KR20040099384A - 이미다조 융합 화합물 - Google Patents

이미다조 융합 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20040099384A
KR20040099384A KR10-2004-7015609A KR20047015609A KR20040099384A KR 20040099384 A KR20040099384 A KR 20040099384A KR 20047015609 A KR20047015609 A KR 20047015609A KR 20040099384 A KR20040099384 A KR 20040099384A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
optionally substituted
alkyl
bond
Prior art date
Application number
KR10-2004-7015609A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100656205B1 (ko
Inventor
골드슈타인데이비드마이클
홀리로날드찰스
루이알프레드수이-팅
스조그렌에릭브라이언
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20040099384A publication Critical patent/KR20040099384A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100656205B1 publication Critical patent/KR100656205B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학 제제, 그의 제조방법 및 그의 p38 매개 질환의 치료를 위한 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
A, Z, Z1, Y, R1및 R2는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

이미다조 융합 화합물{IMIDAZO FUSED COMPOUNDS}
미토겐-활성화된 단백질 키나제(MAP)는 이중 포스포릴화에 의해 그의 기질을 활성화시키는 프롤린-유도의 세린/트레오닌 키나제의 한 부류이다. 키나제는 영양성 및 삼투성 스트레스, 자외선, 성장 인자, 내독소 및 염증성 사이토카인을 포함한 다양한 신호에 의하여 활성화된다. MAP 키나제의 한 그룹은 다양한 이형체(예컨대, p38α, p38β, p38γ 및 p38δ)를 포함하는 p38 키나제 군이다. p38 키나제는 전사 인자들 및 기타 키나제들을 인산화하고 활성화하며, 그 자체는 물리적 및 화학적 스트레스, 전구-염증성 사이토카인 및 세균성 지질다당류에 의하여 활성화된다.
보다 중요하게는, p38 인산화 생성물은 TNF, IL-1, IL-6 및 사이클로옥시게나제-2를 포함한, 염증성 사이토카인의 생성을 매개하는 것으로 밝혀졌다. 이 사이토카인은 각각 많은 질병 상태 및 증상에 관여한다. 예컨대, TNF-α는 활성화된 단핵세포 및 대식세포에 의하여 주로 생성되는 사이토카인이다. TNF-α의 과도하거나 제어되지 않은 생성은 류마티스성 관절염의 발병에 원인적 역할을 하는 것으로서 관련되어 있다. 보다 최근에, TNF 생성의 억제로 염증, 염증성 장 질환, 알츠하이머병, 크론병, 다발성 경화증 및 천식의 치료에 광범위한 용도를 갖는 것으로 밝혀졌다.
또한 TNF는 이들중 HIV, 인플루엔자 바이러스, 및 단순 포진 바이러스 유형-1(HSV-1), 단순 포진 바이러스 유형-2(HSV-2), 사이토메갈로바이러스(CMV), 수두-대상포진 바이러스(VZV), 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6(HHV-6), 인간 헤르페스 바이러스(HHV-7), 인간 헤르페스 바이러스-8(HVV-8)을 포함한 헤르페스 바이러스와 같은 바이러스 감염, 가성광견병 및 비기관염에 관여한다.
유사하게, IL-1은 활성화된 단핵세포 및 대식세포에 의하여 생성되고, 류마티스성 관절염, 발열 및 골 재흡수의 감소를 포함한 많은 병리학적 반응에 관여한다.
p38 기타제의 억제에 의한 이러한 사이토카인의 억제는 많은 이러한 질병 상태의 조절, 감소 및 완화에 유익하다.
본 발명은 p38 단백질 키나제("p38") 억제제로서의 특정 헤테로환 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이미다조-치환된 헤테로-이환 화합물, 그 제조방법, 이를 포함하는 약학 제제 및 이의 사용방법에 관한 것이다.
한 양태 (i)에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 이성체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 전구약물을 제공한다:
[상기 식에서,
Z는 N 또는 CH이고;
Z1은, C5 원자와 Z1사이의 결합이 단일 결합인 경우 N 및 CH로부터 선택되고, C5 원자와 Z1사이의 결합이 이중 결합인 경우 C이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
A는 존재하지 않거나 -O-, -CHR'-, -C(=O)-, -S(O)n- 또는 -NR3-이고, 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R'은 수소 또는 알킬이고, R3은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
C5 원자와 Z1사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
C8 원자와 C9 원자 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.];
추가적인 양태에서 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:
(ii) 하기 화학식 I'을 갖는 상기 (i)에 따른 화합물, 그의 이성체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 전구약물:
[상기 식에서,
R2는 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 하이드록시, O(C1-4알킬) 또는 S(O)2(C1-4알킬)중의 하나로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
A는 존재하지 않거나 -O-이고;
Y는 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 헤테로알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.];
(iii) R2가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 티아노닐, 테트라하이드로-1,1-다이옥사이드-2-H-티오피라닐, 페닐 및 벤질로부터 선택되고, 이때 각각의 R2기는 하이드록시, 할로겐, O(C1-4알킬) 또는S(O)2(C1-4알킬)중의 하나로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2가 하이드록시, O(C1-4알킬) 또는 S(O)2(C1-4알킬)중의 하나로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로부터 선택된, 상기 (ii)에 따른 화합물;
(iv) 하기 화학식 I"을 갖는, (ii)에 따른 화합물:
[상기 식에서,
R2는 (ii)에서 정의한 바와 같다.];
(v) R2가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 티아노닐, 테트라하이드로-1,1-다이옥사이드-2-H-티오피라닐, 페닐 및 벤질로부터 선택되고, 이때 각각의 R2기는 하이드록시, 할로겐, O(CH3) 또는 S(O)2(CH3)중의 하나로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2가 하이드록시, O(CH3) 또는 S(O)2(CH3)중의 하나로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로부터 선택된, (iv)에 따른 화합물;
(vi) Z가 -N-인, (i)에 따른 화합물;
(vii) Z1이 -C-이고, Z1과 C5 사이의 결합이 이중 결합인, (i) 또는 (vi)에 따른 화합물;
(viii) A가 존재하지 않거나 -O-인, (i), (vi) 또는 (vii)중 어느 하나에 따른 화합물;
(ix) R1이 수소인, (i) 및 (vi) 내지 (viii)중의 어느 하나에 따른 화합물;
(x) R2가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 티아노닐, 테트라하이드로-1,1-다이옥사이드-2-H-티오피라닐, 페닐 및 벤질로부터 선택되고, 이때 각각의 R2기는 하이드록시, 할로겐, O(C1-4알킬) 또는 S(O)2(C1-4알킬)중의 하나로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2가 하이드록시, O(C1-4알킬) 또는 S(O)2(C1-4알킬)중의 하나로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로부터 선택된, (i) 및 (vi) 내지 (ix)중의 어느 하나에 따른 화합물;
(xi) Y가 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 페닐인, (i) 및 (vi) 내지 (x)중 어느 하나에 따른 화합물;
(xii) 하기 화학식 Ia의 화합물:
[상기 식에서,
Y는 아릴이고;
Z는 N 또는 CH이고;
A는 존재하지 않거나 O이고;
R1은 수소이고;
R2는 알킬, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 아르알킬이고;
C8과 C9 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이다.];
(xiii) Z가 N이고, A가 -O-이고, C8과 C9 사이의 결합이 이중 결합인, (xii)에 따른 화합물;
(xiv) R2가 4-테트라하이드로피라닐이고 Y가 4-플루오로페닐이거나; R2가 4-플루오로페닐이고 Y가 4-플루오로페닐인, (xiii)에 따른 화합물;
(xv) Z가 A이고, A가 존재하지 않고, C8과 C9 사이의 결합이 이중 결합인, (xii)에 따른 화합물;
(xvi) R2가 4-하이드록시사이클로헥실이고 Y가 2-클로로페닐이거나;
R2가 4-테트라하이드로피라닐이고 Y가 2-클로로페닐이거나;
R2가 4-(N-메틸-설포닐피페리디닐)이고 Y가 2-클로로페닐이거나;
R2가 사이클로펜틸이고 Y가 2-클로로페닐이거나;
R2가 4-(N-메틸-설포닐피페리디닐)이고 Y가 2-클로로페닐이거나;
R2가 4-테트라하이드로-1,1-다이옥사이드-2-H-티오피라닐이고 Y가 2-클로로페닐이거나;
R2가 아이소프로필이고 Y가 2-클로로페닐이거나; 또는
R2가 4-플루오로벤질이고 Y가 2-클로로페닐인, (xv)에 따른 화합물;
(xvii) 하기 화학식 I'"을 갖는, (i)에 따른 화합물:
(xviii) Z가 N이고, A가 존재하지 않고, R1이 수소이고, Y가 2-클로로페닐이고, R2가 4-하이드록시사이클로헥실인, (xvii)에 따른 화합물;
(xix) 하기 화학식 Ic를 갖는, (i)에 따른 화합물:
; 또는
(xx) Z가 N이고, A가 존재하지 않고, R1이 수소이고, Y가 2-클로로페닐이고, R2가 4-하이드록시사이클로헥실인, (xix)에 따른 화합물.
상기 화학식 I의 화합물 및 상기 언급한 그의 염은 단백질 키나제의 억제제이고 생체내에서 p38에 대하여 효과적인 활성을 나타낸다. 그러므로, 이 화합물은 TNF 및 IL-1과 같은 전구-염증성 사이토카인에 의하여 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
그러므로, 다른 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물이 그러한 치료를 요하는 환자에게 투여되는 p38 매개 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 p38 매개 질환 및 증상의 치료에 유용한 약제의 제조방법에 관한 것이다.
본원에서, "알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 3급-부틸, 펜틸 등을 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 1가의 단환 또는 이환 방향족 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 독립적으로 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 말한다. 아릴기가 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로알콕시, 헤테로알킬, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, Y-아릴, Y-헤테로아릴, Y-사이클로알킬, Y-헤테로사이클릴, Y-ORp-Y-NRpRq, -Y-C(O)-Rp, -YS(O)0-2Rp, -Y-N-S(O)2Rp, -Y-S(O)2NRpRq, -Y-N-C(O)NRpRq로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 Y는 존재하지 않거나 C1-C3알킬렌기이고, Rp및 Rq는 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 더욱 특정적으로는, 아릴이라는 용어는 페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 그의 유도체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
"아르알킬"이라는 용어는 -RxRy라디칼을 의미하고, 이때 Rx는 알킬렌기이고 Ry는 상기에서 정의한 바와 같은 아릴기, 예컨대 벤질, 페닐에틸렌 등이다.
본원에서 "사이클로알킬"이라는 용어는 고리 탄소수 3 내지 7의 포화 1가 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실 등을 말한다. 상기에서 정의한 바와 같은 포화 1가 환형 탄화수소 라디칼은 1, 2 또는 3개의 치환체(수소가 아님)로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 치환체는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 단일치환된 아미노, 이중치환된 아미노, 할로알킬, 할로, 시아노알킬, 옥소(즉, 카보닐 산소), 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, -(X)n-C(O)R'(식중, X는 O 또는 NR"이고, n은 0 또는 1이고, R"는 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 단일치환된 아미노, 이중치환된 아미노, 하이드록시,알콕시, 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이고, R'는 H 또는 알킬임) 및 -S(O)nR'(식중, n은 0 내지 2임)로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 특정적으로는, 치환된 사이클로알킬이라는 용어는, 예컨대 치환된 사이클로펜틸, 치환된 사이클로헥실 등을 포함한다.
"할로", "할라이드" 또는 "할로겐"이라는 용어는, 치환체로 언급되는 경우, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 클로로를 의미한다.
"할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예컨대 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3등을 의미하고, 나아가 모든 알킬 수소 원자가 불소 원자로 치환된 퍼플루오로알킬과 같은 알킬기를 포함한다.
본원에서 "헤테로알킬"이라는 용어는 상기 정의한 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 1, 2 또는 3개의 수소 원자는 -ORa, -NRbRc및 S(O)nRd(식중, n은 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환되고, 헤테로 라디칼의 부착점은 탄소 원자를 통하고, 이때 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나; 또는 Rb및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나, 또는 Rb및 Rc는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴을 형성하고; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬알미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시-메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. Ra가 수소인 경우, -ORa라디칼은 또한 "하이드록시알킬"로 칭하고 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸 및 2-하이드록시-1-메틸프로필을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 잔여의 고리 원자는 C인 방향족 고리를 하나 이상 갖는 고리 원자수 5 내지 12의 1가의 단환 또는 이환 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로아릴이 고리중의 하나가 카보사이클릭 및/또는 비-방향족인 이환 시스템인 경우, 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 고리상에 있을 것이다. 헤테로아릴 고리는 선택적으로 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 이는 서로 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌다이옥시, Y-아릴, Y-헤테로아릴, Y-사이클로알킬, -Y-헤테로사이클릴, -Y-OR', -YNR'R", -Y-C(O)R', -Y-O-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-R', -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R" 및 -Y-N-C(O)-NR'R"로부터 선택되고, 이때 Y는 존재하지 않거나 C1-C3알킬렌기이고 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 더욱 특정적으로는, 헤테로아릴이라는 용어는 피리딜, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조퓨라닐, 테트라하이드로벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴 또는 벤조티에닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴 및 그의 유도체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
"단일치환된 아미노"라는 용어는 -NHRe라디칼을 의미하고, 이때 Re는 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 페닐아민, 벤질아민 등이다. 유사하게, "이중치환된 아미노"라는 용어는 -NRgRh라디칼을 말하고, 이때 Rg및 Rh는 서로 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이거나, Rg및 Rh는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 대표적인 예는 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이(1-메틸-에틸)아미노, 피페라지닐 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n(식중, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택되고 잔여의 고리 원자는 C인 포화 환형 라디칼을 의미하고, 이때 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 카보닐 산소 기를 함유할 수 있는데, 예컨대 고리내의 1 또는 2개의 원자가 화학식 -C(=O)-의 잔기일 수 있다. 헤테로사이클릴 고리는 독립적으로 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 할로알킬 및 -(X)n-C(O)R(식중, X는 O 또는 NR'이고, N은 0 또는 1이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 단일치환된 아미노, 이중치환된 아미노, 하이드록시, 알콕시 또는 선택적으로 치환된 페닐이고, R'는 H 또는 알킬임), Y-아릴, Y-헤테로아릴, Y-사이클로알킬, Y-헤테로사이클릴, Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(O)-Rp, -YS(O)0-2Rp, -Y-N-S(O)2Rp, -Y-S(O)2NRpRq, -Y-N-C(O)NRpRq로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 Y는 존재하지 않거나 C1-C3알킬렌기이고, Rp및 Rq는 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 더욱 특정적으로는 헤테로사이클릴이라는 용어는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 및 그의 유도체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
"아실"이라는 용어는 -C(O)Rr기를 칭하고, 이때 Rr은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 말한다.
"알콕시", "아릴옥시", "아르알킬옥시" 또는 "헤테로아르알킬옥시"라는 용어는 -OR 라디칼을 의미하고, 이때 R은 상기에서 정의한 바와 같이 각각 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 의미하고, 예컨대 메톡시, 페녹시, 피리딘-2-일메틸옥시, 벤질옥시 등이다.
본원에서의 화학식중 결합이 이중 결합(와 같이 두 결합중의 하나는 점선으로 나타남)으로 나타나는 경우, 달리 특정하지 않는 경우, 이 표시는 그 결합이 선택적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고, 인접 원자에 따라 적절하게 선택된다. 그러므로, "점선은 결합이다"라고 언급되는 경우, 이는 이중 결합이 존재함을 의미하고; "점선은 결합이 아니다"라고 언급되는 경우, 이는 단일 결합이 존재함을 의미한다.
"이탈기"라는 용어는 합성 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는데, 즉 친핵성 기에 의하여 치환될 수 있는 원자 또는 기를 말하고, 할로(예: 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아레네설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예: 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예: 2,4-다이니트로페녹시), 메톡시, N,O-다이메틸하이드록시아미노 등을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 첨가제"라는 용어는 일반적으로 안전하고, 비독성이고 생물학적으로나 기타 측면으로 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용한 첨가제를 의미하고, 인간 뿐 아니라 동물에 대한 약학적 용도로도 허용가능한 첨가제를 포함한다. 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 첨가제"는 1개 이상의 첨가제를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등)과 함께 형성되는 산 첨가염; 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산 , 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥스-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등)과 함께 형성되는 산 첨가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온(예: 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온)으로 치환되거나; 유기 염기(예: 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트라이메트아민, N-메틸글루카민 등)와 배위결합하는 경우 형성되는 염을 포함한다.
"전구-약물" 및 "전구약물"이라는 용어는 본원에서 서로 바꾸어 사용될 수있고 이러한 전구약물이 포유동물의 개체에 투여되는 경우 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 유리하는 화합물을 말한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기를 변형함으로써 제조되는데, 변형기는 생체내에서 절단되어 모 화합물을 유리한다. 전구약물은 화학식 I의 화합물내 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 기가 생체내에서 절단되어 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 각각 재생하는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물내 하이드록시 작용기의 에스터(예: 아세트산염, 포름산염 및 벤조산염 유도체), 카밤산염(예: N,N-다이메틸아미노카보닐) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
"보호기"라는 용어는 분자내 반응성 기에 결합되는 경우 그 반응성을 차폐, 감소 또는 억제하는 원자 군을 말한다. 보호기의 예는 문헌 [T. W. Green 및 P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, 2nded., 1991] 및 [Harrison 및 Harrison 등, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포밀, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), 3급-부톡시카보닐(Boc), 트라이메틸 실릴(TMS), 2-트라이메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로베라트릴옥시카보닐(NVOC) 등을 포함한다. 대표적인 하이드록시 보호기는 하이드록시기가 벤질 및 트리틸 에테르, 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트라이알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르와 같이 아실화 또는 알킬화된 경우의 것을 포함한다.
질병의 "치료"라는 용어는 (1) 질병을 예방함, 즉 질병에 노출되거나 질병에 걸리기 쉽지만 질병의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 포유동물에서 질병의 임상적 증상이 발병하지 않도록 하거나; (2) 질환을 억제함, 즉 질환 또는 그의 임상적 증상의 진전을 저지 또는 감소시키거나; 또는 (3) 질병을 완화함, 즉 질병 또는 그의 임상적 증상을 퇴보시킴을 포함한다.
"치료 유효량"이라는 용어는 질병의 치료를 위하여 포유동물에게 투여되는 경우 그 질병의 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 그 중증도, 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
Z, Z1, R1, R2, A, Y 및 C5와 Z1및 C8과 C9 사이의 결합은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 I의 바람직한 화합물은 A가 존재하지 않거나 -O-이고, Z 및 Z1이 둘다 N이고, Y가 아릴이고, R1이 수소이고, R2가 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의한 바와 같은 화합물을 포함한다. 더욱 바람직한 화합물은 Z가 N이고, Z1이 C이고 이때 C5와 Z1사이의 결합은 이중 결합이고, A가 존재하지 않거나 -O-이고, Y가 아릴(더욱 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐)이고, R1이 수소이고, R2가 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia'의 화합물이다:
상기 식에서,
Z는 N이고, A는 존재하지 않거나 -O-이고, Y는 선택적으로 치환된 페닐이고, R1은 수소이고, R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
더욱 바람직한 화합물은 Z가 N이고, A가 존재하지 않고, Y가 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 헤테로알킬로 치환된 페닐이고, R1이 수소이고, R2가 알킬, 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴또는 치환된 페닐 또는 벤질인 화학식 Ia의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 A가 존재하지 않고, Y가 할로로 치환된 페닐이고, 점선이 이중 결합이고, R1이 수소이고, R2가 알킬(더욱 바람직하게는 하이드록시, 메톡시 또는 메틸설포닐로 선택적으로 치환된 저급 알킬), 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬(더욱 바람직하게는 메톡시로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(더욱 바람직하게는 선택적으로 치환된 피페리디닐), 또는 치환된 페닐 또는 벤질(더욱 바람직하게는 할로로 치환된 페닐 또는 벤질)인 화학식 Ia의 화합물이다.
기타 대표적인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
상기 식에서,
R1, Z, R2, A 및 Y는 화학식 I 및 Ia의 화합물에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
또 다른 대표적인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물이다:
화학식 Ic
상기 식에서,
Z, R1, R2, A 및 Y는 화학식 I 및 Ia의 화합물에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식 Ic의 화합물 12는 Z가 N이고, A가 존재하지 않고, R1이 수소이고, Y가 2-클로로페닐이고, R2가 4-하이드록시사이클로헥실인 화합물이다. 질량 스펙트럼은 MH+ 399이다.
대표적인 화학식 Ia의 화합물은 점선이 결합이고, Z가 N이고, R1이 수소이고, R2, A 및 Y의 값이 하기 표 1에서와 같은 화합물이다.
화학식 Ia'
바람직한 화학식 Ia의 화합물 13은 Z가 N이고, 점선이 결합이 아니고, R1이수소이고, R2가 4-하이드록시사이클로헥실이고, Y가 2-클로로페닐인 화합물이다. MH+ 396, 융점 169.3℃ 내지 175.8℃.
특히 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 상기 표 1의 화합물 3 및 7이다.
본 발명의 화합물은 수화된 형태를 포함하여, 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있고 이는 본 발명의 범위내에 포함된다. 더욱이, 상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 화합물의 전구약물 형태와 함께 모든 약학적으로 허용가능한 화합물의 염 및 모든 입체이성체를 포함하고 순수한 입체이성체 및 라세미체 혼합물을 불문한다.
더욱이 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 모든 형태는 또한 청구된 발명의 범위내에 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산(예: 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등)으로부터 유도된 염 및 유기산(예: 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸다이오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등)으로부터 유도된 염을 포함한다. 이러한 염은 황산염, 피로황산염, 이황산염, 아황산염, 이아황산염, 질산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염소, 브롬, 요오드, 아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 아이소부틸산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바크산염, 푸말산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 프탈산염, 벤젠설폰산염,톨루엔설폰산염, 페닐아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염 등을 포함한다. 또한 알긴산염 등과 같은 아미노산의 염 및 글루콘산염, 갈락투론산염을 포함한다(예컨대, 문헌 [Berge 등, "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조).
염기성 화합물의 산부가염은 유리 염기 형을 충분한 양의 바람직한 산과 접촉하여 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유리 염기 형은 염 형을 염기와 접촉하고 통상적인 방식으로 유리 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형은 극성 용매중의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에서 그 각각의 염 형과 다를 수 있으나 본 발명의 목적에 대하여 이러한 염은 그 각각의 유리 염기와 동등하다.
약학적으로 허용가능한 염기부가염은, 알칼리 및 알칼리 토금속 이온 또는 유기 아민과 같은, 금속 이온 또는 아민과 함께 형성될 수 있다. 양이온으로서 사용되는 금속 이온의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등을 포함한다. 적절한 아민의 예는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다(예컨대, 상기 버그(Berge) 등의 문헌 참조).
산성 화합물의 염기성 부가염은 유리 산 형을 충분한 양의 바람직한 염기과 접촉하여 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유리 산 형은 염 형을 산과 접촉하고 통상적인 방식으로 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형은 극성 용매중의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에서 그 각각의 염형과 다를 수 있으나 본 발명의 목적에 대하여 이러한 염은 그 각각의 유리 산과 동등하다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 주지된 방법을 사용하여, 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시하며, 본원에서 사용된 약어는 하기의 의미를 갖는다:
MCPBA: m-클로로퍼벤조산
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박층 크로마토그래피
EtOAc: 에틸 아세테이트
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
DMF: 다이메틸포름아마이드
DMPU: 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논.
하기 반응식 1은, 보호된 티오피리딘-5-카복실레이트1(식중, Rp및 Rpa는 저급 알킬 및 벤질과 같은 보호기이고; RL은 할로와 같은 이탈기임)로 출발하여, 화학식 Ia의 화합물 1(점선이 결합이 아닌, 화학식 Ia의 화합물)을 합성하는 일반적인 방법을 기술하고 있다. 보호기 및 이탈기는 상기에서 각각 정의한 바와 같다. 하기 반응식에서 카복실레이트1로부터 화합물5를 제조하는 일반적인 방법을 국제 출원 공개 제 0129042 호 및 제 0129041 호에서 기술하고 있다.
화합물1을 트라이에틸아민 및 암모늄 수용액으로 처리하여 화합물2를 얻는다. 화합물2를 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 당해 기술분야에서 주지된 다른 환원제로 환원하여 화합물3을 얻는다. 화합물3을 활성화된 망간 산화물 분말로 처리하거나 당해 기술분야에서 공지된 다른 산화 방법에 의하여 알데하이드4로 산화한다. 화합물4를 화학식 -A-Y-C(O)ORZ(식중, A 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고 RZ는 저급 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬임)의 에스터와 반응하여 피리미디논5를 얻는다.
화합물5를 N-(2-하이드록시에틸)-프탈이마이드와 반응하여 프탈이마이드6을 얻는다. 프탈이마이드6을 하이드라진 1수화물과 함께 교반하고 화합물7을 순수한 형태로 단리한다. 화합물7을 트라이메틸알루미늄과 반응하여 삼환 설파이드8로 고리화한다.
삼환 설파이드8을 화학식 -NH2R1R2의 아민과 직접 반응하여 화학식 Ia의 화합물 1을 수득한다.
하기 반응식 2는, 상기 반응식 1의 알데하이드4로 출발하여 화학식 CN-CH2-A-Y의 시아나이드(식중, A 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같음) 및 DPMU중 탄산칼륨과 함께 가열하여 아미노피리도피리미딘9를 수득함으로써, 화학식 Ia의 화합물 2(점선이 결합인, 화학식 Ia의 화합물)를 제조하는 일반적인 방법을 기술하고 있다. 화합물9를 트라이에틸아민 및 1,2-다이클로로에틸 에틸 에테르로 처리하여 화학식10의 설파이드를 얻는다.
그후 화합물10을 반응식 1에서 기술한 방법에 의하여 산화하여 대응하는 설폭사이드11을 얻는다. 그후 설폭사이드11을 화학식 -NH2R1R2의 아민과 반응하여 화학식 Ia의 화합물을 얻는다. 선택적으로, 설파이드10을 -NH2R1R2와 직접 반응하여 화학식 Ia의 화합물 2를 얻는다.
하기 반응식 3은 화합물12로 출발하여 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 기술한다. 화학식12는 국제 출원 공개 제 0129042 및 제 0129041 호에 기술한 방법에 따라 제조된다.
화합물12를 트라이페닐포스핀, 다이에틸아조다이카복실레이트 및 N-(2-하이드록시에틸)-프탈이마이드로 처리하여 화합물13을 얻는다. 그후 화합물13을 하이드라진 수화물과 반응하여 화합물14를 얻고, 그후 트라이메틸알루미늄 용액과 반응하여 화합물15를 얻는다. 화합물15를 화학식 -H2NR1R2의 아민과 반응하여 화학식 Ic의 화합물을 얻는다.
선택적으로, 화합물15를 3-클로로퍼벤조산으로 산화하여 대응하는 설폭사이드(나타내지 않음)을 얻은 후 이를 -NR1R2의 아민과 반응하여 화학식 Ic의 목적 화합물을 얻는다.
하기 공정을 포함하는, 이러한 본 발명의 화합물의 제조방법이 또한 본 발명의 목적이다:
(i) 하기 단계를 포함하는, 청구의 범위 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법:
(a) 하기 화학식 A의 화합물을 화학식 CN-CH2-A-Y의 시아나이드와 반응하여 하기 화학식 B의 화합물을 수득하는 단계:
[상기 식에서,
A, Z 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
Rp는 저급 알킬 및 벤질로부터 선택된다.];
(b) 상기 화학식 B의 화합물을 트라이에틸아민, 트라이알킬아민 염기, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 또는 다이아이소프로필에틸아민, 및 1,2-다이클로로에틸에테르로부터 선택된 시약으로 처리하여 하기 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계:
;
(c) 상기 화학식 C의 화합물을 3-클로로퍼벤조산, 과산화수소/포름산, 과산화수소/메틸트라이옥소레늄 VII 또는 OXONE으로부터 선택된 시약으로 산화시켜 하기 화학식 D의 화합물을 수득하는 단계:
; 및
d) 상기 화학식 D의 화합물을 화학식 -H2N-R1R2의 아민(식중, R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같음)과 충분한 시간동안 접촉시켜 제 1 항에 따른 화합물을 수득하는 단계.
(ii) 하기 단계를 포함하는, 청구의 범위 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법:
(a) 하기 화학식 E의 화합물을 트라이페닐포스핀, 다이에틸아조다이카복실레이트 및 N-(2-하이드록시에틸)-프탈이마이드로부터 선택된 시약과 반응시켜 하기 화학식 F의 화합물을 수득하는 단계:
[상기 식에서,
Z, A 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
Rp는 저급 알킬 또는 벤질이다.];
(b) 상기 화학식 F의 화합물을 하이드라진과 반응시켜 하기 화학식 G를 수득하는 단계:
;
(c) 상기 화학식 G의 화합물을 트라이메틸알루미늄과 반응시켜 하기 화학식 H의 화합물을 수득하는 단계:
;
(d) 상기 화학식 H의 화합물을 3-클로로퍼벤조산, 과산화수소/포름산, 과산화수소/메틸트라이옥소레늄 VII 또는 OXONE으로부터 선택된 시약으로 선택적으로 산화시켜, 대응하는 설폭사이드를 수득하는 단계 및 이 설폭사이드를 화학식 -H2N-R1R2의 아민(식중, R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같음)과 충분한 시간동안 접촉시켜 제 1 항에 따른 화합물을 수득하는 단계.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 염기성 화합물과 산과의 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 약학 제제의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유화액 또는 현탁액의형태로 경구투여되는 것과 같이 장내 투여되거나, 예컨대 비강 분무제의 형태로 비강 투여되거나, 예컨대 좌제의 형태로 직장내 투여될 수 있다. 그러나, 이들은 또한, 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제를 생성하기 위하여 약학적으로 불활성인 유기 또는 무기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예컨대, 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대, 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 답체는, 예컨대, 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코즈 등이다. 좌제에 적합한 담체로는, 예컨대, 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제 , 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 화학식 I의 화합물 및 그의 상기 약학적으로 허용가능한 염 이외의 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상용가능한 약학적 담체 물질과 함께 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 염기성 화합물과 산과의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제도 또한 본 발명의 목적인데, 이러한 약제의 제조방법은 하나 이상의 이러한 화합물 또는 염, 필요한 경우, 하나 이상의 기타 치료적으로 유용한 물질을 상용가능한 약학 담체와 함께 갈레누스 투여형으로 제조함을 포함한다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 상기 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따라 치료 활성이 있는 물질, 특히 소염제 또는 이식 수술후 이식편 거부반응의 예방용으로서 사용할 수 있다. 투여량은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있고, 각각 특정한 경우에 개별적인 필요조건에 맞추어질 것임은 물론이다. 일반적으로, 성인에게 투여하는 경우, 편리한 일일 투여량은 약 0.1mg/kg 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.5mg/kg 내지 약 5mg/kg이어야 한다. 일일 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 또한, 상기 투여량 상한치는 지시가 있는 경우 초과될 수 있다.
최종적으로, 특히 염증 질환, 면역 질환, 종양 질환, 기관지폐 질환, 피부 질환 및 심혈관 질환의 치료 또는 예방, 천식, 중추 신경계 질환 또는 당뇨 합병증의 치료 또는 이식 수술후 이식편 거부반응의 방지를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 상기 약학적으로 허용가능한 염의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
화학식 I의 화합물은 인간 또는 기타 포유동물에서, 이러한 포유동물에 의한 과도하거나 제한되지 않은 TNF 또는 p38 키나제 생성에 의하여 악화되거나 야기되는 임의의 장애 또는 질환의 치료에 유용할 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명은 효과적인 사이토카인-억제량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 토토머를 투여함을 포함하는, 사이토카인-매개 질환의 치료방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 개체의 염증의 치료에 유용하고, 발열의 치료에 해열제로서 사용하기에 유용하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 류머티스성 관절염, 척추관절증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 소아 관절염 및 기타 관절염 증상을 포함하나 이에 한정되지 않는 관절염을 치료하는데 유용할 것이다. 상기 화합물은 성인 호흡 장애 증후군, 폐 사르코이드증, 천식, 규폐증 및 만성 폐렴 질환을 포함한, 폐 질환 또는 폐렴의 치료에 유용할 것이다. 이 화합물은 또한 패혈증, 패혈성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 말라리아, 뇌막염, 감염 또는 악성종양에서 파생되는 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에서 파생되는 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 복합반응), 폐렴 및 헤르페스 바이러스를 포함한, 바이러스 및 세균 감염의 치료에 유용하다. 이 화합물들은 또한 골다공증과 같은 골 재흡수 질환, 내독성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응 및 타가이식 거부반응을 포함한 자가면역 질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상을 포함한 심혈관 질환, 신장 재관류 손상, 간 질환 및 신장염 및 감염으로 인한 근육통의 치료에 유용하다.
이 화합물들은 또한 인플루엔자, 다발성 경화증, 암, 당뇨병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 피부-관련 증상, 예컨대 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드 형성 및 반흔 형성의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장관 질환의 치료에 유용할 것이다. 이 화합물들은 또한 망막염, 망막병증, 포도막염, 눈부심과 같은 안질환 및 안조직에 대한 급성 소낭의 치료에 유용할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 종양; 전이; 각막 이식편 거부반응, 눈의 신혈관형성, 손상 또는 감염후 신혈관형성을 포함한 망막 신혈관형성, 당뇨성 망막병증, 수정체후부 섬유증식증 및 신혈관성 녹내장과 같은 안과학적 증상; 위궤양과 같은 궤양성 질환; 악성이 아닌 병리학적 증상, 예컨대 소아 혈관종, 비강인두의 혈관섬유종 및 뼈의 허혈성 괴사를 비롯한 혈관종; 당뇨성 신장병 및 심근병증; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식계 질환을 비롯하여, 혈관형성의 치료에 유용할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 사이클로옥시게나제-2의 생성을 방지하는데 유용할 수 있다.
인간의 치료에 유용한 것 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 포유동물, 설치류 등을 포함하여 애완 동물, 외래 동물 및 가축의 수의학적 치료에 유용하다. 보다 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이가 포함된다.
본 화합물은 또한, 예컨대 스테로이드, 사이클로옥시게나제-2 억제제, NSAID, DMARDS, 면역억제제, 5-리폭시게나제 억제제, LTB4길항물질 및 LTA4가수분해효소 억제제와 함께, 다른 통상적인 소염제 대신, 부분적으로 또는 완전히, 공동-치료법에 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "TNF 매개 질환"이라는 용어는, TNF 자체의 제어에 의하여, 또는 IL-1, IL-6 또는 IL-8(이에 한정되는 것은 아님)과 같은 다른 모노카인의 방출을 야기하는 TNF에 의하여 TNF가 관여하는 임의의 모든 질환 또는 질병 상태를 말한다. 그러므로, 예컨대, IL-1이 주 원인성분이고 그의 생성 또는 작용이 TNF에 반응하여 심화되거나 분비되는 질병 상태가 TNF에 의하여 매개되는질환으로 간주될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "p38 매개 질환"이라는 용어는, p38 자체의 제어에 의하여, 또는 IL-1, IL-6 또는 IL-8(이에 한정되는 것은 아님)과 같은 다른 인자의 방출을 야기하는 p38에 의하여, p38이 관여하는 임의의 모든 질환 또는 질병 상태를 말한다. 그러므로, 예컨대, IL-1이 주 원인성분이고 그의 생성 또는 작용이 p38에 반응하여 심화되거나 분비되는 질병 상태가 p38에 의하여 매개되는 질환으로 간주될 것이다.
TNF-β는 TNF-α(카섹틴(cachectin)으로도 알려져 있음)와 근접한 구조적 상동성을 가지고, 이들 각각이 유사한 생물 반응을 유도하고 동일한 세포 수용체에 결합하기 때문에, TNF-α 및 TNF-β 둘다의 합성이 본 발명의 화합물에 의하여 억제되므로, 본원에서 특별히 달리 언급하지 않는 한 총칭하여 "TNF"로 칭한다.
실시예 1(화합물 12)
본 실시예는 상기 화학식 Ic의 화합물의 제조를 예시한다:
단계 1
5℃의 1,4-다이옥세인 45ml중 피리미디논A3.0g(7.84mmol), 트라이페닐포스핀 4.12g(15.7mmol) 및 N-(2-하이드록시에틸)-프탈이마이드 4.12g(15.7mmol)의 현탁액에 1,4-다이옥세인 10ml중 다이에틸아조다이카복실레이트 2.73g(2.5ml, 15.7mmol)의 용액을 20분간 첨가 깔대기를 통하여 적가하였다. 현탁액을 5℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 하룻밤동안 교반하여 현탁액을 황색의 용액으로 만들었다. 용액을 진공 농축하고 잔여물을 다이클로로메탄중 7.5% 에틸 아세테이트로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여 프탈이마이드13.92g을 수득하였다(수율 90%).
단계 2
단계 1에서 수득한 프탈이마이드11.5g(2.7mmol)의 혼합물을 메탄올 100ml중 하이드라진 수화물 2.0ml와 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액을 진공 농축하고 잔여물을 클로로포름과 물 사이에 분배하였다. 클로로포름 용액을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 농축하였다. 생성물을 다이클로로메탄중 10% 메탄올로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간생성물21.0g을 수득하였다(수율 87%).
단계 3
톨루엔 30ml중 화합물21.56g(3.7mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄 용액 2.3ml(톨루엔중 2M, 4.6mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 가열 환류하여 반응을 완결하였다. 톨루엔을 진공중 제거하고 잔여물을 NH4Cl 포화 수용액 100ml 및 얼음 100g으로 급냉하였다. 에틸 아세테이트 200ml을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 회수한 고형물을 다시 에틸 아세테이트 200ml 및 물 200ml와 혼합하였다. 이를 15분간 교반하고 여과하였다. 이 과정을 1회 이상 반복하였다. 총 3개의 여과액을 합하고 분별 깔대기에 옮겨 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액(약 800ml)을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 진공중 제거하여 삼환 화합물31.4g을 수득하였다(연황색 고체, 수율 94%).
단계 4
다이클로로메탄 20ml중 삼환-설파이드30.171g(0.42mmol)의 용액을 5℃로 냉각하였다. 3-클로로퍼벤조산(최대 77%) 0.094g(0.42mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하여 반응을 완결하고 용액을 Na2SO3포화 수용액에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다(2×75ml). 그후 다이클로로메탄을 냉각한 NaHCO3포화 수용액, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 진공중 제거하여 설폭사이드0.17g을 회수하였다(수율 96%). 이 설폭사이드를 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 0.21g(1.8mmol) 및 NMP 1ml와 혼합하고 120℃의 오일욕에서 45분간 가열하여 반응을 완결하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3×30ml)로 추출하였다. 그후 합한 에틸 아세테이트 용액을 물(3×30), 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 진공중 제거하고 회수한 잔여물을 MeOH/CH2Cl2/Et3N(1/9/0.4)로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 화합물 13 19mg을 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 399).
실시예 2(화합물 13)
본 실시예는 상기 반응식 1에서 기술한 과정에 따라 상기 화학식 Ia의 화합물의 제조를 예시한다:
단계 1
5℃의 1,4-다이옥세인 45ml중 피리돈B3.0g(9.88mmol), 트라이페닐포스핀 5.18g(19.8mmol) 및 N-(2-하이드록시에틸)-프탈이마이드 3.78g(19.8mmol)의 현탁액에 1,4-다이옥세인 10ml중 다이에틸아조다이카복실레이트 2.73g(2.5ml, 15.7mmol)의 용액을 20분간 첨가 깔대기를 통하여 적가하였다. 그후 현탁액을 5℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고형물을 메탄올로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 흰색의 고체 2.17g이 목적 물질이었다. 여과액을 농축하고 헥산중 5% 에틸 아세테이트로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여 목적 생성물 1.2g을 추가로 수득하였다. 화합물4의 총 수득률은 71%이었다.
단계 2
메탄올 100ml중 프탈이마이드41.2g(2.5mmol)의 현탁액에 하이드라진 1수화물 6ml를 첨가하였다. 이를 실온에서 하룻밤동안 교반하여 현탁액이 투명한 황색의 용액이 되도록 하였다. 혼합물을 농축하고 잔여물을 물로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고, 잔여물을 다이클로로메탄중 10% 메탄올로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여 아미노에틸피리돈50.48g을 수득하였다(수율 55%).
단계 3
톨루엔 10ml중 화합물50.48g(1.4mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄 용액 0.87ml(톨루엔중 2M, 1.76mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 가열 환류하여 반응을 완결하였다. 톨루엔을 진공중 제거하고 잔여물을 NH4Cl 포화 수용액 50ml로 급냉하고 에틸 아세테이트(3×75ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 진공중 제거하여 삼환 화합물60.36g을 수득하였다(수율 80%).
단계 4
NMP 0.5ml중 화합물60.1g(0.3mmol) 및 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 0.325g(1mmol)의 혼합물을 200℃의 모래욕(가열 맨틀)에서 14시간동안 가열하였다. 냉각후 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(3×50ml), 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 진공중 제거하고 생성물을 다이클로로메탄중 5% 내지 20%의 농도구배로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 13 0.102g을 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 396, 융점 = 169.3 내지 175.8℃).
실시예 3(화합물 1)
단계 1
4-아미노-2-벤질설파닐-피리미딘-5-카복실레이트
DMPU 50ml중 알데하이드75g(20.4mmol), 2-클로로벤질시아나이드 3.71g(24.4mmol) 및 탄산칼륨 18g(130mmol)의 혼합물을 110℃의 오일욕에서 3시간동안 가열하여 반응을 완결하였다. 혼합물을 물 600ml에 붓고 에틸 아세테이트 300ml로 추출하였다. 유기 용매를 물(3×250ml)로 세척하고, 헥산 200ml로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 실리카 단층을 통하여 여과하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔여 고형물을 에틸 아세테이트 50ml중에서 30분간 교반하였다. 고형물을 여과 회수하고 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여, 아미노피리도피리미딘82.23g을 회수하였다. 여과액을 농축하고 잔여물을 헥산중 50% 에틸 아세테이트로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 2-벤질설파닐-6-(2-클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일아민80.62g을 추가로 단리하였다(총 수율 37%).
단계 2
아민83g(7.9mmol), 트라이에틸아민 4.8g(6.6ml, 47.6mmol), 물 5ml 및 아세토니트릴 50ml의 혼합물에 1,2-다이클로로에틸 에틸 에테르 총 4.0ml(32mmol)을 6시간동안 첨가하여(처음 2시간은 1당량/시간, 이후 4시간은 0.5당량/시간), 반응을 완결하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 진공중 제거하였다. 헥산중 30% 에틸 아세테이트로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여 설파이드92g을 수득하였다(수율 63%).
단계 3
NMP 1ml중 화합물90.056g(0.14mmol) 및 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 0.053g(0.46mmol)의 혼합물을 205℃의 모래욕(가열 맨틀)에서 14시간동안 가열하였다. 냉각후 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(3×50ml), 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 진공중 제거하여 목적 화합물 1(화합물 1) 0.39g을 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 394, 융점 = 116 내지 119℃).
단계 4
선택적으로, 5℃의 다이클로로메탄 60ml중 설파이드92g(5mmol)의 냉각 용액에 3-클로로퍼벤조산(최대 77%) 1.11g(5mmol)을 첨가하였다. 반응을 3시간에 완결하고 혼합물을 NaHCO3포화 수용액에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 그후유기 용액을 10% NaHSO3수용액, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 진공중 제거한후, 설폭사이드102g을 회수하였다(수율 96%). 대응하는 메틸설폭사이드(Bn을 Me로 치환한 것)를 유사한 방식으로 제조하였다. 그후 설폭사이드10을 상기 단계 4에서 기술한 바와 같이 화합물 1로 전환하였다.
실시예 4(화합물 3)
1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민(15)의 제조
단계 1
벤질 1-벤질피페리딘-4-일카바메이트
테트라하이드로퓨란 600ml중 4-아미노-1-벤질피페리딘11(41.2g, 216.5mmol) 및 트라이에틸아민(51.3ml, 369mmol)의 0℃ 용액에 벤질 클로로포르메이트(31ml, 217mmol)를 30 내지 45분동안 반응 온도가 5 내지 10℃를 유지하도록 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 감압하 제거하였다. 그후 물(500ml) 및 에틸 아세테이트(1.2ℓ)를 첨가하고 반응물을 2개의 상 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(2×150ml)으로 세척한 후 건조(염수, MgSO4)하였다. 용매의 증발로 황갈색의 액체를 수득하고 이를 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여(SiO2, EtOAc/헥산-30/70 내지 EtOAc-100) 아민1227.8g을 흰색의 고체로 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+ = 324, 융점 = 79.1 내지 79.6℃).
단계 2
벤질 피페리딘-4-일카바메이트
벤질 아민12(27.8g, 85.7mmol)를 실온에서 메틸렌 클로라이드 400ml중 용해하고 메틸렌 클로라이드 50ml중 1-클로로-에틸클로로포르메이트(25.4g, 178mmol)를 첨가 깔대기를 통하여 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 감압하 제거하고 메탄올(500ml)을 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 교반하면서 가열 환류한 후 실온으로 냉각하였다. 증발에 의한 반응 용액의 제거로 피페리딘1326.3g을 회백색의 고체로 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 235, 융점 = 190.7 내지 192.2℃).
단계 3
벤질 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일카바메이트
보호된 피페리딘13(10g, 42.7mmol) 및 트라이에틸아민(12ml, 86.7mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드 500ml중에 용해하였다. 메틸렌 클로라이드 20ml중 메탄 설포닐클로라이드(4.3ml, 55.5mmol)를 첨가 깔대기를 통하여 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 감압하 제거하였다. 에틸 아세테이트(500ml) 및 염산 수용액(0.5M, 350ml)을 첨가하였다. 반응물을 2개의 상 사이에 분배하고 수층을 제거하였다. 유기층을 염산 수용액(0.5M, 2×100ml)으로 다시 세척한 후 중탄산나트륨 포화 수용액(3×100ml)으로 세척하였다. 그후 반응 용매를 건조(염수, MgSO4)하고 감압 증발하여 메탄 설폰아마이드149.2g을 수득하였다. (융점 = 148.6 내지 152.8℃).
단계 4
1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민
메탄 설폰아마이드14(9.2g, 29.5mmol)를 실온에서 질소 대기하 500ml 둥근바닥 플라스크중 테트라하이드로퓨란 200ml에 용해하였다. 그후 탄소상 팔라듐(10%, 2 내지 3g)을 첨가하고 반응 용기를 수소 기체(×3)로 충진하였다. 수소 기체 풍선을 반응 플라스크에 설치하고 용액을 15시간동안 교반하였다(필요한 경우 촉매를 추가로 첨가하고 수소 풍선을 충진함). 메틸렌 클로라이드(100ml)를 반응물에 첨가하고 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 감압하 용매의 증발로 목적 아민154.63g을 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 179, 융점 = 65.3 내지 65.7℃).
단계 5
NMP 1ml중 실시예 3으로부터 얻은 설폭사이드 0.6g(1.43mmol) 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민150.51g(2.86mmol)의 혼합물을 70 내지 80℃로 1시간동안 가열하였다. 이를 냉각하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트(2×75ml)로 추출하였다. [출발 물질15및 생성물은 TLC(5% MeOH/CH2Cl2)상에서 동일한 Rf 값을 가졌고, 반응 생성물의 질량 스펙트럼은 M+1 = 457이었다.] 유기 용액을 물(2×75ml), 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 농축하였다. 잔여물을 다이클로로메탄중 30% 에틸 아세테이트로 용리한 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여 생성물 0.473g을 수득하였다(수율 73%). 이를 다이클로로메탄 1ml중 용해하고 1M HCl/에테르 1.24ml를 첨가하였다. 현탁액을 30분간 교반하고, 여과하고, 에테르로 세척하여 화합물 3 0.47g을 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 457, 융점 = 188 내지 194℃).
실시예 5(화합물 2)
NMP 1ml중 실시예 3으로부터 얻은 설폭사이드100.7g(1.67mmol) 및 4-아미노테트라하이드로피란 0.84g(8.4mmol)의 혼합물을 10분동안 교반하였다. 반응은 발열반응이고 10분후 완결되었다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 진공중 제거하였다. 헥산중 60% 에틸 아세테이트로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여 생성물 0.46g을 수득하였다(수율 73%). 다이클로로메탄 1ml중 수득한 고형물을 1M HCl/에테르 1.45ml와 혼합하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용매를 진공중 제거하여 화합물 2 0.48g을 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 380, 융점 = 211 내지 214℃).
실시예 6(화합물 5)
4-아미노테트라하이드로티오피란-다이옥사이드의 제조
단계 1
4-아미노테트라히아드로티오피란
에탄올 200ml중 테트라하이드로티오피란-4-온165g(0.043mol), 아세트산 나트륨 3수화물 29.26g(0.215mol) 및 하이드록실아민 염산염 14.9g(0.215mol)의 현탁액 혼합물을 6시간동안 가열 환류하여 반응을 완결하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에탄올을 감압하 제거하였다. 잔여물을 얼음물 400ml로 희석하고 에틸 아세테이트(3×150ml)로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하여 티아논 옥심175.6g(정량적 수율)을 수득하였다(흰색의 고체).
단계 2
1M LAH/THF 76ml(0.076mol)에 THF 30ml중 티아논 옥심172g(0.015mol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 7시간동안 환류 교반한 후 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 현탁액을 냉각하고 물 2.9ml를 조심스럽게 적가한 후, 15% 수산화 나트륨 수용액 2.9ml를 적가한 후 물 8.7ml를 적가하였다. 현탁액을 30분간 교반하고, 셀라이트상 여과하고 에틸 아세테이트 200ml로 세척하였다. 여과액을 건조하고 여과하고 감압하 증발 건조(50℃ 미만)하여 4-아미노테트라하이드로티오피란181.62g을 수득하였다(수율 92.3%).
단계 3
1N NaOH 25ml중 4-아미노테트라하이드로티오피란182.3g(0.0197mol)의 현탁액에 벤질클로로포르메이트 3.14ml(3.75g, 0.022mol)를 5℃에서 적가하였다. 고형물이 즉시 형성되고 첨가를 완료한 후, 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고, 여과하고 물로 세척하였다. 그후 헥산(50ml)으로 세척하였다. 건조(건조 공기)후, 생성물194.4g을 수득하였다(수율 88%). (질량 스펙트럼 M+1 = 252).
단계 4
실온에서 다이클로로메탄 200ml중 설파이드1940g(0.159mol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 75g(0.33mol)을 소량으로 첨가하였다. 반응은 발열반응이었다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3포화 수용액(2×150ml)으로세척한 후 NaHCO3(3×150ml)으로 세척하였다. 그후 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공중 증발하여 설폰2037.5g을 수득하였다(수율 83%).
단계 5
파 보틀(Parr bottle)내에서 에탄올 150ml중 N-벤조일옥시카보닐-설폰2010g(0.026mol)의 혼합물에 팔라듐 수산화물(탄소상 20%, 퍼만(Pearlman) 촉매) 0.5g을 첨가하였다. 이를 반응 종결시까지 50psi의 파 하이드로제네이터(Parr hydrogenator)에 15시간동안 가하였다. 이를 셀라이트상에서 여과하고 진공 농축하여 유리 아민215.0g을 수득하였다(수율 68%).
단계 6
NMP 3ml중 설폭사이드101.4g(0.41mmol) 및 4-아미노테트라하이드로티오피란-다이옥사이드211.22g(8.2mmol)의 혼합물을 2시간동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×75ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 물(3×75ml), 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 조 물질을다이클로로메탄중 4% 메탄올로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 1.5g을 수득하였다. 이를 다이클로로메탄 3ml중 용해하고 1M HCl/에테르 4.5ml를 적가하였다. 현탁액을 30분간 교반하고 고형물을 여과하고 에테르로 세척하여 화합물51.86g을 수득하였다(수율 98%). (질량 스펙트럼 M+1 = 428, 융점 = 221.8 내지 226.8℃).
실시예 7(화합물 6)
클로로포름 10ml 및 NMP 0.8ml중 설폭사이드100.4g(1.2mol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 0.52g(5.8mmol)의 혼합물을 3시간동안 70℃로 가열하였다. 클로로포름을 감압하 제거하였다. 메탄올/에테르(1:1) 40ml를 첨가하였다. 현탁액을 10분간 교반하고 여과하였다. 고형물을 에테르로 추가로 세척하여 목적 생성물 0.258g을 수득하였다(수율 58.5%). 이를 다이클로로메탄중 10% 메탄올 15ml중 용해하고 1M HCl/에테르 0.85ml를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고 농축하였다. 에테르를 첨가하고 고형물을 여과하고 에테르로 세척하여 화합물60.295g을 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 368, 융점 = 190.8 내지 194.3℃).
실시예 8(화합물 7)
유리 밀폐-관(테플론 스크류 마개) 반응기를 설폭사이드100.4g(1.2mmol)으로 충진하였다. 반응 용기를 얼음-물 욕으로 냉각하면서 질소를 2분간 가하였다. 아이소프로필 아민 5ml를 첨가하고 관을 밀폐하였다. 적색의 용액을 64℃의 오일욕에서 2시간동안 가열하여 반응을 완결하였다. 혼합물을 냉각하고 반응 용기를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 용매를 진공중 제거하고 시료를 다이클로로메탄중 5 내지 10% 에틸 아세테이트의 농도구배로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.34g을 수득하였다(수율 87%). 연황색의 고형물을 최소량의 다이클로로메탄에 용해하고 1M HCl/에테르 1.2ml를 첨가한 후 에테르 5ml를 첨가하였다. 황색의 현탁액을 1시간동안 교반하고 여과하고 에테르로 세척하여 화합물70.34g을 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 338, 융점 = 210 내지 212.5℃).
실시예 9(화합물 8)
클로로포름 5ml중 설폭사이드100.4g(1.2mmol) 및 4-플루오로벤질아민0.29g(2.33mmol)의 혼합물을 60℃의 오일욕에서 1.5시간동안 가열하여 반응을 완결하였다. 생성물을 다이클로로메탄중 5 내지 10%의 에틸 아세테이트의 농도구배로 용리한 관 크로마토그래피에 의하여 직접 정제하여 생성물 0.42g을 수득하였다(수율 89%). 황색의 고형물을 최소량의 다이클로로메탄에 용해하고, 1M HCl/에테르 1.25ml를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고 용매를 진공중 제거하였다. 에테르를 첨가하고 고형물을 여과하고 에테르로 세척하여 화합물80.469g을 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 404, 융점 = 178 내지 180℃).
실시예 10(화합물 9)
NMP 3ml중 설폭사이드100.4g(1.2mmol) 및 2-아미노에틸 메틸 설폰 0.36g(2.4mmol)의 혼합물을 30분간 56℃로 가열하였다. [2-아미노메틸 설폰은 실온에서 THF중 트라이에틸아민의 존재하에 4-메톡시벤질아민을 메틸 비닐 설폰과 반응시켜 제조하고, N-벤질기는 암모늄 포르메이트 및 10% Pd-C의 존재하에 메탄올중 교반함으로써 제거하였다.] 혼합물을 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 추가로 세척한 후 메탄올 40ml로 세척하여 생성물 0.34g을 수득하였다(수율 72.6%). 이를 다이클로로메탄중 10% 메탄올 5ml에 용해하고 1M HCl/에테르 1ml를 첨가하였다. 30분간 계속 교반하고 용매를 진공중 제거하였다. 에테르를 적가하고 형성된 고형물을 여과하고 에테르 10ml로 추가로 세척하여 화합물90.374g을 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 402, 융점 = 172.2 내지 176℃).
실시예 11(화합물 10)
단계 1
NMP 30ml중 실시예 2로부터 얻은 알데하이드42.48g(10.1mmol), 4-플루오로페녹시아세토니트릴(K2CO3/DMF중 4-플루오로페놀 및 요오도아세토니트릴로부터 제조됨) 1.83g(12mmol) 및 탄산 칼륨 7g(50.6mmol)의 혼합물을 4시간동안 110℃로 가열하여 반응을 완결하였다. 혼합물을 물 200ml에 붓고 에틸 아세테이트(3×125ml)로 추출하였다. 유기 용매를 물(3×150ml), 염수로 세척하고, 헥산 200ml로 희석하고, 건조(MgSO4)하고 실리카 단층을 통하여 여과하였다. 용매를 진공중 제거하였다. 잔여 고형물을 다이클로로메탄중 5 내지 20% 에틸 아세테이트의 농도구배로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피로 정제하여, 아미노피리도피리미딘221.3g을 수득하였다(수율 37%). (질량 스펙트럼 M+1 = 379, 융점 = 186.2 내지 192.9℃).
단계 2
아민221.3g(3.4mmol), 트라이에틸아민 1.54g(2.1ml, 15.3mmol), 물 3ml 및 아세토니트릴 30ml의 혼합물에 1,2-다이클로로에틸 에틸 에테르 총 2.4ml(19.6mmol, 5.8당량)를 6시간동안 첨가하여(처음 2시간은 1당량/시간, 이후 4시간은 0.5당량/시간), 반응을 완결하였다. 혼합물을 실온에 하룻밤동안 방치하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 진공중 제거하였다. 헥산중 10% 에틸 아세테이트로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여 페녹시-삼환-이미다졸230.78g을 수득하였다(수율 57%).
단계 3
5℃의 다이클로로메탄 30ml중 설파이드230.77g(1.92mmol)의 냉각 용액에 3-클로로퍼벤조산(최대 77%) 0.43g(1.92mmol)을 첨가하였다. 반응을 1시간에 완결하고 혼합물을 냉각한 NaHCO3포화 수용액에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 진공중 용매의 제거후, 설폭사이드 0.763g을 회수하였다(수율 95%).
단계 4
NMP 1ml중 설폭사이드240.4g(0.96mmol) 및 4-아미노테트라하이드로피란 0.48g(4.78mmol)의 혼합물을 30분간 60 내지 70℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 진공중 제거하였다. 다이클로로메탄중 10 내지 30% 에틸 아세테이트의 농도구배로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여 비극성 불순물을 용출하고 최종적으로 다이클로로메탄중 2.5% 메탄올을 용리하여 생성물 0.210g을 용출하였다(수율 58%). 다이클로로메탄 1ml중의 이 고형물을 1M HCl/에테르 0.83ml와 혼합하고 혼합물을 1시간동안 교반하고, 에테르로 희석하고 여과하여 화합물100.21g을 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 380, 융점 = 198 내지 206℃).
실시예 12(화합물 11)
5℃의 다이클로로메탄 5ml중 4-플루오로아닐린 0.11g(1.0mmol)에 트라이메틸알루미늄 시약(톨루엔중 2M) 0.5ml(1.0mmol)를 적가하였다. 첨가후, 10분간 계속 교반하였다. 그후 이 용액을 5℃의 다이클로로메탄 10ml중 실시예 10으로부터 얻은 설폭사이드 0.355g(0.85mmol)의 용액에 주사기를 통하여 첨가하였다. 그후 혼합물을 17시간동안 교반한 후 3시간동안 환류하였다. 이를 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 혼합물을 여과하고 여과액을 분별 깔대기로 옮겨 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 1회 이상 추출하고 합한 유기 용액을 염수로 세척하고 건조(염수, MgSO4)하였다. 진공중 용매를 제거한 후, 잔여물을 다이클로로메탄중 10% 에틸 아세테이트로 용리한 실리카 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제하여 황색의 고체 0.16g을 수득하였다. 이를 다이클로로메탄중 20% 메탄올 5ml와 혼합하고 1M HCl/에테르 0.49ml를 첨가하였다. 이를 30분간 교반하고 용매를 증발 건조하였다. 에테르 10ml를 첨가하고 황색의 현탁액을 10분간 교반하고, 여과하고 에테르로 추가로 세척하여 화합물110.145g을 수득하였다. (질량 스펙트럼 M+1 = 390, 융점 = 289.3 내지 291.1℃).
당해 기술분야에서의 숙련자라면, 상기 반응식의 변형이 고려될 수 있으며 이는 본 발명의 범위내에 있음을 이해할 것이다. 예컨대, 어떤 단계에서 특정 반응 조건과 맞지 않는 작용기에 대하여 보호기를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
실시예 13
상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 대표적인 약학 제제를 하기에 나타내고 있다.
정제 제형
하기 성분을 밀접하게 혼합하여 단일 정제로 압축한다.
캡슐 제형
하기 성분을 밀접하게 혼합하여 경질 외피의 젤라틴 캡슐에 충진한다.
현탁액 제형
하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
주사제 제형
하기 성분을 혼합하여 주사제 제형을 제조한다.
물을 제외한 모든 상기 성분을 합하여 교반하면서 60 내지 70℃로 가열한다. 그후 충분한 양의 60℃의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여 성분을 유화한 후, 물을 100g까지 적당량 첨가한다.
좌제 제형
본 발명의 화합물을 위텝솔(Witepsol, 등록상표) H-15(포화 식물 지방산의 트라이글리세라이드; 미국 뉴욕주 소재의 리체스-넬슨 인코포레이티드(Riches-Nelson, Inc.))와 혼합함으로써 총 중량 2.5g의 좌제를 제조하며, 하기 조성을 갖는다:
실시예 14
p-38(MAP) 키나제의 억제 - 시험관내 분석
본 발명 화합물의 시험관내 p-38 MAP 키나제 억제 활성은 문헌 [Ahn, N. G. 등, J. of Biol. Chem., Vol. 266(7), 4220-4227, 1991]에 기술된 방법을 약간 변형한 방법을 사용하여, γ-포스페이트를 p-38 키나제에 의하여 γ-33P-ATP로부터 마이엘린(Myelin) 염기 단백질(MBP)로 전이시키는 것을 측정함으로써 평가하였다.
재조합 p38 MAP 키나제의 포스포릴화 형태는 대장균(E. Coli)에서 SEK-1 및 MEKK로 발현되고(문헌 [Khokhlatchev, A. 등, J. of Biol. Chem., Vol. 272(17), 11057-11062, 1997] 참조) 그후 니켈 관을 사용한 친화성 크로마토그래피에 의하여 정제되었다.
포스포릴화된 p38 MAP 키나제를 키나제 완충액(20mM 3-(N-모폴리노)프로판설폰산, pH 7.2, 25mM β-글리세롤 포스페이트, 5mM 에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1mM 나트륨 바나데이트, 1mM 다이티오트레이톨, 40mM 염화 마그네슘)에 희석하였다. DMSO에 용해된 시험 화합물 또는 DMSO만(대조용)을 첨가하고 시료를 30℃에서 10분간 배양하였다. MBP 및 γ-33P-ATP를 함유하는 기질 칵테일을 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 30℃에서 20분간 추가로 배양한 후, 0.75% 인산을 첨가하여 반응을 종결하였다. 그후 포스포릴화 MBP를 미국 메사추세츠주 베드프로드 소재의 밀리포어(Millipore)사의 포스포셀룰로즈 막을 사용하여, 잔류 γ-33P-ATP로부터 포스포릴화 MBP를 분리하고, 미국 컨넥티컷주 메리덴 소재의 패커드(Packard)사의 섬광 계수기를 사용하여 정량하였다.
상기 표 1에 기재한 화합물의 p-38 억제 활성(분석되는 p-38 효소의 50% 억제를 유발하는 농도인 IC50으로 표현됨)은 0.001 내지 10μM이다. 예컨대, 하기 표 2는 실시예 14에 기재된 분석에 따라 p38 억제에 대한 대표적인 수치를 나타내고 있다:

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 이성체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 전구약물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Z는 N 또는 CH이고;
    Z1은, C5 원자와 Z1사이의 결합이 단일 결합인 경우 N 및 CH로부터 선택되고, C5 원자와 Z1사이의 결합이 이중 결합인 경우 C이고;
    R1은 수소 또는 알킬이고;
    R2는 알킬, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    A는 존재하지 않거나 -O-, -S(O)n-, -CHR'-, -C(=O)- 또는 -NR3-이고, 이때 n은 0,1 또는 2이고, R'은 수소 또는 알킬이고, R3은 수소, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
    C5 원자와 Z1사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
    C8 원자와 C9 원자 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
    Y는 알킬, 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I'의 화합물, 그의 이성체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 전구약물:
    화학식 I'
    상기 식에서,
    R2는 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 하이드록시, O(C1-4알킬) 및 S(O)2(C1-4알킬)중의 하나로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    A는 존재하지 않거나 -O-이고;
    Y는 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 티아노닐, 테트라하이드로-1,1-다이옥사이드-2-H-티오피라닐, 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고, 이때 각각의 R2기는 하이드록시, 할로겐, O(C1-4알킬) 및 S(O)2(C1-4알킬)중의 하나로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2가 하이드록시, O(C1-4알킬) 및 S(O)2(C1-4알킬)중의 하나로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 I"의 화합물:
    화학식 I"
    상기 식에서,
    R2는 제 2 항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 티아노닐, 테트라하이드로-1,1-다이옥사이드-2-H-티오피라닐, 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고, 이때 각각의 R2기는 하이드록시, 할로겐, O(CH3) 및 S(O)2(CH3)중의 하나로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2가 하이드록시, O(CH3) 및 S(O)2(CH3)중의 하나로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Z가 -N-인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    Z1이 -C-이고, Z1과 C5 사이의 결합이 이중 결합인 화합물.
  8. 제 1 항, 제 6 항 및 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 존재하지 않거나 -O-인 화합물.
  9. 제 1 항 및 제 6 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  10. 제 1 항 및 제 6 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 티아노닐, 테트라하이드로-1,1-다이옥사이드-2-H-티오피라닐, 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고, 이때 각각의 R2기는 하이드록시, 할로겐, O(C1-4알킬) 및 S(O)2(C1-4알킬)중의 하나로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2가 하이드록시, O(C1-4알킬) 및 S(O)2(C1-4알킬)중의 하나로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 화합물.
  11. 제 1 항 및 제 6 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
  12. 하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    Y는 아릴이고;
    Z는 N 또는 CH이고;
    A는 존재하지 않거나 O이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 알킬, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 아르알킬이고;
    C8과 C9 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    Z가 N이고, A가 -O-이고, C8과 C9 사이의 결합이 이중 결합인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R2가 4-테트라하이드로피라닐이고 Y가 4-플루오로페닐이거나; 또는 R2가 4-플루오로페닐이고 Y가 4-플루오로페닐인 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    Z가 A이고, A가 존재하지 않고, C8과 C9 사이의 결합이 이중 결합인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R2가 4-하이드록시사이클로헥실이고 Y가 2-클로로페닐이거나;
    R2가 4-테트라하이드로피라닐이고 Y가 2-클로로페닐이거나;
    R2가 4-(N-메틸-설포닐피페리디닐)이고 Y가 2-클로로페닐이거나;
    R2가 사이클로펜틸이고 Y가 2-클로로페닐이거나;
    R2가 4-(N-메틸-설포닐피페리디닐)이고 Y가 2-클로로페닐이거나;
    R2가 4-테트라하이드로-1,1-다이옥사이드-2-H-티오피라닐이고 Y가 2-클로로페닐이거나;
    R2가 아이소프로필이고 Y가 2-클로로페닐이거나; 또는
    R2가 4-플루오로벤질이고 Y가 2-클로로페닐인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I'"의 화합물:
    화학식 I'"
    .
  18. 제 17 항에 있어서,
    Z가 N이고, A가 존재하지 않고, R1이 수소이고, Y가 2-클로로페닐이고, R2가 4-하이드록시사이클로헥실인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서.
    하기 화학식 Ic의 화합물:
    화학식 Ic
    .
  20. 제 19 항에 있어서.
    Z가 N이고, A가 존재하지 않고, R1이 수소이고, Y가 2-클로로페닐이고, R2가 4-하이드록시사이클로헥실인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 및 제 24 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체와의 조합으로 포함하는 약학 조성물.
  22. a) 하기 화학식 A의 화합물을 화학식 CN-CH2-A-Y의 시아나이드와 반응시켜 하기 화학식 B의 화합물을 수득하는 단계:
    [상기 식에서,
    A, Z 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    Rp는 저급 알킬 및 벤질로부터 선택된다.];
    b) 상기 화학식 B의 화합물을 트라이에틸아민, 트라이알킬아민 염기, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 또는 다이아이소프로필에틸아민, 및 1,2-다이클로로에틸에테르로부터 선택된 시약으로 처리하여 하기 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 C
    ;
    c) 상기 화학식 C의 화합물을 3-클로로퍼벤조산, 과산화수소/포름산, 과산화수소/메틸트라이옥소레늄 VII 및 옥손(OXONE)으로부터 선택된 시약으로 산화시켜 하기화학식 D의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 D
    ; 및
    d) 상기 화학식 D의 화합물을 화학식 -H2N-R1R2(식중, R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같음)의 아민과 충분한 시간동안 접촉시켜 제 1 항에 따른 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법.
  23. a) 하기 화학식 E의 화합물을 트라이페닐포스핀, 다이에틸아조다이카복실레이트 및 N-(2-하이드록시에틸)-프탈이마이드로부터 선택된 시약과 반응시켜 하기 화학식 F의 화합물을 수득하는 단계:
    [상기 식에서,
    Z, A 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    Rp는 저급 알킬 또는 벤질이다.];
    b) 상기 화학식 F의 화합물을 하이드라진과 반응시켜 하기 화학식 G의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 G
    ;
    c) 상기 화학식 G의 화합물을 트라이메틸알루미늄과 반응시켜 하기 화학식 H의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 H
    ; 및
    d) 선택적으로, 상기 화학식 H의 화합물을 3-클로로퍼벤조산, 과산화수소/포름산, 과산화수소/메틸트라이옥소레늄 VII 및 옥손으로부터 선택된 시약으로 산화시켜 대응하는 설폭사이드를 수득하는 단계 및 이 설폭사이드를 화학식 -H2N-R1R2(식중, R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같음)의 아민과 충분한 시간동안 접촉시켜 제 1 항에 따른 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 22 항 또는 제 23 항의 제조방법에 의하여 제조된 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항 및 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로 사용되는 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 20 항 및 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 요하는 환자에게서 p38 매개 질환을 치료하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    p38 매개 질환이 관절염, 크론병, 알츠하이머병, 과민성 장 증후군, 성인 호흡 장애 증후군 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  28. p38 매개 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 20 항 및 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    p38 매개 질환이 관절염, 크론병, 알츠하이머병, 과민성 장 증후군, 성인 호흡 장애 증후군 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로 구성된 군에서 선택되는 용도.
  30. 상기 기술한 발명.
KR1020047015609A 2002-04-03 2003-03-27 이미다조 융합 화합물 KR100656205B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36992902P 2002-04-03 2002-04-03
US60/369,929 2002-04-03
PCT/EP2003/003178 WO2003082871A1 (en) 2002-04-03 2003-03-27 Imidazo fused compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040099384A true KR20040099384A (ko) 2004-11-26
KR100656205B1 KR100656205B1 (ko) 2006-12-12

Family

ID=28675587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047015609A KR100656205B1 (ko) 2002-04-03 2003-03-27 이미다조 융합 화합물

Country Status (13)

Country Link
US (4) US6949560B2 (ko)
EP (1) EP1492790A1 (ko)
JP (1) JP2006503802A (ko)
KR (1) KR100656205B1 (ko)
CN (1) CN1293078C (ko)
AR (1) AR039219A1 (ko)
AU (1) AU2003215675B2 (ko)
BR (1) BR0308937A (ko)
CA (1) CA2479644A1 (ko)
MX (1) MXPA04009585A (ko)
PL (1) PL374544A1 (ko)
RU (1) RU2310657C2 (ko)
WO (1) WO2003082871A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018004258A1 (ko) * 2016-06-28 2018-01-04 한미약품 주식회사 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
CN109476672A (zh) * 2016-06-28 2019-03-15 韩美药品株式会社 新型杂环衍生物化合物及其用途

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050070554A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-31 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
FR2873118B1 (fr) * 2004-07-15 2007-11-23 Sanofi Synthelabo Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique
CA2681420A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Cadila Pharmaceuticals Limited P38 inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
AU2012325971B2 (en) * 2011-10-21 2016-03-31 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods for enhancing innate immune responses
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
RS56924B9 (sr) 2013-04-19 2019-09-30 Incyte Holdings Corp Biciklični heterocikli kao fgfr inhibitori
CN105481858B (zh) * 2014-10-11 2019-05-17 上海医药集团股份有限公司 一种含氮稠杂环化合物、其制备方法、组合物及应用
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US20180325947A1 (en) 2015-10-27 2018-11-15 Children's Hospital Medical Center Use of mapk inhibitors to reduce loss of hematopoietic stem cells during ex vivo culture and/or genetic manipulation
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
ES2968252T3 (es) * 2016-11-16 2024-05-08 Impact Therapeutics Shanghai Inc Compuesto 8,9-dihidroimidazol[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-cetona
EP3587419A4 (en) * 2017-02-27 2020-08-05 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. FGFR INHIBITOR AND APPLICATION OF IT
US11091485B2 (en) 2017-05-23 2021-08-17 Shengke Pharmaceuticals (Jiangsu) Ltd. Imidazo[1′,2′:1,6]pyrido[2,3-d]pyrimidine compound as protein kinase inhibitor
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
ES2927715T3 (es) 2017-10-05 2022-11-10 Fulcrum Therapeutics Inc Inhibidores de la quinasa p38 reducen la expresión de dux4 y de los genes que le siguen para el tratamiento de la FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019085894A1 (zh) * 2017-10-30 2019-05-09 如东凌达生物医药科技有限公司 一类含氮稠环化合物及其制备方法和用途
CN109721599B (zh) * 2017-10-30 2020-12-15 上海凌达生物医药有限公司 一类氨基取代含氮稠环化合物及其制备方法和用途
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
EP3788047A2 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CN110857300B (zh) * 2018-08-23 2021-11-05 上海凌达生物医药有限公司 一类稠环三氮唑类化合物、制备方法和用途
KR20210050530A (ko) * 2018-08-27 2021-05-07 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 신규 아자트리시클릭 화합물의 염 형태 및 결정 형태 및 그의 용도
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
KR20210131369A (ko) * 2019-03-08 2021-11-02 쇼우야오 홀딩스 (베이징) 코., 엘티디. Fgfr4 키나아제 억제제 및 이의 제조 방법과 용도
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AR119765A1 (es) 2019-08-14 2022-01-12 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
WO2021072232A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220285A (es) 2019-12-04 2022-10-27 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3179671A1 (en) * 2020-08-07 2022-02-10 Abm Therapeutics Corporation Kinase inhibitors and uses thereof
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522947A (en) * 1982-03-29 1985-06-11 Usv Pharmaceutical Corporation Certain 1,3-oxazolo[4,5H]quinolines useful as anti-allergy agents
US4656281A (en) * 1983-03-18 1987-04-07 Usv Pharmaceutical Corp. Imidazo quinoline compounds useful as anti-allergy agents
DE3502689A1 (de) * 1985-01-26 1986-07-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Elektrophotographisches aufzeichnungsmaterial
US4831040A (en) * 1988-02-01 1989-05-16 Rorer Pharmaceutical Corporation Method of prevention and treatment of peptic ulcers
GB9123916D0 (en) 1991-11-11 1992-01-02 Wellcome Found Heterocyclic compounds
JPH11292878A (ja) 1998-04-09 1999-10-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イミダゾナフチリジン誘導体
HUP0203564A3 (en) * 1999-10-21 2004-07-28 Hoffmann La Roche Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinease, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR0113628A (pt) * 2000-08-31 2003-07-01 Hoffmann La Roche 7-oxo-piridopirimidinas como inibidores de uma proliferação celular
ATE305303T1 (de) 2001-02-12 2005-10-15 Hoffmann La Roche 6-substituierte pyridopyrimidine

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018004258A1 (ko) * 2016-06-28 2018-01-04 한미약품 주식회사 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
CN109476672A (zh) * 2016-06-28 2019-03-15 韩美药品株式会社 新型杂环衍生物化合物及其用途
US10696675B2 (en) 2016-06-28 2020-06-30 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridopyrimidine derivative compound and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US7285561B2 (en) 2007-10-23
AU2003215675A1 (en) 2003-10-13
US20060252784A1 (en) 2006-11-09
CN1293078C (zh) 2007-01-03
RU2310657C2 (ru) 2007-11-20
EP1492790A1 (en) 2005-01-05
US20050197352A1 (en) 2005-09-08
BR0308937A (pt) 2005-01-04
CA2479644A1 (en) 2003-10-09
US7081462B2 (en) 2006-07-25
AR039219A1 (es) 2005-02-09
US20030232847A1 (en) 2003-12-18
KR100656205B1 (ko) 2006-12-12
RU2004132204A (ru) 2005-11-20
PL374544A1 (en) 2005-10-31
MXPA04009585A (es) 2005-01-11
CN1646529A (zh) 2005-07-27
US20060252783A1 (en) 2006-11-09
JP2006503802A (ja) 2006-02-02
US7285559B2 (en) 2007-10-23
US6949560B2 (en) 2005-09-27
WO2003082871A1 (en) 2003-10-09
AU2003215675B2 (en) 2007-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100656205B1 (ko) 이미다조 융합 화합물
KR100537241B1 (ko) Ｐ38 단백질 키나제의 억제제로서의 알킬아미노 치환된이중고리 질소 헤테로고리 화합물
KR101011957B1 (ko) Ｐ３８ ｍαｐ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법
JP2009506007A (ja) ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤及びその使用方法
EP1737865A1 (en) Fused derivatives of pyrazole
US20070167471A1 (en) Substituted quinazoline compounds useful as p38 kinase inhibitors
AU7787300A (en) Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase
SK11322003A3 (en) 6-Substituted pyrido-pyrimidines
KR20080031460A (ko) Ｐ38 ｍａｐ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법
JP2007509123A (ja) キナーゼ阻害剤としてのチエノ−ピリジノン誘導体
EP1620105B1 (en) (6-(phenoxy)-pyrido¬3,4-d|pyrimidin-2-yl)-amine derivatives as p38 kinase inhibitors for the treatment of inflammatory conditions such as rheumatoid arthritis
JP4028236B6 (ja) ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのアルキルアミノ置換二環式窒素複素環
AU3126200A (en) Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee