JP2847695B2

JP2847695B2 - 血糖降下剤

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Publication number: JP2847695B2
Application number: JP10985995A
Authority: JP
Inventors: 健二辻原; 光弥本宮; 宣之船見; 正徳稲益; 健司荒川
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1994-05-11
Filing date: 1995-05-09
Publication date: 1999-01-20
Anticipated expiration: 2014-01-20
Also published as: JPH0827007A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血糖降下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病の治療においては食事療法が必須
であるが、これだけで充分なコントロールが得られない
ときは、必要に応じてインスリンまたは経口糖尿病薬が
使用される。糖尿病薬としては、従来より、ビグアナイ
ド系化合物及びスルホニルウレア系化合物が用いられて
いる。しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸ア
シドーシス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低血
糖という副作用があり、このような欠点のない新しい糖
尿病治療剤の開発が望まれている。

【０００３】近年、糖尿病の発症、並びに進展に高血糖
自身が関与するというグルコース・トキシシティー・セ
オリー（Ｇｌｕｃｏｓｅｔｏｘｉｃｉｔｙｔｈｅｏ
ｒｙ）が提唱されている。すなわち、慢性的な高血糖が
インスリン分泌とインスリン作用の両方に異常を引き起
こし、これがさらに血糖を高め、糖尿病が進展するとい
うものである〔ジアベトロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇ
ｉａ）第２８巻、第１１９頁（１９８５年）、ジアビー
ティーツケア（ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ）、第１
３巻、第６１０頁（１９９０年）等〕。

【０００４】この理論は、次のようにして検証されてい
る。すなわち、糖尿病動物の血糖をインスリンを用いず
に長期間正常に保つと糖尿病動物の病態が改善され、正
常化することが確認された〔ジャーナル・オブ・クリニ
カル・インベスチゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．）第７９巻、第１５１０頁（１９８７年）、同第
８０巻、第１０３７頁（１９８７年）、同第８７巻、第
５６１頁（１９９１年）等〕。これらの検証実験で、血
糖を正常に保つ試薬としてフロリジンが皮下投与で用い
られている。

【０００５】フロリジンは、リンゴやナシ等のバラ科植
物の樹皮や根皮に含まれる配糖体であり、すでに前世紀
に発見され、種々研究されてきた。最近、腸管と腎臓の
絨毛膜にのみ存在するＮａ⁺−グルコース共輸送体の阻
害剤であることがわかり、この実験では、フロリジンは
腎臓での糖の再吸収を阻害し、糖の***を促進して高血
糖を是正したものと解釈される。

【０００６】しかしながら、フロリジンを経口投与する
と、大部分はアグリコンであるフロレチンとグルコース
に加水分解され、フロリジンとして吸収される割合は小
さく、尿糖***作用は非常に弱い。また、アグリコンで
あるフロレチンは促通拡散型の糖輸送担体を強力に阻害
することが知られており、例えば、フロレチンをラット
に静脈内投与すると脳内グルコース濃度が減少すること
が報告されている〔ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）、第１
４巻、第３８８頁（１９８３年）〕ので、長期にわたり
これを使用すると、いろいろな組織に悪い影響が及ぶこ
とが考えられる。そのためか、これまでフロリジンを糖
尿病治療薬として用いようという試みはなされていな
い。

【０００７】また、２’−（β−Ｄ−グルコピラノシル
オキシ）−４，６’−ジヒドロキシジヒドロカルコン
は、腎臓でのＮａ⁺−グルコース共輸送体を阻害するこ
とも知られている〔例えば、ビオキミカ・エ・ビオフィ
ジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃ
ｔａ）、第７１巻、第６８８頁（１９６３年）〕。しか
し、上記化合物が経口投与でも尿糖増加作用を有するこ
とについては何も記載されていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、経口投与で
も優れた尿糖増加作用を有し、かつ、そのアグリコンは
促通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著しく弱いジヒド
ロカルコン誘導体を有効成分とする血糖降下剤を提供す
るものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【００１０】

【化４】

【００１１】〔但し、Ａｒはアリール基、ＯＺは保護さ
れていてもよい水酸基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ
は、式〔ＩＩ〕

【００１２】

【化５】

【００１３】で示される基であるか又は式〔ＩＩＩ〕

【００１４】

【化６】

【００１５】で示される基を表す（但し、ＯＺが水酸基
であり、Ｒが式〔ＩＩ〕で示される基である場合、Ａｒ
がヒドロキシ基置換フェニル基、低級アルコキシ基置換
フェニル基又はフェニル基であるものを除く）。〕で示
されるジヒドロカルコン誘導体及びその薬理的に許容し
うる塩を有効成分とする血糖降下剤に関する。

【００１６】本発明の有効成分であるジヒドロカルコン
誘導体〔Ｉ〕は、尿糖増加作用に基づく優れた血糖降下
作用を奏する。例えば、本発明の有効成分〔Ｉ〕をラッ
トに投与した場合、２４時間に尿中に***されたグルコ
ース量はフロリジンを投与した場合の約６〜３０倍であ
った。また、本発明の有効成分をグルコース負荷糖尿マ
ウスに経口投与した場合、血糖値の上昇を顕著に抑制し
た。従って、本発明の血糖降下剤は糖尿病の治療・予防
に有用である。本発明の有効成分〔Ｉ〕のこのような尿
糖増加作用は腎臓でのグルコース再吸収阻害によると考
えられ、従来の血糖降下剤にない特徴を有する。

【００１７】また、本発明の有効成分であるジヒドロカ
ルコン誘導体〔Ｉ〕の毒性は低く、例えば、２’−（β
−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシ−
３−メチルジヒドロカルコンを１０００ｍｇ／ｋｇの割
合で、ラットに２８日間連続経口投与し、観察しても死
亡例は見られなかった。

【００１８】更に本発明の有効成分の加水分解物である
アグリコンは、フロレチンと異なり、糖とりこみ阻害作
用が著しく弱いという特徴も有する。例えば、ヒト赤血
球とＤ−〔３−³Ｈ〕グルコースを１分間インキュベー
トし、赤血球の放射能を測定して赤血球における糖とり
こみを調べたところ、検体化合物非添加時を１００とし
た場合、本発明の有効成分のアグリコンである２’，
４，６’−トリヒドロキシジヒドロカルコンは９２．
７、２’，６’−ジヒドロキシ−４−メトキシジヒドロ
カルコンは９１．０であり、一方、フロレチンは１３．
７であった。従って、本発明の有効成分のアグリコンの
ヒト赤血球における糖とりこみ阻害作用はフロリジンの
アグリコンであるフロレチンに比べて著しく小さく、本
発明の有効成分が一部加水分解を受けたとしても糖の組
織内濃度の減少は非常に起こりにくいと考えられる。

【００１９】本発明の有効成分であるジヒドロカルコン
誘導体〔Ｉ〕において、アリール基としては、炭化水素
系アリール基又は複素環系アリール基があげられる。

【００２０】上記の炭化水素系アリール基としては、置
換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有して
いてもよいナフチル基があげられ、複素環系アリール基
としては、異項原子として酸素原子、窒素原子もしくは
硫黄原子を含む複素芳香環式基（該複素芳香環式基は置
換基を有していてもよい）があげられ、該複素芳香環式
基としてはフリル基、チエニル基及びピリジル基などの
複素芳香単環式基があげられる。

【００２１】さらに、上記のフェニル基、ナフチル基、
複素芳香環式基が置換基を有する場合、該置換基として
は、ハロゲン原子又は水酸基で置換されていてもよい低
級アルキル基；低級アルコキシ基で置換されていてもよ
い低級アルコキシ基；低級アルコキシ基で置換されてい
てもよい低級アルコキシカルボニルオキシ基；低級アル
キル基又は低級アルカノイル基で置換されていてもよい
アミノ基；低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、アミノ基及びフェニル基から選ばれる１〜２個の
基で置換されていてもよい低級アルカノイルオキシ基；
ハロゲン原子；水酸基；カルバモイル基；低級アルキル
チオ基；低級アルキルスルフィニル基；低級アルキルス
ルホニル基；カルボキシル基；ホルミル基；シアノ基；
ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基；フェノキシカル
ボニルオキシ基；低級アルキレンジオキシ基；或いは低
級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゾイルオキ
シ基があげられる。

【００２２】本発明の有効成分であるジヒドロカルコン
誘導体の具体例としては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒが
式〔ＩＩ〕で示される基であり、（１）Ａｒがハロゲン
原子又は水酸基で置換されていてもよい低級アルキル
基：低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基：
低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキ
シカルボニルオキシ基：低級アルキル基及び低級アルカ
ノイル基から選ばれる基で置換されたアミノ基：低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基及
びフェニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されてい
てもよい低級アルカノイルオキシ基：ハロゲン原子：カ
ルバモイル基：低級アルキルチオ基：低級アルキルスル
フィニル基：低級アルキルスルホニル基：カルボキシル
基：ホルミル基：シアノ基：ジ低級アルキルカルバモイ
ルオキシ基：フェノキシカルボニルオキシ基：低級アル
キレンジオキシ基：及び低級アルコキシ基で置換されて
いてもよいベンゾイルオキシ基から選ばれる基で置換さ
れたフェニル基；低級アルキル基、低級アルコキシ基及
び水酸基から選ばれる２個の置換基で置換されたフェニ
ル基；フリル基；チエニル基；ピリジル基；或いはナフ
チル基であり、ＯＺが保護されていてもよい水酸基又は
低級アルコキシ基であるか、或いは、（２）Ａｒが低級
アルコキシ基置換フェニル基であり、ＯＺが保護された
水酸基又は低級アルコキシ基である化合物をあげること
ができる。

【００２３】他の具体例としては、Ｒが式〔ＩＩＩ〕で
示される基であり、Ａｒがフェニル基、低級アルキル基
置換フェニル基、ハロゲノフェニル基、ヒドロキシ基置
換フェニル基又は低級アルコキシ基置換フェニル基であ
り、ＯＺは保護されていてもよい水酸基又は低級アルコ
キシ基である化合物をあげることができる。

【００２４】また、ＯＺで示された基が保護された水酸
基の場合、該保護基としては、フェノール性水酸基の保
護基となりうるものであればよく、例えばアセチル基、
プロピオニル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル
基；低級アルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニ
ル基；ベンゾイル基等のアシル基があげられる。

【００２５】薬効上好ましい本発明の有効成分であるジ
ヒドロカルコン誘導体〔Ｉ〕としては、Ｒが式〔ＩＩ〕
又は〔ＩＩＩ〕で示される基であり、（１）Ａｒがハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基：低級
アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基：低級アル
コキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボ
ニルオキシ基：低級アルキル基で置換されたアミノ基：
低級アルカノイルオキシ基：ハロゲン原子：低級アルキ
ルチオ基：フェノキシカルボニルオキシ基：低級アルキ
レンジオキシ基：並びに低級アルコキシ基で置換されて
いてもよいベンゾイルオキシ基から選ばれる基で置換さ
れたフェニル基、又はナフチル基であり、ＯＺが保護さ
れていてもよい水酸基又は低級アルコキシ基である化合
物であるか、或いは、（２）Ａｒが低級アルコキシ基置
換フェニル基であり、ＯＺが保護された水酸基又は低級
アルコキシ基である化合物があげられ、Ｒが式〔ＩＩ〕
で示される基である化合物が特に好ましい。

【００２６】他の薬効上好ましいジヒドロカルコン誘導
体〔Ｉ〕としては、Ｒが式〔ＩＩＩ〕で示される基であ
り、Ａｒがフェニル基、低級アルキル基置換フェニル
基、ハロゲノフェニル基又は低級アルコキシ基置換フェ
ニル基であり、ＯＺが保護されていてもよい水酸基又は
低級アルコキシ基である化合物があげられる。

【００２７】優れた薬効を奏するジヒドロカルコン誘導
体〔Ｉ〕としては、Ｒが式〔ＩＩ〕で示される基であ
り、Ａｒが低級アルキル基置換フェニル基、低級アルコ
キシカルボニルオキシ基置換フェニル基、又はハロゲノ
フェニル基であり、ＯＺが保護されていてもよい水酸基
又は低級アルコキシ基である化合物があげられる。

【００２８】本発明の有効成分であるジヒドロカルコン
誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的に許容し
うる塩の形でも本発明の目的に用いることができる。薬
理的に許容しうる塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩
等の無機酸塩または酢酸塩、メタンスルホン酸塩等の有
機酸塩等があげられる。

【００２９】本発明の血糖降下剤は、経口的にも非経口
的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に
通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とするこ
とができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤
（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ト
ラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、
砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、
グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤
（バレイショデンプン等）及び湿潤剤（ラウリル硫酸ナ
トリウム等）等をあげることができる。また、これら医
薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸
濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経
口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食
塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴剤とす
ることができる。

【００３０】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ５〜４０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．
１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ
であるのが好ましい。

【００３１】本発明の有効成分であるジヒドロカルコン
誘導体〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩は、一般
式〔ＩＶ〕

【００３２】

【化７】

【００３３】〔但し、Ａｒ’はアリール基、ＯＺ’は保
護されていてもよい水酸基又は低級アルコキシ基を表
し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、ＯＺ’
が水酸基であり、Ｒが式〔ＩＩ〕で示される基である場
合、Ａｒ’が低級アルコキシ基置換フェニル基、ヒドロ
キシ基置換フェニル基又はフェニル基であるものを除
く）。〕で示されるカルコン誘導体を還元し、要すれば
保護基を除去し、所望により薬理的に許容しうる塩とす
ることにより製造することができる。

【００３４】Ａｒ’としては、Ａｒで説明した基と同様
な基をあげることができる。更に、Ａｒ’が置換基を有
するフェニル基、置換基を有するナフチル基、置換基を
有する複素芳香環式基である場合、上記であげた各基の
置換基は保護されていてもよい。上記各基の置換基の保
護基としては、酸処理、還元、加水分解等の常法に従い
容易に除去することができる基をいずれも用いることが
できる。

【００３５】ＯＺ’が保護された水酸基である場合、該
水酸基の保護基としては、フェノール性水酸基の保護基
となるものであればよく、例えば、基−ＯＺと同様の保
護基をあげることができる。保護基の除去は慣用の方法
により実施することができる。

【００３６】本還元反応は常法に従い、金属水素化物に
よる還元、接触水素還元等により冷却下〜加熱下（とり
わけ１０℃〜３０℃）で実施することができる。例え
ば、金属水素化物による還元では、溶媒中、金属水素化
物〔例えば、水素化テルルナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ
ｈｙｄｒｏｇｅｎｔｅｌｌｕｒｉｄｅ）等〕を用い
て、また、接触水素還元では、溶媒中、常圧水素気流下
で触媒（例えば、パラジウム−炭素等）を用いて接触還
元して実施することができる。

【００３７】溶媒は、反応に不活性な慣用の溶媒（例え
ば、メタノール、酢酸等）を用いることができる。

【００３８】原料化合物〔ＩＶ〕のうち、Ｒが式〔Ｉ
Ｉ〕で示される基である化合物は、一般式〔Ｖ−ａ〕

【００３９】

【化８】

【００４０】（但し、ＯＸは保護されていてもよい水酸
基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示
されるアセトフェノン誘導体と、一般式〔ＶＩ〕

【００４１】

【化９】

【００４２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアルデヒド化合物を縮合させ、要すれ
ば保護基を除去することにより製造することができる。

【００４３】また、原料化合物のうち、一般式〔ＩＶ〕
において、Ｒが式〔ＩＩＩ〕であるカルコン誘導体は、
一般式〔Ｖ−ｂ〕

【００４４】

【化１０】

【００４５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアセトフェノン誘導体と、アルデヒド
化合物〔ＶＩ〕を縮合反応させ、要すれば保護基を除去
することにより製造することができる。

【００４６】原料化合物〔Ｖ−ａ〕又は〔Ｖ−ｂ〕の基
−ＯＸが保護された水酸基である場合、保護基として
は、低級アルカノイル基等慣用の保護基をあげることが
できる。該保護基の除去は加水分解等の常法に従って行
うことができる。

【００４７】アセトフェノン誘導体〔Ｖ−ａ〕又は〔Ｖ
−ｂ〕とアルデヒド化合物〔ＶＩ〕との縮合反応は、常
法により実施することができ、例えば溶媒中（メタノー
ル、エタノール等の有機溶媒又はこれら有機溶媒と水と
の混合溶媒）、塩基（水酸化アルカリ金属等）の存在下
に冷却下〜加熱下（とりわけ１０℃〜３０℃）で実施す
ることができる。

【００４８】本発明の出発原料化合物〔Ｖ−ａ〕は、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・アンド・ファーマシュ
ーティカル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．
Ｃｈｅｍ．）第５巻、１０５４頁（１９６２年）に記載
の方法に準じて製することができる。

【００４９】また、原料化合物〔Ｖ−ｂ〕は新規化合物
であり、例えば、２’，６’−ジヒドロキシアセトフェ
ノンと２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド
をトルエン中、炭酸カドミウムの存在下に加熱、還流し
て製することができる。

【００５０】本発明において、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキレン基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、メチレ
ン基、エチレン基、プロピレン基等炭素数１〜６のもの
をあげることができ、とりわけ炭素数１〜４のものが好
ましい。

【００５１】低級アルカノイル基としては、例えばアセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、２−メチルプロ
ピオニル基、バレリル基、ピバロイル基等炭素数２〜７
のものをあげることができ、とりわけ炭素数２〜５のも
のが好ましい。

【００５２】また、本明細書中、ジヒドロカルコンと
は、下記式

【００５３】

【化１１】

【００５４】で示される構造を表す。

【００５５】

【作用】

実験例（マウスにおける血糖降下作用）（実験方法）一夜絶食した６週齢の雄性ｄｄＹ系マウス
（１群５匹）に検体懸濁液を経口投与（投与量：１００
ｍｇ／ｋｇ）し、その直後にグルコースを皮下投与（１
ｇ／ｋｇ／５ｍｌ生理食塩水）した。検体懸濁液は検体
を０．１％のＮＩＫＫＯＬＨＣＯ−６０（日本ケミカル
（株）製）水溶液に懸濁することにより調製した。

【００５６】なお、対照群には検体懸濁液の代わりに
０．１％ＮＩＫＫＯＬ水溶液を経口投与した。投与直前
及び投与一定時間後に尾部血管より採取し、血糖値をグ
ルコース・オキシターゼ法により測定した。

【００５７】結果は第１表記載の通りである。

【００５８】（検体化合物）２’−（β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシ−３−メチルジヒ
ドロカルコン

【００５９】

【表１】

【００６０】上記結果から、検体投与群では、検体非投
与群に対し、有意に血糖値が低下していることがわか
る。

【００６１】（ラットにおける尿糖増加作用）（実験方法）雄性ＳＤ系ラット（６週齢、１群３〜５
匹）に検体投与液を８時間間隔で２回、５ｍｌ／ｋｇの
割合で経口投与（投与量：１００ｍｇ／ｋｇ）した。検
体投与液は検体にＴｗｅｅｎ８０（ナカライテスク
（株）製、終濃度０．５％水溶液）を添加後、精製水中
に懸濁して調製した。一方、対照群には０．５％Ｔｗｅ
ｅｎ８０水溶液を添加した精製水のみを投与した。初回
投与後２４時間、ラットを代謝ゲージに入れて尿を採取
した。尿は尿量を測定した後、遠心分離により混雑物を
除いてからグルコース・アナライザー（アペック社製）
で尿糖濃度を測定した。尿量（ｍｌ）と尿糖濃度（ｍｇ
／ｄｌ）から２４時間に***された尿糖（ｍｇ）を算出
した。なお、対照群の２４時間中の尿糖は０−６ｍｇで
あった。

【００６２】結果は第２〜３表記載の通りである。

【００６３】

【表２】

【００６４】

【表３】

【００６５】上記結果から明らかな通り、本発明の有効
成分であるジヒドロカルコン誘導体〔Ｉ〕を投与した群
はフロリジン投与の群と比較して、約６〜３０倍尿糖が
増加していることがわかる。

【００６６】製造例１（１）２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキ
シアセトフェノン１０００ｍｇ、ｐ−トルアルデヒド３
７３ｍｇ、エタノール１０ｍｌの混合物に、５０％水酸
化カリウム水溶液２ｍｌを滴下し、室温で一晩撹拌す
る。減圧下溶媒を留去し、残査に水とジエチルエーテル
を加え、撹拌し、水層を分取する。氷冷下水層を１０％
塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有
機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の２’−
（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキ
シ−４−メチルカルコン６７０ｍｇを得る。

【００６７】ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（ＭＨ⁺）（２）上記粗製の２’−（β−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシ）−６’−ヒドロキシ−４−メチルカルコン６６５
ｍｇをエタノール２０ｍｌに溶かし、１０％パラジウム
−炭素０．５ｇを触媒に用いて常圧下、接触水素還元を
行なう。触媒をろ去後、減圧下に濃縮し、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２’−（β
−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシ−
４−メチルジヒドロカルコン４７０ｍｇを得る。

【００６８】ｍ．ｐ．：１０９−１１１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），
２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０−３．
４（６Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．３Ｈｚ），４．５３（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．１
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１１．０１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３４４０，３３２０，１６
２０ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕。

【００６９】製造例２−３０製造例１と同様にして、対応する原料化合物から、第４
〜９表記載の化合物を得る。

【００７０】

【表４】

【００７１】

【表５】

【００７２】

【表６】

【００７３】

【表７】

【００７４】

【表８】

【００７５】

【表９】

【００７６】製造例３１（１）ジメチルホルムアミド５０ｍｌに２’−（２，
３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシアセトフェノン
４．８２ｇ、炭酸カリウム４．１４ｇを加え、撹拌下、
ベンジルブロミド２．５６ｇを滴下し、室温で２時間撹
拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残査に酢酸エチ
ルと水を加え、撹拌後有機層を分取する。得られた有機
層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、６’−ベンジル
オキシ−２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）アセトフェノン
３．２ｇを得る。

【００７７】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：１７６０，１
７００，１６００ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕（２）６’−ベンジルオキシ−２’−（２，３，４，６
−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシ）アセトフェノン２．９ｇ及び４−テトラヒドロピ
ラニルオキシベンズアルデヒド１．５６ｇをエタノール
３０ｍｌに加え、撹拌下５０％水酸化カリウム水溶液３
ｍｌを滴下する。次いで、製造例１（１）と同様に処理
し、得られた粗製物を酢酸−水−テトラヒドロフラン
（２：１：２）溶液５０ｍｌに溶解し、５０℃で３時間
加熱後、減圧下濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、６’−ベンジルオキシ−２’
−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−ヒドロキ
シカルコン１．２０ｇを得る。

【００７８】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３６００−３
２００，１６６０，１６００、１２６０ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕（３）６’−ベンジルオキシ−２’−（β−Ｄ−グルコ
ピラノシルオキシ）−４−ヒドロキシカルコン０．７９
ｇ、トリエチルアミン０．１９ｇをジメチルアセトアミ
ド３０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、クロロ炭酸エチル
０．２０ｇを滴下する。室温で１時間撹拌後、酢酸エチ
ルと水を加え、撹拌後有機層を分取する。得られた有機
層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、６’−ベンジルオ
キシ−４−エトキシカルボニルオキシ−２’−（β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ）カルコン０．７３ｇを得
る。

【００７９】ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕（４）６’−ベンジルオキシ−４−エトキシカルボニル
オキシ−２’−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）カ
ルコン０．７０ｇを製造例１（２）と同様に処理して、
４−エトキシカルボニルオキシ−２’−（β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシジヒドロカル
コン０．４８ｇを得る。

【００８０】ｍ．ｐ．：６５℃〜（徐々に融解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．１−３．３（６Ｈ，ｍ），３．４−３．５
（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），４．２３
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３６００−３２００，１７
６０，１７２０，１６３０，１６００ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕。

【００８１】製造例３２−４３製造例３１と同様にして、対応する原料化合物から、第
１０〜１３表記載の化合物を得る。

【００８２】

【表１０】

【００８３】

【表１１】

【００８４】

【表１２】

【００８５】

【表１３】

【００８６】製造例４４２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシアセ
トフェノン１．２ｇ及びｐ−メチルチオベンズアルデヒ
ド０．５７ｇを製造例１（１）と同様に反応、処理し、
粗製の２’−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−
６’−ヒドロキシ−４−メチルチオカルコン１．７１ｇ
を得る。本品をあらかじめテルル０．３ｇと水素化ホウ
素ナトリウム０．２３ｇより調製した水素化テルルナト
リウムのエタノール溶液２０ｍｌに加え、室温で１時間
反応させる。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した不溶物
をろ去し、ろ液にクロロホルムを加え、攪拌後、有機層
を分取する。有機層を乾燥後、濃縮し、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、２’−（β−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシ−４
−メチルチオジヒドロカルコン４７０ｍｇを得る。

【００８７】ｍ．ｐ．：１３５−１３６℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３６００−３２００，１６
２０，１６００，１２３０ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕製造例４５２’−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒ
ドロキシ−４−メチルチオジヒドロカルコン９０１ｍｇ
をジクロロメタン−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ−
１０ｍｌ）に溶かし、該溶液に氷冷下でメタクロロ過安
息香酸５２０ｍｇを加える。室温で１５分攪拌したのち
濃縮し、残査を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチル−テトラ
ヒドロフランで抽出する。有機層を乾燥後、溶媒を留去
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、２’−（β−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシ）−６’−ヒドロキシ−４−メチルスルフィニルジ
ヒドロカルコン５０７ｍｇ及び２’−（β−Ｄ−グルコ
ピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシ−４−メチルス
ルホニルジヒドロカルコン３３８ｍｇを得る。

【００８８】２’−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）−６’−ヒドロキシ−４−メチルスルフィニルジヒ
ドロカルコン：ｍ．ｐ．：８４℃〜（徐々に融解）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３６００−３２００，１６
３０，１６００，１３００，１２３０ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕；２’−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒ
ドロキシ−４−メチルスルホニルジヒドロカルコン：ｍ．ｐ．：８５℃〜（徐々に融解）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３６００−３２００，１６
３０，１６００，１３００，１２３０ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕。

【００８９】製造例４６製造例４４と同様にして、対応する原料化合物から、
２’−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒ
ドロキシ−３−（２−チエニル）プロピオフェノンを得
る。

【００９０】ｍ．ｐ．：６２−７０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３６００−３０００，１６
２０，１６００，１２３０ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕製造例４７２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシアセ
トフェノン２ｇ及び４−ジエトキシメチルベンズアルデ
ヒド１．０２ｇを製造例１（１）及び（２）と同様に反
応させる。次いで、得られた化合物を酢酸−水（２ｍｌ
−２ｍｌ）中で室温で３０分攪拌する。

【００９１】クロロホルム−メタノール（１０：１）で
希釈し、析出した結晶をメタノールから再結晶して、
２’−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒ
ドロキシ−４−ホルミルジヒドロカルコン５３１ｍｇを
得る。

【００９２】ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３５１０，３３３０，１６
８５，１６２０，１６００ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕製造例４８（１）製造例３１（１）で得られた６’−ベンジルオキ
シ−２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）アセトフェノン２．
９ｇ及び４−テトラヒドロピラニルオキシベンズアルデ
ヒド１．５６ｇをエタノール３０ｍｌに加え、撹拌下５
０％水酸化カリウム水溶液３ｍｌを滴下する。次いで、
製造例１（１）と同様に処理し、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２’−
（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ベンジル
オキシ−４−テトラヒドロピラニルオキシカルコン２．
２ｇを得る。上記化合物５９３ｍｇと硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム１３６ｍｇをジクロロメタン−１０％
水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ−５ｍｌ）の二相系
溶媒中に加える。その後クロロギ酸ベンジル１．０２ｇ
を加え、室温で１時間攪拌する。有機層を分取し、水層
をクロロホルムで抽出し、あわせた有機層を乾燥後溶媒
を留去する。得られた粗生成物を酢酸−水−テトラヒド
ロフラン混液（１０ｍｌ−３．５ｍｌ−２ｍｌ）に溶か
し、室温で４０分、次いで４０℃で３０分間攪拌する。
反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥後溶媒を留去
する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、黄色泡状物８４７ｍｇを得る。

【００９３】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：１７６０，１７５０ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１０６７〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕（２）上記化合物８１６ｍｇ、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルグリシン２４５ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド２６６ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物１７４ｍｇ、ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混
合物を室温で１３時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで
希釈し、不溶物をろ去した後、ろ液を水洗、乾燥後溶媒
を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、淡黄色泡状物８４８ｍｇを得る。

【００９４】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３４００，１
７６５，１７３０，１６５０ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５８〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕（３）上記化合物８１１ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶
かし、１０％パラジウム−炭素０．２ｇ及び１９％塩化
水素−エタノール０．２ｍｌを加え、得られた混合物を
室温で接触水素還元する。反応終了後、触媒をろ去し、
ろ液を濃縮する。

【００９５】残査をジエチルエーテル中で粉末とし、ろ
取、乾燥して、２’−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）−６’−ヒドロキシ−４−グリシルオキシジヒドロ
カルコン塩酸塩１３０ｍｇを得る。

【００９６】ｍ．ｐ．：７２℃〜（徐々に融解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．１２−３．５３（７Ｈ，ｍ），
３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．０７
（２Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｂｒｏ），４．９１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ
ｏ），５．１９（１Ｈ，ｂｒｏ），５．２９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．０８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．６，８．５
Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．
３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５６（３Ｈ，
ｂｒｏ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）
ｃｍ^-1：３３００，１７７０，１６３０。

【００９７】製造例４９製造例４８と同様にして、対応する原料化合物から２’
−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロ
キシ−４−Ｌ−バリルオキシジヒドロカルコン塩酸塩を
得る。

【００９８】ｍ．ｐ．：１４１℃〜（徐々に分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．１２−３．５２（７Ｈ，ｍ），
３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．１２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０
９（Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），８．７４（３Ｈ，ｂｒｏａｄ），１０．９９（１
Ｈ，ｓ）ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕。

【００９９】製造例５０製造例４８と同様にして、対応する原料化合物から２’
−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロ
キシ−４−Ｌ−フェニルアラニルオキシジヒドロカルコ
ン塩酸塩を得る。

【０１００】ｍ．ｐ．：１８２℃〜（徐々に分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．１３−３．５１（９Ｈ，ｍ），
３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．４Ｈｚ），
４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．１Ｈｚ），
４．８−５．５（４Ｈ，ｂｒｏａｄ），４．９１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．８６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，２．６，
８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３
７（５Ｈ，ｍ），８．８８（３Ｈ，ｂｒｏａｄ），１
０．９８（１Ｈ，ｓ）ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕。

【０１０１】製造例５１４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（β−Ｄ−グ
ルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン８６９ｍｇ、
炭酸カリウム８３０ｍｇ、ジメチルホルムアミド１０ｍ
ｌの混合物にヨウ化メチル４２６ｍｇを滴下し、室温で
一晩撹拌する。

【０１０２】減圧下に濃縮し、残査に酢酸エチルと水を
加え、撹拌後、有機層を分取する。水洗、乾燥後、溶媒
を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製して、
４，６’−ジメトキシ−２’−（β−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ）ジヒドロカルコン０．８ｇを得る。

【０１０３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．８０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．９−３．３（７
Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．
９Ｈｚ），３．７１（６Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），６．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕。

【０１０４】製造例５２−５３製造例５１と同様にして、対応する原料化合物から第１
４表記載の化合物を得る。

【０１０５】

【表１４】

【０１０６】製造例５４４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（β−Ｄ−グ
ルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン８６８ｍｇを
ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶かし、トリエチルア
ミン２１２ｍｇを加えた後、氷冷下クロル炭酸エチル２
２８ｍｇを加える。同温で４０分間撹拌した後、酢酸エ
チルを加え、撹拌後、有機層を分取し、水洗、乾燥後溶
媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製して、
４−メトキシ−６’−エトキシカルボニルオキシ−２’
−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコ
ン５３４ｍｇを得る。

【０１０７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，
ｍ），３．０−３．５（７Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，
ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．０
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，３．
０，８．７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．１５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．９，
８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕。

【０１０８】製造例５５−６０製造例５４と同様にして、対応する原料化合物から第１
５〜１６表記載の化合物を得る。

【０１０９】

【表１５】

【０１１０】

【表１６】

【０１１１】製造例６１（１）２’−〔２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−４−
Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ
−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ〕−６’−ヒドロキシアセトフェノン４．３ｇ及びｐ
−アニスアルデヒド１．５２ｇをエタノール−メタノー
ル（１：１）８０ｍｌに加え、撹拌下５０％水酸化カリ
ウム水溶液６ｍｌを滴下する。次いで、製造例１（１）
と同様に処理し、得られた粗製物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、２’−〔４−Ｏ−（α−
Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシ〕−６’−ヒドロキシ−４−メトキシカルコン１．
７１ｇを得る。

【０１１２】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３６００−２
４００，１６２０ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕，２
７１（２）２’−〔４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）
−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ〕−６’−ヒドロキ
シ−４−メトキシカルコン１．６４ｇをテトラヒドロフ
ラン３０ｍｌに溶かし、製造例１（２）と同様に処理し
て、２’−〔４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−
β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ〕−６’−ヒドロキシ
−４−メトキシジヒドロカルコン９３１ｍｇを得る。

【０１１３】ｍ．ｐ．：９２℃〜（徐々に分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．０−３．８（１２Ｈ，ｍ），３．７１（３
Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．３７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３３４０，１６２０ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７（ＭＨ⁺）。

【０１１４】製造例６２−６５製造例６１と同様にして、対応する原料化合物から第１
７〜１８表記載の化合物を得る。

【０１１５】

【表１７】

【０１１６】

【表１８】

【０１１７】参考例１２’，６’−ジヒドロキシアセトフェノン１．０６５
ｇ、炭酸カドミウム４．８３ｇ及びトルエン１００ｍｌ
の混合物をディーン・シュターク蒸留管（Ｄｉｅｎ−Ｓ
ｔａｒｋｔｒａｐ）で溶媒を除きながら還流する。溶
媒を３０ｍｌ除いた後、２，３，６−トリ−Ｏ−アセチ
ル−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−α−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノ
シルブロミド１１．４２ｇを加え、１７時間還流する。
冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮する。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２’−
〔２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−（２，
３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ〕−６’
−ヒドロキシアセトフェノン４．３０ｇを得る。

【０１１８】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：１７５０，１６３０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．
０３（６Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０６
（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１０（３
Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．８−４．３５
（６Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１
２．２Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１
０．５Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．３５−５．４７
（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．９６（１Ｈ，
ｓ）ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：７９３〔（Ｍ＋Ｎａ）⁺〕。

【０１１９】参考例２６’−ヒドロキシ−２’−（２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）アセ
トフェノン２．４１ｇ，ｐ−アニスアルデヒド１．３６
ｇ，エタノール２５ｍｌの混合物に撹拌下、５０％水酸
化カリウム水溶液２．５ｍｌを滴下し、室温で一夜撹拌
する。減圧下濃縮し、残渣に水１００ｍｌ、エーテル５
０ｍｌを加え、撹拌後、水層を分取する。氷冷下水層を
１０％塩酸で中和し、酢酸エチル２００ｍｌを加え、撹
拌後、有機層を分取し、水洗、乾燥後、ろ過する。ろ液
を減圧下濃縮し、残査をエタノール５０ｍｌに溶かし、
１０％パラジウム−炭素を触媒に用いて常圧下水素還元
を行う。触媒をろ去しろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム
／メタノール）で精製することにより４−メトキシ−
６’−ヒドロキシ−２’−β−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシジヒドロカルコン１．０２ｇを白色結晶性粉末とし
て得る。

【０１２０】ｍ．ｐ．：１２７〜１２９℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（ＭＨ⁺）ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．１９〜３．４９（７Ｈ，ｍ），
３．７（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．５６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）。

【０１２１】

【発明の効果】本発明の有効成分であるジヒドロカルコ
ン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、腎臓
でのグルコース再吸収阻害に基づくと思われる尿糖増加
作用を有し、それによって優れた血糖降下作用を示す。
更に、本発明の有効成分〔Ｉ〕は、前記フロリジンと異
なり、腸管での加水分解を受けにくいため、経口及び非
経口投与のいずれでも糖尿病〔例えばインスリン依存性
糖尿病（Ｉ型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（Ｉ
Ｉ型糖尿病）等の真性糖尿病等〕の予防・治療に効果的
に使用することができる。また、本発明の有効成分
〔Ｉ〕は毒性が低いとともに、その加水分解物であるア
グリコンは、促通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著し
く弱いという特徴も有し、医薬として安全性が高い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者稲益正徳埼玉県三郷市早稲田３丁目４番地３号棟 407号 (72)発明者荒川健司埼玉県浦和市別所２丁目38番２号508 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/70 ADP C07H 15/203 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕【化１】〔但し、Ａｒはアリール基、ＯＺは保護されていてもよ
い水酸基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒは、式〔Ｉ
Ｉ〕【化２】で示される基であるか又は式〔ＩＩＩ〕【化３】で示される基を表す（但し、ＯＺが水酸基であり、Ｒが
式〔ＩＩ〕で示される基である場合、Ａｒがヒドロキシ
基置換フェニル基、低級アルコキシ基置換フェニル基又
はフェニル基であるものを除く）。〕で示されるジヒド
ロカルコン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有
効成分とする血糖降下剤。
【請求項２】アリール基が炭化水素系アリール基又
は複素環系アリール基である請求項１記載の血糖降下
剤。
【請求項３】炭化水素系アリール基が置換基を有し
ていてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよい
ナフチル基であり、複素環系アリール基が異項原子とし
て酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を含む複素芳香
環式基 (該複素芳香環式基は置換基を有していてもよ
い）である請求項２記載の血糖降下剤。
【請求項４】置換基がハロゲン原子又は水酸基で置
換されていてもよい低級アルキル基；低級アルコキシ基
で置換されていてもよい低級アルコキシ基；低級アルコ
キシ基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニ
ルオキシ基；低級アルキル基又は低級アルカノイル基で
置換されていてもよいアミノ基；低級アルコキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、アミノ基及びフェニル基か
ら選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい低級ア
ルカノイルオキシ基；ハロゲン原子；水酸基；カルバモ
イル基；低級アルキルチオ基；低級アルキルスルフィニ
ル基；低級アルキルスルホニル基；カルボキシル基；ホ
ルミル基；シアノ基；ジ低級アルキルカルバモイルオキ
シ基；フェノキシカルボニルオキシ基；低級アルキレン
ジオキシ基；或いは低級アルコキシ基で置換されていて
もよいベンゾイルオキシ基である請求項３記載の血糖降
下剤。
【請求項５】Ｒが式〔ＩＩ〕で示される基である請
求項４記載の血糖降下剤。
【請求項６】（１）Ａｒが、ハロゲン原子又は水酸
基で置換されていてもよい低級アルキル基：低級アルコ
キシ基で置換された低級アルコキシ基：低級アルコキシ
基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニルオ
キシ基：低級アルキル基及び低級アルカノイル基から選
ばれる基で置換されたアミノ基：低級アルコキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、アミノ基及びフェニル基か
ら選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい低級ア
ルカノイルオキシ基：ハロゲン原子：カルバモイル基：
低級アルキルチオ基：低級アルキルスルフィニル基：低
級アルキルスルホニル基：カルボキシル基：ホルミル
基：シアノ基：ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基：
フェノキシカルボニルオキシ基：低級アルキレンジオキ
シ基：及び低級アルコキシ基で置換されていてもよいベ
ンゾイルオキシ基から選ばれる基で置換されたフェニル
基；低級アルキル基、低級アルコキシ基及び水酸基から
選ばれる２個の置換基で置換されたフェニル基；フリル
基；チエニル基；ピリジル基；或いはナフチル基であ
り、ＯＺが保護されていてもよい水酸基又は低級アルコ
キシ基であるか、或いは、（２）Ａｒが、低級アルコキ
シ基置換フェニル基であり、ＯＺが保護された水酸基又
は低級アルコキシ基である請求項５記載の血糖降下剤。
【請求項７】Ａｒが、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルキル基：低級アルコキシ基で置換され
ていてもよい低級アルコキシ基：低級アルコキシ基で置
換されていてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ
基：低級アルキル基で置換されたアミノ基：低級アルカ
ノイルオキシ基：ハロゲン原子：低級アルキルチオ基：
フェノキシカルボニルオキシ基：低級アルキレンジオキ
シ基：及び低級アルコキシ基で置換されていてもよいベ
ンゾイルオキシ基から選ばれる基で置換されたフェニル
基；或いはナフチル基であり、ＯＺが保護されていても
よい水酸基又は低級アルコキシ基であり、Ｒが式〔Ｉ
Ｉ〕又は〔ＩＩＩ〕で示される基である請求項６記載の
血糖降下剤。
【請求項８】Ｒが式〔ＩＩ〕で示される基である請
求項７記載の血糖降下剤。
【請求項９】Ａｒが低級アルキル基置換フェニル
基、低級アルコキシカルボニルオキシ基置換フェニル
基、又はハロゲノフェニル基である請求項８記載の血糖
降下剤。
【請求項１０】Ｒが式〔ＩＩＩ〕で示される基であ
る請求項４記載の血糖降下剤。
【請求項１１】Ａｒがフェニル基、低級アルキル基
置換フェニル基、ハロゲノフェニル基、ヒドロキシ基置
換フェニル基又は低級アルコキシ基置換フェニル基であ
り、ＯＺは保護されていてもよい水酸基又は低級アルコ
キシ基である請求項１０記載の血糖降下剤。
【請求項１２】Ａｒがフェニル基、低級アルキル基
置換フェニル基、ハロゲノフェニル基又は低級アルコキ
シ基置換フェニル基であり、ＯＺは保護されていてもよ
い水酸基又は低級アルコキシ基である請求項１１記載の
血糖降下剤。
【請求項１３】糖尿病の治療又は予防剤である請求
項１〜１２記載の血糖降下剤。