JP2001348332A - 可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 強力な可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質
分泌促進作用を有し、神経栄養因子様作用を有する分泌
された可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質を介して、
細胞の、特に神経細胞の機能障害やアポトーシスを抑制
する医薬組成物等を提供する。 【解決手段】 可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分
泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物
もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬
組成物、および、式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素原子、低級アルキル基
等、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｘは
酸素原子等、ＹはＣＨまたはＮを示す。］で表される化
合物若しくはその塩またはそのプロドラッグ、その使
用、及びその製造方法等。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特にアルツ
ハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、筋萎縮性側索
硬化症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病）、
ハンチントン舞踏病、ニューロパチー（好ましくは、糖
尿病性ニューロパチー等）等の神経変性疾患さらに脳血
管障害時の神経細胞障害の治療に有効な、可溶性ベータ
・アミロイド前駆蛋白質分泌促進剤、および可溶性ベー
タ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトー
シス阻害作用の両作用を有する医薬組成物等に関する。

【０００２】

【従来の技術】神経変性疾患であるアルツハイマー病や
パーキンソン病などにおける神経細胞死を抑制し、病気
の進行を食い止める薬剤は開発されていない。アルツハ
イマー病は、神経細胞変性・脱落と共に、老人斑の形成
および神経原線維変化を特徴とする疾患である。本疾患
の最も特徴的な脳病理像である老人斑はベータ・アミロ
イド前駆蛋白質（βamyloid precursor protein、以下
βAPPと略すこともある）の代謝産物であるベータ・ア
ミロイド蛋白（以下Aβと略すこともある）が細胞外に
沈着した物である（Biochem. Biophys. Res. Commun.
122, 1131 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 82,
4245 (1985); J. Neurochem. 46, 1820 (1986); Neuron
6, 487 (1991)）。アミノ酸40あるいは42個からなるA
βは、神経細胞に対して毒性を示すこと(Science 250,
279 (1990); Brain Res. 563, 311 (1991); J. Neurosc
i. 12, 376 (1992))、神経原線維変化を惹起する(Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 90, 7789-7793 (1993))ことが
知られている。βAPPはAβへ代謝されるだけではなく、
Aβが生成されない様にも代謝され、代謝産物である可
溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質（soluble APP、sAPP
と略する時もある）は細胞外へ分泌される(Science 24
8, 492 (1990);Science 248, 1122(1990))。このsAPPが
神経栄養因子作用、すなわち神経線維の伸長を促進した
り、神経細胞死を抑制することが、初代培養神経細胞あ
るいは神経芽細胞腫PC12細胞などを用いて数多く報告さ
れている(Neuron 9, 129 (1992); Neuron 10, 243(199
3); Physiol. Rev. 77, 1081 (1997))。アルツハイマー
病患者の脳脊髄液中のsAPP量が低下していることも報告
されている（Lancet 340, 453 (1992); Ann. Neurol. 3
2, 215 (1992); Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 2551
(1992); Alzheimer Disease and Associated Disorder
s 11, 201 (1997)）ことから、アルツハイマー病ではβ
APPの代謝がsAPPではなくAβの産生へ傾いていること、
すなわち細胞毒であるAβの増加と細胞外への蓄積、神
経栄養因子であるsAPPの低下が病気の発症に極めて重要
な働きをしていることが推察される。従って、神経系組
織においてsAPP産生・分泌量を増大させる化合物は、sA
PPの神経栄養因子作用を介して、種々の原因による神経
細胞の損傷を軽減したり神経細胞死を抑制することか
ら、種々の神経変性疾患の予防治療薬として期待されて
いると同時に、神経毒のAβの産生を抑制することも可
能であり、特に、アルツハイマー病の予防治療薬として
期待されている(J. Biol. Chem. 268, 22959 (1993); A
nn. New York Acad. Sci.777, 175 (1997))。実際に、
蛋白リン酸化酵素Ｃ（protein kinase C, PKCと略する
こともある）の活性化剤、ホルボ−ルエステルは強力な
sAPP 分泌促進作用のみならずAβの産生・分泌を抑制す
ることが知られている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
87, 6003 (1990); Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90, 9
195 (1993); J. Neurochem. 61, 2326 (1993); J. Bio
l. Chem. 269, 8376 (1994)）。そこで、各種細胞や脳
組織切片を用いて、sAPPを増加させる方策が試みられて
いる。例えば、上記ホルボールエステル以外にも、Ｍ１
ムスカリニックリセプタ-アゴニスト (Science 258, 30
4 (1992); Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89, 10075 (1
992); J. Neurosci. 15, 7442 (1995))、グルタミン酸
アゴニスト(Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 92, 8083 (19
95)、さらにセロトニンアゴニスト(J. Biol. Chem. 23,
4188 (1996)などによるsAPP分泌促進作用が報告されて
おり、各アゴニストが各々のレセプタ−を介してPKCや
チロシンリン酸化酵素(tyrosine kinase)あるいはリン
脂質分解酵素A2(phospholipase A2)を活性化することに
よると考えられている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような観点から、
上記化合物に代わりうるsAPP分泌促進剤を発掘すること
が期待されていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を行い、テトラヒドロ−４−キノリナミン誘導体が強力
なsAPP分泌促進作用および神経細胞死抑制作用を有する
ことを見出した。さらに、式（Ｉ）

【化２７】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹およびＡｒ²はそ
れぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａ環
は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘは酸
素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞ
れ同一または異なって、水素原子または置換基を有して
いてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、ＹはＣＨ
またはＮを示す。］で表される化合物若しくはその塩ま
たはそのプロドラッグが、予想外にも可溶性ベータ・ア
ミロイド前駆蛋白質分泌促進作用を有することを見出
し、これら化合物等が優れたアポトーシス阻害作用、神
経機能障害改善作用を有することを見出した。即ち、可
溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用とアポ
トーシス阻害作用を併せ持つ医薬組成物の存在を見いだ
した。さらに、本発明者らは該化合物等がこれらの作用
により、アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン
病またはニューロパチー（好ましくは、糖尿病性ニュー
ロパチー等）等の神経変性疾患、脳血管性痴呆、脳血管
障害時の神経細胞障害の予防・治療剤として有用である
ことをも見出し、これらの知見に基づき本発明を完成し
た。

【０００５】即ち本発明は、（１）可溶性ベータ・アミ
ロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害
作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラ
ッグを含有する医薬組成物、（２）式（ａ）

【化２８】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、ＹはＣＨまたはＮを示す。］で表される部分構
造、 式（ｂ）

【化２９】 、［式中、Ａｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基
を示す。］で表される部分構造、または 式（ｃ）

【化３０】 ［式中、Ａｒ¹は置換基を有していてもよい芳香族基を
示し、Ｘは酸素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞれ同一または異なって、水素原子また
は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。）
を示し、Ｙは上記と同意義を示す。］で表される部分構
造を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ
グを含有する上記（１）記載の医薬組成物、（３）式
（Ｉ）

【化３１】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹およびＡｒ²はそ
れぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａ環
は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘは酸
素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞ
れ同一または異なって、水素原子または置換基を有して
いてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、ＹはＣＨ
またはＮを示す。］で表される化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを含有する可溶性ベータ・アミロ
イド前駆蛋白質分泌促進剤、（４）Ｒ¹が水素原子であ
る上記（３）記載の剤、（５）Ｒ²が水素原子または置
換基を有していてもよい低級アルキル基である上記
（３）記載の剤、（６）Ｒ²が水素原子またはＣ_1-6アル
キル基である上記（３）記載の剤、（７）Ａｒ¹が置換
基を有していてもよいフェニル基または置換基を有して
いてもよいキノリル基である上記（３）記載の剤、
（８）Ａｒ¹が置換基を有していてもよいフェニル基で
ある上記（３）記載の剤、（９）Ａｒ¹がハロゲン原
子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基またはハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいフェ
ニル基である上記（３）記載の剤、（１０）Ａｒ²が置
換基を有していてもよい単環式芳香族基である上記
（３）記載の剤、（１１）Ａｒ²がそれぞれ置換基を有
していてもよいフェニル基、フリル基、チエニル基また
はピリジル基である上記（３）記載の剤、（１２）Ａｒ
²がハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基またはハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基でそれぞれ置換
されていてもよいフェニル基、フリル基、チエニル基ま
たはピリジル基である上記（３）記載の剤、（１３）Ａ
環が無置換のベンゼン環である上記（３）記載の剤、
（１４）ＸがＮＲ⁵（Ｒ⁵は上記（３）と同意義を示
す。）で、ＹがＣＨである上記（３）記載の剤、（１
５）Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチル基であり、Ａｒ
¹が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ａｒ²
が3，4−ジメトキシフェニル基であり、Ａ環が無置換の
ベンゼン環であり、ＸがＮＲ⁵（Ｒ⁵は上記（３）と同意
義を示す。）、ＹがＣＨである上記（３）記載の剤、
（１６）式（Ｉ）

【化３２】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹およびＡｒ²はそ
れぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａ環
は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘは酸
素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞ
れ同一または異なって、水素原子または置換基を有して
いてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、ＹはＣＨ
またはＮを示す。］で表される化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを含有するアポトーシス阻害剤、
（１７）神経機能障害改善剤である上記（３）または上
記（１６）記載の剤、（１８）神経変性疾患予防・治療
剤である上記（３）または上記（１６）記載の剤、（１
９）神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン
病、プリオン病またはニューロパチーである上記（１
８）記載の剤、

【０００６】（２０）神経機能障害改善作用を有する医
薬を製造するための、可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋
白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する
化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、
（２１）神経変性疾患の予防・治療剤を製造するため
の、可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用
およびアポトーシス阻害作用を有する化合物もしくはそ
の塩またはそのプロドラッグの使用、（２２）アルツハ
イマー病、パーキンソン病、プリオン病またはニューロ
パチーの予防・治療作用を有する医薬を製造するための
可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およ
びアポトーシス阻害作用を有する化合物もしくはその塩
またはそのプロドラッグの使用、（２３）可溶性ベータ
・アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシ
ス阻害作用を有する医薬を製造するための、式（ａ）

【化３３】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、ＹはＣＨまたはＮを示す。］で表される部分構
造、 式（ｂ）

【化３４】 、［式中、Ａｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基
を示す。］で表される部分構造、または 式（ｃ）

【化３５】 ［式中、Ａｒ¹は置換基を有していてもよい芳香族基を
示し、Ｘは酸素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞれ同一または異なって、水素原子また
は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。）
を示し、Ｙは上記と同意義を示す。］で表される部分構
造を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ
グの使用、（２４）可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白
質分泌促進作用および／またはアポトーシス阻害作用を
有する医薬を製造するための、式（Ｉ）

【化３６】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹およびＡｒ²はそ
れぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａ環
は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘは酸
素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞ
れ同一または異なって、水素原子または置換基を有して
いてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、ＹはＣＨ
またはＮを示す。］で表される化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグの使用、（２５）可溶性ベータ・
アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス
阻害作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロ
ドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする神経機
能障害改善方法、（２６）可溶性ベータ・アミロイド前
駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有
する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺
乳動物に投与することを特徴とする神経変性疾患の予防
・治療方法、（２７）神経変性疾患がアルツハイマー
病、パーキンソン病、プリオン病またはニューロパチー
である上記（２６）記載の予防・治療方法、（２８） 式（ａ）

【化３７】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、ＹはＣＨまたはＮを示す。］で表される部分構
造、 式（ｂ）

【化３８】 、［式中、Ａｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基
を示す。］で表される部分構造、または 式（ｃ）

【化３９】 ［式中、Ａｒ¹は置換基を有していてもよい芳香族基を
示し、Ｘは酸素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞれ同一または異なって、水素原子また
は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。）
を示し、Ｙは上記と同意義を示す。］で表される部分構
造を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ
グを哺乳動物に投与することを特徴とする可溶性ベータ
・アミロイド前駆蛋白質分泌促進および／またはアポト
ーシス阻害方法、（２９）式（Ｉ）

【化４０】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹およびＡｒ²はそ
れぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａ環
は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘは酸
素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞ
れ同一または異なって、水素原子または置換基を有して
いてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、ＹはＣＨ
またはＮを示す。］で表される化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴
とする可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進お
よび／またはアポトーシス阻害方法、（３０）式（Ｉ
Ｉ）

【化４１】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹およびＡｒ²はそ
れぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａ環
は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。］で表
される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、
（３１）Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチル基であり、
Ａｒ¹が置換基を有していてもよいフェニル基であり、
Ａｒ²が3，4−ジメトキシフェニル基であり、Ａ環が無
置換のベンゼン環である上記（３０）記載の化合物もし
くはその塩またはそのプロドラッグ、（３２）上記（３
０）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ
グを含有してなる医薬組成物、（３３）式

【化４２】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ²は置換基を有し
ていてもよい芳香族基を示し、Ａ環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環を示す。］で表される化合物または
その塩に、式 Ａｒ¹ＯＨ ［式中、Ａｒ¹は置換基を有していてもよい芳香族基を
示す。］で表される化合物またはその塩を縮合反応させ
ることを特徴とする、式（ＩＩ）

【化４３】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａｒ¹、Ａｒ²及びＡ環は上記と同意
義を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそ
のプロドラッグの製造方法、（３４）式（ＩＩＩ）

【化４４】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子または置換されていてよい低級アルキル基を示
すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子とともに
４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹は置換基を有していて
もよい芳香族基を示し、Ａ環は置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基またはＣ_1-3アルキ
レンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示
し、ＸはＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞ
れ同一または異なって、水素原子または置換基を有して
いてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、ＹはＣＨ
またはＮを示す(ただし、ＸがＮＨ、ＹがＣＨかつＡｒ¹
が無置換のフェニル基である場合を除く)。］で表され
る化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、（３
５）Ｒ¹が水素原子である上記（３４）記載の化合物も
しくはその塩またはそのプロドラッグ、（３６）Ｒ²が
水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
基である上記（３４）記載の化合物もしくはその塩また
はそのプロドラッグ、（３７）Ａｒ¹が置換基を有して
いてもよい単環式芳香族基である上記（３４）記載の化
合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、（３８）
Ａｒ¹が置換基を有していてもよいフェニル基である上
記（３４）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロ
ドラッグ、（３９）Ａ環が無置換のベンゼン環である上
記（３４）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロ
ドラッグ、（４０）ＸがＮＲ⁵（Ｒ⁵は上記（３４）と同
意義を示す。）で、ＹがＣＨである上記（３４）記載の
化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、（４
１）Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチル基であり、Ａｒ
¹が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ａ環
が無置換のベンゼン環であり、ＸがＮＲ⁵（Ｒ⁵は上記
（３４）と同意義を示す。）、ＹがＣＨである(ただ
し、ＸがＮＨ、ＹがＣＨかつＡｒ¹が無置換のフェニル
基である場合を除く) 上記（３４）記載の化合物もしく
はその塩またはそのプロドラッグ、（４２）上記（３
４）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ
グを含有してなる医薬組成物、（４３）式

【化４５】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子または置換されていてよい低級アルキル基を示
すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子とともに
４ないし７員環を形成し、Ａ環は置換基を有していても
よいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基またはＣ_1-3アル
キレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を
示す。］で表される化合物またはその塩を、式 Ａｒ¹―ＮＲ⁵Ｈ ［式中、Ｒ⁵は、水素原子または置換基を有していても
よい低級アルキル基を示し、Ａｒ¹は置換基を有してい
てもよい芳香族基を示す(ただし、Ｒ⁵がＨかつＡｒ¹が
無置換のフェニル基である場合を除く)。］で表される
化合物またはその塩で置換することを特徴とする、式

【化４６】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ａ環、Ｂ環、及びＡｒ¹は上記
と同意義を示す。］で表される化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグの製造方法、（４４）式

【化４７】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子または置換されていてよい低級アルキル基を示
すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子とともに
４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹は置換基を有していて
もよい芳香族基を示し、Ａ環は置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基またはＣ_1-3アルキ
レンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示
す。］で表される化合物またはその塩に、式 Ｒ⁵Ｚ ［式中、Ｒ⁵は、水素原子または置換基を有していても
よい低級アルキル基を示し、Ｚは、反応性置換基を示
す。］で表される化合物またはその塩を反応させること
を特徴とする、式

【化４８】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ａ環、Ｂ環、及びＡｒ¹は上記
と同意義を示す（ただし、Ｒ⁵がＨかつＡｒ¹が無置換の
フェニル基である場合を除く）。］で表される化合物も
しくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法、（４
５）式

【化４９】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子または置換されていてよい低級アルキル基を示
すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子とともに
４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹は置換基を有していて
もよい芳香族基を示し、Ａ環は置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示し、ＸはＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞれ同一または異なって、水素原子また
は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。）
を示し、ＹはＣＨまたはＮを示す(ただし、ＸがＮＨ、
ＹがＣＨかつＡｒ¹が無置換のフェニル基である場合を
除く)。］で表される化合物またはその塩に、式

【化５０】 ［式中、Ｂ環はハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ基、ヒドロキシ基またはＣ_1-3アルキレンジオキ
シ基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。］で表
される化合物またはその塩を反応させることを特徴とす
る、式（ＩＩＩ）

【化５１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａｒ¹、Ｘ、Ｙ、Ａ環およびＢ環は
上記と同意義を示す。］で表される化合物もしくはその
塩またはそのプロドラッグの製造方法、（４６）式

【化５２】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子または置換されていてよい低級アルキル基を示
すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子とともに
４ないし７員環を形成し、Ａ環は置換基を有していても
よいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基またはＣ_1-3アル
キレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を
示す。］で表される化合物またはその塩に、式 Ａｒ¹ＣＲ³Ｒ⁴Ｚ ［式中、Ａｒ¹は置換基を有していてもよい芳香族基を
示し、Ｒ³、Ｒ⁴は、それぞれ同一または異なって、水素
原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を
示し、Ｚは、反応性置換基を示す。］で表される化合物
またはその塩を反応させることを特徴とする、式

【化５３】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ環、Ｂ環、及びＡｒ¹
は上記と同意義を示す。］で表される化合物もしくはそ
の塩またはそのプロドラッグの製造方法等に関する。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の医薬組成物は、可溶性ベ
ータ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポト
ーシス阻害作用を有する化合物もしくはその塩またはそ
のプロドラッグを含有する。上記化合物としては、好ま
しくは、上記式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で表される
部分構造を有する化合物が用いられる。上記式（ｃ）で
表される部分構造において、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で示さ
れる置換基を有していてもよい低級アルキル基の「低級
アルキル基」としては、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなど）などが挙げられる。好ましくはメチ
ル、エチル、プロピルである。Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵とし
て好ましくは水素原子が用いられる。

【０００８】上記式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で示される
「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換
基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ
（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニ
トロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ_6-10アリール−Ｃ_2-6
アルケニル（例、メチルフェニルエテニルなど）、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、置換
基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキシ、Ｃ_6-10ア
リール−Ｃ_7-16アラルキルオキシ（例、フェニルベンジ
ルオキシなど）、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチル
アミノなど）、置換基を有していてもよい５ないし７員
飽和環状アミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ
などが挙げられ、なかでもハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキ
レンジオキシ、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ_6-10アリール−Ｃ_2-6
アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ_6-10ア
リールオキシ、アシル、アシルオキシなどが好ましい。

【０００９】Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で表わされる「置換基
を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル
基」は、例えば、上記置換基を、低級アルキル基の置換
可能な位置に１ないし１３個、好ましくは１ないし５個
有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換
基は同一または異なっていてもよい。

【００１０】前記「置換基を有していてもよいＣ_6-10ア
リールオキシ」の「Ｃ_6-10アリールオキシ」としては、
例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどが挙げら
れる。「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキ
シ」の「置換基」としては、それぞれ、例えば、ハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ
_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチ
レンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていても
よいＣ_3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチ
ルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバ
モイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−
カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−
Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−
カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカ
ルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、ホル
ミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル−カルボキサミド、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボキサミ
ド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサ
ミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサ
ミドなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノな
ど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセト
キシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エ
トキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキ
シ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイル
オキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_1-6
アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモ
イルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが
１ないし５個挙げられる。

【００１１】前記「置換基を有していてもよい５ないし
７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミ
ノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、
ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−
イル、ヘキサメチレンイミン−１−イルなどが挙げられ
る。「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状
アミノ」の「置換基」としては、例えば、Ｃ_1-6アルキ
ル、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール、置換基
を有していてもよいＣ_7-19アラルキル、置換基を有して
いてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、置換基を有
していてもよいＣ_6-10アリール−カルボニル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニルなど
が１ないし３個挙げられる。「置換基を有していてもよ
いＣ_6-14アリール」の「Ｃ_6-14アリール」としては、例
えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルなど
のナフチル、２−インデニルなどのインデニル、２−ア
ンスリルなどのアンスリルなどが挙げられる。好ましく
はフェニルなどである。「置換基を有していてもよいＣ
_7-19アラルキル」の「Ｃ_7-19アラルキル」としては、例
えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリ
フェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメ
チル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなどが
挙げられる。好ましくはベンジルなどである。「置換基
を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基」の
「５ないし１０員芳香族複素環基」としては、例えば２
−，３−または４−ピリジルなどのピリジル、１−，２
−または３−インドリルなどのインドリル、２−または
３−チエニルなどのチエニルなどが挙げられる。好まし
くは、２−，３−または４−ピリジルなどのピリジルな
どである。「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール
−カルボニル」の「Ｃ_6-10アリール−カルボニル」とし
ては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフ
トイルなどである。

【００１２】これらの「置換基を有していてもよいＣ
_6-14アリール」、「置換基を有していてもよいＣ_7-19ア
ラルキル」、「置換基を有していてもよい５ないし１０
員芳香族複素環基」および「置換基を有していてもよい
Ｃ_6-10アリール−カルボニル」がそれぞれ有していても
よい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アルキレン
ジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシな
ど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロ
アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチル
アミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニ
ル、Ｃ_{1 -6}アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
イル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カル
ボキサミド、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボキサミド（例、
メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プ
ロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドな
ど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プ
ロパノイルオキシなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカ
ルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキ
シカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エ
チルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−
カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキ
シ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが１ないし
５個挙げられる。

【００１３】前記Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で示される「置換
基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換基」と
しての「アシル」、「アシルアミノ」および「アシルオ
キシ」における「アシル」としては、ホルミル、カルボ
キシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルな
ど）、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール−カル
ボニル、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキ
シ−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ_7-16アラ
ルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい
５〜６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチル
メチルカルバモイルなど）、置換基を有していてもよい
Ｃ_{6- 10}アリール−カルバモイル、置換基を有していても
よい５〜６員複素環カルバモイル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、置換基を有してい
てもよいＣ_6-10アリールスルホニルなどであり、なかで
もハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボ
ニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカ
ルボニルなど）、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリ
ール−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ_6-10ア
リールスルホニルなどが挙げられる。

【００１４】前記「置換基を有していてもよいＣ_6-10ア
リール−カルボニル」の「Ｃ_6-10アリール−カルボニ
ル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、
２−ナフトイルなどが挙げられる。前記「置換基を有し
ていてもよいＣ_6-10アリールオキシ−カルボニル」の
「Ｃ _6-10アリールオキシ−カルボニル」としては、例え
ば、フェノキシカルボニルなどが挙げられる。前記「置
換基を有していてもよいＣ_7-16アラルキルオキシ−カル
ボニル」の「Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル」と
しては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチ
ルオキシカルボニルなどが挙げられる。前記「置換基を
有していてもよい５〜６員複素環カルボニル」の「５〜
６員複素環カルボニル」としては、例えば、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、２−テノイルまたは３−テノイ
ルなどのテノイル、２−フロイルまたは３−フロイルな
どのフロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカル
ボニル、ピロリジン−１−イルカルボニルなどが挙げら
れる。前記「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール
−カルバモイル」の「Ｃ_6-10アリール−カルバモイル」
としては、例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチ
ルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなどが挙げ
られる。前記「置換基を有していてもよい５〜６員複素
環カルバモイル」の「５〜６員複素環カルバモイル」と
しては、例えば、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリ
ジルカルバモイルまたは４−ピリジルカルバモイルなど
のピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイルま
たは３−チエニルカルバモイルなどのチエニルカルバモ
イルなどが挙げられる。前記「置換基を有していてもよ
いＣ_6-10アリールスルホニル」の「Ｃ_6-10アリールスル
ホニル」としては、例えば、ベンゼンスルホニル、１−
ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなど
が挙げられる。

【００１５】これら「置換基を有していてもよいＣ_6-10
アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよい
Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル」、「置換基を有し
ていてもよいＣ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル」、
「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニ
ル」、「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール−カ
ルバモイル」、「置換基を有していてもよい５〜６員複
素環カルバモイル」および「置換基を有していてもよい
Ｃ_6-10アリールスルホニル」の「置換基」としては、ハ
ロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、ホ
ルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キル−カルボキサミド、Ｃ_{1 -6}アルコキシ−カルボキサ
ミド、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオ
キシ、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシおよ
びジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシから選ばれ
る置換基１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げ
られ、なかでも、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシなどが好ましい。

【００１６】前記Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で示される「置換
基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換基」と
しての「アシルアミノ」としては、例えば、前記「置換
基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において
詳述した「アシル」で１ないし２個置換されたアミノが
挙げられ、好ましくは、ホルミルアミノ、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボキサミド、置換
基を有していてもよいＣ_6-10アリール−カルボキサミド
（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミ
ドなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボキサミド（例、メ
トキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロ
ポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドな
ど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）などが
挙げられる。

【００１７】前記Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で示される「置換
基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換基」と
しての「アシルオキシ」としては、例えば、前記「置換
基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において
詳述した「アシル」１個で置換されたオキシが挙げら
れ、好ましくは、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ
（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、置換基
を有していてもよいＣ_6-10アリール−カルボニルオキシ
（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−
ナフトイルオキシなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカ
ルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキ
シカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エ
チルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−
カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキ
シ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、置換基を有し
ていてもよいＣ_6-10アリール−カルバモイルオキシ
（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモ
イルオキシなど）、ニコチノイルオキシなどが挙げられ
る。

【００１８】上記式（ｂ）で表される部分構造おけるＡ
ｒ²および上記式（ｃ）で表される部分構造におけるＡ
ｒ¹で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」
の「芳香族基」としては、例えば単環式芳香族基、環集
合芳香族基、縮合芳香族基などが挙げられる。前記、
「単環式芳香族基」としては、例えば、ベンゼン環、５
または６員芳香族複素環から任意の１個の水素原子を除
いて形成される１価基などが挙げられる。「５または６
員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原
子１個以上（例えば１〜３個）を含む５または６員芳香
族複素環などが挙げられる。具体的には、チオフェン、
フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾ
ール、オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジンなどが挙げられる。「単環式芳香族基」
の具体例としては、フェニル、２−または３−チエニル
などのチエニル、２−または３−フリルなどのフリル、
１−，２−または３−ピロリルなどのピロリル、２−ま
たは４−イミダゾリルなどのイミダゾリル、３−または
４−ピラゾリルなどのピラゾリル、２−，４−または５
−チアゾリルなどのチアゾリル、２−，４−または５−
オキサゾリルなどのオキサゾリル、２−，３−または４
−ピリジルなどのピリジル、２−ピラジニルなどのピラ
ジニル、２−，４−または５−ピリミジニルなどのピリ
ミジニル、３−または４−ピリダジニルなどのピリダジ
ニルなどが挙げられる。

【００１９】前記、「環集合芳香族基」としては、２個
以上（好ましくは２または３個）の芳香環が単結合で直
結していて、環を直結している結合の数が環系の数より
１個少ない芳香環集合体から任意の水素原子１個を除い
て形成される基などが挙げられる。「芳香環」として
は、芳香族炭化水素、芳香族複素環などが挙げられる。
「芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数６ないし
１４個の単環式または縮合多環式（２または３環式）芳
香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、
アントラセンなど）などが挙げられる。「芳香族複素
環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上
（例えば１〜４個）を含む５ないし１４員、好ましくは
５ないし１０員の芳香族複素環などが挙げられる。具体
的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラ
ン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾ
チアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−
ｂ］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロー
ル、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオ
キサゾール、１，２，４−オキサジアゾールまたは１，
３，４−オキサジアゾールなどのオキサジアゾール、
１，２，４−チアジアゾールまたは１，３，４−チアジ
アゾールなどのチアジアゾール、ピリジン、ピラジン、
ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドー
ル、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、
イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、
キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾー
ル、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、
フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチア
ジン、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの
芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が
１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環
（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが挙
げられる。これらの芳香環が単結合で直結した芳香環集
合体としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環およ
び５ないし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複
素環から選ばれる２または３個（好ましくは２個）で形
成される芳香環集合体などが挙げられる。芳香環集合体
の好ましい例としては、ベンゼン、ナフタレン、ピリジ
ン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イ
ソチアゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジア
ゾールまたは１，３，４−オキサジアゾールなどのオキ
サジアゾール、１，２，４−チアジアゾールまたは１，
３，４−チアジアゾールなどのチアジアゾール、キノリ
ン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベ
ンズオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフラ
ンから選ばれる２または３個の芳香環からなる芳香環集
合体である。具体例としては、２−，３−または４−ビ
フェニリルなどのビフェニリル、３−（１−ナフチル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルまたは３−
（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イルなどのナフチル置換オキサジアゾリル、３−（２
−ベンゾフラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イルなどのベンゾフラニル置換オキサジアゾリル、
３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ルまたは５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イルなどのフェニル置換オキサジアゾリル、３−
（２−ベンズオキサゾリル）−１，２，４−オキサジア
ゾール−２−イルなどのベンズオキサゾリル置換オキサ
ジアゾリル、３−（３−インドリル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−２−イルまたは３−（２−インドリ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イルなどの
インドリル置換オキサジアゾリル、４−フェニルチアゾ
ール−２−イルなどのフェエニル置換チアゾリル、４−
（２−ベンゾフラニル）チアゾール−２−イルなどのベ
ンゾフラニル置換チアゾリル、４−フェニル−１，３−
オキサゾール−５−イルまたは５−フェニルオキサゾー
ル−２−イルなどのフェニル置換オキサゾリル、５−フ
ェニル−イソチアゾール−４−イルなどのフェニル置換
イソチアゾリル、４−（２−チエニル）フェニルまたは
４−（３−チエニル）フェニルなどのチエニル置換フェ
ニル、３−（３−ピリジル）フェニルまたは４−（３−
ピリジル）フェニルなどのピリジル置換フェニル、６−
フェニル−３−ピリジルなどのフェニル置換ピリジル、
４−（２−ナフチル）フェニルなどのナフチル置換フェ
ニル、４−（２−ベンゾフラニル）フェニルなどのベン
ゾフラニル置換フェニル、４，４’−テルフェニリルな
どのテルフェニリルなどが挙げられる。

【００２０】前記「縮合芳香族基」としては、例えば、
縮合多環式（好ましくは２ないし４環式、好ましくは２
または３環式）芳香環から任意の１個の水素原子を除い
て形成される１価基などが挙げられる。該「縮合多環式
芳香環」としては、縮合多環式芳香族炭化水素、縮合多
環式芳香族複素環などが挙げられる。「縮合多環式芳香
族炭化水素」としては、例えば、炭素数９ないし１４個
の縮合多環式（２または３環式）芳香族炭化水素（例、
ナフタレン、インデン、アントラセンなど）などが挙げ
られる。「縮合多環式芳香族複素環」としては、例え
ば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）
を含む９ないし１４員、好ましくは９または１０員の縮
合多環式芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、
ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾー
ル、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト
［２，３−ｂ］チオフェン、イソキノリン、キノリン、
インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノ
チアジン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族
複素環などが挙げられる。前記「縮合芳香族基」の具体
例としては、１−ナフチルまたは２−ナフチルなどのナ
フチル、２−キノリル、３−キノリルまたは４−キノリ
ルなどのキノリル、２−ベンゾフラニルなどのベンゾフ
ラニル、２−ベンゾチアゾリルなどのベンゾチアゾリ
ル、２−ベンズイミダゾリルなどのベンズイミダゾリ
ル、１−インドリル、２−インドリルまたは３−インド
リルなどのインドリルなどが挙げられる。

【００２１】上記したなかでも、Ａｒ¹およびＡｒ²で示
される芳香族基としては、例えば、（１）フェニル、２
−または３−チェニルなどのチエニル、２−または３−
フリルなどのフリル、２−，３−または４−ピリジルな
どのピリジルなどの単環式芳香族基、（２）２−，３−
または４−ビフェニリルなどのビフェニリル、３−（１
−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ルまたは３−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イルなどのナフチル置換オキサジアゾリ
ル、３−（２−ベンゾフラニル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イルなどのベンゾフラニル置換オキサ
ジアゾリル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イルなどのフェニル置換オキサジアゾリル、
３−（２−ベンズオキサゾリル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−２−イルなどのベンズオキサゾリル置換オ
キサジアゾリル、３−（３−インドリル）−１，２，４
−オキサジアゾール−２−イルまたは３−（２−インド
リル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イルなど
のインドリル置換オキサジアゾリル、４−フェニルチア
ゾール−２−イルなどのフェニル置換チアゾリル、４−
（２−ベンゾフラニル）チアゾール−２−イルなどのベ
ンゾフラニル置換チアゾリル、４−フェニル−１，３−
オキサゾール−５−イルなどのフェニル置換オキサゾリ
ル、４−（２−チエニル）フェニルなどのチエニル置換
フェニル、４−（３−ピリジル）フェニルなどのピリジ
ル置換フェニル、４−（２−ナフチル）フェニルなどの
ナフチル置換フェニル、４，４’−テルフェニリルなど
のテルフェニリルなどの環集合芳香族基、（３）２−，
３−または４−キノリルなどのキノリル、１−，２−ま
たは３−インドリルなどのインドリルなどの縮合芳香族
基などが好ましい。Ａｒ¹で示される芳香族基として
は、例えば、フェニル、２−，３−または４−キノリル
などのキノリルなどがより好ましく、特にフェニルが好
ましく用いられる。Ａｒ²で示される芳香族基として
は、例えば、フェニル、２−または３−チェニルなどの
チエニル、２−または３−フリルなどのフリル、２−，
３−または４−ピリジルなどのピリジルなどの単環式芳
香族基などがより好ましい。

【００２２】本明細書中、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル」としては、例えば、１ないし５個、
好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6ア
ルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）が挙げられる。具体
例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフ
ルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−
トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、
６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。

【００２３】本明細書中、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_3-6シクロアルキル」としては、例えば、１ないし
５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ
_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが挙げ
られる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロ
ロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシ
クロペンチル、４−クロロシクロヘキシルなどが挙げら
れる。

【００２４】本明細書中、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシ」としては、例えば、１ないし５
個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ
_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシなど）などが挙げられ
る。具体例としては、例えば、メトキシ、ジフルオロメ
トキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イ
ソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシなどが挙げられる。

【００２５】本明細書中、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキルチオ」としては、例えば、１ないし５
個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ
_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブ
チルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなど）などが挙げられ
る。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチ
オ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリ
フルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなど
が挙げられる。

【００２６】本明細書中、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル−カルボニル」としては、例えば、１
ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していて
もよいＣ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プ
ロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル
など）などが挙げられる。具体例としては、例えば、ア
セチル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、
トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペン
タノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。

【００２７】本明細書中、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキルスルホニル」としては、例えば、１な
いし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していて
もよいＣ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルス
ルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなど）などが挙
げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフル
オロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリ
フルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキ
シルスルホニルなどが挙げられる。

【００２８】本明細書中、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル−カルボキサミド」としては、例え
ば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有して
いてもよいＣ_1-6アルキル−カルボキサミド（例、アセ
トアミドなど）などが挙げられる。具体例としては、ア
セトアミド、トリフルオロアセトアミド、プロパンアミ
ド、ブタンアミドなどが挙げられる。

【００２９】上記式中、Ａｒ¹およびＡｒ²で示される
「置換基を有していてもよい芳香族基」、「置換基を有
していてもよい単環式芳香族基」、「置換基を有してい
てもよいフェニル基」、Ａｒ¹で示される「置換基を有
していてもよいフェニル基または置換基を有していても
よいキノリル基」、Ａｒ²で示される「置換基を有して
いてもよいフェニル基、フリル基、チエニル基またはピ
リジル基」およびＡ環で示される「置換基を有していて
もよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリールオキシ
−Ｃ_1-6アルキル（例、フェノキシメチルなど）、Ｃ_1-6
アルキル−Ｃ_6-10アリール−Ｃ_2-6アルケニル（例、メ
チルフェニルエテニルなど）、ハロゲン化されていても
よいＣ _3-6シクロアルキル、置換基を有していてもよい
Ｃ_7-16アラルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ_6-10
アリールオキシ、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_7-16アラルキルオ
キシ（例、フェニルベンジルオキシなど）、アミノ、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチル
アミノなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノ、エチルメチルアミノなど）、置換基を有して
いてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシなどが挙げられ、なかでもハロ
ゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ _6-10アリールオキシ−
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ_6-10アリール−Ｃ
_2-6アルケニル、置換基を有していてもよいＣ_7-16アラ
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリ
ールオキシ、アシル、アシルオキシなどが好ましい。

【００３０】Ａｒ¹およびＡｒ²で表わされる「置換基を
有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」は、例え
ば、上記置換基を、芳香族基の置換可能な位置に１ない
し５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置
換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっ
ていてもよい。また、置換基が環状の場合は、芳香族基
の芳香環と置換基とはスピロ結合によって結合されてい
てもよい。また、Ａ環で表わされる「置換基を有してい
てもよいベンゼン環」の「ベンゼン環」は、例えば、上
記置換基を、芳香族基の置換可能な位置に１ないし４
個、好ましくは１ないし２個有していてもよく、置換基
数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なってい
てもよい。また、置換基が環状の場合は、ベンゼン環と
置換基とはスピロ結合によって結合されていてもよい。

【００３１】前記「置換基を有していてもよいＣ_7-16ア
ラルキル」の「Ｃ_7-16アラルキル」としては、例えば、
ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられ
る。前記「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオ
キシ」の「Ｃ_6-10アリールオキシ」としては、例えば、
フェニルオキシ、ナフチルオキシなどが挙げられる。こ
れら「置換基を有していてもよいＣ_7-16アラルキル」、
「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキシ」の
「置換基」としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6
シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチ
ルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カル
ボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ
_1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−
カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカ
ルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、ホル
ミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル−カルボキサミド、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボキサミ
ド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサ
ミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサ
ミドなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノな
ど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセト
キシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エ
トキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキ
シ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイル
オキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_1-6
アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモ
イルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが
１ないし５個挙げられる。

【００３２】前記「置換基を有していてもよい５ないし
７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミ
ノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、
ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−
イル、ヘキサメチレンイミン−１−イルなどが挙げられ
る。「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状
アミノ」の「置換基」としては、例えば、Ｃ_1-6アルキ
ル、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール、置換基
を有していてもよいＣ_7-19アラルキル、置換基を有して
いてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、置換基を有
していてもよいＣ_6-10アリール−カルボニル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニルなど
が１ないし３個挙げられる。「置換基を有していてもよ
いＣ_6-14アリール」の「Ｃ_6-14アリール」としては、例
えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルなど
のナフチル、２−インデニルなどのインデニル、２−ア
ンスリルなどのアンスリルなどが挙げられる。好ましく
はフェニルなどである。「置換基を有していてもよいＣ
_7-19アラルキル」の「Ｃ_7-19アラルキル」としては、例
えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリ
フェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメ
チル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなどが
挙げられる。好ましくはベンジルなどである。「置換基
を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基」の
「５ないし１０員芳香族複素環基」としては、例えば２
−，３−または４−ピリジルなどのピリジル、１−，２
−または３−インドリルなどのインドリル、２−または
３−チエニルなどのチエニルなどが挙げられる。好まし
くは、２−，３−または４−ピリジルなどのピリジルな
どである。「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール
−カルボニル」の「Ｃ_6-10アリール−カルボニル」とし
ては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフ
トイルなどである。

【００３３】これらの「置換基を有していてもよいＣ
_6-14アリール」、「置換基を有していてもよいＣ_7-19ア
ラルキル」、「置換基を有していてもよい５ないし１０
員芳香族複素環基」および「置換基を有していてもよい
Ｃ_6-10アリール−カルボニル」がそれぞれ有していても
よい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アルキレン
ジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシな
ど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロ
アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチル
アミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニ
ル、Ｃ_{1 -6}アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
イル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カル
ボキサミド、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボキサミド（例、
メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プ
ロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドな
ど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プ
ロパノイルオキシなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカ
ルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキ
シカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エ
チルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−
カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキ
シ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが１ないし
５個挙げられる。

【００３４】前記Ａｒ¹およびＡｒ²で示される「置換基
を有していてもよい芳香族基」、およびＡ環で示される
「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」
としての「アシル」、「アシルアミノ」および「アシル
オキシ」における「アシル」としては、ホルミル、カル
ボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルな
ど）、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール−カル
ボニル、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキ
シ−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ_7-16アラ
ルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい
５〜６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチル
メチルカルバモイルなど）、置換基を有していてもよい
Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、置換基を有していても
よい５〜６員複素環カルバモイル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、置換基を有してい
てもよいＣ_6-10アリールスルホニルなどであり、なかで
もハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボ
ニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカ
ルボニルなど）、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリ
ール−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ_6-10ア
リールスルホニルなどが挙げられる。

【００３５】前記「置換基を有していてもよいＣ_6-10ア
リール−カルボニル」の「Ｃ_6-10アリール−カルボニ
ル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、
２−ナフトイルなどが挙げられる。前記「置換基を有し
ていてもよいＣ_6-10アリールオキシ−カルボニル」の
「Ｃ _6-10アリールオキシ−カルボニル」としては、例え
ば、フェノキシカルボニルなどが挙げられる。前記「置
換基を有していてもよいＣ_7-16アラルキルオキシ−カル
ボニル」の「Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル」と
しては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチ
ルオキシカルボニルなどが挙げられる。前記「置換基を
有していてもよい５〜６員複素環カルボニル」の「５〜
６員複素環カルボニル」としては、例えば、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、２−テノイルまたは３−テノイ
ルなどのテノイル、２−フロイルまたは３−フロイルな
どのフロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカル
ボニル、ピロリジン−１−イルカルボニルなどが挙げら
れる。前記「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール
−カルバモイル」の「Ｃ_6-10アリール−カルバモイル」
としては、例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチ
ルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなどが挙げ
られる。前記「置換基を有していてもよい５〜６員複素
環カルバモイル」の「５〜６員複素環カルバモイル」と
しては、例えば、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリ
ジルカルバモイルまたは４−ピリジルカルバモイルなど
のピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイルま
たは３−チエニルカルバモイルなどのチエニルカルバモ
イルなどが挙げられる。前記「置換基を有していてもよ
いＣ_6-10アリールスルホニル」の「Ｃ_6-10アリールスル
ホニル」としては、例えば、ベンゼンスルホニル、１−
ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなど
が挙げられる。

【００３６】これら「置換基を有していてもよいＣ_6-10
アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよい
Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル」、「置換基を有し
ていてもよいＣ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル」、
「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニ
ル」、「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール−カ
ルバモイル」、「置換基を有していてもよい５〜６員複
素環カルバモイル」および「置換基を有していてもよい
Ｃ_6-10アリールスルホニル」の「置換基」としては、ハ
ロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、ホ
ルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キル−カルボキサミド、Ｃ_{1 -6}アルコキシ−カルボキサ
ミド、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオ
キシ、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシおよ
びジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシから選ばれ
る置換基１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げ
られ、なかでも、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシなどが好ましい。

【００３７】前記Ａｒ¹およびＡｒ²で示される「置換基
を有していてもよい芳香族基」、およびＡ環で示される
「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」
としての「アシルアミノ」としては、例えば、前記「置
換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」におい
て詳述した「アシル」で１ないし２個置換されたアミノ
が挙げられ、好ましくは、ホルミルアミノ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_{1- 6}アルキル−カルボキサミド、置
換基を有していてもよいＣ_6-10アリール−カルボキサミ
ド（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサ
ミドなど）、Ｃ _1-6アルコキシ−カルボキサミド（例、
メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プ
ロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドな
ど）、Ｃ_{1- 6}アルキルスルホニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）などが
挙げられる。

【００３８】前記Ａｒ¹およびＡｒ²で示される「置換基
を有していてもよい芳香族基」、およびＡ環で示される
「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」
としての「アシルオキシ」としては、例えば、前記「置
換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」におい
て詳述した「アシル」１個で置換されたオキシが挙げら
れ、好ましくは、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ
（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、置換基
を有していてもよいＣ_6-10アリール−カルボニルオキシ
（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−
ナフトイルオキシなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカ
ルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキ
シカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エ
チルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−
カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキ
シ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、置換基を有し
ていてもよいＣ_6-10アリール−カルバモイルオキシ
（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモ
イルオキシなど）、ニコチノイルオキシなどが挙げられ
る。

【００３９】上記化合物中、Ａｒ¹としては、置換基を
有していてもよいフェニル基または置換基を有していて
もよいキノリル基が好ましく、置換基を有していてもよ
いフェニル基がより好ましく、ハロゲン原子、Ｃ_1-3ア
ルキレンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基が特に
好ましい。Ａｒ²としては、置換基を有していてもよい
単環式芳香族基が好ましく、それぞれ置換基を有してい
てもよいフェニル基、フリル基、チエニル基またはピリ
ジル基がより好ましく、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、フ
リル基、チエニル基またはピリジル基が特に好ましく、
3，4−ジメトキシフェニル基が最も好ましい。Ａ環とし
ては、無置換のベンゼン環が好ましい。Ｘとしては、Ｎ
Ｒ⁵（Ｒ⁵は上記と同意義を示す。）が好ましい。Ｙとし
ては、ＣＨが好ましい。

【００４０】上記化合物の塩としては薬学的に許容され
る塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基と
の塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性
アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好
適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、ア
ンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適
な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、エタノ−ルアミン、ジエ
タノ−ルアミン、トリエタノ−ルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、N',N'-ジベンジルエチレンジアミンなどと
の塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などと
の塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、
例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ−ル酸、
シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、
リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性ア
ミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニ
ン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性ア
ミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

【００４１】上記化合物のプロドラッグは、生体内にお
ける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により上記化
合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、
加水分解等を起こして上記化合物に変化する化合物、胃
酸等により加水分解などを起こして上記化合物に変化す
る化合物をいう。上記化合物のプロドラッグとしては、
上記化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸
化された化合物（例、上記化合物のアミノ基がエイコサ
ノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル
化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピ
バロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化
合物など）；上記化合物の水酸基がアシル化、アルキル
化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、上記化合物
の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル
化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニ
ル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、テトラヒド
ロピラニル化された化合物など）；上記化合物のカルボ
キシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、上
記化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニ
ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチル
アミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエス
テル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、
フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、
シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メ
チルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。こ
れらの化合物は公知の方法によって上記化合物から製造
することができる。また、上記化合物は、同位元素
（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）などで標識されていて
もよい。さらに、上記化合物は、無水物であっても、水
和物であってもよい。

【００４２】上記化合物の製造法について以下に述べ
る。以下の製法説明は、上記化合物のみならず、その塩
およびそのプロドラッグにも適用されるが、以下の説明
では単に上記化合物と略称することもある。また、上記
化合物の製造において用いられる各化合物についても、
例えば、化合物（II）と略称した場合であっても、その
塩も含むものとする。上記化合物は、公知の手段を用い
て、例えば以下の製造法で示される方法などにより製造
できる。このようにして得られる上記化合物は、反応混
合物から公知の手段、例えば、溶媒抽出、濃縮、中和、
濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高
速液体クロマトグラフィー、再結晶などによって目的物
を高純度で反応溶液から単離・精製できる。

【００４３】上記化合物は水和物であっても無水和物で
あってもよい。該水和物としては１水和物、０．５水和
物、２水和物などがあげられる。また、上記化合物は同
位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉなど）などで標識
されていてもよい。本発明の上記化合物またはその塩が
不斉炭素を有する場合、得られた光学活性体の混合物
（ラセミ体）は慣用の光学分割手段、例えば、光学活性
酸（例、カンファースルホン酸など）または光学活性塩
基（例、１−メチルベンジルアミンなど）との塩を生成
させる方法や、各種クロマトグラフィー（例、光学活性
カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど）、分別再
結晶などの分離手段によってそれぞれの光学活性体に分
割することができる。

【００４４】「室温」は通常０ないし３０℃を示す。製
造法に記載されている化学構造式中の各記号は、特記し
ない限り前記と同意義を示す。本明細書中、「脱離基」
は、ハロゲン原子（例、クロロ、ブロモ、ヨードな
ど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスル
ホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンス
ルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
など）、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスル
ホニルオキシ、ヒドロキシなどを示す。該「置換基を有
していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ」の
「置換基」としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシなどが
１ないし３個挙げられる。「置換基を有していてもよい
Ｃ_6-10アリールスルホニルオキシ」の具体例としては、
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ、１−ナフタレンスルホニルオキシ、２−ナフタレ
ンスルホニルオキシなどが挙げられる。

【００４５】本明細書中、「塩基」は、 １）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミ
ド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサ
メチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジ
ド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ム ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などの強塩基； ２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど）などの無機塩基；または、 ３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジ
ン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミン類、例え
ばピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩
基性複素環化合物などの有機塩基などを示す。本明細書
記載の反応、例えば、アルキル化反応、加水分解反応、
アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステ
ル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などは
公知の方法を用いる。その例としてはオーガニック フ
ァンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲ
ＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲ
ＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社
（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８
９年刊等に記載の方法などが挙げられる。

【００４６】また、本発明では、上記式（Ｉ）で示され
る化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが用い
られる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で示される置換
基を有していてもよい低級アルキル基の「低級アルキル
基」としては、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなど）などが挙げられる。好ましくはメチル、エ
チル、プロピルである。

【００４７】上記式（Ｉ）で示される化合物もしくはそ
の塩またはそのプロドラッグにおいて、上記式（Ｉ）
中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で示される「置換基
を有していてもよい低級アルキル基」の「置換基」の説
明は、上記の可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌
促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物も
しくはその塩またはそのプロドラッグの説明において、
Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で示される「置換基を有していても
よい低級アルキル基」の「置換基」として説明したのと
同様である。

【００４８】上記式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²が結合して
隣接する炭素原子とともに４ないし７員環を形成したも
のとしては、式

【化５４】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］で表わされる化
合物などが挙げられる。Ｒ¹としては水素原子が好まし
く、Ｒ²としては水素原子または置換基を有していても
よい低級アルキル基が好ましく、より好ましくはＣ_1-6
アルキル基、さらに好ましくはメチル基などが用いられ
る。Ｘとしては好ましくはＮＲ⁵（Ｒ⁵は上記と同意義を
示す。）が、Ｙとしては好ましくはＣＨが用いられる。

【００４９】Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有し
ていてもよい芳香族基を示す。上記式（Ｉ）で示される
化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにおい
て、上記式（Ｉ）中、Ａｒ¹およびＡｒ²で示される「置
換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」の説
明は、上記の可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌
促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物も
しくはその塩またはそのプロドラッグの説明において、
Ａｒ¹およびＡｒ²で示される「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の「芳香族基」として説明したのと同様で
ある。

【００５０】上記したなかでも、Ａｒ¹およびＡｒ²で示
される芳香族基としては、例えば、（１）フェニル、２
−または３−チェニルなどのチエニル、２−または３−
フリルなどのフリル、２−，３−または４−ピリジルな
どのピリジルなどの単環式芳香族基、（２）２−，３−
または４−ビフェニリルなどのビフェニリル、３−（１
−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ルまたは３−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イルなどのナフチル置換オキサジアゾリ
ル、３−（２−ベンゾフラニル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イルなどのベンゾフラニル置換オキサ
ジアゾリル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イルなどのフェニル置換オキサジアゾリル、
３−（２−ベンズオキサゾリル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−２−イルなどのベンズオキサゾリル置換オ
キサジアゾリル、３−（３−インドリル）−１，２，４
−オキサジアゾール−２−イルまたは３−（２−インド
リル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イルなど
のインドリル置換オキサジアゾリル、４−フェニルチア
ゾール−２−イルなどのフェニル置換チアゾリル、４−
（２−ベンゾフラニル）チアゾール−２−イルなどのベ
ンゾフラニル置換チアゾリル、４−フェニル−１，３−
オキサゾール−５−イルなどのフェニル置換オキサゾリ
ル、４−（２−チエニル）フェニルなどのチエニル置換
フェニル、４−（３−ピリジル）フェニルなどのピリジ
ル置換フェニル、４−（２−ナフチル）フェニルなどの
ナフチル置換フェニル、４，４’−テルフェニリルなど
のテルフェニリルなどの環集合芳香族基、（３）２−，
３−または４−キノリルなどのキノリル、１−，２−ま
たは３−インドリルなどのインドリルなどの縮合芳香族
基などが好ましい。Ａｒ¹で示される芳香族基として
は、例えば、フェニルなどの単環式芳香族基など、２−
キノリル、３−キノリルまたは４−キノリルなどのキノ
リルなどの縮合芳香族基がより好ましく、特にフェニル
が好ましく用いられる。Ａｒ²で示される芳香族基とし
ては、例えば、フェニル、２−または３−チエニルなど
のチエニル、２−または３−フリルなどのフリル、２
−，３−または４−ピリジルなどのピリジルなどの単環
式芳香族基などがより好ましい。

【００５１】上記式（Ｉ）で示される化合物もしくはそ
の塩またはそのプロドラッグにおいて、上記式（Ｉ）
中、Ａｒ¹およびＡｒ²で示される「置換基を有していて
もよい芳香族基」、「置換基を有していてもよい単環式
芳香族基」、「置換基を有していてもよいフェニル
基」、Ａｒ²で示される「置換基を有していてもよいフ
ェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジル基」お
よびＡ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼ
ン環」の「置換基」の説明は、上記の可溶性ベータ・ア
ミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻
害作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロド
ラッグの説明において、Ａｒ¹およびＡｒ²で示される
「置換基を有していてもよい芳香族基」、「置換基を有
していてもよい単環式芳香族基」、「置換基を有してい
てもよいフェニル基」、Ａｒ¹で示される「置換基を有
していてもよいフェニル基または置換基を有していても
よいキノリル基」、Ａｒ²で示される「置換基を有して
いてもよいフェニル基、フリル基、チエニル基またはピ
リジル基」およびＡ環で示される「置換基を有していて
もよいベンゼン環」の「置換基」として説明したのと同
様である。

【００５２】上記式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ¹と
しては、水素原子が好ましい。Ｒ²としては、水素原子
または置換基を有していてもよい低級アルキル基が好ま
しく、水素原子またはＣ_1-6アルキル基がより好まし
く、メチル基が特に好ましい。Ａｒ¹としては、置換基
を有していてもよいフェニル基または置換基を有してい
てもよいキノリル基が好ましく、置換基を有していても
よいフェニル基がより好ましく、ハロゲン原子、Ｃ_1-3
アルキレンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基が特に
好ましい。Ａｒ²としては、置換基を有していてもよい
単環式芳香族基が好ましく、それぞれ置換基を有してい
てもよいフェニル基、フリル基、チエニル基またはピリ
ジル基がより好ましく、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、フ
リル基、チエニル基またはピリジル基が特に好ましく、
3，4−ジメトキシフェニル基が最も好ましい。Ａ環とし
ては、無置換のベンゼン環が好ましい。Ｘとしては、Ｎ
Ｒ⁵（Ｒ⁵は上記と同意義を示す。）が好ましい。Ｙとし
ては、ＣＨが好ましい。また、上記式（Ｉ）で表される
化合物中、特に、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²がメチル基、Ａｒ
¹が置換基を有していてもよいフェニル基、Ａｒ²が3，4
−ジメトキシフェニル基、Ａ環が無置換のベンゼン環、
ＸがＮＲ⁵（Ｒ⁵は上記と同意義を示す。）、ＹがＣＨで
ある化合物が好ましく用いられる。

【００５３】上記式（Ｉ）で表わされる化合物（以下、
化合物（Ｉ）と略称する場合がある）の塩としては薬学
的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにア
ルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機
塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノ
−ルアミン、ジエタノ−ルアミン、トリエタノ−ルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、N',N'-ジベンジルエチレ
ンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好
適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好
適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマ−ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げ
られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙
げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例え
ば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げら
れる。

【００５４】化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内に
おける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合
物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）
に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグ
としては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキ
ル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジ
ルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブ
チル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がア
シル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物
（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイ
ル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、
フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボ
ニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化
された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエ
チルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチ
ルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバ
ロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物な
ど）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法に
よって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iな
ど）などで標識されていてもよい。さらに、化合物
（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。

【００５５】化合物（Ｉ）の製造法について以下に述べ
る。以下の製法説明は、化合物（Ｉ）のみならず、その
塩にも適用されるが、以下の説明では単に化合物（Ｉ）
と略称することもある。また、化合物（Ｉ）の製造にお
いて用いられる各化合物についても、例えば、化合物
（I'）と略称した場合であっても、その塩も含むものと
する。化合物（Ｉ）は、公知の手段を用いて、例えば以
下の製造法で示される方法などにより製造できる。この
ようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から公
知の手段、例えば、溶媒抽出、濃縮、中和、濾過、結晶
化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロ
マトグラフィー、再結晶などによって目的物を高純度で
反応溶液から単離・精製できる。

【００５６】化合物（Ｉ）は水和物であっても無水和物
であってもよい。該水和物としては１水和物、０．５水
和物、２水和物などがあげられる。また、化合物（Ｉ）
は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉなど）などで
標識されていてもよい。本発明の化合物（I）またはそ
の塩が不斉炭素を有する場合、得られた光学活性体の混
合物（ラセミ体）は慣用の光学分割手段、例えば、光学
活性酸（例、カンファースルホン酸など）または光学活
性塩基（例、１−メチルベンジルアミンなど）との塩を
生成させる方法や、各種クロマトグラフィー（例、光学
活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど）、分
別再結晶などの分離手段によってそれぞれの光学活性体
に分割することができる。

【００５７】「室温」は通常０ないし３０℃を示す。製
造法に記載されている化学構造式中の各記号は、特記し
ない限り前記と同意義を示す。

【００５８】以下に化合物（Ｉ）の具体的な製造法を示
す。 製造法１ 化合物(I)は通常、下記の製造法１の方法にて製造可能
である。化合物(I') は公知の方法、例えば、Bulletin
of the Chemical Society of Japan, 42巻 2885-2894
頁(1969)やCan. J. CHEM. 52巻(1974年)記載の方法ある
いは該報告引用の方法により製造出来る。

【化５５】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］ 製造法1記載の反応はアミド化反応であり、脱水縮合剤
を用いる方法とカルボンキシを一旦その反応性誘導体に
変換後に縮合させる方法などにより行うことができる。

【００５９】i) 脱水縮合剤を用いる方法 化合物(I')またはその塩、1当量〜5当量の、式 Ａｒ²−ＣＯＯＨ (I'') ［式中、Ａｒ²は前記と同義を表す。］で表わされる化
合物、および1当量〜2当量の脱水縮合剤を不活性溶媒
中、室温下、10時間〜24時間反応させる。必要に応じ、
1当量〜1.5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HO
BT)、および／または触媒量〜5当量の塩基(例、トリエ
チルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなど)を添加し
て反応を行ってもよい。該「脱水縮合剤」としては、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル
−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩
酸塩(WSC)などが挙げられる。中でもWSCが好ましい。不
活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒(好ましく
はアセトニトリル)、アミド系溶媒(好ましくはジメチル
ホルムアミド（DMF）)、 ハロゲン化炭化水素系溶媒(好
ましくはジクロロメタン)、エーテル系溶媒(好ましくは
テトラヒドロフラン（THF）)などの単独またはこれらの
二種以上を混合して用いることができる。

【００６０】ii)カルボキシの反応性誘導体を用いる方
法 化合物(I'')の反応性誘導体および1当量〜5当量(好まし
くは1当量〜3当量)の化合物(I')を不活性溶媒中、−20
℃〜50℃(好ましくは室温)、5分間〜40時間(好ましくは
1時間〜18時間)反応させる。必要に応じ、1当量〜10当
量、好ましくは1当量〜3当量の塩基を共存させて反応を
行ってもよい。化合物(I'')の「反応性誘導体」として
は、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミドなど)、混
合酸無水物(例、C_1-6アルキル−カルボン酸、C_6-10アリ
ール−カルボン酸またはC_1-6アルキル炭酸との酸無水物
など)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフ
ェノール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−
ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど)などが挙
げられる。該「置換基を有していてもよいフェノール」
の「置換基」としては、ハロゲン原子、ニトロ、ハロゲ
ン化されていてもよいC_1-6アルキルまたはハロゲン化さ
れていてもよいC_{1 -6}アルコキシが1ないし5個挙げられ
る。「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例
としては、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペン
タフルオロフェノール、p−ニトロフェノールなどが挙
げられる。反応性誘導体として、酸ハライドが好まし
い。「塩基」として、水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチ
ルアミン、ピリジンなどが好ましい。不活性溶媒として
は、例えばエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶
媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケ
トン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などを単独または
これらの二種以上を混合して用いることができる。中で
も、ピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなどが好ましい。中でも、ピリジン、
THF 、アセトニトリルなどがさらに好ましい。

【００６１】製造法２ ＸがＮＲ⁵、ＹがＣＨである化合物(Ia)は、化合物(IV)
を例えば文献記載の方法(テトラヘドロンレターズ 38(1
5) 2673(1997))などにより、ヒドロキシ基を一旦反応性
置換基に変換した後、塩基存在下、化合物(IX)で置換し
て製造することができる。

【化５６】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］ 反応性置換基としては、例えばハロゲン原子（例、塩
素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニ
ルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシなど）、置換基を有していてもよい
Ｃ_6-10アリールスルホニルオキシなどが挙げられる。該
「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニル
オキシ」における「置換基」としては、例えばハロゲン
原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシなど
が挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３個であ
る。「置換基を有していてもよいＣ_{6- 10}アリールスルホ
ニルオキシ」の具体例としては、ベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−ナフタレン
スルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシな
どが挙げられる。該「反応性置換基」は、好ましくは、
ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、メタン
スルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどである。ハロゲ
ン化反応は、例えば化合物(IV)と1ないし10当量のハロ
ゲン化剤を、不活性溶媒中で反応させることにより行わ
れる。該ハロゲン化剤としては、例えばチオニルクロリ
ド、チオニルブロミド、三塩化リン、五塩化リン、オキ
シ塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物；塩化水素酸、臭
化水素酸などのハロゲン化水素酸、あるいはヨードトリ
メチルシランなどのシリルハロゲン化物が挙げられ、好
ましくはヨードトリメチルシランが使用される。「不活
性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン
化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、ア
ミド系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる 反応温度は-20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし100
℃である。反応時間は0.1時間ないし48時間、好ましく
は1ないし24時間である。スルホニル化反応は、例えば
化合物(IV)と1ないし5当量の対応するスルホニルハライ
ドとを、塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させること
により行われる。塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ピリジンなどである。塩基の使用量は、好ま
しくは1ないし10当量である。「不活性溶媒」として
は、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶
媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケ
トン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる 反応温度は-20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし100
℃である。反応時間は0.1時間ないし48時間、好ましく
は1ないし24時間である。化合物(IX)は市販のアニリン
類、あるいは新実験化学講座14巻（III）、オーガニッ
ク ファンクショナル グループ プレパレーションズ
（ＯＲＧＡＮＩＣＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ
ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレ
ス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１
９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トラン
スフォーメーション (Comprehensive Organic Transfor
mations) VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方
法で合成されたアニリン類などが使用される。使用量
は、好ましくは１ないし１０当量である。塩基は、前記
のものが使用されるが、好ましくは、炭酸カリウム、炭
酸バリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどである。塩基の使
用量は、好ましくは1ないし10当量である。本反応は不
活性溶媒中で行なわれる。「不活性溶媒」としては、例
えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳
香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系
溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる反応温度は
-20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし50℃である。
反応時間は0.1時間ないし48時間、好ましくは1ないし24
時間である。

【００６２】化合物(IV)は、化合物(V)を不活性溶媒
中、適当な還元剤で還元して製造することができる。
「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、
エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系
溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、有機酸系溶媒な
どが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混
合して用いてもよい。なかでも、メタノール、エタノー
ル、などが好ましい。還元剤としては、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウムなどが用いられる。還元剤の使用量は、通常
1ないし20当量、好ましくは1ないし5当量である。反応
温度は、通常−20℃ないし150℃、好ましくは0ないし50
℃である。反応時間は、通常5分間ないし24時間、好ま
しくは1ないし12時間である。化合物(V)は化合物(VI)を
製造法１と同様の方法でアシル化して製造することがで
きる。化合物(VI)は公知の方法(例えばバイオオーガニ
ック アンド メデイシナルケミストリーレターズ ９
１００９（１９９９）に記載の方法など)により製造
することができる。

【００６３】製造法３ 化合物(Ia)は、製造法１ないし２で得られた化合物(Ib)
を不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物Ｒ⁵Ｚ(VI
I)[式中、Ｚは前記反応性置換基]と反応して製造するこ
とができる。

【化５７】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］ 反応性置換基としては、製造法１記載のものが使用され
るが、好ましくはハロゲン原子、アルキルスルホニル
基、アリ−ルスルホニル基などである。「塩基」として
は、前記と同様のものが用いられるが、好ましくは、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどで
ある。塩基の使用量は、好ましくは1ないし10当量であ
る。化合物（VII）は例えば市販の塩化アルキル、臭化
アルキル、ヨウ化アルキル、あるいは新実験化学講座14
巻（I）、オーガニック ファンクショナル グループ
プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩ
ＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第
２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲ
ＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ
・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehe
nsive Organic Transformations) VCHPublishers In
c.，1989年刊等に記載の方法などにより合成されたもの
が使用される。使用量は、好ましくは1ないし20当量で
ある。「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系
溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳
香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系
溶媒、スルホキシド系溶媒、などが挙げられる。これら
は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。な
かでも、アセトニトリル、ＤＭＦ、DMSO、アセトンなど
が好ましい。反応温度は、通常約−２０℃ないし１００
℃、好ましくは室温ないし８０℃である。反応時間は、
例えば約０.５時間ないし48時間である。

【００６４】製造法４ ＸがＯ、ＹがＣＨである化合物(Ic)は、製造法２で得ら
れた化合物(IV)と化合物(VIII)を縮合反応に付して製造
することができる。該縮合反応としては、例えば光延反
応(シンセシス 1 (1980)に記載の方法)などがある。

【化５８】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］ 化合物Ar¹OHは市販のフェノール類、あるいは新実験化
学講座14巻（I）、オーガニック ファンクショナル
グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣＦＵＮ
ＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ
Ｓ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ
ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘ
ンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Co
mprehensive Organic Transformations) VCH Publisher
s Inc.，1989年刊等に記載の方法で製造されるフェノー
ル類が使用される。該光延反応では、化合物(IV)と0.5
ないし5当量(好ましくは1ないし1.5当量)の化合物(VII
I)とを、0.5ないし5当量(好ましくは1ないし1.5当量)の
アゾジカルボン酸ジエステルとトリアリルホスフィンも
しくはトリアルキルホスフィンの共存下に、不活性溶媒
中で反応させる。アゾジカルボン酸ジエステルとして
は、好ましくはアゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカル
ボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなど
が使用される。ホスフィン類は好ましくはトリフェニル
ホスフィン、トリブチルホスフィンなどが使用される。
不活性溶媒としては、例えばエーテル系溶媒、ハロゲン
化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、ア
ミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが
挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合し
て用いてもよい。なかでも、THF、アセトニトリル、ジ
クロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。反応温度
は、通常−20℃ないし50℃、好ましくは室温である。反
応時間は、通常5分間ないし40時間、好ましくは1ないし
18時間である。

【００６５】製造法５ ＸがＣＲ³Ｒ⁴、ＹがＮである化合物(Id)は、化合物(X)
と化合物(XI)[式中、Ｚは反応性置換基]から製造法３と
同様にして、製造することができる。

【化５９】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］ 化合物（XI）は例えば市販の塩化アルキル、臭化アルキ
ル、ヨウ化アルキル、あるいは新実験化学講座14巻
（１）、オーガニック ファンクショナル グループ
プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯ
ＮＡＬ ＧＲＯＵＰＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２
版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥ
ＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・
オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehens
ive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.，
1989年刊等に記載の方法により合成されたものが使用さ
れる。化合物(X)は化合物(XII)を製造法１と同様の方法
でアシル化して製造することができる。化合物(X)は公
知の方法(例えばジャーナル オブ ファーマーシュー
チカル ブレタン 32(6) 2421（1984））に記載の方
法など)により製造することができる。

【００６６】また、本発明では、上記式（ＩＩ）で示さ
れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが用
いられる。Ｒ¹およびＲ²で示される置換基を有していて
もよい低級アルキル基の「低級アルキル基」としては、
例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）など
が挙げられる。好ましくはメチル、エチル、プロピルで
ある。

【００６７】上記式（ＩＩ）で示される化合物もしくは
その塩またはそのプロドラッグにおいて、上記式（Ｉ
Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²で示される「置換基を有していて
もよい低級アルキル基」の「置換基」の説明は、上記の
可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およ
びアポトーシス阻害作用を有する化合物もしくはその塩
またはそのプロドラッグの説明において、Ｒ³、Ｒ⁴およ
びＲ⁵で示される「置換基を有していてもよい低級アル
キル基」の「置換基」として説明したのと同様である。

【００６８】上記式（ＩＩ）中、Ｒ¹およびＲ²が結合し
て隣接する炭素原子とともに４ないし７員環を形成した
ものとしては、式

【化６０】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］で表わされる化
合物などが挙げられる。Ｒ¹としては水素原子が好まし
く、Ｒ²としては水素原子または置換基を有していても
よい低級アルキル基が好ましく、より好ましくはＣ_1-6
アルキル基、さらに好ましくはメチル基などが用いられ
る。

【００６９】Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有し
ていてもよい芳香族基を示す。上記式（ＩＩ）で示され
る化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにおい
て、上記式（ＩＩ）中、Ａｒ¹およびＡｒ²で示される
「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」
の説明は、上記の可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質
分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合
物もしくはその塩またはそのプロドラッグの説明におい
て、Ａｒ¹およびＡｒ²で示される「置換基を有していて
もよい芳香族基」の「芳香族基」として説明したのと同
様である。

【００７０】上記したなかでも、Ａｒ¹およびＡｒ²で示
される芳香族基としては、例えば、（１）フェニル、２
−または３−チェニルなどのチエニル、２−または３−
フリルなどのフリル、２−，３−または４−ピリジルな
どのピリジルなどの単環式芳香族基、（２）２−，３−
または４−ビフェニリルなどのビフェニリル、３−（１
−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ルまたは３−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イルなどのナフチル置換オキサジアゾリ
ル、３−（２−ベンゾフラニル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イルなどのベンゾフラニル置換オキサ
ジアゾリル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イルなどのフェニル置換オキサジアゾリル、
３−（２−ベンズオキサゾリル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−２−イルなどのベンズオキサゾリル置換オ
キサジアゾリル、３−（３−インドリル）−１，２，４
−オキサジアゾール−２−イルまたは３−（２−インド
リル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イルなど
のインドリル置換オキサジアゾリル、４−フェニルチア
ゾール−２−イルなどのフェニル置換チアゾリル、４−
（２−ベンゾフラニル）チアゾール−２−イルなどのベ
ンゾフラニル置換チアゾリル、４−フェニル−１，３−
オキサゾール−５−イルなどのフェニル置換オキサゾリ
ル、４−（２−チエニル）フェニルなどのチエニル置換
フェニル、４−（３−ピリジル）フェニルなどのピリジ
ル置換フェニル、４−（２−ナフチル）フェニルなどの
ナフチル置換フェニル、４，４’−テルフェニリルなど
のテルフェニリルなどの環集合芳香族基、（３）２−，
３−または４−キノリルなどのキノリル、１−，２−ま
たは３−インドリルなどのインドリルなどの縮合芳香族
基などが好ましい。Ａｒ¹で示される芳香族基として
は、例えば、フェニルなどの単環式芳香族基など、２−
キノリル、３−キノリルまたは４−キノリルなどのキノ
リルなどの縮合芳香族基がより好ましく、特にフェニル
が好ましく用いられる。Ａｒ²で示される芳香族基とし
ては、例えば、フェニル、２−または３−チエニルなど
のチエニル、２−または３−フリルなどのフリル、２
−，３−または４−ピリジルなどのピリジルなどの単環
式芳香族基などがより好ましい。

【００７１】上記式（ＩＩ）で示される化合物もしくは
その塩またはそのプロドラッグにおいて、上記式（Ｉ
Ｉ）中、Ａｒ¹およびＡｒ²で示される「置換基を有して
いてもよい芳香族基」、「置換基を有していてもよい単
環式芳香族基」、「置換基を有していてもよいフェニル
基」、Ａｒ²で示される「置換基を有していてもよいフ
ェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジル基」お
よびＡ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼ
ン環」の「置換基」の説明は、上記の可溶性ベータ・ア
ミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻
害作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロド
ラッグの説明において、Ａｒ¹およびＡｒ²で示される
「置換基を有していてもよい芳香族基」、「置換基を有
していてもよい単環式芳香族基」、「置換基を有してい
てもよいフェニル基」、Ａｒ¹で示される「置換基を有
していてもよいフェニル基または置換基を有していても
よいキノリル基」、Ａｒ²で示される「置換基を有して
いてもよいフェニル基、フリル基、チエニル基またはピ
リジル基」およびＡ環で示される「置換基を有していて
もよいベンゼン環」の「置換基」として説明したのと同
様である。

【００７２】上記式（ＩＩ）で表される化合物中、Ｒ¹
としては、水素原子が好ましい。Ｒ²としては、水素原
子または置換基を有していてもよい低級アルキル基が好
ましく、水素原子またはＣ_1-6アルキル基がより好まし
く、メチル基が特に好ましい。Ａｒ¹としては、置換基
を有していてもよいフェニル基または置換基を有してい
てもよいキノリル基が好ましく、置換基を有していても
よいフェニル基がより好ましく、ハロゲン原子、Ｃ_1-3
アルキレンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基が特に
好ましい。Ａｒ²としては、置換基を有していてもよい
単環式芳香族基が好ましく、それぞれ置換基を有してい
てもよいフェニル基、フリル基、チエニル基またはピリ
ジル基がより好ましく、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、フ
リル基、チエニル基またはピリジル基が特に好ましく、
3，4−ジメトキシフェニル基が最も好ましい。Ａ環とし
ては、無置換のベンゼン環が好ましい。また、上記式
（ＩＩ）で表される化合物中、特に、Ｒ¹が水素原子、
Ｒ²がメチル基、Ａｒ¹が置換基を有していてもよいフェ
ニル基、Ａｒ²が3，4−ジメトキシフェニル基、Ａ環が
無置換のベンゼン環である化合物が好ましく用いられ
る。

【００７３】上記式（ＩＩ）で表わされる化合物（以
下、化合物（ＩＩ）と略称する場合がある）の塩として
は薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基
との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウ
ム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；なら
びにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられ
る。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、エタノ−ルアミン、ジエタノ−ルアミン、トリエタ
ノ−ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N',N'-ジベン
ジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸
との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機
酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、フマ−ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など
との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例
としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンな
どとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例と
しては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などと
の塩が挙げられる。

【００７４】化合物(II)のプロドラッグは、生体内にお
ける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物
(II)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、
加水分解等を起こして化合物(II)に変化する化合物、胃
酸等により加水分解などを起こして化合物(II)に変化す
る化合物をいう。化合物(II)のプロドラッグとしては、
化合物(II)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸
化された化合物（例、化合物(II)のアミノ基がエイコサ
ノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル
化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピ
バロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化
合物など）；化合物(II)の水酸基がアシル化、アルキル
化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物(II)
の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル
化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニ
ル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、テトラヒド
ロピラニル化された化合物など）；化合物(II)のカルボ
キシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化
合物(II)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニ
ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチル
アミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエス
テル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、
フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、
シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メ
チルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。こ
れらの化合物は公知の方法によって化合物(II)から製造
することができる。また、化合物(II)は、同位元素
（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）などで標識されていて
もよい。さらに、化合物(II)は、無水物であっても、水
和物であってもよい。

【００７５】化合物（ＩＩ）の製造法について以下に述
べる。以下の製法説明は、化合物（ＩＩ）のみならず、
その塩にも適用されるが、以下の説明では単に化合物
（ＩＩ）と略称することもある。また、化合物（ＩＩ）
の製造において用いられる各化合物についても、例え
ば、化合物（ＩＩ’）と略称した場合であっても、その
塩も含むものとする。化合物（ＩＩ）は、公知の手段を
用いて、例えば以下の製造法で示される方法などにより
製造できる。このようにして得られる化合物（ＩＩ）
は、反応混合物から公知の手段、例えば、溶媒抽出、濃
縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィー、再結晶などによ
って目的物を高純度で反応溶液から単離・精製できる。

【００７６】化合物（ＩＩ）は水和物であっても無水和
物であってもよい。該水和物としては１水和物、０．５
水和物、２水和物などがあげられる。また、化合物（Ｉ
Ｉ）は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉなど）な
どで標識されていてもよい。本発明の化合物（ＩＩ）ま
たはその塩が不斉炭素を有する場合、得られた光学活性
体の混合物（ラセミ体）は慣用の光学分割手段、例え
ば、光学活性酸（例、カンファースルホン酸など）また
は光学活性塩基（例、１−メチルベンジルアミンなど）
との塩を生成させる方法や、各種クロマトグラフィー
（例、光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィー
など）、分別再結晶などの分離手段によってそれぞれの
光学活性体に分割することができる。

【００７７】「室温」は通常０ないし３０℃を示す。製
造法に記載されている化学構造式中の各記号は、特記し
ない限り前記と同意義を示す。

【００７８】以下に化合物（ＩＩ）の具体的な製造法を
示す。

【００７９】製造法６ 化合物(II)は、上記製造法２で得られた化合物(IV)と化
合物(VIII)を縮合反応に付して製造することができる。
該縮合反応としては、例えば光延反応(シンセシス 1 (1
980)に記載の方法)などがある。

【００８０】

【化６１】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］ 化合物Ar¹OHは市販のフェノール類、あるいは新実験化
学講座14巻（I）、オーガニック ファンクショナル
グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣＦＵＮ
ＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ
Ｓ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ
ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘ
ンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Co
mprehensive Organic Transformations) VCH Publisher
s Inc.，1989年刊等に記載の方法で製造されるフェノー
ル類が使用される。

【００８１】該光延反応では、化合物(IV)と0.5ないし5
当量(好ましくは1ないし1.5当量)の化合物(VIII)とを、
0.5ないし5当量(好ましくは1ないし1.5当量)のアゾジカ
ルボン酸ジエステルとトリアリルホスフィンもしくはト
リアルキルホスフィンの共存下に、不活性溶媒中で反応
させる。アゾジカルボン酸ジエステルとしては、好まし
くはアゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエ
チル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどが使用され
る。ホスフィン類は好ましくはトリフェニルホスフィ
ン、トリブチルホスフィンなどが使用される。不活性溶
媒としては、例えばエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水
素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶
媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられ
る。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いて
もよい。なかでも、THF、アセトニトリル、ジクロロメ
タン、クロロホルムなどが好ましい。反応温度は、通常
−20℃ないし50℃、好ましくは室温である。反応時間
は、通常5分間ないし40時間、好ましくは1ないし18時間
である。

【００８２】また、本発明では、上記式（ＩＩＩ）で示
される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが
用いられる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で示される
置換基を有していてもよい低級アルキル基の「低級アル
キル基」としては、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシルなど）などが挙げられる。好ましくはメチル、
エチル、プロピルである。

【００８３】上記式（ＩＩＩ）で示される化合物もしく
はその塩またはそのプロドラッグにおいて、上記式（Ｉ
ＩＩ）中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で示される
「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換
基」の説明は、上記の可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋
白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する
化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの説明に
おいて、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で示される「置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基」の「置換基」として説明
したのと同様である。

【００８４】上記式（ＩＩＩ）中、Ｒ¹およびＲ²が結合
して隣接する炭素原子とともに４ないし７員環を形成し
たものとしては、式

【化６２】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］で表わされる化
合物などが挙げられる。Ｒ¹として好ましくは水素原子
が、Ｒ²として好ましくは水素原子または置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基、より好ましくはＣ_1-6ア
ルキル基、さらに好ましくはメチル基などが用いられ
る。Ｘとしては好ましくはＮＲ⁵（Ｒ⁵は上記と同意義を
示す。）が、Ｙとしては好ましくはＣＨが用いられる。

【００８５】Ａｒ¹は置換基を有していてもよい芳香族
基を示す。上記式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくは
その塩またはそのプロドラッグにおいて、上記式（ＩＩ
Ｉ）中、Ａｒ¹で示される「置換基を有していてもよい
芳香族基」の「芳香族基」の説明は、上記の可溶性ベー
タ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトー
シス阻害作用を有する化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグの説明において、Ａｒ¹およびＡｒ²で示さ
れる「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族
基」として説明したのと同様である。

【００８６】上記したなかでも、Ａｒ¹で示される芳香
族基としては、例えば、（１）フェニル、２−または３
−チェニルなどのチエニル、２−または３−フリルなど
のフリル、２−，３−または４−ピリジルなどのピリジ
ルなどの単環式芳香族基、（２）２−，３−または４−
ビフェニリルなどのビフェニリル、３−（１−ナフチ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルまたは
３−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イルなどのナフチル置換オキサジアゾリル、３−
（２−ベンゾフラニル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イルなどのベンゾフラニル置換オキサジアゾリ
ル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イルなどのフェニル置換オキサジアゾリル、３−（２
−ベンズオキサゾリル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル−２−イルなどのベンズオキサゾリル置換オキサジア
ゾリル、３−（３−インドリル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−２−イルまたは３−（２−インドリル）−
１，２，４−オキサジアゾール−２−イルなどのインド
リル置換オキサジアゾリル、４−フェニルチアゾール−
２−イルなどのフェニル置換チアゾリル、４−（２−ベ
ンゾフラニル）チアゾール−２−イルなどのベンゾフラ
ニル置換チアゾリル、４−フェニル−１，３−オキサゾ
ール−５−イルなどのフェニル置換オキサゾリル、４−
（２−チエニル）フェニルなどのチエニル置換フェニ
ル、４−（３−ピリジル）フェニルなどのピリジル置換
フェニル、４−（２−ナフチル）フェニルなどのナフチ
ル置換フェニル、４，４’−テルフェニリルなどのテル
フェニリルなどの環集合芳香族基、（３）２−，３−ま
たは４−キノリルなどのキノリル、１−，２−または３
−インドリルなどのインドリルなどの縮合芳香族基など
が好ましい。Ａｒ¹で示される芳香族基としては、例え
ば、フェニルなどの単環式芳香族基など、２−キノリ
ル、３−キノリルまたは４−キノリルなどのキノリルな
どの縮合芳香族基がより好ましく、特にフェニルが好ま
しく用いられる。

【００８７】上記式（ＩＩＩ）で示される化合物もしく
はその塩またはそのプロドラッグにおいて、上記式（Ｉ
ＩＩ）中、Ａｒ¹で示される「置換基を有していてもよ
い芳香族基」、「置換基を有していてもよい単環式芳香
族基」、「置換基を有していてもよいフェニル基」およ
びＡ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン
環」の「置換基」の説明は、上記の可溶性ベータ・アミ
ロイド前駆蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害
作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラ
ッグの説明において、Ａｒ¹およびＡｒ²で示される「置
換基を有していてもよい芳香族基」、「置換基を有して
いてもよい単環式芳香族基」、「置換基を有していても
よいフェニル基」、Ａｒ¹で示される「置換基を有して
いてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい
キノリル基」、Ａｒ²で示される「置換基を有していて
もよいフェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジ
ル基」およびＡ環で示される「置換基を有していてもよ
いベンゼン環」の「置換基」として説明したのと同様で
ある。

【００８８】上記式（ＩＩＩ）で表される化合物中、Ｒ
¹としては、水素原子が好ましい。Ｒ²としては、水素原
子または置換基を有していてもよい低級アルキル基が好
ましく、水素原子またはＣ_1-6アルキル基がより好まし
く、メチル基が特に好ましい。Ａｒ¹としては、置換基
を有していてもよいフェニル基または置換基を有してい
てもよいキノリル基が好ましく、置換基を有していても
よいフェニル基がより好ましく、ハロゲン原子、Ｃ_1-3
アルキレンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基が特に
好ましい。Ａ環としては、無置換のベンゼン環が好まし
い。Ｂ環としては、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基
またはＣ_1-3アルキレンジオキシ基で置換されていても
よいベンゼン環が好ましい。Ｘとしては、ＮＲ⁵（Ｒ⁵は
上記と同意義を示す。）が好ましい。Ｙとしては、ＣＨ
が好ましい。また、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物
中、特に、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²がメチル基、Ａｒ¹が置
換基を有していてもよいフェニル基、Ａ環が無置換のベ
ンゼン環、ＸがＮＲ⁵（Ｒ⁵は上記と同意義を示す。）、
ＹがＣＨ (ただし、ＸがＮＨ、ＹがＣＨかつＡｒ¹が無
置換のフェニル基である場合を除く)である化合物が好
ましく用いられる。

【００８９】上記式（ＩＩＩ）で表わされる化合物（以
下、化合物（ＩＩＩ）と略称する場合がある）の塩とし
ては薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩
基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウ
ム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；なら
びにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられ
る。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、エタノ−ルアミン、ジエタノ−ルアミン、トリエタ
ノ−ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N',N'-ジベン
ジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸
との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機
酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、フマ−ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など
との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例
としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンな
どとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例と
しては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などと
の塩が挙げられる。

【００９０】化合物(III)のプロドラッグは、生体内に
おける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合
物(III)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして化合物(III)に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物(III)
に変化する化合物をいう。化合物(III)のプロドラッグ
としては、化合物(III)のアミノ基がアシル化、アルキ
ル化、りん酸化された化合物（例、化合物(III)のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジ
ルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブ
チル化された化合物など）；化合物(III)の水酸基がア
シル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物
（例、化合物(III)の水酸基がアセチル化、パルミトイ
ル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、
フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボ
ニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など）；
化合物(III)のカルボキシル基がエステル化、アミド化
された化合物（例、化合物(III)のカルボキシル基がエ
チルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチ
ルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバ
ロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物な
ど）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法に
よって化合物(III)から製造することができる。また、
化合物(III)は、同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iな
ど）などで標識されていてもよい。さらに、化合物(II
I)は、無水物であっても、水和物であってもよい。

【００９１】化合物（ＩＩＩ）の製造法について以下に
述べる。以下の製法説明は、化合物（ＩＩＩ）のみなら
ず、その塩にも適用されるが、以下の説明では単に化合
物（ＩＩＩ）と略称することもある。また、化合物（Ｉ
ＩＩ）の製造において用いられる各化合物についても、
例えば、化合物（III'）と略称した場合であっても、そ
の塩も含むものとする。化合物（ＩＩＩ）は、公知の手
段を用いて、例えば以下の製造法で示される方法などに
より製造できる。このようにして得られる化合物（ＩＩ
Ｉ）は、反応混合物から公知の手段、例えば、溶媒抽
出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、再結晶な
どによって目的物を高純度で反応溶液から単離・精製で
きる。

【００９２】化合物（ＩＩＩ）は水和物であっても無水
和物であってもよい。該水和物としては１水和物、０．
５水和物、２水和物などがあげられる。また、化合物
（ＩＩＩ）は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉな
ど）などで標識されていてもよい。本発明の化合物（II
I）またはその塩が不斉炭素を有する場合、得られた光
学活性体の混合物（ラセミ体）は慣用の光学分割手段、
例えば、光学活性酸（例、カンファースルホン酸など）
または光学活性塩基（例、１−メチルベンジルアミンな
ど）との塩を生成させる方法や、各種クロマトグラフィ
ー（例、光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィ
ーなど）、分別再結晶などの分離手段によってそれぞれ
の光学活性体に分割することができる。

【００９３】「室温」は通常０ないし３０℃を示す。製
造法に記載されている化学構造式中の各記号は、特記し
ない限り前記と同意義を示す。

【００９４】以下に化合物（ＩＩＩ）の具体的な製造法
を示す。 製造法７ 化合物(III)は通常、下記の製造法７の方法にて製造可
能である。化合物(III') は公知の方法、例えば、Bulle
tin of the Chemical Society of Japan, 42巻2885-289
4頁(1969)やCan. J. CHEM. 52巻(1974年)記載の方法あ
るいは該報告引用の方法により製造出来る。

【化６３】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］ 製造法７記載の反応はアミド化反応であり、脱水縮合剤
を用いる方法とカルボンキシを一旦その反応性誘導体に
変換後に縮合させる方法などにより行うことができる。

【００９５】i) 脱水縮合剤を用いる方法 化合物(III')またはその塩、1当量〜5当量の、式(II
I'')

【化６４】 ［式中、Ｂ環は前記と同義を表す。］で表わされる化合
物、および1当量〜2当量の脱水縮合剤を不活性溶媒中、
室温下、10時間〜24時間反応させる。必要に応じ、1当
量〜1.5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOB
T)、および／または触媒量〜5当量の塩基(例、トリエチ
ルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなど)を添加して
反応を行ってもよい。該「脱水縮合剤」としては、例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−
3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸
塩(WSC)などが挙げられる。中でもWSCが好ましい。不活
性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒(好ましくは
アセトニトリル)、アミド系溶媒(好ましくはジメチルホ
ルムアミド（DMF）)、 ハロゲン化炭化水素系溶媒(好ま
しくはジクロロメタン)、エーテル系溶媒(好ましくはテ
トラヒドロフラン（THF）)などの単独またはこれらの二
種以上を混合して用いることができる。

【００９６】ii)カルボキシの反応性誘導体を用いる方
法 化合物(III'')の反応性誘導体および1当量〜5当量(好ま
しくは1当量〜3当量)の化合物(III')を不活性溶媒中、
−20℃〜50℃(好ましくは室温)、5分間〜40時間(好まし
くは1時間〜18時間)反応させる。必要に応じ、1当量〜1
0当量、好ましくは1当量〜3当量の塩基を共存させて反
応を行ってもよい。化合物(III'')の「反応性誘導体」
としては、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミドな
ど)、混合酸無水物(例、C_1-6アルキル−カルボン酸、C
_6-10アリール−カルボン酸またはC_1-6アルキル炭酸との
酸無水物など)、活性エステル(例、置換基を有していて
もよいフェノール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
またはN−ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど)
などが挙げられる。該「置換基を有していてもよいフェ
ノール」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ニト
ロ、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルまたはハ
ロゲン化されていてもよいC_1-6アルコキシが1ないし5個
挙げられる。「置換基を有していてもよいフェノール」
の具体例としては、フェノール、ペンタクロロフェノー
ル、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール
などが挙げられる。反応性誘導体として、酸ハライドが
好ましい。「塩基」として、水素化ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリ
エチルアミン、ピリジンなどが好ましい。不活性溶媒と
しては、例えばエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系
溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、
ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などを単独また
はこれらの二種以上を混合して用いることができる。中
でも、ピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメ
タン、クロロホルムなどが好ましい。中でも、ピリジ
ン、THF 、アセトニトリルなどがさらに好ましい。

【００９７】製造法８ ＸがＮＲ⁵、ＹがＣＨである化合物(II1a)は、化合物(I
V')を例えば文献記載の方法(テトラヘドロンレターズ 3
8(15) 2673(1997))などにより、ヒドロキシ基を一旦反
応性置換基に変換した後、塩基存在下、化合物(IX)で置
換して製造することができる。

【化６５】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］ 反応性置換基としては、例えばハロゲン原子（例、塩
素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニ
ルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシなど）、置換基を有していてもよい
Ｃ_6-10アリールスルホニルオキシなどが挙げられる。該
「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニル
オキシ」における「置換基」としては、例えばハロゲン
原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシなど
が挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３個であ
る。「置換基を有していてもよいＣ_{6- 10}アリールスルホ
ニルオキシ」の具体例としては、ベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−ナフタレン
スルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシな
どが挙げられる。該「反応性置換基」は、好ましくは、
ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、メタン
スルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどである。ハロゲ
ン化反応は、例えば化合物(IV')と1ないし10当量のハロ
ゲン化剤を、不活性溶媒中で反応させることにより行わ
れる。該ハロゲン化剤としては、例えばチオニルクロリ
ド、チオニルブロミド、三塩化リン、五塩化リン、オキ
シ塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物；塩化水素酸、臭
化水素酸などのハロゲン化水素酸、あるいはヨードトリ
メチルシランなどのシリルハロゲン化物が挙げられ、好
ましくはヨードトリメチルシランが使用される。「不活
性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン
化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、ア
ミド系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる 反応温度は-20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし100
℃である。反応時間は0.1時間ないし48時間、好ましく
は1ないし24時間である。スルホニル化反応は、例えば
化合物(IV')と1ないし5当量の対応するスルホニルハラ
イドとを、塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させるこ
とにより行われる。塩基は、好ましくは、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジンなどである。塩基の使用量は、
好ましくは1ないし10当量である。「不活性溶媒」とし
ては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系
溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、
ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる 反応温度は-20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし100
℃である。反応時間は0.1時間ないし48時間、好ましく
は1ないし24時間である。化合物(IX)は市販のアニリン
類、あるいは新実験化学講座14巻（III）、オーガニッ
ク ファンクショナル グループ プレパレーションズ
（ＯＲＧＡＮＩＣＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ
ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレ
ス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１
９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トラン
スフォーメーション (Comprehensive Organic Transfor
mations) VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方
法で合成されたアニリン類などが使用される。使用量
は、好ましくは１ないし１０当量である。塩基は、前記
のものが使用されるが、好ましくは、炭酸カリウム、炭
酸バリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどである。塩基の使
用量は、好ましくは1ないし10当量である。本反応は不
活性溶媒中で行なわれる。「不活性溶媒」としては、例
えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳
香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系
溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる 反応温度は-20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし50
℃である。反応時間は0.1時間ないし48時間、好ましく
は1ないし24時間である。

【００９８】化合物(IV')は、化合物(V')を不活性溶媒
中、適当な還元剤で還元して製造することができる。
「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、
エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系
溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、有機酸系溶媒な
どが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混
合して用いてもよい。なかでも、メタノール、エタノー
ル、などが好ましい。還元剤としては、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウムなどが用いられる。還元剤の使用量は、通常
1ないし20当量、好ましくは1ないし5当量である。反応
温度は、通常−20℃ないし150℃、好ましくは0ないし50
℃である。反応時間は、通常5分間ないし24時間、好ま
しくは1ないし12時間である。化合物(V')は化合物(VI)
を製造法１と同様の方法でアシル化して製造することが
できる。化合物(VI)は公知の方法(例えばバイオオーガ
ニック アンド メデイシナルケミストリーレターズ
９ １００９（１９９９）に記載の方法など)により製
造することができる。

【００９９】製造法９ 化合物(IIIa)は、製造法７ないし８で得られた化合物(I
IIb)を不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物Ｒ⁵
Ｚ(VII)[式中、Ｚは前記反応性置換基]と反応して製造
することができる。

【化６６】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］ 反応性置換基としては、製造法７記載のものが使用され
るが、好ましくはハロゲン原子、アルキルスルホニル
基、アリ−ルスルホニル基などである。「塩基」として
は、前記と同様のものが用いられるが、好ましくは、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどで
ある。塩基の使用量は、好ましくは1ないし10当量であ
る。化合物（VII）は例えば市販の塩化アルキル、臭化
アルキル、ヨウ化アルキル、あるいは新実験化学講座14
巻（I）、オーガニック ファンクショナル グループ
プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩ
ＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第
２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲ
ＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ
・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehe
nsive Organic Transformations) VCHPublishers In
c.，1989年刊等に記載の方法などにより合成されたもの
が使用される。使用量は、好ましくは1ないし20当量で
ある。「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系
溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳
香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系
溶媒、スルホキシド系溶媒、などが挙げられる。これら
は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。な
かでも、アセトニトリル、ＤＭＦ、DMSO、アセトンなど
が好ましい。反応温度は、通常約−２０℃ないし１００
℃、好ましくは室温ないし８０℃である。反応時間は、
例えば約０.５時間ないし48時間である。

【０１００】製造法１０ ＸがＣＲ³Ｒ⁴、ＹがＮである化合物(IIId)は、化合物
(X')と化合物(XI)[式中、Ｚは反応性置換基]から製造法
９と同様にして、製造することができる。

【化６７】 ［式中、各記号は前記と同義を表す。］ 化合物（XI）は例えば市販の塩化アルキル、臭化アルキ
ル、ヨウ化アルキル、あるいは新実験化学講座14巻
（１）、オーガニック ファンクショナル グループ
プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯ
ＮＡＬ ＧＲＯＵＰＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２
版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥ
ＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・
オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehens
ive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.，
1989年刊等に記載の方法により合成されたものが使用さ
れる。化合物(X')は化合物(XII)を製造法１と同様の方
法でアシル化して製造することができる。化合物(XII)
は公知の方法(例えばジャーナル オブ ファーマーシ
ューチカル ブレタン 32(6) 2421（1984））に記載
の方法など)により製造することができる。

【０１０１】以上説明した本発明の化合物（以下、本発
明化合物ともいう）若しくはその塩またはそのプロドラ
ッグは、優れた可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分
泌促進作用を有し、かつ毒性が低く、ヒトおよび哺乳動
物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イ
ヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル、チンパンジーな
ど）に対する安全な可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白
質分泌促進剤として使用することができ、アポトーシス
阻害剤、神経機能障害改善剤として使用することができ
る したがって、本発明化合物若しくはその塩またはそのプ
ロドラッグは、アルツハイマー病、パーキンソン病、プ
リオン病またはニューロパチー（好ましくは、糖尿病性
ニューロパチー等）等の神経変性疾患、脳血管性痴呆、
脳血管障害時の神経細胞障害に対する予防・治療薬とし
て、ヒトおよび哺乳動物に対して安全に使用できる。

【０１０２】本発明化合物若しくはその塩またはそのプ
ロドラッグを医薬として用いる場合には、それ自体ある
いは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤
などと混合し、経口投与剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、
カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含
む）、シロップ剤など）、非経口投与剤（例、注射剤、
外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮投与製剤など）、坐剤
（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレットなど）の医薬
組成物として経口的または非経口的に安全に投与するこ
とができる。

【０１０３】これらの製剤は、例えば、製剤の製造にお
いて通常一般に用いられる公知の方法を適用することに
より製造することができる。製剤中の本発明化合物の配
合割合は、その形態によっても異なるが、例えば前記し
た経口投与剤においては約１０ないし９５重量％が好ま
しく、例えば前記した非経口投与剤では約０.００１な
いし９５重量％が好ましい。

【０１０４】例えば注射剤は、本発明化合物を可溶化剤
（例、β−シクロデキストリン類など）、分散剤（例、
ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米
国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤
（例，メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルア
ルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤（例、塩
化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖な
ど）などとともに常法に従って水性注射剤にすることも
でき、あるいは植物油（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッ
カセイ油、綿実油、コーン油など）、プロピレングリコ
ールなどに、適宜溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射
剤に成形することもできる。経口投与製剤は、本発明化
合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンな
ど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、
結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000な
ど）などを適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じ
て、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のた
めの公知の方法でのコーティングなどを施すことにより
製造することもできる。コーティング剤としては、例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイー
ン80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、オイドラギッド（ローム社製、西ドイツ、メタアク
リル酸、アクリル酸共重合）、色素（例、酸化チタン、
ベンガラなど）などが適宜用いられる。

【０１０５】本発明化合物は、固状、半固状あるいは液
状の外用剤としても用いることができる。例えば、固状
の外用剤は、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤
（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セ
ルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース
誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合し、
粉状の組成物とすることにより製造されることもでき
る。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性また
は油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好
ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あ
るいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸
濁剤とすることにより製造されることもできる。また、
固状、半固状または液状の外用剤に、pＨ調節剤（例、
炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムな
ど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、ク
ロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを適
宜加えてもよい。具体的には、例えばワセリン、ラノリ
ンなどを基剤として、１ｇあたり本発明化合物を通常約
０.１乃至約１００mg含有する軟膏剤として、用いるこ
ともできる。本発明化合物は、油性または水性の固状、
半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を
製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグ
リセライド（例、カカオ脂、ウィテップゾール類（ダイ
ナマイトノーベル社製）など）、中級脂肪酸（例、ミグ
リオール酸（ダイナマイトノーベル社製）など）、ある
いは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが
適宜用いられる。また水性基剤としては、例えばポリエ
チレングリコール類、プロピレングリコールなどが用い
られ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セル
ロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体など
が適宜用いられる。

【０１０６】本発明化合物またはその塩の投与量は、対
象疾患、対象のヒトまたは哺乳動物、症状、年齢、体
重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なる
が、例えば、アルツハイマー病の治療において経口投与
の場合、ヒトまたは哺乳動物６０ｋｇ体重あたり、通
常、本発明化合物またはその塩として約0.1ないし100m
g、好ましくは約0.1ないし50mg、より好ましくは約１な
いし50mg、なかでも約2.5ないし50mgであり、これを1日
1〜3回に分けて投与する。もちろん、前記したように投
与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少な
い量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与しても
よい場合もある。

【０１０７】

【実施例】以下、本発明をさらに詳しく説明するために
実施例および実験例を記載するが、本発明はこれら実施
例、実験例により限定されるものではない。 実施例１ cis-(4-アニリノ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリ
ニル)(2-チエニル)メタノン

【化６８】 cis-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリニル)
-N-フェニルアミン(0.66 g)のTHF(20 ml)溶液に氷冷
下、酸クロリド(0.42 g)を滴下し、さらにトリエチルア
ミン(0.5 ml) を加えた。室温で終夜撹拌後、反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾
燥後、濃縮した。残さをIPEから再結晶し、標題化合物
(0.7 g)を得た。同様の方法にて、実施例化合物１−２
から１−５を合成した。

【化６９】 実施例 Ar¹ Ar² R¹ R² 立体化学 融点 再結晶番号 (℃) 溶媒 1-1 Ph 2-thienyl H Me cis 172-173 IPE 1-2 Ph 2-furyl H Me cis 128-129 IPE 1-3 Ph 3,4-dimethoxyphenyl H Me cis 110-111 IPE 1-4 Ph 2-benzothienyl H Me cis 122-123 IPE1-5 Ph 3,5-dimethoxyphenyl H Me cis 202-203 Hex/EtOAc IPEはイソプロピルエーテルを示し、Hexはヘキサンを示
し、EtOAcは酢酸エチルを示し、立体化学はNHAr¹とR²の
立体化学を示す。

【０１０８】実施例２ (4-アニリノ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニ
ル)(4-クロロフェニル)メタノン

【化７０】 trans-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリニ
ル)-N-フェニルアミン(0.46g)のピリジン溶液(15ml)に
氷冷下、p-クロロベンゾイルクロリド(0.35g)を加え
た。室温で終夜撹拌後、反応液に酢酸エチルを加え、水
洗、乾燥後濃縮した。残さをIPE/酢酸エチルから再結晶
し、標題化合物(0.4g)を得た。同様の方法にて、実施例
化合物２−２から２−９を合成した。

【化７１】 実施例Ar¹ Ar² R¹ R² 立体化学 融点 再結晶番号 (℃) 溶媒 2-1 Ph 4-chlorophenyl H Me trans 173-175 IPE/EtOAc 2-2 Ph 2-furyl H Me trans 122-123 IPE 2-3 Ph 2-thienyl H Me trans 138-139 Hex/EtOAc 2-4 Ph 3,4-dimethoxyphenyl H Me trans 208-209 Hex/THF 2-5 Ph 3,5-dimethoxyphenyl H Me trans 166-167 IPE/EtOAc 2-6 Ph 4-bromophenyl H Me trans 170-171 IPE/EtOAc 2-7 Ph 3-methoxyphenyl H Me trans 156-157 IPE/EtOAc 2-8 Ph 1-methylindol-2-yl H Me trans 194-195 Hex/EtOAc2-9 Ph isooxazol-5-yl H Me trans 82-83 Hex/EtOAc IPEはイソプロピルエーテルを示し、Hexはヘキサンを示
し、EtOAcは酢酸エチルを示し、立体化学はNHAr¹とR²の
立体化学を示す。

【０１０９】参考例１ シス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチル-1,2,3,4
-テトラヒドロ-4-キノリノール

【化７２】 1) 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチル-2,3-ジヒ
ドロ-4 (1H)-キノリノン文献既知の方法（バイオオーガ
ニック アンド メデイシナルケミストリーレターズ
９ １００９（１９９９））で合成した2-メチル2,3-ジ
ヒドロ-4(１H)-キノロン1.19g(7.38mmol)をピリジン15m
lに溶解し、3,4-ジメトキシベンゾイルクロリド1.63ｇ
(8.12mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を濃
縮し、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を乾燥後
濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝1/2）に付し、溶
出物を酢酸エチル-ヘキサンより再結晶し、目的物であ
るシス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチル-2,3-
ジヒドロ-4 (1H)-キノリノン1.57g（収率65%）を白色結
晶として得た。 元素分析値 C₁₉H₁₉NO₄として 計算値：C, 70.14; H, 5.89; N, 4.31 実験値：C, 70.18; H, 5.86; N, 4.46 2) シス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチル-1,2,
3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール 1)で得られたシス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メ
チル-2,3-ジヒドロ-4 (1H)-キノリノン4.65g (14.3mmol)を、メタノール40mlとTHF80mlの混合溶液に
溶解し、水素化ホウ素ナトリウム540mg（14.3mmol）を
加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エ
チルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、残査をTHF-ヘ
キサンから再結晶し、目的物であるシス-1-(3,4-ジメト
キシベンゾイル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリノール3.84ｇ（収率82％）を白色結晶として得た。 元素分析値 C₁₉H₂₁NO₄として 計算値：C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28 実験値：C, 69.88; H, 6.51; N, 4.18

【０１１０】参考例２ 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-
4-キノリノール

【化７３】 １) 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)- 2,3-ジヒドロ-4
（1H）-キノリノン 2,3-ジヒドロ-4(1H)-キノロン2.60g(16.54mmol)から参
考例１-1)と同様にして、1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-2,3-ジヒドロ4（1H）-キノリノン4.42g（収率86
％）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.90(2H, t, J=6.3Hz), 3.80(3H,
s), 3.90(3H, s), 4.35(2H, t, J=6.3Hz), 6.76 (1H,
d, J=8.4Hz), 6.95(1H, d, J=7.5Hz), 7.03-7.29(4H,
m), 8.01(1H, dd, J=1.2Hz, 7.8Hz)。 ２）1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-4-キノリノール １）で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)- 2,3-ジ
ヒドロ-4（1H）-キノリノン2.00g(14.3mmol)から 参考
例１-2）と同様にして1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-
1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール1.54g（収率77
％）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.05-2.13(1H, m), 2.21-2.27(1H,
m), 3.76(3H, s), 3.76-3.84(1H, m), 3.88(3H, s), 4.
09-4.20(1H, m), 4.89-4.90(1H, m), 6.74 (1H,d, J=7.
8Hz), 6.88(1H, d, J=7.8Hz), 6.96-7.12(4H, m), 7.45
(1H, d, J= 6.0Hz)。

【０１１１】参考例３ 1-(2-フロイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール

【化７４】 １） 1-(2-フロイル)- 2,3-ジヒドロ-4（1H）-キノリノ
ン 2,3-ジヒドロ-4(1H)-キノロン2.00g(12.7mmol)、2-フロ
イルクロリド3.32g(0.025mmol)から参考例１-1)と同様
にして、1-(2-フロイル)-2,3-ジヒドロ4（1H）-キノリ
ノン2.90g（収率95％）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.88(2H, t, J=6.0Hz), 4.37(2H,
t, J=6.0Hz), 6.48-6.50(1H, m), 7.02-7.05(2H, m),
7.20-7.26(1H, m), 7.36-7.42(2H, m), 8.04(1H, dd, J
=1.8Hz, 7.8Hz)。 ２）1-(2-フロイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノ
ール １）で得られた1-(2-フロイル)- 2,3-ジヒドロ-4（1H）
-キノリノン1.00g(4.14mmol)から 参考例１-2）と同様
にして1-(2-フロイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリ
ノール0.90g（収率89％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.04-2.11(1H, m), 2.22-2.27(1H,
m), 3.76-3.85(1H, m),4.17-4.26(1H, m), 4.86-4.88(1
H, m), 6.42-6.44 (1H, m), 6.84(1H, d, J=3.6Hz), 7.
04-7.17(3H, m), 7.37(1H, m), 7.46-7.49(1H,m)。

【０１１２】参考例４ 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
キノキサリン

【化７５】 文献既知の方法(ジャーナル オブ ファーマーシュー
チカル ブレタン 32(6)2421（１９84）)により合成し
たテトラヒドロキノキサリン660mg(4.92mmol)をピリジ
ン(20ml)に溶解し、3,4-ジメトキシベンゾイルクロリド
987mg(4.92mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応
液を濃縮後、酢酸エチル、水を加えて抽出した。有機層
を乾燥後濃縮し、残査をアルミナカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝1/1）に付
し、溶出物を酢酸エチル-ヘキサンより再結晶し、目的
物である1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノキサリン780mg（収率53%）を白色結晶とし
て得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 3.55-3.60(2H, m), 3.76(3H, s),
3.88(3H, s), 3.97-4.01(2H, m), 4.06 (1H, brs), 6.3
6-6.41 (1H, m), 6.58-6.61(2H, m), 6.76(1H, d,J=8.4
Hz), 6.84-6.90(1H, m), 7.02-7.07(2H,m)。

【０１１３】参考例５ 6-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-4-キノリノール

【化７６】 １) 6-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)- 2,3-ジ
ヒドロ-4（1H）-キノリノン ６-クロロ-2,3-ジヒドロ-4(1H)-キノロン3.00(16.5mmo
l)から参考例１-1)と同様にして、6-クロロ-1-(3,4-ジ
メトキシベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-4(1H)-キノリノン
5.80g（収率100％）を淡黄色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.89(2H, t, J=6.6Hz), 3.85(3H,
s), 3.91(3H, s), 4.33(2H, t, J=6.6Hz), 6.78(1H, d,
J=8.4Hz), 6.87(1H, d, J=8.7Hz), 7.01(1H, dd,J=8.
4,2.1Hz), 7.11(1H, d, J=1.8Hz), 7.23(1H, dd, J=8.
7,2.1Hz), 7.97(1H,d, J=1.8Hz)。 ２）６-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4
-テトラヒドロ-4-キノリノール １）で得られた６-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)- 2,3-ジヒドロ-4（1H）-キノリノン5.00g(14.5mmo
l)から 参考例１-2）と同様にして６-クロロ-1-(3,4-ジ
メトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリ
ノール4.50g（収率89％）を淡黄色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.01-2.09(1H, m), 2.23-2.30(1H,
m), 3.73-3.81(2H, m),3.81(3H, s), 3.89(3H, s), 4.0
8-4.16(1H, m), 4.82-4.87(1H,m), 6.75(1H, d,J=8.4H
z), 6.85(1H, d, J=9.0Hz), 6.92-7.03(3H, m), 7.45(1
H, d, J=2.7Hz)。

【０１１４】参考例６ ７-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロ-4-キノリノール

【化７７】 １) ７-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)- 2,3-ジ
ヒドロ-4（1H）-キノリノン 7-クロロ-2,3-ジヒドロ-4(1H)-キノロン2.00g(11.0mmo
l)から参考例１-1)と同様にして、７-クロロ-1-(3,4-ジ
メトキシベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-4(1H)-キノリノン
3.50g（収率92％）を淡黄色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.86(2H, t, J=6.3Hz), 3.86(3H,
s), 3.92(3H, s), 4.31(2H, t, J=6.3Hz), 6.82(1H, d,
J=8.1Hz), 7.03-7.14(4H, m), 7.95(1H, d, J=8.4Hz) ２）７-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4
-テトラヒドロ-4-キノリノール １）で得られた７-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)- 2,3-ジヒドロ-4（1H）-キノリノン3.00g(8.70mmo
l)から 参考例１-2）と同様にして、７-クロロ-1-(3,4-
ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノ
リノール2.20g（収率73％）を淡黄色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.01-2.09(1H, m), 2.14-2.23(1H,
m), 3.72-3.83(2H, m),3.83(3H, s), 3.91(3H, s), 4.0
6-4.14(1H, m), 4.82-4.87(1H,m), 6.79(1H, d,J=8.4H
z), 6.99-7.09(4H, m), 7.38(1H, d, J=7.8Hz)

【０１１５】参考例７ 1-(5-ブロモ-2-フロイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリノール

【化７８】 １) 1-(5-ブロモ-2-フロイル)- 2,3-ジヒドロ-4（1H）-
キノリノン 2,3-ジヒドロ-4(1H)-キノロン1.00g(6.8mmol)、5-ブロ
モ-2-フロイルクロリド1.42g(6.8mmol)から参考例１-1)
と同様にして、1-(5-ブロモ-2-フロイル)-2,3-ジヒドロ
4（1H）-キノリノン1.00g（収率46％）を白色結晶とし
て得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.88(2H, t, J=6.3Hz), 4.36(2H,
t, J=6.3Hz), 6.43(1H, d, J=3.3Hz), 6.96(1H, d, J=
3.3Hz), 7.10(1H, d, J=8.1Hz), 7.23-7.28(2H, m), 7.
39-7.45(1H, m), 8.03(1H, dd, J=8.1,1.5Hz) ２）1-(5-ブロモ-2-フロイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4
-キノリノール １）で得られた1-(5-ブロモ-2-フロイル)- 2,3-ジヒド
ロ-4（1H）-キノリノン900mg(2.8mmol)から 参考例１-
2）と同様にして1-(5-ブロモ-2-フロイル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロ-4-キノリノール0.81g（収率90％）を無色油
状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.00-2.10(1H, m), 2.21-2.26(1H,
m), 3.76-3.85(1H, m),4.16-4.23(1H, m), 6.36(1H, d,
J=3.3Hz), 6.76(1H, d, J=3.3Hz), 7.09-7.21(3H, m),
7.23-7.28(2H, m), 7.46-7.49(1H, m)

【０１１６】参考例８ シス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-エチル-1,2,3,4
-テトラヒドロ-4-キノリノール

【化７９】 １）1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-エチル-2,3-ジヒ
ドロ-4(1H)-キノリノン2-エチル-2,3ジヒドロ-4(1H)-キ
ノリノン 401ｍg(2.29mmol)から参考例１-1)と同様にし
て、1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-エチル-2,3-ジヒ
ドロ-4(1H)-キノリノン565ｍg（収率73％）を白色結晶
として得た。 融点：157-158 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン） FABMS(pos) 340.2 [M+H⁺] ２）シス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-エチル-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール １）で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-エチ
ル-2,3-ジヒドロ-4(1H)-キノリノン520ｍg(1.53mmol)か
ら 参考例１-2）と同様にしてシス-1-(3,4-ジメトキシ
ベンゾイル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリ
ノール447ｍg（収率86％）を白色結晶として得た。 融点：168-169 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン）

【０１１７】実施例３ シス-1-イソニコチノイル-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,
4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化８０】 イソニコチン酸500mg(2.10mmol)、DMF（0.1ml）をTHF(1
0ml)に溶解し、氷冷下、オキサリルクロリド0.55ml(6.3
mmol)を滴下した。室温で２時間撹拌後、濃縮し、残査
にシス-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-
キノリナミン500mg(2.10mmol)のピリジン溶液（20ml）
を氷冷下で加えた。室温で一晩撹拌後、反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水洗、乾燥後濃縮した。残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／
ヘキサン＝1/１）に付し、溶出物をTHF-ヘキサンより再
結晶し、目的物であるシス-1-イソニコチノイル-2-メチ
ル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン1
78mg（収率24%）を白色結晶として得た。 元素分析値 C₂₂H₂₁N₃O・0.25H₂Oとして 計算値：C, 75.95; H, 6.23; N, 12.08 実験値：C, 76.12; H, 6.15; N, 12.23 融点： 210 ℃ （結晶化溶媒：テトラヒドロフラン−
ヘキサン）

【０１１８】実施例４ シス-2-メチル-N-フェニル-1-(2-ピリジニルカルボニ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化８１】 シス-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン500mg(2.1 mmol)をピリジン溶液(20ml)に溶
解し、氷冷下、ピコリノイルクロリド塩酸塩411mg(2.31
mmol)を加えた。室温で一晩撹拌後、酢酸エチルで希釈
し、水洗、乾燥後濃縮した。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝
1/1）に付し、溶出物を酢酸エチル-ヘキサンより再結晶
し、目的物であるシス-2-メチル-N-フェニル-1-(2-ピリ
ジニルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナ
ミン134mg（収率19%）を白色結晶として得た。 融点： 157 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン） FABMS(pos) 343.1 [M+H⁺]

【０１１９】実施例５ シス-１-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルボニル)-
2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリ
ナミン

【化８２】 シス-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン500mg(2.1mmol)、3,4-メチレンジオキシベン
ゾイルクロリド453.5mg(2.73mmol)から実施例４と同様
にして目的物であるシス-１-(1,3-ベンゾジオキソール-
5-イルカルボニル)-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-4-キノリナミン537mg（収率66％）を白色結晶
として得た。 融点： 175 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン） 元素分析値 C₂₄H₂₂N₂O₃・0.5H₂Oとして 計算値：C, 72.89; H, 5.86; N, 7.08 実験値：C, 73.07; H, 6.01; N, 7.04

【０１２０】実施例６ シス-2-メチル-N-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシベン
ゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化８３】 シス-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン800mg(3.36mmol)、3,4,5-トリメトキシ安息
香酸898mg(4.23mmol)から実施例３と同様にして、目的
物であるシス-2-メチル-N-フェニル-1-(3,4,5-トリメト
キシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミ
ン1.07g（収率74％）を白色結晶として得た。 融点： 300 ℃ 以上 （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘ
キサン） FABMS(pos) 433.2 [M+H⁺]

【０１２１】実施例７ トランス-１-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルボニ
ル)-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン

【化８４】 トランス-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-
4-キノリナミン800mg(3.36mmol)、3,4-メチレンジオキ
シベンゾイルクロリド726mg(4.37mmol)から実施例４と
同様にして、目的物であるトランス-１-(1,3-ベンゾジ
オキソール-5-イルカルボニル)-2-メチル-N-フェニル-
1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン637mg（収率49
％）を白色結晶として得た。 融点： 175 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン） 元素分析値 C₂₄H₂₂N₂O₃として 計算値：C, 74.59; H, 5.74; N, 7.25 実験値：C, 74.49; H, 5.62; N, 7.36

【０１２２】実施例８ トランス-2-メチル-N-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシ
ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化８５】 トランス-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-
4-キノリナミン800mg(3.36mmol)、3,4,5-トリメトキシ
安息香酸898mg(4.23mmol)から実施例３と同様にして、
目的物であるトランス-2-メチル-N-フェニル-1-(3,4,5-
トリメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン745mg（収率51％）を白色結晶として得た。 融点： 205 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン） 元素分析値 C₂₆H₂₈N₂O₄として 計算値：C, 72.20; H, 6.53; N, 6.48 実験値：C, 72.28; H, 6.68; N, 6.65

【０１２３】実施例９ 1-(2-フロイル)- N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-
キノリナミン

【化８６】 参考例３で得られた1-(2-フロイル)- 1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-4-キノリノール200mg(0.82mmol)をクロロホルム(1
0ml)に溶解し、氷冷下ヨードトリメチルシラン576mg(2.
88mmol)を加え、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残
査にTHF(10ml)を加え、アニリン153mg(1.64mmol)、炭酸
バリウム324mg(1.64mmol)を加えて室温で48時間撹拌し
た。不溶物をろ去後濃縮し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝
1/３）に付し、目的物である1-(2-フロイル)- N-フェニ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン120mg（収率4
6％）を無色油状物として得た。 FABMS(pos) 318.1 [M⁺]

【０１２４】実施例１０ 1-(2-フロイル)- 4-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン

【化８７】 参考例３で得られた1-(2-フロイル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-4-キノリノール200mg(0.82mmol)、フェノール77mg
(0.82mmol)、トリフェニルホスフィン216mg(0.82mmol)
をTHF (5ml)に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル143mg
(0.82mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を濃
縮し、残査をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝2/8）に付し、目的物で
ある1-(2-フロイル)- 4-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリン72mg（収率27％）を無色油状物として得
た。 FABMS(pos) 320.1 [M+H⁺]

【０１２５】実施例１１ トランス-1-イソニコチノイル-2-メチル-N-フェニル-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化８８】 イソニコチン酸284mg(2.31mmol)、 DMF（0.1ml）をTHF
(10ml)に溶解し、氷冷下、オキサリルクロリド0.88ml(1
0.1mmol)を滴下した。室温で1時間撹拌後、濃縮し、残
査にTHF(15ml)を加え溶解し、トリエチルアミン(15m
l)、トランス-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-4-キノリナミン500mg(2.1mmol)を加え、室温で一
晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥
後濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝1/1）に付し、
溶出物を酢酸エチル-ヘキサンより再結晶し、目的物で
あるシス-1-イソニコチノイル-2-メチル-N-フェニル-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン284mg（収率25%）
を白色結晶として得た。 融点： 121 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン） FABMS(pos) 344.1 [M+H⁺]

【０１２６】実施例１２ N-(4-ブロモフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化８９】 参考例１で得られたシス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール20
0mg(0.61mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解し、氷冷下
ヨードトリメチルシラン427mg(2.14mmol)を加え2時間撹
拌した。反応液を濃縮し、残査にTHF(10ml)を加え溶解
し、パラブロモアニリン315mg(1.83mmol)、炭酸バリウ
ム241mg(1.22mmol)を加え室温で24時間撹拌した。不溶
物をろ去後濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝1/３）に
付し、溶出物をジエチルエーテルーヘキサンより再結晶
し、目的物であるN-(4-ブロモフェニル)-1-(3,4-ジメト
キシベンゾイル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン80mg（収率27％）を白色結晶として得た。
（シス-トランス＝１：６） 融点： 173-175 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル
−ヘキサン） FABMS(pos) 480.1 [M+H⁺]

【０１２７】実施例１３ トランス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチル-N-
(6-メチル-2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン

【化９０】 参考例１で得られたシス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール20
0mg(0.61mmol)、2-アミノ-６-メチルピリジン198mg(1.8
3mmol)から実施例１２と同様にして目的物であるトラン
ス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチル-N-(6-メチ
ル-2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミ
ン20mg（収率8％）を白色結晶として得た。 融点： 184-186 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル
−ヘキサン） FABMS(pos) 418.2 [M+H⁺]

【０１２８】実施例１４ N-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-
1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化９１】 参考例2で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,
3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール300mg(0.96mmol)、４
−クロロアニリン367mg(2.88mmol)から実施例１２と同
様にして目的物であるN-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジ
メトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリ
ナミン174mg（収率43％）を白色結晶として得た。 融点： 131 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン） FABMS(pos) 445.1 [M+H⁺]

【０１２９】実施例１５ 1-(2-フロイル)- N-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-4-キノリナミン

【化９２】 参考例３で得られた1-(2-フロイル)- 1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-4-キノリノール122mg(0.50mmol)をクロロホルム(1
0ml)に溶解し、氷冷下ヨードトリメチルシラン350mg(1.
75mmol)を加え、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残
査にTHF(10ml)を加え、N-メチルアニリン429mg(2.00mmo
l)、炭酸バリウム197mg(1.00mmol)を加えて室温で30時
間撹拌した。不溶物をろ去後濃縮し、残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン＝3/7）に付し、目的物である1-(2-フロイル)-N-
メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナ
ミン110mg（収率66％）を無色油状物として得た。 FABMS(pos) 333.2 [M+H⁺]

【０１３０】実施例１６ 1-(2-フロイル)- N-エチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-4-キノリナミン

【化９３】 参考例３で得られた1-(2-フロイル)- 1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-4-キノリノール300mg(1.23mmol)とN-エチルアニリ
ン447mg(3.69mmol)から実施例１５と同様の方法で、目
的物である1-(2-フロイル)- N-エチル-N-フェニル-1,2,
3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン240mg（収率56％）を
無色油状物として得た。 FABMS(pos) 347.2 [M+H⁺]

【０１３１】実施例１７ 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)- N-フェニル-1,2,3,4-
テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化９４】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール300mg(0.96mmol)と
アニリン267mg(2.87mmol)から実施例１2と同様の方法
で、目的物である1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)- N-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン260mg
（収率70％）を白色結晶として得た。 融点： 155-6 ℃ （結晶化溶媒：ジイソプロピルエー
テル-ヘキサン） 元素分析値 C₂₄H₂₄N₂O₃として 計算値：C, 74.21; H, 6.23; N, 7.21 実験値：C, 73.71; H, 6.21; N, 7.21

【０１３２】実施例１８ 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)- N-メチル-N-フェニル-
1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化９５】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール300mg(0.96mmol)と
N-メチルアニリン308mg(2.87mmol)から実施例１2と同様
の方法で、目的物である1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)
- N-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノ
リナミン250mg（収率65％）を白色結晶として得た。 融点： 143-4 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテル） 元素分析値 C₂₅H₂₆N₂O₃として 計算値：C, 74.60; H, 6.51; N, 6.96 実験値：C, 74.32; H, 6.52; N, 6.80

【０１３３】実施例３〜１８までの表題化合物について
表１にまとめた。ただし、立体化学はXAr¹とR²の立体化
学を示す。

【表１】

【０１３４】実施例１９ ４-(4-ブロモフェノキシ)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化９６】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール250mg(0.80mmol)と
4-ブロモフェノール138mg(0.80mmol)から実施例１0と同
様の方法で、目的物である４-(4-ブロモフェノキシ)-1-
(3,4-ジメトキシベンゾイル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-4
-キノリナミン248mg（収率66％）を白色粉末として得
た。 融点： 56-7 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン） 元素分析値 C₂₄H₂₂NO₄Brとして 計算値：C, 61.55; H, 4.73; N, 2.99 実験値：C, 61.66; H, 4.90; N, 2.92

【０１３５】実施例２０ 1-ベンジル-4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)- 1,2,3,4-
テトラヒドロキノキサリン

【化９７】 参考例４で合成した1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロキノキサリン200mg(0.67mmol)をDMF
(10ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム54mg(1.34mmol)
を加え、60℃で20分間攪拌した。ベンジルブロミド344m
g(2.01mmol)を加え2時間攪拌後、酢酸エチル、水を加え
て抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、残査をアルミナ
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン＝3/7）に付し、溶出物を酢酸エチル-ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶し、目的物である1-ベンジル-4
-(3,4-ジメトキシベンゾイル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ
キノキサリン182mg（収率70％）を白色結晶として得
た。 融点： 111-2 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル-ジイソ
プロピルエーテル） 元素分析値 C₂₄H₂₄N₂O₃として 計算値：C, 74.21; H, 6.23; N, 7.21 実験値：C, 73.97; H, 6.18; N, 7.15

【０１３６】実施例２１ 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N-(6-キノリニル)--1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化９８】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール400mg(1.28mmol)、
6-アミノキノリン554mg(3.84mmol)から実施例１２と同
様にして目的物である1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N
-(6-キノリニル)--1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミ
ン122mg（収率22％）を白色結晶として得た。 融点： 116-118 ℃ （結晶化溶媒：THF−ヘキサン） FABMS(pos) 440.2 [M⁺]

【０１３７】実施例２２ 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N-(2-ピリジニル) -1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化９９】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール400mg(1.28mmol)、
2-アミノピリジン361mg(3.84mmol)から実施例１２と同
様にして目的物である1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N
-(2-ピリジニル) -1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミ
ン131mg（収率26％）を白色結晶として得た。 融点： 156-157 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル
−ヘキサン） 元素分析値 C₂₃H₂₃N₃O₃として 計算値：C, 70.93; H, 5.95; N, 10.79 実験値：C, 70.64; H, 6.00; N, 10.79

【０１３８】実施例２３ N-(2-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-
1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１００】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール300mg(0.957mmo
l)、2-クロロアニリン367mg(2.87mmol)から実施例１２
と同様にして目的物であるN-(2-クロロフェニル)-1-(3,
4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン227mg（収率56％）を白色結晶として得た。 融点： 92-93 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル−
ヘキサン） 元素分析値 C₂₄H₂₃N₂O₃Cl・0.4H₂Oとして 計算値：C, 67.02; H, 5.58; N, 6.51 実験値：C, 67.32; H, 5.86; N, 6.22

【０１３９】実施例２４ 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１０１】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール300mg(0.957mmo
l)、オルトフルオロアニリン213mg(1.92mmol)から実施
例１２と同様にして目的物である1-(3,4-ジメトキシベ
ンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-4-キノリナミン160mg（収率41％）を白色結晶とし
て得た。 融点：133-134 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン） 元素分析値 C₂₄H₂₃N₂O₃Fとして 計算値：C, 70.92; H, 5.70; N, 6.89 実験値：C, 70.80; H, 5.71; N, 6.61

【０１４０】実施例２５ 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N-メチル-N-(2-メチル
フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１０２】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール300mg(0.957mmo
l)、N-メチル-2-トルイジン233mg(1.92mmol)から実施例
１２と同様にして目的物である1-(3,4-ジメトキシベン
ゾイル)-N-メチル-N-(2-メチルフェニル)-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-4-キノリナミン157mg（収率39％）を白色結晶
として得た。 融点：170-171 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン） 元素分析値 C₂₆H₂₈N₂O₃として 計算値：C, 74.97; H, 6.78; N, 6.73 実験値：C, 75.10; H, 6.81; N, 6.58

【０１４１】実施例２６ N-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１０３】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール300mg(0.957mmo
l)、2,6-ジクロロアニリン311mg(1.92mmol)から実施例
１２と同様にして目的物であるN-(2,6-ジクロロフェニ
ル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-4-キノリナミン142mg（収率32％）を白色結晶とし
て得た。 融点：154-156 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン） 元素分析値 C₂₄H₂₂N₂O₃Cl₂として 計算値：C, 63.03; H, 4.85; N, 6.13 実験値：C, 62.81; H, 4.84; N, 5.91

【０１４２】実施例２７ N-(2-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１０４】 参考例１で得られたシス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール40
0mg(0.61mmol)、オルトクロロアニリン467mg(3.66mmol)
から実施例１２と同様にして目的物であるN-(2-クロロ
フェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチル-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン216mg（収率41％）
を白色結晶として得た。（シス:トランス＝1：1） 融点：148-150 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル−
ヘキサン） FABMS(pos) 437.2 [M+H⁺]

【０１４３】実施例２８ シス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N,2-ジメチル-N-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１０５】 実施例1-3で得られたシス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン1.20g(2.98mmol)をDMF(50ml)に溶解し、60%
水素化ナトリウム1.20g(29.8mmol)を加え、室温で1時間
撹拌した。反応液にヨウ化メチル(3.6ml)を加え、室温
で24時間撹拌後、酢酸エチル、水を加え抽出した。有機
層を水洗乾燥後、濃縮し、残査を酢酸エチルーヘキサン
より再結晶し、目的物であるシス-1-(3,4-ジメトキシベ
ンゾイル)-2,N-ジメチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-4-キノリナミン849mg(68%)を白色結晶として得
た。 融点： 180-181 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキ
サン） FABMS(pos) 416.2 [M⁺]

【０１４４】実施例２９ (+)-シス-1-(3,4ジメトキシベンゾイル)-N,2-ジメチル-
N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１０６】 実施例２８で得られたラセミ体のシス-1-(3,4-ジメトキ
シベンゾイル)-N,2-ジメチル-N-フェニル-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-4-キノリナミン548mgを、HPLC( CHIRALPAK A
D、展開溶媒：ヘキサン/EtOH=1/1、UV254nm detection)
分取による光学分割を行ない、目的物である(+)-シス-1
-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N,2-ジメチル-N-フェニ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン234mgを白色
粉末として得た。 [α]_D＝+456.2°(0.5% EtOH)

【０１４５】実施例３０ (-)-シス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N,2-ジメチル
-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１０７】 実施例２８で得られたラセミ体のシス-1-(3,4-ジメトキ
シベンゾイル)-N,2-ジメチル-N-フェニル-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-4-キノリナミン548mgをHPLC(CHIRALPAKAD、展
開溶媒：ヘキサン/EtOH=1/1、UV254nm detection)分取
による光学分割を行ない、目的物である(-)-シス-1-(3,
4-ジメトキシベンゾイル)-N,2-ジメチル-N-フェニル-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン201mgを白色粉末と
して得た。 [α]_D＝-456.2°(0.5% EtOH)

【０１４６】実施例３１ N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-(3,4-ジメトキ
シベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１０８】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール300mg(0.957mmo
l)、3,4-メチレンジオキシアニリン395mg(2.88mmol)か
ら実施例１２と同様にして、目的物であるN-(1,3-ベン
ゾジオキソール-5-イル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン214mg（収率
49％）を黄色結晶として得た。 融点： 135-136 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキ
サン） 元素分析値 C₂₅H₂₄N₂O₅・0.25H₂Oとして 計算値：C, 68.72; H, 5.65; N, 6.41 実験値：C, 68.51; H, 5.52; N, 6.21

【０１４７】実施例３２ N-(3-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-
1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１０９】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール300mg(0.957mmo
l)、3-クロロアニリン367mg(2.88mmol)から実施例１２
と同様にして、目的物であるN-(3-クロロフェニル)-1-
(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-
キノリナミン227mg（収率56％）を白色結晶として得
た。 融点： 160 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル−ヘ
キサン） 元素分析値 C₂₄H₂₃N₂O₃Clとして 計算値：C, 68.16; H, 5.48; N, 6.62 実験値：C, 67.95; H, 5.46; N, 6.53

【０１４８】実施例３３ 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N-(4-メチルフェニル)-
1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１１０】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール280mg(0.89mmol)、
4-トルイジン286mg(2.67mmol)から実施例１２と同様に
して、目的物である1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N-
(4-メチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナ
ミン227mg（収率56％）を白色結晶として得た。 融点： 97-99 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル−
ヘキサン） FABMS(pos) 400.2 [M⁺]

【０１４９】実施例３４ N-(4-ブロモフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-
1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１１１】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール600mg(1.91mmol)、
4-ブロモアニリン986mg(5.73mmol)から実施例１２と同
様にして、目的物であるN-(4-ブロモフェニル)-1-(3,4-
ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノ
リナミン193mg（収率22％）を白色結晶として得た。 融点： 130 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル−ヘ
キサン） 元素分析値 C₂₄H₂₃N₂O₃Br・0.4H₂Oとして 計算値：C, 60.74; H, 5.05; N, 5.90 実験値：C, 60.96; H, 5.31; N, 5.61

【０１５０】実施例１９〜３４までの表題化合物につい
て表２にまとめた。ただし、立体化学はXAr¹とR²の立体
化学を示す。

【表２】

【０１５１】実施例３５ N-(2-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-
N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１１２】 実施例２３で得られたN-(2-クロロフェニル)-1-(3,4-ジ
メトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリ
ナミン132mg(0.312mmol)をDMF(8ml)に溶解し、水素化ナ
トリウム125mg(3.12mmol)を加え、室温で45分間撹拌し
た。反応液にヨウ化メチル(0.38ml)を加え、室温で18時
間撹拌した後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層
を水洗乾燥後、濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１/
１）に付し、溶出物を酢酸エチルーヘキサンより再結晶
し、目的物であるN-(2-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメト
キシベンゾイル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン105mg(収率77%)を白色結晶として得た。 融点： 146-147 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキ
サン） FABMS(pos) 459.1 [M+Na⁺]

【０１５２】実施例３６ N-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-
N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１１３】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール300mg(0.957mmo
l)、４-クロロ-Ｎメチルアニリン408mg(2.88mmol)から
実施例１２と同様にして、目的物であるN-(4-クロロフ
ェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N-メチル-1,2,
3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン145mg（収率35％）を
黄色結晶として得た。 融点： 72-74 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル−
ヘキサン） FABMS(pos) 436.2 [M⁺]

【０１５３】実施例３７ N-(4-ブロモフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-
N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１１４】 実施例３４で得られたN-(4-ブロモフェニル)-1-(3,4-ジ
メトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリ
ナミン150mg(0.33mmol) から実施例３５と同様にして目
的物であるN-(4-ブロモフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベ
ンゾイル)-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナ
ミン85mg（収率52％）を白色結晶として得た。 融点： 73-74 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル−
ヘキサン） FABMS(pos) 480.0 [M⁺]

【０１５４】実施例３８ N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベ
ンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１１５】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール400mg(1.28mmol)、
4-アミノ-2-クロロトルエン544mg(3.84mmol)から実施例
１２と同様にして目的物であるN-(3-クロロ-4-メチルフ
ェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-4-キノリナミン205mg（収率37％）を白色結晶
として得た。 融点： 94-96 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル−
ヘキサン） FABMS(pos) 459.0 [M+Na⁺]

【０１５５】実施例３９ ６-クロロ-N-(2-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベ
ンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１１６】 参考例５で得られた６-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベン
ゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール400mg
(1.15mmol)、2-クロロアニリン440mg(3.45mmol)から実
施例１２と同様にして、目的物である６-クロロ-N-(2-
クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,
3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン 232mg（収率44％）
を淡黄色結晶として得た。 融点： 87-89 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル−
ヘキサン） FABMS(pos) 479.0 [M+Na⁺]

【０１５６】実施例４０ 1-(5-ブロモ-2-フロイル)- N-フェニル-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-4-キノリナミン塩酸塩

【化１１７】 参考例７で得られた1-(5-ブロモ-2-フロイル)- 1,2,3,4
-テトラヒドロ-4-キノリノール400mg(1.24mmol)、アニ
リン346mg(3.72mmol)から、実施例９と同様の方法で1-
(5-ブロモ-2-フロイル)- N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-4-キノリナミンを得た。得られた目的物をジエチ
ルエーテルに溶解し、４規定塩化水素-酢酸エチル溶液
0.5mlを加えて攪拌した。晶出物をろ取し、1-(5-ブロモ
-2-フロイル)- N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン塩酸塩271mg（収率50％）を白色結晶として
得た。 FABMS(pos) 419.0 [M+Na⁺]

【０１５７】実施例４１ トランス-1-(5-ブロモ-2-フロイル)- 2-メチル-N-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１１８】 トランス-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-
4-キノリナミン、5-ブロモ-2-フロイルクロリドから実
施例４と同様にして、目的物であるトランス-1-(5-ブロ
モ-2-フロイル)- 2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-4-キノリナミンを白色結晶として得た。 融点： 117-118 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル
−ヘキサン） 元素分析値 C₂₁H₁₉N₂O₂Brとして 計算値：C, 61.33; H, 4.66; N, 6.81 実験値：C, 61.39; H, 4.60; N, 6.75

【０１５８】実施例４２ 1-( [1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル) -4-(3,4-ジメト
キシベンゾイル)- 1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン

【化１１９】 参考例４で合成した1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロキノキサリン75mg(0.25mmol)、4-ブ
ロモメチルビフェニル247mg(1.00mmol)から、実施例２
０と同様の方法で、目的物である1-( [1,1'-ビフェニ
ル]-4-イルメチル)-4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)- 1,
2,3,4-テトラヒドロキノキサリン32mg（収率28％）を白
色結晶として得た。 融点： 133-4 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル-ジイソ
プロピルエーテル） 元素分析値 C₃₀H₂₈N₂O₃として 計算値：C, 77.56; H, 6.08; N, 6.03 実験値：C, 77.29; H, 5.89; N, 5.93

【０１５９】実施例４３ N-(2,4-ジクロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１２０】 参考例１で得られたシス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール20
0mg(0.61mmol)、2,4-ジクロロアニリン593mg(3.66mmol)
から実施例１２と同様にして目的物であるN-(2,4-ジク
ロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン302mg（収率5
3％）を白色結晶として得た。(シス／トランス＝1/1.6) 融点： 165-167 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル
−ヘキサン） FABMS(pos) 493.0 [M＋Na⁺]

【０１６０】実施例４４ 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N-(2-イソプロピルフェ
ニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン塩酸塩

【化１２１】 参考例２で得られた1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール300mg(0.957mmo
l)、オルトイソプロピルアミン260mg(1.92mmol)から実
施例12と同様にして、1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N
-(2-イソプロピルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-
キノリナミンを得た。得られた目的物をジエチルエーテ
ルに溶解し、４規定塩化水素-酢酸エチル溶液0.5mlを加
えて攪拌した。晶出物をろ取し、1-(3,4-ジメトキシベ
ンゾイル)-N-(2-イソプロピルフェニル)-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-4-キノリナミン塩酸塩57mg（収率8％）を白色
結晶として得た。 融点：93-96 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル） FABMS(pos) 453.1 [M+Na⁺]

【０１６１】実施例４５ 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N-エチル-2-メチル-Ｎ-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン塩酸塩

【化１２２】 参考例１で得られたシス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール25
0mg(0.76mmol)、Ｎ-エチルアニリン368mg(3.04mmol)か
ら実施例４４と同様にして目的物である1-(3,4-ジメト
キシベンゾイル)-N-エチル-2-メチル-Ｎ-フェニル-1,2,
3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン塩酸塩76.7mg（収率2
2％）を白色結晶として得た。(シス／トランス＝3/2) FABMS(pos) 453.1 [M+Na⁺]

【０１６２】実施例４６ N-(2-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-
N,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１２３】 参考例１で得られたシス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール40
0mg(1.22mmol)、2-クロロ-Ｎ-メチルアニリン518mg(3.6
6mmol)から実施例１２と同様にして、目的物であるN-(2
-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-N,2-
ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン80mg
（収率15％）を得た。(シス／トランス＝3/1) FABMS(pos) 473.2 [M+Na⁺]

【０１６３】実施例４７ 6-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベ
ンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１２４】 参考例５で得られた6-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾ
イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール400mg(1.1
5mmol)、4-クロロアニリン440mg(3.45mmol)から実施例
１２と同様にして、目的物である６-クロロ-N-(4-クロ
ロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-
テトラヒドロ-4-キノリナミン250mg（収率48％）を淡黄
色結晶として得た。 融点： 176-178 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキ
サン） FABMS(pos) 479.1 [M+Na⁺]

【０１６４】実施例４８ ６-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)- N-フェニル
-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１２５】 参考例５で得られた6-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾ
イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール400mg(1.1
5mmol)、アニリン321mg(3.45mmol)から実施例１２と同
様にして、目的物である6-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベ
ンゾイル) -N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノ
リナミン188mg（収率34％）を淡黄色結晶として得た。 融点： 188-189 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキ
サン） FABMS(pos) 445.1 [M+Na⁺]

【０１６５】実施例４９ ７-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベ
ンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１２６】 参考例６で得られた７-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベン
ゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール400mg
(1.15mmol)、4-クロロアニリン440mg(3.45mmol)から実
施例１２と同様にして、目的物である７-クロロ-N-(4-
クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,
3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン168mg（収率32％）を
淡黄色結晶として得た。 FABMS(pos) 479.1 [M+Na⁺]

【０１６６】実施例３５〜４９までの表題化合物につい
て表３にまとめた。ただし、立体化学はXAr¹とR²の立体
化学を示す。

【表３】

【０１６７】実施例５０ ７-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)- N-フェニル
-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１２７】 参考例６で得られた７-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベン
ゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール400mg
(1.15mmol)、アニリン321mg(3.45mmol)から実施例１２
と同様にして、目的物である７-クロロ-1-(3,4-ジメト
キシベンゾイル) -N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4
-キノリナミン230mg（収率44％）を淡黄色結晶として得
た。 融点： 125-126 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキ
サン） FABMS(pos) 445.1 [M+Na⁺]

【０１６８】実施例５１ ７-クロロ-N-(2-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベ
ンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン 塩
酸塩

【化１２８】 参考例６で得られた７-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベン
ゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール400mg
(1.15mmol)、2-クロロアニリン440mg(3.45mmol)から実
施例１２と同様にして、目的物である７-クロロ-N-(2-
クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,
3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミンを得た。得られた目
的物をジエチルエーテルに溶解し、４規定塩化水素-酢
酸エチル溶液0.5mlを加えて攪拌した。晶出物をろ取
し、７-クロロ-N-(2-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキ
シベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン
塩酸塩29mg（収率5％）を淡黄色結晶として得た。 融点： 74-76 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル−
ヘキサン） FABMS(pos) 479.1 [M+Na⁺]

【０１６９】実施例５２ シス-1-[(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボ
ニル]-2-メチル-N-フェニル1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン

【化１２９】 シス-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン477mg(2.00mmol)、4'-クロロビフェニルカル
ボン酸233mg(1.00mmol)から実施例２と同様の方法で、
シス-1-[(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボ
ニル]-2-メチル-N-フェニル1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キ
ノリナミン240mg(収率４５％)を白色結晶として得た。 融点：193-194 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン） 元素分析値 C₂₉H₂₅N₂OClとして 計算値：C, 76.89; H, 5.56; N, 6.18 実験値：C, 76.87; H, 5.58; N, 6.14

【０１７０】実施例５３ トランス-1-(2,4-ジフルオロベンゾイル)- 2-メチル-N-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１３０】 トランス-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-
4-キノリナミン、2,4-ジフルオロベンゾイルクロリドか
ら実施例２と同様の方法で、トランス-1-(2,4-ジフルオ
ロベンゾイル)- 2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-4-キノリナミンを白色結晶として得た。 融点：143.6 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン）

【０１７１】実施例５４ 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-エチル-N-メチル-N-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１３１】 参考例８で得られたシス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール40
0mg(1.17mmol)とN-メチルアニリン376mg(3.51mmol)から
実施例１2と同様の方法で、目的物である1-(3,4-ジメト
キシベンゾイル)-2-エチル-N-メチル-N-フェニル-1,2,
3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン190mg（収率38％）を
白色結晶として得た(シス／トランス＝１/３)。 融点： 146-148 ℃ （結晶化溶媒：ジエチルエーテル
-ヘキサン） FABMS(pos) 453.2 [M+Na⁺]

【０１７２】実施例５５ 6-(4-[[1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチル-1,2,
3,4-テトラヒドロ-4-キノリニル]アミノ]フェノキシ)ヘ
キサン酸エチル

【化１３２】 参考例１で得られたシス-1-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノール50
0mg(1.60mmol)、6-(4-アミノフェノキシ)ヘキサン酸エ
チル1.50g(6.40mmol)から実施例１２と同様にして、目
的物である6-(4-[[1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メ
チル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリニル]アミノ]フェ
ノキシ)ヘキサン酸エチル337mg（収率39％）を得た。
(シス／トランス＝3/1)¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.23-1.41(9H, m), 1.47-1.55(2H,
m), 1.63-1.83(3H, m), 2.33(2H, t, J=7.2Hz), 2.55
(0.25H, m), 2.61(0.75H, m), 3.18(0.75H, s), 3.67
(2.25H, s), 3.82-3.93(2H, m), 3.85(3H,s), 4.13(2H,
q, J=7.2Hz), 4.39(0.75H, m), 4.58(0.25H, m), 4.89
(1H, m), 6.57-7.10(10H, m), 7.34-7.43(1H, m)

【０１７３】実施例５６ トランス-2-メチル-1-(3-メチル-2-フロイル)-N-フェニ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン

【化１３３】 トランス-2-メチル-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-
4-キノリナミン953mg(4.00mmol)、3-メチル-2-フランカ
ルボン酸500mg(4.00mmol)から実施例２と同様の方法
で、トランス-2-メチル-1-(3-メチル-2-フロイル)-N-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリナミン535mg(収
率39％)を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.93-2.00
(1H, m), 2.25(3H, s), 2.43-2.52(1H, m), 4.06(1H, b
rs.), 4.72-4.78(2H,m), 6.26(1H, s), 6.64-6.79(4H,
m), 7.06-7.43(6H, m)

【０１７４】実施例５０〜５６までの表題化合物につい
て表４にまとめた。ただし、立体化学はXAr¹とR²の立体
化学を示す。

【表４】

【０１７５】実験例１ ラット由来フェオクロムサイト
−マPC12h細胞におけるsAPP分泌促進作用 （１）実験材料 ラット由来フェオクロムサイト−マPC12細胞の亜株PC12
h細胞（Brain Res., 222 (1981) p.225-233）は、大阪
大学／畠中 寛教授より分与された。ダルベッコ改変イ
−グル培地(Dulbecco's modified Eagle's medium: DME
M)は日水製薬、HEPES(N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-
2-ethanesulfonic acid)緩衝液(pH 7.4)、馬血清(Horse
serum: HS)、ペニシリン(5000 U/ml)/ストレプトマイ
シン(5 mg/ml)混合液はGibco、牛胎児血清(Fetal calf
serum: FCS)はBioWhittaker社から購入した。培養用フ
ラスコはファルコン社、コラ−ゲンコ−ト済み６穴マル
チウェルプレ−トは岩城硝子社製を用いた。抗βAPP、2
2C11抗体はRoche Diagnostics社より購入した。他の試
薬は市販の特級品を用いた。

【０１７６】（２）実験方法 PC12h細胞を10% FCS/ 5% HS/ ペニシリン・ストレプト
マイシン/DMEM培養液中で増殖させた後、ピペッティン
グで細胞をはがした。コラ−ゲンコ−ト済み6ウェルプ
レ−トに50-70 %コンフレントになるようにまき、1日静
置した。翌日、10mM HEPES/DMEM 1 mlでウェルを2度洗
浄し、0.5 ml の10 mM HEPES/DMEM培養液に交換し、化
合物を添加した。3時間後に培養上清を回収した。培養
上清はMicrocon 10（Amicon社）を用いた限外濾過によ
り濃縮した。SDS-PAGEサンプルバッファー（第一化学）
を加え、5分間煮沸した。サンプルをSDS-PAGE(10/20%ゲ
ル、ATTO)にかけ、PVDFメンブレン（Bio-Rad Laborator
ies）に転写（2 mA/cm² 60 min）した。 5％スキムミ
ルクを含む0.1%Tween 20/20 mM Tris-buffered saline
(pH 7.4)で4℃、一晩ブロッキングを行った。抗βAPP 2
2C11抗体を30倍希釈で添加し1時間反応させた。2次抗体
はHRP（horse-radish peroxidase）結合抗マウス抗体
（Vector社）を1万倍に希釈し用いた。検出にはECL Plu
s（Amersham社）を用い、Fluor-S max (Bio-Rad Labora
tories)でデジタル化し、NIH-imageで定量化を行った。

【０１７７】（３）実験結果 表５、図１および図２に、化合物１−２、化合物２−
２、化合物１−３および化合物２−３添加３時間後のsA
PP分泌促進作用を示した。図１には各化合物3 μMを添
加した場合の代表的なウェスタンブロッティングの結果
を示した。各化合物共に対照群に比し培養液中のsAPP量
が増加していた。図２には画像をNIH imageを用いて定
量化し、各化合物３ウェルのsAPP分泌量に関して、対照
群に対する相対値の平均値を示した。sAPP分泌量は化合
物1-2により対照群の約1.4倍に、化合物2-2により対照
群の2.8倍に、化合物1-3により対照群の3.3倍に、化合
物2-3により対照群の3倍にそれぞれ増加していた。

【表５】

【０１７８】実験例２ ラット由来フェオクロムサイト
−マPC12h細胞における細胞死抑制作用 （１）実験材料 ラット由来フェオクロムサイト−マPC12細胞の亜株PC12
h細胞は、大阪大学／畠中 寛教授より分与された。ダ
ルベッコ改変イ−グル培地(Dulbecco's modified Eagl
e's medium: DMEM) およびリン酸／生理食塩水緩衝液(p
hosphate buffered saline: PBS)は日水製薬、HEPES (N
-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2- ethanesulfonic aci
d) 緩衝液(pH 7.4)、馬血清(Horse serum: HS)、ペニシ
リン(5000U/ml)/ストレプトマイシン(5 mg/ml)混合液は
Gibco、牛胎児血清(Fetal calf serum: FCS)はBioWhitt
aker社、transferrin、insulinおよびprogesteroneはSi
gma社から購入した。培養用フラスコはファルコン社、
コラ−ゲンコ−ト済み96穴マルチウェルプレ−トは岩城
硝子社製を用いた。LDH cytotoxic test Wakoは和光純
薬より購入した。他の試薬は市販の特級品を用いた。

【０１７９】（２）実験方法 PC12h細胞を2x10⁴ cells/cm²に96 ウェルプレートにま
いた。翌日、5 mg/ml transferrin、5 mg/ml insulinお
よび20 nM progesterone を含むHEPES/DME培地に交換す
るとともに、グルタミン酸1 mM及び化合物を添加した。
72時間後に生存する細胞数を測定した。細胞数は、培養
液を除いた後Tween20を含むPBSで生存細胞を可溶化し、
LDH活性で測定することから求めた。

【０１８０】（３）実験結果 PC12h細胞において、培養液中のグルタミン酸は、グル
タチオンの原料であるシスチンの細胞内への取り込みを
妨害する。従って、培養液中に１ｍＭ以上のグルタミン
酸を添加して３日間以上培養すると、PC12ｈ細胞は、細
胞内グルタチオン量の低下に伴い、アポトーシスにより
死滅することが知られている。実験例１で使用した本発
明の化合物はいずれも１ｍＭグルタミン酸添加によるこ
の細胞死を0.1-3 μMの範囲で濃度依存的に抑制し、そ
のEC₅₀値は0.3-1 μMであった。測定した化合物の中で
は化合物2-3が最も強く1 μMで最大の抑制作用が認めら
れ、約90%の生存率であった（表６および図３）。

【表６】

【０１８１】

【発明の効果】本発明の化合物は強力な可溶性ベータ・
アミロイド前駆蛋白質分泌促進作用を有し、神経栄養因
子様作用を有する分泌された可溶性ベータ・アミロイド
前駆蛋白質を介して、細胞の、特に神経細胞の機能障害
やアポトーシスを抑制する。有用な対象疾患名として
は、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、プリオ
ン病、ニューロパチー（好ましくは、糖尿病性ニューロ
パチー等）、老年性痴呆、脳血管障害時の神経細胞障
害、脳血管性痴呆、脳血管障害時の神経細胞障害などが
挙げられ、これらの疾患の予防または治療に用いること
ができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、発明化合物の可溶性ベータ・アミロイ
ド前駆蛋白質分泌促進作用をウェスタンブロッティング
により測定した結果を示す。図中、レーン１は化合物無
添加群を、レーン２は化合物１−２添加群を、レーン３
は化合物２−２添加群を、レーン４は化合物１−３添加
群を、レーン５は化合物２−３添加群をそれぞれ示す。

【図２】図２は、発明化合物の可溶性ベータ・アミロイ
ド前駆蛋白質分泌促進作用の結果（３ウェルの平均値）
を示すグラフである。図中、Ｘ軸の数字は、図１の各レ
ーンに対応する。

【図３】図３は、発明化合物のＰＣ１２ｈ細胞における
グルタミン酸誘発細胞死抑制作用(３ウェルの平均値)の
濃度依存性を示すグラフである。図中、-●-は化合物１
−２添加群を、-○-は化合物２−２添加群を、-▼-は化
合物１−３添加群を、-▽-は化合物２−３添加群を示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 405/06 405/06 405/12 405/12 409/06 409/06 // Ｃ０７Ｄ 215/44 215/44 241/42 241/42 (72)発明者 山下 敏郎 茨城県つくば市春日１丁目７番地９ 武田 春日ハイツ702号 Ｆターム(参考） 4C031 LA05 4C063 AA01 BB03 BB09 CC14 CC75 CC81 CC92 DD12 DD14 EE01 4C084 AA17 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA18 ZB21 ZC02 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28 BC52 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA18 ZB21 ZC02

Claims (46)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌
   促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物も
   しくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組
   成物。
2. 【請求項２】式（ａ） 【化１】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
   示し、ＹはＣＨまたはＮを示す。］で表される部分構
   造、 式（ｂ） 【化２】 、［式中、Ａｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基
   を示す。］で表される部分構造、または 式（ｃ） 【化３】 ［式中、Ａｒ¹は置換基を有していてもよい芳香族基を
   示し、Ｘは酸素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、
   Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞれ同一または異なって、水素原子また
   は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。）
   を示し、Ｙは上記と同意義を示す。］で表される部分構
   造を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ
   グを含有する請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】式（Ｉ） 【化４】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
   水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
   基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
   ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹およびＡｒ²はそ
   れぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａ環
   は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘは酸
   素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞ
   れ同一または異なって、水素原子または置換基を有して
   いてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、ＹはＣＨ
   またはＮを示す。］で表される化合物もしくはその塩ま
   たはそのプロドラッグを含有する可溶性ベータ・アミロ
   イド前駆蛋白質分泌促進剤。
4. 【請求項４】Ｒ¹が水素原子である請求項３記載の剤。
5. 【請求項５】Ｒ²が水素原子または置換基を有していて
   もよい低級アルキル基である請求項３記載の剤。
6. 【請求項６】Ｒ²が水素原子またはＣ_1-6アルキル基であ
   る請求項３記載の剤。
7. 【請求項７】Ａｒ¹が置換基を有していてもよいフェニ
   ル基または置換基を有していてもよいキノリル基である
   請求項３記載の剤。
8. 【請求項８】Ａｒ¹が置換基を有していてもよいフェニ
   ル基である請求項３記載の剤。
9. 【請求項９】Ａｒ¹がハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジ
   オキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
   基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
   基で置換されていてもよいフェニル基である請求項３記
   載の剤。
10. 【請求項１０】Ａｒ²が置換基を有していてもよい単環
    式芳香族基である請求項３記載の剤。
11. 【請求項１１】Ａｒ²がそれぞれ置換基を有していても
    よいフェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジル
    基である請求項３記載の剤。
12. 【請求項１２】Ａｒ²がハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレン
    ジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
    ル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
    シ基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、フリ
    ル基、チエニル基またはピリジル基である請求項３記載
    の剤。
13. 【請求項１３】Ａ環が無置換のベンゼン環である請求項
    ３記載の剤。
14. 【請求項１４】ＸがＮＲ⁵（Ｒ⁵は請求項３と同意義を示
    す。）で、ＹがＣＨである請求項３記載の剤。
15. 【請求項１５】Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチル基で
    あり、Ａｒ¹が置換基を有していてもよいフェニル基で
    あり、Ａｒ²が3，4−ジメトキシフェニル基であり、Ａ
    環が無置換のベンゼン環であり、ＸがＮＲ⁵（Ｒ⁵は請求
    項３と同意義を示す。）であり、ＹがＣＨである請求項
    ３記載の剤。
16. 【請求項１６】式（Ｉ） 【化５】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
    水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
    基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
    ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹およびＡｒ²はそ
    れぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａ環
    は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘは酸
    素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞ
    れ同一または異なって、水素原子または置換基を有して
    いてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、ＹはＣＨ
    またはＮを示す。］で表される化合物もしくはその塩ま
    たはそのプロドラッグを含有するアポトーシス阻害剤。
17. 【請求項１７】神経機能障害改善剤である請求項３また
    は請求項１６記載の剤。
18. 【請求項１８】神経変性疾患予防・治療剤である請求項
    ３または請求項１６記載の剤。
19. 【請求項１９】神経変性疾患がアルツハイマー病、パー
    キンソン病、プリオン病またはニューロパチーである請
    求項１８記載の剤。
20. 【請求項２０】神経機能障害改善作用を有する医薬を製
    造するための、可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分
    泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物
    もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
21. 【請求項２１】神経変性疾患の予防・治療剤を製造する
    ための、可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進
    作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物もしく
    はその塩またはそのプロドラッグの使用。
22. 【請求項２２】アルツハイマー病、パーキンソン病、プ
    リオン病またはニューロパチーの予防・治療作用を有す
    る医薬を製造するための可溶性ベータ・アミロイド前駆
    蛋白質分泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有す
    る化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使
    用。
23. 【請求項２３】可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分
    泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する医薬を
    製造するための、式（ａ） 【化６】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
    示し、ＹはＣＨまたはＮを示す。］で表される部分構
    造、 式（ｂ） 【化７】 、［式中、Ａｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基
    を示す。］で表される部分構造、または 式（ｃ） 【化８】 ［式中、Ａｒ¹は置換基を有していてもよい芳香族基を
    示し、Ｘは酸素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、
    Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞれ同一または異なって、水素原子また
    は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。）
    を示し、Ｙは上記と同意義を示す。］で表される部分構
    造を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ
    グの使用。
24. 【請求項２４】可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分
    泌促進作用および／またはアポトーシス阻害作用を有す
    る医薬を製造するための、式（Ｉ） 【化９】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
    水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
    基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
    ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹およびＡｒ²はそ
    れぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａ環
    は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘは酸
    素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞ
    れ同一または異なって、水素原子または置換基を有して
    いてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、ＹはＣＨ
    またはＮを示す。］で表される化合物もしくはその塩ま
    たはそのプロドラッグの使用。
25. 【請求項２５】可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分
    泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物
    もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投
    与することを特徴とする神経機能障害改善方法。
26. 【請求項２６】可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分
    泌促進作用およびアポトーシス阻害作用を有する化合物
    もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投
    与することを特徴とする神経変性疾患の予防・治療方
    法。
27. 【請求項２７】神経変性疾患がアルツハイマー病、パー
    キンソン病、プリオン病またはニューロパチーである請
    求項２６記載の予防・治療方法。
28. 【請求項２８】式（ａ） 【化１０】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
    示し、ＹはＣＨまたはＮを示す。］で表される部分構
    造、 式（ｂ） 【化１１】 、［式中、Ａｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基
    を示す。］で表される部分構造、または 式（ｃ） 【化１２】 ［式中、Ａｒ¹は置換基を有していてもよい芳香族基を
    示し、Ｘは酸素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、
    Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞれ同一または異なって、水素原子また
    は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。）
    を示し、Ｙは上記と同意義を示す。］で表される部分構
    造を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ
    グを哺乳動物に投与することを特徴とする可溶性ベータ
    ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進および／またはアポト
    ーシス阻害方法。
29. 【請求項２９】式（Ｉ） 【化１３】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
    水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
    基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
    ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹およびＡｒ²はそ
    れぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａ環
    は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘは酸
    素原子、ＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞ
    れ同一または異なって、水素原子または置換基を有して
    いてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、ＹはＣＨ
    またはＮを示す。］で表される化合物もしくはその塩ま
    たはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴
    とする可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進お
    よび／またはアポトーシス阻害方法。
30. 【請求項３０】式（ＩＩ） 【化１４】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
    水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
    基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
    ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹およびＡｒ²はそ
    れぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａ環
    は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。］で表
    される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
31. 【請求項３１】Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチル基で
    あり、Ａｒ¹が置換基を有していてもよいフェニル基で
    あり、Ａｒ²が3，4−ジメトキシフェニル基であり、Ａ
    環が無置換のベンゼン環である請求項３０記載の化合物
    もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
32. 【請求項３２】請求項３０記載の化合物もしくはその塩
    またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
33. 【請求項３３】式 【化１５】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
    水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル
    基を示すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子と
    ともに４ないし７員環を形成し、Ａｒ²は置換基を有し
    ていてもよい芳香族基を示し、Ａ環は置換基を有してい
    てもよいベンゼン環を示す。］で表される化合物または
    その塩に、式 Ａｒ¹ＯＨ ［式中、Ａｒ¹は置換基を有していてもよい芳香族基を
    示す。］で表される化合物またはその塩を縮合反応させ
    ることを特徴とする、式（ＩＩ） 【化１６】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａｒ¹、Ａｒ²及びＡ環は上記と同意
    義を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそ
    のプロドラッグの製造方法。
34. 【請求項３４】式（ＩＩＩ） 【化１７】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
    水素原子または置換されていてよい低級アルキル基を示
    すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子とともに
    ４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹は置換基を有していて
    もよい芳香族基を示し、Ａ環は置換基を有していてもよ
    いベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン化されていてもよ
    いＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基またはＣ_1-3アルキ
    レンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示
    し、ＸはＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞ
    れ同一または異なって、水素原子または置換基を有して
    いてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、ＹはＣＨ
    またはＮを示す(ただし、ＸがＮＨ、ＹがＣＨかつＡｒ¹
    が無置換のフェニル基である場合を除く)。］で表され
    る化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
35. 【請求項３５】Ｒ¹が水素原子である請求項３４記載の
    化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
36. 【請求項３６】Ｒ²が水素原子または置換基を有してい
    てもよい低級アルキル基である請求項３４記載の化合物
    もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
37. 【請求項３７】Ａｒ¹が置換基を有していてもよい単環
    式芳香族基である請求項３４記載の化合物もしくはその
    塩またはそのプロドラッグ。
38. 【請求項３８】Ａｒ¹が置換基を有していてもよいフェ
    ニル基である請求項３４記載の化合物もしくはその塩ま
    たはそのプロドラッグ。
39. 【請求項３９】Ａ環が無置換のベンゼン環である請求項
    ３４記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ
    グ。
40. 【請求項４０】ＸがＮＲ⁵（Ｒ⁵は請求項３４と同意義を
    示す。）で、ＹがＣＨである請求項３４記載の化合物も
    しくはその塩またはそのプロドラッグ。
41. 【請求項４１】Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチル基で
    あり、Ａｒ¹が置換基を有していてもよいフェニル基で
    あり、Ａ環が無置換のベンゼン環であり、ＸがＮＲ
    ⁵（Ｒ⁵は請求項３４と同意義を示す。）、ＹがＣＨであ
    る(ただし、ＸがＮＨ、ＹがＣＨかつＡｒ¹が無置換のフ
    ェニル基である場合を除く)請求項３４記載の化合物も
    しくはその塩またはそのプロドラッグ。
42. 【請求項４２】請求項３４記載の化合物もしくはその塩
    またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
43. 【請求項４３】式 【化１８】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
    水素原子または置換されていてよい低級アルキル基を示
    すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子とともに
    ４ないし７員環を形成し、Ａ環は置換基を有していても
    よいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン化されていても
    よいＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基またはＣ_1-3アル
    キレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を
    示す。］で表される化合物またはその塩を、式 Ａｒ¹―ＮＲ⁵Ｈ ［式中、Ｒ⁵は、水素原子または置換基を有していても
    よい低級アルキル基を示し、Ａｒ¹は置換基を有してい
    てもよい芳香族基を示す(ただし、Ｒ⁵がＨかつＡｒ¹が
    無置換のフェニル基である場合を除く)。］で表される
    化合物またはその塩で置換することを特徴とする、式 【化１９】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ａ環、Ｂ環、及びＡｒ¹は上記
    と同意義を示す。］で表される化合物もしくはその塩ま
    たはそのプロドラッグの製造方法。
44. 【請求項４４】式 【化２０】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
    水素原子または置換されていてよい低級アルキル基を示
    すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子とともに
    ４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹は置換基を有していて
    もよい芳香族基を示し、Ａ環は置換基を有していてもよ
    いベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン化されていてもよ
    いＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基またはＣ_1-3アルキ
    レンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示
    す。］で表される化合物またはその塩に、式 Ｒ⁵Ｚ ［式中、Ｒ⁵は、水素原子または置換基を有していても
    よい低級アルキル基を示し、Ｚは、反応性置換基を示
    す。］で表される化合物またはその塩を反応させること
    を特徴とする、式 【化２１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ａ環、Ｂ環、及びＡｒ¹は上記
    と同意義を示す（ただし、Ｒ⁵がＨかつＡｒ¹が無置換の
    フェニル基である場合を除く）。］で表される化合物も
    しくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法。
45. 【請求項４５】式 【化２２】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
    水素原子または置換されていてよい低級アルキル基を示
    すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子とともに
    ４ないし７員環を形成し、Ａｒ¹は置換基を有していて
    もよい芳香族基を示し、Ａ環は置換基を有していてもよ
    いベンゼン環を示し、ＸはＣＲ³Ｒ⁴またはＮＲ⁵（Ｒ³、
    Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞれ同一または異なって、水素原子また
    は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。）
    を示し、ＹはＣＨまたはＮを示す(ただし、ＸがＮＨ、
    ＹがＣＨかつＡｒ¹が無置換のフェニル基である場合を
    除く)。］で表される化合物またはその塩に、式 【化２３】 ［式中、Ｂ環はハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
    コキシ基、ヒドロキシ基またはＣ_1-3アルキレンジオキ
    シ基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。］で表
    される化合物またはその塩を反応させることを特徴とす
    る、式（ＩＩＩ） 【化２４】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａｒ¹、Ｘ、Ｙ、Ａ環およびＢ環は
    上記と同意義を示す。］で表される化合物もしくはその
    塩またはそのプロドラッグの製造方法。
46. 【請求項４６】式 【化２５】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
    水素原子または置換されていてよい低級アルキル基を示
    すか、Ｒ¹およびＲ²は結合し隣接する炭素原子とともに
    ４ないし７員環を形成し、Ａ環は置換基を有していても
    よいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン化されていても
    よいＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基またはＣ_1-3アル
    キレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を
    示す。］で表される化合物またはその塩に、式 Ａｒ¹ＣＲ³Ｒ⁴Ｚ ［式中、Ａｒ¹は置換基を有していてもよい芳香族基を
    示し、Ｒ³、Ｒ⁴は、それぞれ同一または異なって、水素
    原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を
    示し、Ｚは、反応性置換基を示す。］で表される化合物
    またはその塩を反応させることを特徴とする、式 【化２６】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ環、Ｂ環、及びＡｒ¹
    は上記と同意義を示す。］で表される化合物もしくはそ
    の塩またはそのプロドラッグの製造方法。