KR20060076210A - 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조 방법 - Google Patents

암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060076210A
KR20060076210A KR1020050127660A KR20050127660A KR20060076210A KR 20060076210 A KR20060076210 A KR 20060076210A KR 1020050127660 A KR1020050127660 A KR 1020050127660A KR 20050127660 A KR20050127660 A KR 20050127660A KR 20060076210 A KR20060076210 A KR 20060076210A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chloro
quinazolin
carboxylic acid
phenylamino
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020050127660A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100658891B1 (ko
Inventor
공지현
차미영
김종우
이창곤
김세영
이광옥
김맹섭
김한경
임창기
김영훈
이관순
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to PCT/KR2005/004610 priority Critical patent/WO2006071079A1/en
Publication of KR20060076210A publication Critical patent/KR20060076210A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100658891B1 publication Critical patent/KR100658891B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 상피세포 성장인자에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있다.

Description

암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조 방법 {QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE GROWTH OF CANCER CELL AND PREPARATION THEREOF}
본 발명은 상피세포 성장인자에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제하는, 신규한 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
세포 내에는 수많은 신호 전달 체계가 존재하고 이들 각 신호 전달 체계는 서로 유기적으로 연결되어 복잡한 메카니즘을 형성함으로써 세포의 증식, 성장, 전이, 사멸 등을 조절한다. 유전적, 환경적 영향에 의하여 세포 내의 조절 기능이 파괴되어 비정상적인 신호 전달의 증폭 또는 소멸이 나타날 경우 종양이 발생할 가능성이 높아진다.
단백질 티로신 키나제는 이러한 세포 내의 조절기능에 중요한 역할을 담당하며 암세포 내에서 이의 비정상적인 발현 및 변이가 많이 관찰된다. 단백질 티로신 키나제는 ATP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신으로 포스페이트기가 전달되 는 것을 촉매하는 효소 부류이며, 수많은 성장 인자 수용체 단백질은 티로신 키나제로서 작용하며 이 과정에서 세포 신호 전달을 수행한다. 성장인자와 이들 수용체간의 상호작용은 세포 성장의 정상적인 조절에 있어서 필수적이지만, 특정 조건 하에서 수용체의 돌연변이 또는 과발현으로 인해 이들 수용체에 의한 신호를 조절할 수 없게 되면 종양 세포 또는 궁극적으로 암이 유발된다.
단백질 티로신 키나제는 성장인자와 관련하여 여러 패밀리로 분류되며, 이중 상피 세포 성장인자 (EGF)와 관련된 상피 세포 성장인자 수용체 (EGFR) 티로신 키나제에 관한 연구가 현재 활발하게 진행되고 있다. EGFR 티로신 키나제는 수용체 부분과 티로신 키나제 부분이 있으며 세포막을 통과하여 위치함으로써 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다. EGFR 티로신 키나제 패밀리는 구조적 차이에 따라 EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3, Erb-B4의 4종으로 하위 분류되며, 구성원 모두는 동형2량체 또는 패밀리의 다른 구성원과 함께 이형2량체 신호 전달 복합체를 형성할 수 있고, 1종이 넘는 패밀리의 구성원이 악성 질병에서 과발현되는 경우 상승적 변형 가능을 초래할 수 있다. 1종이 넘는 패밀리 구성원의 과잉발현은 인간의 악성 종양에서 비교적 흔하게 나타나고 있으며 EGFR과 Erb-B2는 이형2량체 신호 전달 복합체 형성에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
따라서, 2종 이상의 패밀리 구성원을 효과적으로 억제하는 화합물은 항암치료에 넓게 응용할 수 있으며 증가된 효과를 제공할 수 있다.
현재 개발되었거나 개발중인 EGFR 티로신 키나제 억제제로는 게피티닙 (Gefitinib), 에로티닙 (Erlotinib), 캐너티닙 (Canertinib), 라파티닙 (Lapatinib) 등을 들 수 있고 이들 중 게피티닙 및 에로티닙은 선택적으로 EGFR을 저해하며 캐너티닙 및 라파티닙은 EGFR을 포함한 2종 이상의 패밀리 구성원을 동시에 저해하여 종양의 성장을 억제함으로서 환자의 수명을 연장시키거나 치료의 편의를 제공하고 있다.
국제특허공개 제WO 99/006396호, 제WO 99/006378호, 제WO 97/038983호, 제WO 2000/031048호, 제WO 98/050038호, 제WO 99/024037호, 제WO 2000/006555호, 및 유럽특허 제0787722호는 티로신 키나제를 비가역적으로 저해하는 퀴나졸린 화합물을 개시하고 있으며, 미국특허 제6,225,318호, 유럽특허 제0387063호 및 제01292591호, 국제특허공개 제WO 2001/098277호, 제WO 2003/045939호 및 제WO 2003/049740호는 퀴나졸린의 6번 치환체가 알케닐 또는 알키닐인 티로신 키나제 억제화합물을 개시하고 있다.
그러나, 이들 공지된 퀴나졸린 유도체들은 임상에서 고용량을 사용함으로써 여전히 설사, 피부 발진 등의 부작용을 일으키고 있으며, 이중 일부는 개발중단된 상태이다. 따라서, 적은 양으로도 우수한 효과를 나타냄으로써 부작용을 줄일 수 있는 새로운 약물의 개발이 절실히 요구되고 있는 상황이다.
따라서, 본 발명의 목적은 부작용이 적고 상피세포 성장인자에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 저해할 수 있는 신규한 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 퀴나졸린 유도체를 활성성분으로 함유하는 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명은, 하기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112005075243077-PAT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 비치환되거나 치환체 X를 갖는 C1-6알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 치환체 X를 갖는, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 또는 C1-6다이알킬아미노이고;
R3는 비치환되거나 치환체 X를 갖는, C1-6알킬, 헤테로사이클 또는 아릴이고;
상기 치환체 X는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬카바모일, C1-6알킬아미노, 헤테로사이클 또는 아릴이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 4 범위의 정수이고;
상기 아릴은 C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 화합물이고;
상기 헤테로사이클은 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하는, 5 내지 13원의 헤테로방향족 또는 비방향족 화합물이며;
임의적으로, 상기 아릴 및 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 및 C1-6다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 갖는다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체에 있어서, 바람직하게는, R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R2는 수소, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 다이메틸아미노, 3-모폴린-4-일프로폭시, 2-메톡시에톡시 또는 1-메틸-피페리딘-4-일메톡시이고;
R3는 3-클로로-4-플루오로페닐, 1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일, 2-플루오로에톡시, 3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐, 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐, 3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐, 3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)페닐 또는 3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐이다.
본 명세서에 사용된 용어 '할로'는 다른 언급이 없으면, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형, 고리형 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 화합물을 의미한다. 상기 '알킬'기는 알킬기가 2 이상의 탄소 원자를 포함하는 경우 임의의 탄소-탄소 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있으며, 고리형 잔기를 위해서는 3 이상의 탄소 원자가 알킬기 내에서 필요하다.
본 명세서에 사용된 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면 방향족 탄화수소에서 하나의 수소를 제거하여 유도된 화합물을 의미하며, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 '헤테로사이클'은 다른 언급이 없으면 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하는, 5 내지 13원의 헤테로방향족 화합물, 예를 들면, 피리딘, 이미다졸, 피리미딘, 피라졸, 트라이아졸, 피라진, 테트라졸, 퓨란, 티아졸, 아이소옥사졸, 옥사졸, 아이소티아졸, 피롤, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란, 시놀린, 인다졸, 인돌리진, 프탈라진, 피리다진, 트라이아진, 아이소인돌릴, 퓨린, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 퀴나졸린, 퀴녹살린 또는 퓨로피리딘에서 하나의 수소를 제거하여 유도된 화합물, 또는 헤테로비방향족 화합물, 예를 들면, 피롤리딘, 아제티딘, 테트라하이드로퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로티엔, 테트라하이드로피란, 다이하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 티오옥 산, 피페라진, 옥사제핀, 다이아제핀, 티아제핀, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 인돌린, 2H-피란, 4H-피란, 피라졸린, 다이티안, 다이티올란, 다이하이드로피란 또는 4-피리돈에서 하나의 수소를 제거하여 유도된 화합물을 의미한다.
상기 화합물 중 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.
1) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드;
2) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드;
3) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
4) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
5) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
6) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
7) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
8) 피페리딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미 노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
9) (2S)-아제티딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
10) 아제티딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
11) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
12) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
13) (2S)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
14) (2R)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
15) 피페리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
16) 피페리딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
17) (2S)-아제티딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
18) 아제티딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미 노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
19) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
20) (2R)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
21) (2S)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
22) (2R)-1-에틸-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
23) (2S)-피페리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
24) (2R)-피페리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
25) (3S)-피페리딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
26) (3R)-피페리딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
27) 피페리딘-4-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
28) (2S)-아제티딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐 아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드;
29) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드;
30) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드;
31) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
32) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
33) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-플루오로에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
34) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-플루오로에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
35) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-다이메틸아미노-퀴나졸린-6-일}-아미드;
36) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일프로폭시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
37) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일프로폭시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
38) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐 아미노]-7-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
39) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
40) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
41) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
42) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
43) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
44) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
45) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드;
46) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드;
47) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
48) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐 아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
49) (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드; 및
50) (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드.
본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물은 하기 반응식 1에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112005075243077-PAT00002
상기 식에서, R2, R3, n1 및 n2는 상기 정의한 바와 같고, R1'은 비치환되거나 치환체 X를 갖는 C1-6알킬이고 치환체 X는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에서, 화학식 1a의 화합물은 유기 용매 중에서 화합물 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 축합반응시켜 얻을 수 있다. 축합반응에 사용되는 축합제로는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드, N,N-다이사이클로헥실다이이미드, C1-6알킬 클로로포르메이트, 카보닐다이이미다졸, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 등이 있으며, 축합 제는 화학식 2의 화합물에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량의 양으로 사용할 수 있다. 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 4당량의 양으로 사용할 수 있다. 상기 제조에 사용되는 유기 용매로는 피리딘, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있으며, 상기 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
또한, 치환체 R1이 수소인 경우 본 발명에 따른 화학식 1b의 화합물은 하기 반응식 2에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112005075243077-PAT00003
상기 식에서, R2, R3, n1 및 n2는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에서, 화학식 1b의 화합물은 메틸렌클로라이드와 같은 유기 용매 중에서 화학식 4의 화합물을 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 얻을 수 있다. 트라이플루오로아세트산은 화학식 4의 화합물에 대하여 20 내지 50당량, 바람직하게는 20 내지 30당량의 양으로 사용할 수 있다. 상기 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
출발물질로 사용되는 상기 화학식 2 및 3의 화합물은 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있고, 상기 화학식 4의 화합물은 상기 반응식 1에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상피세포 성장인자에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제하며, 다른 항암제와 함께 병용투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 세포 신호 전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제, 및 항-안드로젠으로 이루어진 군에서 선택된, 암 또는 기타 질환의 치료에 사용되는 항암제의 효과를 상승시키는데 유용하다.
따라서, 본 발명에서는 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 등의 활성성분의 투 여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.01 내지 100 ㎎/㎏ (체중), 바람직하게는 0.2 내지 50 ㎎/㎏ (체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 일부의 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량 수치가 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체 및 부형제의 예로서는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘 및 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르 (예, 폴리에틸렌글리콜 200), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발 명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드의 제조
출발물질인 N 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민 150 mg을 피리딘 6 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 224 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 300 mg을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 물을 가하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 진공건조하였다. 건조된 잔사를 메틸렌클로라이드 3 ㎖와 트라이플루오로아세트산 3 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메탄올 : 에틸아세테이트 : 클로로포름 = 2 : 5 : 5)로 분리하여 목적 화합물 65 mg (33%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.72 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 2H)
MS(ESI): [M+H+] 386.2
실시예 2: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물 60 mg (30%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.72 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 2H)
MS(ESI): [M+H+] 386.2
실시예 3: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[1-(3-플루오로-벤질)-1 H -인다졸-5-일아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민 550 mg을 피리딘 10 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 571 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 759 mg을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 물을 가하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 진공건조하였다. 건조된 잔사를 메틸렌클로라이드 5 ㎖와 트라이플루오로아세트산 5 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메탄올 : 에틸아세테이트 : 클로로포름 = 2 : 5 : 5)로 분리하여 목적화합물 590 mg (87%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.81 (bs, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 5.86 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.07 (m, 2H).
실시예 4: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[1-(3-플루오로-벤질)-1 H -인다졸-5-일아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물 544 mg (81%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.81 (bs, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 5.86 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.07 (m, 2H).
실시예 5: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민 대신에 N 4-(3-클로로-4-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물 139mg (60%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.83 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.21 (t, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1.89 (m, 2H).
실시예 6: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하 여 실시예 5와 같은 방법으로 목적화합물 145 mg (63%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.83 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.21 (t, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1.89 (m, 2H).
실시예 7: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민 200 mg을 피리딘 5 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 2974 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 397 mg을 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 포화중탄산나트륨용액을 가하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 진공건조하였다. 건조된 잔사를 메틸렌클로라이드 5 ㎖와 트라이플루오로아세트산아세트산 5 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하였다. 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메탄올 : 에틸아세테이트 = 1 : 4)로 분리하여 목적화합물 180 mg (67%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.39 (brS, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.02 (m, 2H).
실시예 8: 피페리딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-니페코틱산을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 목적화합물 1.17 g (91%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 11.15 (bs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
실시예 9: (2 S )-아제티딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민 500 mg을 피리딘 10 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 398 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 759 mg을 첨가하고 상온에서 7.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 포화중탄산나트륨용액을 가하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메탄올 : 에틸아세테이트 = 1 : 30)로 분리하여 중간체인 (2S)-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다. 앞에서 얻어진 중간체를 메틸렌클로라이드 10 ㎖와 트라이플루오로아세트산 10 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하여 목적화합물 420 mg (89%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.95 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (td, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 3.90 (q, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.50 (m, 1H).
실시예 10: 아제티딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-아제티딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물 227 mg (55%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.40 (m, 1H).
실시예 11: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민 23g을 피리딘 230 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 52.4 g과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 58 g을 첨가하고 상온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 포화중탄산나트륨용액을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트와 n-헥산 (2 : 1)의 혼합용매에서 교반하여 중간체인 (2S)-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일카바모일}-피롤리딘-1-카 르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다. 앞에서 얻어진 중간체를 메틸렌클로라이드 315 ㎖와 트라이플루오로아세트산 315 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하여 목적화합물 18.5 g을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.22 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.64 (m, 2H).
실시예 12: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물 180 mg (68%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.22 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.64 (m, 2H).
실시예 13: (2 S )-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민 50 mg을 피리딘 2 ㎖에 용해시키고, N-메틸-L-프롤린 34 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 75 mg을 첨가하고 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 포화중탄산나트륨용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메탄올 : 에틸아세테이트 = 1 : 50)로 분리하여 목적화합물 61 mg (94%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.71 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (td, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.09 (q, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
실시예 14: (2 R )-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-메틸-L-프롤린 대신에 N-메틸-D-프롤린을 사용하여 실시예 13과 같은 방법 으로 목적화합물 95 mg (73%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.71 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (td, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.09 (q, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
실시예 15: 피페리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-2-카르복실산을 사용하여 실시예 9와 유사한 방법으로 목적화합물 420 mg (97%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.30 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (td, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.47 (m, 3H).
실시예 16: 피페리딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 9와 유사한 방법으로 목적화합물 276 mg (98%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 11.35 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.48 (2H), 7.22 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.36 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.77 (t, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.63 (m, 1H).
실시예 17: (2 S )-아제티딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민 500 mg을 피리딘 10 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 370 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 707 mg을 첨가하고 상온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 포화중탄산나트륨용액을 가하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메탄올 : 에틸아세테이트 = 1 : 30)로 분리하여 중간체인 (2S)-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다. 앞에서 얻어진 중간체를 메틸렌클로라이드 15 ㎖와 트라이플루오로아세트산 15 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하여 목적 화합물 567 mg (92%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.41 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (td, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.87 (q, 1H), 3.43 (td, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 1H).
실시예 18: 아제티딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-아제티딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 목적화합물 276 mg (36%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.98 (s, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.55 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (m, 3H), 3.52 (m, 2H).
실시예 19: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 목적화합물 210 mg (28%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.89 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.31 - 3.01 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.82 (m, 1H).
실시예 20: (2 R )-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민 100 mg을 피리딘 3 ㎖에 용해시키고, N-메틸-D-프롤린 63 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 144 mg을 첨가하고 상온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 포화중탄산나트륨용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬 럼 크로마토그래피 (용출액- 메탄올 : 에틸아세테이트 = 1 : 10)로 분리하여 목적화합물 96 mg (76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.18 (S, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.27 (m,1H), 3.09 (q, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
실시예 21: (2 S )-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-메틸-D-프롤린 대신에 N-메틸-L-프롤린을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법으로 목적화합물 95 mg (75%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.18 (S, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.09 (q, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
실시예 22: (2 R )-1-에틸-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-메틸-L-프롤린 대신에 N-에틸-D-프롤린을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법으로 목적화합물 17 mg (13%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.18 (S, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.27 (m,1H), 3.09 (q, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.87 (m, 5H).
실시예 23: (2 S )-피페리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-L-피페리딘-2-카르복실산을 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 목적화합물 618 mg (97%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.68 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.01 (m,1 H), 4.00 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 4H).
실시예 24: (2 R )-피페리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-피페리딘-2-카르복실산을 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 목적화합물 566 mg (87%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.68 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.01 (m,1 H), 4.00 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 4H).
실시예 25: (3 S )-피페리딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-L-피페리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 목적화합물 172 mg (77%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.52 (bs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.59 (m, 1H).
실시예 26: (3 R )-피페리딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-피페리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 목적화합물 202 mg (79%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.52 (bs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.59 (m, 1H).
실시예 27: 피페리딘-4-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 목적화합물 180 mg (82%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.03 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
실시예 28: (2 S )-아제티딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-플루오로-퀴나졸린-4,6-다이아민 1 g을 피리딘 10 ㎖에 용해시키고, 아제티딘-1,2-카르복실산 1-(t-부틸에스터) 1.5 g과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 1.9 g을 첨가하고 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 물을 가하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 진공 건조하였다. 건조된 잔사를 메틸렌클로라이드 25 ㎖와 트라이플루오로아세트산 10 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 목적화합물 364 mg (30%)을 얻 었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.06 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.54 (m, 1H).
실시예 29: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린을 사용하여 실시예 28과 같은 방법으로 목적화합물 55 mg (83%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.54 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.83 (m, 2H)
MS(ESI): [M+H+] 493.2
실시예 30: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-아제티딘-2-카르복실산 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 28과 같은 방법으로 목적화합물 52 mg (81%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.54 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.83 (m, 2H)
MS(ESI): [M+H+] 493.2
실시예 31: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴나졸린-4,6-다이아민 500 mg을 피리딘 10 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 452 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 604 mg을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 포화중탄산나트륨용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메탄올 : 에틸아세테이트 = 1 : 30)로 분리하여 중간체인 (2S)- 2-[4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴나 졸린-6-일카바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다. 앞에서 얻어진 중간체를 메틸렌클로라이드 12 ㎖와 트라이플루오로아세트산 12 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하여 목적화합물 468 mg (98%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.83 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (td, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.56 (qd, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.80 (m, 2H).
실시예 32: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 30과 유사한 방법으로 목적화합물 432 mg을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.83 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (td, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.56 (qd, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.80 (m, 2H).
실시예 33: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-플루오로에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-(2-플루오로-에톡시)-퀴나졸린-4,6-다이아민 700 mg을 피리딘 15 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 685 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 920 mg을 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 포화중탄산나트륨용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메탄올 : 에틸아세테이트 = 1 : 10)로 분리하여 중간체인 (2S)- 2-[4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-플루오로-에톡시)-퀴나졸린-6-일카바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다. 앞에서 얻어진 중간체를 메틸렌클로라이드 10 ㎖와 트라이플루오로아세트산 10 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하여 목적화합물 461 mg(99%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.78 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (td, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.25(m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.98 (q, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.82 (m, 2H).
실시예 34: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-플루오로에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 33과 유사한 방법으로 목적화합물 432 mg을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.78 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (td, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.25(m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.98 (q, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.82 (m, 2H).
실시예 35: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-다이메틸아미노-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-다이메틸아미노-퀴나졸린-4,6-다이아민 700 mg을 피리딘 15 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L- 프롤린 716 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 955 mg을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 포화중탄산나트륨용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메탄올 : 에틸아세테이트= 1 : 30)로 분리하여 중간체인 (2S)- 2-[4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-다이메틸아미노-퀴나졸린-6-일카바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다. 앞에서 얻어진 중간체를 메틸렌클로라이드 10 ㎖와 트라이플루오로아세트산 10 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하여 목적화합물 424 mg을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.64 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (td, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.98 (q, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.81 (m, 2H).
실시예 36: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일프로폭시)-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4,6-다이아민 436 mg을 피리딘 10 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 360 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 480 mg을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 물을 가하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 진공건조하였다. 건조된 잔사를 메틸렌클로라이드 10 ㎖와 트라이플루오로아세트산 10 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 5 : 1)로 분리하여 목적화합물 260 mg (50%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.11 (bs, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 1.80 (m, 2H)
MS(ESI): [M+H+] 618.3
실시예 37: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일프로폭시)-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 36과 같은 방법으로 목적화합물 313 mg (61%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.11 (bs, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 1.80 (m, 2H); [M+H]+: 618.3.
실시예 38: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4,6-다이아민 500 mg을 피리딘 10 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 950 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 1 g을 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 물을 가하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건 조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 진공 건조하였다. 건조된 잔사를 메틸렌클로라이드 15 ㎖와 트라이플루오로아세트산 7 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 목적 화합물 430 mg (60%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 10.61 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
실시예 39: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 38과 같은 방법으로 목적화합물 510 mg (71%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 10.61(s, 1H), 9.71(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.45(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.88(td, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.36(m, 2H), 7.28(s, 2H), 7.23(d, 1H), 5.28(s, 2H), 4.37(t, 2H), 3.82(m, 1H), 3.79(t, 2H), 3.40(s, 3H), 2.91(m, 2H), 2.07(m, 2H), 1.70(m, 2H).
실시예 40: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-4,6-다이아민 385 mg을 피리딘 10 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 328 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 438 mg을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 물을 가하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 진공 건조하였다. 건조된 잔사를 메틸렌클로라이드 10 ㎖와 트라이플루오로아세트산 10 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 1 : 1)로 분리하여 목적화 합물 425 mg (93%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)
MS(ESI): [M+H+] 602.3
실시예 41: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 40과 같은 방법으로 목적화합물 320 mg (63%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.11 (bs, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 1.80 (m, 2H)
MS(ESI): [M+H+] 618.3
실시예 42: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민 900 mg을 피리딘 10 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 1.98 g과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 2.2 g을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 물을 가하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 진공건조하였다. 건조된 잔사를 메틸렌클로라이드 15 ㎖와 트라이플루오로아세트산 15 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 5 : 1)로 분리하여 목적화합물 332 mg (30%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.55 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H).
실시예 43: (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 42와 같은 방법으로 목적화합물 53 mg (60%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.55 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H).
실시예 44: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N 4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민 대신에 N 4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-다이아민 300 mg을 사용하여 실시예 43과 유사한 방법으로 목적화합물 180 mg (52%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.62 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.87 (m, 2H).
실시예 45: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-7-플루오로-퀴나졸린-4,6-다이아민 150 mg을 피리딘 5 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린 326 mg과1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 363 mg을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘을 최대한 제거한 후 물을 가하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 진공 건조하였다. 건조된 잔사를 메틸렌클로라이드 10 ㎖와 트라이플루오로아세트산 5 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 아이소프로판올의 혼합용매로 추출하였다. 그리고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 목적화합물 78 mg (42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.51 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.01 (m, 2H).
실시예 46: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린을 사용하여 실시예 45와 같은 방법으로 목적화합물 630 mg (84%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.51(s, 1H), 9.01(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.53(d, 1H), 7.80(m, 3H), 7.49(m, 2H), 7.28(m, 1H), 6.93(d, 2H), 5.10(s, 2H), 3.90(m, 1H), 3.04(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.01(m, 2H).
실시예 47: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N 4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-7-플루오로-퀴나졸린-4,6-다이아민 대신에 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민 500 mg을 사용하여 실시예 46과 유사한 방법으로 목적화합물 350 mg (47%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 3H).
실시예 48: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 47과 유사한 방법으로 목적화합물 620 mg (81%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 3H).
실시예 49: (2 S )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
출발물질인 N 4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-7-에톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민 700 mg을 피리딘 10 ㎖에 용해시키고, N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 714 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 955 mg을 첨가하고 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 피리딘 을 최대한 제거한 후 포화중탄산나트륨용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물과 포화염수로 더 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출액- 메탄올 : 에틸아세테이트= 1 : 30)로 분리하여 중간체인 (2S)- 2-[4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일카바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다. 앞에서 얻어진 중간체를 메틸렌클로라이드 15 ㎖와 트라이플루오로아세트산 15 ㎖에 용해시킨 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 교반하면서 포화중탄산나트륨수용액을 천천히 가하여 약염기화하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하여 목적화합물 281 mg (47%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.94 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 1.59 (t, 3H).
실시예 50: (2 R )-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-프롤린 대신에 N-(t-부톡시카보닐)-D-프롤린을 사용하여 실시예 49와 유사한 방법으로 목적화합물 473 mg (78%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.94 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 1.59 (t, 3H).
상기 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물들을 다음과 같이 제제화하였다:
제제예 1
하기 표 1의 성분을 이용하여 통상적인 방법에 따라 상기 실시예 1 내지 50에서 제조된 화학식 1의 활성 화합물 각각을 함유하는 경구 투여용 단일 정제를 제조하였다.
Figure 112005075243077-PAT00004
제제예 2
하기 표 2의 성분을 이용하여 통상적인 방법에 따라 상기 실시예 1 내지 50에서 제조된 화학식 1의 활성 화합물 각각을 함유하는 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
Figure 112005075243077-PAT00005
제제예 3
하기 표 3의 성분을 이용하여 통상적인 방법에 따라 상기 실시예 1 내지 50에서 제조된 화학식 1의 활성 화합물 각각을 함유하는 주사용 제제를 제조하였다. 단, 화학식 1 화합물의 염을 사용하는 경우에는 pH를 조절하지 않았다.
Figure 112005075243077-PAT00006
제제예 4
하기 표 4의 성분을 이용하여 통상적인 방법에 따라 상기 실시예 1 내지 50에서 제조된 화학식 1의 활성 화합물 각각을 함유하는 주사용 제제를 제조하였다.
Figure 112005075243077-PAT00007
시험예 1: EGFR 효소 저해
96-웰 (well) 미세판의 각 웰에 10 ㎕의 EGF 수용체 (EGFR type 1 키나제)를 넣어준 후, EGFR 저해제로서 상기 실시예 1 내지 50에서 제조된 화합물들, 및 공지된 EGFR 저해제로서 이레사 (Iressa, 아스트라제네카사) 및 타세바 (Tarceva, 로슈사) 각각을 정해진 농도로 단계적으로 희석하여 각 웰당 10 ㎕씩 첨가한 후 10분 동안 상온에서 배양하였다. 배양 후, 기질로 사용되는 폴리 (Glu, Tyr) 4:1 (시그마사)을 10 ㎕씩 각 웰에 첨가한 후 10 ㎕의 ATP를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 상온에서 1시간 배양 후에 100 mM EDTA를 10 ㎕씩 각 웰에 첨가하여 키나제 반응을 종결시킨 다음 5 분 동안 교반기에서 서서히 혼합해 주었다. 각 웰에 10 ㎕의 10 X 항-포스포티로신 (anti-phosphotyrosine) 항체 (판베라사), 10 ㎕의 10 X PTK (프로테인 티로신 키나제, protein tyrosine kinase) 그린 트레이서 (판베라사) 및 30 ㎕의 FP (편광, fluorescence polarization) 희석 완충용액을 첨가한 후 30 분 동안 상온에서 어두운 상태로 배양하였다. 배양 후에 VICTORⅢ 형광량계 (fluorescence meter, 퍼킨엘머사)를 이용하여 각 웰의 편광 (FP) 값을 측정하고 (이때, 여기필터: 488 nm 및 방출필터: 488 nm), EGFR 저해제를 처리하지 않은 웰에서 측정된 편광값 (mP)을 최대값으로 하고 100% 저해한 값을 최소값 (0%)으로 할 때, 50% 저해된 농도를 산출하여 IC50 값으로 정하였다. IC50 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
시험예 2: 암세포 성장 억제 시험
암세포 성장 억제 시험을 위해 피부암 세포주인 A431 (ATCC: CRL-1555), 유방암 세포주인 SK-Br3 (ATCC: HTB-30), 및 결장직장암 세포주인 SW-620 (ATCC: CCL-227)을 사용하였으며, 배양 배지로는 4.5 g/ℓ글루코스 (glucose) 및 1.5 g/ℓ수소화탄산나트륨을 포함하고 10% FBS (fetal bovine serum)가 첨가된 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지를 사용하였다.
액체 질소 탱크에 보관되어 있던 암세포주를 꺼내어 37℃에서 빠르게 녹인 후 원심분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 원심분리하여 얻은 세포 펠렛 (pellet)을 배양 배지에 잘 섞어서 배양 플라스크에 넣어 37℃, 5% 이산화탄소 조건으로 배양하였다. 2 내지 3 일 후 세포가 안정적으로 배양되면 플라스크의 배지를 제거하고, DPBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)로 세척한 뒤, 트립신 (Tripsin)-EDTA 용액을 사용하여 세포를 플라스크에서 떼어낸 다음, A431의 경우 100,000 세포/㎖가 되도록, SK-Br3의 경우 200,000 세포/㎖가 되도록 배양 배지로 희석하여 준비하였다. 96-웰 미세판에 준비된 세포를 100 ㎕씩 분주하고 37℃, 5% 이산화탄소 조건으로 1 일간 배양하였다.
시험물질로서 상기 실시예 1 내지 50에서 제조된 화합물들 및 공지된 EGFR 저해제로서 이레사 및 타세바를 각각 세포 배양급의 99.5% DMSO에 25 mM이 되도록 용해시켰다. 시험물질이 DMSO에 잘 용해되지 않는 경우에는 1% 염산 용액을 소량 첨가하여 용해시켰으며, 시험물질의 완전한 용해를 위해 약 40℃의 물 수조에 중탕으로 30 분 정도 보관하였다. 시험물질의 용액을 배양 배지로 희석하여 최종 100 μM의 농도로 만든 후 10 배씩 희석하여 10-6 μM까지 희석한 용액을 준비하였다 (최종 DMSO의 농도는 1% 이하가 되도록 한다).
배양된 세포가 들어 있는 96-웰 미세판의 배양액을 제거한 뒤 이미 희석하여 둔 시험물질의 용액을 100 ㎕씩 넣어주었다. 시험물질을 넣은 96-웰 미세판을 37℃, 5% 이산화탄소 조건으로 72 시간 배양하였다. 96-웰 미세판 내의 배지를 제거한 뒤 10% 삼염화아세트산을 50 ㎕ 넣고 37℃에서 1 시간 동안 반응시켜 세포를 플레이트 바닥에 고정시켰다. 10% 삼염화아세트산 용액을 제거하고 잘 건조한 뒤 SRB (Sulforhodamine-B) 염료 용액을 100 ㎕씩 넣어주고 10 분 동안 반응시켰다. SRB 염료 용액은 SRB를 1% 아세트산으로 용해시켜 0.4%의 농도로 제조하였다. 염료 용액을 제거하고 물을 이용하여 플레이트에 묻은 염료를 깨끗이 제거한 뒤 잘 건조시켰다. 물로 완전히 제거되지 않을 경우 1% 아세트산을 이용하였다. 10 mM 트라이스마 베이스 (trisma base) 150 ㎕를 각 웰에 분주하여 충분하게 섞어준 뒤 미세판 판독기 (microplate reader)로 570 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 세포 성장 정도를 통해 분석되는 IC50 값은 시험물질을 처리하지 않은 웰에서 배양된 세포의 최종 농도값에서 처음 세포 농도값을 빼서 그 값을 100%으로 하였을 때 세포 성장을 50% 억제한 시험물질의 농도로 산출하였다. IC50 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112005075243077-PAT00008
상기 표 5로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화학식 1의 화합물들은 EGFR 키나제, 및 EGFR이 과발현된 A431 세포주 및 Erb-B2가 과발현된 SK-Br3 세포주의 성장을 낮은 약물농도에서 효과적으로 억제하여 우수한 항암활성을 나타낸 반면, EGFR 및 Erb-B2가 과발현되지 않은 SW-620 세포주의 성장 억제에는 거의 영향을 미치지 않았다. 특히 대조약물인 이레사 및 타세바가 EGFR이 과발현된 A431 세포주에 활성이 우수하고, Erb-B2가 과발현된 SK-Br3 세포주에는 활성이 떨어지는 반면, 화학식 1의 화합물들은 대조약물보다 Erb-B2가 과발현된 SK-Br3 세포주에 활성이 매우 우수하게 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은 Erb-B2가 과발현된 암세포에 대해 우수한 활성을 나타낼 것으로 예상된다.
상기 결과로부터, 본 발명의 화학식 1의 화합물들이 상피세포 성장인자에 의해 유발되는 특정 암세포의 성장만을 선택적으로 저해함으로써 경감된 부작용을 나타낼 것임을 알 수 있다.
본 발명의 신규 퀴나졸린 유도체는 상피세포 성장인자에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112005075243077-PAT00009
    상기 식에서,
    R1은 수소, 또는 비치환되거나 치환체 X를 갖는 C1-6알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 치환체 X를 갖는, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 또는 C1-6다이알킬아미노이고;
    R3는 비치환되거나 치환체 X를 갖는, C1-6알킬, 헤테로사이클 또는 아릴이고;
    상기 치환체 X는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬카바모일, C1-6알킬아미노, 헤테로사이클 또는 아릴이고;
    n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 4 범위의 정수이고;
    상기 아릴은 C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 화합물이고;
    상기 헤테로사이클은 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개 의 구성원을 포함하는, 5 내지 13원의 헤테로방향족 또는 비방향족 화합물이며;
    임의적으로, 상기 아릴 및 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 및 C1-6다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 갖는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 수소, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 다이메틸아미노, 3-모폴린-4-일프로폭시, 2-메톡시에톡시 또는 1-메틸-피페리딘-4-일메톡시이고;
    R3가 3-클로로-4-플루오로페닐, 1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일, 2-플루오로에톡시, 3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐, 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐, 3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐, 3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)페닐 또는 3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐인 것을 특징으로 하는, 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    피페리딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-아제티딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    아제티딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    피페리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    피페리딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-아제티딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    아제티딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복살산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복살산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-1-에틸-피롤리딘-2-카르복살산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피페리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피페리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (3S)-피페리딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (3R)-피페리딘-3-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    피페리딘-4-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-아제티딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-플루오로에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-플루오로에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-다이메틸아미노-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일프로폭시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(3-모폴린-4-일프로폭시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-플루오로-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드;
    (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드; 및
    (2R)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일}-아미드.
  4. 활성성분으로서 제 1 항의 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    세포 신호 전달 억제제, 유사 분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제 및 항-안드로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제와 병용투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 암세포가 상피세포 성장인자에 의해 유발되는 것임을 특징으로 하는, 약학 조성물.
KR1020050127660A 2004-12-29 2005-12-22 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조 방법 KR100658891B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2005/004610 WO2006071079A1 (en) 2004-12-29 2005-12-28 Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20040114839 2004-12-29
KR1020040114839 2004-12-29
KR1020050111724A KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2005-11-22 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060076210A true KR20060076210A (ko) 2006-07-04
KR100658891B1 KR100658891B1 (ko) 2006-12-15

Family

ID=36615106

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020050111724A KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2005-11-22 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
KR1020050127660A KR100658891B1 (ko) 2004-12-29 2005-12-22 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조 방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020050111724A KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2005-11-22 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8003658B2 (ko)
EP (1) EP1844022B1 (ko)
JP (1) JP4914372B2 (ko)
KR (2) KR100735639B1 (ko)
CN (1) CN101094840B (ko)
AU (1) AU2005320472B2 (ko)
BR (1) BRPI0519474A2 (ko)
CA (1) CA2592286C (ko)
ES (1) ES2427445T3 (ko)
IL (1) IL183583A (ko)
MX (1) MX2007007458A (ko)
NO (1) NO20073959L (ko)
NZ (1) NZ556773A (ko)
RU (1) RU2362773C2 (ko)
WO (1) WO2006071017A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100929146B1 (ko) * 2006-06-28 2009-12-01 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체
KR20110025741A (ko) * 2008-06-30 2011-03-11 허치슨 메디파르마 엔터프라이즈 리미티드 퀴나졸린 유도체

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102432552B (zh) 2003-08-14 2016-01-20 阿雷生物药品公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
CA2610491A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2755268C (en) * 2005-11-15 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Erbb inhibitors
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
SG174774A1 (en) * 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
US8163923B2 (en) * 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8148532B2 (en) * 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120065201A1 (en) * 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2008128231A1 (en) 2007-04-16 2008-10-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
KR101397523B1 (ko) * 2007-04-27 2014-05-30 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체
CN101348466B (zh) * 2007-07-20 2012-06-20 江苏艾力斯生物医药有限公司 N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备方法
CN101357905B (zh) * 2007-08-01 2012-06-20 江苏艾力斯生物医药有限公司 4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物的制备方法
CN101544609A (zh) 2008-03-25 2009-09-30 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
ITMI20082336A1 (it) * 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
US8575203B2 (en) 2010-04-21 2013-11-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
WO2011153514A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
CN102906086B (zh) * 2010-06-30 2014-02-12 和记黄埔医药（上海）有限公司 喹唑啉化合物
CN102311438A (zh) * 2010-06-30 2012-01-11 和记黄埔医药（上海）有限公司 喹唑啉化合物
CN102485735B (zh) * 2010-12-02 2014-09-24 东莞南方医大代谢医学研发有限公司 6-果糖氨-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其用途
WO2013010136A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013013640A1 (zh) 2011-07-27 2013-01-31 上海医药集团股份有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2013143319A1 (zh) * 2012-03-26 2013-10-03 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及其用途
US9193718B2 (en) * 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
CN103102315B (zh) * 2012-11-01 2016-01-20 云南大学 一种喹唑啉类芳基脲及其制备方法和用途
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
CN103275018B (zh) * 2013-04-26 2016-03-02 浙江工业大学 4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN103288758B (zh) * 2013-05-16 2015-01-21 苏州明锐医药科技有限公司 一种达克米替尼的制备方法
PE20160560A1 (es) 2013-09-30 2016-06-09 Pharmacyclics Llc DERIVADOS DE PIRAZOLO[3,4-d]PIRIMIDIN COMO INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE LA TIROSINA CINASA DE BRUTON (BTK)
CN103570692A (zh) * 2013-10-31 2014-02-12 浙江大学 含吖丙啶环侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用
EP3109230B1 (en) * 2014-02-17 2019-11-20 Li, Qingeng Class of carboxylic acid derivatives and use thereof in preparation of prodrugs
WO2015120821A1 (zh) * 2014-02-17 2015-08-20 江苏恩华络康药物研发有限公司 一类水溶性丙泊酚衍生物及其用途
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
WO2016100347A2 (en) 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
CN106117182B (zh) * 2016-06-20 2019-08-30 中国药科大学 喹唑啉-n-苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用
JP2020023441A (ja) * 2016-11-02 2020-02-13 国立大学法人九州大学 Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物
US11883402B2 (en) * 2018-09-14 2024-01-30 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline forms of a quinazoline compound and its hydrochloride salts
IL303965A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Mekanistic Therapeutics Llc Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
SI20582A (sl) * 2000-05-05 2001-12-31 Univerza V Ljubljani Novi inhibitorji trombina, njihova priprava in uporaba
CA2413424C (en) 2000-06-22 2007-10-02 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20020082270A1 (en) 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
EP1366027B1 (en) * 2001-02-26 2006-09-20 McGILL UNIVERSITY Combi-molecules having signal transduction inhibitory properties and dna damaging properties
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
EP1746999B1 (en) 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100929146B1 (ko) * 2006-06-28 2009-12-01 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체
KR20110025741A (ko) * 2008-06-30 2011-03-11 허치슨 메디파르마 엔터프라이즈 리미티드 퀴나졸린 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
EP1844022B1 (en) 2013-08-14
CN101094840B (zh) 2012-10-31
CA2592286A1 (en) 2006-07-06
EP1844022A1 (en) 2007-10-17
JP4914372B2 (ja) 2012-04-11
AU2005320472B2 (en) 2009-02-26
ES2427445T3 (es) 2013-10-30
KR100735639B1 (ko) 2007-07-04
AU2005320472A1 (en) 2006-07-06
CA2592286C (en) 2012-05-29
RU2362773C2 (ru) 2009-07-27
NO20073959L (no) 2007-09-27
JP2008525522A (ja) 2008-07-17
US20080009509A1 (en) 2008-01-10
CN101094840A (zh) 2007-12-26
NZ556773A (en) 2010-10-29
KR100658891B1 (ko) 2006-12-15
IL183583A (en) 2015-11-30
US8003658B2 (en) 2011-08-23
IL183583A0 (en) 2007-09-20
BRPI0519474A2 (pt) 2009-01-27
MX2007007458A (es) 2007-08-15
EP1844022A4 (en) 2009-10-28
KR20060076186A (ko) 2006-07-04
RU2007128920A (ru) 2009-02-10
WO2006071017A1 (en) 2006-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100658891B1 (ko) 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조 방법
KR101013319B1 (ko) 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 아마이드 유도체
KR100832593B1 (ko) 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
JP3984319B2 (ja) 置換キナゾリン誘導体
CN106883213B (zh) 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂
EP3312180B1 (en) Use of pteridinone derivative serving as egfr inhibitor
DE10042059A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2896620A1 (en) Alkynyl heteroaromatic ring compound and application thereof
KR101301533B1 (ko) 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체
WO2006071079A1 (en) Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof
WO2008002039A1 (en) Quinazoline derivatives for inhibiting the growth of cancer cell
WO2007055513A1 (en) Quinazoline derivatives as a signal transduction inhibitor and method for the preparation thereof
US20220143001A1 (en) Novel pan-raf kinase inhibitor and use thereof
EP1309568B1 (en) [(quinazolin-4-yl)piperazin-4-yl]thiocarboxamide compounds as inhibitors of the phosphorylation of a PDGF receptor
EP3750893B1 (en) Dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof
CN103429586A (zh) 哌嗪二酮化合物
KR100929146B1 (ko) 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체
CN112358469A (zh) 血管生成抑制剂、其制备方法及其应用
AU2018353142A1 (en) Inhibitors of mutant EGFR family tyrosine-kinases
RU2789405C2 (ru) Ингибитор киназы pan-kit, имеющий структуру хинолина, и его применение
KR101397523B1 (ko) 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체
CN107663208A (zh) 一种新型egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120313

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130924

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140917

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150915

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160912

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180927

Year of fee payment: 13