KR20050099525A - 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법 - Google Patents

피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법 Download PDF

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룰린 자오
요셉 에드워드 순덴
카테리나 레프트헤리스
존 히네스
스티븐 티. 우로블레스키
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Abstract

본 발명은 특정 피롤로트리아진 화합물의 개선된 제조 방법을 개시하고 있다. 본 발명의 화합물은 키나제 억제제로서의 용도를 나타낸다.

Description

피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING PYRROLOTRIAZINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 키나제 억제제로서의 활성을 갖는 피롤로트리아진 제약 화합물의 제조 방법, 특히, 키나제-관련 상태의 치료에 유용한 피롤로트리아진-함유 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규 피롤로트리아진 고리 형성 단계를 이용하여 상기 화합물의 피롤로트리아진 핵을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반적으로 키나제 억제제로서 유용한 화합물 또는 달리 키나제 억제제 합성의 성분 또는 전구체로서 유용한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
키나제 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 화합물은 본원과 공동으로 양도되는 동시 계류중인 미국 특허 출원 제09/573,829호 (2000년 5월 18일 출원)에 개시되어 있다. 키나제 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 화합물은 또한 본원 양수인에게 양도된 미국 특허 제6,670,357호 및 하기 동시 계류중인 특허 출원에 개시되어 있으며, 또한 이들은 각각 본원과 함께 공동으로 양도되어 있다: 2002년 11월 6일자로 출원한 미국 특허 출원 제10/289,010호 (미국 공보 제20030186982A1호), 2003년 3월 22일자로 출원한 동 제10/420,399호 (WO 03/090912), 2003년 4월 22일자로 출원한 동 제10/420,445호 (미국 공보 제20030232831A1호), 2003년 8월 4일자로 출원한 동 제10/633,997호, 2003년 7월 18일자로 출원한 동 제10/623,171호 및 2003년 10월 3일자로 출원한 동 제10/678,388호.
sPLA2-억제 활성을 갖는 것으로 보고된 산성 기로 치환된 피롤로트리아진 화합물은 2001년 3월 1일자로 일본에서 공개된 WO 01/14378 A1 (시오노기 앤드 컴파니, 리미티드(Shionogi ＆ Co., Ltd))에 개시되어 있다. 상기 특허 출원, 특허 및 공개 문헌 각각의 전체 개시 내용은 본원에 참고로 도입된다.
바람직하게는, 이러한 화합물 제조에 유용한 방법은 상업적으로 입수가능한 출발 물질을 사용하여 비용을 최소화하고, 또한 더욱 독성인 반응물에 대한 의존성을 감소시키면서도 만족스러운 생산 수율을 유지할 것이다. 본원에서는 이러한 방법을 기재하며 청구한다.
하기 화학식 I의 피롤로트리아진, 및 그의 제약상-허용되는 염, 용매화물 및(또는) 프로드러그는 유효한 키나제 억제제이다.
식 중,
R1 및 R2는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 페닐 고리의 임의의 결합가능한 탄소 원자에 결합되고, 각각의 경우에 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 및 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8은
(i) 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
(ii) 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기 또는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기를 형성할 수 있으며; 여기서 상기 형성된 기는 추가 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이다.
이들은 p38 α 및(또는) ß 효소를 억제하고, TNF-α를 억제함으로써 염증 상태 치료에서의 용도를 나타낸다.
WO 00/71129에는 마이클 수용체, 예컨대 메틸 크로토네이트를 토실메틸 이소시아나이드 (TosMIC)의 음이온과 반응시켜 4-메틸피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르를 수득함으로써 화학식 I의 피롤로트리아진 카르복스아미드 및 벤즈아미드 화합물의 합성에서의 중요한 중간체인 1,4-디히드로-5-알킬-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트를 제조하는 것이 기재되어 있다. 생성된 4-메틸피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르는 알루미늄 클로라이드의 존재하에 트리클로로아세틸 클로라이드로 아실화시켜 2-트리클로로아세틸-3-메틸피롤-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득한다. 소듐 메톡시드로 2-트리클로로아세틸-3-메틸피롤-4-카르복실산 메틸 에스테르를 처리하여 3-메틸피롤-2,4-디카르복실산 메틸 에스테르를 제조한다. 아미노화제, 예컨대 디페닐 포스포릴 히드록실아민으로 3-메틸피롤-2,4-디카르복실산 메틸 에스테르를 N-아미노화시켜 1-아미노-3-메틸피롤-2,4-디카르복실산 메틸 에스테르를 수득한다. 최종적으로, 1-아미노-3-메틸피롤-2,4-디카르복실산 메틸 에스테르를 포름아미드와 승온에서 반응시켜 1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 메틸 에스테르를 수득한다 [Hunt, J.T.; Bhide, R.S.; Borzilleri, R.M.; Qian, L. WO 00/71129, November 30, 2000]. 다수의 1,4-디히드로-5-치환-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트를 이 방법으로 제조할 수 있지만, 이 방법은 그의 장시간 화학 변환, 위험한 아미노화제의 사용 및 고가의 크로마토그래피 생성물 분리 때문에 제한된다. WO 02/40486에는 DBU의 존재하에서의 에트알데히드 및 이소시아노아세테이트의 축합에 의한 3-메틸피롤-2,4-디카르복실레이트의 개선된 합성이 기재되어 있다. 합성 시간은 더 짧지만, 부산물인 시아나이드의 생성이 안전에 관한 염려 사항이다. 6-에틸-1,2,4-트리아진-5-온-3-티온의 라니 니켈 매개 탈황에 의한 6-에틸-1,2,4-트리아진-5-온의 제조가 보고되어 있다 [Taft, W.E.; Shepherd, R.G. J. Med. Chem. (1967), 10, at 883].
<발명의 요약>
본 발명은 1,4-디히드로-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 비시클릭 헤테로시클릭 고리계의 형성에 대한 신규 접근법을 포함한다. 모든 치환체는 달리 지시되지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
식 중,
R4는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X는 이탈기이다.
일 실시양태에서, 본 발명의 제1 측면의 방법은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
식 중,
R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
R6은 수소이고;
X는 이탈기이다.
본 발명의 또다른 측면은 1종 이상의 하기 화학식 I의 제약상 활성 화합물; 및 그의 제약상-허용되는 염, 용매화물 및(또는) 프로드러그의 제조 방법을 개시하며, 상기 방법은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계; 및 추가로
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 커플링제의 존재하에 알콜과 반응시켜 하기 화학식 V의 에스테르를 형성시키는 단계,
(c) 화학식 V의 에스테르를 염기의 존재하에 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
(d) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계, 및
(e) 화학식 VIII의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 아민 NHR7R8과 반응시켜 화학식 I의 피롤로트리아진 카르복스아미드 및 벤즈아미드 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
식 중,
R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1 및 R2는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 페닐 고리의 임의의 결합가능한 탄소 원자에 결합되고, 각각의 경우에 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 및 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8은
(i) 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
(ii) 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기 또는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기를 형성할 수 있으며; 여기서 상기 형성된 기는 추가 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 이탈기이다.
본 발명의 방법으로 제조한 하기 화학식 VIIIa의 바람직한 화합물을 하기에 나타낸다:
본 발명의 방법으로 제조한 하기 화학식 Ia의 바람직한 화합물을 하기에 나타낸다:
달리 지시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 저급 알킬기, 즉, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬기가 가장 바람직하다. 아래첨자가 알킬 또는 다른 기와 관련하여 사용되는 경우에, 아래첨자는 기가 함유할 수 있는 탄소 원자수를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C0-4알킬"은 결합 및 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬기를 포함한다.
용어 "치환된 알킬"은 할로겐, 트리플루오로메틸, 할로알콕시, 케토(=O), 니트로, 시아노, SRa, ORa, NRaRb, NRaSO2, NRaSO2Rb, SO2Ra, SO2NRaRb, CO2Ra, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaCO2Rb, =N-OH, =N-0-알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 및 피리미디닐 등을 포함함), 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클로 (테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐 및 디아제피닐 등을 포함함) (여기서, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 각각 선택되거나 또는 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있음)로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된 상기 정의된 알킬을 나타낸다. 알킬이 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 및(또는) 시클로알킬로 치환되는 경우에, 이들 시클릭기에 대한 추가 치환체는 이들 기에 대한 정의에서 하기 열거하는 바와 같다. Ra 및 Rb기를 포함하는 알킬에 대한 치환체는 2개 이하의 추가 기로 추가로 치환될 수 있으며, 이 경우에 추가로 치환체(들)는 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택된다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 알케닐기가 가장 바람직하다.
치환된 알케닐기를 언급할 경우, 이들 기들은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "아미노"는 NH2기를 나타낸다. "아미노알킬"은 -NRcRd를 나타내며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd기는 치환된 카르바밀에 대해 정의된 바와 같으며, 단, Rc 및 Rd는 모두 수소가 아니다.
용어 "알콕시"는 O(알킬) 및 O(알케닐)기를 나타내고, 용어 "치환된 알콕시"는 ORe를 나타내며, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 또는 치환된 알케닐이다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 시클릭 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐기를 나타낸다.
용어 "치환된 아릴"은 1 내지 3개의 "J"기에 또한 결합되거나 또는 그에 의해 치환된 "C0-4알킬"인 1 내지 3개의 치환체를 갖는 상기 정의된 아릴기를 나타낸다. "J"기는 할로겐, 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸), 할로알콕시, 케토(=O), 니트로, 시아노, SRa, ORa, NRaRb, NRaSO2, NRaSO2Rb, SO2Ra, SO2NRaRb, CO2Ra, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaCO2Rb, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 Ra 및 Rb는 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 바와 같다. 아릴에 대한 치환체는 1 내지 2개의 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시, 및 벤질옥시에 의해 추가로 치환될 수도 있다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 9개, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자의 완전 포화 및 부분적으로 불포화된 탄화수소 고리를 나타낸다.
용어 "치환된 시클로알킬"은 1 내지 3개의 "L"기에 또한 결합되거나 또는 그에 의해 치환된 "C0-4알킬"인 1 내지 3개의 치환체 (바람직하게는 1 내지 2개의 치환체)를 갖는 상기와 같은 고리를 포함한다. "L"기는 할로겐, 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸), 할로알콕시, 케토(=O), 니트로, 시아노, SRa, ORa, NRaRb, NRaSO2, NRaSO2Rb, SO2Ra, SO2NRaRb, CO2Ra, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaCO2Rb, =N-OH, =N-O-알킬, 4 내지 7원 카르보시클릭 고리, 5 또는 6원 케탈, 예컨대 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및(또는) 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 Ra 및 Rb는 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 바와 같다. 시클로알킬에 대한 치환체는 1 내지 2개의 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 페닐옥시, 및 벤질옥시에 의해 추가로 치환될 수도 있다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 또한 그에 융합된 벤젠 고리 또는 3 내지 4개의 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 갖는 상기 고리를 포함한다.
용어 "헤테로시클로, 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭"은 비-방향족 3 내지 7원 모노시클릭기, 7 내지 11원 비시클릭기, 및 10 내지 15원 트리시클릭기를 나타내며, 여기서 1개 이상의 고리는 1개 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 가진다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로기의 고리는 각각 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및(또는) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각 고리 중의 헤테로원자의 총수는 4 이하이고, 추가로 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 함유한다. 비시클릭 및 트리시클릭기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만 함유할 수 있고, 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클로기는 임의의 결합가능한 질소 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.
용어 "치환된 헤테로시클로, 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭"은 1 내지 3개의 "L"기에 또한 결합되거나 또는 그에 의해 치환된 "C0-4알킬"인 1 내지 4개의 치환체 (바람직하게는 1 내지 2개의 치환체)를 갖는 헤테로시클로 고리를 나타낸다. L은 시클로알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같다. 용어 "치환된 헤테로시클로"는 또한 그에 융합된 벤젠 고리 또는 3 내지 4개의 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 갖는 상기 고리를 포함한다. 헤테로시클로에 대한 치환체는 1 내지 2개의 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 페닐옥시 및 벤질옥시에 의해 추가로 치환될 수도 있다.
모노시클릭기의 예에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등이 포함된다. 비시클릭 헤테로시클로기의 예에는 퀴누클리디닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리에 1개 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 방향족 5 내지 7원 모노시클릭기, 9 또는 10원 비시클릭기, 및 11 내지 14원 트리시클릭기를 나타낸다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기의 고리는 각각 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및(또는) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각 고리 중의 헤테로원자의 총수는 4 이하이고, 고리는 각각 1개 이상의 탄소 원자를 가진다. 비시클릭 및 트리시클릭기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만 함유할 수 있고, 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴기는 1개 이상의 완전 방향족 고리를 포함하여야 하지만 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리의 임의의 결합가능한 질소 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.
용어 "치환된 헤테로아릴"은 1 내지 3개의 "J"기에 또한 결합되거나 또는 그에 의해 치환된 "C0-4알킬"인 1 내지 4개의 치환체 (바람직하게는 1 내지 2개의 치환체)를 함유한 상기 헤테로아릴 고리계를 나타낸다. J는 아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같다. 헤테로아릴에 대한 치환체는 1 내지 2개의 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 페닐옥시, 및 벤질옥시에 의해 추가로 치환될 수도 있다.
모노시클릭 헤테로아릴기의 예로는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 (즉, ), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 포함된다.
비시클릭 헤테로아릴기의 예로는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함된다.
트리시클릭 헤테로아릴기의 예로는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 포함된다.
명세서 및 청구의 범위 전반에서, 당업자는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하기 위한 기 및 그의 치환체를 선택할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 구체적으로 거명하여 언급한 경우에는 최대 수의 비-반복적 이중 결합 또는 최대 수 미만의 이중 결합을 갖는 상기 계를 포함하는 의미이다. 따라서, 예를 들어 용어 "이소퀴놀린"은 이소퀴놀린 및 테트라히드로이소퀴놀린을 지칭한다. 용어 "디아제핀"은 완전 포화 디아제핀을 비롯하여 7원 고리 내에 2개의 질소 원자를 갖는 1개 이상의 7개 원자 고리를 갖는 헤테로시클로 고리를 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 범위 내에도 속하는 염을 형성시킬 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는데 있어서는 제약상 허용가능한 (즉, 비독성이며 생리적으로 허용가능한) 염이 바람직하지만, 다른 염 역시 유용하다.
화학식 I의 화합물은 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 리튬, 알칼리 토금속, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘, 유기 염기, 예를 들어 디시클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 형성시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물을 각종 유기산 및 무기산으로 염을 형성시킬 수 있다. 이러한 염으로는 염화수소, 브롬화수소, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 기타 다양한 것들로 형성시킨 염을 들 수 있다 (예를 들어 질산염, 인산염, 붕산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염 및 살리실산염 등). 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 형성시킬 수 있다.
또한, 양쪽성 이온 ("내부 염(inner salt)")을 형성시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물, 또는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명의 방법에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기 정의는 특정 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대, 분별 결정화, 부분입체이성질체성 유도체의 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리로 분해할 수 있다. 개별 광학 이성질체는 통상적 방법, 예컨대 광학 활성 산과의 염 형성 이어서 결정화에 의해 라세미체로부터 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그 및 용매화물도 본원에서 고려된다. 본원에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 대상체에게 투여되는 경우에 대사적 또는 화학적 프로세스에 의해 화학적 변환이 발생하여 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 및(또는) 용매화물을 수득하는 화합물을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 용매화물은 예를 들어 수화물을 포함한다.
반응(들)은 임의의 적절한 유기 용매, 물, 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 유기 용매는 예를 들어 비양성자성 극성 용매, 예컨대 디메틸 포름아미드, DMA, 디메틸 술폭시드, 디메틸프로필렌우레아, N-메틸피롤리돈, 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸 t-부틸 에테르, 디메톡시메탄, 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 및 이스프로판올; 및 할로겐-함유 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 및 1,2-디클로로에탄으로부터 선택될 수 있다. 이들 용매는 각각 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 2종 이상의 용매가 적합한 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 1에 기재되고, 6-알킬-1,2,4-트리아진-5-온 (II)을 3-치환 피루브산 (III), 예컨대 3-할로피루브산과 반응시켜 1,4-디히드로-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 (IV)을 수득하는 것을 포함하는 단계 (a)를 포함한다. 피루브산의 3-치환은 3-치환 피루브산을 6-알킬-1,2,4-트리아진-5-온과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 이탈기이다. 적합한 이탈기의 예에는 할로겐, 예컨대 염소, 브롬 및 요오드, 및 술포네이트기 (RSO2O-) (여기서, R은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며, 바람직하게는 R은 메틸, 트리플루오로메틸, 및 토릴로부터 선택됨)가 포함된다. 6-알킬-1,2,4-트리아진-5-온에는 3-치환 1,2,4-트리아진-5-온 및 3-비치환 1,2,4-트리아진-5-온 (R4는 H임)이 포함된다. 바람직한 6-알킬-1,2,4-트리아진-5-온은 3-비치환 1,2,4-트리아진-5-온이며, 6-에틸-1,2,4-트리아진-5-온이 가장 바람직하다. 3-할로피루브산은 3-치환 및 3-비치환을 포함하며, 3-비치환이 바람직하다. 가장 바람직한 3-할로피루브산은 3-브로모피루브산이다. 전형적으로, 단계 (a)의 반응은 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행한다. 적합한 용매(들)에는 용매, 예컨대 탄화수소, 에테르, 아미드, 케톤, 알콜 및 물이 포함되며, 물이 가장 바람직하다.
단계 (b)에서, 단계 (a)에서 수득한 1,4-디히드로-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 (IV)을 커플링제의 존재하에 알콜과 반응시켜 에스테르 (V)를 수득한다. 본원에 사용되는 용어 "커플링제"는 카르복실산 및 알콜을 커플링하는 데 사용하여 에스테르 결합을 형성하는 제제를 의미한다. 반응 (b)의 커플링제에는 염화수소, 황산 등이 포함되며, HCl이 가장 바람직하다. 반응 (b)의 알콜에는 알킬 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올이 포함되며, 에탄올이 바람직하다. 반응 (b)의 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 에테르, 및 알콜과 같은 용매가 포함되며, 알콜, 예컨대 에탄올이 바람직하다. 전형적으로, 단계 (b)의 반응은 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행한다. 단계 (b)의 임의의 용매 또는 용매 혼합물은 단계 (a)의 임의의 용매 또는 용매 혼합물과 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
단계 (c)는 단계 (b)에서 수득한 에스테르 (V)를 염기의 존재하에 염소화제와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "염소화제"는 트리아진 고리 상의 케톤 잔기의 산소를 치환하기 위해 사용하는 제제를 의미한다. 적합한 염소화제에는 티오닐 클로라이드, POCl3 등이 포함된다. POCl3이 바람직하다. 단계 (c)에 대한 적합한 용매(들)에는 비양성자성 용매, 예컨대 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르 또는 염소화제 자신이 포함되며, POCl3이 바람직하다. 전형적으로, 단계 (c)의 반응은 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행하며, 상기 용매 또는 용매 혼합물은 본 방법의 다른 단계에 사용되는 임의의 용매 또는 용매 혼합물과 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
단계 (d)에서, 단계 (c)에서 수득한 화학식 VI의 화합물을 아닐린 (VII)으로 치환하여 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 아닐린에는 N-알콕시-3-아미노벤즈아미드가 포함되며, N-메톡시-3-아미노-4-메틸벤즈아미드가 바람직하다. 단계 (d)에 대한 적합한 용매(들)에는 용매, 예컨대 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르 및 아미드가 포함되며, 아미드 예컨대 DMF가 바람직하다. 전형적으로, 단계 (d)의 반응은 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행하며, 상기 용매 또는 용매 혼합물은 본 방법의 다른 단계에 사용되는 임의의 용매 또는 용매 혼합물과 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
단계 (e)에서, 단계 (d)에서 수득한 화학식 VIII의 화합물을 아민과 반응시켜 화학식 I의 피롤로트리아진 카르복스아미드 및 벤즈아미드 화합물을 수득한다. 반응 (e)의 아민에는 1급 및 2급 아민이 포함되며, 2급 아민이 바람직하다. 전형적으로, 단계 (e)의 반응은 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행하며, 상기 용매 또는 용매 혼합물은 본 방법의 다른 단계에 사용되는 임의의 용매 또는 용매 혼합물과 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
상기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIIII의 화합물에서, 치환체는 하기 의미를 가지고, 각각의 경우에 하기로부터 독립적으로 선택된다:
R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1 및 R2는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 페닐 고리의 임의의 결합가능한 탄소 원자에 결합되고, 각각의 경우에 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 및 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8은
(i) 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
(ii) 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기 또는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기를 형성할 수 있으며; 여기서 상기 형성된 기는 추가 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이다.
반응 혼합물로부터 반응 생성물을 회수하는 분야에 공지된 마무리처리 단계를 포함할 수 있는 후처리를 수행할 수 있다. 전형적 과정은 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 톨루엔 등, 또는 2종 이상의 이들 유기 용매의 혼합물로 희석하고, 이어서 유기층을 물 및(또는) 수성 무기 염 용액, 예컨대 10％ 리튬 클로라이드로 1회 이상 세척하는 것을 포함할 수 있다. 유기층을 탈수제, 예컨대 무수 MgSO4 또는 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 감압하에서 농축시킬 수 있다. 이로써 수득한 생성물을 당업자에게 공지된 기술, 예컨대 결정화 및(또는) 칼럼 크로마토그래피 등을 사용하며 정제하여 추가로 그의 순도를 향상시킬 수 있다.
용도
본원에서 본 발명의 방법에 따라 제조한 화학식 I의 화합물은 p38 키나제, 특히 이소형 p38α 및 p38ß의 억제제로서 유용하다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 p38 키나제 활성과 관련된 상태의 치료에서 용도를 가진다. 이러한 상태에는 시토킨 수준이 p38을 통한 세포내 신호전달의 결과로서 조정되는 질환 또는 질병, 특히 시토킨 L-1, IL-4, IL-8 및 TNF-α의 과잉생산과 관련된 질환이 포함된다. 본원에 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"에는 상기 질환 상태 및(또는) 그의 징후에 대한 반응 및(또는) 예방 대책, 예컨대 상기 질환 또는 질병의 개시를 억제 또는 지연시키고(거나), 상기 징후 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 감소를 달성하고(거나) 상기 질환 및(또는) 그의 징후를 완화, 저하 또는 치료하도록 디자인된 대책이 포함된다. "p-38α/ß 키나제"의 억제를 본원 명시하는 경우에는, 이는 p38α 및 p38β 키나제 중 하나 또는 모두가 억제되는 것을 의미한다.
p-38α/ß 키나제의 억제제로서의 그의 활성 측면에서, 화학식 I의 화합물은 염증 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 질환, 증식성 질병, 혈관신생 질병, 감염성 질환, 신경변성 질환, 바이러스성 질환, 및 허혈 재관류 증상의 치료에 유용하다.
더욱 특히, 화학식 I의 화합물은 관절염 (예컨대, 류마티스성 관절염, 라임 질환 관절염, 골관절염, 외상 관절염, 풍진 관절염, 건선 관절염, 통풍 관절염, 및 기타 관절염성 증상); 사구체신염, 췌장염 (급성 또는 만성), 당뇨병, 당뇨 망막병증, 황반변성, 결막염, 재생불량성 빈혈, 저혈소판증, 위염, 만성 갑상선염, 만성 활성 간염, 다발성 경화증, 염증 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 악액질 (감염, 암, 또는 심장 질환에 대한 2차 악액질을 포함함), 치주병, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 켈로이드 형성, 폐형 사르코이드증, 중증 근육무력증, 내독소에 의한 염증 반응, 라이터 증후군, 통풍, 급성 윤활막염, 대량 중성구 침윤으로 특징지어지는 질환, 강직성 척추염, 인플루엔자, 뇌 말라리아, 규폐증, 골 흡수 질환, 열병, 감염에 의한 근육통, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 질병, 외상 손상에 의해 발생되는 신경변성 질환, 및 외상 뇌 손상을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 염증 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 급성 또는 만성 이식편대 숙주반응 (예컨대, 이자내분비부 동종이식), 급성 또는 만성 이식 거부증 (예컨대, 신장, 간, 심장, 폐, 이자, 골수, 각막, 소장, 피부 타가이식 (allograft), 피부 동종이식 (homograft), 이종이식, 및(또는) 이러한 기관으로부터 유래된 세포), 및 흉터 조직 형성, 습진, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 피부경화증 및 건선을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 피부 증상의 치료에 사용될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 천식, 급성 호흡 곤란 증후군, 건초열, 알레르기성 비염, 및 임의의 만성 폐 염증 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환을 비롯한 알레르기 및 호흡기 증상의 치료에 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 천식 및 알레르기, 및 기타 증상에 스테로이드 내성 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 고형 종양, 안구 신생혈관증식, 및 영아 혈관종을 비롯한 혈관신생 질병 치료에 사용될 수도 있다.
용어 "p38 관련 증상" 또는 "p38 관련 질환 또는 질병"이 본원에 사용되는 경우에는, 각각이 길게 반복되는 것과 같이 상기 확인된 모든 상태, 뿐만 아니라 p38 키나제 활성에 의해 조정되는 임의의 다른 상태, 예를 들어 2003년 12월 30일자로 허여된 미국 특허 제6,670,357 B2호에 인용된 상태들을 포함하는 것으로 의도되며, 상기 문헌은 본원에 참고로 인용된다.
본 발명은 또한 TNF-α, IL-1, 및(또는) IL-8 매개 상태를 비롯한 p38-키나제 관련 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물의 제조 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 본원에서 본 발명의 방법에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 것 및 추가로 그로부터 제약 조성물을 예컨대 1종 이상의 투여용 희석제 또는 비히클과 함께 제조하는 것을 포함한다. 상기 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 제약 제형화 분야에 잘 공지된 기술과 같은 것에 따라 통상적 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 바람직한 투여 방식에 적절한 유형의 제약상 첨가제 (예컨대, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용하여 제형화시킬 수 있다.
상기 제약 조성물을 부위-특이적 치료에 대한 요구 또는 전달될 약물의 양에 따라 달라질 수 있는, 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 국소 투여는 피부-관련 질환에 대해 일반적으로 바람직하고, 전신 치료는 암성 또는 전-암성 상태에 대해 바람직하지만, 전달의 다른 방식도 고려된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽을 비롯한 액체 제제의 형태로 경구로; 예컨대 용액제, 현탁액제, 겔제 또는 연고의 형태로 국소적으로; 설하로; 구강으로; 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 주사 또는 주입 기술 (예를 들면, 무균의 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액)에 의해 비경구로; 예컨대 흡입 스프레이에 의해 비강으로; 예컨대 크림 또는 연고의 형태로 국소적으로; 예컨대 좌제의 형태로 직장으로; 또는 리포좀으로 전달될 수 있다. 비-독성 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유한 투여 단위 형태를 투여할 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조한 화학식 I의 화합물은 급속 방출 또는 지속 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 급속 방출 또는 지속 방출은 적합한 제약 조성물로 또는, 특히 지속 방출의 경우 피하 이식 또는 삼투압 펌프와 같은 장치를 사용하여 달성될 수 있다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 플라스티베이스(PLASTIBASE (등록상표)(폴리에틸렌으로 겔화된 광유)와 같은 국소 담체를 포함한다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어 용적을 부여하기 위한 미세결정성 셀룰로오스, 현탁제로서 사용되는 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 점성 증진제로서 사용되는 메틸셀룰로오스, 및 당업계에 공지된 바와 같은 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및(또는) 락토스, 및(또는) 당업계에 공지된 바와 같은 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 활제를 함유할 수 있는 급속 방출 정제를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 예컨대 성형 정제, 압축 정제 또는 동결-건조 정제로 설하 및(또는) 구강 투여에 의해 구강으로 전달할 수 있다. 예시적인 조성물은 만니톨, 락토스, 수크로스 및(또는) 시클로덱스트린과 같은 급속 용해 희석제를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 제형에는 셀룰로오스 (아비셀 (AVICEL (등록상표))) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 고분자량 부형제; 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (SCMC), 말레산 무수물 공중합체 (예를 들면, 간트레즈(GANTREZ (등록상표)))와 같은 점막 부착 보조를 위한 부형제, 및 폴리아크릴 공중합체와 같은 방출 조절제 (예를 들면, 카르보폴 934 (CARBOPOL 934 (등록상표)))가 포함될 수 있다. 활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제도 제형화 및 사용의 편의를 위해 첨가할 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및(또는) 생체이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 및(또는) 당업계에서 공지된 바와 같은 기타 용해제 또는 분산제를 함유할 수 있는 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 다른 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁화제 (합성된 모노 또는 디글리세리드, 및 지방산 (올레산을 포함함)을 포함함)와 같은 비경구적으로 허용되는 적합한 무독성 희석제 또는 용매를 함유할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들면 적합한 비-자극성 부형제 (예를 들면, 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 함유할 수 있는 좌제를 포함하며, 상기 부형제는 상온에서 고체이지만, 직장내에서 액체화되고(되거나) 용해되어 약물을 방출시킨다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 유효량은 당업계의 일반적 기술들 중 하나에 의해 결정할 수 있고, 포유동물의 경우 1일 당 활성 화합물 약 0.05 내지 100 mg/체중 1 kg의 예시적 투여량을 포함하며, 이는 1회 투여량 또는 하루에 1회 내지 4회의 개별 분할 투여량의 형태로 투여될 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 수준 및 투여의 빈도는 다를 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 대사적 안정성 및 상기 화합물의 작용 기간에 따라, 대상체의 종, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식습관, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 특정 증상의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다. 치료에 바람직한 대상체는 동물, 가장 바람직하게는 인간과 같은 포유류종, 및 개, 고양이, 말 등과 같은 가축을 포함한다. 따라서, 용어 "환자"가 본원에 사용되는 경우에, 이 용어는 p38 효소 수준의 매개에 의해 영향받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유류종을 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 범위에 속하는 화합물은 당업계에 공지된 분석을 사용하고(거나) 및(또는) 당업계의 통상적 수준 기술 내에서 p38α/ß 효소 및 TNF-α의 억제제로서의 활성에 대해 시험할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 실시양태를 나타내는 것이지만, 청구의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 특정 실시예에서, 화학식 I의 화합물 중 하나를 제조하고, 이어서 1종 이상의 화학식 I의 추가 화합물 또는 그의 염을 추가로 제조하기 위해 사용한다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 중 하나 또는 그의 염을 제조하기 위해 사용하는 방법은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 적절하게 사용할 수 있다.
하기 제조 방법 및 실시예를 비롯한 본원에서는 하기의 약어들을 사용한다:
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = 디메틸 포름아미드
EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
Et2O = 디에틸 에테르
h = 시간
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
MeOH = 메탄올
THF = 테트라히드로푸란
중간체의 제조
화학식 II의 화합물
<화학식 II>
EtOH 12 mL를 포름아미딘 염산 염 (1.6 g)에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, -10 ℃로 냉각시켰다. 히드라진 일수화물을 서서히 첨가하고, 슬러리 혼합물을 -10 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. EtOH 4 mL 중의 2-옥소-부티르산 (1.52 g)의 용액을 첨가한 후에, 아세트산 (850 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 3.5 시간 동안 가열하였다. 고형물을 여과 제거하고, 여액을 진공에서 건조 농축시켜 유성 고형물 (74 AP)을 수득하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (2:1 EtOAc/MeOH)로 정제하여 R4가 수소이고 R5가 메틸인 화학식 II의 화합물 1.1 g을 고형물로서 수득하였다 (수율 ~60％, 98 AP).
화학식 IVa의 화합물
6-에틸-1,2,4-트리아진-5-온 (1.25 g, 10 mmol, 1 당량)을 물 20 mL 중에서 3-브로모피루브산 (2.5 g, 15 mmol, 1.5 당량)과 합하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 냉각하고, 여과하고, 냉수로 세척하고, 건조시켜 화학식 IVa의 화합물 0.87 g (45％)을 수득하였다.
화학식 Va의 화합물
화학식 IVa의 화합물 (100 mg)을 디옥산 중의 에탄올 10 mL 및 4N HCl 1 mL에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 화학식 Va의 화합물을 110 mg (96％)을 수득하였다.
화학식 VIa의 화합물
톨루엔 (150 mL) 중의 화학식 Va의 화합물 (10 g, 45.2 mmol)의 용액에 DIPEA (6.31 mL, 36.2 mmol, 0.8 당량) 및 POCl3 (5.05 mL, 54.2 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120-125 ℃ (오일조 온도)로 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 빙냉 포화 NaHCO3-물-톨루엔 (450 mL-450 mL-150 mL)에 붓고, 과량의 POCl3을 확실히 급랭시키기 위해 신속하게 교반하였다. 층을 분리하고 (현탁액이 형성되는 경우에는 셀라이트를 통해 여과함), 유기층을 포화 NaHCO3으로 다시 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 화학식 VIa의 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다 (9.9 g, 95％).
화학식 VIIIa의 화합물
<화학식 VIIIa>
DMF (230 mL) 중의 N-메톡시 3-아미노-4-메틸벤즈아미드 (41.2 g, 190 mmol)의 용액에 DIPEA (33.1 mL, 180.7 mmol, 0.95 당량)를 첨가하고, 반응 용기를 55 ℃ (오일조 온도)로 가열하였다. 화학식 VIa의 고형 화합물 (45.6 g, 190 mmol)을 10 분에 걸쳐 수회 나누어서 첨가하고, 플라스크를 DMF (150 mL)로 세정하고, 반응물에 첨가하였다. 반응물을 10 시간 동안 55 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 이어서 물 1.5 L에 붓고, 10 분에 걸쳐 서서히 얼음으로 2.2 L로 희석하였다. pH를 6으로 조정하고, 고형물을 1 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 필터 상에서 건조시켜 조 에스테르 71.9 g을 수득하였다. 고형물을 이어서 아세토니트릴 (450 mL)에서 현탁하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하여 생성물 64.2 g (순도 > 99％)을 수득하였다. 이들 고형물을 이어서 고온 에탄올 (2.8 L)에서 용해하고, 탈색 카본 (6.4 g)을 첨가한 후에, 환류에서 15 분 동안 가열하였다. 혼합물을 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 반응 플라스크를 고온 에탄올 (1 L)로 세정하였다. 생성물이 용적 2.5 L의 용액에서 결정화되기 시작할 때 고온 여액을 이어서 에탄올 ~1 L로 농축하였다. 용액을 냉각하고, 40 시간 동안 교반하면서 저온실에 두었다. 고형물을 여과하고, EtOH/Et2O (1/1, 500 mL)로 세정하여 화학식 VIIIa의 화합물 58.5 g을 백색 고형물로서 수득하였다 (80％).
실시예 1
THF (205 mL) 중의 화학식 VIIIa의 화합물 (22.5 g, 58.7 mmol)의 용액에 1 N NaOH (205 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. THF를 진공에서 제거하고, 혼합물을 1N 수성 HCl로 pH 4-5로 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. 불균질 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물 (150 mL) 및 에테르 (150 mL)로 세척하였다. 수집된 고형물을 필터 상에서 부분적으로 건조시켜 조 산 중간체를 습윤 백색 고형물로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF 300 mL 중의 습윤 산의 용액에 HOBt (11.9 g, 88.0 mmol), EDCI (16.9 g, 88.0 mmol) 및 1.3 당량 (117 mmol)의 시클로프로필-아민을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하여 고형물을 가용화시키고, 냉수조에 두고, DIPEA (1-0.4 mL, 117 mmol)를 서서히 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 신속하게 교반 빙수 (1.2 L)에 부어서 생성물을 침전시켰다. 3 시간 동안 교반한 후에, 고형물을 흡입 여과로 수집하고, 물 (150 mL) 및 에테르 (2 x 100 mL)로 세척하고, 흡입 여과로 공기 건조시켜 실시예 1 (92-98％)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 2-59
R7 및 R8이 하기 표 1에 열거된 값 (독립적으로 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 선택됨)을 갖는 상기 화학식 Ib의 화합물은 최종 단계에서 상이한 아민 (NHR7R8)을 사용하며 상기 반응식 1 및 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 제조하였다. 또한, 각각의 화합물은 7 내지 1 EtOH/물 혼합물을 사용하여 결정화시켜 분석적으로 순수한 생성물을 백색 결정질 고형물로서 수득할 수 있다.
본원은 2003년 2월 5일자로 출원된 미국 가출원 제60/445,224호를 우선권으로 주장한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 피롤로트리아진 카르복실산의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    식 중,
    R4는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R6은 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    X는 이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 수소이고, R5가 메틸인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 3-할로피루브산인 방법.
  4. 제3항에 있어서, X가 Cl, Br, 및 R9SO2O-로부터 선택되며, 여기서 R9는 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 IV의 화합물을 커플링제의 존재하에 알콜과 반응시켜 하기 화학식 V의 에스테르를 형성시키는 단계,
    (b) 화학식 V의 에스테르를 염기의 존재하에 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
    (c) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 아닐린 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계, 및
    (d) 화학식 VIII의 화합물을 아민 NHR7R8과 반응시켜 하기 화학식 I의 피롤로트리아진 카르복스아미드 및 벤즈아미드 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    <화학식 VIII>
    식 중,
    R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R1 및 R2는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 페닐 고리의 임의의 결합가능한 탄소 원자에 결합되고, 각각의 경우에 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 및 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R6은 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R7 및 R8은
    (i) 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (ii) 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기 또는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기를 형성할 수 있으며; 여기서 상기 형성된 기는 추가 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  6. 제5항에 있어서, 단계 (a)의 커플링제가 염화수소 또는 황산인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 커플링제가 염화수소인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 단계 (a)의 알콜이 C1-C6 알칸올인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 에탄올 또는 메탄올인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 단계 (a)가 용매 중에서 수행되며, 여기서 용매가 탄화수소, 에테르, 또는 알콜인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 용매가 알콜인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 알콜이 에탄올인 방법.
  13. 제6항에 있어서, 단계 (b)의 염소화제가 티오닐 클로라이드, POCl3, 또는 PCl5인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 염소화제가 POCl3인 방법.
  15. 제6항에 있어서, 단계 (c)의 화학식 VII의 아닐린 화합물이 N-알콕시-3-아미노-알킬벤즈아미드인 방법.
  16. 제6항에 있어서, 단계 (c)의 화학식 VII의 아닐린 화합물이 N-메톡시-3-아미노-4-메틸벤즈아미드인 방법.
  17. 제6항에 있어서, 단계 (d)를 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행하며, 여기서 용매가 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 아미드, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  18. 제5항에 정의된 방법으로 제조된 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
    <화학식 I>
  19. 제18항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 메탄술폰산 염인 화합물.
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