KR20150096376A - 신규 플라보이드 화합물 및 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 개시사항은 하기 식의 화합물, 이것의 라세미체, 거울상이성질체, 프로드러그 및 염을 제공한다:
Figure pct00059

또한 허혈증 및 재관류 손상의 치료를 위한 이와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 추가 응용에는 세포 자살 및/또는 세포 괴사에 의해 유발되는 질환의 치료가 포함된다.

Description

신규 플라보이드 화합물 및 이들의 용도{NOVEL FLAVONOID COMPOUNDS AND USES THEREOF}
본 개시사항은 신규 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물, 이들의 합성 방법 및 이와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시사항은 신규 플라보노이드 화합물, 플라보노이드 화합물의 합성 방법, 상기 플라보노이드 화합물을 함유하는 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
허혈성 심질환(IHD) 및 허혈성 뇌졸중은 고령화 사회의 주요한 문제로, 서구 거의 대부분의 나라에서 가장 일반적인 사망원인이자, 병원입원의 주요 원인이다.
심장 마비 또는 심부전 중, 심근에 혈액 공급의 감소는 심각한 조직 손상 및 괴사를 초래할 수 있다. 허혈성 조직의 신속한 재관류(reperfusion)가 정상적 기능을 회복시키는 데 아주 중요하다. 그러나, 이와 같은 혈류의 복원은 역설적이게도 회복가능하게 손상된 세포의 진행성 파괴를 유발함으로써, 조직 기능장애 및 경색을 초래할 수 있다. 이와 같은 "재관류 손상" 은 질환의 다원적 원인을 갖지만, 염증성 반응과 강하게 관련이 있는 것으로 보인다; 혈류가 다시 흐르면서, 여러 염증성 과정이 발생하여 허혈성 손상, 예컨대 백혈구 부착 및 침투, 그리고 산소 자유라디칼 종 및 과산화물(예컨대 H2O2)과 같은 반응성 산화 종(ROS)의 방출을 가능하게 할 수도 있다.
당뇨성 심근증(DCM)이 당뇨병 환자들 사이에서 울혈성 심부전의 원인으로 점점 인식되고 있다. 산화 스트레스가 DCM 발현과 관련된 일반적인 병리학적 변화들 중 하나로, 이것은 좌심실 재모형화 과정(remodelling processes)의 부적응(비정상적인 심기능으로 표출됨)을 초래하여, 심조직의 허혈증을 초래할 수 있다.
허혈증은 다양한 질환에 의해 유발될 수 있다. 예를 들어, 뇌졸중, 심근경색 또는 기계적 외상과 같은 급성 질환, 및 죽상동맥경화증, 말초혈관질환 및 당뇨병과 같은 만성 질환이 허혈증을 일으킬 수 있다. 고혈압은 허혈증을 초래할 수 있는 또 다른 유형의 장애이다.
차단된 관상동맥에 의해 유발되는 심장 마비와 같은 급성 사태 후, 다양한 약물이 정맥주사로 심장 마비 환자에게 전달되어 모든 혈관 폐쇄의 제거를 돕고 따라서 조직의 재관류를 초래하는 혈류를 재성립시키는 데 일조한다. 그러나, 이와 같은 유형의 치료는 재관류와 관련된 조직 손상을 방지하거나 또는 완화하는 것을 지향하지 않는다. 재관류가 발생하여 조직에 산소 공급을 재성립시키기 위한 환경의 조성은 자유 라디칼 생산을 증가시킴으로써 조직 손상의 증가를 초래할 수 있다.
허혈증을 보이거나 또는 허혈증 발병 위험이 있는 대상체에 대한 종래의 치료들이 불충분하기 때문에 효과적인 치료법이 시급히 요구되고 있다.
허혈증/재관류 손상에 의해 유발되는 손상을 방지 및/또는 완화하기 위한 하나의 방법은 항산화 특성을 갖는 화합물을 투여하는 것이었다. 예를 들어, 합성 플라보노이드인 3',4'-디히드록시 플라보놀(DiOHF)이 체외 연구(Shen Wang, Gregory Dusting, Clive May and Owen Woodman, British Journal of Pharmacology (2004) 142, 443-452)에서 심근 허혈증 및 재관류와 관련된 경색 및 손상을 감소시키는 것으로 입증된 바 있으나, 약동학적 특성은 미흡하다.
플라보노이드 화합물의 약동학을 개선하기 위한 이전의 시도들은 플라보노이드 고리 상에 가용성 작용기의 부착에 초점을 맞추었다. 예를 들어, WO 2006/094357(발명의 명칭 “Flavonoid compounds and uses thereof”) 참조하면 되며, 상기 문헌은 수많은 플라보노이드 화합물의 수용성을 개선하는 것을 기술한다.
여러 플라보노이드의 미흡한 약동학이 이것의 치료제로서의 유용성을 상당히 제한하고 있다. 이와 같은 특징들은 급성 비경구 투여가 바람직한 치료법, 예컨대 혈관 확장 치료법에 이것의 활용성을 제한한다. 게다가, 또 다른 투여 경로의 사용, 예를 들어 경구 투여의 사용은 사용가능한 플라보노이드 화합물의 특성들에 의해 제한되어 왔다.
플라보노이드 화합물은 하기의 일반적인 구조를 갖는다:
Figure pct00001
따라서, 생물활성이 양호하고 약동학적 특성이 개선된 신규 플라보노이드 화합물에 대한 요구가 존재한다.
요약
놀랍게도, 어떤 플라보노이드 유도체의 약동학적 특성이 하나 이상의 불용성(non-solubilising) 보호기의 부착에 의해 개선될 수 있음이 발견된 바 있다. 이는 플라보노이드 화합물의 수용성을 증대시키는 작용기의 부착에 초점을 맞춰 온 전통적인 접근방식과는 상반되는 것이다.
제1 측면에 있어서, 하기 일반식(I) 또는 약제학적으로 허용되는 그 염, 수화물, 용매화물, 프로드러그 또는 이성질체의 화합물이 개시되며,
Figure pct00002
상기,
R1, R2, R3은 H 또는 OR6에서 독립적으로 선택되고;
R6은 R7 또는 R8이고;
R7은 H, 에스테르, 카복실산, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 인산 에스테르, 설파메이트, 설폰산 에스테르, 포스파메이트(phosphamate), 포스포네이트 에스테르, 설포네이트, 쌍성 이온성 종류, 아미노산, 아미노 포스포네이트, 비고리형 아민, 고리형 아민, 제4차 암모늄 양이온, 폴리에틸렌 글리콜, 당, 올리고당, 다당 및 덴드리머를 포함하는 그룹에서 선택되고;
R8은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자(들)를 포함한, H, 당, 올리고당, 다당, 설포네이트, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 및 아실을 포함하는 그룹으로부터 하기를 조건으로 하여 선택된다.
상기 화합물이 하나 이상의 R7 및 하나 이상의 R8을 포함하고, R7 또는 R8 중 적어도 하나가 H 이외의 것이며;
R2 및 R3이 둘 다 OH인 경우, R1 은 -OCH3이 아니고;
R1 및 R2가 둘 다 OH인 경우, R3은 -OC(O)(CH2)4CO2H이 아니고;
R1 이 H이고 R2가 OH인 경우, R3은 -OC(O)(CH2)4CO2H가 아님.
일 구현예에서, R7은 에스테르, 카복실산, 설폰산, 포스폰산, 인산, 인산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 당 및 덴드리머에서 선택될 수 있다.
어떤 구현예에서는, R7은 당일 수 있다. 어떤 구현예에서는, 상기 당가 단당, 올리고당 및 다당에서 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 당은 단당일 수 있다. 단당은 글루코오스, 글루쿠론산, 갈락토오스, 자일로오스, 아피오스 및 알로오스를 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 단당은 글루쿠론산 유도체일 수 있다. 상기 글루쿠론산 유도체는
Figure pct00003
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, R7이 설포네이트일 수 있다. 특정 구현예에서, R7이
Figure pct00004
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, R7은 에스테르, 카복실산 또는 인산 에스테르에서 선택될 수 있다.
또 다른 구현예에서, R7은 하기에 따른 작용기일 수 있다:
Figure pct00005
상기,
W는 O, NH, S, O-, NH- 또는 S-이며; 그리고
X는 H, 1가 또는 2가 양이온염, 또는 암모늄 양이온염이다.
일 예에서, W는 O이고/이거나 X는 H이다.
또 다른 구현예에서, R7은 하기에 따른 에스테르일 수 있다:
Figure pct00006
상기
Q가 치환된 또는 비치환된 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌(선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자(들)을 포함함)일 수 있고;
W가 O, NH, S, O-, NH- 또는 S-이고; 그리고
X는 H, 1가 또는 2가 양이온염, 또는 암모늄 양이온염이다.
또 다른 구현예에서, R7은 하기에 따른 에스테르일 수 있다:
Figure pct00007
상기
n은 10 미만의 정수일 수 있다. 일 예는 n이 7 미만의 정수일 경우를 포함한다. 어떤 구현예에서는, n은 4이다.
하나의 대안적 구현예에서, R7은 하기에 따른 에스테르일 수 있다:
Figure pct00008
.
일 구현예에서, R8은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자(들)를 포함한, 저급 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실을 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다.
또 다른 구현예에서, R8은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자(들)를 포함한, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬기일 수 있다.
일 구현예에서, R8은 치환된 또는 비치환된 저급 알킬일 수 있다. 특정 구현예에서, 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 2, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert부틸, 옥타-데실 또는 2-메틸펜틸일 수 있다. 하나의 특정 구현예에서, R8은 메틸일 수 있다.
어떤 구현예에서, R8은 당, 올리고당 및 다당을 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다.
어떤 구현예에서, R8은 당일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 당은 단당일 수 있다. 상기 단당은 글루코오스, 글루쿠론산, 갈락토오스, 자일로오스, 아피오스 및 알로오스를 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 단당은 글루쿠론산 유도체일 수 있다. 글루쿠론산 유도체는
Figure pct00009
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, R8은 설페이트일 수 있다. 특정 구현예에서, R8은
Figure pct00010
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, R8은 하기의 아실기일 수 있다:
Figure pct00011
상기 R은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자(들)를 포함한, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬기일 수 있다.
일 구현예에서, R은 저급 알킬일 수 있다. 한 특정 구현예에서, R은 메틸기 일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R은 -C(CH3)3 기일 수 있다.
표 1- 일반식(I)에 따른 화합물의 비제한적인 예.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
일 양태는 반응성 산화 종(ROS)의 존재와 관련된 대상체의 질환(들)을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기를 포함한다:
앞서 개시된 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계.
일 구현예에서, 이와 같은 치료를 필요로 하는 대상체는 허혈증이 발병할 위험이 있다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 급성 또는 만성 질환의 결과로 허혈증 및/또는 재관류 손상을 앓고 있다.
이론에 구속되는 것을 바라지 않으나, 본 화합물은 또한 혈액순환 흐름을 유지 및/또는 개선하는 데 일조할 수 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 화합물은 당뇨병 환자에게 투여되어 당뇨의 관리를 도울 수 있다.
상기 만성 질환은 암, 뇌혈관질환, 폐혈관질환, 죽상동맥경화증, 동맥질환, 울혈성 심질환, 관상질환, 말초혈관질환, 당뇨병, 고혈압, 편두통, 화상, 만성 폐쇄성 폐질환 및 망막 혈관 질환에서 선택될 수 있다.
상기 급성 질환은 뇌졸중, 심근경색, 압궤(crush) 손상 또는 수술에 따른 기계적 외상에서 선택될 수 있다. 한 특정 구현예에서, 혈관 수술은 심장우회수술 및/또는 이식 수술이다.
개시된 화합물은 수술 전 및/또는 수술 중에 상기 대상체에 투여될 수 있다.
또 다른 양태는 한 대상체에서 죽상동맥경화증 및/또는 관상 심질환의 발병을 예방, 지연 및/또는 이것의 진행을 늦추는 방법에 관한 것으로 하기를 포함한다:
앞서 개시된 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계.
또 다른 양태는 반응성 산화 종(ROS)의 존재와 관련된 대상체에서 질환을 예방 및/또는 치료하는 치료 방법 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기를 포함한다:
하나 이상의 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 단계.
또 다른 양태는 허혈증 및/또는 재관류 손상에 의해 유발되는 대상체의 손상을 예방 및/또는 적어도 완화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기를 포함한다:
앞서 개시된 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계.
또 다른 양태는 치료제의 투여에 의해 유발되는 대상체의 손상을 예방 및/또는 적어도 완화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체에
i) 치료제; 및
ii) 앞서 개시된 하나 이상의 화합물의 유효량을 병행투여하는 단계를 포함한다.
치료제는 산화성 치료제일 수 있다. 치료제의 특정예는 항암제이다. 특히, 상기 항암제는 안트라사이클린 및 이것의 유도체일 수 있다.
특정 구현예에서, 상기의 개시된 화합물(들)이 경구, 국소, 피하, 비경구, 근육내, 동맥내 및/또는 정맥내 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 화합물이 경구투여된다.
또 다른 측면에서, 앞서 명시된 바와 같이 약물 제조용 화합물의 용도가 개시된다.
그 밖의 다른 측면에서, 상기 명시된 화합물들을 합성하는 방법이 개시된다.
본원에 제시된 화학식은 모든 가능한 기하학적 및 광학적 이성질체 뿐만 아니라 이것의 라세미 혼합물까지 아우르는 것이다.
또 다른 측면에서, 앞서 명시된 하나 이상의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께, 약제학적으로 및/또는 수의학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 및/또는 수의학적 조성물이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료제의 투여에 의해 유발되는 대상체의 손상을 예방 및/또는 적어도 완화하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 대상체에 하기를 병행투여하는 것을 포함한다:
i) 치료제; 및
ii) 앞서 개시된 화학식(I)에 따른, 유효량의 하나 이상의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
그 밖의 또 다른 측면에서, 반응성 산화 종(ROS)의 존재와 관련된 질환(들)을 예방 및/또는 치료하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 앞서 개시된 화학식(I)에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효량만큼 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 반응성 산화 종(ROS)의 존재와 관련된 질환(들)을 예방 및/또는 치료하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 앞서 개시된 화학식(I)에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효량만큼 투여하는 것을 포함한다.
전형적으로, 이와 같은 치료를 필요로 하는 대상체는 허혈증이 발병할 위험이 있는 사람일 것이다. 대안적으로, 상기 대상체는 급성 또는 만성 질환의 결과로, 현재 허혈증 및/또는 재관류를 앓고 있는 사람일 수 있다.
또 다른 측면에서, 허혈증 및/또는 재관류에 의해 유발되는 대상체의 손상을 예방 및/또는 적어도 완화하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 앞서 명시된 화학식(I)에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효량만큼 투여하는 것을 포함한다.
하나 이상의 가용성 작용기의 존재로 상기 화합물이 수성 용액에서, 바람직하게는 물에서, 최소한 부분적으로 가용성이 되는 것, 더 바람직하게는 온전히 가용성이 되는 것이 바람직하다.
제1 양태에 있어서, 플라보노이드 유도체 및 상기 플라보노이드 유도체를 함유하는 조성물, 및 이들의 용도가 개시된다.
살아있는 조직 내 반응성 산화 종(ROS)의 존재는 동물의 여러 장애와 관련이 있는 것으로 나타난 바 있다. 반응성 산화 종은 질소 및 산소 둘 다를 함유하거나, 또는 산소 원자만을 함유할 수 있다. ROS 분자의 일부 예에는 일중선(singlet) O2, H2O2 및, OH˙, O2 -˙, NO˙ 및 ROO˙와 같은 자유 라디칼이 포함된다. 이와 같은 여러 종들은 정상적인 대사 활성 중 형성되는데, 이들의 농도 수준는 만성 염증, 감염 및 기타 질환과 관련된 산화 스트레스의 조건 하에서 상승될 수 있다.
여러 ROS 분자는 산소 대사 및 염증 과정과 같은 자연발생적 과정의 결과이다. 예를 들어, 세포가 산소를 사용하여 에너지를 생성할 경우, 미토콘드리아에 의한 ATP 생산의 결과로써, 자유 라디칼이 생성된다. 운동이 자유 라디칼의 수준를 증가시킬 수 있고, 뿐만 아니라 이온화 방사선(산업, 햇볕 노출, 우주선(cosmic rays) 및 의료용 X-선 유래), 환경 유해물질, 변경된 대기 상태(예컨대, 저산소증 및 고산소증), 오존 및 산화질소(주로 자동차 배기가스, 치료법에서 유래)와 같은 환경적 자극제도 마찬가지다. 흡연 및 과도한 알코올 소비와 같은 생활 속 스트레스 요인 또한 자유 라디칼의 수준에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 라디칼 종들이 조합되어 과산화물 및 산화질소 라디칼 반응의 생성물인 과산화아질산염 ONOO-와 같은 기타 해롭거나 유해한 종들을 형성할 수 있다.
ROS 종의 또 다른 공급원은 항암제와 같은 일부 치료제이다. 안트라사이클린 유도체는 급성 백혈병, 악성 림프종 등과 같은 종양성 질환의 치료에 상당히 유용한 항암제이다. 그러나, 이것의 투여의 바람직하지 않은 특징은 조직의 산화적 손상일 수 있는데, 이것은 심근증 및 가능한 심부전을 초래할 수 있다. 따라서, 상기 치료제의 존재는 울혈성 심부전(CHF)의 발병을 유발할 수 있다. 일부 치료제의 이러한 특징은 그것의 효과성을 제한할 수 있고, 적절한 병행 투여 요법을 개발하는 데 유용할 것이다.
또 다른 측면에서, 산화적 손상를 수반하는 질환 또는 장애를 가진 대상체를 치료하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 개시된 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 산화적 손상을 수반하는 질환 또는 장애가 암, 심질환, 신경 장애, 자가면역 장애, 허혈증-재관류 손상, 당뇨 합병증, 패혈성 쇼크, 간염, 죽상동맥경화증, 알츠하이머 병 및 HIV 또는 간염(B형 간염 포함)에서 기인한 합병증으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
일 구현예에서, 상기 대상체는 동물이다. 상기 동물은 인간, 비-인간 유인원, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이, 새, 닭 또는 기타 가금류, 오리, 거위, 꿩, 칠면조, 메추라기, 기니아피그, 토끼, 햄스터, 래트 및 마우스로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다.
일부 양태에서, 하나 또는 그 이상의 개시된 플라보노이드 유도체는 상기 하나 또는 그 이상의 치료제(들)과 동시에, 따로 또는 순차적으로 투여된다.
이와 같은 조합에 사용될 경우, 상기의 하나 이상의 치료제(들) 및 상기의 하나 이상의 개시된 플라보노이드 유도체(들)는 동시에 또는 서로 다른 시간 때에 별개의 제제로서 투여될 수도 있고, 또는 두 화합물 모두를 포함하는 단일 화합물로서 제형될 수 있다.
자유 라디칼은 세포 내 주요한 유기 기질물질, 예컨대 지질, 단백질 및 DNA와 반응한다. 이와 같은 생체분자의 산화는 이들을 손상시켜, 정상적인 기능을 혼란시킬 수 있고, 다양한 질환 상태의 한 원인이 될 수 있다. 어떤 인체 기관계들은 더 높은 수준의 산화 스트레스 또는 질산화 스트레스에 영향을 받기 쉽다는 것이 주목된 바 있다. 이와 같이 손상 받기 가장 쉬운 인체 기관계들은 폐 기관계(높은 수준의 산소에 노출), 두뇌(강렬한 대사활성을 보이나, 낮은 수준의 내생 항산화제를 가짐), 눈(끊임없이 손상의 원인이 되는 자외선에 끊임없이 노출됨), 순환계(요동치는 산소 및 산화질소 수준의 피해자) 및 생식계(정자 세포의 강렬한 대사 활동으로 위험할 수 있음)이다.
ROS의 생산을 유발하는 관련 급성 장애의 예에는 허혈증 재관류, 뇌졸중, 심근경색 또는 기계적 외상, 예컨대 압궤 손상 또는 수술이 포함된다. 심장우회수술 또는 이식수술과 같은 일부 수술 형태는 반드시 조직의 허혈증 및 재관류를 유발한다. 전형적으로 하나 또는 그 이상의 플라보노이드 유도체가 수술 전 및/또는 수술 중에 상기 대상체에 투여된다.
만성 장애는 암, 뇌혈관질환, 죽상동맥경화증, 관상질환, 말초혈관질환을 포함하는 동맥질환(당뇨병과 같은 질환에 의해 유발된 손상 포함), 고혈압, 폐 고혈압, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐기종, 신경 장애, 자가면역 장애, 당뇨성 합병증, 패혈성 쇼크 및 저혈량성 쇼크, 화상, 간염 및, 간염 및 HIV에서 기인한 합병증을 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. 또 다른 만성 장애는 특히 조산아의 호흡을 돕기 위해 종종 적용되는 고압 즉, 높은 산소압 대기의 투여에서 기인한 합병증(망막 또는 기타 눈 손상 포함)에서 선택될 수도 있다. 관련 만성 장애의 위험이 있는 대상체는 증상 분석, 진단 테스트, 효소성 표지자에 의해 또는, 유전적 경향을 식별하기 위한 유전 테스트에 의해 진단될 수 있다. 어떤 급성 장애, 예컨대 심장 마비 또는 뇌졸중 경향 역시 유전 테스트에 의해 확인될 수 있고, 위험 대상체에 하나 또는 그 이상의 플라보노이드 유도체의 예방 적용을 유도할 수 있다. ROS로 인한 약물-유도성 장애, 예컨대 약물 유도성 울혈성 심질환.
상기 질환 또는 장애가 뇌졸중 또는 뇌졸중 위험일 경우, 바람직하게는 상기 조성물이 뇌졸중 발생 전에 예방책으로써 투여되어 뇌졸중 발생 위험을 감소시키거나, 또는 뇌졸중 발생 12시간 내에(바람직하게는 4시간 내에) 투여된다.
ROS 관련 병리학적 질환의 예는 신체 일부에 혈류 부족이 불충분한 산소의 조직 관류를 초래하는 허혈증이다. 허혈증은 조직 손상을 유발하고, 상기 손상의 심각도는 조직이 산소 결핍된 시간의 길이 및 허혈성 사건 발생 후 산소의 충분한 재관류 발생 여부에 따라 달라진다.
본원에 기술된 하나 이상의 화합물이 수많은 다른 경로, 예를 들어 국소, 경구, 피하, 근육내, 동맥내 및/또는 정맥내를 통해 투여될 수 있다.
정의
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 분지형 또는 비분지형 탄화수소 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert부틸, 옥타-데실 및 2-메틸펜틸을 포함한다. 이들 그룹은 일반적으로 이와 같은 사슬에 부착되는 하나 또는 그 이상의 작용기, 예컨대 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 아이오도, 메르캅토 또는 티오, 시아노, 알킬티오, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 카르발코일, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실, 아미도 등으로 치환 또는 비치환되어, 알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸, 3-히드록시헥실, 2-카르복시프로필, 2-플루오로에틸, 카르복시메틸, 시아노부틸 등을 형성할 수 있다.
본원에서 용어 "저급"은 1-6개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 사슬을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 앞서 정의된 2가 알킬, 예컨대 메틸렌(-CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 클로로에틸렌(-CHClCH2-), 2-티오부텐(-CH2CH(SH)CH2CH2), 1-브로모-3-히드록실-4-메틸펜텐(-CHBrCH2CH(OH)CH(CH3)CH2-), 메틸에틸렌, 트리메틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 3-메틸트리메틸렌, 1-에틸에틸렌, 2-에틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 3-메틸테트라메틸렌, 4-메틸테트라메틸렌 및 헥사메틸렌 등을 가리킨다.
용어 "알케닐"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 탄화수소 사슬을 포함한다.
용어 "알키닐"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 탄화수소 사슬을 포함한다.
"아릴"은 단일 고리(예컨대, 페닐), 다중 고리(예컨대, 바이페닐), 또는 다중 축합 고리(적어도 하나가 방향족인 것(예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸)를 가진 방향족 탄소고리 작용기를 의미하는데, 이것은 선택적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중-치환된다. 본원의 아릴기는 비치환되거나 또는, 명시된 바와 같이, 다양한 작용기를 갖는 하나 또는 그 이상의 치환 가능 위치에서 치환된다.
본원에 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3-12개 탄소 원자를 가진 포화된 탄소고리 라디칼을 가리킨다. 상기 시클로알킬은 단일고리 또는 다중고리 융합 시스템일 수 있다. 이와 같은 라디칼의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. 본원의 시클로알킬기는 비치환되거나, 또는 명시된 바와 같이, 다양한 작용기를 갖는 하나 또는 그 이상의 치환가능 위치에서 치환된다. 예를 들어, 이와 같은 시클로알킬기는 선택적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 치환될 수 있다.
용어 "아실"은 -C(O)R 기를 포함하는데, 상기 R는 앞서 정의된 바와 같이 알킬 또는 아릴로, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴이다.
용어 "알콕시"는 -OR-을 포함하는데, 상기 R는 알킬이다. 용어 "저급 알콕시 라디칼"은 1-6개 탄소 원자의 선형 및 분지형 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시 및 이소헥실옥시기로 언급될 수 있다.
용어 "아미도"는 아미드 연결부: -C(O)NR- (R는 수소 또는 알킬임)를 포함한다.
용어 "아미노"는 아민 연결부: -NR-(R는 수소 또는 알킬임)을 나타낸다.
용어 "카르복실"은 -C(O)O-를 나타내고, 용어 "카르보닐"은 -C(O)-을 나타낸다.
용어 "카보네이트 "는 -OC(O)O-를 나타낸다.
용어 "설포네이트" 는 -S(O)2O-를 나타낸다.
용어 "카르복실산"은 -C(O)OH를 나타낸다.
용어 "설폰산"은 -S(O)2OH를 나타낸다.
용어 "포스폰산"은 -P(O)(OH)2를 나타낸다.
용어 "포스파메이트" 는 -Ar-NHPO4 -를 나타낸다.
용어 "인산 에스테르"는 -O-P(O)(OR)2를 나타낸다.
용어 "설파메이트"는 -Ar-NHSO3 -를 나타낸다.
용어 "설폰산 에스테르"는 -S(O)2-OR를 나타낸다.
용어 "설포네이트"는 -S(O)2O-를 나타낸다.
용어 "포스포네이트 에스테르"는 R-P(O)(OR)2를 나타낸다.
용어 "카바메이트"는 -NHC(O)O-를 나타낸다.
단당의 예에는 헥소오스, 예컨대 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로오스, 아이도오스, 갈락토오스 또는 탈로오스; 펜토오스, 예컨대 리보오스, 아라비노오스, 자일로오스 또는 라이소오스; 테트로오스, 예컨대 에리트로오스 또는 트레오스; 및 트리오스, 예컨대 글리세르알데히드가 포함된다. 뿐만 아니라, 본원에 사용되는 당(sugar)은 이것의 유도체를 포함한다. 당 유도체의 예에는 환원된 유도체, 예컨대 당 알코올, 데옥시 당 및 글리칼; 산화된 유도체, 예컨대 알돈산, 우론산 및 알다르산; 탈수된 유도체, 예컨대 글리코세엔 및 안히드로당; 포스페이트-에스테르화된 생성물; 아세테이트-에스테르화된 생성물; 아미노 당; 티오 당; 글리코단백질; 당 에스테르; 및 당 에테르가 포함된다. 특정 구현예에서, 단당은 글루코오스, 글루쿠론산, 갈락토오스, 자일로오스, 아피오스, 알로오스, 라노오스, 아라비노퓨라노오스 및 만노오스 중에서 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 단당은 글루코오스, 글루쿠론산, 갈락토오스, 자일로오스, 아피오스 및 알로오스 중에서 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 단당은 글루코오스일 수 있다. 추가로, 단당은 D- 또는 L-형태일 수 있으나, 바람직하게는 D-형태이다.
탄화수소 사슬은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자를 포함할 수 있다.
I 화합물 합성
일부 양태에서, 화학식 I에 따른 플라보노이드 화합물과 이와 같은 화합물의 합성 방법이 개시된다.
II 조성물 및 방법
상기 화합물은 다양한 담체와 전달 시스템으로 제형될 수 있다. 투여될 치료용 화합물의 양 및 화합물의 농도는 선택된 비히클 또는 장치, 환자의 임상적 상태, 상기 제형의 화합물의 부작용 및 안전성에 따라 달라진다. 따라서, 의사는 적절한 농도의 치료용 화합물을 함유하는 적절한 제제를 활용하고, 문제의 환자 또는 유사한 환자와의 임상적 경험을 바탕으로, 투여될 제형의 양을 선택한다.
뿐만 아니라, 부형제도 상기 제형에 포함될 수 있다. 예에는 조용제, 계면활성제, 기름, 습윤제, 연화제, 보존제, 안정제 및 항산화제가 포함된다. 임의의 약물학적으로 허용되는 완충용액, 예컨대 트리스 또는 포스페이트 완충용액이 사용될 수 있다. 희석제, 첨가제 및 부형제의 유효량은 가용성, 생물학적 활성 등의 차원에서 약제학적으로 허용되는 제형을 획득하기에 효과적인 양이다.
따라서, 본 개시사항의 조성물은 국소, 경구 또는 비경구 투여를 위해 종래의 약제학적으로 허용되는 비히클과 함께 제형화될 수 있는 치료용 화합물을 포함할 수 있다. 제형은 또한 완충용액 및 보존제와 같은 적은 양의 보조제를 포함하여 등장성, 생리학적 및 pH 안정성을 유지할 수 있다.
III 투여
본 개시사항의 화합물은 인간 및 동물 대상체 모두에 투여할 수 있다.
본 개시사항의 화합물은 활성 화합물이 하나 이상의 불활성 성분과 밀접하게 혼합되고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가적 활성 성분을 포함하는 것인 조성물로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 인간 및 동물에 투여를 위해 당해기술의 숙련가에 알려진 임의의 조성물에 사용될 수 있다.
본 개시사항의 조성물은 복용 형태에 따라 알맞은 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 주입은 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 고체 또는 유체 중 하나의 유닛 복용 형태가 제조될 수 있다. 수용성 형태는 당, 방향족 풍미제 및 보존제와 함께 수성 비히클에 용해되어 시럽을 형성할 수 있다. 엘릭시르제는 방향족 풍미제와 함께, 적당한 감미제, 예컨대 당 및 사카린과 물-알코올(예를 들어, 에탄올) 비히클을 사용함으로써 제조된다. 현탁액은 현탁 제제, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 고무, 메틸셀룰로오스 등의 도움을 받아, 수성 비히클로 제조될 수 있다. 합성 플라보노이드 화합물 역시 안정 제제, 예를 들어 금속 킬레이터 환원제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 환원제, 예컨대 소듐 메타바이설파이트와 함께 제형화될 수 있다.
비경구 사용을 위한 적절한 제형은 당해기술의 숙련가에게는 자명하다. 보통, 치료용 화합물은 약 1 내지 약 100 mg/mL의 농도로 수성용액으로 제조된다. 좀 더 전형적으로, 상기 농도는 약 10 내지 60 mg/mL 또는 약 20 mg/mL이다. 사용을 위해 선택된 화합물의 가용성 및 효능에 따라, 어떤 경우에는 1 mg/mL 미만의 농도가 필요할 수도 있다. 멸균된 상기 제형은 다양한 비경구 경로, 예를 들어 피부내, 관절내, 근육내, 혈관내, 정맥내, 흡입 및 피하에 적합하다.
본 개시사항의 조성물은 자외선차단제, 피부보호 조성물, 보습제의 연화제로 제형화될 수 있다.
상기 합성 플라보노이드 화합물(들) 역시 영양학적 약물, 또는 기능식품(nutraceutical)으로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 상기 합성 플라보노이드 화합물(들)은 경구 소비를 위해, 씨리얼, 음료, 예컨대 과일 주스, 알코올 드링크제, 빵과 같은 식품으로 제형화될 수 있다.
본 개시사항의 양태는 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시될 수 있다.
실시예 1: 3',4'-디아세톡시플라본 3-헤미아디페이트 (1)의 합성
Figure pct00020
피리딘(5mL) 중 3',4'-디히드록시플라본 3-헤미아디페이트(1g, 2.51 mmol) 및 아세트산무수물(3 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물을 수성 HCl (1 M, 50 mL)로 희석한 후, 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서 여과에 의해 침전물을 수집한 후, 건조하였다. 상기 생성물을 크로마토그래피 또는 재결정화로 정제하여 3',4'-디아세톡시플라본 3-헤미아디페이트를 제공하였다.
실시예 2: 3',4'-디피발 옥시플라본 3-헤미아디페이트 (4)의 합성
Figure pct00021
피리딘(5 mL) 중 3',4'-디히드록시플라본 3-헤미아디페이트(1g, 2.51 mmol) 및 피발로일 클로라이드(5 당량)의 용액을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 M, 50 mL)로 희석하고, 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 여과를 통해 침전물을 수집한 후, 건조하여 크로마토그래피 또는 재결정화로 정제하여 3',4'-디피발옥시플라본 3-헤미아디페이트를 제공하였다.
실시예 3: 신규 플라보노이드의 생화학적 활성
신규 플라보노이드 화합물의 항산화제 활성을 측정하기 위해, 이들을 래트(rat) 시스템에서 검사할 수 있다.
동물 및 절차
6주령 수컷 동형 유전자 이식(mRen2)27 래트(St.Vincent's Hospital Animal Resource Centre, Melbourne, Victoria, Australia)를 선택적으로 추출하여, 밤새 금식시킨 후, 0.1 mol/L 시트레이트 완충용액 pH 4.5 (당뇨성)에 희석한 55 mg/kg의 스트렙토조토신(STZ; Sigma, St Louis, MO, USA)을 주입하여 실험용 유형 1 당뇨병을 유도하거나, 또는 꼬리 정맥 주입으로 시트레이트 완충용액만을 주입(비-당뇨성 대조군)하였다. 당뇨성 및 대조군 래트(n=10)에서 추가로 임의 추출하여 STZ 후 6주 동안 매일 위관영양법에 의해 경구 활성 합성 항산화제, 3',4'-디아세톡시플라본 3-헤미아디페이트(1 mg/kg) 또는 비히클(1% 카르복시 메틸 셀룰로오스 용액; CMC) 중 하나를 주입하였다. 동물들은 21 ± 1℃ (오전 6시에 시작하여 12 시간 낮/밤 주기)가 유지된 안정된 환경에서 머물 수 있다. 동물들은 표준 래트 사료(GR2 Clark-King and Co, Gladesville, NSW, Australia) 및 식수에 원하는 만큼 접근가능할 것이다.
매주, 래트의 무게를 재고, 혈중 글루코오스 수준를 측정할 수 있다(Accucheck Advantage II Blood Glucose Monitor, Roche Diagnostics, USA). 혈중 글루코오스가 15 mmol/L 초과인 STZ-처리 래트만이 당뇨성으로 간주될 수 있다. 당뇨 유도 전, 임의 추출 후 3주마다, 비침습성 혈압(NIBP) 제어기와 Powerlab 시스템(AD Instruments Pty Ltd, NSW, Australia) 23, 24를 사용하여 테일 커프 혈류량 측정법에 의해 예열된 의식 있는 래트에서 최대 혈압(SBP)를 측정할 수 있다. 당뇨성 동물들에 1주 3회 이소판(isophane) 인슐린(Humulin NPH; Eli Lilly and Co., NSW, Australia) 2-4 유닛을 복강내에 주입하여 혈중 글루코오스 수준를 유지하고, 체중 증대를 촉진하고 사망률을 감소시켰다.
실험 기간 마지막에, 래트를 마취시킬 수 있다(체중 kg당 Lethabarb 30 mg i.p.; Virbac, Peakhurst, NSW, Australia). 이어서 복부, 목 및 가슴을 면도한 후 심장초음파를 수행하고, 이어서 체내 좌심실 압력-체적(PV) 루프 취득을 수행할 수 있다.
실시예 4: 카테콜 글루쿠로니드 이성질체 (반대 이온이 보이지 않음)의 합성
Figure pct00022
G-a의 합성
Figure pct00023
N2 기체 하의 0℃에서 DMF(100mL) 중 3,4-디히드록시벤즈알데히드(5.0g, 36.2 mmol) 용액에 NaH(60% 미네랄 오일에 분산, 2.90g, 72.4 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 벤질클로라이드(4.12g, 32.6 mmol)를 적가하고, 0℃에서 12시간 동안 교반을 지속하였다. 상기 혼합물을 물(200mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하여, 상기 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Pet. 에테르, 0-25%, v/v)로 정제한 후, 25% EtOAc/Pet.에테르 용액으로 헹궈서, 바람직하지 않은 적은 양의 4-벤질옥시 이성질체(G2-a)를 함유하는 생성물을 수득하였다. 이어서 컬럼 크로마토그래피(DCM/Pet. 에테르, 0-100%, v/v)에 의한 추가 정제는 분리를 가능하게 하여 원하는 생성물 G-a(4.5g, 60%)와 백색 고체의 작은 이성질체 G2-a(0.3g, 4%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.70(실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=4/1,v/v); LCMS: m/z 229.1 [M+H]+, 251.0 [M+Na]+; 1HNMR: (400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.77 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.15 (s, 2H).
G-b의 합성
Figure pct00024
DCM (100mL) 중 중간물질 G-a(4.40g, 19.3 mmol)의 용액에 DIPEA(4.98g, 38.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 MOMCl(2.32g, 28.9 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 진공에서 상기 용매를 제거하고 잔여물을 물로 희석한 후, EtOAc(200mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 1 M 수성 HCl 용액(x 2), 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고 여과하여 진공에서 농축함으로써 황색 기름의 생성물(5.0g, 95%)을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 곧바로 사용하였다. TLC: Rf = 0.75(실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=4/1,v/v); 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δppm 9.85 (s, 1H), 7.51-7.27 (m, 8H), 5.34 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
G-c의 합성
Figure pct00025
MeOH(120mL) 중 중간물질G-b(5.0g, 18.4 mmol), 1-(2-히드록시페닐)에탄온(2.50g, 18.36 mmol) 및 Ba(OH)2(6.29g, 36.7 mmol)의 혼합물을 밤새 40℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과를 통해 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 희석된 수성 HCl 용액에 담고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하여 진공에서 농축함으로써 황색 기름의 생성물(6.80g, 95%)을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 곧바로 사용하였다. TLC: Rf = 0.70 (실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=5/1,v/v).
G-d 합성
Figure pct00026
0℃에서 MeOH(100mL) 중 중간물질 G-c(6.80g, 17.4 mmol) 용액에 5.6% 수성 NaOH 용액(56mL)을, 이어서 H2O2(30%, 6.46mL)를 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한 후, 실온으로 서서히 데워지도록 두고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 희석된 수성 HCl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후, 여과하여 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOH로 세척하고, 진공에서 건조하여 황색 고체의 생성물(4.93g, 70%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.45( 실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=4/1,v/v); LCMS: m/z 405.1 [M+H]+, 427.1 [M+Na]+ ; 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d 6 )δppm 9.53 (brs, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.34 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
G-e의 합성
Figure pct00027
DCM(60mL) 중 중간물질 G-d(1.50g, 3.71 mmol)와 중간물질 G-a1(1.67g, 7.05 mmol)의 용액에 EDCI(1.06g, 5.56 mmol)를, 이어서 DMAP(0.45g, 3.71 mmol)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 48시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 물로 희석한 후 EtOAc(100mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 포화된 수성 K2CO3 용액, 희석된 수성 HCl 용액, 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 여과하여 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/Pet. 에테르, 0-100%, v/v)로 정제하여 황색 기름의 생성물(1.70g, 73%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.30 (실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=4/1,v/v); LCMS: m/z 623.2 [M+H]+, 645.2 [M+Na]+ ; 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.07 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 7H), 5.29 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.61 (m, 4H).
G-f의 합성
Figure pct00028
디옥산(10mL) 중 중간물질 G-e(11.7g, 2.73 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 용액 (5.75 M, 15mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화된 수성 NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 급속냉각(quench)하고, EtOAc(100mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 25% EtOAc/Pet. 에테르 용액으로 헹궈 황색 고체의 생성물(1.30g, 82%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.45( 실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=2/1,v/v); LCMS: m/z 579.2 [M+H]+, 601.2 [M+Na]+ ; 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.1 (br s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 4H), 7.47-7.32 (m, 9H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
G-g의 합성
Figure pct00029
N2하에 건식 DCM(3mL) 중 중간물질 G-f(240mg, 0.41 mmol)의 용액에 4Å 분자체(100mg)및, DCM(1mL) 중 화합물 G- a2(380mg, 0.54 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, -40℃로 냉각하고, DCM(0.2 mL) 중 TMSOTf(7mg, 32.8 μmol)의 용액을 적가하였다. 그러고 나서, 상기 혼합물을 실온으로 데워지도록 놓아 두고, 밤새 교반하였다. 상기 반응을 TEA의 첨가로 급속냉각하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 예비용(preparative) HPLC로 정제하여 황색 고체의 생성물(100mg, 22%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.60(실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=2/1,v/v).
글루쿠로니드 1 (18)의 합성
Figure pct00030
중간물질 G-g(100mg, 89.7 μmol)와 10% Pd/C (100mg)의 혼합물을 실온에서 H2 대기 하(1 atm)에 밤새 교반하였고, TLC 분석(DCM/MeOH, 5/1, v/v) 결과 상기 반응이 불완전함을 나타내었다. 여과로 촉매를 제거하고, Pearlman 촉매(100 mg)를 첨가하여 상기 혼합물을 실온에서 H2 대기(1 atm)하에 2시간 동안 교반하자, TLC 분석(DCM/MeOH, 5/1, v/v) 결과 상기 반응이 완전함을 나타내었다. 여과로 촉매를 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 예비용 HPLC로 정제하여 황색 고체의 생성물(10.8mg, 21%)을 수득하였다. NMR 분석 결과 α 및 β-아노머의 ∼1:1.5 혼합물을 나타냈다. TLC: Rf = 0.05(실리카겔, DCM/MeOH=5/1, v/v); LCMS: m/z 575.2 [M+H]+, 597.2 [M+Na]+ ; 1HNMR: (400 MHz, MeOD/DMSO-d 6 ) δppm 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.32 (m, 3H), 5.66 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 5.10 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 4.16 (d, J = 10.0 Hz, 0.6H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 0.6 H), 3.96 (t, J = 9.2 Hz, 0.6H), 3.73-3.56 (m, 3.2H), 2.72 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.82-1.67 (m, 4H).
G2-a의 합성
Figure pct00031
아세톤(400mL) 중 3,4-디히드록시벤즈알데히드(10.0g, 72.4 mmol) 및 벤질 브로마이드(12.4 mmol, 72.4 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 K2CO3(15.0g, 109 mmol) 및 KI(1.2g, 7.14 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 가열하며 환류하였다. 여과를 통해 고체를 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/Pet. 에테르, 0-100%, v/v)로 정제하여 백색고체의 생성물(9.2g, 62%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.65 (실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=4/1,v/v); 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δppm 9.83 (s, 1H), 7.42 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.20 (s, 2H).
G2-b의 합성
Figure pct00032
DCM(200mL) 중 중간물질 G2-a(9.20g, 40.3 mmol)의 용액에 DIPEA(10.4g, 80.6 mmol)와, 이어서 MOMCl(4.87g, 60.5 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 물로 희석하여 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 1 M 수성 HCl 용액(x 2), 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 여과하여 진공에서 농축함으로써 황색 기름의 생성물(10.0g, 91%)을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. TLC: Rf = 0.60(실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=4/1,v/v); 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm9.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
G2-c의 합성
Figure pct00033
MeOH(200mL) 중 중간물질 G2-b(10.0 g, 36.7 mmol), 1-(2-히드록시페닐)에탄온(5.00g, 36.7 mmol) 및 Ba(OH)2(12.6g, 73.4 mmol)의 혼합물을 밤새 40℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과를 통해 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 희석된 수성 HCl 용액에 담고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 여과하여 진공에서 농축함으로써 황색 고체의 생성물(12.4g, 86%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.70( 실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=4/1,v/v); 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.7 (br s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (AB, J = 15.2 Hz, 1H), 7.77 (AB, J = 15.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58-7.32 (m, 7H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
G2-d의 합성
Figure pct00034
0℃에서 MeOH(100mL) 중 중간물질 G2-c(6.00g, 15.4 mmol)의 용액에 5.6% 수성 NaOH 용액(49mL)과, 이어서 H2O2(30%, 5.7mL)를 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 천천히 데워지도록 두고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 희석된 수성 HCl 용액에 붓고, 여과를 통해 고체를 수집하여 물과 EtOH로 세척한 후, 진공에서 건조하여 황색 고체의 생성물(4.90g, 79%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.43( 실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=4/1,v/v); LCMS : m/z 405.1 [M+H]+, 427.1 [M+Na]+ . 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.50 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.49-7.26 (m, 7H), 5.23 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
G2-e의 합성
Figure pct00035
DCM(60mL) 중 중간물질 G2-d(1.50g, 3.71 mmol)와 중간물질 G-a1(1.67g, 7.05 mmol)의 용액에 EDCI(1.06g, 5.56 mmol)와 이어서 DMAP(0.45g, 3.71 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, TLC 분석(Pet. 에테르/EtOAc, 3/1,v/v)한 결과, 일부 출발물질이 남아 있음이 나타났다. EDCI(0.5g, 2.61 mmol)와 DMAP(0.2 g, 1.64 mmol)를 좀 더 첨가하고 추가로 1시간 동안 교반을 계속한 후, TLC 분석(Pet. 에테르/EtOAc, 3/1,v/v)한 결과, 출발 물질이 완전히 소모되었음이 나타났다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 물로 희석한 후, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 1 M 수성 HCl 용액, 포화된 수성 Na2CO3 용액, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM/Pet. 에테르, 0-100%, v/v)로 정제한 결과, 황색 기름의 생성물(1.70g, 73%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.40(실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=3/1,v/v)LCMS: m/z 623.3 [M+H]+, 645.2 [M+Na]+;1HNMR: (400 MHz, DMSO-d 6 )δppm 8.09 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 7H), 5.26 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).
G2-f의 합성
Figure pct00036
디옥산(10mL) 중 중간물질 G2-e(1.70 g, 2.73 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 용액(5.75 M, 20mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 용액을 천천히 첨가함으로써 반응을 급속냉각시키고, EtOAc(100 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 여과하여 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Pet. 에테르, 0-30%, v/v)로 정제한 후, 25% EtOAc/Pet. 에테르 용액으로 헹궈, 백색 고체의 생성물(1.3g, 82%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.30(실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=4/1,v/v): LCMS: m/z 579.2 [M+H]+, 601.2 [M+Na]+ ; 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.67 (brs, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56-7.32 (m, 13H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).
G2-g의 합성
Figure pct00037
N2 하의 건식 DCM(5mL) 중 중간물질 G2 -f(200mg, 0.35 mmol)의 용액에 4 Å분자체(40mg)와 화합물 G- a2(200mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, -40℃로 냉각한 후, DCM(0.2 mL) 중 TMSOTf(3mg, 32.8 μmol)를 적가하였다. 그러고 나서, 상기 혼합물을 실온으로 데워지도록 놓아 두고, 밤새 교반하였다. TEA의 첨가로 반응을 급속냉각시키고, 상기 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Pet. 에테르, 0-25%, v/v)와, 그리고 이어서 예비용 TLC(EtOAc/Pet. 에테르, 50% v/v)로 정제하여 무색 기름의 생성물(60mg, 20%)을 수득하였다. NMR 분석 결과, α 와 β 아노머의 ∼1:1.5 혼합물이 나타났다. TLC: Rf = 0.60( 실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=2/1,v/v); 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.08 (m, 1H), 7.90-7.65 (m, 4H), 7.54 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.36-7.07 (m, 29H), 6.03 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 5.55 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 5.33-4.97 (m, 7H), 4.87-4.66 (m, 4H), 4.60-4.42 (m, 2H), 4.09-3.68 (m, 3H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.61 (m, 4H).
글루쿠로니드 2 (17)의 합성
Figure pct00038
중간물질 G2-g(17mg, 15.2 μmol)와 10% Pd/C(30 mg)의 혼합물을 H2 대기(1 atm)하의 실온에서 밤새 교반하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 예비용 HPLC로 정제하여 황색 고체의 생성물(1.0mg, 11%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.05(실리카겔, MeOH/DCM=1/5, v/v); LCMS : m/z 575.2 [M+H]+, 597.2 [M+Na]+.
측쇄 G-a1의 합성
Figure pct00039
톨루엔(60mL) 중 아디프산(10.0g, 68.4 mmol), BnOH (11.1g, 100 mmol) 및 p-TsOH(129mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 Dean-Stark 트랩이 장착된 플라스크에서 밤새 가열하여 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석한 후, 6 M 수성 NaOH 용액을 첨가하여 pH>10으로 염기성화하였다. 상기의 수성 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 세척하고, 희석된 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH<4로 산성화하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 여과하여 진공에서 농축시킴으로써 무색 기름의 생성물(5.4g, 33%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.2 (실리카겔, Pet.에테르/EtOAc=4/1,v/v); LCMS (음성 모드):m/z 235.1 [M-H]- ; 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d 6 )δppm 7.31 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.52 (m, 4H).
측쇄 S1-a의 합성
Figure pct00040
DMF(2mL) 중 중간물질 G-f(115mg, 0.20 mmol)와 SO3 . TEA(181mg, 1.00 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물(20mL) 중 TEA(1mL)의 용액에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc(20mL x 2)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물로 세척(x 3)하고, Na2SO4로 건조하여 여과한 후, 진공에서 농축함으로써 최종 ∼1mL의 부피를 수득하였다. 상기 혼합물을 다음 단계에 곧바로 사용하였다. TLC: Rf = 0.2 (실리카겔, DCM/MeOH=10/1, v/v; LCMS (음성 모드):m/z 657.5 [M-H]-.
측쇄 설페이트 1 (57)의 합성
Figure pct00041
중간물질 S1-a(추정 0.2 mmol)의 EtOAc 용액을 EtOH(3mL)로 희석하고, Pearlman 촉매(30mg)를 첨가하여 상기 혼합물을 H2 대기(1 atm)의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과로 상기 촉매를 제거하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 포화된 수성 NaHCO3 용액(1mL)에 담고, 동결건조하여 물(1mL)에 재용해시켰다. 상기의 수성 혼합물을 SPE 컬럼(C18, 8g)에 적재하고, 물로 용출시켜, HPLC에 의한 분획을 모니터링하였다. 동결건조 후 황색 고체의 생성물(17mg, 27%)을 수득하였고, NMR 결과 ∼0.6당량의 TEA(반대 이온 보이지 않음)의 존재가 드러났다. TLC: Rf = 0.2 (실리카겔, DCM/MeOH=5/1, v/v); LCMS (음성 모드) : m/z 477.4 [M-H]-;1HNMR: (400 MHz, MeOD)δ ppm 8.18 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz , 2H), 2.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
측쇄 S2-a의 합성
Figure pct00042
DMF(2mL) 중 중간물질 G2-f(115mg, 0.20 mmol)와 SO3 . TEA(181mg, 1.00 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하여 물(20mL) 중 TEA (1mL)의 용액에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc(30mL x 2)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물(50mL x 4), 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 여과하여 진공에서 농축시킴으로써 최종 부피 ∼2mL를 수득하였다. 상기 혼합물을 다음 단계에 곧바로 사용하였다. TLC: Rf = 0.2 (실리카겔, DCM/MeOH=10/1, v/v); LCMS (음성 모드): m/z 657.5 [M-H]-.
측쇄 설페이트 2 (56)의 합성
Figure pct00043
중간물질 S2-a(추정 0.20 mmol)의 EtOAc 용액을 EtOH(20mL)로 희석하고, Pearlman 촉매(50mg)를 첨가하여 상기 혼합물을 H2 대기(1 atm)하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 포화된 수성 NaHCO3 용액(1mL)에 담고 동결건조한 후, 물(1mL)에 재용해시켰다. 상기 수성 혼합물을 SPE 컬럼(C18, 8g)에 적재하고 물, 그리고 이어서 50% 물/MeCN으로 용출시킨 후, HPLC에 의한 분획을 모니터링하였다. 동결건조 후, 황색 고체의 생성물(50mg, 52%)을 수득하였다(반대 이온 보이지 않음). TLC: Rf = 0.2 ( 실리카겔, DCM/MeOH=5/1, v/v); LCMS (음성 모드): m/z 477.5 [M-H]-;1HNMR: (400 MHz, MeOD) δ 8.20-8.09 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (m, 4H).
본 명세서 전체에서, "포함하다" 또는 이것의 변형인 "포함하는" 등의 용어는 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 집합들을 포함한다는 뜻이나, 그 밖의 다른 요소, 정수, 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 집합들이 배제된다는 뜻이 아님이 이해될 것이다.
본 명세서에 포함된 바 있는 문헌, 행위, 재료, 장치, 물품 등에 대한 논의는 이와 같은 소재들 모두가 종래기술의 일부를 형성한다거나 또는 본 출원의 각 청구항의 우선권 일자에 앞서 존재했기 때문에 본 개시와 관련된 분야에서 보통의 지식임을 인정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본 명세서 전체에서, "포함하다" 또는 이것의 변형인 "포함하는" 등의 용어는 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 집합들을 포함한다는 뜻이나, 그 밖의 다른 요소, 정수, 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 집합들이 배제된다는 뜻이 아님이 이해될 것이다.

Claims (37)

  1. 하기의 일반식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그 염, 수화물, 용매화물, 프로드러그 또는 이성질체:
    Figure pct00044

    상기
    R1, R2, R3은 H 또는 OR6에서 독립적으로 선택되고,
    R6은 R7 또는 R8이고,
    R7은 H, 에스테르(ester), 카르복실산(carboxylic acid), 설폰산(sulfonic acid), 설페이트(sulphate), 포스폰산(phosphonic acid), 인산 에스테르(phosphate ester), 설파메이트(sulfamate), 설폰산 에스테르(sulfonic ester), 포스파메이트(phosphamate), 포스포네이트 에스테르(phosphonate ester), 설포네이트(sulfonate), 쌍성 이온성 종(zwitterionic species), 아미노산(amino acid), 아미노 포스포네이트(amino phosphonate), 비고리형 아민(acyclic amine), 고리형 아민(cyclic amine), 제4차 암모늄 양이온(quaternary ammonium cation), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 당(saccharide) 및 덴드리머(dendrimer)를 포함하는 그룹에서 선택되고,
    R8은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자(들)을 포함하는, H, 당, 설포네이트, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 및 아실을 포함하는 그룹에서 선택되며,
    상기 화합물이 하나 이상의 R7 및 하나 이상의 R8을 포함하고, R7 또는 R8 중 적어도 하나가 H 이며;
    R2 및 R3가 둘 다 OH일 경우, R1은 -OCH3이 아니고;
    R1 및 R2가 둘 다 OH일 경우, R3은 -OC(O)(CH2)4CO2H가 아니고;
    R1 이 H이고 R2 가 OH일 경우, R3은 -OC(O)(CH2)4CO2H가 아님.
  2. 청구항 1에 있어서, R7 은 에스테르, 카르복실산, 설폰산, 포스폰산, 인산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 당 및 덴드리머에서 선택되는, 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, R7 또는 R8 은 독립적으로 단당, 올리고당 및 다당을 포함하는 그룹에서 선택되는 당일 수 있는, 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 당은 단당인, 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 단당은 글루코오스, 글루쿠론산, 갈락토오스, 자일로오스, 아피오스 및 알로오스를 포함하는 그룹에서 선택되는, 화합물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 단당은 글루쿠론산인, 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, R7은
    Figure pct00045
    인, 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, R7은 설포네이트인, 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, R7은
    Figure pct00046
    인, 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, R8은 아실기인, 화합물.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 아실기는 하기에 따르며:
    Figure pct00047

    상기 R은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자(들)를 포함한, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬기일 수 있는, 화합물.
  12. 청구항 10에 있어서, R은 저급 알킬인, 화합물.
  13. 청구항 10에 있어서, R은 -C(CH3)인, 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서, R7 은 하기에 따른 에스테르이며:
    Figure pct00048

    상기 Q는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자(들)을 포함하는, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌이고,
    W는 O, NH, S, O-, NH- 또는 S-이며,
    E는 H, 1가 또는 2가 양이온염, 또는 암모늄 양이온염인, 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서, R7은 하기에 따른 에스테르이며:
    Figure pct00049

    상기 n은 10 미만, 7 미만, 5 미만 및 4를 포함하는 그룹에서 선택되는 정수인, 화합물.
  16. 하기 일반식(I)의 화합물:
    Figure pct00050

    상기 R1, R2, R3는 하기와 같음:
    Figure pct00051

    Figure pct00052

    Figure pct00053

    Figure pct00054

    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057
    .
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 화합물과 함께, 약제학적으로 및/또는 수의학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 및/또는 수의학적 조성물.
  18. 세포 자살 및/또는 세포 괴사에 의해 유발되는 손상을 예방 및/또는 완화하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    하기의 일반식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그 염, 수화물, 용매화물, 프로드러그 또는 이성질체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00058

    상기
    R1, R2, R3은 H 또는 OR6에서 독립적으로 선택되고,
    R6은 R7 또는 R8이고,
    R7은 에스테르(ester), 카르복실산(carboxylic acid), 설폰산(sulfonic acid), 설페이트(sulphate), 포스폰산(phosphonic acid), 인산 에스테르(phosphate ester), 설파메이트(sulfamate), 설폰산 에스테르(sulfonic ester), 포스파메이트(phosphamate), 포스포네이트 에스테르(phosphonate ester), 설포네이트(sulfonate), 쌍성 이온성 종(zwitterionic species), 아미노산(amino acid), 아미노 포스포네이트(amino phosphonate), 비고리형 아민(acyclic amine), 고리형 아민(cyclic amine), 제4차 암모늄 양이온(quaternary ammonium cation), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 당(saccharide) 및 덴드리머(dendrimer)를 포함하는 그룹에서 선택되고,
    R8은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이종원자(들)를 포함한, H, 당, 설포네이트, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 및 아실 을 포함하는 그룹에서 선택되며,
    상기 화합물은 하나 이상의 R7과 하나 이상의 R8을 포함하고, R7 또는 R8 중 적어도 하나가 H 이외의 것이며;
    R2 및 R3 이 둘 다 OH인 경우, R1 은 -OCH3이 아니고;
    R1 및 R2 가 둘 다 OH인 경우, R3 은 -OC(O)(CH2)4CO2H가 아니고;
    R1 이 H이고 R2 가 OH인 경우, R3은 -OC(O)(CH2)4CO2H가 아님.
  19. 대상체에서 세포 자살 및/또는 세포 괴사에 의해 유발되는 질환을 예방 및/또는 완화하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 반응성 산화 종(ROS)의 존재와 관련된 대상체에서의 질환(들)을 예방 및/또는 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 청구항 19에 있어서, 상기의 치료를 필요로 하는 대상체는 허혈증 발병의 위험성이 있는, 방법.
  22. 청구항 19에 있어서, 상기 대상체는 급성 또는 만성 질환의 결과로, 허혈증 및/또는 재관류 손상을 앓고 있는, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 질환은 뇌혈관질환, 폐혈관질환, 죽상동맥경화증, 동맥질환, 울혈성 심질환, 관상동맥질환, 말초혈관질환, 당뇨병, 고혈압, 편두통, 만성 폐쇄성 폐질환 및 망막 혈관 질환에서 선택되는, 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 질환은 뇌졸중, 심근경색, 압궤(crush) 손상 또는 수술에서 기인한 기계적 외상에서 선택되는, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 질환은 혈관 수술의 결과인, 방법.
  26. 청구항 24에 있어서, 상기 질환은 심장우회수술 및/또는 이식수술의 결과인, 방법.
  27. 청구항 24에 있어서, 상기 화합물은 수술 전 및/또는 수술 중에 상기 대상체에 투여되는, 방법.
  28. 청구항 24에 있어서, 상기 화합물은 상기 대상체에 경구투여되는, 방법.
  29. 반응성 산화 종(ROS)의 존재와 관련된 대상체의 질환(들)의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서, 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 대상체의 죽상동맥경화증 및/또는 관상성 심질환의 진행을 늦추기 위한 약물의 제조에 있어서, 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 허혈증 및/또는 재관류 손상에 의해 유발되는 대상체의 손상을 적어도 완화하기 위한 약물의 제조에 있어서, 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 치료제의 투여에 의해 유발되는 대상체의 손상을 적어도 완화하기 위한 약물의 제조에 있어서, 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  33. ERK 활성을 활성화하면서 동시에 활성을 억제하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 세포자살-유도 신호전달 키나아제(pro-apoptotic signalling kinase)를 억제하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 대상체에서 세포자살-유도 신호전달 키나아제 활성을 억제하기 위한 약물의 제조를 위한, 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  36. 허혈증 및/또는 재관류 손상에 의해 유발되는 대상체의 손상을 예방 및/또는 적어도 완화하는 방법에 있어서, 상기 방법은
    청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 치료제의 투여에 의해 유발되는 대상체의 손상을 예방 및/또는 적어도 완화하는 방법에 있어서, 상기 방법은 대상체에
    i) 치료제; 및
    ii) 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 병행투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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