニルアミノ基、オキサジアゾリルカルボニルアミノ基、ジヒドロピリミジニルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チアゾリルカルボニルアミノ基、オキサゾリニルカルボニルアミノ基、オキサゾリルカルボニルアミノ基、ピリダジニルカルボニルアミノ基、イミダゾリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チエニルカルボニルアミノ基、ピロリルカルボニルアミノ基、フリルカルボニルアミノ基、またはジヒドロオキサジニルカルボニルアミノ基が好ましい。
R5が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の5〜8員複素環基であり、
ここにおいて該複素環基は、以下の群から独立に選ばれる1〜4個の置換基で置換されているか、あるいは、該複素環基は以下の群から独立に選ばれる1〜4個の置換基に加えてさらにハロゲン原子、オキソ基および/またはヒドロキシ基で置換されており:
シアノ基;
ニトロ基;
カルボキシル基;
スルホ基;
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基;
炭素数3〜10のアルキル基;
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基(該アルコキシ基は、フェニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基から選ばれる基で置換されたアルキル基;
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基;
カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニルオキシ基;
炭素数3〜10のアルコキシ基;
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基(該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルコキシ基(該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基;
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基;
カルバモイル基;
カルボキシル基、モルホリニル基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基;
ヒドロキシカルバミミドイル基;
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基;
アルキルスルフィニル基;
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基;
アミノ基;
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基;
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基;
モルホリニルカルボニルアミノ基;
スルファモイル基;
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基;
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基;
あるいは、下式で示された群の中から選ばれるいずれかの基:
(式中、X1およびX3は、それぞれCH2、NH、O、S、SO、またはSO2を表し、X2およびX5は、それぞれCH2、O、S、SO、またはSO2を表し、X4は、NH、O、S、SO、またはSO2を表し、n、o、p、q、およびrは、それぞれ1〜4の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい:
カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基);
R6、R7、R8およびR9が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、ここにおいて、該アルキル基、該アルコキシ基および該モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
あるいはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9が、末端でともに結合してアルキレン基を形成し、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく;
R10が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基であり、
ここにおいて該単環芳香環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、テトラゾリル基、およびジヒドロオキサゾリル基から独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてよく、さらにここにおいて、該アルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、およびアルキルチオ基は、それぞれ独立してハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アルキルピペラジニル基、およびアルカノイルピペラジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい;
である化合物をあげることができる。
R2がアルキル基であり;
R3が水素原子であり;
R4がアルキレン基であり;
R5が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基およびジヒドロピラジニル基から選ばれる複素環基であり、ここにおいて該複素環基は以下の群から選ばれる1〜4の置換基または以下の群から選ばれる1〜4の置換基およびオキソ基で置換され:
シアノ基;
ニトロ基;
カルボキシル基;
スルホ基;
炭素数3〜10のアルキル基;
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基(該アルコキシ基は、フェニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基から選ばれる基で置換されたアルキル基;
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基;
カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニルオキシ基;
炭素数3〜10のアルコキシ基;
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基;
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基;
カルバモイル基;
カルボキシル基、モルホリニル基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基;
ヒドロキシカルバミミドイル基;
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基;
アルキルスルフィニル基;
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基;
アミノ基;
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよい、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基;
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基;
モルホリニルカルボニルアミノ基;
スルファモイル基;
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基;
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基;
酸化されていてもよいチオモルホリニル基;
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基;
カルボキシル基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基およびアルコキシカルボニルアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基;
オキソ基、カルボキシル基、アルカノイル基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基でされていてもよいピロリジニル基;
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基;
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基;
オキソ基で置換されていてもよいジアゾリジニル基;
アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基;
カルボキシル基、ヒドロキシ基、またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく;
ヒドロキシ基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されたテトラゾリル基;
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基;
ジヒドロイミダゾリル基;
ジヒドロオキサゾリル基;
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基;
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基;
ピリミジニル基;
テトラヒドロピラニル基;
アルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基;
アルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基;
テトラヒドロピラニルオキシ基;
テトラヒドロフラニルオキシ基;
酸化されていてもよいチアニルオキシ基;
モルホリニルカルボニル基;
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基;および
ピロリジニルカルボニル基であり;
R6およびR9が水素原子であり;
R7およびR8がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、またはハロゲン原子であるか、
あるいは、R7およびR8が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し;
R10がフェニル基またはピリジル基であり、ここにおいて該フェニル基またはピリジル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてよい;である化合物があげられる。
R5が、以下に記載の群から選ばれる1〜4の置換基で置換されている、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基:
シアノ基;
ニトロ基;
カルボキシル基;
スルホ基;
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジ−アルキルジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基;
カルボキシル基、シアノ基またはベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよいアルケニル基;
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジ−アルキルジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基;
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基;
カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基;
ヒドロキシカルバミミドイル基;
アルキルチオ基;
アルキルスルフィニル基;
カルボキシル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基;
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基;
モルホリニル基;
酸化されていてもよいチオモルホリニル基;
アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基;
カルボキシル基、アルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基;
アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基;
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基;
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基;
ピリミジニル基;または
テトラヒドロピラニル基であり;
R10がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてよい、フェニル基またはピリジル基;
である化合物があげられる。
R11は、シアノ基;
ニトロ基;
カルボキシル基;
スルホ基;
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基(当該アルコキシ基は、フェニル基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい)、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジ−アルキルジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基;
カルボキシル基、シアノ基またはベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよいアルケニル基;
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基(当該アルコキシ基は、フェニル基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい)、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジ−アルキルジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基;
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基;
カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基;
ヒドロキシカルバミミドイル基;
アルキルチオ基;
アルキルスルフィニル基;
カルボキシル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基;
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基;
モルホリニル基;
酸化されていてもよいチオモルホリニル基;
アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基;
カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、またはアルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基;
カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、またはアルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基;
アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基;
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基テトラゾリル基;
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基;
ピリミジニル基;または
テトラヒドロピラニル基を表す。)
である化合物、すなわち、下式(I−A):
R2がアルキル基であり;
R3が水素原子であり;
R4がアルキレン基であり;
環AおよびR11は前記と同意義であり;
R6およびR9が水素原子であり;
R7およびR8がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、あるいはともに末端で結合してアルキレンジオキシ基であり;
R10が、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてよい、フェニル基またはピリジル基;
である化合物があげられる。
環Aが、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の5〜8員複素環基であり、
R11が、シアノ基;ニトロ基;カルボキシル基;スルホ基;ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジ−アルキルジオキソラニル基アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基;カルボキシル基またはベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよいアルケニル基;カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基またはアルコキシフェニル基で置換されたアルコキシ基;フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基;カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基;ヒドロキシカルバミミドイル基;アルキルチオ基;アルキルスルフィニル基;アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基;ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基;モルホリニル基;酸化されていてもよいチオモルホリニル基;アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基;カルボキシル基、アルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基;アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基;アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されたテトラゾリル基;オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基;ピリミジニル基;またはテトラヒドロピラニル基である化合物があげられる。
R1がヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基;またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり;
R2がアルキル基であり;
R3が水素原子であり;
R4がアルキレン基であり;
環AおよびR11が前述した基であり;
R6およびR9が水素原子であり;
R7およびR8がそれぞれ独立して、水素原子、1〜9個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、あるいはともに末端で結合してアルキレンジオキシ基であり;
R10が、1〜9個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてよい、フェニル基またはピリジル基;である化合物があげられる
R11が、カルボキシル基;シアノ基;ニトロ基;ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基;カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基;ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基;アルコキシカルボニル基;ヒドロキシカルバミミドイル基;アルキルチオ基;カルボキシル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基;ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;モルホリニル基;酸化されていてもよいチオモルホリニル基;アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれるで置換されていてもよいピペラジニル基;カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基;カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基;アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基;オキソジヒドロオキサジアゾリル基;ピリミジニル基;または、テトラヒドロピラニル基である化合物があげられる。
R10が、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる1〜3の置換基で置換されたフェニル基であり;
環Aが、ピリミジニル基、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、またはチアゾリル基であり;
R11が、カルボキシル基;シアノ基;ニトロ基;ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基;カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基;シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基;ヒドロキシカルバミミドイル基;アルキルチオ基;アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基;ヒドロキシ基、カルボキシル基、またはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;モルホリニル基;酸化されていてもよいチオモルホリニル基;アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基;カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基;カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基;アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基;オキソジヒドロオキサジアゾリル基;ピリミジニル基;またはテトラヒドロピラニル基である化合物があげられる。
R10が、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、およびアルコキシ基から選ばれる1〜3の置換基で置換されたフェニル基であり;
環Aが、ピリミジニル基、ピリジル基、テトラゾリル基またはオキサジアゾリル基であり;
R11が、カルボキシル基;ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシ基、またはアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基;カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基;シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルスルホニル基で置換されたアルコキシ基;カルボキシル基またはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;モルホリニル基;カルボキシル基で置換されたピペリジニル基;またはヒドロキシアルキル基で置換されたテトラゾリル基であり;
R7がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、
R8が水素原子である化合物があげられる。
(2R,4S)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−{[メチル−(2−メトキシエチル)]アミノ}ピリミジン−2−イル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−カルボキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−カルボキシエチル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3,5−ジメトキシベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3,5−ジシアノベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R*,4S*)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−メタンスルホニルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸2−ヒドロキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(2−カルボキシエチル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−{[メチル−(2−カルボキシエチル)]アミノ}ピリミジン−2−イル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[3−(テトラゾール−5−イル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシブトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(5−カルボキシペンチルオキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−カルボキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシメチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシブトキシ)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(4−カルボキシブトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−ジメチルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロエチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−ヒドロキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 5−カルボキシペンチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 5−カルボキシペンチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−シアノプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;または
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ジメチルアミノピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;またはこれら化合物の薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 5−カルボキシペンチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−シアノプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−シアノプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−シアノプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−シアノプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 5−カルボキシペンチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ジメチルアミノピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ジメチルアミノピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ジメチルアミノピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ジメチルアミノピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 5−カルボキシペンチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−シアノプロポキシ)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ジメチルアミノピリジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ジメチルアミノピリジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ジメチルアミノピリジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ジメチルアミノピリジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6,7−エチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;または
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6,7−エチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
またはこれら化合物の薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
また、式(I)の化合物の薬理的に許容しうる塩には、式(I)の化合物とハロゲン化アルキルやハロゲン化フェニルアルキルなどとの4級塩も含まれる。
また、非経口投与用医薬担体としては、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて非経口用製剤とすることができる。
製法1
本発明の化合物は一般式(II):
で示される化合物と一般式(III):
R10−R4−Z1 (III)
(式中、Z1は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物を縮合することにより製造することができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基があげられる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネンなどのアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは−78℃〜200℃、より好ましくは−30℃〜100℃で実施する。
式(I−A)で示される化合物中、一般式(I−b):
で示される化合物は、
(a)一般式(IV):
で示される化合物をシアノ化して、一般式(V):
で示される化合物を製し、
(b)化合物(V)とヒドロキシルアミンまたはその塩を反応させて、一般式(VI):
で示される化合物を製し、
(c)化合物(VI)をアルカノイル化して、一般式(VII):
で示される化合物を製し、
(d)さらに化合物(VII)を塩基で処理して環化させることにより、製造することができる。
ハロゲン化シアンとしては、臭化シアンが好ましい。
塩基としては、慣用の塩基を好適に用いることができ、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、または炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法1で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アルキルアミン類を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法1で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、またはピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法1で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法1で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
また、環化工程はアルカノイル化工程に引続き、同一系内で実施させることも可能である。
本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは、−50℃から100℃、より好ましくは0℃から50℃で実施する。
塩基としては、反応に影響しなければ慣用の塩基を使用することができ、前述の製法1で挙げた塩基を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法1で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
環化においては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法1で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは、−50℃から100℃、より好ましくは0℃から50℃で実施する。
式(I−A)で示される化合物は、一般式(IX):
(式中、X10は水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物から、以下に示す方法により製造することもできる。
また以下の(A)〜(K)の各製造方法において、酸としては慣用の酸を用いることができ、特に断りが無い限り、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、スルホン酸類(例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など)に代表される有機酸を好適に使用することができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基があげられる。
アルキル化は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、式:
R11A−Z2
(式中、R11Aは、炭素数3〜10のアルキル基または置換されたアルキル基であり、Z2は脱離基を意味する。)
で示される化合物を反応させるか、あるいは、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下、式:
R11A−OH
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物を反応させることにより、実施することができる。
ホスフィン類およびアゾジカルボン酸エステル類は、光延反応に通常用いられているものをいずれも好適に使用することができる。ホスフィン類としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど、およびアゾジカルボン酸エステル類はジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジホルメートなどがあげられる。
R11A−Z2
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物でアルキル化することにより製造することができる。
本反応は、(A)と同様にして実施することができる。
で示される基である化合物は、式(IX)で示される化合物のうち、X10がハロゲン原子である化合物と、対応するアミン、または、式:
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウムまたはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムアセテートなど、慣用のパラジウム触媒を使用することができる。
(R20)3Sn−NR21R22
(式中、R20はアルキル基を表し、NR21R22は、置換されていてもよいアミノ基を表す。)
で示される化合物をカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒、塩基、およびホスフィン類としては、前述の(C)と同様にして実施することができる。
シアノ化は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはシアン化亜鉛などのシアン化金属類をパラジウム触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
パラジウム触媒は、(C)と同様のものを好適に用いることができる。
パラジウム触媒および塩基としては、(C)と同様のものを好適に用いることができる。
また本反応では、配位子を添加するとより好適に実施することができ、配位子としては、(C)で挙げたホスフィン類を好適に用いることができる。
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒は、(C)と同様のものを好適に用いることができる。
塩基としては、(C)で挙げた塩基を好適に用いることができるほか、炭酸銀を使用することもできる。
また本反応では、配位子を添加するとより好適に実施することができ、配位子としては、(C)で挙げたホスフィン類を好適に用いることができる。
アルコキシ化は、適当な溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下、所望により銅触媒を添加して、対応のアルコールと反応させることにより、実施することができる。
塩基としては、(C)であげた塩基、とりわけ炭酸セシウムをを好適に用いることができる。
銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅などを好適に用いることができる。
さらに本反応は、1,10−フェナントロリン、2−アミノピリジンなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。
カップリングはパラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
本反応は、(C)と同様にして実施することができる。
アルコキシカルボニルアルキルスルフィン酸アルカリ金属塩は、たとえば、バスキン(Baskin)ら、テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、第43巻、8479ページ(2002年)記載の方法に準じ、製造することができる。
また本反応は、同文献記載の方法に準じ、銅触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
銅触媒としては、Hと同様のものを用いることができ、とりわけヨウ化銅を好適に用いることができる。
保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基など慣用のものを用いることができる。
本反応は、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下に実施することができる。本反応は製法4−(A)と同様にして実施することができる。
保護基の除去は、保護基の種類に応じ、接触還元、酸処理などの慣用の方法により実施することができる。
以下の各製法において、塩基としては慣用の塩基を用いることができ、特に断りが無い限り、製法1であげた塩基を好適に使用することができる。
また以下の各製法において、酸としては慣用の酸を用いることができ、特に断りが無い限り、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、またはスルホン酸類(例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など)やカルボン酸類(酢酸、トリフルオロ酢酸など)に代表される有機酸を好適に使用することができる。
さらにまた、以下の各製法において、溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものも使用することができ、そのようなものとして、製法1で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基があげられる。
なお以下の各製法において、R5における「酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基」を「複素環基」と略称する。
で示される基で置換された複素環基である化合物は、R5が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物(I)と、対応するアミン、または、式:
で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下、また塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で反応させることにより製造することができる。
本反応は、製法4−(C)と同様にして実施することができる。
で示される基で置換された複素環基である化合物は、R5がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、対応するアミン、または、式:
で示される化合物を反応させることにより製造することもできる。
本反応は、塩基の存在下または非存在下、所望により銅触媒を添加して、適当な溶媒中で実施することができる。
銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅などを好適に用いることができる。
塩基は製法4−(C)で挙げた塩基と同様のものを好適に用いることができる。
さらに本反応は、N,N’−ジメチルエチレンジアミン、1,10−フェナントロリン、エチレングリコール、フェニルフェノールなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。
本反応は前述の製法4−(H)と同様にして実施することができ、1,10−フェナントロリンやエチレングリコールを添加することによりより好適に反応が進行する。
本反応は、製法4−(D)と同様にして実施することができる。
接触還元は、常法に従い、適当な溶媒中、水素雰囲気下に触媒を用いて還元する。触媒としては、パラジウム−炭素などのパラジウム触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、白金−炭素などの白金触媒等をあげることができる。
本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
で示される基を有する化合物は、R5上の置換基として、式:
で示される基を有する化合物と、対応するアルキルイソシアネート(R12NCO)を反応させることにより、製造することができる。本反応は、(8)と同様にして実施することができる。
カルボニル化剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等の慣用のものを用いることができる。
で示される基を有する化合物は、R5上の置換基として式:
H−X12−CH2−CONH−
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される基を有する化合物を、適当な溶媒中、カルボニル化剤で処理することにより、製造することができる。
本反応は、(10)と同様にして実施することができる。
縮合は適当な溶媒中、縮合剤で処理することにより実施することができる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの慣用のものを好適に用いることができる。
さらに縮合は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシスクシンイミドなどの活性化剤を添加することにより、より好適に実施できる。
で示される基を有する化合物は、R5上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物と、式:
で示される化合物を縮合させることにより製造することができる。
本反応は(13)と同様にして実施することができる。
アジ化アルカリ金属としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどをあげることができる。
酸としては、塩化アンモニウムなどのハロゲン化水素のアンモニウム塩を好適に使用できる。
アルキル化は、製法4−(A)と同様にして実施することができる。
で示される基を有する化合物は、R5上の置換基として、ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基を有する化合物と、対応するアミン、または、式:
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
を含む基を有する化合物は、R5上の置換基としてアミノ基または式:
で示される基を有する化合物と、対応するハロゲン化アルキルまたは対応するスルホン酸アルキルエステル類とを反応させることにより得ることができる。
スルホン酸アルキルエステル類としては、メタンスルホン酸とのエステル、トルエンスルホン酸とのエステル、トリフルオロメタンスルホン酸とのエステルなどを好適に用いることができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
(式中、X13は、O、またはNHを表し、他の記号は同一意味を有する。)
で示される基を有する化合物は、R5上の置換基として式:
Z3−(CH2)n−X13−CH2−CONH−
(式中、Z3は、脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される基を有する化合物を閉環することにより、製造することができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
加水分解は、常法により、適当な溶媒中(、塩基または酸で処理することにより実施することができる。塩基としては、水酸化アルカリ金属を好適に用いることができる。
加水分解は、適当な溶媒中、酸で処理することにより実施することができる。
加水分解は、適当な溶媒中、酸で処理することにより実施することができる。
接触還元は、(6)と同様にして実施することができる。
加水分解は(20)と同様にして実施することができる。
酸化は、適当な溶媒中酸化剤で処理することにより実施することができる。
酸化剤としては、例えば、過酸化水素、m−クロロ過安息香酸、過酢酸などの過酸類を好適に用いることができる。
酸化は、(25)と同様にして実施することができる。
酸としては、前述のもののほか、強酸性樹脂も好適に使用することができる。
アルコールのアルカリ金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などをあげることができる。
カルボニル化剤は、(10)と同様のものを用いることができる。
加水分解は、(20)と同様にして実施することができる。
縮合は、適当な溶媒中、R5上の置換基として、スルホ基を有する化合物をハロゲン化剤で処理した後、塩基の存在または非存在下、所望のアミンと反応させることにより実施することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、ハロゲン化チオニル、オキシハロゲン化リンなど、慣用のものを用いることができる。
酸無水物に変換する工程は、適当な溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化ギ酸アルキルと反応させることにより、実施することができる。
エステルに変換する工程は、縮合剤の存在下、適当な溶媒中でアルコール類と反応させることにより実施することができる。本工程は、アミンの変わりに所望のアルコールを使用するほかは(33)と同様にして実施することができる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素類(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)、水素化アルミニウム類(水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなど)を好適に用いることができる。
シアノ化は、製法4−(E)と同様にして実施することができる。
酸処理は(27)法と同様にして、還元は(23)法と同様にして、それぞれ実施することができる。
本反応は、(10)法と同様にして実施することができる。
クルチウス反応は、慣用のアジド化剤(ジフェニルホスホリルアジドなど)を用いて、適当な溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより実施することができる。
本反応は、さらに、アルコール類を添加し、R5上の置換基として、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基を有する化合物を製し、ついで、アルコキシカルボニル基を除去することにより実施してもよい。
アルコキシカルボニル基の除去は、除去されるアルコキシカルボニル基の種類に応じ、酸処理、還元などの常法により実施することができる。酸処理は(27)と同様にして、還元は(23)と同様にして実施することができる。
酸化は、適当な溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。
酸化剤としては、慣用の酸化剤を用いることができ、クロム酸−ピリジン錯体、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、デス・マーチン試薬(1,1,1−トリス(アセトキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードオキソール−3−(1H)−オン)、ジメチルスルホキシドなどがあげられる。
アルキル化は、対応の化合物を用いて、製法4−(A)と同様にして実施することができる。
対応するカルボン酸との縮合反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に好適に実施することができる。本反応は、(13)と同様にして実施することができる。
また、対応するカルボン酸の反応性誘導体との縮合は、適当な溶媒中もしくは無溶媒で塩基の存在または非存在下に実施することができる。
反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、活性アミド等をあげることができる。
で示される基を有する化合物は、R5上の置換基として式:
で示される化合物と対応するカルボン酸もしくはその反応性誘導体を縮合することにより、製造することができる。
本反応は、(42)と同様にして実施することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどの慣用のハロゲン化剤のほか、四ハロゲン化炭素(四塩化炭素、四臭化炭素など)とホスフィン類(トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリエチルホスフィンなど)を好適に用いることができる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理するか、または接触還元することにより実施することができる。
還元剤としては、シアノ基を還元せずに二重結合のみを還元する還元剤であればよく、例えば、臭化銅存在下に、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムを好適に用いることができる。
接触還元は、(23)と同様にして実施することができる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。
本反応は、(34)の還元工程と同様にして実施することができる。
脱メチル化は、適当な溶媒中、脱メチル化剤で処理することにより実施することができる。
脱メチル化剤としては、ヨウ化トリメチルシリル、臭化水素/酢酸、三臭化ホウ素、濃硫酸等の慣用の試薬を用いることができる。
アルキル化は、製法4−(A)と同様にして実施することができる。
アルキルスルホニル化は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、対応するハロゲン化アルキルスルホニルまたは対応するアルキルスルホン酸無水物を反応させることにより、実施することができる。
シアノ化は、製法4−(E)と同様にして実施することができる。
還元は、(6)と同様にして実施することができる。
アルキル化はパラジウム触媒、銀触媒、および銅触媒の存在下、適当な溶媒中、アルキルアルミニウム類を反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、銀触媒としては炭酸銀、銅触媒としては塩化銅(I)を好適に用いることができる。
第2の工程における酸化は適当な溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウム、酸化銀(I)、過ヨウ素酸ナトリウムなどを好適に用いることができる。
酸化は、酸化剤としてJones試薬、過マンガン酸カリウム等を用いて実施することができる。
ベンジル基で保護されたヒドロキシ基も同様にして接触還元により保護基を除去することができる。
t−ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、適用な溶媒中、酸(塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸など)で処理することにより、保護基を除去することができる。
テトラヒドロピラニル基で保護されたヒドロキシ基も同様にして、酸で処理することにより、保護基を除去することができる。
で示される化合物と、式(XI):
R5−Z4 (XI)
(式中、Z4は脱離基を表し、R5は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物を縮合させることにより、製造することができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好適に用いられる。
また、本反応は所望により、塩基(例えば、ナトリウムtert−ブトキシド)の存在下、パラジウム触媒(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム)およびホスフィン類〔例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル〕を添加し、室温で実施することができる。
一般式(X)で示される化合物は、WO00/17165パンフレットまたはUS6313142に記載された方法に従って製造することができる。
アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基などの慣用の保護基を用いることができる。また光学活性なアミノ基の保護基(例えば、α−メチルベンジルオキシカルボニル基などのベンジル位に不斉中心を有する光学活性α−置換ベンジルオキシカルボニル基など)を用いれば、化合物(XII)または化合物(XIII)の製造工程でジアステレオマー分割を行い、ついで保護基を除去することにより、光学活性な化合物(X)を製造することができる。
アミノ基の保護基として、光学活性α−置換ベンジルオキシカルボニル基などの光学活性な保護基を用いた場合において、ジアステレオマー分割は慣用の方法により実施することができ、例えば、再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより、実施することができる。
また、製法4−(A)から(K)および(1)から(58)の各製法に準じ、R1、R5、R6、R7、R8およびR9の各置換基は、所望の置換基に変換することができる。
R10−R4−Z1 (III)
(式中、各記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物を縮合することにより製造することができる。
縮合は、WO00/17165パンフレットまたは上記の製法1と同様にして実施することができる。
縮合は、上記の化合物(X)と化合物(XI)の縮合と同様にして、実施することができる。
なお、本明細書において、「3,4−ジヒドロ−2H−キノリン」とは、「1,2,3,4−テトラヒドロキノリン」と同一構造を意味する。
本発明化合物のCETP活性阻害作用について、下記の試験を行った。
アクセプター・マイクロエマルジョンの調製
1‐パルミトイル‐2‐オレオイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン(3.5mg)、オレイン酸コレステリル(3mg)およびトリオレイン(0.7mg)のクロロホルム溶液を混合し、窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、1,4−ジオキサン(0.25ml)を加え攪拌し溶解させた。氷浴上でソニケーションしながら上記脂質溶解液(0.2ml)をトリス‐食塩水−EDTA(TSE)緩衝液[10mM Tris/HCl(pH7.4)、0.15M NaCl、2mM EDTA](10ml)の水面下にHamiltonシリンジを用いてゆっくり注入した。その後氷浴上にて一時間ソニケーションした後、4℃で保存した。
卵PC(フォスファチジルコリン)(0.33mg)およびBODIPY‐CE(0.62mg)のクロロホルム溶液を混合した。窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、TSE緩衝液(3ml)を加え氷浴中でソニケーションした。これを0.22μmのフィルターで濾過滅菌し、4℃で保存した。
試料溶液はジメチルスルホキシドを溶媒として調製した。TSE緩衝液にて0.64%に希釈した健常人血漿187μLと試料溶液または溶媒のみ3μLを添加し、37℃で24時間インキュベートした。次いで5%のドナー・マイクロエマルジョンおよび5%のアクセプター・マイクロエマルジョンを含むTSE緩衝液10μLを添加し、37℃で3時間インキュベートした。インキュベーション前後でEx.550nm/Em.600nmにおける蛍光強度を測定した。溶媒のみで得られたインキュベーション前後での測定値の差をCETP活性とし、試料による測定値の差の低下率をCETP活性の阻害率とした。CETP活性の阻害率より各試料のIC50値を算出した。
結果
なお実施例において、式:
(1)(2R,4S)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル3gと5−ブロモ−2−クロロピリミジン3.7gを、N,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、150℃に加熱し5時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=8:1→4:1)で精製し、(2R,4S)−4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル2.2gを得た。MS(m/z):473/475[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(チオモルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル75mgをクロロホルム3mlに溶解し、m−クロロ過安息香酸25mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム:アセトン=10:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(1−オキソチオモルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル34mgを得た。MS(m/z):738[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル250mg、ジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム5.9mgをトルエン2mlに溶解し、窒素雰囲気下100℃に加熱した。反応液に(ジメチルアミノ)トリメチルスズ118mgを加え、2時間撹拌した。室温に放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ジメチルアミノピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル18mgを得た。MS(m/z):664[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル600mgと2−クロロ−5−プロピルピリミジン1.5gを、1,3−ジメチルイミダゾリジノン10mlに溶解し、135℃に加熱し72時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=6:1→4:1)で精製し、(2R,4S)−2−エチル−4−(5−プロピルピリミジン−2−イル)アミノ−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル250mgを得た。MS(m/z):437[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1gにN,N−ジメチルホルムアミド10ml、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒量、シアン化亜鉛176mgを加え、窒素気流下、110℃に加熱し4時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=10:1→4:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−シアノピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル760mgを得た。MS(m/z):646[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−シアノピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル200mgを、エタノール3mlに溶解し、ラネーニッケル触媒量を加え水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ取した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、(2R,4S)−4−{(5−アミノメチルピリミジン−2−イル)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル142mgを得た。MS(m/z):650[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−アミノメチルピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル92mgとトリエチルアミン過剰量を塩化メチレン2mlに溶解し、氷冷下、N,N−ジメチルスルファモイルクロライド過剰量を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=4:1→67:33)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(N,N−ジメチルスルファモイル)アミノメチルピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル54mgを得た。MS(m/z):757[M+H]+。
酢酸88μlをトルエン3mlに溶解し、トリエチルアミン236μlとジフェニルホスホリルアジド466μlを加え、70℃に加熱し1時間30分撹拌した。反応液に(2R,4S)−4−{(5−アミノメチルピリミジン−2−イル)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル100mgを加え、同温で4時間撹拌した。室温に放冷後、反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[(3−メチルウレイド)メチル]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル63mgを得た。MS(m/z):707[M+H]+。
4−(2−アミノエチル)モルホリン100mgをテトラヒドロフラン3mlに溶解し、N,N’−カルボニルジイミダゾール125mgを加え、70℃に加熱し1時間撹拌した。反応液に(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−アミノメチルピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル100mgを加え、同温で4時間撹拌した。室温に放冷後、反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル;酢酸エチル)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−[3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)ウレイドメチル]ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル118mgを得た。MS(m/z):806[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル300mg、酢酸パラジウム12mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン55mg、ベンジルアルコール970mg、トリエチルアミン625μlを、N,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、一酸化炭素雰囲気下、室温で3分間撹拌した。続いて90℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=24:1→3:1)で精製し、(2R,4S)−4−{(5−ベンジルオキシカルボニルピリミジン−2−イル)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル250mgを得た。MS(m/z):755[M+H]+。
(2R,4S)−4−{(5−ベンジルオキシカルボニルピリミジン−2−イル)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル220mgを、メタノール2mlとテトラヒドロフラン6mlの混液に溶解し、10%パラジウム−炭素100mgを加えて水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。触媒(10%パラジウム−炭素)をろ取した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−カルボキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル178mgを得た。MS(m/z):665[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−カルボキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル100mgと1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物過剰量をN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩過剰量を加えて、室温で10分間撹拌した。反応液にグリシンtert−ブチルエステル塩酸塩50mgとトリエチルアミン過剰量を加え、室温で10分間撹拌した。反応液に、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイルピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを得た。続いて室温で4N−塩酸/1,4−ジオキサン溶液を2ml加え、終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=19:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−カルボキシメチルカルバモイルピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル13mgを得た。MS(m/z):722[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル300mg、アクリル酸ベンジルエステル125mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム12mg、ジイソプロピルエチルアミン90μl、テトラフルオロホウ酸トリ−tert−ブチルホスホニウム7.5mgを、1,4−ジオキサン3.5mlに溶解し、窒素気流下、室温で3日間撹拌した。反応液に、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=97:3→13:7)で精製し、(2R,4S)−4−{[5−(2−ベンジルオキシカルボニルビニル)ピリミジン−2−イル]−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル186mgを得た。MS(m/z):781[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−シアノピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル880mg、アジ化ナトリウム886mg、塩化アンモニウム729mgを、N,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、100℃に加熱し4時間撹拌した。室温に放冷後、反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル920mgを得た。MS(m/z):689[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル150mg、炭酸カリウム60mg、ヨウ化メチル過剰量を、N,N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、50℃に加熱し4時間撹拌した。室温に放冷後、反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル107mgを得た。MS(m/z):703[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル127mg、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン35μl、トリフェニルホスフィン76mgを、テトラヒドロフラン3mlに溶解し、氷冷下、40%アゾジカルボン酸ジエチルエステルのトルエン溶液113μlを滴下し、室温で4時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→67:33)で精製し、(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル136mgを得た。MS(m/z):802[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル 1.00gを1,4−ジオキサン4.0mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム857mg、ヨウ化銅27mgおよびトランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン43mgを加え、窒素気流下110℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に希アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=97:3→70:30)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヨードピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル969mgを得た。MS(m/z):747[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1g、6−クロロニコチノニトリル1.76g、ジイソプロピルエチルアミン804μlを、N,N−ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、100℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温にもどした後、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム:ヘキサン:酢酸エチル=5:5:1)で精製し、(2R,4S)−4−(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル800mgを得た。MS(m/z):419[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−シアノピリジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル127mg、アジ化ナトリウム300mg、塩化アンモニウム300mgを、N,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、95℃に加熱し終夜撹拌した。室温に放冷後、反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル128mgを得た。MS(m/z):688[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.5gと2−クロロ−5−ニトロピリジン3.795gを、1,3−ジメチルイミダゾリジノン25mlに溶解し、140℃に加熱し74時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム→ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、(2R,4S)−2−エチル−4−(5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル991mgを得た。MS(m/z):439[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル600mgを、エタノール5.0mlに溶解し、臭化シアン129mgと炭酸水素ナトリウム283mgを加え、室温で23時間15分撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2)にて精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−シアノ}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル581mgを得た。MS(m/z):585[M+H2O]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(テトラゾール−5−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル100mgを、N,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、3−ブロモプロピオン酸メチルエステル103.6μl、トリエチルアミン2mlおよび、触媒量のヨウ化カリウムを加え、70℃に加熱し、48時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−メトキシカルボニルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル581mgを得た。MS(m/z):697[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(テトラゾール−5−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル200mgを、テトラヒドロフラン5mlに溶解し、2−ジメチルアミノエタノール50μl、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)220μlおよび、トリフェニルホスフィン131.1mgを加え、室温で1時間30分撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−ジメチルアミノエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル155mgを得た。MS(m/z):682[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−メトキシカルボニル−2−メチルプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル300mgを、エタノール3mlと蒸留水0.5mlの混液に溶解し、氷冷下、水酸化リチウム・一水和物34.7mgを加え、室温で4日間撹拌した。飽和クエン酸水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:2)にて精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−カルボキシ−2−メチルプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル262mgを得た。MS(m/z):709[M−H]−。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(3−メチルチオプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル175mgを、クロロホルム2mlに溶解し、m−クロロ過安息香酸422.8mgを加え、室温で30分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)にて精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(3−メタンスルホニルプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル180mgを得た。MS(m/z):731[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−メチルチオエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル200mgを、クロロホルム2mlに溶解し、m−クロロ過安息香酸100.1mgを加え、室温で2時間30分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム:メタノール=49:1→19:1)にて精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−メタンスルフィニルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル91.9mg(MS(m/z):701[M+H]+)、および(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−メタンスルホニルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル118.6mg(MS(m/z):717[M+H]+)を得た。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル260mgを、エタノール2mlに溶解し、ダウエックス[H+型](ダウケミカル社製)4gを加え、室温で39時間30分撹拌した。メタノールを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル200mgを得た。MS(m/z):685[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(2−オキシラニルメチル−2H−テトラゾール−5−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル100mgを、予め水素化ナトリウム(62.7%)0.6mgをエタノール2mlに加え、室温で5分間撹拌して調整した溶液に溶解し、18時間40分撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:1)にて精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル92.7mgを得た。MS(m/z):713[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(2−オキシラニルメチル−2H−テトラゾール−5−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル120mgを、エタノール1mlに溶解し、28%アンモニア水1mlを加え、室温で18時間30分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム:メタノール=49:1→19:1)にて精製し、(2R,4S)−4−{[2−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル51.2mgを得た。MS(m/z):684[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−シアノ}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル15gを、エタノール150mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩2.1g、および、トリエチルアミン4.2mlを加え、室温で18時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=19:1→7:3)にて精製し、(2R,4S)−4−{[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル5.02gを得た。MS(m/z):601[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル154mgを、塩化メチレン1.5mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン89μl、および、メトキシ酢酸クロリド30μlを加え、18時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−メトキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル118.3mgを得た。MS(m/z):655[M+H]+。
(2R,4S)−4−{(5−アセトキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル30mgを、エタノール1mlに溶解し、炭酸カリウム60.8mgを加え、30分撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=4:1→7:3)にて精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル22mgを得た。MS(m/z):641[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル100mgを、メタノール0.5mlとテトラヒドロフラン0.5mlの混液に溶解し、モルホリン0.1mlを加え、45度に加熱し、2時間撹拌した。室温に放冷後、1N−塩酸を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=4:1→7:3)にて精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル69mgを得た。MS(m/z):710[M+H]+。
(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{[5−((2S)−2−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−1−イル)メチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル55mgを、4N−塩酸/1,4−ジオキサン溶液0.5mlに溶解し、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=4:1→クロロホルム)にて精製し、(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{[5−((2S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)メチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル27.5mgを得た。MS(m/z):738[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1g、4,6−ジクロロピリミジン1.9g、ジイソプロピルアミン824mgを、N,N−ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、80℃に加熱し3時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=19:1→7:3)で精製し、(2R,4S)−4−(6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.088gを得た。MS(m/z):429/431[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1g、4−クロロ−2−メチルチオピリミジン2.04g、ジイソプロピルエチルアミン890μlを、N,N−ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、100℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温にもどした後、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:2)で精製し、(2R,4S)−2−エチル−4−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)アミノ−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.07gを得た。MS(m/z):441[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル133.2mgをクロロホルム3mlに溶解し、室温下、m−クロロ過安息香酸64.5mg加え、5分間撹拌した。反応液にNHシリカゲルを加えた後、NHシリカゲルをろ取し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=4:1→0:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル53mg(MS(m/z):683[M+H]+)および(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(2−メチルスルホニルピリミジン−4−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル66mg(MS(m/z):699[M+H]+)を得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩269mgをジメチルスルホキシド3mlに懸濁し、トリエチルアミン0.54mlを加えた。不溶物をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄した後、ろ液から減圧下でテトラヒドロフランを留去することによりヒドロキシルアミンのジメチルスルホキシド溶液を得た。そこへ(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−シアノピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル500mgを加え、75℃で30分間撹拌した。室温に放冷後、反応液に、酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル520mgを得た。MS(m/z):679[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(2−メチルスルホニルピリミジン−4−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル100mgと2−アミノエタノール過剰量を、1,3−ジメチルイミダゾリジノン2mlに溶解し、90℃に加熱し1時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=3:2→1:4)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル72mgを得た。MS(m/z):680[M+H]+。
4−メトキシベンジルアルコール136mgをN,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、室温で水素化ナトリウム(62.7%)42mgを加え、30分間撹拌した。反応液に、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(2−メチルスルホニルピリミジン−4−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル686mgを加え5時間撹拌した。反応液に酢酸を加えた後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)ピリミジン−4−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル600mgを得た。MS(m/z):757[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)ピリミジン−4−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル570mgを1,4−ジオキサン4mlに溶解し、室温で濃塩酸4mlを加え、15分間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(2−ヒドロキシピリミジン−4−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル410mgを得た。MS(m/z):637[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル5gを、トルエン50mlに溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム293mg、ナトリウムtert−ブトキシド3.8g、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル376mg、2,6−ジクロロピラジン4.7gを加え、窒素気流下、室温で23時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=6:1→3:1)にて精製し、(2R,4S)−4−(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル5.3gを得た。MS(m/z):429[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル200mg、2−クロロ−5−ニトロチアゾール416mgをN,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、100℃で3時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、(2R,4S)−2−エチル−4−(5−ニトロチアゾール−2−イル)アミノ−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル148mgを得た。MS(m/z):445[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−シアノ}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル327.9mgを、テトラヒドロフラン3mlに溶解し、水素化ナトリウム(62.7%)13.9mgを加え、窒素気流下、氷冷下で1時間撹拌した。反応溶液にテトラヒドロフラン4mlに溶解した3−ブテン−1−オール41.8mgを氷冷下でゆっくりと滴下し、室温で29時間撹拌した。氷冷下で蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、(2R,4S)−4−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(3−ブテン−1−イル)}イソウレイド−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル186.3mgを得た。MS(m/z):640[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル100mgを、N,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、水素化ナトリウム(62.7%)10.3mgを加え、窒素気流下、氷冷下で10分間撹拌した。氷冷下で3,5−ジメトキシベンジルブロマイド74mgを加え、室温で16時間30分撹拌した。氷冷下で蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、(2R,4S)−4−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)−(3,5−ジメトキシベンジル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル95.1mgを得た。MS(m/z):623/625[M+H]+。
(1)6−ブロモピリジン−2−カルバルデヒド5gをメタノール10mlとテトラヒドロフラン15mlの混液に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム3.05g加え、10分間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:3)で精製し、(6−ブロモピリジン−2−イル)メタノール3.92gを得た。MS(m/z):188/190[M+H]+。
(2R*,4S*)−4−アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例1と同様に処理することにより、表13記載の化合物を得た。
(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル284mg、アクリル酸ベンジルエステル125mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム292mg、ジシクロヘキシルメチルアミン110μl、テトラフルオロホウ酸トリ(tert−ブチル)ホスホニウム308mgを、1,4−ジオキサン4mlに溶解し、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[5−(2−ベンジルオキシカルボニルビニル)ピリミジン−2−イル]−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル266mgを得た。MS(m/z):743[M+H]+。
(2R*,4S*)−4−{[5−(2−ベンジルオキシカルボニルビニル)ピリミジン−2−イル]−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル265mgを、メタノール4mlとテトラヒドロフラン1mlの混液に溶解し、10%パラジウム−炭素触媒量を加えて水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒(10%パラジウム−炭素)をろ取した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−カルボキシビニル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル176mgを得た。MS(m/z):653[M+H]+。
(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−カルボキシビニル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル120mgを、メタノール4mlとテトラヒドロフラン1mlの混液に溶解し、触媒量の10%パラジウム−炭素を加えて水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ取した後、ろ液を減圧濃縮し。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−カルボキシエチル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル35mgを得た。MS(m/z):655[M+H]+。
(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−メチルチオエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル226mgを塩化メチレン3mlに溶解し、室温下、m−クロロ過安息香酸75mgを加え、終夜撹拌した。反応液に、炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム:メタノール=1:0→20:1)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−メチルスルフィニルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル176mgを得た。MS(m/z):663[M+H]+。
(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−メチルスルフィニルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル117mgを塩化メチレン2mlに溶解し、室温下、m−クロロ過安息香酸76mg加え、終夜撹拌した。反応液に、炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2−メチルスルホニルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル108mgを得た。MS(m/z):679[M+H]+。
(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル129mgをメタノール3mlと水0.3mlの混液に溶解し、室温下、強酸性樹脂(IR−120、オルガノ社製)50mgと6N−塩酸2mlを加え、終夜撹拌した。樹脂をろ取した後、ろ液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル123mgを得た。MS(m/z):647[M+H]+。
(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−ブロモピリミジン−2−イル]}アミノ−6−ブロモ−2−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.48g、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム190mg、ナトリウムtret−ブトキシド401mg、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル124mg、モルホリン197μlを、トルエン15mlに溶解し、窒素気流下、室温で96時間撹拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→67:33)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−(モルホリン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル320mg(MS(m/z):723[M+H]+)および(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−6−ブロモ−2−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル568mg(MS(m/z):716/718[M+H]+)を得た。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル200mgと1,1’−カルボニルジイミダゾール72mgをアセトニトリル5mlに溶解し、2時間加熱還流した。室温に放冷後、反応液に、酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル60mgを得た。MS(m/z):705[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.83g、ヨウ化銅(I)150mg、ヨウ化ナトリウム2.36g、N,N’−ジメチルエチレンジアミン168μlを、1,4−ジオキサン8mlに溶解し、窒素気流下、105℃で23時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→6:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヨードピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.70gを得た。MS(m/z):747[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル265mgをエタノール3mlに溶解し、2N−水酸化ナトリウム水溶液0.342mlを加えて50℃で1時間撹拌した。室温に放冷後、反応液に1N−塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→9:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル241mgを得た。MS(m/z):748[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシカルボニル−エタンスルホニル)−ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル700mg、2N水酸化ナトリウム水溶液1.8mlをエタノール10mlに溶解し、50℃で30分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、氷冷下、2N−塩酸水溶液1.8mlと酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1→4:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−スルホピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル384mgを得た。MS(m/z):699[M−H]−。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−スルホピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル225mgをチオニルクロライド5mlに溶解し、80℃で2時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム3mlを加えた後、氷冷下、2Nメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液3mlを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−メチルスルファモイル−ピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル68mgを得た。MS(m/z):714[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−スルホピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル584mgをチオニルクロライド5mlに溶解し、80℃で2時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム3mlを加えた後、氷冷下、7Nアンモニアのメタノール溶液3mlを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−メトキシスルフィニルピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル340mg、MS(m/z):699[M+H]+、および(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−スルファモイルピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル22mgを得た。MS(m/z):700[M+H]+。
(2R,4S)−4−{(3,5−ジブロモベンジル)−[(5−モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル200mgを、N,N−ジメチルホルムアミド4mlに溶解し、シアン化亜鉛71mgと、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを加えた後、窒素雰囲気下、110℃で2時間30分撹拌した。室温に放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル(4:1→3:2)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(2R,4S)−4−{(3,5−ジシアノベンジル)−[(5−モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル124mgを得た。MS(m/z):620[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル18gを、テトラヒドロフラン180mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボネイト12.4gと、触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル(8:1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(2R,4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)−(5−ブロモピリミジン−2−イル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル22.5gを得た。MS(m/z):473/475[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[5−(2−カルボキシエチル)−ピリミジン−2−イル]−(3,5−ジメトキシベンジル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル145mgとトリエチルアミン98μlをテトラヒドロフラン3mlに溶解し、0℃でクロロ炭酸エチル67μlを滴下した。同温で30分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム44mgを加え、更に同温で3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、(2R,4S)−4−{(3,5−ジメトキシベンジル)−[5−(3−ヒドロキシプロピル)−ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル68mgを得た。MS(m/z):603[M+H]+。
(2R,4S)−4−[(3,5−ジメトキシベンジル)−(5−ヨードピリミジン−2−イル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル302mgをN,N−ジメチルホルムアミド2.5mlに溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム104mg、ピリミジン−5−ボロン酸112mgおよび炭酸ナトリウム114mgを加え、窒素気流下100℃で4時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、(2R,4S)−4−[([5,5´]ビピリミジン−2−イル)−(3,5−ジメトキシベンジル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル106mgを得た。MS(m/z):623[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−[(3,5−ジメトキシベンジル)−(5−ヨードピリミジン−2−イル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル3.89gを、トルエン12mlに溶解し、ベンジルアルコール1.2ml、ヨウ化銅(I)221mg、炭酸セシウム1.89g、1,10−フェナントロリン418mgを加えた後、100℃で1日撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、セライト(登録商標)ろ過し、不溶物を除いた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、トルエン12mlに溶解し、ベンジルアルコール0.3ml、ヨウ化銅(I)221mg、炭酸セシウム1.89g、1,10−フェナントロリン418mgを加えた後、100℃で1日撹拌した。室温に放冷後、反応液に水、酢酸エチルを加え、セライト(登録商標)ろ過し、不溶物を除いた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(9:1→4:1))で精製し、(2R,4S)−4−[(3,5−ジメトキシベンジル)−(5−ベンジルオキシピリミジン−2−イル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル3.09gを得た。MS(m/z):651[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[5−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.78gをエタノール50mlに溶解し、10%パラジウム炭素300mgを加えて水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒(10%パラジウム炭素)をろ取した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル470mgを得た。MS(m/z):667[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル100mg、ピリジン18μlを塩化メチレン1mlに溶解し、室温でアセトキシ酢酸クロリド19.4μlを加え、終夜撹拌した。反応液を1N−塩酸で洗浄し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=7:3→2:3)で精製し、(2R,4S)−4−({5−[4−(2−アセトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル])アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル110mgを得た。MS(m/z):767[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(6−クロロピリミジン−4−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル200mg、トリエチルアミン過剰量、アミノ酢酸tert−ブチルエステル501mgを、1,3−ジメチルイミダゾリジノン4mlに溶解し、90℃で3日間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→13:7)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[6−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル22mgを得た。MS(m/z):750[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.5gと3−ブロモベンズアルデヒド974mgを、1,2−ジクロロエタン15mlに溶解し、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.14gを加え、3時間撹拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→7:3)で精製し、(2R,4S)−4−(3−ブロモベンジル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル2.45gを得た。MS(m/z):485/487[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−[(3−ブロモベンジル)−(テトラゾール−5−イル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル500mg、グリシドール89μl、トリフェニルホスフィン711mgを、テトラヒドロフラン3mlに溶解し、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル/トルエン1180mgを加え、15分間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→3:2)で精製し、(2R,4S)−4−[(3−ブロモベンジル)−(2−オキシラニルメチル−2H−テトラゾール−5−イル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル347mgを得た。MS(m/z):609/611[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−[(3−ブロモベンジル)−(テトラゾール−5−イル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル500mgを用いて、実施例167−(1)と同様に処理することにより、(2R,4S)−4−{(3−ブロモベンジル)−[2−(2−メチルスルファニルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル524mgを得た。MS(m/z):627/629[M+H]+。
(1)(2R*,4S*)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン112.8gをエタノール1000mlに溶解し、10%パラジウム炭素5.64gを加えて水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒(10%パラジウム炭素)をろ取した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて結晶をろ取することにより(2R*,4S*)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン70.3gを得た。MS(m/z):245[M+H]+。
(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン500mg、トリエチルアミン132μlを塩化メチレン5mlに溶解し、室温でトリホスゲン94mgを加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、エチレングリコール0.5ml、トリエチルアミン295ml、4−ジメチルアミノピリジン26mgを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→2:3)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−ヒドロキシエチルエステル430mgを得た。MS(m/z):722[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.28g、2−クロロオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル1.44g、ジイソプロピルエチルアミン1.42mlを、1,4−ジオキサン10mlに溶解し、130℃で終夜撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、(2R,4S)−4−(4−エトキシカルボニルオキサゾール−2−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.13gを得た。MS(m/z):456[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル32.25g、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム1.012g、酢酸カリウム13.6g、ビス(ピナコラート)ジボロン17.56gをジメチルスルホキシド200mlに溶解し、窒素雰囲気下80℃に加熱し1時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、氷冷下、30%過酸化水素水70mlを滴下した。1時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1→3:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル19.22gを得た。MS(m/z):637[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル300mgをエタノール3mlに溶解し、2N−水酸化ナトリウム水溶液207μlを加えた。反応液を減圧乾固することにより(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル ナトリウム塩308mgを得た。MS(m/z):721[M−Na]−。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル ナトリウム塩258mgを水10mlに懸濁し、塩化カルシウム154mgの水溶液0.6mlを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ノルマルヘキサンを加えて析出する沈殿物をろ取することにより(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル 1/2カルシウム塩169mgを得た。MS(m/z):721[M−1/2Ca]−。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル250mgをエタノール2mlに溶解し、2N−水酸化カリウム水溶液173μlを加えた。反応液を減圧乾固することにより((2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル カリウム塩266mgを得た。MS(m/z):721[M−K]−。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル2.0gを、N,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、ブロモ酢酸エチル520μl、炭酸カリウム650mgを加え室温で3時間30分撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→41:9)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−エトキシカルボニルメトキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル2.07gを得た。MS(m/z):723[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル300mgを、テトラヒドロフラン4mlに溶解し、(2S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−2−メトキシカルボニル−4−ヒドロキシピロリジン395mg、トリフェニルホスフィン740mgを加え、氷冷化、40%ジエチルアゾジカルボキシレイトのトルエン溶液1.23mlを滴下し、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)で精製し、(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[(S)−2−((S)−メトキシカルボニル)−1−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−4−イルオキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル543mgを粗精製物として得た。MS(m/z):898[M+H]+。
(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[(S)−2−((S)−メトキシカルボニル)ピロリジン−4−イルオキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル200mgを、テトラヒドロフラン5mlに溶解し、氷冷下、アセチルクロライド44μl、トリエチルアミン88μlを加え、室温で4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2→2:3)で精製し、(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[(S)−2−((S)−メトキシカルボニル)−1−アセチルピロリジン−4−イルオキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル212mgを得た。MS(m/z):806[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.5gを、N,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、2−ブロモエタノール1.25ml、炭酸カリウム490mgを加え、60℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル493mgを得た。MS(m/z):681[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル300mgをテトラヒドロフラン3mlに溶解し、室温にてカリウムtert−ブトキシド53mgとβ−プロピオラクトン30μlを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した後、酢酸エチルと1N−塩酸を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン−メタノール(5:1混合液)2mlに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンの2M−ヘキサン溶液353μlを加えた。30分後に反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をN−Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→3:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシカルボニルエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル27mgを得た。MS(m/z):723[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル900mgをテトラヒドロフラン9mlに溶解し、室温にてカリウムtert−ブトキシド158mgとβ−プロピオラクトン89μlを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した後、酢酸エチルと1N−塩酸を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→9:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−カルボキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル178mgを得た。MS(m/z):709[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル500mgを、N,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、2−(2−クロロエトキシ)エタノール830μl、炭酸カリウム1.09gを加え、室温で3時間撹拌後、60℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2)で精製し、(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル710mgを粗精製物として得た。MS(m/z):725[M+H]+。
((2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[2−(2−オキソエトキシ)エトキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル160mgを、tert−ブタノール3mlと水0.8mlの混合溶液に溶解し、リン酸二水素ナトリウム二水和物41.4mg、亜塩素酸ナトリウム85mg、2−メチル−2−ブテン103μlを加え室温で2時間撹拌した。反応液に氷冷下、1N−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→9:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−カルボキシメトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル132mgを得た。MS(m/z):739[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル500mgを、N,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、2−クロロエチルカルバミン酸ベンジルエステル402mg、炭酸カリウム260mgを加え、80℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[5−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ)ピリミジン−2−イル] −[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル249mgを得た。MS(m/z):814[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−シアノプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル300mg、アジ化ナトリウム462mg、塩化アンモニウム380mgをN,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、120℃に加熱して27時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、1N−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→9:1)で精製し、(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[3−(テトラゾール−5−イル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル169mgを得た。MS(m/z):747[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−シアノプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル700mg、ヒドロキシルアミン塩酸塩140mg、炭酸ナトリウム212mgをエタノール3mlに溶解し、加熱還流下41時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)で精製し、(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[3−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル502mgを得た。MS(m/z):737[M+H]+。
(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[3−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル200mg、1,1’−カルボニルジイミダゾール66mgをアセトニトリル1.5mlに溶解し、60℃で16時間半撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)で精製し、(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル115mgを得た。MS(m/z):763[M+H]+。
(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[3−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル240mg、ピリジン106μLをテトラヒドロフラン7.5mlに溶解し、塩化メチレン3mlに溶解した塩化チオニル48μLを滴下し、2時間40分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[3−(2−オキソ−3H−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル181mgを得た。MS(m/z):783[M+H]+。
3−クロロプロパン−1−スルホニルクロライド0.38mlを塩化メチレン15mlに溶解させ、アンモニアガスを15分間通じた。反応溶液を終夜撹拌し、生じた塩化アンモニウムをろ去した。ろ液を濃縮し、得られた3−クロロプロパン−1−スルホン酸アミドと(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル500mg、ヨウ化カリウム1.3g、水酸化カリウム352mgをジメチルスルホキシド4mlに溶解し、60℃で24時間撹拌した。室温にもどした後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−スルファモイルプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル22mgを得た。MS(m/z):758[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル300mgを、テトラヒドロフラン5mlに溶解し、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル酢酸エチル141mg、トリフェニルホスフィン370mgを加え、氷冷下40%ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液600μlを滴下し、室温で2時間30分間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−エトキシカルボニルメチルシクロヘキシルメトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル275mgを得た。MS(m/z):819[M+H]+。
対応原料化合物を用いて、実施例178と同様に処理することにより、実施例221の化合物を得た。MS(m/z):746[M−Na]−
実施例222−224
対応原料化合物を用いて、実施例1(3)と同様に処理することにより、表29記載の化合物を得た。
(2R,4S)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−{[エチル−(2−tert−ブトキシカルボニルエチル)]アミノ}ピリミジン−2−イル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル70mgを4N−塩化水素/酢酸エチル溶液0.5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し(2R,4S)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−{[エチル−(2−カルボキシエチル)]アミノ}ピリミジン−2−イル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル65mgを得た。MS(m/z):736[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヨードピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.0g、ヨウ化銅13mg、炭酸カリウム370mg、エチレングリコール0.15ml、4−メルカプトブタノール0.14mlをイソプロピルアルコール1.5mlに溶解し、窒素雰囲気下、80℃で15時間撹拌した。室温にもどした後、酢酸エチルを加えて不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−ヒドロキシブチルスルファニル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル705mgを得た。MS(m/z):725[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル3g、2−クロロ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル5.85g、ジイソプロピルエチルアミン3.3mlを、1,4−ジオキサン25mlに溶解し、130℃に加熱し1週間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1→4:1)で精製し、(2R,4S)−4−(5−エトキシカルボニル−4−メチルチアゾール−2−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.93gを得た。MS(m/z):486[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−エトキシカルボニル−4−メチルチアゾール−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル250mgと水酸化リチウム1水和物147mgをエタノール5mlと2N−水酸化ナトリウム水溶液703μlの混液に溶解し、70℃に加熱し2時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、2N−塩酸水溶液を加え酸性にした。続いて酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→19:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−カルボキシ−4−メチルチアゾール−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル189mgを得た。MS(m/z):684[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル10.0g、2,5−ジブロモピリジン15g、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム2.9g、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル2.5g、ナトリウムtert―ブトキシド6.1gをトルエン100mlに溶解し、窒素雰囲気下、80℃で15時間撹拌した。室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、NH−シリカゲルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)で精製し、(2R,4S)−4−(5−ブロモピリジン−2−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル3.56gを得た。MS(m/z):472/474[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル18gを、テトラヒドロフラン180mlに溶解し、ジ−tert−ジカルボナート24.8g、ジメチルアミノピリジンを触媒量加え、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)で精製し、(2R,4S)−4−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)−tert−ブトキシカルボニル]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル22.5gを得た。MS(m/z):573/575[M+H]+。
実施例235
(1)(2R,4S)−4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.0gをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(62.7%)89mgを加え、室温で15分間撹拌した。反応液に3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジルブロマイド669mgを加え、室温で20時間撹拌した。水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)で精製し、(2R,4S)−4− [(5−ブロモピリミジン−2−イル)−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)] アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.08gを得た。MS(m/z):656/658[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4− [(5−ブロモピリミジン−2−イル)−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)] アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル10g、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム395mg、酢酸カリウム5.3g、ビス(ピナコラート)ジボロン6.8gを脱気したジメチルスルホキシド50mlに溶解し、80℃で30分間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、氷冷下、30%過酸化水素水9mlを加えて16時間撹拌した。氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)で精製し、(2R,4S)−4− [(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)] アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル7.7gを得た。MS(m/z):594[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル330mgを、ジメチルスルホキシド2.5mlに溶解し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド11mg、酢酸カリウム147mgおよびビス(ピナコラート)ジボロン190mgを加え、窒素気流下80℃に加熱し1時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン3mlに溶解し、2N−水酸化ナトリウム水溶液0.3mlを加え、氷冷下30%過酸化水素水3mlを滴下し、室温で1時間撹拌した。氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル144mgを得た。MS(m/z):599[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル2.28gを、テトラヒドロフラン7mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(63%)107mgを加え、窒素気流下0℃で30分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル0.40mlを加え、室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−メトキシメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル1.95gを得た。MS(m/z):693/691[M+H]+。
(1)(2R*,4S*)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン112.8gをメタノール1000mlに溶解し、10%パラジウム炭素5.64gを加えて、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。パラジウム炭素をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にノルマルヘキサンを加えて結晶をろ取、洗浄することにより(2R*,4S*)−(4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン70.3gを得た。MS(m/z):245[M+H]+。
(1)(2R*,4S*)−4−{(3,5−ジシアノベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル1.6gをメタノール10mlとテトラヒドロフラン10mlの混液に溶解し、10%パラジウム炭素触媒量を加えて水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)で精製し、(2R*,4S*)−4−{(3,5−ジシアノベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン1.07gを得た。MS(m/z):548[M+H]+。
(2R*,4S*)−4−{(3,5−ジシアノベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン200mg、2−ブロモエチルイソシアネート200μlをトルエン2mlに溶解し、90℃で8時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(62.7%)100mgを加え、90℃で30分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4→0:1)で精製し、(2R*,4S*)−4−{(3,5−ジシアノベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−1−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン97mgを得た。MS(m/z):617[M+H]+。
(1)4−アミノベンゾトリフルオリド100gおよびベンゾトリアゾール74gをトルエン溶液1200mlに溶解し、氷冷下プロピオンアルデヒド49.3mlを滴下し、反応液を室温で終夜撹拌した。ヘプタン600mlを加え、さらに30分間撹拌した。析出物をろ取し、ヘプタンで洗浄することにより{[1−(ベンゾトリアゾール−1−イル)プロピル]−(4−トリフルオロメチルフェニル)}アミン140.9gを得た。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル4.87g、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム140mg、酢酸カリウム1.88g、ビス(ピナコラート)ジボロン3.25gをジメチルスルホキシド45mlに溶解し、窒素雰囲気下80℃に加熱し1時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、氷冷下、30%過酸化水素水10mlを滴下した。1時間後、氷冷下飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→4:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル2.73gを得た。MS(m/z):699[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−ヒドロキシエチルエステル215mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、50℃で2時間撹拌した。反応液を室温にもどし、酢酸エチルと1N−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:4)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−ヒドロキシエチルエステル47mg MS(m/z):764[M+H]+、および(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン90mgを得た。MS(m/z):676[M+H]+。
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−ヒドロキシプロピルエステル165mgをエタノール2mlに溶解し、2N−水酸化ナトリウム水溶液317μlを加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルと1N−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−ヒドロキシプロピルエステル37mg MS(m/z):753[M+H]+、および(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−アセトキシプロピルエステル116mgを得た。MS(m/z):795[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル7.9gをN,N−ジメチルホルムアミド35mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム737mgを加えた。同温度で20分間撹拌した後、3−ブロモメチル−5−シアノベンゾトリフルオリド5.85gを加えて、同温度で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→3:1)で精製し、(2R,4S)−4−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル4.84gを得た。MS(m/z):718/720[M+H]+。
(1)(2R*,4S*)−4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル13gをN,N−ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(62.7%)1.2gを加え、続いて、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド6.68mlを加え、室温で17時間半撹拌した。水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル−)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル20.6gを得た。MS(m/z):761/763[M+H]+。
(1)(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル] −[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン500mgを塩化メチレン3mlに溶解し、トリエチルアミン212μl、トリホスゲン150mgを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、4−ヒドロキシメチル−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン204mg、水素化ナトリウム30mgを加え、室温で3日間撹拌した。飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:2)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル] −[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)メチルエステル282mgを得た。MS(m/z):875[M+H]+。
(1)(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル13.7gを塩化メチレン100mlに溶解し、−70度に冷却後、窒素雰囲気下、三臭化ボラン(1M−塩化メチレン溶液)41.4mlを滴下した。反応液を1時間半撹拌しながら徐々に室温に昇温し、さらに室温で21時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→1:1)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル3.1gを得た。MS(m/z):647/649[M+H]+。
(1)(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン1.0g、トリエチルアミン424μlを塩化メチレン6.5mlに溶解し、氷冷下、トリホスゲン300mgを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣と2−ブロモエタノール1mlをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、トリエチルアミン460μl、4−ジメチルアミノピリジンを触媒量加え、室温で3日間撹拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸2−ブロモエチルエステル1.51gを粗生成物として得た。MS(m/z):784/786[M+H]+。
(1)(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸5−ヒドロキシペンチルエステル200mgをジクロロメタン1.5mlに溶解し、[1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードオキソール−3−(1H)−オン]124mgを加え、室温で30分撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:2)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−ホルミルブチルエステル104mgを得た。MS(m/z):762[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル3gをテトラヒドロフラン:エタノール(1:1)30mlに溶解し、水酸化ナトリウム858mgを加え、80℃で9時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、1N−塩酸22mlを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:1)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン1.79gを得た。MS(m/z):626/628[M+H]+。
(1)対応原料化合物を用いて、実施例272(1)−(4)と同様に処理することにより得られた(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸6−メトキシカルボニルヘキシルエステル574mgをトルエン4.5mlに溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)65mg、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル84mg、モルホリン123μl、ナトリウムtert−ブトキシド136mgを加え、窒素気流下、室温で5時間攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加えて中和した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1→クロロホルム:メタノール=100:1→19:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸6−メトキシカルボニルヘキシルエステル119mgを得た。MS(m/z):820[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル3.01gをクロロホルム20mlに溶解し、ヨウ化トリメチルシリル5gを加え、窒素気流下、55℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン2.22gを得た。MS(m/z):626/628[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン1gをトルエン3.5mlに溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム137mg、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル95mg、ナトリウムtert−ブトキシド460mg、モルホリン0.28mlを加え、室温で17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン780.3mgを得た。MS(m/z):634[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン250mgを、塩化メチレン3mlに溶解し、トリエチルアミン111μlを加えた後、氷冷下、トリホスゲン316mgを加え、窒素気流下、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、エーテルを加え、析出した不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン4ml、グリコール酸メチル62μl、水素化ナトリウム(62.7%)30mgを加え、窒素気流下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加えて中和した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸メトキシカルボニルメチルエステル166mgを得た。MS(m/z):750[M+H]+。
対応原料化合物を用いて実施例277(1)と同様に処理することにより得た(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[(2S,4R)−(1−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシカルボニル)ピロリジン−4−イル]エステル230mgに4N−塩化水素−1,4−ジオキサン溶液1.5mlを加えて室温で1時間40分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗体223mgをメタノール3mlに溶解し、2N−水酸化ナトリウム水溶液0.4mlを加え、室温で3時間半撹拌した。反応液に1N−塩酸0.14mlを加え、減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えて不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣にヘキサンとジエチルエーテルを加えて加熱溶解させ、室温に冷却後、得られた粉体を減圧乾燥し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[(2S,4R)−2−カルボキシピロリジン−4−イル]エステル116mgを得た。MS(m/z):791[M+H]+。
(1)(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン2.0gをテトラヒドロフラン30mlに溶解し、氷冷下、アクリロイルクロライド770μl、トリエチルアミン1.4mlを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:2)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−1−アクリロイル−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン1.52gを得た。MS(m/z):688[M+H]+。
(1)(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン670mgをジクロロメタン5mlに溶解し、ピリジン342μl、4−クロロカルボニル酪酸メチルエステル440μlを加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−1−(3−メトキシカルボニルプロピル)カルボニル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン460.3mgを得た。MS(m/z):762[M+H]+。
(1)(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−1−(3−メトキシカルボニルプロピル)カルボニル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン450mgをテトラヒドロフラン6mlに溶解し、氷冷下、1M ボラン−テトラヒドロフラン/テトラヒドロフラン溶液2.95mlを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に含水ジエチルエーテルを加え、30分間撹拌し、酢酸エチルと水を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−1−(4−メトキシカルボニルブチル)−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン90.0mgを得た。MS(m/z):747[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン1gをトルエン5mlに溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム147mg、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル95mg、ナトリウムtert−ブトキシド307mg、2N−ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液1.6mlを加え、封管容器中、室温で1時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ジメチルアミノピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン500mgを得た。MS(m/z):592[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン7.00gを、塩化メチレン80mlに溶解し、トリエチルアミン4.2mlを加えた後、氷冷下、トリホスゲン2.99gを加え、窒素気流下、同温度で1時間30分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、エーテルを加え、析出した不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン80ml、3−ヒドロキシプロピオン酸tert−ブチル2.64ml、水素化ナトリウム(62.7%)680mgを加え、窒素気流下、室温で終夜攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加えて中和した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸2−tert−ブトキシカルボニルエチルエステル6.10gを得た。MS(m/z):801/799[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸2−tert−ブトキシカルボニルエチルエステル220mgをテトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、2−メトキシエタノール35μl、トリフェニルホスフィン118mgを加えた後、水冷下、 40%アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液195μlを滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=17:3→4:1)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸2−tert−ブトキシカルボニルエチルエステル193mgを得た。MS(m/z):795[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸−4−メトキシカルボニルブチルエステル1.08gをジメチルスルホキシド4mlに溶解し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、ジクロロメタン複合体(1:1)30mg、酢酸カリウム403mg、ビス(ピナコラート)ジボロン522mgを加え、8℃に加熱して2時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン4mlに溶解し、氷冷下、30%過酸化水素水1.0mlを加えて室温で7時間半撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に、ジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸−4−メトキシカルボニルブチルエステル1.06mgを得た。MS(m/z):723[M+H]+。
(1)(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ブロモピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸5−エトキシカルボニルペンチルエステル400mgをジメチルスルホキシド1.5mlに溶解し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム、ジクロロメタン複合体(1:1)11mg、酢酸カリウム145mg、ビス(ピナコラート)ジボロン187mgを加え、80℃に加熱して2時間20分撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、氷冷下、30%過酸化水素水0.56mlを加えて室温で1時間半撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)で精製し、(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸5−エトキシカルボニルペンチルエステル319mgを得た。MS(m/z):751[M+H]+。
アジ化ナトリウム19.2gの水溶液75mlに、氷冷下、アクリロイルクロライド20mlのトルエン溶液75mlを滴下し、同温度で3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られたトルエン溶液を、85℃に加温した(S)−1−フェニルエチルアルコール38.6ml、ピリジン9.9mlおよびヒドロキノン1.49gの混合物中に滴下し、同温度で2時間攪拌した。室温に放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=8:1)で精製し、ビニルカルバミン酸 (S)−1−フェニルエチルエステル28.9gを得た。MS(m/z):191[M]+。
(1)p−アニシジン50gおよびベンゾトリアゾール48.4gのトルエン溶液700mlに、氷冷下プロピオンアルデヒド32.2mlのトルエン溶液40mlを滴下し、室温で終夜撹拌した。ヘプタン700mlを加え、さらに1時間撹拌した。析出物をろ取、ヘプタンで洗浄し、{[(1−ベンゾトリアゾール−1−イル)プロピル]−(4−メトキシフェニル)}アミン105.8gを得た。
(1)3,4−エチレンジオキシアニリン17.68gおよびベンゾトリアゾール13.93gをトルエン溶液200mlに溶解し、氷冷下プロピオンアルデヒド9.2mlを滴下し、反応液を室温で終夜撹拌した。ヘプタン200mlを加え、さらに1時間撹拌した。析出物をろ取し、ヘプタンで洗浄することにより{[1−(ベンゾトリアゾール−1−イル)プロピル]−(3,4−エチレンジオキシフェニル)}アミン35.48gを得た。
対応原料化合物を用いて参考例3(1)−(3)と同様に処理することにより得た(2R*,4S*)−6−ブロモ−2−エチル−4−(ベンジロキシカルボニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル28.36gに25%臭化水素−酢酸溶液140mlを加え、室温で45分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテル200mlを加え、析出物をろ取してエーテルで洗浄した。この析出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、濃縮後、ヘプタン150mlを加えて室温で終夜撹拌した。析出物をろ取してヘプタンで洗浄し、(2R*,4S*)−4−アミノ−6−ブロモ−2−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル18.46gを得た。MS(m/z):327/329[M+H]+。
(1)ブロモピルビン酸エチル29.9g、尿素13.8gをエタノール110mlに溶解し、還流下、24時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、減圧濃縮した。残渣に水とエーテルを加え、更にpHが10になるまで、2N水酸化ナトリウム水溶液を加える。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化を行うことにより、2−アミノオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル7.53gを得た。MS(m/z):157[M+H]+。
2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル8.72g、亜硝酸tert−ブチル9.4ml、塩化銅(II)9.4gを、アセトニトリル210mlに溶解し、80℃で2時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、2N−塩酸水溶液と塩化メチレンを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=99:1→23:2)で精製し、2−クロロ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル8.83gを得た。MS(m/z):206/208[M+H]+。
(1)4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル5gを、エタノール20mlに溶解し、水酸化ナトリウム1.29gを加え、室温で1時間撹拌した後、ジエチルホスホノ酢酸エチル6.4mlを加え、氷冷下、21%ナトリウムエトキシドエタノール溶液12mlを30分かけて滴下した。反応液を氷冷下3時間30分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に2N−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)で精製し、4−(エトキシカルボニルメチレン)シクロヘキサンカルボン酸2.05gを粗精製物として得た。MS(m/z):213[M+H]+。
対応原料化合物を用いて参考例3と同様に処理することにより、(2R*,4S*)−4−アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを得た。
Claims (11)
- 一般式(I)
R2はアルキル基であり;
R3は水素原子であり;
R4はアルキレン基であり;
R5は、ピリミジニル基およびピリジル基から選ばれる複素環基であり、
ここにおいて該複素環基は、以下の群から独立に選ばれる1〜4個の置換基で置換されており:
カルボキシル基;
カルボキシル基で置換されたアルキル基;
カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニルオキシ基;
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、アルコキシ基(該アルコキシ基は、カルボキシル基で置換されていてもよい)、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、およびオキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、から選ばれる基で置換されたアルコキシ基;
カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;
スルファモイル基;
および下式で示された基:
さらにここにおいて、上記式で示される基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい:
カルボキシル基、アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基);
R6、R8およびR9は水素原子であり;
R7は、アルキル基、アルコキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、ここにおいて、該アルキル基は1〜6個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R10は、フェニル基であり、
ここにおいて該フェニル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、およびシアノ基から独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてよく、さらにここにおいて、該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。〕
で示される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。 - R5が下式で示される基であり:
R11は、
カルボキシル基;
カルボキシル基で置換されたアルキル基;
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基(当該アルコキシ基は、カルボキシル基で置換されていてもよい)、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、およびカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基;
カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;
モルホリニル基;
アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基;または
カルボキシル基、カルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基である。〕;
R7がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり;
R10が、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基から独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてよいフェニル基;
である、請求項1記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。 - R11が、カルボキシル基;カルボキシル基で置換されたアルキル基;シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基;カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;モルホリニル基;アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基;カルボキシル基、またはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基である、請求項2記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
- R1が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、およびヒドロキシ基から独立して選ばれる1〜5の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基であり;
R10が、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、およびアルコキシ基から選ばれる1〜3の置換基で置換されたフェニル基であり;
R11が、カルボキシル基;カルボキシル基で置換されたアルキル基;カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、またはアルキルスルホニル基で置換されたアルコキシ基;カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;モルホリニル基;カルボキシル基で置換されたピペリジニル基である、請求項1記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。 - R1がエトキシカルボニル基、ヒドロキシエトキシカルボニル基、2−フルオロエトキシカルボニル基、2,2−ジフルオロエトキシカルボニル基、または、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル基であり、R2がエチル基であり、R7がトリフルオロメチル基またはメトキシ基であり、R10がシアノ基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されたフェニル基である請求項4記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
- R1がカルボキシ置換(炭素数2〜10個のアルコキシ)カルボニル基またはアルコキシカルボニル置換(炭素数2〜10個のアルコキシ)カルボニル基であり、R2がエチル基であり、R10がシアノ基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されたフェニル基であり、R7がトリフルオロメチル基またはメトキシ基である、請求項4記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
- (2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−カルボキシピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−カルボキシエチル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3,5−ジシアノベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R*,4S*)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸2−ヒドロキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(2−カルボキシエチル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−{[メチル−(2−カルボキシエチル)]アミノ}ピリミジン−2−イル)]アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−([3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−{5−[3−(テトラゾール−5−イル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル})アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシブトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(5−カルボキシペンチルオキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−カルボキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシメチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシブトキシ)ピリジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(4−カルボキシブトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−ジメチルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロエチルエステル;
(2R,4S)−4−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−ヒドロキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 5−カルボキシペンチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 5−カルボキシペンチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 3−カルボキシプロピルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−カルボキシブチルエステル;
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−シアノプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;または
(2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(5−ジメチルアミノピリミジン−2−イル)}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2−カルボキシエチルエステル;
またはその薬理的に許容される塩。 - (2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(4−カルボキシブトキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル、またはその薬理的に許容しうる塩。
- (2R,4S)−4−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[5−(3−カルボキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]}アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル、またはその薬理的に許容しうる塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004109550 | 2004-04-02 | ||
PCT/JP2005/006894 WO2005095409A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-04-01 | Tetrahydroquinoline derivatives and a process for preparing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007530443A JP2007530443A (ja) | 2007-11-01 |
JP4565077B2 true JP4565077B2 (ja) | 2010-10-20 |
Family
ID=34963484
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006534487A Active JP4565077B2 (ja) | 2004-04-02 | 2005-04-01 | テトラヒドロキノリン誘導体およびその製法 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7872126B2 (ja) |
EP (1) | EP1730152B1 (ja) |
JP (1) | JP4565077B2 (ja) |
KR (1) | KR100905684B1 (ja) |
CN (2) | CN100528878C (ja) |
AR (2) | AR048361A1 (ja) |
AT (1) | ATE556077T1 (ja) |
AU (1) | AU2005228290B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0509364B8 (ja) |
CA (1) | CA2560402C (ja) |
DK (1) | DK1730152T3 (ja) |
EA (1) | EA011670B1 (ja) |
EC (1) | ECSP066967A (ja) |
ES (1) | ES2383900T3 (ja) |
IL (1) | IL178195A (ja) |
MX (1) | MXPA06011415A (ja) |
MY (1) | MY158055A (ja) |
NO (1) | NO20065011L (ja) |
NZ (1) | NZ550268A (ja) |
PL (1) | PL1730152T3 (ja) |
PT (1) | PT1730152E (ja) |
TW (1) | TWI338684B (ja) |
UA (1) | UA90269C2 (ja) |
WO (1) | WO2005095409A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200608117B (ja) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
EA200700119A1 (ru) * | 2004-06-24 | 2007-10-26 | Эли Лилли Энд Компани | Соединения и способы лечения дислипидемии |
DOP2005000123A (es) | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
US20060063803A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-23 | Pfizer Inc | 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds |
US7700774B2 (en) | 2004-12-20 | 2010-04-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions |
US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
KR101238525B1 (ko) | 2004-12-31 | 2013-02-28 | 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Cetp 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체 |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
JP4531027B2 (ja) * | 2005-09-29 | 2010-08-25 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
WO2007048027A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
US7790770B2 (en) | 2005-11-23 | 2010-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
US7652023B2 (en) | 2005-11-23 | 2010-01-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
WO2007107843A1 (en) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment with cetp inhibitors |
TW200808731A (en) | 2006-03-30 | 2008-02-16 | Tanabe Seiyaku Co | A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives |
ME00535B (me) * | 2006-06-27 | 2011-10-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fuzionisana ciklična jedinjenja |
US7582691B2 (en) * | 2007-01-17 | 2009-09-01 | Sabic Innovative Plastics Ip B.V. | Poly(arylene ether) compositions and articles |
JP4834699B2 (ja) * | 2007-07-30 | 2011-12-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
AU2012202172B2 (en) * | 2007-11-05 | 2013-08-29 | Novartis Ag | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
EP2207775B1 (en) * | 2007-11-05 | 2012-03-21 | Novartis AG | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
EP2229356B1 (en) | 2007-12-03 | 2011-10-12 | Novartis AG | 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis |
CN102459247B (zh) | 2009-05-15 | 2014-09-17 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物 |
JP5659224B2 (ja) | 2009-05-15 | 2015-01-28 | ノバルティス アーゲー | アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリールピリジン |
SG176010A1 (en) | 2009-05-28 | 2011-12-29 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
AU2010251967B9 (en) | 2009-05-28 | 2014-04-03 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
ES2663351T3 (es) | 2009-11-17 | 2018-04-12 | Novartis Ag | Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
JP5575913B2 (ja) | 2009-11-30 | 2014-08-20 | ノバルティス アーゲー | アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体 |
WO2012005343A1 (ja) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | 第一三共株式会社 | 置換ピリジン化合物 |
US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
CA2845284C (en) | 2011-08-18 | 2018-03-06 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors |
KR101803866B1 (ko) | 2011-09-27 | 2017-12-04 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체 |
CA2860601C (en) * | 2012-01-06 | 2016-07-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Acid addition salt of substituted pyridine compound |
UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
JP6295277B2 (ja) | 2013-02-14 | 2018-03-14 | ノバルティス アーゲー | Nep(中性エンドペプチダーゼ)阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸ホスホン酸誘導体 |
AU2014293387B2 (en) | 2013-07-25 | 2017-04-20 | Novartis Ag | Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides |
KR20160031551A (ko) | 2013-07-25 | 2016-03-22 | 노파르티스 아게 | 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드 |
CN112755031A (zh) * | 2014-02-05 | 2021-05-07 | 狄智玛制药私人有限公司 | 用于治疗或预防心血管疾病的胆固醇酯转移蛋白抑制剂和含所述抑制剂的药物组合物 |
DK3180314T3 (da) * | 2014-08-12 | 2022-08-29 | Newamsterdam Pharma B V | Fremgangsmåde til fremstilling af syntetiske mellemprodukter til fremstilling af tetrahydroquinolin-derivater |
AU2015307306B2 (en) * | 2014-08-28 | 2021-01-21 | Newamsterdam Pharma B.V. | Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and HMG CoA reductase inhibitors |
EA201791668A1 (ru) | 2015-01-23 | 2017-11-30 | Новартис Аг | Синтетические конъюгаты апелина с жирной кислотой с улучшенным периодом полураспада |
WO2017023165A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Dezima Pharma B.V. | Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and an atp citrate lyase inhibitor – ampk activator |
WO2017023166A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Dezima Pharma B.V. | Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor |
JOP20190086A1 (ar) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
KR20230159380A (ko) * | 2021-02-18 | 2023-11-21 | 뉴암스테르담 파마 비.브이. | 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있는 스타틴불내성 환자에서 사용하기 위한 오비세트라피브 및 에제티미브의 조합 요법 |
WO2022185120A1 (en) * | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Newamsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib for treatment of dementias |
CN113499860A (zh) * | 2021-07-08 | 2021-10-15 | 江西新金叶实业有限公司 | 一种铜再生回收冶炼渣高效浮选方法 |
KR20240040767A (ko) | 2021-07-26 | 2024-03-28 | 뉴암스테르담 파마 비.브이. | His 저감반응자의 치료 |
AR127698A1 (es) | 2021-11-23 | 2024-02-21 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno |
WO2023129595A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Newamsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination |
TW202409008A (zh) | 2022-07-05 | 2024-03-01 | 荷蘭商新阿姆斯特丹製藥公司 | 奧比特拉(obicetrapib)鹽及彼等之製造方法與中間體 |
WO2024042061A1 (en) | 2022-08-22 | 2024-02-29 | Newamsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib and ezetimibe combination treatment and fixed dose pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2760237B1 (fr) * | 1997-02-28 | 1999-04-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant |
FR2763590B1 (fr) * | 1997-05-22 | 2000-03-24 | Synthelabo | Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique |
GT199900147A (es) * | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
US6147089A (en) | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
US6197786B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
US6147090A (en) * | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
HN2000000203A (es) | 1999-11-30 | 2001-06-13 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas. |
JP2001348332A (ja) * | 2000-04-07 | 2001-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進剤 |
JP2002053557A (ja) * | 2000-08-14 | 2002-02-19 | Japan Tobacco Inc | アポリポ蛋白a−i産生促進薬 |
DE60118782T2 (de) | 2000-12-18 | 2007-01-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Neue sulfamiden und deren verwendung als endothelin-antagonisten |
SE0101161D0 (sv) * | 2001-03-30 | 2001-03-30 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US20030216398A1 (en) | 2001-04-05 | 2003-11-20 | Mitsuru Kakihana | Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters |
ES2309294T3 (es) | 2002-02-01 | 2008-12-16 | Pfizer Products Inc. | Formas de dosificacion farmaceutica de liberacion controlada de un inhibidor de la proteina de transferecncia de ester de colesterilo. |
EA200700119A1 (ru) | 2004-06-24 | 2007-10-26 | Эли Лилли Энд Компани | Соединения и способы лечения дислипидемии |
JP4531027B2 (ja) * | 2005-09-29 | 2010-08-25 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
-
2005
- 2005-01-04 UA UAA200611525A patent/UA90269C2/ru unknown
- 2005-03-30 TW TW094109940A patent/TWI338684B/zh active
- 2005-03-30 MY MYPI20051442A patent/MY158055A/en unknown
- 2005-04-01 CA CA2560402A patent/CA2560402C/en active Active
- 2005-04-01 BR BRPI0509364A patent/BRPI0509364B8/pt active IP Right Grant
- 2005-04-01 KR KR1020067020435A patent/KR100905684B1/ko active IP Right Grant
- 2005-04-01 CN CNB2005800103986A patent/CN100528878C/zh active Active
- 2005-04-01 DK DK05728670.0T patent/DK1730152T3/da active
- 2005-04-01 AT AT05728670T patent/ATE556077T1/de active
- 2005-04-01 MX MXPA06011415A patent/MXPA06011415A/es active IP Right Grant
- 2005-04-01 JP JP2006534487A patent/JP4565077B2/ja active Active
- 2005-04-01 WO PCT/JP2005/006894 patent/WO2005095409A2/en active Application Filing
- 2005-04-01 PT PT05728670T patent/PT1730152E/pt unknown
- 2005-04-01 NZ NZ550268A patent/NZ550268A/en unknown
- 2005-04-01 AR ARP050101294A patent/AR048361A1/es active IP Right Grant
- 2005-04-01 EA EA200601852A patent/EA011670B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-04-01 EP EP05728670A patent/EP1730152B1/en active Active
- 2005-04-01 ES ES05728670T patent/ES2383900T3/es active Active
- 2005-04-01 PL PL05728670T patent/PL1730152T3/pl unknown
- 2005-04-01 AU AU2005228290A patent/AU2005228290B2/en active Active
- 2005-04-01 CN CNA2008101454330A patent/CN101381345A/zh active Pending
-
2006
- 2006-09-19 IL IL178195A patent/IL178195A/en active IP Right Grant
- 2006-09-27 US US11/527,691 patent/US7872126B2/en active Active
- 2006-09-29 ZA ZA200608117A patent/ZA200608117B/xx unknown
- 2006-10-31 EC EC2006006967A patent/ECSP066967A/es unknown
- 2006-11-01 NO NO20065011A patent/NO20065011L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-10-25 US US12/911,149 patent/US8158640B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-17 AR ARP170100115A patent/AR107377A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4565077B2 (ja) | テトラヒドロキノリン誘導体およびその製法 | |
JP4531027B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP4633731B2 (ja) | テトラヒドロナフチリジン誘導体およびその製法 | |
US11472798B2 (en) | Compounds | |
US20220098183A1 (en) | Immunomodulators, compositions and methods thereof | |
US9855269B2 (en) | Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives | |
US9586956B2 (en) | Isoquinoline and naphthyridine derivatives | |
TW201710250A (zh) | 經取代之喹喏啉衍生物 | |
US11845752B2 (en) | Substituted imidazo[1,5-a]pyrazines for the treatment of hepatitis B | |
JP4681526B2 (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100223 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100422 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100525 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100608 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4565077 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130813 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061018 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061018 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |