JP2006501180A - Aldhの阻害に有効な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、全ての目的のために全体として本明細書に参照として組み入れられる2002年6月27日出願の米国特許仮出願第60/391907号の優先権を主張する。
(発明の分野)
本発明は、アルコール消費、アルコール依存および/またはアルコール乱用を調節する化合物および方法に関する。
過剰アルコール消費、アルコール依存およびアルコール乱用は、西洋社会の最も重大な薬物問題の1つである。米国において、人口の10%までがアルコールを乱用していると推定される。国の経済コストは、年に1850億ドル以上であると推定される。過剰のアルコール消費はまた、胎児アルコール症候群で産まれる子供、アルコール関連事故、夫婦間不和、配偶者または児童への***等の社会的および心理的ダメージをもたらす。従って、アルコール消費を制限しそして/または予防する安全かつ有効な治療法が必要とされている。
従って、本発明はミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH−2)を阻害する新規化合物を提供する。これらの化合物は、抗飲酒癖特性を有し、アルコール消費の調節(即ち減少)、アルコール依存症(即ちアルコール中毒)の治療的処置および/またはアルコール乱用の治療的処置に有効である。1つの実施形態において、本発明は、ALDH−2を阻害する新規化合物の合成方法を提供する。
本発明は、下記の化学式Iの化合物に関する:
R1は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R2は、水素、アルコキシおよび糖から成る基から選択され;
R3は、水素C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され;
R4は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R5は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R6は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R7は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシから成る基から選択される]。
1つの態様において、本発明は、ALDH−2を阻害し、そして/またはアルデヒド(例えば、5−ヒドロキシインドールアセトアルデヒドおよび/または3,4−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド)濃度を増加させる薬剤を対象に投与することによって、対象におけるアルコール消費を調節し、そして/またはアルコール依存および/または乱用を防止する方法を提供する。予防薬の投与は、アルコール依存および/または乱用に特徴的な疾患または障害の兆候が現れる前に行うことができ、それによって、アルコール依存および/または乱用を予防し、またはその進行を遅らせることができる。
本発明の他の態様は、治療目的のために、アルコール消費、アルコール依存およびアルコール乱用を調節する(即ち減少させる)方法に関する。従って、例示的実施形態において、本発明の調節法は、ALDH−2を、ALDH−2を阻害する化合物に接触させることを含む。さらに他の例示的実施形態において、該調節法は、神経伝達物質(例えば、5−HTおよび/またはDA)の代謝の間に形成されるアルデヒド(例えば、5−HIALおよび/またはDOPAL)の濃度を増加させる化合物を投与することを含む。好ましくは、該化合物は、MAOを阻害しないか、または低い程度にMAOを阻害するにすぎない。
アルコール消費、依存および/または乱用の調節における化合物の作用のモニタリングは、臨床試験に適用できる。例えば、本明細書に記載するスクリーニングアッセイによって測定される、アルコール消費、依存および/または乱用を減少させる薬剤の有効性は、アルコール依存および/または乱用を示す対象の臨床試験においてモニタリングできる。そのような臨床試験において、減少したアルコール消費を「読み取り」として使用できる。
個体に化合物を投与する方法は、医薬的に許容される組成物を提供することを含む。1つの実施形態において、医薬的に許容される組成物は、1つまたはそれ以上の担体(添加剤)および/または希釈剤と共に配合された、治療有効量の1つまたはそれ以上の本発明化合物を含む。本発明の医薬組成物は、個体または液体形態での投与用に配合でき、下記の投与用に適合された組成物を包含する:(1)経口投与、例えば、飲薬(水性または非水性液剤または懸濁剤)、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤;(2)非経口投与、例えば、滅菌液剤または懸濁剤として、皮下、筋肉内または静脈内注射による投与;(3)局所使用、例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、スプレー剤または貼付剤としての投与;または(4)膣内または直腸内投与、例えば、膣坐薬、クリーム剤またはフォーム剤(foam)としての投与。他の実施形態において、治療化合物を経口投与する。該発明化合物は、対象、例えばヒトを含む哺乳動物への投与用の医薬組成物として配合することができる。
シリアンゴールデンハムスター(Meso cricetus auratus)においてエタノール摂取を減少させるヘキスゼイン(7−O−ω−カルボキシペンチルダイゼイン)の経口効力を、2ビン自由選択(two−bottle free−choice)プロトコル下に調査した。ヘキスゼインを、ピューリナげっ歯類動物粉餌(5755M)と、0mg:1g(対照)、2mg:1g、4mg:1gおよび5mg:1gの比率で混合し、混合物を1×1×0.5インチのペレットに圧縮した。餌ペレット、エタノール溶液および水を、調査期間中、連続的に供給し、それらの摂取を毎日午後5時に測定した。この方法で与えたヘキスゼインは、エタノール摂取を減少させた。2mg/g、4mg/gおよび5mg/gのヘキスゼイン餌における、ハムスターのエタノール摂取は、それぞれ18.3±3.8%、47.8±7.4%および56.5±5.4%減少した。同様の方法および等量の用量範囲で与えたダイジンは、エタノール摂取を減少させることができなかった。組織分布調査は、薬理学的に関連のあるヘキスゼイン濃度が、ヘキスゼイン餌のハムスターの肝臓において見出されることを示した。しかし、ダイジンは、ダイジン餌のハムスターの肝臓において検出できなかった。これらの結果は、ヘキスゼインがダイジンより高い効力を有し、より望ましい薬物動態特性を有することを示した。
5−HTを基質として使用し、その組織薄片を使用して、ハムスターおよびラットの肝臓および脳において、モノアミン代謝でのダイジンの効果を調査した。ハムスター肝臓および脳において、5−HT代謝における、エタノール摂取の効果を調査した。新しく採取した組織を、組織スライサーで小薄片(約1mm立方体)にカットし、氷冷燐酸塩緩衝食塩水(PBS)(0.1g/ml)に懸濁させ、ミリポア社(Millipore)のSwinnexフィルターホルダーに取り付けたメッシュ40ステンレス鋼篩に通した。細かく切った組織を冷蔵庫に入れて沈殿させ、次に、PBSをパスツールピペットで除去した。組織薄片を10容量の氷冷PBSでさらに各5回洗浄した。最後の洗浄後に、組織を1容量のPBSに懸濁させ、内径2mmの先端を有するミクロピペットを使用して分配した。PBS、1μM 5−HT、100:1組織薄片および特定濃度のダイジンまたはエタノールを含有する1mlアッセイ培地において、組織薄片によって触媒された5−HT代謝を検定した。反応を、組織の添加によって開始させ、振とう水浴において37℃で30分間進めた。0.1ml氷冷1M HClO4および10mM EDTAの添加によって、反応を停止させた。試料を、氷上に30分間置き、遠心分離して、透明上澄みを得た。上澄みにおける5−HT、5−HIAL、5−HTOLおよび5−HIAAの含有量を、以前に記載のようにHPLCによって分析した(Rookeら(2000)J.Med.Chem.43:4169)。
ダイゼイン(化合物2、4、6、8、11、13および18)、プエラリン(化合物17および36)、7−ヒドロキシイソフラボン(化合物3、5、7、9、10、12および14)、7−ヒドロキシ−2−エトキシカルボニルイソフラボン(化合物15および19)、7−ヒドロキシ−4’−フルオロイソフラボン(化合物24)、7−ヒドロキシ−4’−ブロモイソフラボン(化合物26)、7−ヒドロキシ−4−ニトロイソフラボン(化合物28)、および7−ヒドロキシ−4’−メチルイソフラボン(化合物30)の誘導体の7−O−置換基を、Rookeら(2000)J.Med.Chem.43:4169およびbakerおよびRobinson(1928)J.Chem.Soc.3115に記載されている方法によって合成した。下記のイソフラボンの4’置換誘導体を合成した:7−ヒドロキシ−4’−フルオロイソフラボン(化合物23)、7−ヒドロキシ−4’−ブロモイソフラボン(化合物25)、7−ヒドロキシ−4’−ニトロイソフラボン(化合物27)、7−ヒドロキシ−4’−メチルイソフラボン(化合物29)、4’,7−ジメトキシイソフラボン(化合物31)、および7,8−ジメトキシイソフラボン(化合物34)。合成は、国際公開第91/15483号、およびBaker,W.;Chadderton,J.;Harborne,J.B.;Ollis W.D.A new synthesis of isoflavones.Part II.J.Chem.Soc.,1953,1860−1864の開示による、下記のスキーム1、段階1に示される置換デオキシベンゾインの処方に基づいた。
化学式Iの化合物を、本発明によって合成した。
2−プロパノール10.5ml中の2,4−ジヒドロキシフェニル−ベンジルケトン(6.3g、27.4mmol)の溶液に、モルホリン0.5mlおよびエチルオルトホルメート(6ml、36.0mmol)を添加した。混合物を80℃で7時間攪拌し、フラッシュ蒸発によって濃縮した。残渣をメタノール30mlに溶解し、50〜60℃で20分間攪拌し、4℃で24時間沈殿させた。形成された黄色がかった沈殿物を濾過によって採集し、少量のメタノールで洗浄し、乾燥して、非晶質粉末(1)5.16gを得た。収率81.6%(w/w)。融点203〜205℃。
DMSO(40ml)中のダイゼイン(5.1g、20.06mmol)の溶液に、無水K2CO3(3.5g、25.4mmol)およびヨードメタン(6ml、96.4mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次に、氷水に注いで、生成物を沈殿させた。沈殿物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュ蒸発によって乾燥し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で精製した。最終生成物をアセトンから再結晶して、結晶質類似体2(2.3g)を得た。収率45.1%(w/w)。融点210〜211℃。
ダイゼインの代わりに類似体1(500mg)を出発物質として使用して、類似体2と同様の方法によってこの化合物を調製した。得られた全生成物は515mgであった。収率97.1%(mol/mol)。
(7−0−イソプロピルイソフラボン(類似体5))
DMF30ml中の類似体1(2.50g、10.5mmol)の溶液に、無水K2CO3(1.80g、13.0mmol)および2−ブロモプロパン(3.0ml、32.0mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間攪拌し、次に、氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって採集し、少量の水で洗浄し、乾燥して、粗生成物の残渣を得た。残渣をSephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)に装填し、純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、結晶質類似体5(1.05g)を得た。収率42%(w/w)。融点110〜111℃。
ダイゼイン(7.7g、30.31mmol)、2N KOH水溶液(30ml、60mmol)およびアセトン120mlの溶液に、エチル−6−ブロモ−1−ヘキサノエート(12.5ml、70.60mmol)を添加した。混合物を緩やかに攪拌しながら72時間還流し、生成物を冷蔵室で一晩沈殿させた。沈殿物をガラス濾過器で採集し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、乾燥し、アセトンから再結晶して、類似体64(670mg)を得た。分析:白色針状結晶;収率5.6%。融点130〜131℃。
エチル6−ブロモヘキサノエートをアルキル化剤として使用した以外は、類似体5に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。類似体1(2.52g)から、類似体7(3.42g)を得た。収率85%(mol/mol)。融点112〜114℃。
2−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]エタノールをアルキル化剤として使用した以外は、類似体5に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。類似体1(2g)から、類似体9(1280mg)を得た。収率14%(w/w)。融点105〜107℃。
無水ピリジン15ml中の類似体1(500mg)の溶液に、無水酢酸2.0mlを添加した。混合物を6分間緩やかに攪拌し、室温で72時間置いた。反応生成物を氷水100ml中で沈殿させ、濾過によって採集し、少量の冷水で洗浄し、真空乾燥して、類似体9(針状結晶)490mgを得た。収率98%(mol/mol)。融点134〜135℃。
ダイゼインおよび2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランを出発物質として使用した以外は、類似体5に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。ダイゼイン5.1gから、類似体11(白色非晶質粉末)4.20gを得た。収率82.4%(w/w)。融点112〜113℃。
2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランをアルキル化剤として使用した以外は、類似体5に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。I(2.38g)から、類似体12(針状結晶)2.67gを得た。収率70.2%(mol/mol)。融点113〜115℃。
ダイゼイン(5.3g、20.85mmol)およびアセトン50mlの懸濁液に、2N KOH(11ml、22mmol)およびN−(4−ブロモブチル)−フタルイミド(5.6g、19.9mmol)を添加した。混合物を緩やかに還流させながら72時間攪拌し、濃縮した。残渣をクロロホルム/メタノル(7:3)に溶解し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)に装填した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体13(1.76g)を得た。収率33.2%(w/w)。融点195〜197℃。
アセトン50ml中の7−ヒドロキシイソフラボン(1.6g、6.7mmol)の懸濁液に、2N KOH水溶液(7ml、14mmol)を添加した。全ての出発物質が溶解するまで、得られた混合物を室温で攪拌した。この溶液に、N−4−ブロモブチルフタルイミド(4.4g、15.6mmol)を添加し、反応混合物を緩やかに還流させながら72時間攪拌し、冷蔵室に一晩置いた。沈殿物を濾過によって採集し、アセトンから再結晶して、類似体76(1.26g)を得た。分析:無色結晶;収率78.5%(w/w);融点167〜168℃。
DMF50ml中の類似体20(合成方法は下記参照)(2.53g、8.16mmol)の溶液に、K2CO3(1.59g、11.49mmol)およびN−4ブロモブチルフタルイミド(3.0g、10.63mmol)をそれぞれ添加した。混合物を80℃で1時間攪拌し、次に、氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって採集し、少量の水で洗浄し、乾燥し、アセトンで再結晶して、類似体15(3.85g)を得た。収率92.2%(mol/mol)。融点163〜165℃。
類似体15を加水分解することによって、この化合物を調製した。メタノール20ml中の類似体15(1.0g)の溶液に、0.02N KOH水溶液80mlを添加した。全ての試料が加水分解されるまで(TLC)、混合物を緩やかに還流させながら3時間攪拌した。フラッシュ蒸発によってメタノールを除去した。残留溶液を1N HClでpH2〜3に酸性化して、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、濾液のpHが中性になるまで少量の水で洗浄した。次に、溶液を乾燥し、残渣をアセトンから再結晶して、類似体16(白色結晶)630mgを得た。融点143〜145℃。
ダイゼインの代わりにプエラリンを使用した以外は、類似体13に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。プエラリン500mgから類似体17(白色粉末)512mgを得た。収率69.0%。融点68〜69℃。
ダイゼインおよび1−クロロメチル−1H−ベンゾトリアゾールを出発物質として使用した以外は、類似体5に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。ダイゼイン5.1gから類似体18(4.35g)を得た。収率85.3%(w/w)融点227〜228℃。
ダイゼインの代わりに類似体20(合成方法に関しては下記参照)を使用した以外は、類似体18に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。類似体20(3.1g)から類似体19(1.43g)を得た。収率46%(w/w)。融点182〜183℃。
ピリジン20ml中の2,4−ジヒドロキシフェニルベンジルケトン(4.56g、20.24mmol)の溶液に、エチルクロロオキソアセテート(3.5ml、31.28mmol)を添加した。混合物を室温で1時間緩やかに攪拌し、黄色がかった沈殿物を揺り動かした。沈殿物を濾過によって採集し、乾燥し、クロロホルム:メタノール(7:3)に再溶解し、Sephadex LH−20(クロロホルム:メタノール、7:3)に装填した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体20(4g)を得た。収率87.61%。融点213〜214℃。
類似体20を加水分解することによって、この化合物を得た。メタノール10ml中の類似体20(1g)の溶液に、0.2N KOH水溶液20mlを添加した。類似体20が完全に加水分解するまで(TLCによって監視)、混合物を緩やかに還流させながら2時間攪拌した。メタノールを回転蒸発器で除去した。残留溶液中の加水分解生成物を、酸性化(HCl、pH2〜3)によって沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、濾液のpHが中性に近づくまで、少量の水で洗浄し、アセトンから再結晶して、純粋類似体21(630mg)を得た。収率63%(w/w)。融点257〜258℃。
DMF60ml中の類似体20(5.0g、16.1mmol)の溶液に、K2CO3(2.6g、18.8mmol)およびエチル6−ブロモヘキサノエート(3ml、16.86mmol)を添加した。混合物を1時間還流し、氷水100ml中に注いだ。生成物を酢酸エチルから抽出し、蒸発乾固した。乾燥残渣をメタノール20mlに溶解し、次に、1N KOH(20ml、20mmol)を添加した。エチルエステルが完全に加水分解するまで(TLCによって監視)、混合物を緩やかに還流させながら2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をクロロホルム/メタノール(7:3)に溶解し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で精製した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体22(5.34g)を得た。収率83.7%。融点157〜159℃。
4−フルオロフェニル酢酸(1.54g、90.5mmol)、レゾルシノール(11.0g、99.9mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル50mlの混合物を、80℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に、K2CO3水溶液、次に水で、水層のpHが7に近づくまで洗浄した。生成物を、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣を溶解し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)に装填した。純粋類似体23を含有する画分を集め、乾燥して、粗2,4−ジヒドロキシフェニル−4’−フルオロベンジルケトン(I)3.5gを得た。2−プロパノール20ml中の該粗生成物3.5gに、モルホリン1.0mlおよびトリエチルオルトホルメート2.5mlを添加した。混合物を80℃で7時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノール30mlに溶解し、50℃で30分間攪拌した。溶液を室温に冷却し、4℃で一晩置いた。白色結晶を濾過によって採集し、少量のメタノールで洗浄し、乾燥して、類似体23(1.53g)を得た。収率43.7%(w/w)。融点235〜236℃。
出発物質が類似体23およびエチル6−ブロモヘキサノエートであった以外は、類似体5に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。類似体23(1.28g)から、類似体24(針状結晶)964mgを得た。収率75.3%(w/w)。融点91〜93℃。
この合成は、4−フルオロフェニル酢酸の代わりに4−ブロモフェニル酢酸を使用した以外は、類似体23に関して記載した合成と同様であった。この合成の結果、類似体25(1.41g)を得た。収率42%(レゾルシノールに基づく、w/w)。融点266〜268℃。
4−ブロモフェニル酢酸(4.36g、20.3mmol)、レゾルシノール(3.36g、30.5mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物50mlを含有する反応混合物を、80℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に、K2CO3水溶液、次に水で、水層のpHが約7に達するまで洗浄した。生成物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュ蒸発によって濃縮した。残渣を溶解し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物2,4−ジヒドロキシフェニル−4’−ブロモベンジルケトンを含む画分を集め、蒸発乾固した。この残渣に、2−プロパノール50ml、モルホリン7.0mlおよびトリエチルオルトホルメート10mlを添加した。反応混合物を80℃で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール20mlに溶解し、50℃でさらに20分間攪拌した。溶液を室温に冷却し、4℃で一晩置いた。4’−ブロモ−7−ヒドロキシルイソフラボンの黄色沈殿物(2.8g)を濾過によって採集した。沈殿物をDMF 50mlに溶解し、この溶液に、K2CO3(2.76g、20.0mmol)、次にエチル6−ブロモヘキサノエート(6.0ml、33.7mmol)を添加した。混合物を攪拌し、80℃で3.5時間加熱し、氷水200mlに注いだ。形成された沈殿物を濾過によって採集し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、純粋類似体104(1.62g)を得た。分析:白色結晶;収率57.1%;融点122〜124℃。
出発物質4−フルオロフェニル酢酸の代わりに4−ニトロフェニル酢酸を使用した以外は、類似体23に関して記載した同じ方法によって、この化合物を調製した。合計1.35gの類似体27を得た。収率38.6%(w/w)。融点270℃(分解)。
類似体27を出発物質として使用した以外は、類似体24に関して記載した同じ方法によって、この化合物を調製した。この合成から合計270mgの類似体28を得た。収率13.5%(w/w)。融点173〜175℃。
4−フルオロフェニル酢酸の代わりにp−トリル酢酸を使用した以外は、類似体23に関して記載した同様の方法によって、この化合物を調製した。合計780mgの類似体29をこの手順から得た。収率21.3%(レゾルシノールに基づく、w/w)。融点241〜243℃。
出発物質が類似体29およびエチル6−ブロモヘキサノエートであった以外は、類似体5に関して記載した同じ方法によって、この化合物を調製した。この合成によって、類似体30(900mg)を得た。収率35.71%(w/w)。融点141〜142℃。
DMSO(40ml)中のダイジン(1.28g、5.0mmol)の溶液に、NaOHペレット3.84gを添加した。混合物を室温で6分間攪拌し、ヨードメタン(3ml、48.2mmol)を滴下した。混合物を室温でさらに6分間攪拌し、氷水に注いだ。水中の生成物をクロロホルムで抽出し、乾燥した。残渣をSephadex LH−20カラム(クロロホルム/メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体31(針状結晶)450mgを得た。収率35.2%(w/w)。融点162〜163℃。
類似体27の還元によって、この化合物を調製した。類似体27(500mg)およびエタノール(50ml)の懸濁液に、亜鉛粉末1.0gを添加した。氷酢酸10mlをゆっくり添加しながら、混合物を50℃で30分間攪拌した。類似体27を完全に還元した後に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を水20mlに懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発乾固し、残渣をメタノール:クロロホルム:石油エーテル(30〜60℃)(1:5:20)から再結晶して、類似体32(153mg)を黄色非晶質粉末として得た。収率30.6%(w/w)。融点250℃(分解)。
類似体32に関して記載した同じ条件下で、類似体28を還元することによって、この化合物を調製した。類似体33(合計863mg)を得た。収率43.2%(w/w)。融点147〜148℃。
類似体23の合成に関して記載したように、この化合物を調製した。フェニル酢酸(2.76g、20.08mmol)、2,3−ジメトキシフェノール(5.0g、32.43mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル50mlの混合物を、80℃で19時間攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、濾液のpHが中性に近づくまでK2CO3水溶液および水で順次に洗浄した。生成物を、酢酸エチルで抽出し、濃縮乾固した。2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシフェニルベンジルケトンを主として含有する残渣を、2−プロパノール50mlおよびモルホリン3.0mlに溶解し、トリエチルオルトホルメート(6.0ml、36.07mmol)を添加した。混合物を80℃で20時間攪拌し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル(クロロホルム/メタノール系)で分画し、純粋生成物を含有する画分を集め、乾燥し、アセトンから再結晶して、類似体34(板状結晶)300mgを得た。
収率6%(2,3−ジメトキシフェノールに基づく、w/w)。融点143〜144℃。
類似体23の合成に関して記載した同じ方法によって、この化合物を調製した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル50ml中のフェニル酢酸(6.51g、47.81mmol)の溶液に、3−エチルフェノール(6.5ml、53.20mmol)を添加した。混合物を80℃で21時間攪拌し、室温に冷却し、次に、洗浄液のpHが中性に近づくまでK2CO3水溶液および水で洗浄した。生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣を2−プロパノール50mlおよびトリエチルホルメート(8ml、48.1mmol)に溶解し、モルホリン3mlを添加した。混合物を80℃で7時間攪拌し、溶媒をフラッシュ蒸発によって除去した。得られたシロップ状物をメタノール30mlに溶解し、50℃で30分間攪拌し、室温に冷却し、4℃で一晩置いた。結晶を濾過によって採集し、少量のアセトンで洗浄して、類似体35(790mg)を得た。収率12.2%(3−エチルフェノールに基づく、w/w)。融点103〜104℃。
類似体5に関して記載した同じ方法によって、この化合物を調製した。DMF60ml中のプエラリン(3.5g、8.41mmol)の溶液に、無水K2CO3(2.76g、20.0mmol)およびエチル6−ブロモヘキサノエート(6.0ml、33.6mmol)を添加した。混合物を80℃で6時間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール、8:2)、次にSephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。最終生成物を石油エーテル:クロロホルム:メタノール(10:0.5:0.1)から再結晶して、類似体36(白色非晶質粉末)3.19gを得た。収率91.14%(w/w)。融点165〜168℃。
6−ブロモ−1−ヘキサノール(3ml、22.93mmol)をアルキル化剤として使用して、類似体75に関して記載した方法によって類似体50を合成した。還流後、反応混合物を12時間冷蔵した。冷蔵の間に形成した沈殿物を採集し、Sephadex LH−20カラム(メタノール)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、乾燥し、アセトンから再結晶して、類似体50(1.16g)を得た。分析:白色非晶質粉末;収率16.4%;融点177〜178.5℃。
ダイゼイン(5.1g、20.08mmol)、2N KOH水溶液(8.0ml、16mmol)およびアセトン(50ml)の溶液に、エチル−5−ブロモバレレート(3.5ml、22.1mmol)を添加した。混合物を緩やかに攪拌しながら72時間還流し、冷却し、4℃で一晩置いた。沈殿物をガラス濾過器で採集し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、乾燥し、アセトンから再結晶して、類似体53(670mg)を得た。分析:無色板状結晶;収率8.8%;融点146〜148℃。
アセトン60ml中のダイゼイン(5.1g、20.08mmol)の懸濁液に、2N KOH水溶液(15ml、30mmol)を添加した。ダイゼインが完全に溶解するまで、混合物を室温で攪拌した。次に、9−ブロモ−1−ノナノール(5g、22.41mmol)を添加し、混合物を緩やかに還流させながら72時間攪拌した。反応混合物を冷却し、4℃で一晩置いた。沈殿物を濾過によって採集し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体57(305mg)を得た。分析:無色板状結晶;収率5.98%;融点165〜167℃。
12−ブロモ−1−ドデカノール(5g、18.85mmol)をアルキル化剤として使用して、類似体57に関して記載した手順によって、類似体63を合成し、精製した。分析:白色非晶質粉末;収率20.5%;融点142〜144℃。
DMF60ml中のダイゼイン(5.1g、20.08mmol)の溶液に、K2CO3(7.7g、55.71mmol)および3−(2−ブロモエチル)インドール(5.0g、22.31mmol)を連続的に添加した。混合物を攪拌し、80℃で4時間加熱し、反応混合物を氷水200mlに注ぐことによって沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体73(2.5g)を得た。分析:白色結晶質生成物;収率49%;融点203〜205℃。
アセトン60ml中のダイゼイン(5.3g、20.87mmol)の懸濁液に、2N KOH水溶液(13ml、26mmol)を強く攪拌しながら添加した。ダイゼインが完全に溶解した後に、2−ブロモエタノール(2ml、28.21mmol)を添加し、反応混合物を緩やかに攪拌しながら72時間還流した。揮発性溶媒を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層の生成物を、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル:メタノール、6:3:1)、ついでSephadex LH−20カラム(メタノール)によってさらに精製した。純粋生成物を含有する画分を集め、乾燥し、アセトンから再結晶して、類似体75(1.7g)を得た。分析:白色非晶質粉末;収率28.5%;融点210〜212℃;MS m/z 299.1(M+H)+。
元素分析(C17H14O5):Cacld:C,68.45;H,4.73、Found:C,67.86;H,4.23。
ダイゼイン(5.1g、20.06mmol)およびアセトン50mlの懸濁液に、2N KOH水溶液(30ml、60.0mmol)および3−(2−クロロエチル)−2,4(1H,3H)キナゾリンジオン(5.0g、22.26mmol)を添加した。混合物を室温で48時間攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥し、先ずシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール、9.25:0.75)、次にSephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、HPLC純粋生成物617mgを得た。分析:白色結晶;収率12.9%;融点270℃(分解)。
DMF60ml中のダイゼイン(5.1g、20.08mmol)の溶液に、K2CO3(3.2g、23.1mmol)および2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(5.0g、28.5mmol)を連続的に添加した。混合物を攪拌し、80℃で4時間加熱し、生成物を氷水200mlに沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。それによって純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体81(1.29g)および類似体82(7.5g)を得た。分析:類似体81、白色結晶;収率25.3%;融点226〜228℃。
(ダイゼイン7−N−(2’’(3’’H)−ベンゾチアゾロニル)−メチルエーテル(類似体83))
DMF60ml中のダイゼイン(5.1g、20.08mmol)の溶液に、K2CO3(3.0g、21.7mmol)および3−クロロメチル−2(3H)−ベンゾチアゾロン(5.0g、25.0mmol)を連続的に添加した。混合物を攪拌し、80℃で14時間加熱し、生成物を氷水200mlに沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体83(5.02g)を得た。分析:無色結晶;収率98.4%;融点234〜235℃。
DMF60ml中のダイゼイン(5.1g、20.08mmol)の溶液に、K2CO3(3.0g、21.74mmol)および5−クロロ−1−フェニル−1H−テトラゾール(3.6g、20.0mmol)を連続的に添加した。混合物を攪拌し、80℃で4時間加熱し、生成物を氷水200mlに沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体86(4.4g)を得た。分析:無色結晶;収率86.3%;融点265〜267℃。
DMF60ml中のダイゼイン(5.1g、20.08mmol)の溶液に、K2CO3(2.7g、19.6mmol)および6−クロロピペロニルクロリド(5.0g、24.4mmol)を連続的に添加した。混合物を攪拌し、80℃で15時間加熱し、生成物を氷水200mlに沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体87(6.4g)を得た。分析:無色結晶;収率75.5%;融点254〜256℃。
DMF60ml中のダイゼイン(5.1g、20.08mmol)の溶液に、K2CO3(3.0g、21.74mmol)および1−(3−クロロフェニル)−4−(3−クロロプロピル)ピペラジン一塩酸塩(6.2g、20.02mmol)を連続的に添加した。混合物を攪拌し、80℃で4時間加熱し、生成物を氷水200mlに沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体88(3.48g)を得た。分析:純粋白色非晶質粉末;収率68.2%;融点183〜185℃。
DMF60ml中のダイゼイン(5.1g、20.08mmol)の溶液に、K2CO3(2.95g、21.38mmol)およびエチル5−(クロロメチル)−2−フランカルボキシレート(5.0g、26.51mmol)を連続的に添加した。混合物を攪拌し、80℃で1.5時間加熱し、生成物を氷水200mlに沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体89(5.89g)を得た。分析:白色非晶質粉末;収率72.3%;融点208〜210℃。
ダイゼイン(5.1g、20.06mmol)をDMF60mlに溶解し、K2CO3(3.0g、21.74mmol)および1−(クロロメチル)−1H−ベンゾトリアゾール(5.0g、19.25mmol)を連続的に添加した。混合物を80℃で4時間攪拌し、次に、氷水200mlに注いだ。沈殿物を採集し、乾燥し、Sephadex LH−20カラム(クロロホルム:メタノール、7:3)で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、結晶質生成物562mgを得た。分析:収率11.0%w/w;融点278〜280℃。
類似体89の加水分解によって、この化合物を調製した。メタノール20ml中の類似体89(1.0g)の溶液に、2N KOH水溶液2mlおよび水10mlを添加した。混合物を攪拌し、全ての反応物が加水分解されるまで(TLCによって監視)、2時間にわたって緩やかに還流させた。反応混合物をフラッシュ蒸発によって濃縮し、pHを3〜4に調節することによって生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、アセトンからの再結晶によって精製して、結晶質類似体99(730mg)を得た。分析:収率73%。
いくつかの合成化合物を、MAOおよびALDH−2抑制活性について試験した。勾配精製ハムスター肝臓ミトコンドリア試料の溶解物の膜および上澄み画分を、それぞれMAOおよびALDH−2の源として使用した。確立した手順(Rookeら、(2000)J.Med.Chem.43:4169)によって、ALDH−2およびMAO活性アッセイを行った。
ハムスターのエタノール摂取における、新たに合成した類似体の効果を、下記の方法によって測定した。動物は、Charles River Laboratories社(01887マサチューセッツ州ウィルミントン)またはHarlan Sprague Dawley社(46229インディアナ州インディアナポリス(Indianapolis))から購入した雄成長ゴールデンハムスター(異系交配、Lakeview Lak:LVG[SYR])であった。到着してすぐに、23℃、湿度35〜45%に維持した部屋に、12/12時間 明/暗サイクル(明は0600〜1800時)で、Purina chow(5001)および15% v/vエタノール溶液の随意摂取において収容した。1週間後、各ハムスターを個々のステンレス鋼ケージ(26×18×17.5cm)に移した。2本の50ml摂取ビン(一方は水、他方は15%エタノール溶液を収容する)連続的に供給した。こぼれたものをケージの外側に位置する管に向ける傾いた台に取り付けたホルダーに、ビンを配置した。各ケージの2本の摂取ビンの位置を毎日変えて、位置優先の発生を防止した。液体摂取を、毎日0900時に測定した。有意量(>8ml/日)かつ一貫量(日変動<±20%)のエタノール溶液を飲んだハムスターを、試験用に選択した。基準エタノールおよび水摂取を確立するために、1mlの滅菌食塩水を各ハムスターに1500〜1600時において6日間毎日投与した(食塩水対照期間、第1日〜第6日)。次に、試験化合物の日用量0.07mmolを5日間連続で投与した(処置期間、第7日〜第11日)。最後の投与の後に、エタノールおよび水摂取をさらに6日間モニターした(後処置期間、第12日〜第17日)。結果は、これらの類似体が、0.07mmol/日/ハムスターの投与量において、ハムスターのエタノール摂取を抑制することを示した。試験した17の活性類似体のうちの5つ(類似体81、87、88、89および99)がダイジンより有効であった。等用量において、ダイジンは、エタノール摂取を約55%抑制した(表1)。
ALDH−2およびMAO阻害の有効性における、イソフラボンの2,3’,4’,5,6および8位置での置換の効果を評価し、結果を下記に示す。
(4’−OHの置換)
9つの、ダイジンの4’,7−O−二置換類似体を合成し、それらのALDH−2およびMAO阻害活性を試験し、それらの各7−O−一置換類似体と比較した。全ての一置換類似体は、ALDH−2(IC50=0.08〜9μM)を阻害したが、二置換類似体はいずれも阻害性でなかった(GAOら、(2001)J Med.Chem.44:3328)。試験した一置換類似体のうち3つの類似体はMAOを阻害し、二置換はこの活性も示さなかった。これは、遊離4’−ヒドロキシルおよび/またはより小さい4’−置換基が、抗飲酒癖活性を付与することを示した。
ALDH−2およびMAO阻害におけるC−8置換基の効果を評価するために、2つの8−C−グルコシル化7−O−置換類似体を合成した:7−エトキシカルボニルペントキシ−プエラリン(類似体36)、7−O−フタルイミド−N−ブチルプエラリン(類似体17)。1つの8−メトキシル化7−O−置換類似体を合成した:7,8−ジメトキシイソフラボン(類似体34)。ALDH−2およびMAO阻害についてのそれらの有効性を測定し、それらの8−H置換対応物、7−エトキシカルボニル−ペントキシダイゼイン(類似体6)、2−カルボキシ−7−O−フタルイミド−N−ブチルダイゼイン(類似体13)、および7−メトキシ−イソフラボン(類似体3)とそれぞれ比較した。結果は、グルコシル(類似体36および類似体17)またはメトキシ官能基(類似体34)での8−Hの置換は、(i)ALDH−2阻害活性を完全に失わせ、(ii)MAO阻害の有効性を実質的に減少させることを示した。
(5、2、6および3’位置における置換)
5−ヒドロキシル置換7−メトキシダイゼイン(類似体2/類似体45)は、ALDH−2阻害の有効性を減少させた。これは、5位置におけるヒドロキシル置換がMAO阻害の有効性を増加させた(類似体40/類似体43、類似体2/類似体45、類似体41/類似体46)という調査結果と共に、5−OH官能基が抗飲酒癖活性に負の作用をしうることを示した。
(他の実施形態)
他の実施形態は、当業者に明らかである。先の記載は、明確にするために示したにすぎず、例示的なものにすぎないと理解すべきである。本発明の意図および範囲は、前記の実施例に限定されるものではなく、請求の範囲に示されている。先に引用した全ての文献および特許出願は、個々の文献または特許出願が参照として組み入れられることが特におよび個々に示されているのと同程度に、全ての目的のために全体として、本明細書に参照として組み入れられる。
Claims (32)
- 下記の化学式Iの化合物とALDH−2を接触させることを含むALDH−2の阻害方法:
R1は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)ハロアルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R2は、水素およびアルコキシから成る基から選択され;
R3は、水素C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され;
R4は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R5は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R6は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R7は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシから成る基から選択される]。 - 下記の化学式Iの化合物とALDH−2を接触させることを含むALDH−2の阻害方法:
R1は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R2は、水素およびアルコキシから成る基から選択され;
R3は、水素C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され;
R4は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R5は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R6は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R7は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシから成る基から選択される]。 - R5がOHまたはNH2である請求項1に記載の方法。
- R1が直鎖アルキルである請求項2に記載の方法。
- 直鎖アルキルが、−(CH2)n−OH[2≦n≦6]、(CH2)n−COOH[5≦n≦10]、および−(CH2)n−NH2[n≧4]から成る基から選択される請求項4に記載の方法。
- ALDH−2がヒトALDH−2である請求項1に記載の方法。
- 神経伝達物質の異化の間に形成されるアルデヒドの濃度を増加させるのに有効な量の、下記の化学式Iの化合物を投与することを含む哺乳動物におけるアルコール消費の調節方法:
R1は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)ハロアルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R2は、水素およびアルコキシから成る基から選択され;
R3は、水素C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され;
R4は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R5は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R6は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R7は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシから成る基から選択される]。 - 神経伝達物質の異化の間に形成されるアルデヒドの濃度を増加させるのに有効な量の、下記の化学式Iの化合物を投与することを含む哺乳動物におけるアルコール消費の調節方法:
R1は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R2は、水素およびアルコキシから成る基から選択され;
R3は、水素C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され;
R4は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R5は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R6は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R7は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシから成る基から選択される]。 - 哺乳動物がヒトである請求項7に記載の方法。
- 神経伝達物質がセロトニンまたはドーパミンである請求項7に記載の方法。
- アルデヒドが、5−ヒドロキシインドールアセトアルデヒドまたは3,4−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒドである請求項7に記載の方法。
- 化合物がモノアミンオキシダーゼを阻害しない請求項7に記載の方法。
- R5がOHまたはNH2である請求項7に記載の方法。
- R1が直鎖アルキルである請求項8に記載の方法。
- 直鎖アルキルが、−(CH2)n−OH[2≦n≦6]、(CH2)n−COOH[5≦n≦10]、および−(CH2)n−NH2[n≧4]から成る基から選択される請求項14に記載の方法。
- 化合物を腹腔内、筋肉内または経口投与する請求項7に記載の方法。
- 下記の段階を含むALDH−2を調節する化合物の同定方法:
i)下記の化学式Iの化合物を準備する段階:
R1は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)ハロアルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R2は、水素およびアルコキシから成る基から選択され;
R3は、水素C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され;
R4は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R5は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R6は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R7は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシから成る基から選択される];
ii)ALDH−2を前記化合物に接触させる段階;
iii)ALDH−2活性を調節する化合物の能力を検定する段階;および
iv)ALDH−2活性を調節する化合物を、ALDH−2活性の調節因子として選択する段階。 - 下記の段階を含むALDH−2を調節する化合物の同定方法:
i)下記の化学式Iの化合物を準備する段階:
R1は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R2は、水素およびアルコキシから成る基から選択され;
R3は、水素C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され;
R4は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R5は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R6は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R7は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシから成る基から選択される];
ii)ALDH−2を前記化合物に接触させる段階;
iii)ALDH−2活性を調節する化合物の能力を検定する段階;および
iv)ALDH−2活性を調節する化合物を、ALDH−2活性の調節因子として選択する段階。 - 調節が阻害である請求項17に記載の方法。
- 前記化合物が、アルデヒドの濃度を増加させることもできる請求項17に記載の方法。
- アルデヒドが、5−ヒドロキシインドールアセトアルデヒドまたは3,4−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒドである請求項20に記載の方法。
- 化合物がモノアミンオキシダーゼを阻害しない請求項17に記載の方法。
- R5がOHまたはNH2である請求項17に記載の方法。
- R1が直鎖アルキルである請求項18に記載の方法。
- 直鎖アルキルが、−(CH2)n−OH[2≦n≦6]、(CH2)n−COOH[5≦n≦10]、および−(CH2)n−NH2[n≧4]から成る基から選択される請求項24に記載の方法。
- 下記の化学式Iを構成するALDH−2を阻害する化合物:
R1は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)ハロアルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R2は、水素およびアルコキシから成る基から選択され;
R3は、水素C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され;
R4は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R5は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R6は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R7は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシから成る基から選択される]。 - 下記の化学式Iを構成するALDH−2を阻害する化合物:
R1は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R2は、水素およびアルコキシから成る基から選択され;
R3は、水素C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され;
R4は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R5は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルカジエニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロハロアルコキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルコキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C4〜C6)アルコキシカルボニルアルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、1〜4個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルカルボニル、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され;
R6は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され;
R7は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシから成る基から選択される]。 - R5がOHまたはNH2である請求項26に記載の化合物。
- R1が直鎖アルキルである請求項27に記載の化合物。
- 直鎖アルキルが、−(CH2)n−OH[2≦n≦6]、(CH2)n−COOH[5≦n≦10]、および−(CH2)n−NH2[n≧4]から成る基から選択される請求項29に記載の化合物。
- 化合物が、さらに哺乳動物におけるアルコール消費を阻害する請求項26に記載の化合物。
- 哺乳動物がヒトである請求項31に記載の化合物。
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