KR20050122264A - P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물 - Google Patents

P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R4, R5, R6, R7, Q, m 및 n 은 본 명세서상에서 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 p38 키나아제 저해제로서 유용하며, 따라서, p38-매개 장애의 치료에 사용될 것이다.

Description

퀴나졸린 화합물{QUINAZOLINE COMPOUNDS}
본 발명은 p38 단백질 키나아제 저해제로서 유용한 임의의 퀴나졸린 화합물에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 2-아미노-6-페니옥시 치환된 퀴나졸린 화합물과, 이를 포함하는 약학 제제, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
유사분열물질(mitogen)-활성화 단백질 키나아제 (MAP) 는 이중 인산화에 의해 그의 기질을 활성화시키는 프롤린-지향 세린/트레오닌 키나아제류이다. 키나아제는 영양 및 삼투 스트레스 (osmotic stress), UV 광, 성장 인자, 내독소, 및 염증성 사이토카인을 포함하는 다수의 시그널(signal)에 의해 활성화된다. MAP 키나아제의 일군은 다양한 아이소형 (isoform) (예, p38α, p39β, p38γ 및 p38δ) 을 포함하는 p38 키나아제군이다. p38 키나아제는 전사 인자 (다른 키나아제 뿐 아니라)의 인산화 및 활성화를 담당하며, 물리적 및 화학적 스트레스, 전구-염증성 사이토카인, 및 세균 지질다당류에 의해 자체적으로 활성화된다.
더욱 중요하게는, p38 인산화의 생성물은 TNF,IL-1, IL-6, 및 시클로옥게나제-2 (cyclooxygenase-2) (COX-2) 를 포함하는 염증성 사이토카인의 생성을 매개하는 것으로 보여져 왔다. 이러한 각각의 사이토카인은 수많은 질병 상태와 질환에 관련되어져 왔다. 예를 들어, 단핵세포 및 포식세포에 의해 활성화되어 우선정으로 생성되는 사이토카인인 TNF-α 가 있다. TNF-α 의 과량 또는 비조절된 생성은 류머티스 관절염의 발병기전에 원인적 역할을 하게 된다. 보다 최근에는, TNF 의 생성을 저해하는 것이 염증성 질환, 염증성 장 질환, 알츠하이머병, 크론병, 다발성 경화증, 및 천식의 치료에 있어서 넓은 응용 범위를 갖음이 밝혀졌다.
추가적으로, TNF 는 제 1 형 단순포진바이러스 (HSV-1), 제 2 형 단순포진바이러스 (HSV-2), 거대세포바이러스 (CMV), 수두대상포진바이러스 (VZV), 엡스타인-바 바이러스, 제 6 형 인간 헤르페스 바이러스 (HHV-6), 제 7 형 인간 헤르페스 바이러스 (HHV-7), 제 8 형 헤르페스 바이러스 (HHV-8), 가성광견병, 및 비기관염 등을 포함하는, HIV, 인플루엔자 바이러스, 및 헤르페스 바이러스 (herpes virus) 와 같은 바이러스성 감염에 관련된다.
이와 유사하게, IL-1 은 단핵세포 및 포식세포의 활성화에 의해 생성되고, 또한, 류머티스 관절염, 발열 및 골 흡수의 감소를 포함하는 많은 생리 병리학적 반응에 관계한다.
p38 키나아제의 저해에 의한 이러한 사이토카인의 저해는 이러한 많은 질병 상태의 조절, 감소 및 약화에 유익할 것이다. p38 MAP 키나아제 저해제는 관절염 및 다른 관절 질병, 패혈증, 뇌졸증, 심근 경색, 만성 폐쇄성 페질환 및 천식, 및 광범위의 염증성 질환과 같은 호흡 염증성 장애를 포함하는 몇몇 질병 모델 (disease model) 에 대한 그 효과가 증명되었다. 본 발명은 p38 키나아제의 저해에 유용한 임의의 2-아미노-6-페니옥시가 치환된 퀴나졸린 화합물을 제공한다. 이와 동시에 출원되어 본 양도인에게 양도된 US 특허 출원 일련번호 60/463467 는 p38 키나아제 저해제로 유용한, 2-아미노-6-페니옥시가 치환된 7-아자-퀴나졸린 화합물을 개시한다.
첫번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 을 함유하는 화합물, 또는 이의 이성질체, 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
,
[식 중,
Q 는 -C(R1R2R3) 이고;
R1 은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 및 알콕시알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3 은:
(i) 하기로부터 독립적으로 선택되거나:
(a) 수소, (단, R1 이 수소이고, R2 및 R3 중 오직 하나만이 수소 로부터 선택됨);
(b) 알킬;
(c) 하나, 둘 또는 세 개의 할로겐, 시아노, -OR8, -SR8, -C(=O)R8, -C(O)2R8, -C(=O)NR8R9, -S(O)PR10, -C(O)2NR8R9, -S(O)2NR8R9, 및/또는 -NR8R9 로 치환된 알킬;
(d) -OR8, -SR8, -C(=O)R8, -C(O)2R8, -C(=O)NR8R9, -S (O)pR10, -C(O)2NR8R9, 및 -S(O)2NR8R9;
(e) 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 치환된 헤 테로시클로, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시 클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬;
또는 대안적으로,
(ii) R2 및 R3 이 함께 임의-치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로 고 리를 형성하고;
R4 및 R5 는 수소, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R4 및 R5 은 둘 모두가 수소는 아니며;
R6 은 퀴나졸린 고리의 C5, C7, 및/또는 C8 탄소 원자에 부착될 수 있고, C5 탄소 원자에 부착되는 경우는 저급 알킬이고, C7 및/또는 C8 탄소 원자에 부착되는 경우는알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 할로 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 및 치환된 알킬로 부터 독립적으로 선택되며, 여기서 치환된 알킬은 하나 내지 두개의 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 할로 알콕시, 아미노, 및/또는 알킬아미노로 치환된 알킬이고;
R7 은 페닐 고리의 임의의 부착 가능한 탄소 원자에 부착되며, 각 경우에알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 알콕시, 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9 는 독립적으로, (i) 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R8 및 R9 가 동일한 질소 원자 (-C(O)2NR8R9, -S(O)2NR8R9, 및 -NR8R9 중의)에 부착되는 경우, R8 및 R9 는 함께 임의-치환된 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고;
R10 은 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 또는 치환된 헤테로시클로이고;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이고; 및
p 는 1 또는 2 이다].
또한, 상기 정의된 바와 같은 화합물 [이하, (I) 이라 칭함] 내에서, 하기 화합물이 바람직하다.
(II)
R1 은 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3 이 (i) 하나 내지 두 개의 C1 -6 알킬, 및 히드록시, -O(C1 -4 알킬), -C(O)2(C1-4 알킬), 및/또는 -S(O)p(C1-4 알킬)로 치환된 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R2 및 R3 이 함께 C3 -7 시클로알킬 또는 5 내지 6 원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 각각의 고리는 제로(0) 내지 한 개의 R12, 및/또는 제로 내지 한 개의 R14 로 임의 치환되고;
R4 및 R5 는 모두 할로겐이고;
R12 및 R14 는 C1 -4 알킬, 히드록시, 옥소(=O), -O(C1 -4 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-4 알킬), -C(O)2H, -C(O)2(C1-4 알킬), 및 -S(O)2(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
m 은 0 이고; 및
n 은 0 인 (I) 의 화합물.
(III) R1 이 수소 및 C1 -4 알킬으로부터 선택되는 (I) 의 화합물.
(IV) m 및 n 은 모두 0 인 (I) 의 화합물
(V)
R2 및 R3 이,
(i) 하기로부터 독립적으로 선택되는 화합물이거나:
1) 하나 내지 두 개의 할로겐, 시아노, -OR8, -SR8, -C(=O)R8, -C(O)2R8, -C(=O)NR8R9, -S(O)PR10, -C(O)2NR8R9, -S(O)2NR8R9, 및/또는 -NR8R9 로 치환된 알킬,
2) -S(O)PR10, -C(O)2NR8R9, 또는 -S(O)2NR8R9; 및
3) 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클 로, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬;
또는 대안적으로,
(ii) R2 및 R3 이 함께 임의-치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로 고리를 형성하는 (I) 의 화합물.
(VI)
R2 및 R3 이 수소, C1 -6 알킬, 및 히드록시(C1 -6 알킬) 로부터 독립적으로 선택되는 (I) 의 화합물.
(VII)
R2 및 R3 이 함께 임의-치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 임의-치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 (I) 의 화합물.
(VIII)
R2 및 R3 는 (i) 수소, C1 -4 알킬, 및 히드록시(C1 -4 알킬)로부터 독립적으로 선택되거나 (단, R2 및 R3 은 둘 모두가 수소는 아님); 또는 (ii) R2 및 R3 이 함께 시클로헥실, 피페리딘-4-일, 또는 테트라히드로피란-4-일을 형성하고, 여기서, 함께 취합된 R2 및 R3 에 의해 형성되는 상기 고리는 각각 함께 두 개 이하의 C1 -4 알킬, -OH, -C(O)2(C1-4 알킬) 및/또는 -S(O)2(CH3) 로 임의-치환되는 (I) 의 화합물.
(IX) R4 및 R5 는 모두 할로겐인 (I) 의 화합물.
(X) 하기의 화학식을 갖는 (I) 의 화합물:
.
(XI) 하기의 화학식을 갖는 (I) 의 화합물:
,
[식 중:
X 는 -O-, -C(=O)-, -N(R12a)-, 또는 -CH(R12b)- 이고;
R12a 는 수소, C1 -4 알킬, -C(=O)R15, -C(O)2R15, 및 -S(O)2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R12b 는 수소, C1 -4 알킬, -OR15, -C(=O)R15, -C(O)2R15, 및 -S(O)2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R14 는 C1 -4 알킬, 옥소(=O), -OR15, -C(=O)R15, -C(O)2R15, 및 -S(O)2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
각 경우에 R15 는 수소 및 C1 -4 알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
q 는 0 또는 1 이고; 및
r 은 0, 1, 또는 2 이다].
(XII) R4 및 R5 은 모두 플루오로인 (XI) 의 화학식
(XIII) X 가 -N(R12a)- 이고, R12a 는 -S(O)2(C1-4 알킬) 이고, 또한 q 는 1 인 (XI) 또는 (XII) 의 화합물.
(XIV) 하기의 화학식 (Ip) 를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
,
[식 중,
Q 는 -C(R1R2R3) 또는 임의-치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로이고;
R1 은 수소 및 알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 -Y-R8, -Y-OR8, -Y-SR8, -Y-S(O)PR10, -Y-C(=O)R8, 및 -Y-C(O)2R8,로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Y 는 C1 - 6알킬렌이고;
R4 및 R5 는 모두 할로겐이고;
R8 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 및 치환된헤테로시클로로부터 선택되고, 단, R8 은 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이 아니며;
R10 은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 또는 치환된 헤테로시클로이고, 단, R10 은 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이 아니고; 및
p 는 1 또는 2 이다].
(XV) R4 및 R5 는 모두 플루오로인 (XIV) 의 화합물.
(XVI) R2 및 R3 중 하나 이상이 -Y-OR8, -Y-S(O)PR10, -Y-C(=O)R8, 및 -Y-C(O)2R8 로부터 선택되고, 여기서, Y 는 C1 -4 알킬렌인 (XIV) 내지 (XV) 의 화합물.
(XVII) Q 는 임의-치환된 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로 고리인 (XIV) 또는 (XVI) 의 어느 하나에 따른 화합물.
두번째 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I) 에 따른 화합물 또는 이의 염 및 부형제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
세번째 측면에서, 본 발명은, 약제로서 하기 화학식 (II) 를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[식 중,
Qa 는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 또는 임의-치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 단, Q 는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이 아니고;
Y 는 -O-, -S-, 또는 -NR'- 이고, 여기서 R' 는 수소, 저급 알킬, 또는 OH 로 치환된 저급 알킬이고;
R 은 알킬, 치환된 알킬, 또는 임의-치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로이고;
R6 은 퀴나졸린 고리의 임의의 부착 가능한 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 각 경우에 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 할로 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 및
m 은 0, 1, 2 또는 3 이다].
화학식 (II) 의 화합물에서, 바람직하게는
Y 는 -O- 이고;
R 은 C1 - 6알킬, 또는 할로겐, 할로알킬, 및 할로알콕시로부터 선택된 하나 내지 두 기로 임의-치환된 페닐이고;
Q 는 (i) C1 -6 알킬, (ii) 히드록시, -O(C1 -4 알킬), -S(=O)(C1 -4 알킬), -S(O)2(C1-4 알킬), 및/또는 -C(O)2(C1-4 알킬) 로부터 선택된 하나 내지 두 기로 치환된 C1 -6 알킬; 또는 (iii) 시클로헥실, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐 (여기서, 상기 각각의 고리는 OH, -C(O)2(C1-4 알킬) 또는 -S(O)2(C1-4 알킬) 의 하나로 임의 치환된다) 로부터 선택되고, 또한,
m 은 0 이다.
네번째 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한, 본 명세서에서 개시된 방법을 제공한다.
다섯번째 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 데 유용한, 본 명세서에서 개시된 신규 중간체를 제공한다.
여섯번째 측면에서, 본 발명은 의학적 치료 또는 진단에 사용되는, 특히 p38-매개 장애의 치료에 사용되는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일곱번째 측면에서, 본 발명은 p38-매개 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 이의 염의 용도를 제공한다.
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용된 하기의 용어들과 청구항은 이하에 개시된 의미를 갖는다 .
여기서 사용된, 용어 "알킬" 은 탄소 원자 하나 내지 여덟 개의 (바람직하게는 탄소 원자 하나 내지 여섯개)의 직쇄형 또는 분지형, 포화 1 가 탄화수소 부분을 의미하며, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, tert-부틸, 펜틸을 의미한다. "저급 알킬" 은 탄소 원자 하나 내지 네 개의 알킬을 의미한다. 여기서 탄소 원자 뒤에 아래 첨자가 사용되는 경우, 상기 아래 첨자는 명명된 기에 함유된 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, C1 -4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 및 tert-부틸을 포함하는, 탄소원자 하나 내지 네 개의 알킬 (예, 저급 알킬) 을 의미한다.
"알킬렌" 은 탄소 원자 하나 내지 여덟개의 (바람직하게는 탄소 원자 하나 내지 여섯 개)의 직쇄형 또는 분지형, 포화 2 가 탄화수소 부분을 의미하며, 예로서, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌이 있다. Y-S(O)2R, -Y-C(O)2NRR, -Y-S(O)2NRR 등 (여기서, Y 는 알킬렌이다) 에서 알킬렌 연결기가 언급될 때, 상기 알킬렌은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌일 수 있고, 언급된 바와 같은 치환기는 알킬렌 직쇄 또는 분지쇄의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다고 이해돼야 한다. 따라서, 예를 들어, -Y-S(O)2R 기는, 제한 없이, CH2-S(O)2R, -CH2-CH [S(0)2R]-CH3, -CH2-CH{CH2CH[S(0)2R]CH3}CH3 을 포함할 수 있다.
용어 "알킬" 이, "페닐알킬" 또는 "히드록시알킬" 에서와 같이, 다른 용어의 뒤에 붙여질 때, 이는 명확히-명명된 다른 기로부터 선택된 하나 이상의 (바람직하게는 하나의) 치환체로 치환된, 상기 정의한 바와 같은, 알킬기를 나타내고자 한 것이다. 따라서, "페닐알킬" 은 벤질, 페닐에틸, 2-페닐부틸을 포함한다. "히드록시알킬" 은 2-히드록시에틸, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 3,4-디히드록시부틸을 포함한다. 그러므로, 여기서 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시알킬" 은 하기에서 정의될 헤테로알킬기의 일부를 정의하는 데 사용된다. "치환된 시클로알킬알킬" 의 경우, 하기에 정의된 바와 같은 하나 내지 두 개의 치환된 시클로알킬기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은, 알킬기를 나타내며, 또한, 마찬가지로, "치환된 헤테로시클로알킬알킬" 은 하기에 정의된 바와 같은 하나 내지 두 개의 치환된 헤테로시클로기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은, 알킬기를 나타낸다.
용어 "치환된 알킬" 은, 할로, 할로알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -ORa, -SRa, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(O)2Ra, -C(O)2NRaRb, -S(O)2NRaRb, -NRaRb, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 및/또는 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된, 하나, 둘, 셋, 또는 네 개의 치환체 (바람직하게는 하나 내지 두 개)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하며, 여기서, Ra 및 Rb 는 수소, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되고, Rc 는 C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로로부터 선택되고, 또한, 각각의 Ra, Rb, 및 Rc 는 차례로 알킬, 할로, 할로 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로 알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, S02(알킬), C02H, CO2(알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)알킬, 및/또는 치환된 C1 -4 알킬의 하나, 둘, 또는 셋으로 임의 치환되고, 여기서, 상기 치환된 C1 -4 알킬은 하나 내지 두 개의 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, -SO2(C1 -8 알킬), CO2H, CO2(C1-8 알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)알킬로 치환된 치환된 C1 -4 알킬이다.
"알콕시" 는 R' 가 알킬 또는 치환된 알킬인 OR' 기를 말한다. "저급 알콕시" 는 R' 가 C1 -4 알킬인 임을 OR' 기인 OR' 기를 말한다.
"알콕시카르보닐" 은 R' 가 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬인 COOR' 기를 말한다.
"알킬설포닐" 은 R' 가 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬인 -S(O)2R' 기를 말한다.
용어 "옥시" 는, "아릴옥시", "헤테로아릴옥시", 또는" 아릴알콕시" 에서와 같이, 다른 구체적으로-명명된 기의 뒤에 붙여질 때, 이는 산소 원자가 구체적으로-명명된 다른 기에서 연결기로서 존재함을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "아릴옥시" 는 R 이 아릴인 -O-R 기를 말하며; "헤테로 아릴 옥시" 는 R' 이 헤테로 아릴인 -O-R' 기를 말하며, 또한, "아릴알콕시" 는 R" 가 벤질과 같은 아릴알킬인 -O-R" 기를 나타낸다. 유사하게, "치환된 아릴옥시" 는 R 이 치환된 아릴인 -O-R 기를 말하고, 또한 "치환된 헤테로아릴옥시" 는 R'가 치환된 헤테로아릴인 -O-R' 기를 의미한다.
"아미노" 는 NH2 기를 나타낸다. 따라서, 아미노알킬는 아미노 치환체, 예컨대, -CH2-NH2, -CH2-CH2-NH2, -CH2-CH(NH2)-CH3 를 갖는 알킬기를 나타낸다. 알킬아미노는 화학식 -NRR 을 갖는 디알킬아미노기 뿐 아니라, 화학식 -NHR 을 갖는 모노알킬아미노기로서, 여기서 각각의 R 은 독립적으로, 알킬, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 치환된 알킬이며, 이때 상기 치환된 알킬은 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, SO2(알킬), C02H, CO2(알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)알킬로부터 선택된 하나 내지 두개의 기로 치환된 알킬이다. 따라서, 알킬아미노알킬은 하나 내지 두 개의 -NHR 및/또는 -NRR 로 치환된 알킬기를 나타내며, 여기서 각각의 R 에 대하여 바로 앞서 정의된 바와 같다. "저급 아미노알킬" 은 -NHR' 또는 - NR'R' 기를 나타내며, 여기서 각각의 R'은 C1 - 4알킬이다.
여기서, 카르복스미드기 -C02NRR (예, -C (0)2NR8R9 의 일부로서) 에 대한 언급이 이루어질 때, 이는 -0-C(=O)-NRR 기를 나타내려는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "아릴" 은 여섯 내지 열 개의 고리원자의 1 가 , 모노시클릭 또는 비(bi)시클릭 부분을 의미하지만, 여기서 상기 고리의 하나 이상은 방향족, 카르보시클릭부분이다. 따라서, 용어 "아릴" 은 페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸을 포함한다. 용어 "아릴" 은 또한 두번째 비-향족 카르보시클릭 고리, 또는 벤조티에닐, 벤조피라졸릴, 벤조피페라디닐, 벤조시클로헥실과 같은 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리가 융합된 페닐 고리를 포함하는데, 단 이때 부착 지점은 페닐 고리에 대한 것으로 이해된다. 바람직하게는, "아릴" 은 여섯 내지 열 개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 라디칼이다.
용어 "치환된 아릴" 은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -Y-Rp, -Y-아릴, -Y-헤테로아릴, -Y-시클로알킬, -Y-헤테로시클릴, -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(=O)Rp, -Y-C(O)2Rp, -Y-C(=O)NRpRq, -Y-C(O)2NRpRq, -Y-S(O)0-2Rp, -Y-NRS(O)2Rq, -Y-S(O)2NRpRq, 및/또는 -Y-NRC(=O)NRpRq 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 (바람직하게는 하나, 둘, 또는 셋) 을 갖는, 상기 정의한 바와 같은 아릴기이며, 여기서, Y 는 부재이거나, C1 -4 알킬렌기이고, R 은 수소, 저급 알킬, 또는 히드록시 C1 - 4알킬이고, 또한, Rp 및 Rq 는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되고, 단, 상기 치환체가 -YS(O)1-2Rp 또는 -Y-NRs(0)2Rp 인 경우, 상기 경우에서의 Rp 는 수소가 아닌 경우를 제외한다. 또한, 각 경우에서, Rp 및/또는 Rq 는 차례로 하나 내지 두 개의 알킬, 할로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, -SO2(알킬), CO2H, CO2(알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)알킬로 임의 치환된다. 아릴 치환체로서 바람직한 기는 알킬, 할로알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 할로알콕시 및 알콕시로부터 선택되는 것이다. 이러한 군 내에서, 특히 바람직한 아릴 치환체는 할로, 알킬, 및 알콕시이다. 보다 구체적으로, 용어 "치환된 아릴" 은 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐을 포함하는데, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "카르보시클릭" 은 셋 내지 열 개의 고리원자의 시클릭 부분을 의미하며, 여기서 모든 고리 원자는 포화, 부분적 불포화, 및 불포화 고리를 포함하는 탄소 원자이다.
여기서 사용되는, 용어 "시클로알킬" 은, 셋 내지 일곱 개의 고리 탄소 원자의, 포화 또는 부분적 불포화, 1 가, 모노시클릭 카르보시클릭 부분을 의미하며, 또한 하나, 둘, 또는 세 개의 브릿지 헤드 (bridge head) 탄소 원자의 탄소-탄소 브릿지를 갖고/갖거나 그것에 융합된 두번째 고리를 갖는, 고리들을 추가로 포함하며, 이때, 상기 두번째 융합된 고리는 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리인 것으로, 이 경우, 부착 지점은 비-방향족 카르보시클릭 고리 부분이 될 것이다. 따라서, 용어 "시클로알킬" 은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐과 같은 고리를 포함한다. 추가적으로, 시클로알킬기의 하나 또는 두 개의 탄소 원자는 카르보닐 산소기를 임의로 포함할 수 있는데, 예로서, 상기 고리에서 하나 또는 두 원자는 화학식 -C(=O)- 의 부분일 수 있다. 바람직하게, "시클로알킬" 은 셋 내지 일곱 개의 고리 탄소의 포화, 1 가, 시클릭 탄화수소 라디칼이고, 또한 시클로알킬기의 하나 또는 두 개의 탄소 원자는 카르보닐 산소기를 임의로 함유할 수 있다.
용어 "치환된 시클로알킬" 은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -Y-Rs, -Y-시클로알킬, -Y-헤테로시클릴, -Y-ORs, -Y-NRsRt, -Y-C(=O)Rs, -Y-C(O)2Rs, -Y-C(=O)NRsRt, -Y-C(O)2NRsRt, -Y-S(O)0-2Rs, -Y-NRS(O)2Rs, -Y-S(O)2NRsRt, 및/또는 -Y-NRC(=O)NRsRt 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환체를 갖는, 상기 정의된 바와 같은, 시클로알킬기이며, 여기서, Y 는 부재이거나 C1 -4 알킬렌기이고, R 은 수소, 저급 알킬, 또는 히드록시 C1 -4 알킬이고, 또한 Rs 및 Rt 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택된다 (상기 치환체가 -YS(O)1-2Rs 또는 -Y-NRs(O)2Rs 인 경우, 상기 예에서의 Rs 는 수소가 아닌 경우를 제외). 또한, 각 경우에서 Rs 및/또는 Rt 는 차례로 하나 내지 두 개의 저급 알킬, 할로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, -SO2(알킬), C02H, CO2(알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)알킬로 임의 치환된다. 치환된 시클로알킬기를 위한 바람직한 치환체에는 (알킬렌)n-히드록시, -(알킬렌)n-저급알콕시, -(알킬렌)n-S(O)2(저급알킬), 및 -(알킬렌)n-CO2 (저급알킬)이 포함되며, 여기서 n 은 0, 1, 또는 2 이다.
용어 "할로", "할라이드" 또는 "할로겐" 은, 치환체로 언급될 때, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 (바람직하게는 플루오로 또는 클로로) 를 의미한다.
용어 "할로알킬" 은 하나 이상의, 동일한 또는 상이한 할로 원자, 예컨대, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13 등으로 치환된 알킬을 의미하며, 퍼플루오로알킬과 같은 알킬기를 추가로 포함하며, 여기서 모든 알킬 수소 원자는 플로린 원자로 치환된다.
용어 "할로알콕시" 는 산소 원자로 연결된, 상기 정의된 바와 같은 할로알킬기를 의미하는 것으로, 예를 들어, -0-CH2Cl, -0-CF3, -0-CH2CF3, -0-CH2CC13가 포함된다.
여기서 사용된, 용어 "헤테로알킬" 은 상기 정의한 바와 같이 C1 -8 알킬 부분을 의미하며, 여기서, 하나, 둘 또는 세 개의 수소 원자는 -ORd, -NRdRe, 및 S(O)nRd (여기서, n 은 0 내지 2 의 정수임) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 치환체로 치환되며, 헤테로알킬 부분의 부착 지점은 탄소 원자로 이해되며, 여기서, Rd 및 Re 는 수소, 알킬, 치환된 알킬 (단, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 포함하지 않는다), 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로부터 선택된다 (Rd 가 S(O)nRd 에 부착되고, 또한, n 이 1 또는 2 인 경우, Rd 는 수소가 아닌 것을 제외). 추가적으로, Rd 및 Re 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 함께 임의-치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 대표적 예로, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필이 포함되는데, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로시클로", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 은 셋 내지 열 개의 고리 원자의 포화 또는 부분적-불포화 비-방향족 모노시클릭 또는 비(bi)시클릭 부분을 의미하며, 여기서 하나 내지 두 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n (여기서 n 은 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 추가적으로는, 하나 내지 두 개의 탄소 원자가 카르보닐 산소기를 임의로 함유할 수 있으며, 예로서, 상기 고리에서 하나 또는 두 원자가 화학식 -C(=O)- 의 부분일 수 있다. 따라서, 용어 헤테로시클로는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸니닐과 같은 고리를 포함한다. 단, 비시클릭헤테로시클로의 경우, 두 고리 중 하나는 헤테로시클릭 고리가 부착 지점인 비-방향족 카르보시클릭일 수 있다.
용어 "치환된 헤테로시클로" 또는 "치환된 헤테로사이클" 은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -Y-Rs, -Y-시클로알킬, -Y-헤테로시클릴, -Y-ORs, -Y-NRsRt, -Y-C(=O)Rs, -Y-C(O)2Rs, -Y-C(=O)NRsRt, -Y-C(O)2NRsRt, -Y-S(O)0-2Rs, -Y-NRS(O)2Rs, -Y-S (0)2NRsRt, 및/또 는 -Y-NRC(=O)NRsRt 로 이루어진 군에서 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환체 (바람직하게는 하나 내지 두 치환체) 를 갖는 헤테로시클로기를 의미하며, 여기서, Y, R, Rs 및 Rt 는, Rs 및 Rt 가 차례로 각 경우에 독립적으로 상기 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 하나 내지 두 개의 추가의 기로 임의 치환되도록 상기 치환된 시클로알킬기에 대해 정의된 바와 같다. 치환된 헤테로시클로기를 위한 바람직한 치환체에는 (알킬렌)n-히드록시, -(알킬렌)n-저급알콕시, -(알킬렌)n-S(O)2(저급알킬), 및 -(알킬렌)n-CO2(저급 알킬) 이 포함되며, 여기서 n 은 0, 1, 또는 2 이다.
"헤테로아릴" 은, 각각 독립적으로 N, O, 또는 S 로부터 선택된, 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 고리 헤테로 원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 다섯 내지 열 개의 고리 원자의 1 가의 모노시클릭 방향족 부분을 의미하며, 여기서 융합된 두번째 고리는 방향족 또는 비-방향족일 수 있고, 또한 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리일 수 있지만, 이 경우, 부착 지점은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리일 것으로 이해된다. 따라서, 용어 헤테로아릴에는 피리딜, 푸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리이미디닐, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티오페닐, 디벤조푸란와, 벤조디아제핀-2-원-5-일, 및 그들의 유도체가 포함되는데, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "치환된 헤테로아릴" 은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -Y-Rp, -Y-아릴, -Y-헤테로아릴, -Y-시클로알킬, -Y-헤테로시클릴, -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(=O)Rp, -Y-C(O)2Rp, -Y-C(=O)NRpRq, -Y-C(O)2NRpRq, -Y-S(O)0-2Rp, -Y-NRS(0)2Rq, -Y-S(O)2NRpRq, 및/또는 -Y-NRC(=O)NRpRq 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환체 (바람직하게는 하나 또는 둘) 을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리이며, 여기서, R, Rp 및 Rq 는, Rp 및 Rq 가 차례로 각 경우에 독립적으로 상기 치환된 아릴의 정의에서 언급된 바와 같은 하나 내지 두 개의 추가의 치환체로 임의 치환되도록 상기 치환된 아릴기에 대해 정의된 바와 같다. 치환된 헤테로아릴기를 위한 바람직한 치환체에는 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 니트로, 시아노, 및 -(알킬렌)n-CO2R (여기서 n 은 0 또는 1 이고, 또한 R 은 수소 또한 알킬이다) 이 포함된다.
"이탈기" 는 합성 유기 화학에서 통상적으로 그것과 관계된 의미를 가지며, 예컨대, 친핵체로 표시될 수 있는 원자 또는 군이며, 할로 (클로로, 브로모, 및 요오도와 같은), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카르보닐옥시 (예, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시 (예, 2, 4-디니트로페녹시), 메톡시, N,0-디메틸히드록실아미노가 포함된다.
"임의" 또는 "임의로" 는 뒤이어 기술되는 경우가 일어날 수 있으나, 일어날 필요는 없는 것을 의미하며, 그것이 일어난 경우와 그것이 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의-치환된 시클로알킬" 은 상기 정의된 바와 같이, 시클로알킬기 및 치환된 시클로알킬기 양쪽 모두를 나타낸다. 용어 "임의-치환된" 이, 예컨대, "임의-치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로", 또는 "임의-치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭고리", 또는 "임의-치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로" 에서와 같이, 하나의 라인 (line) 또는 스트링 (string) 내 다수의 다른 형태의 고리 앞에 붙여질 때, 하나의 라인 또는 스트링 내에서 식별되는 고리 각각을 변형시키는 것을 의도한다.
용어 "임의-치환된" 이 "임의-치환된 시클로헥실", 또는 "임의-치환된 피페리디닐" 과 같이 특정하게-명명된 시클릭기에 대해 사용될 때, 그러한 특정하게-명명된 고리를 위한 임의의 치환체는 그 특정하게-명명된 치환체가 한 요소인 부류에 대하여 상기 언급된 바와 같은 치환체의 군으로부터 선택될 수 있다고 이해된다. 따라서, 예를 들어, "임의-치환된 시클로헥실" 은 미치환된 시클로헥실이거나, 또는, 치환된 시클로알킬을 위해 상기 언급된 바와 같은 치환체들로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환체를 갖는 시클로헥실기일 수 있다.
여기서, 퀴나졸린기의 C5, C7, 또는 C8 탄소 원자에 대해 언급할 때, 고리 원자의 넘버링 (numbering) 은 하기와 같이 정한다:
상기에서 정의내려진 화학기를 위한 바람직한 라디칼은 실시예에서 구체적으로 예시된다.
"약학적으로 허용가능한 부형제" 는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로나 다른 분야에서 모두 바람직하지 않지 않는 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미한다. 이 용어에는 인간을 위한 약학적 용도 뿐 아니라 수의학적 용도에도 허용가능한 부형제가 포함된다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제" 는 그러한 부형제의 하나 또는 하나 이상을 모두 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 일반적으로 안전하고, 무독성이며 또한 생물학적으로나 다른 분야에서 모두 바람직하지않지 않는 염을 의미하며, 이는 모 (parent) 화합물의 바람직한 약리 작용을 포함한다. 그러한 염에는 : (1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 형성되거나; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캠포술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-l카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-l-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 술폰산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산과 형성되는 산 첨가 염; 또는 (2) 본 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼린 토금속이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민과 같은 유기 염기와 배위 부착할 때 형성되는 염이 포함된다.
용어 " 전구-약물" 및 "전구약물" 은 여기서 서로 교환가능하게 사용되며, 그러한 전구약물이 대상 포유류에 투여되었을 때, 생체내에서 화학식 I 또는 II 에 따른 활성 특허 약물을 방출하는 어떤 화합물도 해당된다. 화학식 I 또는 II 의 화합물의 전구약물은, 화학식 I 또는 II 의 화합물에 존재하는 하나 이상의 관능기를 개질하여 제조함으로써, 생체내에서 개질부위가 분해되어 모화합물을 방출하도록 한다. 전구약물은 화학식 I 또는 II 의 화합물 내 히드록시, 아미노, 또는 설프히드릴기가 생체내에서 분해되는 임의의 기에라도 부착되어 유리 히드록실, 아미노, 또는 설프히드릴기를 각각 재생성하는 화학식 I 또는 II 의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 에스테르 (예, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트 (예, N, N-디메틸아미노카르보닐) 또는 화학식 I 또는 II 의 화합물 내 히드록시 관능기가 포함된다.
"보호기" 는 분자내 반응기에 부착되는 원자 또는 원자군을 나타내며, 분자 내 반응기에 부착되어, 그것이 부착된 상기 반응기의 반응성을 차폐시키거나, 감소시키거나, 방지하게 된다. 보호기의 예는 Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2nd ed. 1991), 및 Harrison and Harrison et al., Corapendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) 에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐 (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC) 이 포함된다. 대표적인 히드록시 보호기로는 히드록시기가 벤질 또는 저급 알킬 및 알킬 에테르 뿐 아니라 트리틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르, 및 알릴 에테르와 같은 것으로 아실화되거나 알킬화되는 것을 포함한다.
질병의 "치료하는 것" 또는 "치료" 에는: (1) 질병의 예방, 예컨대, 병에 노출될 수 있거나, 병에 걸리기 쉬운, 그러나, 상기 병에 대한 증상을 경험하거나, 나타낸 적이 없는 포유동물 내에서 질병의 병적 증후를 유발하여 병이 발생되지 못하게 하는 것; (2) 병의 진행을 저해하는 것, 예컨대, 병의 발달 또는 그것의 증후를 정지시키거나 감소시키는 것; 및 (3) 병을 완화시키는 것, 예컨대, 병의 또는 그 증후의 퇴행을 유발하는 것이 포함된다.
"치료적 유효량" 은 화합물이 질병의 치료를 위해 포유동물에 투여될 때, 질병의 치료에 효과를 나타내기에 충분한 함량을 의미한다. "치료적 유효량" 은 투여된 화합물, 치료되는 질병의 종류, 질병 상태의 진전도 또는 심각성, 및 치료받는 포유동물의 연령, 체중 및 일반적 건강 상태와 같은 인자에 따라 변회될 것이다.
동일한 분자식을 가지나, 원자의 결합 성질 또는 서열, 또는 공간상에서 원자의 배열이 다른 화합물을 "이성질체" 라 칭한다. 공간 내에서 그 원자의 배열이 다른 "이성질체" 를 "입체이성질체" 라 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분 입체이성질체" 라 칭하며, 서로 포개어지지 않는 거울상인 입체이성질체를 "거울상 이성질체" 라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어, 탄소 원자가 네 개의 상이한 기에 부착될 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그 비대칭 중심의 확실한 분자배열로 특징 지워질 수 있고, Cahn 과 Prelog 의 (R) 및 (S) 서열 규칙에 의해 묘사되거나, 또는 편광면을 회전시키고, 우선성 또는 좌선성 (예, 각각 (+) 또는 (-) - 이성질체로서) 으로 지정하는 방법에 의해 묘사된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 그것의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상이한 거울상 이성질체를 포함하는 혼합물은 "라세믹 혼합물" 이라 칭한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며; 그러한 화합물은, 따라서, 개별적인 (R)- 또는 (S)- 입체이성질체로서, 또는 그들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 다른 지시가 없는 한, 본 명세서 및 청구항에 있어서 특정 화합물에 대한 기술 및 명명은 개별적 거울상 이성질체 및 그것의 혼합물 (라세믹 또는 기타) 모두를 포함하고자 한다. 입체 화학의 측정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다 (March, Advanced Organic Chemistry, Chap. 4,4th edition, John Wiley and Sons, New York [1992] 참조).
상기 기술된 본 발명의 정의 내에서, 특정한 화학식 (I) 의 몇몇 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기의 화학식 (Ip) 를 갖는 화합물과, 또한 이의 이성질체, 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
[식 중,
Q 는 -C(R1R2R3) 이고;
R1 은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 및 알콕시알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 (i) 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 및 하나, 둘 또는 세 개의 -OR8, -SR8, -S(O)PR10, -C(O)2R8, -C(=O)NR8R9 , 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 및/또는 치환된 헤테로 시클로로부터 독립적으로 선택되고; 또는 (ii) R2 및 R3 이 함께 임의-치환된 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 및 R5 는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R8 및 R9 는, (i) 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되고;
R10 은 알킬, 시클로알킬, 치환된시클로알킬, 헤테로시클로, 또는 치환된 헤테로시클로이고; 및
p 는 1 또는 2 이다].
바로 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (Ip) 의 화합물에 있어서, 하기와 같은 화합물이 더욱 바람직하다:
[식 중,
R1 은 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 (i) 수소, C1 -6 알킬, 및 히드록시, -O(C1 -4 알킬), 또는 -S(O)p(C1-4 알킬) 로 치환된 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) 함께 C3 -7 시클로알킬 또는 5 내지 6 원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 각각의 고리는 R12 의 하나까지로, 및/또는 R14 의 하나까지로 임의 치환되는 R2 및 R3 이고;
R4 및 R5 는 모두 할로겐이고;
R12 및 R14 는 C1 -4 알킬, 히드록시, 옥소(=O), -O(C1 -4 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-4 알킬), -C(O)2H, -C(O)2(C1-4 알킬), 및 -S(O)2(C1-4 알킬) 로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (I) 및 (Ip) 의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 R1 이 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (I) 및 (Ip) 의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 R2 및 R3 중 하나가 -OR8, -SR8, -C(=O)R8, -C(O)2R, -C(=O)NR8R9, -S(O)PR10, -C(O)2NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8R9, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 및/또는 치환된 헤테로시클로의 하나, 둘 또는 셋으로 치환된 알킬로부터 선택되는 화합물이다 (여기서, R8 및 R9 는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택된다). 더욱 바람직한 화합물군은 R2 및 R3 이 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, C1 -4(알킬렌)-S(O)pR10, 및 -(C1 -4 알킬렌)-C(O)2R8 로부터 선택되는 화합물군이다 (여기서, R8 및 R10 은 저급 알킬이다). 또한, R2 및 R3 이 함께 임의-치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 임의-치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물이 바람직하다. 이러한 바람직한 화합물의 군 내에서, 더욱 바람직한 화합물은 R2 및 R3 이 함께 임의-치환된 시클로헥실, 피페리딘-4-일, 또는 테트라히드로피란-4-일을 형성하는 화합물이다. 바람직하게는, R2 및 R3 에 의해 형성되는 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릭기가 OH, -O(C1 -4 알킬),-C(O)2(C1-4 알킬) 및/또는 -S(O)2(C1-4 알킬) 로, 더욱 바람직하게는 -C(O)2(Et) 또는 -S(O)2(CH3) 의 어느 하나로 치환되지 않거나, 또는 치환된다.
화학식 (I) 및 (Ip) 의 화합물에 있어서, 바람직하게는 R4 및 R5 는 둘 모두 할로겐이다. 더욱 바람직한 화합물은 R4 및 R5 는 둘 모두 플루오르인 화합물이다.
더 나아가, 여기서 기술되는 바람직한 군의 조합은 다른 바람직한 구현예를 형성한다. 이와 같이, 다양한 바람직한 화합물이 본 발명 내에서 구현된다.
바람직한 화합물의 또다른 군은 하기의 화학식을 갖는 화합물 군이다:
,
[식 중,
Q 는 -C(R1R2R3) 이고;
R1 은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 및 알콕시알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 (i) 수소, 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 및 하나 또는 둘의 -OR8, -SR8, -S(O)PR10, -C(O)2R8, -NR8R9, -C(=O)NR8R9, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로로 치환된 C1 -6 알킬, 및/또는 치환된 시클로로부터 독립적으로 선택되고; 또는 (ii) R2 및 R3 이 함께 임의-치환된 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다].
바람직한 화합물의 또다른 군은 하기의 화학식을 갖는 화합물 군이다:
[식 중,
R4 및 R5 는 모두 할로겐이고 (보다 바람직하게는 플루오로);
X 는 -O-, -C(=O)-, -N(R12a)-, 또는 -CH(R12b)- 이고;
R12a 는 수소, C1 -4 알킬, -C(=O)R15, -C(O)2R15, 및 -S(O)2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R12b 는 수소, C1 -4 알킬, -OR15, -C(=O)R15, -C(O)2R15, 및 -S(O)2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R14 는 C1 -4 알킬, 히드록시, 옥소(=O), -OR15, -C(=O)R15, -C(O)2R15, 및 -S(O)2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R15 는 수소 및 C1 -4 알킬으로부터 선택되고;
q 는 0 또는 1 이고; 및
r 은 0, 1, 또는 2 이다].
바로 앞서 정의된 바와 같은 화합물에 있에서, X 는 -NR12a- 이고, R12a 는 S(0)2(C1-4 알킬) 이고, q 는 1 이고, 또한 r 은 0 인 화합물이 더욱 더 바람직하다.
화학식 I 및 II 의 화합물은, 포유류에 의한 과량의 또는 비조절된 염증성 사이토카인 (예, TNF, IL-1, 등) 또는 p38 키나아제 활성화에 의해 악화되거나 유발되는, 인간 또는 다른 포유동물의 어떤 장애 또는 질병 상태의 치료에도 유용하다. 화학식 I 및 II 의 화합물은, 시험관내 분석에서 p38 키나아제를 저해하고, 세포계 (cell based) 검사에서 TNF-a 또는 IL-1B 의 방출을 저해한다.
p38 키나아제의 저해제로서의 그들의 작용에 관하여, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 혈관형성 장애, 감염성 질환, 신경변성 질환, 및 바이러스성 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 류머티스 관절염, 척추염, 통풍관절염, 골관절염, 전신홍반루푸스 (SLE), 소아관절염, 및 다른 관절염 질환을 포함하는 관절염의 치료에 유용하지만 이에 한정되지는 않는다. 게다가, 본 발명의 화합물은 성인호흡곤란증후군, 폐 사코이드증, 천식, 규폐증, 및 만성 폐쇄폐질환을 포함하는 폐 질환 또는 폐 염증의 치료에 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 패혈증, 패혈쇼크, 그람음성 패혈증, 말라리아, 수막염, 감염 또는 악성 속발성 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 속발성 악액질, AIDS, ARC (AIDS 관련 복합체), 폐렴, 및 헤르페스 바이러스를 포함하는 바이러스 및 세균 감염의 치료에 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물은 골다공증과 같은 골 흡수 질환, 내독소성 쇼크, 독소성 쇼크 증후군, 재관류 손상, 이식편대숙주반응 및 동종이식거부를 포함하는 자가면역 질환, 심근경색을 포함하는 심장혈관병, 죽상동맥경화증, 혈전증, 울혈성심장기능상실, 심장 재관류 손상, 콩팥 재관류 손상, 간장 질환과 신장염, 및 감염에 의한 근육통의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 인플루엔자, 당뇨병, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드 형성, 및 흉터 조직 형성과 같은 피부-관련 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군, 및 궤양대장염과 같은 위장관질환의 치료에 역시 유용하다. 본 발명의 화합물은 망막염, 망막병증, 포도막염과 같은 안구돌출갑상샘종, 안구 광선공포증, 및 안구 조직의 급성 손상의 치료에 역시 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 종양 및 전이를 포함하는 암 및 혈관형성; 각막 이식편 거부, 안구 신생혈관증식, 손상 또는 감염에 따르는, 망막 혈관신생을 포함하는 신생혈관증식 , 당뇨망막변증, 수정체뒤섬유증식 및 신생혈관녹내장과 같은 안과 질환; 위궤양과 같은 궤양성 질환 ; 영아혈관종을 포함하는 혈관종, 코인두의 혈관섬유종 및 뼈의 무혈관괴사와 같은 비-악성 질환인 병적 통증; 당뇨병 콩팥변종 및 심근병증; 및 자궁내막종과 같은 여성 생식기계통 장애의 치료에 역시 유용할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 알츠하이머병, 다발성 경화증, 및 우울증과 같은 중추신경계장애의 치료에 유용하다.
덧붙여, 본 발명의 화합물은 또한 시클로옥시게나아제-2 의 제조를 방지하는 데 유용하며, 따라서, 발열, 부종, 및 두통, 신경근육통, 치통, 관절염성 통증 및 암으로 인한 통증을 포함하는 통증과 같은, COX-2 의 저해에 대응하는 질환을 치료하는 데 융요하다.
본 발명의 화합물은 인간의 치료에 유용할 뿐 아니라, 포유동물, 설치동물을 포함하는 반려동물, 외래동물, 및 가축과 같은 동물의 수의학적 치료에 역시 유용하다. 보다 바람직한 동물에는 말, 개, 및 고양이가 포함된다.
게다가, 본 발명의 화합물은 스테로이드, 시클로옥시게나아제-2 저해제, NSAIDs, 아스피린, DMARDS, 면역저해인자, 5-리포옥시게나아제 저해제, LTB4 대항제 및 LTA4 히드로라제 저해제와 같은 여타 통상의 소염제를 대신하여 부분적 또는 전적인 협동-치료에 사용될 수 있다.
여기서 사용된 바대로, 용어 "TNF 매개 장애" 는, TNF 자체의 조절에 의하거나, TNF 에 의해 유발되어, IL-1, IL-6 또는 IL-8 (이에 한정되는 것은 아니다) 로 방출되는 또다른 단백구활성물질에 의해, TNF 가 작용하는 일부 또는 모든 장애 및 질병 상태를 나타낸다. 그러므로, 예를 들어, IL-1 이 주요 성분이고, 그 생산 또는 작용이 TNF 에 반응하여 악화되거나 분비되는 질병 상태는 TNF 에 의해 매개되는 장애로 고려될 수 있을 것이다.
여기서 사용된 바대로, 용어 "p38 매개 장애" 는, p38 자체의 조절에 의하거나, p38 에 의해 유발되어, IL-1, IL-6 또는 IL-8 (이에 한정되는 것은 아니다)로 방출되는 또다른 인자에 의해 p38 와 관계되는 일부 또는 모든 장애 및 질병 상태를 나타낸다. 그러므로, 예를 들어, IL-1 이 주요 성분이고, 그 생산 또는 작용이 p38 에 반응하여 악화되거나 분비되는 질병 상태는 p38 에 의해 매개되는 장애로 고려될 수 있을 것이다.
TNF-β는 TNF-α (마찬가지로 악액질로 알려진) 와 근접한 구조적 동족관계를 가지고, 또한 각각은 유사한 생물학적 반응을 유발시키고, 동일한 세포수용체에 부착되기 때문에, TNF-α 및 TNF-β 의 합성이 본 발명의 화합물에 의해 저해된다. 여기서, "TNF" 저해에 관하여 일반적으로 언급이 이루어질 때, 구체적으로 다른 서술이 이루어지지 않는 한, TNF-α 및 TNF-β 저해를 모두 포함하는 것을 의도한다.
참조의 용이성을 위해, 일반적 합성 도식 및 실시예에서 하기 약어를 사용한다:
EtOH = 에탄올
MeOH = 메탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
DCE = 1,2-디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DMF= 디메틸포름아미드
NaOH = 소듐 히드록시드
NMP =1-메틸-2-피롤리디논
TEA 또는 Et3N = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
Mp = 녹는점
MW = 분자량
h = 시간 (들)
rt. = 실온
본 발명의 화합물은 당업자에게 알려진 다수의 경로를 통해 제조될 수 있다. 바람직한 방법에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 후술될 통상의 합성 방법이 포함된다. 이러한 도식은 단순한 명시를 위한 것이다. 이러한 도식에 대하여 당업자에게 명백한 다양한 변경이 이루어질 수 있다.
사용된 개시 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wis., USA), Bachem (Torrance,Calif., USA), Enika Chemie 또는 Sigma (St. Louis, Mo., USA), Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P. O. box 6496, Columbia, S. C. 92960), 등과 같은 상업적 공급원으로부터 이용가능하거나, 또는 문헌에 개시된 방법을 따르는, 당업자에게 공지딘 방법으로 제조할 수 있다. 반응의 개시 물질 및 중간체는 필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피를 포함하는 (단, 이에 제한되지는 않는) 통상의 기술을 이용하여, 단리시키고, 정제할 수 있다. 그러한 물질은, 물리적 접촉 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 방법을 사용해 분석할 수 있다. 도식 내에서, 변수 Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6 등은 본 명세서 및 청구항에서 상기 기술된 바와 같이 정의된다.
일반 도식 1:
NMP 와 같은 용매 중에서 메틸 5-클로로-2-니트로벤조에이트 (1) 을 적당히-치환된 페놀 (2) 및 포타슘 카르보네이트와 같은 염기와 반응시켜, 대응하는 페녹시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (3) 을 형성했다. 화합물 (3) 을 물/MeOH 중 NaOH 와 같은 염기성 용액으로 처리하여 가수분해시켜 벤조산 (4) 를 형성했다. 벤조산 (4) 를 DMF 와 같은 용매 내에서 티오닐 클로라이드로 처리하여, 염산 중간체를 형성했으며, 상기 염산 중간체를 THF 와 같은 용매 중에서 NH40H 로 처리하여 벤즈아미드 (5) 를 형성했다. 니트로-벤즈아미드 (5) 는 EtOH 와 같은 용매 내에서 수소화 될 수 있어, 아미노-벤즈아미드 (6) 을 형성할 수 있었다.
아미노-벤즈아미드 (6) 는 NMP 와 같은 용매 중에서 우레아로 처리될 때 고리화되어 퀴나졸린-2,4-디온 (7) 을 형성할 수 있었다. 화합물 (7) 은 N,N-디에틸아닐린 및 POC13 로 처리하여, 2,4-디클로로-퀴나졸린 (8) 을 수득할 수 있었으며, 이때, 2,4-디클로로-퀴나졸린 (8) 을 MeOH 와 같은 용매내에서 NH3 로 처리하여, 화합물 (9) 를 형성했다. 화합물 (9) 를 THF 중에서 t-부틸 나이트라이트와 반응시켜, 화합물 (10) 을 형성할 수 있었으며, 화합물 (10) 을, 예를 들어 NNP 중에서, 적당한 아민 NH2Q 와 커플링시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다. 화합물 (8) 내지 (9) 에서 Cl 은 이탈기였으며, 그것은 또다른 이탈기일 수 있었다.
일반적 도식 2:
도식 1 에서 상기한 바와 같은 동일한 일반적 방법에 따라, 화학식 (II) 를 갖는 화합물을 도식 2 에 도시된 바와 같이 제조하였다.
실시예 1
2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-퀴나졸린-2-일아미노]-2-에틸-프로판-1,3 디올
1A. 5-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
NMP (200 ml) 중 메틸 5-클로로-2-니트로벤조에이트 (73 g, 0.34 몰), 2,4-디플루오로페놀 (51.1 g, 0.39 몰) 및 포타슘 카보네이트 (73 g, 0.53 몰) 을 160 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (250 ml) 을 부어 실온으로 냉각하고, EtOAc (2 x 100 ml) 로 추출했다. 유기층을 물로 수차례 세정한 후, 황산나트륨을 이용해 건조하였고, 진공에서 농축한 다음, 헥산 : EtOAc (95 : 5) 를 용출액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 잔류물 (residue) 을 정제하여 66.8 g 의 5-(2, 4-디플루오로-페녹시)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (lA) 를 수득하였다.
1B. 5-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-2-니트로-벤조산
물/MeOH (180/180 ml) 중 화합물 (1A) (66 g, 0.21 몰) 의 용액에 NaOH (27 g, 0.68 몰) 을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 2 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 다음, 10% HCl 로 반응을 산성화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수 (brine) 로 세정하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 농축한 다음, 에테르/헥산으로 결정화하여, 53 g 의 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-니트로-벤조산 (1B) 을 수득하였다.
1C. 5-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-2-니트로- 벤즈아미드
화합물 (lB) (53 g, 0.18 몰), 티오닐 클로라이드 (51.3 ml) 및 DMF (1ml) 의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한 다음, 진공에서 농축하고 건조시켰다. 이 산 염화물 (60.7 g) 을 THF (400 ml) 에 용해시키고, NH40H (235 ml) 를 첨가하였다. 다음으로, 혼합물을 18 시간동안 교반하였고, 진공에서 농축했다. 헥산 : EtOAc (4 : 1) 을 용출액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피를 이용해 잔류물을 정제하여, 27.7 g 의 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-니트로- 벤즈아미드(1C) 를 수득하였다.
1D. 2-아미노-5-(2,4- 디플루오로 페녹시 )- 벤즈아미드
EtOH 중 화합물 (1C) (27 g, 0.09 몰) 에 활성 탄소 (2.7 g) 상의 팔라듐을 첨가하였고, 혼합물을 수소 분위기에서 18 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 (celite) 를 통해 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축 건조시켜, 23 g 의 2-아미노-5-(2,4-디플루오로-페녹시)-벤즈아미드 (1D) 를 수득하였다.
1E. 6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )- lH - 퀴나졸린 -2,4- 디온
NMP (150 ml) 중 화합물(1D) (23 g, 0.09 몰) 과 우레아 (25.42 g, 0.41 몰) 을 18 시간동안 170 ℃ 로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 물 (200 ml) 을 부어 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정한 다음 건조하여 22.7 g 의 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (lE) 을 수득하였다.
1F. 2,4-디 클로로 -6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )- 퀴나졸린
화합물 (1E) (22.6 g, 0.08 몰), N,N-디에틸아닐린 (7.2 ml) 및 POCl3 (248 ml) 를 4 시간 동안 120 ℃ 로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 과량의 POCl3 을 증발시키고, 잔류물은 10% NaHCO3 를 이용해 염기화 시킨 다음, EtOAc (2 x 100 mLl) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : EtOAc, 4 : 1) 로 정제하여, 21.1 g 의 2,4-디클로로-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-퀴나졸린 (1F) 을 수득하였다.
1G. 2- 클로로 -6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )- 퀴나졸린 -4- 일아민
화합물 (1F) (21 g, 0.06 몰) 을 암모니아 (100 ml 의 2.0 M MeOH 용액) 에 현탁시킨 다음, 30 분 후에 생성된 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과한 다음, 농축된 여과물을 EtOAc 로 분쇄하고, 유기층들을 화합시켜, 21.5 g 의 2-클로로-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-퀴나졸린-4-일아민 (1G) 을 수득하였다.
1H. 2- 클로로 -6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )- 퀴나졸린
화합물 (1G) (21 g, 0.07 몰) 을 THF (200ml) 에 용해시키고, 상기 용액을 t-부틸 니트라이트 (16.5 ml, 0.14 몰) 의 THF (100 ml) 용액에 적가하였다. 혼합물을 가열하여 4 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물울 물에 붓고, EtOAc (2 x 100 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : EtOAc, 4 : 1) 을 통해 정제하여 9.05 g 의 2-클로로-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-퀴나졸린 (1H) 을 수득하였다.
1I. 2-[6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )- 퀴나졸린 -2- 일아미노 ]-2-에틸-프로판-1, 3-디올 ( 실시예 1)
NMP (0.25 ml) 중 화합물 (1G) (250 mg, 0.85 밀리몰) 및 2-아미노-2-에틸-1,3- 프로판디올 (298 mg, 2.5 밀리몰) 을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (2 x 2 5 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2C12 : MeOH, 95 : 5) 로 정제하여 150 mg 의 상기-표제된 화합물 (실시예 1) 을 수득하였다. Mp = 110-112.9 ℃. MW (M+H)+= 376.
실시예 2-5
실시예 1 의 단계 II 에서 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올을 대신해 적당한 아민을 사용하였다는 것을 제외하고는, 실시예 1 에서 상기한 바와 동일한 또는 유사한 방법을 통해 상기 화학식 (Ia) 를 갖는 화합물 (여기서, R2 및 R3 은 표 1 및 2 에 개시된 값을 갖는다) 를 제조하였다.
표 1
표 2
실시예 6
6-(2,4-디플루오로-페녹시)-퀴나졸린-2-일]-(l-메탄설포닐-피페리딘-4-일)- 아민
2-클로로-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-퀴나졸린 (250 mg, 0.85 밀리몰) (실시예 1, 단계 A-H 에서 기술된 바에 따라 제조된 화합물 II), 및 NMP (0.25 ml) 중 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민 (228 mg, 1.25 밀리몰) 을 120 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (2 x 25 ml) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : EtOAc, 1 : 1) 로 정제하여 105 mg 의 상기-표제된 실시예 6 의 표제 화합물을 수득하였다. Mp = 173.9-177.1 ℃, MW (M+H)+ = 435.
실시예 7-10
실시예 6 의 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대신하여 적당하게-치환된 아민을 사용하였다는 것 외에는 상기한 실시예 6 과 동일하거나 유사한 방법에 따라 상기 화학식 (Ib) 을 갖는 화합물 (여기서, X 는 표 3 에 개시된 값을 갖는다) 을 제조하였다.
표 3
실시예 11
(6-에톡시-퀴나졸린-2-일)-(2-메탄설피닐-에틸)-아민
NMP (0.5 ml) 중 2-클로로-6-에톡시-퀴나졸린 (500 mg, 2.4 밀리몰) 및 2-메틸설파닐-에틸아민 (0.67 ml, 7.25 밀리몰) 을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (2 x 25 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 DCM (5 ml) 에 용해시킨 다음 얼음조에서 냉각시켰다. 다음으로, 3-클로로퍼옥시벤조산 (911 mg, 5.2 밀리몰) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 시간동안 교반하였고, EtOAc (15 ml) 로 희석한 후, 5% NaHCO3 (10 ml) 로 세정하였고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 처음에는 EtOAc 100%, 다음에는 CH2Cl2 : MeOH [95: 5]) 로 정제하여 250 mg 의 상기 표제된 실시예 11 의 표제화합물을 수득하였다. Mp = 152.7-154.6 ℃, MW (M+H)+ = 280.
실시예 12-15
실시예 11 의 2-메틸설파닐-에틸아민 대신에 적당한 아민을 사용한 것 외에는 실시예 11 에서 기술한 바와 동일하거나 유사한 방법을 통해 상기 화학식 II (a) 를 갖는 화합물 (여기서, Q 는 표 4 에 도시된 값을 갖는다) 를 제조하였다.
표 4
실시예 16
하기는 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물을 함유하는 대표적 약학 제형이다.
정제 제형
하기 성분을 잘 혼합하고, 단일정 (single scored) 정제로 가압하였다.
정제 성분, mg 함량 (정제 당)
본 발명의 화합물 400
옥수수녹말 50
크로스카멜로오스 소듐 25
락토오즈 120
마그네슘 스테아레이트 5
캡슐 제형
하기 성분을 잘 혼합하고, 경질 겔라틴 캡슐에 담았다.
캡슐 성분, mg 함량 (캡슐당)
본 발명의 화합물 200
분무-건조된 락토오즈 148
마그네슘 스테아레이트 2
현탁액 제형
하기 성분을 혼합하여, 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
성분 함유량
본 발명의 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
소듐 클로라이드 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립형 설탕 25.5 g
소르비톨 (70 % 용액) 12.85 g
비검(Veegum) K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
향료 0.035 ml
색소 0.5 mg
증류수 충분량 내지 100 ml
주사 가능 제형
하기 성분을 혼합하여, 주사 가능 제형을 형성하였다.
성분 함유량
본 발명의 화합물 0.2 g
소듐 아세테이트 완충 용액, 0.4 M 2.0 ml
HCl (1N) 또는 NaOH (1N) 충분값 내지 적당한 pH
물 (증류, 무균) 충분량 내지 20 ml
물을 제외한 상기 성분 모두를 혼합하고, 교반하면서, 60-70 ℃ 로 가열하였다. 60 ℃ 에서 격렬히 교반하면서, 충분한 양의 물을 첨가하여, 상기 성분들을 유화시킨 후, 충분량 내지 100 g 의 물을 첨가하였다.
좌제 제형
본 발명의 화합물을 Witepsol®H-15 (포화 식물성 지방산의 트리글리세리드; Riches-Nelson, Inc., 뉴욕) 과 혼합하여, 총 중량 2.5 g 의 좌제를 제조하였고, 상기 좌제는 하기의 조성을 가졌다.
본 발명의 화합물 500 mg
Witepsol®H-15 나머지
실시예 17
p-38 (MAP) 키나아제의 저해-시험관내 (In Vitro) 분석
시험관내에서 본 발명의 화합물의 p-38 MAP 키나아제 저해 작용은, Ahnet al., J. of Biol. Chem., Vol. 266 (7), 4220-4227(1991) 에 개시된 방법을 적절히 변경하여, p-38 키나아제에 의해 γ-포스페이트가 γ-33P-ATP 로부터 미엘린 염기 단백질 (Myelin Basic Protein, MBP) 로 이동하는 것을 평가하여 측정하였다.
재조합 p38 MAP 키나아제의 인산화 형태는 E. Coli (Khokhlatchev et al.,J.of Biol . Chem . Vol. 272 (17), at pp. 11057-11062 (1997) 참조) 내 SEK-1 및 MEKK 로 발현시켰고, 이어서, 니켈 칼럼을 이용하는 친화력 크로마토그래피 (affinity chromatography) 를 통해 정제하였다.
상기 인산화된 p38 MAP 키나아제는 키나아제 완충액 (20 mM 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산, pH 7.2, 25 mM β-글리세롤 포스페이트, 5 mM 에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1 mM 소듐 바나데이트, 1 mM 디티오트레이톨, 40 mM 마그네슘 클로라이드) 에 희석시켰다. DMSO 에 용해된 화합물 또는 오직 DMSO (대조구) 를 첨가하고, 시료를 30 ℃ 에서 10 분간 항온 배양하였다. MBP 및 γ-33P-ATP 를 함유하는 기질 칵테일 (cocktail) 을 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. 30 ℃ 에서 추가의 20 분간 항온 배양한 후, 0.75% 인산을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 이어서, 포스포셀룰로오스 막 (Millipore, Bedfrod, MA) 을 이용해 인산화된 MBP 를 잔여 γ-33P-ATP 로부터 분리시키고, 신틸레이션 계수기 (Packard, Meiden,CT) 를 사용해 정량하였다.
본 실시예에 기술된 화합물을 상기 검사에 의해 평가하였고, 예측 가능한 수준의 p-38 저해 작용을 갖음을 알아내었다. 이를 명시하기 위해, 하기의 표 5 는 본 발명에 따른 임의의 화합물의 적절한 p-38 저해 작용을 열거하고 있다 (IC50 으로서 표현되는, p-38 효소의 50 % 저해를 유발하는 농도의 분석).
표 5
상기한 본 발명의 논의는 본 발명에 대한 예증 및 설명을 목적으로 기술된 것이다. 따라서, 상기 내용으로 본 발명을 여기서 개시된 예에 한정하려는 것이 아니다. 비록 본 발명의 기술 (description) 이 하나 이상의 구현예와 임의의 변형 및 변경을 포함하고 있지만, 본 발명의 범위 내에서, 예컨대 당업계의 지식 및 기술의 범위 내에서 있을 수 있는 다른 변형 및 변경이 가능하다. 즉, 허용가능한 범위 내에서, 청구항에 준하는 교체 및 호환가능한 및/또는 이에 상응하는 구조, 기능, 범위 또는 단계가 이곳에서 개시되었는지의 여부에 관계없이, 그러한 교체 및 호환가능한 및/또는 이에 상응하는 구조, 기능, 범위 또는 단계를 포함하는 대안적 구현예를 포함하는 권리를 획득하고자 하며, 다른 특허를 획득할 만한 어떠한 소재도 공개적으로 제공하려는 의도가 없다. 여기서 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 명세서는 이로써 온전히 참고로만 사용한 것이다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 (I) 을 함유하는 화합물, 또는 이의 이성질체, 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    [식 중:
    Q 는 -C(R1R2R3) 이고;
    R1 은 수소, C1 -8 알킬, 히드록실 C1 -8 알킬, 및 C1 -8 알콕시 C1 -8 알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은:
    (i) 하기로부터 독립적으로 선택되거나:
    (a) 수소, (단, R1 이 수소이고, R2 및 R3 중 오직 하나만이 수소 로부터 선택됨);
    (b) C1 -8 알킬;
    (c) 하나, 둘 또는 세 개의 할로겐, 시아노, -OR8, -SR8, -C(=O)R8, -C(O)2R8, -C(=O)NR8R9, -S(O)PR10, -C(O)2NR8R9, -S(0)2NR8R9, 및/또는 -NR8R9 로 치환된 C1 -8 알킬;
    (d) -OR8, -SR8, -C(=O)R8, -C(O)2R8, -C(=O)NR8R9, -S(O)pR10, -C(O)2NR8R9, 및 -S(O)2NR8R9;
    (e) C3 -7 시클로알킬, 치환된 C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클로, 치 환된 헤테로시클로, C3 -7 시클로알킬 C1 -8 알킬, 치환된 C3 -7 시클 로알킬 C1 -8 알킬, 헤테로시클로 C1 -8 알킬, 및 치환된 헤테로시클 로 C1 -8 알킬;
    또는 대안적으로,
    (ii) R2 및 R3 이 함께 임의-치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로시클로 고리를 형성하고;
    R4 및 R5 는 수소, 할로겐, 시아노, 할로 C1 -8 알킬, 및 할로 C1 -8 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R4 및 R5 는 둘 모두가 수소는 아니며;
    R6 은 퀴나졸린 고리의 C5, C7, 및/또는 C8 탄소 원자에 부착될 수 있고, C5 탄소 원자에 부착되는 경우는 C1 -4 알킬이고, C7 및/또는 C8 탄소 원자에 부착되는 경우는 C1 -8 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -8 알콕시, 할로 C1 -8 알콕시, 아미노, C1 -8 알킬아미노, 및 치환된 C1 -8 알킬로 부터 독립적으로 선택되며, 여기서 치환된 C1 -8 알킬의 치환체는 하나 내지 두 개의 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -8 알콕시, 할로 C1 -8 알콕시, 아미노, 및/또는 C1 -8 알킬아미노이고;
    R7 은 페닐 고리의 임의의 부착 가능한 탄소 원자에 부착되며, 각 경우에 독립적으로 C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -8 알콕시, 할로 C1 -8 알콕시, 아미노, 및 C1 -8 알킬아미노로부터 선택되고;
    R8 및 R9 는 독립적으로, (i) 수소, C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알킬, 히드록시 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시 C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 치환된 C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로부터 선택되거나; 또는 (ii) R8 및 R9 가 동일한 질소 원자 (-C(O)2NR8R9, -S(O)2NR8R9, 및 -NR8R9 중의) 에 부착되는 경우, R8 및 R9 가 함께 임의-치환된 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고;
    R10 은 C1 -8 알킬, 히드록시 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시 C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 치환된 C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클로, 또는 치환된 헤테로시클로이고;
    m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 이고; 및
    p 는 1 또는 2 이고;
    여기서, 용어 "치환된 시클로알킬" 은 할로, 할로 C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알콕시, 시아노, 니트로, -Y-Rs, -Y-C3 -7 시클로알킬, -Y-헤테로시클릴, -Y-ORs, -Y-NRsRt, -Y-C(=O)Rs, -Y-C(O)2Rs, -Y-C(=O)NRsRt, -Y-C(O)2NRsRt, -Y-S(O)0-2Rs, -Y-NRS(O)2Rs, -Y-S(O)2NRsRt, 및/또는 -Y- NRC(=O)NRsRt 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환체를 갖는 시클로알킬기이며, 여기서, Y 는 부재이거나 C1 -4 알킬렌기이고, R 은 수소, C1 -4 알킬, 또는 히드록시 C1 -4 알킬이고, Rs 및 Rt 는 수소, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되며 (상기 치환체가 -YS(O)1-2Rs 또는 -Y-NRs(O)2Rs 인 경우, 상기 예에서의 Rs 가 수소가 아닌 것은 제외함), 또한, 각 경우에서 각각의 Rs 및/또는 Rt 는 차례로 하나 내지 두 개의 C1 -4 알킬, 할로, 시아노, 히드록시, C1 -8 알콕시, 아미노, C1-8 알킬아미노, 할로 C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알콕시, 히드록시 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시 C1 -8 알킬, 아미노 C1-8 알킬, C1 -8 알킬아미노 C1 -8 알킬, -SO2(C1 -8 알킬), C02H, CO2(C1 -8 알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)C1-8 알킬로 임의 치환되고;
    용어 "아릴" 은 여섯 내지 열 개의 고리 원자의, 1 가, 모노시클릭 또는 비(bi)시클릭 부분을 의미하는 것으로, 여기서, 상기 고리의 하나 이상은 방향족, 카르보시클릭 부분이지만, 이 중 부착 지점은 방향족 고리에 대한 것으로 이해되며;
    용어 "치환된 아릴" 은 할로, 할로 C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알콕시, 시아노, 니트로, -Y-Rp, -Y-아릴, -Y-헤테로아릴, -Y-C3 -7 시클로알킬, -Y-헤테로시클릴, -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(=O)Rp, -Y-C(O)2Rp, -Y-C(=O)NRpRq, -Y-C(O)2NRpRq, -Y-S(O)0-2Rp, -Y-NRS(O)2Rq, -Y-S(O)2NRpRq, 및/또는 -Y-NRC(=O)NRpRq 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 아릴기이며, 여기서, Y 는 부재이거나, C1 -4 알킬렌기이고, R 은 수소, C1 -4 알킬, 또는 히드록시 C1 - 4알킬이고, 또한, Rp 및 Rq 는 수소, C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬, 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되며 (상기 치환체가 -YS(O)1-2Rp 또는 -Y-NRS(0)2Rp 인 경우 상기 예에서의 Rp 는 수소가 아닌 것을 제외), 또한, 각 경우에서, 각각의 Rp 및/또는 Rq 는 차례로 하나 내지 두 개의 C1 -8 알킬, 할로, 시아노, 히드록시, C1 -8 알콕시, 아미노, C1-8 알킬아미노, 할로 C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알콕시, 히드록시 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시 C1 -8 알킬, 아미노 C1 -8 알킬, C1 -8 알킬아미노 C1 -8 알킬, -SO2(C1 -8 알킬), CO2H, CO2(C1 -8 알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)C1-8 알킬로 임의 치환되며;
    용어 "헤테로시클로", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 은 셋 내지 열 개의 고리 원자의 포화 또는 부분적-불포화 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 부분을 의미하며, 여기서 하나 내지 두 개의 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n (여기서 n 은 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 추가적으로는, 하나 내지 두 개의 탄소 원자는 카르보닐기로 치환될 수 있으며, 또한, 비시클릭 헤테로시클로의 경우, 두 고리 중 하나는 부착 지점이 헤테로시클릭 고리인 비-방향족 카르보시클릭일 수 있고;
    용어 "치환된 헤테로시클로" 또는 "치환된 헤테로사이클" 은 할로, 할로 C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알콕시, 시아노, 니트로, -Y-Rs, -Y-C3 -7 시클로알킬, -Y-헤테로시클릴, -Y-ORs, -Y-NRsRt, -Y-C(=O)Rs, -Y-C(O)2Rs, -Y-C(=O)NRsRt, -Y-C(O)2NRsRt, -Y-S(O)0-2Rs, -Y-NRS(O)2Rs, -Y-S(0)2NRsRt, 및/또는 -Y-NRC(=O)NRsRt 로 이루어진 군에서 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환체를 갖는 헤테로시클로기를 의미하며, 여기서, Y, R, Rs 및 Rt 는, Rs 및 Rt 가 차례로 각 경우에 독립적으로 상기 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 하나 내지 두 개의 추가의 기로 임의 치환되도록 상기 치환된 시클로알킬기에 대해 정의된 바와 같고;
    용어 "헤테로아릴" 은, 각각 독립적으로 N, O, 또는 S 로부터 선택된 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 고리 헤테로 원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 다섯 내지 열 개의 고리 원자의 1 가의 모노시클릭 방향족 부분을 의미하며, 여기서 융합된 두번째 고리는 방향족 또는 비-방향족일 수 있고, 또한 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리일 수 있지만, 이 경우, 부착 지점은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리일 것으로 이해되고;
    용어 "치환된 헤테로아릴" 은 할로, 할로 C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알콕시, 시아노, 니트로, -Y-Rp, -Y-아릴, -Y-헤테로아릴, -Y-C3 - 7시클로알킬, -Y-헤테로시클릴, -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(=O)Rp, -Y-C(O)2Rp, -Y-C(=O)NRpRq, -Y-C(O)2NRpRq, -Y-S(O)0-2Rp, -Y-NRS(0)2Rq, -Y-S(O)2NRpRq, 및/또는 -Y-NRC(=O)NRpRq 로 이루어진 군에서 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환체를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리이며, 여기서, R, Rp 및 Rq 는, Rp 및 Rq 가 차례로 각 경우에 독립적으로 상기 치환된 아릴의 정의에서 언급된 바와 같은 하나 내지 두 개의 추가의 치환체로 임의 치환되도록 상기 치환된 아릴기에 대해 정의된 바와 같다;
    용어 "치환된 알킬" 은, 할로, 할로 C1 -8 알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노,니트로, -ORa, -SRa, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(O)2Ra, -C(O)2NRaRb, -S(O)2NRaRb, -NRaRb, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬, 치환된 C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클로, 및/또는 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된, 하나, 둘, 셋, 또는 네 개의 치환체를 갖는 C1 -8 알킬기를 의미하며, 여기서, Ra 및 Rb 는 수소, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬, 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되고, Rc 는 C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬, 및 헤테로시클로로부터 선택되고, 또한, 각각의 Ra, Rb, 및 Rc 의 각각은 차례로, 하나, 둘, 또는 세 개의 C1 -8 알킬, 할로, 할로 C1 -8 알킬, 히드록시, C1 -8 알콕시, 할로 C1 -8 알콕시, 시아노, 아미노, C1 -8 알킬아미노, S02(C1 -8 알킬), C02H, CO2(C1 -8 알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)C1-8 알킬, 및/또는 치환된 C1 -4 알킬로 임의 치환되고, 여기서, 치환된 C1 -4 알킬은 하나 내지 두 개의 할로, 히드록시, C1 -8 알콕시, 할로 C1 -8 알콕시, 시아노, 아미노, C1 -8 알킬아미노, -SO2(C1-8 알킬), CO2H, CO2(C1 -8 알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)C1-8 알킬로 치환된 C1 -4 알킬이고;
    용어 "헤테로알킬" 은 C1 -8 알킬 부분을 의미하며, 여기서, 하나, 둘 또는 세 개의 수소 원자는 -ORd, -NRdRe, 및 S(O)nRd (여기서, n 은 0 내지 2 의 정수임) 으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 치환체로 치환되었으며, 헤테로알킬 부분의 부착 지점은 탄소 원자를 통하는 것으로 이해되고, 여기서, Rd 및 Re 는수소, C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬 (단, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 포함하지 않는다), C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로부터 선택되며 (Rd 가 S(O)nRd 에 부착되고, n 이 1 또는 2 인 경우, Rd 는 수소가 아닌 것은 제외함), 또한 Rd 및 Re 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 임의-치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R3 이 (i) C1 -6 알킬, 및 하나 내지 두 개의 히드록시, -O(C1 -4 알킬), -C(O)2(C1-4 알킬), 및/또는 -S(O)p(C1-4 알킬)로 치환된 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R2 및 R3 이 함께 C3 -7 시클로알킬 또는 5 내지 6 원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 각각의 고리는 제로(0) 내지 한 개의 R12, 및/또는 제로 내지 한 개의 R14 로 임의 치환되고;
    R4 및 R5 는 모두 할로겐이고;
    R12 및 R14 는 C1 -4 알킬, 히드록시, 옥소(=O), -O(C1 -4 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-4 알킬), -C(O)2H, -C(O)2(C1-4 알킬), 및 -S(O)2(C1-4 알킬) 로부터 독립적으로 선택되고;
    m 은 0 이고; 및
    n 은 0 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 은 수소 및 C1 -4 알킬으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, m 및 n 은 모두 0 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R3 이,
    (i) 하기로부터 독립적으로 선택되는 화합물이거나:
    1) 하나 또는 둘의 할로겐, 시아노, -OR8, -SR8, -C(=O)R8, -C(O)2R8, -C(=O)NR8R9, -S(O)PR10, -C(O)2NR8R9, -S(O)2NR8R9, 및/또는 -NR8R9 로 치환된 C1 -8 알킬,
    2) -S(O)PR10, -C(O)2NR8R9, 또는 -S(O)2NR8R9; 및
    3) C3 -7 시클로알킬, 치환된 C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클로, 치환된
    헤테로시클로, C3 -7 시클로알킬 C1 -8 알킬, 치환된 C3 -7 시클로 알킬 C1 -8 알킬, 헤테로시클로 C1 -8 알킬, 및 치환된 헤테로시클 로 C1 -8 알킬;
    또는 대안적으로,
    (ii) R2 및 R3 이 함께 임의-치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로시클로 고리를 형성하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R2 및 R3 이 수소, C1 -6 알킬, 및 히드록시(C1 -6 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R2 및 R3 은 함께 임의-치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 임의-치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R2 및 R3 이, (i) 수소, C1 -4 알킬, 및 히드록시(C1 -4 알킬)로부터 독립적으로 선택되거나, 단, R2 및 R3 은 둘 모두가 수소는 아니며; 또는 (ii) R2 및 R3 이 함께 시클로헥실, 피페리딘-4-일, 또는 테트라히드로피란-4-일을 형성하고, 여기서, 함께 취합된 R2 및 R3 에 의해 형성되는 상기 고리는 각각 함께 두 개 이하의 C1 -4 알킬, -OH, -C(O)2(C1-4 알킬) 및/또는 -S(O)2(CH3) 로 임의-치환되는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R4 및 R5 가 모두 할로겐인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물:
    .
  11. 제 1 항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물:
    ,
    [식 중,
    X 는 -O-, -C(=O)-, -N(R12a)-, 또는 -CH(R12b)- 이고;
    R12a 는 수소, C1 -4 알킬, -C(=O)R15, -C(O)2R15, 및 -S(O)2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
    R12b 는 수소, C1 -4 알킬, -OR15, -C(=O)R15, -C(O)2R15, 및 -S(O)2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
    R14 는 C1 -4 알킬, 옥소(=O), -OR15, -C(=O)R15,-C(O)2R15, 및 -S(O)2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
    각 경우에 R15 는 수소 및 C1 -4 알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
    q 는 0 또는 1 이고; 및
    r 은 0, 1, 또는 2 이다].
  12. 제 11 항에 있어서, R4 및 R5 가 모두 플루오로인 화합물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, X 가 -N(R12a)- 이고, R12a 가 -S(O)2(C1-4 알킬) 이고, 또한 q 는 1 인 화합물.
  14. 하기의 화학식 (Ip) 를 함유하는 화합물, 또는 이의 이성질체, 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    [식 중,
    Q 는 -C(R1R2R3) 또는 임의-치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로시클로이고;
    R1 은 수소 및 C1 -8 알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R3 는 -Y-R8, -Y-OR8, -Y-SR8, -Y-S(O)PR10, -Y-C(=O)R8, 및 -Y-C(O)2R8,로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Y 는 C1 - 6알킬렌이고;
    R4 및 R5 는 모두 할로겐이고;
    R8 은 수소, C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 치환된 C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클로, 및 치환된헤테로시클로로부터 선택되고, 단, R8 은 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이 아니고;
    R10 은 C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 치환된 C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클로, 또는 치환된 헤테로시클로이고, 단, R10 은 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이 아니고; 및
    p 는 1 또는 2 이다].
  15. 제 14 항에 있어서, R4 및 R5 가 모두 플루오로인 화합물.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상은 -Y-OR8, -Y-S(O)PR10, -Y-C(=O)R8, 및 -Y-C(O)2R8 로부터 선택되고, 여기서, Y 는 C1 -4 알킬렌인 화합물.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항에 있어서, Q 가 임의-치환된 모노시클릭 C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로시클로 고리인 화합물.
  18. 약제로서, 하기 화학식 (II) 를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [식 중,
    Qa 는 C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 헤테로알킬, 또는 임의-치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고 (단, Q 는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이 아님);
    Y 는 -O-, -S-, 또는 -NR'- 이고, 여기서 R' 는 수소, C1 -4 알킬, 또는 OH 로 치환된 C1 -4 알킬이고;
    R 은 C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 또는 임의-치환된 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬, 또는 헤테로시클로이고;
    R6 은 퀴나졸린 고리의 임의의 부착 가능한 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 각 경우에 독립적으로 C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -8 알콕시, 할로 C1 -8 알콕시, C3 -7 시클로알킬, 치환된 C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 및
    m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
    여기서, 용어 "시클로알킬" 은, 셋 내지 일곱 개의 고리 탄소 원자의, 포화 또는 부분적 불포화, 1 가, 모노시클릭 카르보시클릭 부분을 의미하며, 또한 하나, 둘, 또는 세 개의 브릿지 헤드 (bridge head) 탄소 원자의 탄소-탄소 브릿지를 갖고/갖거나 그것에 융합된 두번째 고리를 갖는, 고리들을 추가로 포함하며, 이때, 상기 두번째 융합된 고리는 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리인 것으로, 이 경우, 부착 지점은 비-방향족 카르보시클릭 고리 부분이 될 것이며, 또한 추가적으로 시클로알킬기의 하나 또는 두 개의 탄소 원자는 카르보닐 산소기를 임의 함유할 것이고;
    용어 "치환된 시클로알킬" 은 할로, 할로 C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알콕시, 시아노, 니트로, -Y-Rs, -Y-C3 -7 시클로알킬, -Y-헤테로시클릴, -Y-ORs, -Y-NRsRt, -Y-C (=O)Rs, -Y-C(O)2Rs, -Y-C(=O)NRsRt, -Y-C(O)2NRsRt, -Y-S(O)0-2Rs, -Y-NRS(O)2Rs, -Y-S(O)2NRsRt, 및/또는 -Y-NRC(=O)NRsR 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환체를 갖는 시클로알킬기이며, 여기서, Y 는 부재이거나 또는 C1-4 알킬렌기이고, R 은 수소, C1 -4 알킬, 또는 히드록시 C1 -4 알킬이고, 또한, Rs 및 Rt 는 수소, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 치환체가 -YS(O)l-2Rs 또는 -Y-NRS(O)2Rs 인 경우, 상기 예에서의 Rs 는 수소가 아님) 또한 각 경우에 Rs 및/또는 Rt 각각은 차례로 하나 내지 두 개의 C1-4 알킬, 할로, 시아노, 히드록시, C1 -8 알콕시, 아미노, C1 -8 알킬아미노, 할로 C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알콕시, 히드록시 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시 C1 -8 알킬, 아미노 C1 -8 알킬, C1 -8 알킬아미노 C1 -8 알킬, -SO2(C1 -8 알킬), CO2H, CO2(C1 -8 알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)C1-8 알킬로 임의 치환되고;
    용어 "아릴" 은 여섯 내지 열 개의 고리 원자의, 1 가, 모노시클릭 또는 비시클릭 부분을 의미하며, 여기서 상기 고리 중 하나 이상은 방향족, 카르보시클릭 부분이지만, 이때, 부착 지점은 방향족 고리일 것으로 이해되고;
    용어 "치환된 아릴" 은, 할로, 할로 C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알콕시, 시아노, 니트로, -Y-Rp, -Y-아릴, -Y-헤테로아릴, -Y-C3 -7 시클로알킬, -Y-헤테로시클릴, -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(=O)Rp, -Y-C(O)2Rp, -Y-C(=O)NRpRq, -Y-C(O)2NRpRq, -Y-S(O)0-2Rp, -Y-NRS(0)2Rq, -Y-S(O)2NRpRq, 및/또는 -Y-NRC(=O)NRpRq 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 아릴기로서, 여기서, Y 는 부재이거나 또는 C1 -4 알킬렌기이고, R 은 수소, C1 -4 알킬, 또는 히드록시 C1 -4 알킬이고, 또한, Rp 및 Rq 는 수소, C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬, 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 치환체가 -YS(O)1-2Rp 또는 -Y-NRS(0)2Rp 인 경우, 상기 예에서의 Rp 는 수소가 아님), 또한 각 경우에서 각각의 Rp 및/또는 Rq 는 차례로 하나 내지 두 개의 C1 -8 알킬, 할로, 시아노, 히드록시, C1 -8 알콕시, 아미노, C1 -8 알킬아미노, 할로 C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알콕시, 히드록시 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시 C1 -8 알킬, 아미노 C1 -8 알킬, C1 -8 알킬아미노 C1 -8 알킬, -SO2(C1 -8 알킬), CO2H, CO2(C1 -8 알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)C1-8 알킬로 임의 치환되고;
    용어 "헤테로시클로", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 은 셋 내지 열 개의 고리 원자의 포화 또는 부분적-불포화 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 부분을 의미하며, 여기서 하나 내지 두 개의 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n (여기서 n 은 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 추가적으로는, 하나 내지 두 개의 탄소 원자는 카르보닐기로 치환될 수 있으며, 또한, 비시클릭 헤테로시클로의 경우, 두 고리 중 하나가 부착 지점이 헤테로시클릭 고리인 비-방향족 카르보시클릭일 수 있고;
    용어 "치환된 헤테로시클로" 또는 "치환된 헤테로사이클" 은 할로, 할로 C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알콕시, 시아노, 니트로, -Y-RS, -Y-C3 - 7시클로알킬, -Y-헤테로시클릴, -Y-ORs, -Y-NRsRt, -Y-C(=O)Rs, -Y-C(O)2Rs, -Y-C(=O)NRsRt, -Y-C(O)2NRsRt, -Y-S(O)0-2Rs, -Y-NRS(O)2Rs, -Y-S(O)2NRsRt, 및/또는 -Y-NRC(=O)NRsRt 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환체를 갖는 헤테로시클로기를 의미하며, 여기서, Y, R, Rs 및 Rt 는, Rs 및 Rt 가 차례로 각 경우에 독립적으로 상기 치환된 시클로알킬의 정의에서 언급된 바와 같은 하나 내지 두 개의 추가의 기로 임의 치환되도록 상기 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 바와 같고;
    용어 "헤테로아릴" 은 (각각 독립적으로 N, O, 또는 S 로부터 선택된) 하나, 둘, 셋, 또는 네 개의 고리 헤테로 원자를 함유하는 다섯 내지 여섯 고리 원자의, 1 가, 모노시클릭 방향족 부분을 의미하며, 또한 다섯 내지 여섯 개의 고리 원자에 융합된 두번째 고리를 갖는 고리 역시 포함하며, 여기서, 상기 두번째 융합된 고리는 방향족 또는 비방향족이고, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리일 수 있으나, 그러한 경우, 부착 지점은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리에 대한 것일 것으로 이해되고;
    용어 "치환된 헤테로아릴" 은 할로, 할로 C1 -8 알킬, 할로 C1 -8 알콕시, 시아노, 니트로, -Y-Rp, -Y-아릴, -Y-헤테로아릴, -Y-C3 -7 시클로알킬, -Y-헤테로시클릴, -Y-ORp, -Y-NRpRq,- Y-C(=O)Rp, -Y-C(O)2Rp, -Y-C(=O)NRpRq, -Y-C(O)2NRpRq, -Y-S(O)0-2Rp, -Y-NRS(0)2Rq, -Y-S(O)2NRpRq, 및/또는 -Y-NRC(=O)NRpRq 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리이며, 여기서, Y, R, Rp 및 Rq 는, Rp 및 Rq 가 차례로 각 경우에 독립적으로 상기 치환된 아릴의 정의에서 언급된 바와 같은 하나 내지 두 개의 추가의 치환체로 임의 치환되도록 상기 치환된 아릴기에 대해 정의된 바와 같고;
    용어 "치환된 알킬" 은 할로, 할로 C1 -8 알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -ORa, -SRa, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(O)2Ra, -C(O)2NRaRb, -S(O)2NRaRb, -NRaRb, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬, 치환된 C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클로, 및/또는 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 셋, 또는 네 개의 치환체를 갖는 C1 -8 알킬기를 의미하며, 여기서, Ra 및 Rb 는 수소, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬, 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되고, Rc 는 C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬, 및 헤테로시클로로부터 선택되고, 또한, 각각의 Ra, Rb, 및 Rc 는, 차례로, 하나, 둘, 또는 세 개의 C1 -8 알킬, 할로, 할로 C1 -8 알킬, 히드록시, C1 -8 알콕시, 할로 C1 -8 알콕시, 시아노, 아미노, C1 -8 알킬아미노, SO2(C1 -8 알킬), CO2H, CO2(C1-8 알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)C1-8 알킬, 및/또는 치환된 C1 -4 알킬로 임의 치환되고, 여기서, 상기 치환된 C1 -4 알킬은 하나 내지 두 개의 할로, 히드록시, C1 -8 알콕시, 할로 C1 -8 알콕시, 시아노, 아미노, C1 -8 알킬아미노, -S02(C1 -8 알킬), CO2H, CO2(C1 -8 알킬), C(=O)H, 및/또는 C(=O)C1-8 알킬로 치환되고;
    용어 "헤테로알킬" 은 C1 -8 알킬 부분을 의미하고, 여기서, 하나, 둘 또는 세 개의 수소 원자는, -ORd, -NRdRe, 및 S(O)nRd (여기서 n 은 0 내지 2 의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환되고 있고, 헤테로알킬 부분의 부착 지점은 탄소 원자를 통하는 것으로 이해되며, 여기서, Rd 및 Re 는 수소, C1-8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬 (단, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 포함하지 않는다), C3 -7 시클로알킬, 치환된 C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로부터 선택되며 (Rd 가 S(O)nRd 에 부착되고, 또한 n 이 1 또는 2 인 경우, Rd 는 수소가 아닌 것을 제외), 또한 Rd 및 Re 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 임의-치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다)].
  19. 제 18 항에 있어서, 하기인 화합물:
    Y 는 -O- 이고;
    R 은 C1 - 6알킬 또는 할로겐, 할로 C1 -8 알킬, 및 할로 C1 -8 알콕시로부터 선택된 하나 내지 두 개의 기로 임의-치환된 페닐이고,
    Q 는 (i) C1 -6 알킬, (ii) 히드록시, -O(C1 -4 알킬), -S(=O)(C1 -4 알킬), -S(O)2(C1-4 알킬), 및/또는 -C(O)2(C1-4 알킬) 로부터 선택된 하나 내지 두 기로 치환된 C1 -6 알킬; 또는 (iii) 시클로헥실, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐 (여기서, 상기 각각의 고리는, OH, -C(O)2(C1-4 알킬) 또는 -S(O)2(C1-4 알킬) 중 하나로 임의 치환된다) 로부터 선택되고; 및,
    m 은 0 임.
  20. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    ,
    [식 중, R4, R5, R6, R7, Q, m 및 n 은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]:
    (i) 하기 화학식 (10) 의 화합물을 제공하는 단계:
    ,
    (식 중, X 는 이탈기이다); 및
    (ii) 상기 화학식 (10) 의 상기 화합물을 화학식 Q-NH2 의 화합물과 접촉시키는 단계.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 화학식 (10) 의 화합물은 하기 화학식 (9) 의 화합물과 t-부틸 니트라이트를 접촉시킴으로써 제공되는 방법:
  22. 약제로서, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 염.
  23. 제 1 항 내지 제 17 항의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 염을 포함하는, p38-매개 장애의 치료용, 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서, p38-매개 장애가 관절염, 크론병, 알츠하이머병, 성인 호흡곤란증후군, 만성폐쇄성 폐질환, 천식, 뇌졸증, 패혈증, 심근경색, 및 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  25. 제 18 항 내지 제 19 항에서 정의된 하나 이상의 화학식 (II) 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, p38-매개 장애의 치료용, 약제의 제조를 위한, 제 18 항 또는 제 19 항에서 정의된 화학식 (II) 의 화합물 또는 이의 염의 용도.
  26. 제 25 항에 있어서, p38-매개 장애가 관절염, 크론병, 알츠하이머병, 성인 호흡곤란증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 뇌졸증, 패혈증, 심근경색, 및 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  27. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 17 항 증 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 및 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  28. 여기서 상기 기술된, 특히 신규 화합물, 중간체, 약제, 용도 및 방법에 관한본 발명.
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