KR20060011785A - Ａｌｄｈ 억제에 유용한 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 항알콜중독성 화합물을 제공한다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 화합물을 사용하여 ALDH-2를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 개체에 투여함으로써 알콜 소비, 알콜 의존 및(또는) 알콜 남용을 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 신규 항알콜중독성 화합물을 고안하는 원리를 제공한다.

Description

ＡＬＤＨ 억제에 유용한 화합물 {Compounds Useful for the Inhibition of ALDH}
관련 출원
본 출원은 사실상 그의 전문이 본원에서 참고문헌으로 혼입된 2002년 6월 27일자로 출원된 미국 가출원 제60/391,907호를 우선권으로 청구한다.
기술분야
본 발명은 알콜 소비, 알콜 의존 및(또는) 알콜 남용을 조절하는 화합물 및 방법에 관한 것이다.
관련분야의 기재
과도한 알콜 소비, 알콜 의존 및 알콜 남용은 서구 사회의 가장 심각한 약물 문제 중 하나이다. 미국에서, 인구의 최대 10％가 알콜을 남용하는 것으로 평가된다. 국가의 경제적인 부담은 매년 1,850억 달러 초과인 것으로 추정된다. 과도한 알콜 소비는 또한 사회적 및 정신적 손상, 예컨대 태아 알콜 증후군을 갖고 태어나는 어린이, 알콜 관련 사고, 가정 불화, 배우자 또는 아이 학대 등을 일으킨다. 따라서, 알콜 소비를 제한하고(거나) 방지하기 위한 안전하고 효과적인 치료가 필요하다.
니코틴 및 오피오이드 중독을 비롯한 중독성 장애를 위한 약물요법의 개발이 성공하고, 알콜 의존 및 남용이 도덕적 문제라기 보다 의약적인 문제라는 인식이 보다 확산되어 상기 의약적 증상에 대한 제약 제제의 연구 및 개발에 대한 지지가 활성화 되고 있다. 그러나 알콜중독은 광범위한 요인에 의해 촉진되는 복합 질환이기 때문에 알콜 소비의 효과적인 조절제를 개발하는데 어려움이 있다.
화합물인 다이드진(daidzin)은 에탄올을 좋아하는 시리아산 골든 (Syrian golden) 햄스터 뿐 아니라 에탄올을 음용하는 기타 동물 모델, 예컨대 래트에서 에탄올 섭취를 선택적으로 저해하는 것으로 나타난 바 있다 (문헌[Keung et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10008; Keung et al (1994) EXS 71:371; Overstreet et al. (1996) Alcohol. Clin. Exp. Res. 20:659; Lin et al. (1996) Alcohol. Clin. Exp. Res. 20:1083-1087] 참고). 그러나 경구 투여된 다이드진은 햄스터의 에탄올 섭취에는 영향을 미치지 않았다.
다이드진은 단리된 햄스터 및 래트 간 미토콘드리아에서 모노아민, 예컨대 세로토닌 (5-HT) 및 도파민 (DA)이 각각 이들의 산 대사물질인 5-히드록시인돌-3-아세트산 (5-HIAA) 및 3,4-디히드록시페닐아세트산 (DOPAC)으로 전환되는 것을 억제한다 (문헌[Keung et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 2198] 참고). 최근 데이타는 다이드진의 항알콜중독성(antidipsotropic) 활성이 모노아민에 의해 매개되는 것이 아니라, 오히려 다이드진의 존재하에 축적되는 각각의 대사 알데히드 중간체인, 5-히드록시인돌아세트알데히드 (5-HIAL) 및(또는) 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드 (DOPAL)에 의해 매개된다는 것을 나타내고 있다.
최근 여러 특허 및 계류중인 특허 출원은 알데히드 탈수소효소 및(또는) 알콜 소비의 억제에 유용한 다이드진 및 다이드진 동족체의 용도를 설명한다. 미토콘드리아의 알데히드 탈수소효소 (ALDH-2)를 억제하는 방법 및 다이드진 및 특정 다이드진 동족체를 사용하여 알콜 소비를 치료하는 방법이 미국 특허 제5,204,369호, 동 제5,624,910호 및 동 제5,885,028호에 개시되어 있다. 알콜 소비를 감소시키기 위한 화합물을 식별하는데 사용하는 스크리닝 분석법이 미국 특허 제6,121,010호에 개시되어 있다. 미국 특허 제6,255,497호는 다이드진 동족체인 화합물을 제공한다. 미국 실용신안 출원 제09/616,718호는 다이드진 동족체를 사용하여 인간에서의 ALDH-2를 억제하고 알콜 소비를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 허여된 특허 및 특허 출원은 각각 전문이 본원에서 참고문헌으로 혼입된다.
다이드진 및 다이드진 동족체와 같은 화합물의 개발에도 불구하고, 개선된 효험 및 향상된 약리학적 특성을 갖는 항알콜중독성 화합물을 개발할 필요가 있다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 미토콘드리아의 알데히드 탈수소효소 (ALDH-2)를 억제하기 위한 신규 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 항알콜중독성 특성을 가지며, 알콜 소비를 조절 (즉, 감소)하거나, 알콜 의존 (즉, 알콜중독)을 요법적으로 치료하고(거나) 알콜 남용을 요법적으로 치료하는데 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명은 ALDH-2를 억제하기 위한 신규 화합물의 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 본원에 기술된 화합물을 사용하여 ALDH-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 실시양태는 본원에 기술된 화합물을 사용하여 개체에서의 알데히드 농도를 증가시킴으로써 상기 개체에서의 알콜 소비, 알콜 의존 및(또는) 알콜 남용을 조절 (즉, 감소 또는 억제)하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 알데히드는 신경전달물질, 예컨대 5-HT 또는 DA의 이화작용동안 형성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 알데히드는 5-HIAL 및(또는) DOPAL이다. 또한 또다른 실시양태에서, 알콜 소비는 포유동물, 예컨대 인간에서 조절된다.
화합물을 다양한 경로를 사용하여 개체에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구 투여된다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 복막내 및(또는) 근육내로 투여된다.
또한, 본 발명의 또다른 실시양태는 ALDH-2를 본원에 기술된 화합물과 접촉시킴으로써 이 화합물을 사용하여 ALDH-2 활성을 조절 (예를 들어, 억제)하는 화합물의 식별 및 ALDH-2 활성을 조절하는 화합물의 능력의 측정에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 알데히드의 농도를 증가시킨다. 또다른 실시양태에서, 알데히드는 5-HIAL 및(또는) DOPAL이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 MAO를 억제하지 않는다.
본 발명의 화합물을 본원에서 하기 기술한다. 본 발명의 화합물은 R5 위치에 OH 또는 NH2 잔기를 가질 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 R1 위치에 직쇄 알킬을 가질 수 있다.
본원에서 기재한 특성 및 방법의 조합이 또한 제공된다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C 6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6 )알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1 -C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6 )시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4 -C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3 )할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알콕시 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 카르복시, 히드록시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2 -C6)알키닐옥시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6 )알콕시(C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4-C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6 )알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1 -C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C 3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C 1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3 )알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 (I)의 화합물이 다수의 광학상 활성 탄소 원자를 함유할 수 있기 때문에, 이들은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 임의로 호변이성질체로서 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 분지쇄 및 직쇄 알킬기 모두를 포함한다. 전형적인 알킬기에는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, 이소옥틸, 노닐, 데실 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로기로 치환된 알킬기, 예컨대 예를 들어 클로로메틸, 2-브로모에틸, 3-요오도프로필, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로프로필 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록시기로 치환된 알킬기, 예컨대 히드록시메틸, 2,3-디히드록시부틸 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 1 또는 2개의 에틸렌 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄인 에틸렌성 불포화 탄화수소기, 예컨대 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소프로페닐, 2-펜테닐 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬카르보닐"은 알킬케토 관능기, 예를 들어 아세틸, n-부티릴 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 포화, 부분 포화 또는 불포화된 치환 또는 비치환 5 또는 6-원 고리를 나타낸다. 헤테로사이클의 예로는, 예를 들어 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 분지쇄 및 직쇄 알킬기 모두를 포함한다. 전형적인 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로기로 치환된 알콕시기, 예컨대 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 퍼플루오로이소부톡시 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 말단 황 원자에 부착된 분지쇄 및 직쇄 알킬기, 예컨대 메틸티오를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬티오"는 하나 이상의 할로기로 치환된 알킬티오기, 예컨대 트리플루오로메틸티오를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"는 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬기, 예컨대 이소프로폭시메틸 또는 메톡시메톡시메틸을 나타낸다.
예방 방법
일면에서, 본 발명은 ALDH-2를 억제하고(거나) 알데히드 농도 (예컨대 5-히드록시인돌아세트알데히드 및(또는) 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드)를 증가시키는 작용제를 대상체에게 투여하여 상기 대상체에서의 알콜 소비를 조절하고(거나) 알콜 의존 및(또는) 남용을 방지하는 방법을 제공한다. 예방용 제제를 알콜 의존 및(또는) 남용으로 인한 질병 또는 장애 특징의 증상이 나타나기 전에 투여하여 알콜 의존 및(또는) 남용을 예방하거나 다르게는 그의 진행을 지연시킬 수 있다.
치료 방법
본 발명의 또다른 측면은 치료 목적을 위해 알콜 소비, 알콜 의존 및(또는) 알콜 남용을 조절 (예를 들어, 감소)하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 대표적인 실시양태에서, 본 발명의 조절 방법은 ALDH-2를 억제하는 화합물과 ALDH-2를 접촉시키는 것을 포함한다. 또한 또다른 대표적인 실시양태에서, 조절 방법은 신경전달물질 (예를 들어, 5-HT 및(또는) DA)의 이화작용동안 형성되는 알데히드 (예를 들어, 5-HIAL 및(또는) DOPAL)의 농도를 증가시키는 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는 상기 화합물은 MAO를 억제하지 않거나 또는 적은 정도만 MAO를 억제한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 ALDH-2를 억제하고(거나) 신경전달물질 (예를 들어, 5-HT 및(또는) DA)의 이화작용동안 형성되는 알데히드 (예를 들어, 5-HIAL 및(또는) DOPAL)의 농도를 증가시키는 치료상 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 알콜 남용 또는 의존을 치료하기 위한 알콜 소비를 조절하는 방법을 포함한다. 본원에서 정의한 바와 같이, 화합물의 치료상 유효량 (즉, 유효 투여량)의 범위는 약 0.001 내지 30 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 25 mg/체중 kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 20 mg/체중 kg, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 10 mg/체중 kg, 2 내지 9 mg/체중 kg, 3 내지 8 mg/체중 kg, 4 내지 7 mg/체중 kg 또는 5 내지 6 mg/체중 kg이다. 당업자는 질환 또는 장애의 심각성, 사전 치료, 대상체의 일반적인 건강 및(또는) 연령, 다른 질환의 존재를 포함하나 이로써 제한되지 않는 특정 인자가 대상체를 효과적으로 치료하는데 필요한 투여량에 영향을 미칠 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 대상체를 치료상 유효량의 화합물로 치료하는 것은 단일 치료를 포함하거나, 바람직하게는 일련의 치료를 포함할 수 있다. 치료에 사용되는 효과적인 투여량을 특정 치료의 과정에 걸쳐 증가시키거나 감소시킬 수 있다는 것이 또한 인지될 것이다.
임상 시험 동안 효과의 모니터링
알콜 소비, 의존 및(또는) 남용을 조절하는 화합물의 영향을 모니터링하는 것은 임상 시험에 적용될 수 있다. 예를 들어, 알콜 소비, 의존 및(또는) 남용을 감소시키는 작용제를 본원에 기재된 바와 같은 스크리닝 분석에 의해 결정하고, 이들의 효과를 알콜 의존 및(또는) 남용을 나타내는 대상체의 임상 시험에서 모니터링할 수 있다. 이러한 임상 시험에서는, 감소된 알콜 소비는 "판독"으로서 사용될 수 있다.
예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, ALDH-2를 억제하는 화합물로 처리된 세포에서 ALDH-2 활성이 감소되고, 그 결과 5-HT 대사적 흐름의 일부가 산화 경로로부터 전향되는데, 이는 환원 경로로의 5-히드록시인돌아세트산 (5-HIAA)의 형성을 야기하고, 추가로 5-히드록시트립토폴 (5-HTOL)의 형성을 야기한다. 따라서, 예를 들면, 알콜 의존 및(또는) 남용에 대한 작용제의 효과를 연구하기 위하여, 임상 시험에서 뇨 샘플을 수집할 수 있고, 샘플 중 5-HIAA 및 5-HTOL의 수준을 결정할 수 있다. 5-HIAA 수준 감소 및 5-HTOL 수준 증가는 ALDH-2 활성의 억제를 나타낼 것이다. 이러한 방법으로, 뇨 [5-HTOL]/[5-HIAA] 비율은 화합물에 대한 세포의 생리적 반응을 나타내는 마커(marker)의 기능을 할 수 있다. 따라서, 상기 반응 상태는 화합물로 개체를 치료하기 전에 및 치료하는 동안의 다양한 시점에서 결정될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 알콜 해독 이전 및 이후 그러나 화합물의 투여 전에 대상체로부터 투여-전 뇨 샘플을 얻는 단계; (ii) 투여-전 샘플에서 [5-HTOL]/[5-HIAA] 비율을 측정하는 단계; (iii) 대상체로부터 1개 이상의 투여-후 샘플을 얻는 단계; (iv) 투여-후 샘플에서 [5-HTOL]/[5-HIAA] 비율을 측정하는 단계; (v) 투여-전 샘플에서의 [5-HTOL]/[5-HIAA] 비율과 투여-후 샘플(들)의 [5-HTOL]/[5-HIAA] 비율을 비교하는 단계; 및 (vi) 이에 따라 대상체로의 작용제의 투여를 변화시키는 단계를 포함하는, 대상체 치료에 대한 화합물의 효과를 모니터링하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 증가된 화합물 투여는 [5-HTOL]/[5-HIAA] 비율을 검출된 수준보다 더욱 높은 수준으로 증가시키기 위해, 즉, 작용제의 효과를 증가시키기 위해 바람직할 수 있다. 한 실시양태에서, 해독된 대상체의 뇨 중 [5-HTOL]/[5-HIAA]의 비율은 해독-전 상태의 비율로 다시 증가된다. 별법으로, 감소된 화합물 투여는 [5-HTOL]/[5-HIAA] 비율을 검출된 수준보다 더욱 낮은 수준으로 감소시키기 위해, 즉, 화합물의 효과를 감소시키기 위해 바람직할 수 있다. 이러한 실시양태에 따라, ALDH-2 불활성화 및(또는) 뇨 [5-HTOL]/[5-HIAA] 비율의 증가는 관찰가능한 표현형 반응이 없을 때에조차 화합물의 효과의 지표로서 사용할 수 있다.
제약 조성물
화합물을 개체에게 투여하는 방법에는 제약상 허용되는 조성물을 제공하는 것이 포함된다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및(또는) 희석제와 함께 제제화된, 본원에 기재된 1종 이상의 화합물의 치료상 유효량을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은 (1) 경구 투여, 예를 들어 물약(drench) (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 거대환약(bolus), 산제, 과립제, 혀에 도포되는 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들어 살균 용액 또는 현탁액으로서, 예를 들어 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 비경구 투여; (3) 국소 적용, 예를 들어 피부에 도포되는 크림, 연고, 스프레이 또는 패치로서의 국소 적용; 또는 (4) 질내 또는 직장내 투여, 예를 들어 질좌제, 크림 또는 발포체로서의 질내 또는 직장내 투여를 위해 개조된 것을 비롯하여, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별하게 제제화될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료 화합물은 경구로 투여된다. 본 발명의 화합물은 대상체, 예컨대 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하기 위한 제약 조성물로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제의 생체내 투여에 적합한 생물학적 융화성 형태로 대상체에게 투여된다. "생체내 투여에 적합한 생물학적 융화성 형태"는 화합물이 화합물의 치료적 효과가 임의의 독성 효과를 능가하도록 투여됨을 의미한다. 용어 대상체는 포유동물과 같은 살아있는 유기체를 포함하는 것으로 의도된다. 대상체의 예로는 인간, 원숭이, 돼지, 개, 고양이, 햄스터, 토끼, 마우스, 래트 및 그의 트랜스제닉 종이 포함된다. 본 발명의 치료 조성물의 치료상 활성량을 투여하는 것은 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량에서 및 시간의 기간 동안에 효과적인 양으로서 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 치료 활성량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 도출하기 위한 항체의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 계획은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 분할 투여량을 매일 투여할 수 있거나, 투여량을 치료 상태의 요구에 의해 지시되는 대로 비례적으로 감소시킬 수 있다.
활성 화합물은 주사 (피하, 정맥내 등), 경구 투여, 흡입, 경피 도포 또는 직장 투여와 같은 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물은 효소, 산 및 화합물을 불활성화시킬 수 있는 다른 자연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 물질 내에 코팅될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적절한 담체 또는 희석제 중에서 대상체로 투여되거나, 효소 억제제와 함께 또는 리포솜과 같은 적절한 담체 중에서 공동-투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 염수 및 완충 수용액과 같은 희석제를 포함하는 것으로 의도된다. 비경구 투여를 제외한 방법으로 본 발명의 화합물을 투여하기 위하여, 화합물을 물질로 코팅하거나 화합물을 물질과 공동-투여하여 흡수를 향상시키고(시키거나) 그의 불활성화를 방지하는 것이 필요할 수 있다. 리포솜은 수중유중수형 에멀젼 뿐 아니라 통상적인 리포솜을 포함한다 (문헌[Strejan et al. (1984) J. Neiuroimmunol. 7:27]). 활성 화합물은 또한 비경구 또는 복강내로 투여될 수도 있다. 또한, 분산액을 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 및 나노결정의 형태로 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상 조건하에서, 상기 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유할 수 있다.
주사용 용도에 적합한 제약 조성물은 살균 수용액 (수용성) 또는 분산액 및 살균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 살균 산제를 포함한다. 모든 경우에서, 조성물은 살균되어야 하고, 주사가 용이한 정도의 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 제약상 허용되는 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅물을 사용함으로써, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지함으로써 및 계면활성제를 사용함으로써 적당한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성할 수 있다. 다수의 경우에, 조성물 내에 등장화제, 예를 들어 당, 만니톨, 소르비톨과 같은 폴리알콜, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 흡수 연장은 조성물 내에 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 유도할 수 있다.
살균 주사용 용액은 필요량의 활성 화합물을 상기 열거한 성분 중 하나 또는 이들의 조합과 함께 적절한 용매에 혼입시키고, 필요하다면 그 후 여과 살균함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 성분 중 필요한 다른 성분을 함유하는 살균 비히클로 혼입시켜 제조할 수 있다. 살균 주사용 용액의 제조를 위한 살균 산제의 경우, 허용되는 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조이며, 이로써 이전에 살균-여과된 성분들의 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 부가적인 원하는 성분의 산제를 수득한다.
상기 기재한 바와 같이 활성 화합물을 적합하게 보호하는 경우, 조성물은 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 흡수성 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약상 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 용도는 당업계에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비융화성인 경우만을 제외하고는, 치료적 조성물에서 그의 사용을 고려한다. 추가의 활성 화합물을 또한 조성물로 혼입시킬 수 있다.
투여의 용이함 및 투여량의 균등성을 위해, 비경구 조성물을 투여량 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여량 단위 형태는 치료하고자 하는 포유동물 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합하게 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 원하는 치료적 효과를 얻기 위해 계산된 활성 화합물의 예정된 양을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태에 대한 설명은 (a) 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 (b) 개체의 요법 치료를 위한 이러한 활성 화합물의 배합 기술에서의 고유의 한계에 의해 서술되고, 여기에 직접적으로 의존한다.
하기 실시예는 단지 예시의 목적으로만 제공되며, 상기 광범위한 용어로 기재된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 I
헥스제인의 경구 효능
시리아산 골든 햄스터 (Meso cricetus auratus)에서 에탄올 섭취를 감소시키는 헥스제인 (7-O-ω-카르복시펜틸다이드제인)의 경구 효능을 2개 병(two-bottle) 자유-선택 프로토콜하에서 검사하였다. 헥스제인을 퓨리나(Purina) 설치류 사료 (5755M)과 0 mg:1 g (대조군), 2 mg:1 g, 4 mg:1 g 및 5 mg:1 g 비율로 혼합하고, 혼합물을 1 x 1 x 0.5 인치 펠렛으로 압착하였다. 음식 펠렛, 에탄올 용액 및 물을 연구 전반에 걸쳐 연속적으로 제공하고, 그의 섭취를 매일 오후 5시에 측정하였다. 상기 방식으로 제공된 헥스제인은 에탄올 섭취를 감소시켰다. 2 mg/g, 4 mg/g, 및 5 mg/g 헥스제인-사료를 제공한 햄스터에서의 에탄올 섭취는 각각 18.3 ±3.8％, 47.8 ±7.4％ 및 56.5 ±5.4％까지 감소하였다. 유사한 방식으로 동일한 투여량 범위로 제공된 다이드진은 에탄올 섭취를 감소시키지 못했다. 조직 분포 연구는 헥스제인의 약리학적 적정 농도가 헥스제인-사료를 제공한 햄스터의 간에서 발견됨을 나타내었다. 그러나, 다이드진은 다이드진-사료를 제공한 햄스터의 간에서 검출할 수 없었다. 상기 결과는 헥스제인이 다이드진보다 더욱 효능있고, 더욱 바람직한 약동학적 성질을 가짐을 나타내었다.
실시예 II
에탄올 모노아민 대사의 다이드진 모방 효과
기질로서 5-HT를 사용하고 조직 슬라이스를 사용하여 햄스터 및 래트 간 및 뇌에서 모노아민 대사에 대한 다이드진의 효과를 연구하였다. 햄스터 간 및 뇌에서 5-HT 대사에 대한 에탄올 음용의 효과를 검사하였다. 신선하게 수거된 조직을 조직-슬라이서를 이용하여 작은 조각 (약 1 입방 mm)으로 절단하고, 빙냉 인산염 완충 염수 (PBS) (O.1 g/ml)에 현탁시키고, 밀리포어 스위넥스 필터 홀더(Millipore Swinnex Filter Holder)상에 탑재된 메쉬 40 스테인레스 스틸 스크린을 통해 밀어넣었다. 파스퇴르 피펫(Pasteur pipette)을 이용하여 PBS를 제거하기 전에, 잘게 썬 조직을 얼음 상에서 침강시켰다. 조직 슬라이스를 빙냉 PBS 10 부피로 각각 5회 더 세척하였다. 마지막 세척 후, 조직을 PBS 1 부피에 현탁시키고, i.d. = 2 mm의 첨단을 갖는 마이크로-피펫을 이용하여 분배하였다. 조직 슬라이스에 의해 촉매되는 5-HT 대사를 PBS, 1 μM 5-HT, 100:1 조직 슬라이스, 및 다이드진 또는 에탄올의 특정 농도를 함유하는 1 ml 검사 매질에서 검사하였다. 조직을 첨가하여 반응을 개시하고, 진탕 수조에서 37℃에서 30분 동안 반응을 진행하였다. 0.1 ml 빙냉 1 M HCl04, 및 10 mM EDTA를 첨가하여 반응을 종결하였다. 샘플을 30분 동안 얼음 상에서 유지하고, 원심분리하여 맑은 상등액을 수득하였다. 상등액 중 5-HT, 5-HIAL, 5-HTOL 및 5-HIAA의 함량을 이전에 기재된 바와 같은 HPLC로 분석하였다 (문헌[Rooke et al. (2000) J. Med. Chem. 43: 4169]).
다이드진은 5-HIAA 형성을 억제하지만, 햄스터 및 래트 간 슬라이스에 의해 촉매되는 5-HT 대사에서 5-HT를 감소시키지 않았다. 억제는 농도-의존적이고, 5-HTOL 및 다른 미확인 대사 산물의 형성에서 수반되는 증가가 동반되었다. 에탄올은 다이드진과 유사한 방식으로 햄스터 및 래트 간 슬라이스에서 5-HT 대사에 영향을 주었다. 다이드진 및 에탄올은 뇌 슬라이스에서 5-HT 대사에 영향을 주지 않았다. 햄스터 에탄올 섭취를 약 50％로 저해할 수 있는 투여량으로 투여한 다이드진은 뇨 [5-HTOL]/[5-HIAA] 비율을 증가시켰다.
실시예 III
화합물의 합성, 정제 및 구조 확인
다이드제인 유도체의 7-0-치환기 (화합물 2, 4, 6, 8, 11, 13 및 18), 푸에라린 (화합물 17 및 36), 7-히드록시이소플라본 (화합물 3, 5, 7, 9, 10, 12 및 14), 7-히드록시-2-에톡시카르보닐이소플라본 (화합물 15 및 19), 7-히드록시-4'-플루오로이소플라본 (화합물 24), 7-히드록시-4'-브로모이소플라본 (화합물 26), 7-히드록시-4-니트로이소플라본 (화합물 28), 및 7-히드록시-4'-메틸이소플라본 (화합물 30)을 문헌 [Rooke et al. (2000) J. Med. Chem. 43: 4169]; 및 [Baker and Robinson (1928) J. Chem. Soc. 3115]에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 하기 이소플라본의 4'-치환된 유도체를 합성하였다: 7-히드록시-4'-플루오로이소플라본 (화합물 23), 7-히드록시-4'-브로모이소플라본 (화합물 25), 7-히드록시-4'-니트로이소플라본 (화합물 27), 7-히드록시-4'-메틸이소플라본 (화합물 29), 4',7-디메톡시-이소플라본 (화합물 31), 및 7,8-디메톡시이소플라본 (화합물 34). 상기 합성은 PCT 공개 WO 91/15483, 및 문헌 [Baker, W.; Chadderton, J.; Harborne, J. B.; Ollis W. D. A new synthesis of isoflavones. Part II. J. Chem. Soc., 1953, 1860-1864]의 교시에 따라, 하기 반응식 1, 단계 1에 나타낸 바와 같은 치환된 데옥시벤조인의 제조를 기준으로 하였다.
데옥시벤조인은 α-케토 포르밀화, 분자내 아세탈 형성 및 수월한 탈수를 경험하여 피론 고리 C를 제공하며, 여기에서 반응식 1, 단계 2 및 하기에 나타낸 바와 같은 이소플라본이 유래하였다. 치환된 데옥시벤조인은 BF3의 존재하에 적절한 치환된 페닐 아세트산을 적절히 치환된 레소르시놀과 반응시켜 합성하였다. 7-O-치환된 이소플라본의 합성을 위한 출발 물질 (7-히드록시 이소플라본, 화합물 1)은 WO 91/15483에 기재되고, 반응식 1의 단계 2 및 3에 나타내고, 출판된 문헌 [Gao et al. (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry]에 추가로 기재된 바와 같이, 2,4-디히드록시페닐 벤질 케톤 (미국 위스콘신주 밀워키에 소재하는 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.))의 고리화로 제조하였다. 7-히드록시-2-에톡시카르보닐이소플라본 (화합물 20)은 문헌 [Li, D. Y.; Gao, Z. J.; Ji, Q. E. Synthesis of isoflavones derivatives (I)-7-methoxy-3'-N,N-dialkylaminomethyl-4'-hydroxy isoflavones (Chinese J. Med. Chem. 1991, 1 (2), 38-42)]에 나타난 바와 같이 적절한 포르밀 등가물의 존재하에 상응하는 데옥시벤조인의 고리화로 제조하였다. 2-카르복시 유도체 (화합물 16, 21 및 22)는 그들 각각의 에틸 에스테르를 가수분해하여 수득하였다. 4'-아미노 유도체 (화합물 32 및 33)는 WO 91/15483, 및 문헌 [Li, D. Y.; Gao, Z. J.; Ji, Q. E. Synthesis of isoflavones derivatives (I)-7-methoxy-3'-N,N-dialkylaminomethyl-4'-hydroxy isoflavones. Chinese J. Med. Chem. 1991, 1 (2), 38-42]에 기재된 조건하에서 그의 상응하는 4'-니트로 유도체 (화합물 27 및 28)를 환원시켜 제조하였다. 합성의 전체적인 설명은 하기에 기재하였다. 합성된 모든 화합물은 세파덱스(Sephadex)-LH-20 및(또는) 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 생성물은 1HNMR, 13C-NMR, MS 및 원소 분석으로 확인하였다. 본 연구에서 제조된 모든 화합물의 순도는 254 nm에서의 UV 검출을 이용한 HPLC로 판단했을 때 97.8％ 초과였다. 상기 동족체의 분자량, 융점, 분자 화학식 및 원소 분석 데이타는 하기 실시예 IV에 포함된다.
실시예 IV
화합물 합성
하기 화학식 (I)의 화합물을 본 발명에 따라 합성하였다.
<화학식 I>
상기 식 중,
주의: Glc =
통상의 화학물질을 알드리치 케미칼 코. (위스콘신주 밀워키 소재) 또는 랑케스터 신테시스 인크.(Lancaster Synthesis Inc.) (뉴햄프셔주 윈드함 소재)으로부터 구입하였다. 모든 유기 용매는 HPLC 등급을 사용하였고, 제이. 피. 베커(J. P. Baker) (뉴져지주 필립스 버그 소재) 또는 피셔 사이언티픽 컴퍼니(Fisher Scientific Company) (펜실베니아주 핏츠버그 소재)로부터 구입하였다. 다이드진 (동족체 42) 및 글리시틴 (동족체 47)를 엘씨 래버러토리스(LC Laboratories) (매사추세츠주 워번 소재)로부터 구입하였다. 디아드제인 (동족체 40)을 먼저 티저 사이언티필 메.(Tyger Scientific me.) (뉴저지주 프린스톤 소재)에서 제조하였고, 이후 엘씨 래버러토리스로부터 얻었다. 6-클로로-7-메틸이소플라본 (동족체 37), 7,3',4'-트리히드록시이소플라본 (동족체 38), 포르모노넥틴 (동족체 41), 제니스테인 (동족체 43), 제니스틴 (동족체 44), 프루네틴 (동족체 45), 비오카닌 A (동족체 46) 및 푸에라린 (동족체 48)은 인도핀 케미칼 컴퍼니(Indofine Chemical Company) (뉴저지주 섬머빌 소재)의 제품이었다. 7-아세톡시-2-메틸이소플라본 (동족체 39)을 알드리치 (위스콘신주 밀워키 소재)로부터 구입하였다. 7-0-치환 디아드제인 (동족체 4 내지 동족체 8)을 종래 연구에 따라 제조하였다 (문헌[Rooke, N.; Li, D. J.; Li, 1. Q.; Keung, W. M. The mitochondrial monoamine oxidase-aldehyde dehydrogenase pathway: a potential site of action of daidzin. J Med Chem. 2000, 43, 4169-4179]). 세로토닌 (5-HT)을 리써치 바이오케미칼 인터네셔널(Research Biochemical International) (매사추세츠주 나틱 소재)로부터 구입하였고, 상기 실험실에서 모노아민 옥시다제 (MAO)-촉매화되는 5-HT의 산화 탈아민화에 의해, MAO 공급원으로서 사용되는 래트 간 미토콘트리아의 막 제제를 사용하여 그의 대사 중간체인 5-HIAL을 제조하였다 (문헌[Nilsson, G. E.; Tottmar, O. Biogenic aldehydes in brain: on their preparation and reactions with rat brain tissue (J; Neurochem. 1987, 48, 1566-1572)]). 사용되는 모든 다른 시약들은 사용가능한 최상 등급이었다.
달리 나타내지 않는 한, 용매로서 및 내부 기준으로서의 DMSO (1H 및 13C에 대해 각각 2.50 및 39.51 ppm)를 사용하여, 각각 500 MHz에서의 브루커(Bruker) AMX 500 BQ 분광계 및 126 MHz에서의 브루커 AM-500 분광계에서 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 기록하였다 (캘리포니아주 샌디에고 소재의 누메가 레조넌스 랩스. 인크.(NuMega Resonance Labs. Inc.)). 질량 스펙트럼을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) PE-SCEX API 100 질량 분광계에서 주입에 의해 측정하였다. 전기 분사에 의해 샘플을 이온화시키고, 양성 및 음성 방식으로 스펙트럼을 기록하였다. 후버(Hoover) 모세관 융점 기구를 이용하여 융점을 측정하였다. 누메가 레조넌스 랩스. 인크.에서 원소 분석을 시행하였다. 세파덱스 LH-20 (플루카(Fluka), 25 내지 100 ㎛) 또는 실리카겔(Silica Gel) 60 (70 내지 230 메쉬, EM 사이언스(Science)) 컬럼 상에서의 크로마토그래피 및 아세톤 또는 다양한 비율의 클로로포름/메탄올로부터의 재결정 방법 중 하나 또는 조합으로 합성 조생성물을 정제하였다. 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC)를 키셀겔(Kiselgel) 60F254 플레이트 (독일 다름스탓트 소재의 머크(Merck) KgaA) 상에서 수행하였다.
7-히드록시이소플라본 (동족체 1)
2-프로판올 10.5 ml 중 2,4-디히드록시페닐-벤질 케톤 6.3 g (27.4 mmol)의 용액에 모르폴린 0.5 ml 및 에틸 오르토포르메이트 6 ml (36.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 7 시간 동안 교반하고 플래시 증발(flash evaporation)로 농축하였다. 잔류물을 메탄올 30 ml에 용해시키고, 50 내지 60℃에서 20분간 교반하고, 4℃에서 24 시간동안 침전시켰다. 형성된 황색빛 침전물을 여과로 수집하고 소량의 메탄올로 세척하고 건조시켜 무정형 분말 (1) 5.16 g을 얻었다 (수율 81.6％ (w/w)):
7-메톡시-4'-히드록시이소플라본 (동족체 2)
DMSO 40 ml 중 다이드제인 5.1 g (20.06 mmol)의 용액에 무수 K2CO3 3.5 g (25.4 mmol) 및 요오도메탄 6 ml (96.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 빙수에 부어 생성물을 침전시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 증발에 의해 건조시키고, 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 정제하였다. 최종 생성물을 아세톤으로부터 재결정화하여 2.3 g의 결정질 동족체 2를 수득하였다 (수율: 45.1％(w/w)).
7-메톡시이소플라본 (동족체 3)
이 화합물은 출발 물질로서 다이드제인 대신에 500 mg의 동족체 1을 사용하여 동족체 2와 동일한 방법으로 제조하였다. 총 515 mg의 생성물을 수득하였다 (수율: 97.1％(mol/mol)).
7-O-이소프로필이소플라본 (동족체 5)
DMF 30 ml 중 2.50 g의 동족체 1 (10.5 mmol)의 용액에 무수 K2CO3 1.80 g (13.0 mmol) 및 2-브로모프로판 3.0 ml (32.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 후에 빙수에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소량의 물로 세척하고, 건조시켜 조 생성물의 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에 로딩하고, 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 농축하고, 아세톤으로부터 재결정화하여 1.05 g의 결정질 동족체 5를 수득하였다 (수율: 42％(w/w)).
다이드제인 7-ω-에톡시카르보닐펜틸 에테르 (동족체 6)
다이드제인 7.7 g (30.31 mmol), 2N 수성 KOH 30 ml (60 mmol) 및 아세톤 120 ml의 용액에 에틸-6-브로모-1-헥사노에이트 12.5 ml (70.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 교반하면서 72시간 동안 환류시키고, 생성물을 냉각실에서 밤새 침전시켰다. 침전물을 장착된 깔때기에 수집하고, 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 건조시키고, 아세톤으로부터 재결정화하여 670 mg의 동족체 64를 수득하였다. 분석: 백색 결정질 침상물: 수율 5.6％.
7-O-에톡시카르보닐펜틸이소플라본 (동족체 7)
이 화합물은 알킬화제로서 에틸 6-브로모헥사노에이트를 사용하는 것을 제외하고는 동족체 5에 대해 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 2.52 g의 동족체 1로부터 3.42 g의 동족체 7을 수득하였다 (수율: 85％(mol/mol)).
7-(히드록시에틸에톡시)에톡시이소플라본 (동족체 9)
이 화합물은 알킬화제로서 2-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동족체 5에 대해 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 2 g의 동족체 1로부터 280 mg의 동족체 9를 수득하였다 (수율: 14％(w/w)).
7-O-아세틸이소플라본 (동족체 10)
무수 피리딘 15 ml 중 500 mg의 동족체 1의 용액에 아세트산 무수물 2.0 ml를 첨가하였다. 혼합물을 6분 동안 부드럽게 교반하고, 실온에서 72시간 동안 방치하였다. 반응 생성물을 빙수 100 ml 중에서 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, 소량의 냉수로 세척하고, 진공하에 건조시켜 490 mg의 동족체 9 (결정질 침상물)를 수득하였다 (수율: 98％(mol/mol)).
7-O-[테트라히드로-2-(H)-피란-2-O-프로파닐]-다이드제인 (동족체 11)
이 화합물은 출발 물질로서 다이드제인 및 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란을 사용하는 것을 제외하고는 동족체 5에 대해 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 5.1 g의 다이드제인으로부터 4.20 g의 동족체 11 (백색 무정형 분말)을 수득하였다 (수율: 82.4％(w/w)).
7-O-[테트라히드로-(2H)-피란-2-O-]프로파닐이소플라본 (동족체 12)
이 화합물은 알킬화제로서 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란을 사용하는 것을 제외하고는 동족체 5에 대해 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 2.38 g의 I로부터 2.67 g의 동족체 12 (결정질 침상물)를 수득하였다 (수율: 70.2％(mol/mol)).
7-O-(프탈리미드-N-)부틸다이드제인 (동족체 13)
다이드제인 5.3 g (20.85 mmol) 및 아세톤 50 ml의 현탁액에 2N KOH 11 ml (22 mmol) 및 N-(4-브로모부틸)-프탈리미드 5.6 g (19.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 적절한 환류하에서 72시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (7:3)에 용해시키고, 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에 로딩하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 농축하고, 아세톤으로부터 재결정화하여 1.76 g의 동족체 13을 수득하였다 (수율: 33.2％(w/w)).
이소플라본 7-ω-(N-프탈리미딜부틸)에테르 (동족체 14)
아세톤 50 ml 중 7-히드록시이소플라본 1.6 g (6.7 mmol)의 현탁액에 2N 수성 KOH 7 ml (14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 모든 출발 물질이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 이 용액에, N-4-브로모부틸프탈리미드 4.4 g (15.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 적절한 환류하에서 72시간 동안 교반하고, 냉각실에 밤새 방치하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로부터 재결정화하여 1.26 g의 동족체 76을 수득하였다. 분석: 무색 결정: 수율 78.5％(w/w).
2-에톡시카르보닐-7-O-프탈리미드-N-부틸이소플라본 (동족체 15)
DMF 50 ml 중 동족체 20 (하기 합성 방법 참조) 2.53 g (8.16 mmol)의 용액에 K2CO3 1.59 g (11.49 mmol) 및 N-4-브로모부틸프탈리미드 3.0 g (10.63 mmol)을 각각 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후에 빙수에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소량의 물로 세척하고, 건조시키고, 아세톤으로부터 재결정화하여 3.85 g의 동족체 15를 수득하였다 (수율: 92.2％(mol/mol)).
2-카르복시-7-O-프탈리미드-N-부틸이소플라본 (동족체 16)
이 화합물은 동족체 15를 가수분해함으로써 제조하였다. 메탄올 20 ml 중 1.0 g의 동족체 15의 용액에 0.02N 수성 KOH 80 ml를 첨가하였다. 혼합물을 모든 샘플이 가수분해될 때까지 (TLC) 적절한 환류하에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 플래시 증발에 의해 제거하였다. 1N HCl을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화시킴으로써 나머지 용액을 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여액의 pH가 중성이 될 때까지 소량의 물로 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고, 잔류물을 아세톤으로부터 재결정화하여 630 mg의 동족체 16 (백색 결정)을 수득하였다.
7-O-프탈리미드-N-부틸푸에라린 (동족체 17)
이 화합물은 다이드제인 대신에 푸에라린을 사용하는 것을 제외하고는 동족체 13에 대해 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 500 mg의 푸에라린으로부터 512 mg의 동족체 17 (백색 분말)을 수득하였다 (수율: 69.0％).
다이드제인 7-O-1H-벤조트리아졸-1-메틸 에테르 (동족체 18)
이 화합물은 출발 물질로서 다이드제인 및 1-클로로메틸-1H-벤조트리아졸을 사용하는 것을 제외하고는 동족체 5에 대해 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 5.1 g의 다이드제인으로부터 4.35 g의 동족체 18을 수득하였다 (수율: 85.3％(w/w)).
2-에톡시카르보닐-7-O-1H-벤조트리아졸-1-메틸이소플라본 (동족체 19)
이 화합물은 다이드제인 대신에 동족체 20 (하기 합성 방법 참조)을 사용하는 것을 제외하고는 동족체 18에 대해 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 3.1 g의 동족체 20으로부터 1.43 g의 동족체 19를 수득하였다 (수율: 46％(w/w)).
2-에톡시카르보닐-7-히드록시이소플라본 (동족체 20)
피리딘 20 ml 중 2,4-디히드록시페닐벤질케톤 4.56 g (20.24 mmol)의 용액에 에틸 클로로옥소아세테이트 3.5 ml (31.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 부드럽게 교반하고, 황색빛 침전물을 통풍시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 클로로포름:메탄올 (7:3)에 다시 용해시켜 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에 로딩하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 농축하고, 아세톤으로부터 재결정화하여 4 g의 동족체 20을 수득하였다 (수율: 87.61％).
2-카르복시-7-히드록시이소플라본 (동족체 21)
이 화합물은 동족체 20을 가수분해함으로써 수득하였다. 메탄올 10 ml 중 1 g의 동족체 20의 용액에 0.2N 수성 KOH 20 ml를 첨가하였다. 혼합물을 동족체 20이 완전하게 가수분해될 때까지 (TLC에 의해 모니터링됨) 적절한 환류하에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 용액 중의 가수분해된 생성물을 산성화 (HCl, pH 2-3)시킴으로써 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여액의 pH가 중성에 접근할 때까지 소량의 물로 세척하고, 아세톤으로부터 재결정화하여 630 mg의 순수한 동족체 21을 수득하였다 (수율: 63％(w/w)).
2-카르복시-7-ω-카르복실펜틸 이소플라본 (동족체 22)
DMF 60 ml 중 5.0 g (16.1 mmol)의 동족체 20의 용액에 K2CO3 2.6 g (18.8 mmol) 및 에틸 6-브로모 헥사노에이트 3 ml (16.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 빙수 100 ml에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 증발 건조시켰다. 건조 잔류물을 메탄올 20 ml에 용해시킨 후에 1N KOH 20 ml (20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 에스테르가 완전하게 가수분해될 때까지 (TLC에 의해 모니터링됨) 적절한 환류하에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 클로로포름-메탄올 (7:3)에 용해시키고, 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 농축하고, 아세톤으로부터 재결정화하여 5.34 g의 동족체 22를 수득하였다 (수율: 83.7％).
7-히드록시-4'-플루오로이소플라본 (동족체 23)
4-플루오로페닐아세트산 1.54 g (90.5 mmol), 레소르시놀 11.0 g (99.9 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르에이트 50 ml의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 녹 (rust)을 수성 K2CO3으로 세척한 다음, 물 층의 pH가 7에 도달할 때까지 물로 세척하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하였다. 잔류물을 용해시키고, 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에 로딩하였다. 순수한 동족체 23을 함유하는 분획을 모으고, 건조시켜 조질의 2,4-디히드록시페닐-4'-플루오로벤질케톤 (I) 3.5 g을 수득하였다. 2-프로판올 20 ml 중 3.5 g의 상기 조물질에 모르폴린 1.0 ml 및 트리에틸 오르토포르메이트 2.5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 30 ml에 용해시키고, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 4℃에서 밤새 유지시켰다. 백색 결정을 여과에 의해 수집하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 건조시켜 1.53 g의 동족체 23을 수득하였다 (수율: 43.7％(w/w)).
7-O-에톡시카르보닐펜틸-4'-플루오로이소플라본 (동족체 24)
이 화합물은 출발 물질이 동족체 23 및 에틸 6-브로모헥사노에이트라는 것을 제외하고는 동족체 5에 대해 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 1.28 g의 동족체 23으로부터 964 mg의 동족체 24 (결정질 침상물)를 수득하였다 (수율: 75.3％(w/w)).
7-히드록시-4'-브로모이소플라본 (동족체 25)
4-플루오로페닐아세트산 대신에 4-브로모페닐아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 동족체 23에 대해 기재된 방법과 유사하게 합성하였다. 이 합성법으로부터 1.41 g의 동족체 25를 수득하였다 (수율 42％ (레소르시놀을 기준으로 함, w/w)).
4'-브로모이소플라본 7-ω-에톡시카르보닐펜틸 에테르 (동족체 26)
4-브로모페닐아세트산 4.36 g (20.3 mmol), 레소르시놀 3.36 g (30.5 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르에이트 50 ml를 함유하는 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 수성 K2CO3으로 세척한 다음, 물 층의 pH가 약 7에 도달할 때까지 물로 세척하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래시 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 용해시키고, 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 2,4-디히드록시페닐-4'-브로모벤질케톤 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발 건조시켰다. 이 잔류물에, 2-프로판올 50 ml, 모르폴린 7.0 ml 및 트리에틸 오르토포르메이트 10 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 20 ml에 용해시키고, 50℃에서 추가의 20분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 4℃에서 유지시켰다. 4'-브로모-7-히드록실이소플라본의 황색 침전물을 여과에 의해 수집하였다 (2.8 g). 이 침전물을 DMF 50 ml에 용해시키고, 이 용액에 K2CO3 2.76 g (20.0 mmol)에 이어 에틸 6-브로모헥사노에이트 6.0 ml (33.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 빙수 200 ml에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 농축하고, 아세톤으로부터 재결정화하여 1.62 g의 순수한 동족체 104를 수득하였다. 분석: 백색 결정; 수율 57.1％.
7-히드록시-4'-니트로이소플라본 (동족체 27)
이 화합물은 출발 물질로서 4-플루오로페닐아세트산 대신에 4-니트로페닐아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 동족체 23에 대해 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 총 1.35 g의 동족체 27을 수득하였다 (수율: 38.6％(w/w)).
7-O-에톡시카르보닐펜틸-4'-니트로이소플라본 (동족체 28)
이 화합물은 출발 물질로서 동족체 27을 사용하는 것을 제외하고는 동족체 24에 대해 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 이 합성법으로부터 총 270 mg의 동족체 28을 수득하였다 (수율: 13.5％(w/w)).
7-히드록시-4'-메틸이소플라본 (동족체 29)
이 화합물은 4-플루오로페닐아세트산 대신에 p-톨릴아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 동족체 23에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 이 절차로부터 총 780 mg의 동족체 29를 수득하였다 (수율 21.3％ (레소르시놀을 기준으로 함, w/w)).
7-O-에톡시카르보닐펜틸-4'-메틸이소플라본 (동족체 30)
이 화합물은 출발 물질이 동족체 29 및 에틸 6-브로모헥사노에이트라는 것을 제외하고는 동족체 5에 대해 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 이 합성법으로부터 900 mg의 동족체 30을 수득하였다 (수율: 35.71％(w/w)).
7,4'-디메톡시이소플라본 (동족체 31)
DMSO 40 ml 중 다이드진 1.28 g (5.0 mmol)의 용액에 NaOH 펠렛 3.84 g을 첨가하였다. 혼합물을 6 분간 실온에서 교반하고, 요오도메탄 3 ml (48.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 6 분 더 교반하고 빙수에 부었다. 물 중의 생성물을 클로로포름으로 추출하고 건조시켰다. 잔류물을 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름-메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 450 mg의 동족체 31 (결정질 침상물)을 수득하였다 (수율 35.2％ (w/w)): 융점 162 내지 163℃.
7-히드록시-4'-아미노이소플라본 (동족체 32)
이 화합물을 동족체 27의 환원에 의해 제조하였다. 500 mg의 동족체 27과 에탄올 50 ml의 현탁액에 아연 분말 1.0 g을 첨가하였다. 빙초산 10 ml를 30 분에 걸쳐 서서히 첨가하면서, 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 동족체 27을 완전히 환원시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 그 여액을 농축시켰다. 농축물을 물 20 ml에 현탁시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올:클로로포름:석유 에테르 (30 내지 60℃) (1:5:20)로부터 재결정화시켜 동족체 32의 황색의 무정형 분말 153 mg을 수득하였다 (수율 30.6％ (w/w)): 융점 250℃ (분해).
7-에톡시카르보닐펜틸-4'-아미노이소플라본 (동족체 33)
이 화합물을 동족체 32에 기재된 조건과 동일한 조건 하에 동족체 28의 환원에 의해 제조하였다. 총 863 mg의 동족체 33을 수득하였다 (수율 43.2％ (w/w)): 융점 147 내지 148℃.
7,8-디메톡시이소플라본 (동족체 34)
이 화합물을 동족체 23의 합성에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 페닐아세트산 2.76 g (20.08 mmol), 2,3-디메톡실페놀 5.0 g (32.43 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 50 ml의 혼합물을 19 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여액의 pH가 중성에 도달할 때까지 수성 K2CO3 및 물로 순서대로 세척하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 농축 건조시켰다. 대부분의 2-히드록시-3,4-디메톡시페닐벤질케톤을 함유하는 잔류물을 2-프로판올 50 ml에 용해시키고, 모르폴린 3.0 ml 및 트리에틸 오르토포르메이트 6.0 ml (36.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 80℃에서 교반하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (클로로포름-메탄올계) 상에서 분획시키고, 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 건조시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 300 mg의 동족체 34 (결정질 판상물)를 수득하였다 (수율 6％ (2,3-디메톡실페놀을 기준으로 함, w/w)): 융점 143 내지 144℃.
7-에틸이소플라본 (동족체 35)
이 화합물을 동족체 23의 합성에 대해 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 제조하였다. 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 50 ml 중 페닐아세트산 6.51 g (47.81 mmol)의 용액에 3-에틸페놀 6.5 ml (53.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 21 시간 동안 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 세척액의 pH가 중성에 도달할 때까지 수성 K2CO3 및 물로 세척하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올 50 ml에 용해시키고 트리에틸 포르메이트 8 ml (48.1 mmol) 및 모르폴린 3 ml를 첨가하였다. 혼합물을 7 시간 동안 80℃에서 교반하고, 용매를 플래시 증발에 의해 제거하였다. 얻어진 시럽을 메탄올 30 ml에 용해시키고, 30 분간 50℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 밤새 4℃에서 유지시켰다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 소량의 아세톤으로 세척하여 790 mg의 동족체 35를 수득하였다 (수율 12.2％ (3-에틸페놀을 기준으로 함, w/w)): 융점 103 내지 104℃.
7-에톡실카르보닐펜톡시푸에라린 (동족체 36)
이 화합물을 동족체 5에 대해 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 제조하였다. DMF 60 ml 중 푸에라린 3.5 g (8.41 mmol)의 용액에 무수 K2CO3 2.76 g (20.0 mmol) 및 에틸 6-브로모헥사노에이트 6.0 ml (33.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 80℃에서 교반하고, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름:메탄올, 8:2) 상에서 분획시킨 후에 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 최종 생성물을 석유 에테르:클로로포름:메탄올 (10:0.5:0.1)로부터 재결정화시켜 3.19 g의 동족체 36 (백색의 무정형 분말)을 수득하였다 (수율 91.14％ (w/w)): 융점 165 내지 168℃.
다이드제인 7-ω-히드록시헥실 에테르 (동족체 50)
동족체 75에 대해 기재된 방법에 따라 6-브로모-1-헥산올 (3 ml, 22.93 mmol)을 알킬화제로 사용하여 동족체 50을 합성하였다. 환류시킨 후, 반응 혼합물을 12 시간 동안 냉장시켰다. 냉장 중에 형성된 침전물을 수집하여 세파덱스 LH-20 컬럼 (메탄올) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 건조시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 1.16 g의 동족체 50을 수득하였다. 분석: 백색의 무정형 분말; 수율 16.4％; 융점 177 내지 178.5℃;
다이드제인 7-ω-에톡시카르보닐부틸 에테르 (동족체 53)
다이드제인 5.1 g (20.08 mmol), 2 N 수성 KOH 8.0 ml (16 mmol) 및 아세톤 50 ml의 용액에 에틸-5-브로모발레레이트 3.5 ml (22.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 72 시간 동안 서서히 교반하면서 환류시키고, 냉각시키고, 밤새 4℃에서 유지시켰다. 침전물을 프릿화(fritted) 깔대기 상에서 수집하여 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 건조시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 670 mg의 동족체 53을 수득하였다. 분석: 무색의 결정질 판상물; 수율 8.8％; 융점 146 내지 148℃;
다이드제인 7-ω-히드록시노닐 에테르 (동족체 57)
아세톤 60 ml 중 다이드제인 5.1 g (20.08 mmol)의 현탁액에 2 N KOH 수용액 15 ml (30 mmol)를 첨가하였다. 다이드제인이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후, 9-브로모-1-노난올 (22.41 mmol) 5 g을 첨가하고, 혼합물을 72 시간 동안 적절한 환류하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 밤새 4℃에서 유지시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 305 mg의 동족체 57을 수득하였다. 분석: 무색의 결정질 판상물; 수율 5.98％; 융점 165 내지 167℃;
다이드제인 7-ω-히드록시도데실 에테르 (동족체 63)
동족체 57에 대해 기재된 절차에 따라 12-브로모-1-도데칸올 (5 g, 18.85 mmol)을 알킬화제로 사용하여 동족체 63을 합성 및 정제하였다. 분석: 백색의 무정형 분말; 수율 20.5％; 융점 142 내지 144℃;
다이드제인 7-(1"H-인돌-3"-일)-에틸 에테르 (동족체 73)
DMF 60 ml 중 다이드제인 5.1 g (20.08 mmol)의 용액에 K2CO3 7.7 g (55.71 mmol) 및 3-(2-브로모에틸)인돌 5.0 g (22.31 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 교반 및 가열하고, 반응 혼합물을 빙수 200 ml에 부어 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 2.5 g의 동족체 73을 수득하였다. 분석: 백색의 결정질 생성물; 수율 49％; 융점 203 내지 205℃;
다이드제인 7-히드록시에틸 에테르 (동족체 75)
아세톤 60 ml 중 다이드제인 5.3 g (20.87 mmol)의 현탁액에 2 N KOH 수용액 13 ml (26 mmol)를 강력 교반하면서 첨가하였다. 다이드제인이 완전히 용해된 후, 2-브로모에탄올 2 ml (28.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 72 시간 동안 서서히 교반하면서 환류시켰다. 휘발성 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층 중의 생성물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:에틸 아세테이트:메탄올, 6:3:1)에 의해 더 정제한 후에 세파덱스 LH-20 컬럼 (메탄올)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 건조시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 1.7 g의 동족체 75를 수득하였다. 분석: 백색의 무정형 분말; 수율 28.5％; 융점 210 내지 212℃;
다이드제인 7-[2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-N-일]-에톡실 에테르 (동족체 78)
다이드제인 (5.1 g, 20.06 mmol)과 아세톤 50 ml의 현탁액에 2 N 수성 KOH 30 ml (60.0 mmol) 및 3-(2-클로로에틸)-2,4(1H,3H) 퀴나졸린디온 5.0 g (22.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과 및 건조시키고, 우선 실리카 겔 컬럼 (클로로포름-메탄올, 9.25:0.75) 상에서 분획시킨 후에 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름-메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 HPLC-순수한 생성물 617 mg을 수득하였다. 분석: 백색 결정; 수율 12.9％; 융점 270℃ (분해).
다이드제인 7-(4",6"-디메톡시-1",3",5"-트라아진)-2"-일 에테르 (동족체 81) 및 다이드제인 7,4'-디-(4",6"-디메톡시-1",3",5"-트리아진)-2"-일 에테르 (동족체 82)
DMF 60 ml 중 다이드제인 5.1 g (20.08 mmol)의 용액에 K2CO3 3.2 g (23.1 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 5.0 g (28.5 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 교반 및 가열하고, 생성물을 빙수 200 ml에서 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 1.29 g의 동족체 81 및 7.5 g의 동족체 82를 수득하였다. 분석: 동족체 81, 백색 결정; 수율 25.3％; 융점 226 내지 228℃.
동족체 82, 백색의 무정형 분말; 수율 70.2％; 융점 265℃ (분해). 1H NMR, 13C NMR 및 MS는 동족체 81과 유사함.
다이드제인 7-N-(2"(3"H)-벤조티아졸로닐)-메틸 에테르 (동족체 83)
DMF 60 ml 중 다이드제인 5.1 g (20.08 mmol)의 용액에 K2CO3 3.0 g (21.7 mmol) 및 3-클로로메틸-2(3H)-벤조티아졸론 5.0 g (25.0 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 80℃에서 교반 및 가열하고, 생성물을 빙수 200 ml에서 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 5.02 g의 동족체 83을 수득하였다. 분석: 무색 결정; 수율 98.4％; 융점 234 내지 235℃.
다이드제인 4'-(1"-페닐-1"H-테트라졸-5"-일)에테르 (동족체 86)
DMF 60 ml 중 다이드제인 5.1 g (20.08 mmol)의 용액에 K2CO3 3.0 g (21.74 mmol) 및 5-클로로-1-페닐-1H-테트라졸 3.6 g (20.0 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 교반 및 가열하고, 생성물을 빙수 200 ml에서 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 4.4 g의 동족체 86을 수득하였다. 분석: 무색 결정; 수율 86.3％; 융점 265 내지 267℃.
다이드제인 7-(6"-클로로피페로닐)에테르 (동족체 87)
DMF 60 ml 중 다이드제인 5.1 g (20.08 mmol)의 용액에 K2CO3 2.7 g (19.6 mmol) 및 6-클로로피페로닐클로라이드 5.0 g (24.4 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 80℃에서 교반 및 가열하고, 생성물을 빙수 200 ml에서 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 6.4 g의 동족체 87을 수득하였다. 분석: 무색 결정; 수율 75.5％; 융점 254 내지 256℃.
다이드제인 7-ω-(3"-클로로페닐피페로진)-4-N-프로필 에테르 (동족체 88)
DMF 60 ml 중 다이드제인 5.1 g (20.08 mmol)의 용액에 K2CO3 3.0 g (21.74 mmol) 및 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로프로필) 피페라진 모노히드로클로라이드 6.2 g (20.02 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 교반 및 가열하고, 생성물을 빙수 200 ml에서 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 3.48 g의 동족체 88을 수득하였다. 분석: 순수한 백색의 무정형 분말; 수율 68.2％; 융점 183 내지 185℃.
다이드제인 7-(2"-에톡시카르보닐푸르푸릴)에테르 (동족체 89)
DMF 60 ml 중 다이드제인 5.1 g (20.08 mmol)의 용액에 K2CO3 2.95 g (21.38 mmol) 및 에틸 5-(클로로메틸)-2-푸란카르복실레이트 5.0 g (26.51 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 80℃에서 교반 및 가열하고, 생성물을 빙수 200 ml에서 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 분획화하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 5.89 g의 동족체 89를 수득하였다. 분석: 백색의 무정형 분말; 수율 72.3％; 융점 208 내지 210℃.
다이드제인 7-(1,8-나프탈이미드-N-일)-에톡실 에테르 (동족체 90)
다이드제인 (5.1 g, 20.06 mmol)을 DMF 60 ml에 용해시키고, K2CO3 3.0 g (21.74 mmol) 및 1-(클로로메틸)-1H-벤조트리아졸 5.0 g (19.25 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 교반한 후에 빙수 200 ml에 부었다. 침전물을 수집하여 건조시키고 세파덱스 LH-20 컬럼 (클로로포름:메탄올, 7:3) 상에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축시키고 아세톤으로부터 재결정화시켜 결정질 생성물 562 mg을 수득하였다. 분석: 수율 11.0％ w/w; 융점 278 내지 280℃.
다이드제인 7-(2"-카르복시푸르푸릴)에테르 (동족체 99)
이 화합물을 동족체 89의 가수분해로 제조하였다. 메탄올 20 ㎖ 중 1.0 g의 동족체 89 용액에 2 N 수성 KOH 2 ㎖ 및 물 10 ㎖을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 모든 반응물들이 가수분해될 때까지 (TLC로 모니터링함) 2시간 동안 완만하게 환류시켰다. 반응 혼합물을 플래시 증발로 농축시키고 생성물은 pH를 3 내지 4로 조정하여 침전시켰다. 여과하여 침전물을 수집하고 아세톤으로부터의 재결정화로 정제하여 730 mg의 결정질 동족체 99를 수득했다. 분석: 수율, 73％. MS (m/z) 379.2 (M+H)+, 401.2 (M+Na)+, 417.3 (M+K)+, 377.3 (M-H)-. C, H에 대한 원소 분석 (C21H14O7): 계산치 66.67, 3.73; 분석치 65.78, 3.84.
실시예 V
MAO 및 ALDH-2 검사
여러개의 합성한 화합물을 MAO 및 ALDH-2 저해 활성에 대하여 시험하였다. 구배 정제한 햄스터 간 미토콘드리아 제제 용균물의 막 및 상등액 분획을 MAO 및 ALDH-2 각각의 공급원으로 사용하였다. ALDH-2 및 MAO 활성 분석은 수립된 절차 (문헌[Rooke et al. (2000) J. Med. Chem. 43:4169])에 따라 수행하였다.
실시예 VI
에탄올 음용 실험
하기 기재한 방법에 따라, 새로 합성한 동족체가 햄스터의 에탄올 섭취에 미치는 영향을 측정하였다. 동물들은 미국 01887 매사추세츠주 윌밍톤에 소재하는 찰스 리버 래버러토리스(Charles River Laboratories) 또는 미국 46229 인디애나주 인디아나폴리스에 소재하는 할란 스프래그 돌리, 인크.(Harlan Sprague Dawley, Inc.)로부터 구입한 수컷 성체 골든 햄스터 (이계교배된 것, 레이크뷰(Lakeview) Lak: LVG[SYR])였다. 햄스터가 도착한 후에는 이들을 23℃, 35 내지 45％ 습도로 유지되고 12시간씩의 명암 주기 (06:00시부터 18:00시까지 밝음)가 제공되는 방에 가두고, 푸리나 사료 (5001)와 15％ v/v 에탄올 용액에 임의로 접근할 수 있게 하였다. 1주일 후, 각 햄스터를 개개의 스테인레스 강철 케이지 (26 ×18 ×17.5 cm)로 옮겼다. 2개의 50 ㎖ 음료 병 (하나에는 물이 들어 있고, 다른 하나에는 15％ 에탄올 용액이 들어 있음)을 지속적으로 제공하였다. 상기 병들은, 음료를 흘리면 이것이 케이지 밖에 위치한 튜브로 흐르도록 하는 경사진 플랫폼이 장착된 홀더 안에 두었다. 각 케이지마다 상기 2개 음료 병의 위치를 매일 바꿔서, 위치 선호가 생기는 것을 방지하였다. 음료 섭취량은 매일 09:00시에 측정하였다. 상당량 ( > 8 ㎖/일) 및 일정량 (일일차 < ±20％)의 에탄올 용액을 마신 햄스터를 선택하여 시험하였다. 기준이 되는 에탄올 및 물 섭취량을 수립하기 위해서, 살균 염수 1 ㎖을 15:00시와 16:00시 사이에 각 햄스터에게 6일 동안 매일 투여하였다 (염수 조절 기간, 제1일 내지 제6일). 이어서, 시험 화합물의 1일 투여량을 0.07 mmol로 하여 5일 연속으로 투여했다 (처리 기간, 제7일 내지 제11일). 마지막 투여 후에는 다시 6일 동안 에탄올 및 물 섭취량을 모니터링하였다 (처리후 기간, 제12일 내지 제17일). 이 결과는 이들 동족체가 햄스터 1 마리 당 0.07 mmol/일의 투여량에서 햄스터의 에탄올 섭취를 저해함을 입증하였다. 시험한 17가지 활성 동족체 중 5가지 (동족체 81, 87, 88, 89 및 99)가 다이드진보다 더욱 효능이 있었다. 다이드진은 동등한 투여량에서 에탄올 섭취를 약 55％ 만큼 저해하였다 (표 1).
실시예 VII
구조-활성 관계 (SAR; Structure-Activity Relationship)
이소플라본의 2, 3', 4', 5, 6 및 8 위치에서의 치환이 ALDH-2 및 MAO 억제 효능에 미치는 영향을 평가하고, 그 결과를 하기에 기재하였다.
4'-OH의 치환
다이드진의 9가지 4',7-O-이치환 동족체를 합성하고 이들의 ALDH-2 및 MAO 억제 활성을 시험하여, 이들 각각의 7-O-일치환 동족체의 경우와 비교하였다. 모든 일치환 동족체는 ALDH-2를 억제하였지만 (IC50 = 0.08 내지 9 μM), 이치환 동족체는 어느 것도 억제성이 아니었다 (문헌[Gao et al. (2001) J Med. Chem. 44:3328]). 연구한 일치환 동족체 중 3가지는 MAO를 억제하였고 이치환 동족체는 이러한 활성 역시 없었다. 이는 유리 4'-히드록실 및(또는) 더 작은 4'-치환기가 항알콜중독 활성을 부여한다는 것을 나타낸다.
4'-치환의 SAR을 추가로 평가하기 위해서, 2가지 계열의 7-O-치환된 동족체를 합성하였다: 7-O-치환된 4'-히드록시이소플라본 (동족체 2, 4, 6, 8, 11 및 13) 및 7-O-치환된 이소플라본 (동족체 3, 5, 7, 9, 12 및 14). 7-O-치환된 4'-히드록시이소플라본 계열의 모든 구성원들은 효능있는 ALDH-2 억제제로서, IC50 값이 0.04 μM 내지 0.28 μM 범위였다. 7-O-치환된 이소플라본 유도체 역시 ALDH-2를 억제하였으나, 이들은 IC50 값이 0.1 μM 내지 1.5 μM 범위로서 이들의 4'-히드록시 대응체에 비해 덜 효능이 있었다. 모든 경우에 있어서, 4'-OH/4'-H 치환은 IC50 값을 2배 (동족체 6 대 동족체 7) 내지 19배 (동족체 4 대 동족체 5) 증가시켜, ALDH-2 억제 효능을 감소시켰다. 그러나, 4'-OH/4'-H 치환이 MAO 억제에 미치는 영향은 더욱 극적이었다. 4' 히드록실 유도체의 모든 구성원들 (동족체 2, 4, 6, 8 11 및 13)은 MAO를 억제하였으나, 4'-H 계열 (동족체 3, 5, 7, 9, 12 및 14)은 어느 것도 MAO에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 4'-OH/4'-H 치환의 효과가 7-O-치환기의 특성과 무관하다는 사실은 4'-히드록실이 MAO 억제에 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다.
이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 4'-OH를 H로 대체하면 이소플라본 분자의 극성 및 수소 결합력을 감소시킬 수 있다. 추가로, 이것은 B-고리상의 전자 밀도 재분포를 유도할 수 있다. 이러한 인자들이 단독으로 또는 함께 조합되어 ALDH-2 및(또는) MAO 억제를 감소시키는데 기여할 수 있다. 4'-치환기의 극성, 수소 결합력 및 전자 공여성과 전자 당김성(withdrawing property)이 MAO 및 ALDH-2 억제 효능에 미치는 영향을 조사하기 위해서, 2가지 계열의 4'-치환된 동족체를 합성하여 연구하였다: 7-O-ω-에톡시카르보닐펜틸- 및 7-히드록시-이소플라본. 7-O-ω-에톡시카르보닐펜틸이소플라본 중 4'-NH2 (동족체 33), 4'-OH (동족체 6) 및 4'-H (동족체 7)가 4'-F (동족체 24), 4'-Br (동족체 26) 및 4'-CH3 (동족체 30) 유도체보다 더욱 효능있는 ALDH-2 억제제였다. 4'-NO2 유도체 (동족체 28)는 억제성이 아니었다. 이는 4'-치환기의 극성, 수소 결합력 및 전자 당김성과 전자 방출성이 ALDH-2 억제 효능에 영향을 미친다는 것을 나타낸다. 가장 효능있는 억제제는 극성 (소수성 상수가 낮음)이고 전자 방출성이며 수소 결합을 형성하는 4'-치환기를 갖는 것들, 예를 들어 동족체 33 (4'-NH2) 및 동족체 6 (4'-OH) 등이었다. 4'-CH3 (동족체 30) 및 4'-Br 유도체 (동족체 26)는 π 값이 각각 0.56 및 0.86 (표 2)으로서 고도로 친지성이기 때문에, 훨씬 덜 효능있는 ALDH-2 억제제였다.
a동족체 7에 대한, 4'-치환기로 유도된 화학적 이동. 동족체 7의 B-고리 13C 신호에 대한 실제 δ 값 (ppm)은 괄호 안에 나타내었다.
b문헌 [Fujita et al. (1964) J. Am. Chem. Soc. 86:5175]에 기재된 소수성 상수.
c동족체 2 및 동족체 3은 4'-치환된-7-O-메틸이소플라본임.
13C-NMR 데이타 (표 2)에서는, 1'-벤조피란 관능기의 존재에도 불구하고 동족체 7 및 동족체 3의 B-고리의 6개 탄소상에서 전자 밀도가 다소 고르게 분포하는 것으로 나타났다. 4'-H의 치환은 전자 밀도 분포를 변화시켰다. 흥미롭게도, C-1', C-3' 및 C-5'에서의 전자 밀도를 증가 (13C-1', 13C-3' 및 13C-5' 신호를 업필드(up field)로 이동시킴)시키고 C-4'에서의 전자 밀도를 감소 (13C-4' 신호를 다운필드(down field)로 이동시킴)시키는 4'-치환은 ALDH-2 억제 효능을 증가 (동족체 2, 동족체 6, 동족체 24, 동족체 33)시켰지만, C-4'에서의 전자 밀도를 감소시키기만 하는 것들은 ALDH-2 억제 효능을 감소시켰다 (동족체 28, 동족체 30).
4'-치환된 7-히드록실 유도체의 모든 구성원은 MAO를 억제하였는데, 4'-NO2 (동족체 27)가 가장 효능있었고 (IC50 = 0.1 μM), 4'-F (동족체 23) (1.5 μM), 4'-Br (동족체 25) (1.0 μM), 4'-H (1) (8.6 μM), 4'-CH3 (동족체 29) (9 μM), 4'-OH (동족체 40) (12 μM) 및 4'-NH2-7-히드록시이소플라본 (동족체 32) (12 μM)가 그 뒤를 이었다. 이는 MAO에 대한 효능이 4'-치환기의 전자 당김성과 긍정적으로 연관되어 있음을 나타내는 것이다: 가장 강력한 전자 당김 4'-치환기 (NO2)를 갖는 동족체는 MAO를 역시 가장 강력하게 억제하였지만 (IC50 = 0.1 μM), 가장 강력한 전자 공여 4'-치환기 (NH2)를 갖는 동족체는 억제성이 가장 낮았다 (IC50 > 9 μM).
8-H의 치환
C-8 치환기가 ALDH-2 및 MAO 억제에 미치는 영향을 평가하기 위해서, 2가지 8-C-글루코실화 7-O-치환된 동족체를 합성하였다: 7-에톡시카르보닐펜톡시-푸에라린 (동족체 36), 7-O-프탈이미드-N-부틸푸에라린 (동족체 17). 1가지 8-메톡실화 7-O-치환된 동족체를 합성하였다: 7,8-디메톡시이소플라본 (동족체 34). 이들의 ALDH-2 및 MAO 억제 효능을 측정하고, 이들의 8-H 치환된 대응체인 7-에톡시카르보닐-펜톡시다이드제인 (동족체 6), 2-카르복시-7-O-프탈이미드-N-부틸다이드제인 (동족체 13) 및 7-메톡시-이소플라본 (동족체 3) 각각과 비교하였다. 이 결과는 8-H를 글루코실로 대체 (동족체 36 및 동족체 17)하거나 메톡시 관능기로 대체 (동족체 34)하면, (i) ALDH-2 억제 활성이 완벽하게 상실되고 (ii) 실질적으로 MAO 억제 효능이 감소됨을 나타낸다.
5, 2, 6 및 3' 위치에서의 치환
5-히드록실 치환된 7-메톡시다이드제인 (동족체 2 대 동족체 45)은 ALDH-2 억제 효능을 감소시켰다. 5 위치에서의 히드록실 치환이 MAO 억제 효능을 증가 (동족체 40 대 동족체 43, 동족체 2 대 동족체 45, 동족체 41 대 동족체 46)시킨다는 발견과 더불어, 이것은 5-OH 관능기가 항알콜중독 활성에 부정적으로 기여할 수 있음을 나타낸다.
1가지 2-메틸 유도체 (동족체 39), 1가지 2-카르복시 유도체 (동족체 16) 및 2가지 2-에톡시카르보닐 유도체 (동족체 15, 동족체 19)를 제조하고 이들의 ALDH-2 억제 효능을 측정하여, 이들 각각의 비-치환 대응체인 동족체 10, 동족체 14 및 동족체 18과 비교하였다. 동족체 10, 동족체 14 및 동족체 18은 ALDH-2를 IC50 값 8 μM 내지 0.14 μM 범위로 꽤 강력하게 억제하였지만, 이들의 2-치환된 유도체는 어느 것도 ALDH-2에 대한 억제 활성을 나타내지 않았다. 추가의 3가지 2-치환된 동족체인 동족체 20, 동족체 21 및 동족체 22 역시 시험하였는데, 이들은 ALDH-2 활성에 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 이러한 결과는 다이드진 또는 그의 활성 동족체의 2 위치가 효소 결합 부위상의 중요한 영역을 점유한다는 것을 나타낸다.
4'-OR기가 H (동족체 3, 5, 7, 9, 10, 12, 14 및 19), F (동족체 23, 24), Br (동족체 25, 26), CH3 (동족체 29, 30), NH2 (동족체 32, 33), NO2 (동족체 27, 28) 또는 OCH3 (동족체 41) 치환기로 대체된 일련의 다이드진 동족체들을 제조하였다. 이들의 ALDH-2 및 MAO 억제 효능을 측정하고 서로 비교하였으며, 이들 각각의 다이드제인 7-O-치환된 유도체의 경우와 비교하였다. 이 결과는, 다이드진 동족체의 ALDH-2 억제 효능은 전자 공여성과 수소 결합력을 갖는 극성 4'-치환기, 예를 들어 -NH2 및 -OH와 관련이 있지만, MAO 억제 효능은 4'-치환기의 전자 당김성과 긍정적으로 연관이 있음을 밝혀냈다. ALDH-2에서, 결합된 억제제의 2, 3', 5, 6 및 8 위치는 비교적 제한된 영역에 존재하였고, 이들 중 임의의 위치상의 -H 원자를 대체시킨 시도는 ALDH-2 억제 활성을 완벽하게 손실시켰다. 따라서, 다이드진의 강력한 항알콜중독성 동족체는 4',7-이치환 이소플라본이다. 한 실시양태에서, 4'-치환기는 작고 극성이며 1개 이상의 전자를 방출할 수 있고(있거나) 수소를 결합할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 4'-치환기는 -OH 또는 NH2이다. 또다른 실시양태에서, 7-치환기는 임의로 말단 극성 관능기를 갖는 직쇄 알킬이다. 또다른 실시양태에서, 7-치환기는 -(CH2)n-OH, -(CH2)n-COOH 또는 -(CH 2)n-NH2 (여기서, n은 각각 2 ≤ n ≤ 6, 5 ≤ n ≤ 10, n ≥ 4임)이다.
한 실시양태에서, 항알콜중독성 화합물은 MAO 활성을 억제하지 않는다. 또다른 실시양태에서, 항알콜중독성 화합물은 MAO 활성을 부분적으로 억제한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부분적으로 억제"는 야생형 활성을 75％, 50％, 45％, 40％, 35％, 30％, 25％, 20％, 19％, 18％, 17％, 16％, 15％, 14％, 13％, 12％, 11％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1％ 이하로 억제함을 지칭한다.
다른 실시양태
당업자에게는 다른 실시양태가 명백할 것이다. 전술한 기재는 오직 명확성을 위한 것이며 단지 예에 불과하다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 사상과 범위는 상기 예에 제한되는 것이 아니라, 하기하는 청구의 범위에 포함되는 것이다. 상기에서 언급한 모든 간행물 및 특허 출원은, 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 도입되는 것으로 나타낸 것과 동일한 정도로 어떠한 목적을 위해서든지 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.

Claims (32)

  1. ALDH-2를 하기 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 ALDH-2 억제 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)할로알킬, (C3 -C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C 3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3 )알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C 2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3 )알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 카르복시, 히드록시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2 -C6)알키닐옥시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6 )알콕시(C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4-C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6 )알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3 )알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C 1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1 -C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. ALDH-2를 하기 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 ALDH-2 억제 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C 6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6 )알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1 -C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6 )시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4 -C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3 )할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C 6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6 )알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1 -C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6 )시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4 -C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3 )할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, R5가 OH 또는 NH2인 방법.
  4. 제2항에 있어서, R1이 직쇄 알킬인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 직쇄 알킬이 -(CH2)n-OH (2 ≤ n ≤ 6), (CH2)n-COOH (5 ≤ n ≤ 10) 및 -(CH2)n-NH2 (n ≥ 4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, ALDH-2가 인간 ALDH-2인 방법.
  7. 신경전달물질의 이화작용동안 형성되는 알데히드의 농도를 증가시키는 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 알콜 소비 조절 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)할로알킬, (C3 -C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C 3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3 )알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C 2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3 )알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 카르복시, 히드록시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2 -C6)알키닐옥시, (C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6 )알콕시(C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4-C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6 )알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3 )알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C 1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1 -C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  8. 신경전달물질의 이화작용동안 형성되는 알데히드의 농도를 증가시키는 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 알콜 소비 조절 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C 6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6 )알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1 -C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6 )시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4 -C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3 )할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C 6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6 )알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1 -C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6 )시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4 -C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3 )할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제7항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 신경전달물질이 세로토닌 또는 도파민인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 알데히드가 5-히드록시인돌아세트알데히드 또는 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 화합물 투여량이 모노아민 옥시다제를 억제하지 않는 방법.
  13. 제7항에 있어서, R5가 OH 또는 NH2인 방법.
  14. 제8항에 있어서, R1이 직쇄 알킬인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 직쇄 알킬이 -(CH2)n-OH (2 ≤ n ≤ 6), (CH2)n -COOH (5 ≤ n ≤ 10) 및 -(CH2)n-NH2 (n ≥ 4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제7항에 있어서, 화합물을 복막내, 근육내 또는 경구로 투여하는 방법.
  17. i) 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
    ii) ALDH-2를 상기 화합물과 접촉시키는 단계;
    iii) ALDH-2 활성을 조절하는 상기 화합물의 능력을 검사하는 단계; 및
    iv) ALDH-2 활성을 조절하는, ALDH-2 활성 조절제로서의 화합물을 선택하는 단계
    를 포함하는, ALDH-2를 조절하는 화합물을 식별하는 방법.
    <화학식 I>
    R1은 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)할로알킬, (C3 -C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C 3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3 )알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C 2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3 )알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 카르복시, 히드록시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2 -C6)알키닐옥시, (C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6 )알콕시(C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4-C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6 )알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1 -C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C 3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C 1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노 (C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3 )알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  18. i) 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
    ii) ALDH-2를 상기 화합물과 접촉시키는 단계;
    iii) ALDH-2 활성을 조절하는 상기 화합물의 능력을 검사하는 단계; 및
    iv) ALDH-2 활성을 조절하는, ALDH-2 활성 조절제로서의 화합물을 선택하는 단계
    를 포함하는, ALDH-2를 조절하는 화합물을 식별하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C 6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6 )알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1 -C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6 )시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4 -C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3 )할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C 6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6 )알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1 -C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6 )시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4 -C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3 )할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시 (C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2 )알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C 3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  19. 제17항에 있어서, 조절이 억제인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 화합물이 알데히드 농도를 추가로 증가시킬 수 있는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 알데히드가 5-히드록시인돌아세트알데히드 또는 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드인 방법.
  22. 제17항에 있어서, 화합물이 모노아민 옥시다제를 억제하지 않는 것인 방법.
  23. 제17항에 있어서, R5가 OH 또는 NH2인 방법.
  24. 제18항에 있어서, R1이 직쇄 알킬인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 직쇄 알킬이 -(CH2)n-OH (2 ≤n ≤ 6), (CH2)n-COOH (5 ≤ n ≤ 10) 및 -(CH2)n-NH2 (n ≥ 4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 하기 화학식 (I)을 포함하는 ALDH-2 억제 화합물.
    <화학식 I>
    R1은 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)할로알킬, (C3 -C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C 3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3 )알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C 2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3 )알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 카르복시, 히드록시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2 -C6)알키닐옥시, (C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6 )알콕시(C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4-C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6 )알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1 -C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C 3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C 1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노 (C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3 )알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  27. 하기 화학식 (I)을 포함하는 ALDH-2 억제 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C 6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6 )알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1 -C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6 )시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4 -C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3 )할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 카르복시, 할로, 분지 또는 비분지 (C1-C6)알킬, (C1-C 6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알카디에닐, (C1-C6 )알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로할로알콕시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1 -C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알콕시알킬, (C1-C6)알콕시(C3-C6 )시클로알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C4 -C6)알콕시카르보닐알킬, (C1-C6)히드록시알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 치환기는 1 내지 4개이며 이들은 할로, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 카르복시, 포르밀, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬, (C1-C3 )할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, (C1-C2)알콕시 (C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬아미노(C1-C2 )알킬, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시카르보닐, (C1-C 3)알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  28. 제26항에 있어서, R5가 OH 또는 NH2인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, R1이 직쇄 알킬인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 직쇄 알킬이 -(CH2)n-OH (2 ≤ n ≤ 6), (CH2)n -COOH (5 ≤ n ≤ 10) 및 -(CH2)n-NH2 (n ≥ 4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  31. 제26항에 있어서, 포유동물에서의 알콜 소비를 추가로 억제하는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 포유동물이 인간인 화합물.
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