KR20200118145A - 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 제조 방법, 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물을 포함하는 약물 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 제조 방법, 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물을 포함하는 약물 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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춘란 펭
구앙유 동
티안티안 첸
우얀 첸
후아리앙 지앙
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Abstract

본 발명은 신규 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도를 공개한다. 본 발명의 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물은 포스포디에스테라아제(PDE4)에 대해 우수한 억제 효과를 가지므로, 포스포디에스테라아제 활성 또는 발현 관련 다양한 질환, 특히 건선 및 관절염 등 PDE4 관련 면역 및 염증성 질환의 예방, 치료 또는 보조적 치료에 사용될 수 있다.
Figure pct00350

(I)

Description

테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 제조 방법, 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물을 포함하는 약물 조성물 및 이의 용도
본 발명은 신규 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약물 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 의약 기술분야에 속하며, 일반식 (I)으로 표시되는 신규 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 대사 산물, 대사 전구체, 이들을 포함하는 약물 조성물, 및 포스포디에스테라아제 활성과 관련된 건선, 건선성 관절염, 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 알레르기 비염, 강직성 척추염, 전신 홍반 루푸스, 류머티즘성 관절염, 염증성 장질환, 폐섬유증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 과잉행동장애, 우울증 및 정신 분열증 등 질환, 특히 건선 및 관절염 등 PDE4 관련 면역 및 염증성 질환의 예방 또는 치료 또는 보조적 치료에서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제(Cyclic nucleotide phosphodiesterases, PDEs)는 세포내 제2 메신저 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP, cyclic adenosine monophosphate) 또는 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP, cyclic guanosine monophosphate) 중의 3-인산염 결합을 선택적으로 촉매 가수분해하여, 산물 5-AMP 또는 5-GMP를 생성함으로써, cAMP 또는 cGMP 신호를 비활성화시킨다. PDEs 활성 기능의 정상적인 발휘 여부는 세포내 cAMP 및/또는 cGMP 농도에 직접 영향 주므로, 이러한 제2 메신저가 참여하는 신호 채널 다운스트림 신호 전달에 영향 준다(Omori K, et al. Circ. Res. 2007, 100:309-327; Maurice DH, et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13:290-314). 현재 공지된 cAMP 다운스트림에는 이와 직접 서로 작용하는, PDEs, 전형적인 cAMP 농도 의존성 단백질 키나아제, cAMP 직접 활성화 교환 단백질, 시클릭 뉴클레오티드 게이티드 이온 채널, cAMP 직접 결합 DNA 결합 단백질 CRP/CAP, 및 일부가 GAF 도메인을 포함한 단백질 등을 포함한 다양한 단백질이 존재한다. 대응되게, cGMP와 직접 서로 작용하는 단백질은 PDEs를 제외하고 cGMP 농도 의존성 단백질 키나아제, 시클릭 뉴클레오티드 게이티드 이온 채널, 및 일부가 GAF 도메인을 포함한 단백질 등이 더 있다. 이러한 신호 채널은 세포 주기 제어, 세포 분화, 염증, 심장 기능, 평활근 이완과 수축, 시각 신호 전달, 학습과 기억력 등 생리 및 관련 병리 과정과 밀접하게 관련된다. PDEs 수준 활성을 제어하고, 세포내 cAMP 또는 cGMP 농도를 개변시킴으로써, cAMP 또는 cGMP 관련 신호 채널을 직접 조절하고, 관련 기능 증상을 개변시킨다. 따라서, PDEs는 중요한 약물 작용 타겟 패밀리로서, PDEs억제제는 이미 다양한 질환 병리 메커니즘 연구 및 치료에 광범위하게 사용되고 있다(Maurice DH, et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13:290-314; Menniti FS, et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(8), 660-670).
PDEs는 하나의 다원 유전자의 슈퍼패밀리이다. 현재까지 포유동물에서 이미 21개의 PDE 유전자를 발견하였는 바, 각각 11개 서브패밀리로, 상이한 기질 특이성, 효소 동역학적 특징, 이성질 조절 특징, 및 조직과 준세포에서의 분포를 가지고, 신호 경로에 참여하고 억제제에 대한 민감성이 상이한 총 200여종의 상이한 PDE 동질효소(또는 서브타입이라고도 함)를 포함한다(Lugnier C, Pharmacol. Ther. 2006, 109: 366-398; Francis SH, et al. Handb. Exp. Pharmacol. 2011, 204:47-84). 예를 들어, PDE4, 7 및 8은 주로 cAMP를 가수분해하고; PDE5, 6 및 9는 cGMP에 선택적으로 작용하며; PDE1, 2, 3, 10 및 11은 cAMP를 가수분해할 수 있을 뿐만 아니라, cGMP도 가수분해할 수 있는데, 비록 상이한 동질효소가 두 기질에 대한 친화력 및 가수분해 활성에는 차이가 있지만, 기질에 대한 선택성이 다름에 따라 상이하고, PDEs 패밀리 멤버의 구조 특징은 매우 유사한데, 일반적으로 N말단에 가까운 조절 도메인 및 C말단에 인접한 촉매 작용 도메인으로 구성되며, 촉매 작용 도메인(약 270개의 아미노산)은 기질에 대해 가수분해 반응을 일으키는 작용을 한다. 현재 공지된 PDEs 억제제는 주로 PDEs에 작용하는 촉매 작용 도메인을 통해 이의 활성화를 제어하는 기능을 구현한다.
PDE4는 세포내 제2 메신저 분자 cAMP를 특이적으로 가수분해하며, PDE4의 활성을 억제하여 cAMP의 축적하는데, 고농도의 cAMP는 단백질 키나아제 A를 활성화하고, 활성화된 단백질 키나아제 A는 다운스트림 전사인자를 인산화함으로써, 대량의 세포인자의 전사 및 발현을 조절한다(Houslay MD, et al. Biochem. J., 2003, 370:1-18). PDE4 패밀리는 4개의 유전자(PDE4A/B/C/D)를 포함하고, 발현 과정에서 선택적인 접합을 통해 25종 이상의 동질효소를 형성한다. PDE4는 체내에 광범위하게 분포되어 있는데, 주로 호중구, 호산구 및 단핵세포 등 면역 관련 세포에서 발현된다(Maurice DH, et al. Mol. Pharmacol., 2003, 64:533-546). PDE4가 관여하는 질환의 종류가 다양한 바, 여기서 염증 발전에서의 PDE4의 작용과 관련되는 질환은 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 건선, 알레르기 비염, 특발성 폐섬유증 및 류머티즘성 관절염 등 질환이고, 신경 계통과 관련되는 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증 및 정신 분열증 등을 포함한다(Menniti FS, et al. Nat. Rev. Drug Discov., 2006, 5:660-670; Burgin AB, et al. Nat. Biotechnol., 2010, 28:63-70; Garcia-Osta A, et al. ACS Chem. Neurosci., 2012, 3: 832-844.).
건선은 면역 매개성인, 큐틴으로 세포 증식 및 대량의 백혈구 침윤을 형성하는 것을 특징으로 하는 만성 재발성 피부염으로, 상기 질환은 난치성 질환이고 환자의 생활 품질 및 심신 건강에 심각하게 영향 주며, 현재 세계적으로 피부 분야에서 해결하고자 하는 중요한 질환 중 하나이다. 상기 질환은 전 세계적으로 흔한 자가 면역 질환 중 하나로, 발병률은 세계 인구의 0.1 % ~ 3 %를 차지한다. 이 밖에, 건선은 또한 건선성 관절염, 염증성 장질환 및 관상 동맥 질환 등 다른 염증성 질환과 밀접하게 관련된다. 현재 이미 일련의 약물(외용, 경구 투여 및 생물 약물을 포함)이 건선의 치료에 사용되지만, 여전히 큰 흠결이 존재하고 있으므로, 신규 타겟을 발견해야 하고 신규 약물을 연구 개발해야 한다. TNF-α는 건선에서 고도로 발현되므로, TNF-α에 대한 차단 치료 효과는 임상에서 현저하다. PDE4 가수분해 활성을 억제하여 cAMP의 농도를 증가시킴으로써 TNF-α 등 염증 촉진성 인자의 발현을 하향 조절하므로, PDE4의 억제제인 아프레밀라스트(Apremilast)는 2014년에 FDA에 의해 판상형 건선 및 건선성 관절염 치료의 경구 투여 약물로서 허가 받았다(Man H-W, et al. J. Med. Chem., 2009, 52:1522-1524). 이 밖에, 2016년 12월에, FDA는 아나코(Anacor) 제약 회사의 습진(즉, 아토피 피부염) 국소 치료제인 크리사보롤(Crisaborole)의 출시를 허가하였다. 건선과 유사하게, 아토피 피부염은 흔한 재발성 만성 염증성 피부 질환이지만, 크리사보롤(Crisaborole)은 비스테로이드성 PDE4 억제제이므로, 상기 약물은 지난 15년 동안 FDA에 의해 허가된 아토피 피부염 치료의 최초 신규 분자 실체이다.
따라서, PDE4는 다양한 중요한 질환에 관여하고 또한 이미 일부분의 PDE4 억제제는 임상 치료에 사용되고 있으므로, PDE4를 타겟팅하는 신규 억제제를 설계하고 발견하는 것은 신약 연구 개발 분야에서 큰 이슈로 되고 있다.
본 발명의 목적은 신규한 4형 포스포디에스테라아제(PDE4) 억제제, 즉 신규 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 일반식 (I)으로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체를 제공하되,
Figure pct00001
(I)
여기서,
키랄 탄소 원자 C*는 독립적으로 S배열, R배열, 또는 이들의 조합이고;
n=1 또는 2이며;
X는 -CH2- 또는 -NH-이고;
Y는 C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기, C2 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기, -CH2O-, -CH2NH2-, -CH2S-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
인 연결기로부터 선택되며;
R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알케닐옥시기, 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알키닐옥시기, 치환 또는 비치환된 C3 ~ C7 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 ~ C7 시클로알킬메톡시기, 벤질옥시기, C1-C6 아실옥시기, 카르복실기 치환된 C2 ~ C8 직쇄 알콕시기, N, N-디메틸아미노기 치환된 C2 ~ C8 직쇄 알콕시기, COOR5 또는 CONR5R6으로부터 선택되고; 상기 치환기는 중수소 또는 할로겐으로부터 선택되거나; 또는 R1, R2는 이에 연결된 탄소 고리와 함께 5 ~ 7원 탄소 고리 또는 헤테로 고리(포화 고리, 불포화 고리 또는 방향족 고리를 포함)를 구성하며;
R3은 비치환되거나 또는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 치환된 -C(O)-5 ~ 7원 헤테로아릴기, -C(O)-4 ~ 7원 헤테로 고리기, -C1 ~ C4 아실기(바람직하게, 포르밀-CHO), -C1 ~ C4 알킬기, R7SO2-, NH2(CH2)m SO2-, R7SO2(CH2)m-, R7O(CH2)mCO-, R7OCO(CH2)m-, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, C1 ~ C4설피닐기, 벤젠설포닐기, 5 ~ 7원 헤테로아릴설포닐기, 페닐기, 벤질기, 5 ~ 7원 헤테로아릴기, 4 ~ 7원 헤테로 고리기로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 헤테로 고리기 또는 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 치환기는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐옥시기, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 히드록시메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 히드록심기, 인산기, 설프히드릴기, C1 ~ C4 아미도기, C0 ~ C4 설포닐기, 아미노 C0 ~ C4 설포닐기, C1-C4 알킬기 치환된 설포닐페닐기, 벤질기, 5 ~ 7원 헤테로아릴기, 4 ~ 7원 헤테로 고리기로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 헤테로 고리기 또는 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며;
R5, R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 ~ C8 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴기로부터 선택되고; 상기 치환기는 중수소 또는 할로겐으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
R4는 비치환되거나 또는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 치환된 C3 ~ C7 시클로알킬기, 5 ~ 12원 헤테로 고리기, C7 ~ C12 아릴기, 5 ~ 12원 헤테로아릴기(바람직하게, 벤조 5 ~ 7원 헤테로아릴기)로부터 선택되며; 여기서, 각각의 상기 헤테로 고리기 또는 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 치환기는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, C2 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐옥시기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 아미노기, 히드록시메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, COOR5, CONR5R6, C1-C6카르복실기, 설프히드릴기, C1 ~ C4 아실기, C1 ~ C4 아미도기, 설포닐기, 아미노설포닐기, C1 ~ C4 알킬기 치환된 설포닐기, C1 ~ C4 알킬기 치환된 설폰아미도기, N, N-디메틸기 치환된 C1-C6알콕시기, 카르복실기 치환된 C1-C6알콕시기로부터 선택되거나, 또는 인접한 2개의 치환기는 이에 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 7원 탄소 고리 또는 헤테로 고리(포화 고리, 불포화 고리 또는 방향족 고리를 포함)를 구성한다.
다른 바람직한 예에서, 일반식 (I)에서,
n=1이고;
R1, R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 ~ C7 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 ~ C7 시클로알킬메톡시기, C1-C6 아실옥시기, 카르복실기 치환된 C2 ~ C8 직쇄 알콕시기, N, N-디메틸아미노기 치환된 C2 ~ C8 직쇄 알콕시기, 카르복실기 치환된 C2 ~ C8 직쇄 알콕시기, N, N-디메틸아미노기 치환된 C2 ~ C8 직쇄 알콕시기, COOR5 또는 CONR5R6으로부터 선택되며; 상기 치환기는 중수소 또는 할로겐으로부터 선택된다(불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함).
다른 바람직한 예에서, R5, R6는 각각 독립적으로 수소, C1 ~ C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 일반식 (I)에서,
X는 -CH2-이고;
Y는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
로부터 선택되며;
R4는 비치환되거나 또는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 치환된 5 ~ 12원 헤테로 고리기, C6 ~ C12 아릴기, 5 ~ 12원 헤테로아릴기(바람직하게, 벤조 5 ~ 7원 헤테로아릴기)로부터 선택되고; 바람직하게, 상기 기 중의 헤테로 고리 및 헤테로아릴 고리 부분은 인돌, 벤조디옥솔, 이속사졸, 피리딘, 피라졸, 디히드로이미다조피리딘, 이미다조피리딘, 벤조티오펜, 디히드로벤조디옥산, 퀴녹살린, 피롤, 벤조푸란, 인다졸, 벤즈미다졸, 퀴놀린, 1,3-디옥소이소인돌린으로 형성된 기로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 일반식 (I)에서,
R3은 비치환되거나 또는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 치환된 C1 ~ C4 아실기(바람직하게, 포르밀기), C1 ~ C4 알킬기, R7SO2-, NH2(CH2)m SO2-, R7SO2(CH2)m-, R7O(CH2)mCO-, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, C1 ~ C3설피닐기, 벤젠설포닐기, 5 ~ 7원 헤테로아릴설포닐기, 페닐기, 벤질기, 5 ~ 7원 헤테로아릴기, 4 ~ 7원 헤테로 고리기로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 헤테로 고리기 또는 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 치환기는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐옥시기, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 히드록시메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 히드록심기, 인산기, 설프히드릴기, C1 ~ C4 아미도기, C1 ~ C4 설포닐기, 아미노 C1 ~ C4 설포닐기, C1-C4 알킬기 치환된 설포닐페닐기, 벤질기, 5 ~ 7원 헤테로아릴기, 4 ~ 7원 헤테로 고리기로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 헤테로 고리기 또는 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며;
R7은 수소, C1 ~ C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 R1, R2는 각각 독립적으로 C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, COOR5, CONR5R6이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 R4는 비치환되거나 또는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 치환된 인돌릴기이고; 바람직하게, 상기 인돌릴기는 할로겐, C1 ~ C4 알킬기, C1 ~ C4알콕시기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, COOR5, CONR5R6으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
다른 바람직한 예에서, 일반식 (I)에서,
키랄 탄소 원자 C*는 S배열이다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명제1 양태에 따른 일반식 (I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하되, 상기 방법은,
(1) 비활성 용매에서, 축합제 존재 하에, 식 II 화합물을 식 Ic 화합물과 반응시켜 식 Id 화합물을 얻되; 바람직하게, 상기 축합제는 EDCI(1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염)인 단계;
Figure pct00008
(2) 비활성 용매에서, 식 Id 화합물을 Bischler-Napieralski 고리 닫힘 반응시켜 식 Ie 화합물을 얻되; 바람직하게, 상기 고리 닫힘 반응에서 옥시 염화인을 루이스 산으로 사용하는 단계;
Figure pct00009
(3) 비활성 용매에서, 식 Ie 화합물로 환원 반응시켜 식 If 화합물을 얻되; 바람직하게, 상기 환원 반응에서 붕소수화물을 환원제로 사용하거나 또는 Noyori 촉매를 비대칭 환원 촉매로 사용하는 단계;
Figure pct00010
(4) 비활성 용매에서, 식 If 화합물을 축합 반응 또는 N-알킬화 반응 또는 Buchwald-Hartwig 반응시켜 식 (I) 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
Figure pct00011
상기 각 식에서, 각 기는 본 발명의 제1 양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 일반식 (I)으로 표시되는 치료 유효량의 하나 또는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, PDE4 활성 또는 발현량 관련 질환을 예방, 치료 또는 보조적으로 치료하는 약물 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 일반식 (I)의 용도를 제공하고; 상기 질환은 PDE4 활성 또는 발현량 관련 면역 및 염증성 질환이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 PDE4 활성 또는 발현량 관련 질환은 건선, 건선성 관절염, 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 알레르기 비염, 강직성 척추염, 전신 홍반 루푸스, 류머티즘성 관절염, 염증성 장질환, 폐섬유증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 과잉행동장애, 우울증, 및 정신 분열증으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 아래(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명된 각 기술특징 사이는 서로 조합되어, 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있음을 이해해야 한다. 편폭의 제한으로 인해 여기서 더 이상 일일히 설명하지 않도록 한다.
도 1은 마우스 뒷등 기낭 급성 염증 모델에 대한 피험 화합물 ZN17, ZN42의 치료 작용을 나타낸다.
본 발명자는 장기간의 깊은 연구를 거쳐 포스포디에스테라아제(PDE4)를 억제할 수 있는 식 I 화합물을 제조하였다. 선행기술에서의 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 억제 화합물에 비해, 상기 화합물은 더욱 높은 억제 활성을 가진다. 발명자는 상기 발견에 기반하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 일반식 (I)으로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식 (I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 일반식 (I)으로 표시되는 치료 유효량의 하나 또는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약물 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 예컨대 건선, 건선성 관절염, 아토피 피부염 등 자가 면역 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서 상기 일반식 (I)으로 표시되는 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 포스포디에스테라아제 4(PDE4)를 억제할 수 있다.
용어
본문에서, 특별히 설명되지 않은 한, 용어 "치환”은 기에서의 하나 또는 다수의 수소 원자가 C1 ~ C10 알킬기, C3 ~ C10 시클로알킬기, C1 ~ C10알콕시기, 할로겐, 히드록시기, 카르복실기(-COOH), C1 ~ C10 알데히드기, C2 ~ C10 아실기, C2 ~ C10 에스테르기, 아미노기, 페닐기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고; 상기 페닐기는 비치환된 페닐기 또는 1 ~ 3개의 치환기를 구비하는 치환된 페닐기를 포함하며, 상기 치환기는 할로겐, C1-C10 알킬기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, C3 ~ C10 시클로알킬기, C1 ~ C10알콕시기, 아미노기로부터 선택된다.
특별히 설명되지 않은 한, 본 발명의 모든 화합물에서, 각 키랄 탄소 원자는 선택적으로 R 배열 또는 S 배열일 수 있거나, 또는 R 배열과 S 배열의 혼합물일 수 있다.
용어 "C1 ~ C6 알킬기”는 1 ~ 6개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, Sec-부틸기, Tert-부틸기, 또는 유사한 기를 의미한다.
용어 "3 ~ 8원 헤테로 고리기”는 N, S, O로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 구비하는 3 ~ 8원 포화 고리가 하나의 수소 원자를 결실하여 형성된 예컨대 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 또는 유사한 기를 의미한다.
용어 "6 ~ 10원 아릴기”는 6 ~ 10원 아릴기가 하나의 수소 원자를 결실하여 형성된 예컨대 페닐기, 나프틸기, 또는 유사한 기를 의미한다.
용어 "5 ~ 10원 헤테로아릴기”는 N, S, O로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 구비하는 5 ~ 8원 아릴기가 하나의 수소 원자를 결실하여 형성된 기를 의미하되, 여기서, 각각의 헤테로아릴기의 환상 체계는 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있는데, 예를 들어, 피롤릴기, 피리딜기, 티에닐기, 푸라닐기, 이미다졸릴기, 피리미디닐기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 이미다조피리딜기, 퀴놀리닐기 또는 유사한 기일 수 있다.
용어 "C1 ~ C6 알콕시기”는 1 ~ 6개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, Sec-부톡시기, Tert-부톡시기, 또는 유사한 기를 의미한다.
용어 "C2-C6 에스테르기”는 2 ~ 6개의 탄소 원자를 구비하는 R-O-C(=O)- 기, 예를 들어, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOC4H9, 또는 유사한 기를 의미한다.
용어 "C2-C6 알케닐기”는 2 ~ 6개의 탄소 원자를 구비하는 올레핀이 1개 또는 2개의 수소 원자를 결실하여 형성된 기를 의미하되, 상기 올레핀은 모노올레핀, 디올레핀, 트리올레핀, 예를 들어, -CH=CH2, -C2H4=CH2, -CH=C2H4, 또는 유사한 기일 수 있다.
용어 "할로겐”은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
특별히 설명되지 않은 한, 본 발명에서 설명된 구조식은 모든 이성질체 형태(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하학적 이성질체(또는 형태 이성질체)를 포함하되, 예를 들어, 비대칭 중심을 포함하는 R 배열, S 배열, 이중 결합의 (Z) 이성질체, (E) 이성질체 및 (Z) 형태 이성질체, (E) 형태 이성질체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일한 입체 화학 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하학적 이성질체(또는 형태 이성질체)의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
용어 "호변 이성질체”는 상이한 에너지를 가지는 구조 이성질체가 저 에너지 장벽을 초과함으로써 서로 전환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(즉, 양성자 이동)는 양성자 이동을 통한 호변을 포함하는데, 예를 들어, 1H-인다졸과 2H-인다졸, 1H-벤조[d]이미다졸과 3H-벤조[d]이미다졸, 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자 재조합을 통한 호변을 포함한다.
본문에서, 용어 "C1 ~ C6"은 상기 기가 1개 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 탄소 원자를 구비할 수 있음을 의미한다.
특별히 설명되지 않은 한, 본 발명의 화합물은 본 기술분야에서 공지된 예컨대 수소의 동위 원소(중수소, 삼중 수소 등), 탄소의 동위 원소(C14) 등 동위 원소로 형성된 화합물을 포함할 수 있다. 상기 동위 원소의 존재비는 이의 자연 환경에서의 존재비보다 크지 않지만, 상기 동위 원소를 포함하는 반응 원료를 사용하여 제조할 수도 있음으로써, 존재비가 자연 존재비보다 큰 동위 원소 치환된 화합물을 얻을 수 있는데, 예를 들어, 중수소 치환된 화합물 등을 얻을 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 중수소 치환된 화합물 중 중수소 원자의 존재비＞99 %이다.
식 (I)으로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물
본 발명은 식 (I)으로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되,
Figure pct00012
(I)
여기서, 각 기의 정의는 상술한 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, n, X, Y, R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 실시예 중 각각의 구체적인 화합물에 대응되는 기이다.
특히, 본 발명상기 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물은 바람직하게 하기 표 A의 화합물로부터 선택된다.
표 A
Figure pct00013
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Figure pct00038
식 (I) 화합물의 제조
본 발명은 일반식 I를 구비하는 화합물의 합성 방법을 더 제공하되, 구체적으로, 상기 식 I 화합물은 하기와 같은 단계를 통해 제조된다.
Figure pct00039
단계a: Ic를 용매에 용해시키고, 축합제 보조 하에 II과 축합 반응시켜 화합물 Id를 얻되; 상기 용매는 디클로로메탄이다.
단계b: Id를 용매에 용해시키고, 과량의 옥시 염화인을 넣어, 환류 교반하여 화합물 Ie를 얻되; 상기 용매는 무수 아세토니트릴이다.
단계c: Ie를 용매에 용해시키고, 과량의 수소화 붕소 나트륨을 넣어, 반응이 완성될 때까지 교반하며, 용매를 회전 건조시켜 화합물 If를 얻되, 상기 용매는 에탄올이거나; 또는 Noyori 촉매를 넣어, 반응이 완성될 때까지 교반하되, 상기 용매는 물과 디클로로메탄의 혼합 용매이다.
단계d: If를 용매에 용해시키고, 대응되는 원료와 반응시켜 화합물 Ig를 얻되; 상기 용매는 에틸포메이트 또는 DMF 또는 테트라히드로푸란이다.
X, Y, R1, R2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같다.
식 (I) 화합물을 포함하는 약물 조성물
본 발명은 또한 약물 조성물에 관한 것으로, 상기 약물 조성물은 치료 유효량의 식 (I)으로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 약용 염, 이의 프로드러그 및 이의 수화물과 용매화물로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상, 및 바람직하게 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 약물 조성물은 건선 등 자가 면역 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 상기 약물 조성물은 상이한 투여 경로에 따라 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 식(I)으로 표시되는 알데히드기계 화합물, 이의 약용 염, 이의 프로드러그 및 이의 수화물과 용매화물 중 하나 또는 하나 이상, 또는 상기 치료 유효량의 식 (I)으로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 약용 염, 이의 프로드러그 및 이의 수화물과 용매화물로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상을 포함하는 약물 조성물은 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 억제제로 사용될 수 있고, 건선 등 자가 면역 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약용 염의 제조에서 화합물의 유리 염기와 무기산 또는 유기산의 직접적인 염 형성 반응을 적용할 수 있다. 무기산 또는 유기산은 염산, 황산, 인산, 질산, 불화 수소산, 브롬화 수소산, 포름산, 아세트산, 피크린산, 시트르산, 말레산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 에탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 포스포디에스테라아제 4(PDE4)에 대한 우수한 억제 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물 및 이의 다양한 결정형, 약학적으로 허용 가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 주요 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약물 조성물은 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 발현 이상 관련 질환과 같은 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 관련 질환의 치료 및 완화에 사용될 수 있다. 선행 기술에 의하면 본 발명의 화합물은 건선, 건선성 관절염, 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 등 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약물 조성물은 안전 유효량 범위 내의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서, "안전 유효량”은 병세를 유의적으로 개선시키지만 심각한 부작용을 일으키지 않는 화합물의 양을 의미한다. 일반적으로, 약물 조성물은 1 ~ 2000 mg의 본 발명의 화합물/제를 포함하고, 더 바람직하게, 5 ~ 200 mg의 본 발명의 화합물/제를 포함한다. 바람직하게, 상기 "-제"는 한 가지 캡슐 또는 정제이다.
“약학적으로 허용 가능한 담체”는 하나 또는 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 필러 또는 겔 물질를 의미하는데, 이들은 인간들이 사용하기에 적합하고, 반드시 충분한 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. "상용성”은 여기서 조성물 중 각 조성성분이 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있거나 이들이 서로 혼합될 수 있지만 화합물의 약효를 현저히 감소시키지 않는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 부분적 예로, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 등), 젤라틴, 탈크, 고체 윤활제(예를 들어, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘), 황산 칼슘, 식물유(예를 들어, 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리알콜(예를 들어, 프로필렌글리콜, 글리세린, 마니톨, 소르비톨 등), 유화제(예를 들어, 트윈®), 습윤제(예를 들어, 도데실 황산나트륨), 착색제, 향미제, 안정화제, 항산화제, 방부제, 무열 원수 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조성물의 사용 방식은 특별히 제한되지 않고, 대표적인 사용 방식은 경구 투여, 종양내, 직장, 비경구 투여(정맥내, 근육내 또는 피하) 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이들 고체 제형에서, 활성 화합물은 구연산 나트륨 또는 인산 이칼슘과 같은 적어도 한 가지 통상적인 비활성 부형제(또는 담체)와 혼합되거나, 또는, (a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 마니톨 및 규산과 같은 필러 또는 상용화제; (b) 히드록시메틸 셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아라비아 고무와 같은 접착제; (c) 글리세린과 같은 보습제; (d) 아가, 탄산 칼슘, 감자 전분 또는 카사바 전분, 알긴산, 일부 복합 규산염 및 탄산 나트륨과 같은 붕괴제; (e) 피라핀과 같은 용해 지연제; (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속제; (g) 세틸 알코올 및 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (h) 고령토와 같은 흡착제; 및 (i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 황산나트륨과 같은 윤활제, 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 완충제를 포함할 수도 있다.
정제, 당의 환제, 캡슐제, 환제 및 과립제 등 고체 제형은 당의 및 쉘 재료를 사용하여 제조될 수 있는데, 예를 들어, 케이싱(casing) 및 본 기술분야에서 공지된 다른 재료를 사용할 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있고, 또한, 이러한 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화기관 내의 어느 한 부분에서 방출될 수 있다. 사용 가능한 포매 조성성분의 구현예는 폴리머 및 납(wax)계 물질이다. 필요시, 활성 화합물은 상기 부형제 중 하나 또는 하나 이상와 함께 마이크로캡슐 형태로 형성될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 유액, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 본 기술분야에서 통상적으로 사용하는 물와 같은 비활성 희석제, 또는 다른 용매, 가용화제, 유화제, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 탄산 에틸, 에틸 아세테이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일, 특히, 면실유, 땅콩기름, 옥수수 배아 기름, 올리브유, 피마자유 및 참기름 또는 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
이러한 비활성 희석제 이외에, 조성물은 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방취제 및 향료 등 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 이외에, 현탁액은 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 소르비탄 에스테르, 미결정 셀룰로오스, 알루미늄 메톡시드 및 아가 또는 이들의 혼합물 등 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 조성물은 생리적으로 허용 가능한 무균 함수 또는 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액, 및 다시 무균으로 용해될 수 있는 주사 가능 용액 또는 분산액의 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 함수 또는 비수 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리알콜 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
국소 투여를 위한 본 발명의 화합물의 제형은 연고제, 산제, 패치제, 분사제 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건 하에 생리적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 필요시 수요될 수 있는 추진제와 함께 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물과 병용하여 투여될 수 있다.
상술한 본 발명의 화합물은 임상에서 인간 및 동물을 포함하는 포유동물에 사용될 수 있되, 입, 코, 피부, 폐 또는 위장관 등 투여 경로를 통해 투여될 수 있고, 더 바람직하게, 경구 투여될 수 있다. 매일 사용량은 바람직하게 0.01 ~ 200 mg/kg 체중인데, 이를 일회 복용하거나, 또는 0.01 ~ 100 mg/kg 체중을 몇 회 나누어 복용한다. 어떠한 복용 방법을 사용하든지 개인의 최적 사용량은 구체적인 치료에 따라 결정되어야 한다. 일반적으로 작은 사용량으로부터 시작하여 제일 적합한 사용량을 찾을 때까지 점차적으로 사용량을 증가시킨다. 구체적인 사용량은 투여 경로, 환자의 건강 상태 등 요소도 고려해야 하되, 이들은 모두 숙력된 의사 기술 범위 내에 속하는 것이다.
선행기술에 비해, 본 발명의 주로 하기와 같은 장점을 포함한다.
본 발명의 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물은 4형 포스포디에스테라아제(PDE4)에 대해 우수한 억제 효과를 가지므로, 포스포디에스테라아제 활성과 관련된 건선, 건선성 관절염, 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 알레르기 비염, 강직성 척추염, 전신 홍반 루푸스, 류머티즘성 관절염, 염증성 장질환, 폐섬유증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 과잉행동장애, 우울증 및 정신 분열증 등 질환, 특히 건선 및 관절염 등 PDE4 관련 면역 및 염증성 질환의 예방 또는 치료 또는 보조적 치료에 사용될 수 있다.
아래, 구체적인 실시예와 결부시켜 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하지 않음을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 주명하지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건에 따르거나, 또는 제조업체에서 건의한 조건에 따라 진행된다. 달리 설명되지 않은 한, 백분비와 부수는 중량에 따라 계산된다.
하기 실시예에서 더 예를 들어 본 발명을 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정해서는 아니된다. 실시예에서의 모든 파라미터 및 이외의 설명은 달리 설명되지 않은 한 모두 질량을 설명 근거로 한 것이다.
샘플의 분석 데이터는 하기 기기로 측정하되, 핵자기 공명은 GEMINI-300형, Bruker AMX-400형 및 INVOA-600형 핵자기 공명기로 측정하고, TMS(테트라메틸실란)는 내부 표준이며, 화학적 이동 단위는 ppm이고, 결합 상수 단위는 Hz이고; 질량 스펙트럼은 FinnIgan MAT-711형, MAT-95형 및 LCQ-DECA형 질량 분석계 및 IonSpec 4.7 Tesla 질량 분석계로 측정한다.
칼럼크로마토그래피는 실리카겔 200 ~ 300 메쉬(칭다오 하이양 화학공장(
Figure pct00040
)에서 생산함)를 사용하고; TLC 실리카겔 플레이트는 옌타이 화학공장(
Figure pct00041
) 에서 생산한 HSGF-254형 박막 크로마토그래피 프리폼을 사용하며; 석유 에테르의 비등 범위는 60 ~ 90 ℃이고; 자외선 램프, 요오드 용기로 발색한다. 달리 설명되지 않은 한, 하기 실시예에서 사용된 통상적인 시약, 약품은 모두 중국 약품 그룹(Chinese Medicine Group)에서 구매한다. 실험에서 사용된 시약 및 용매는 모두 반응의 구체적인 상황에 따라 처리한다.
실시예 A1: 화합물 A1의 합성
Figure pct00042
합성 경로:
Figure pct00043
화합물 1-3의 합성:
1-2를 디클로로메탄에 용해시키고, EDCI, HOBT, TEA를 넣어 30 min 동안 교반하며, 1-1의 디클로로메탄 용액을 천천히 넣어 하룻밤 교반하고, 디클로로메탄을 넣어 희석하며, 순차적으로 포화 탄산수소나트륨, 1 N의 희염산, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 증발 건조시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1의 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1.2 g의 황백색 고체를 얻되, 수율은 92 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.98 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 8.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 353.2 [M+H]+.
화합물 1-4의 합성:
1 g의 화합물 1-3을 100 mL의 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 옥시 염화인을 넣어, 아르곤 가스 보호 하에 환류 교반한다. TLC로 반응의 완성을 모니터링한 후 감압 증발 건조시키고, 차가운 포화 탄산수소나트륨을 넣어 약염기성으로 조절하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 증발 건조시켜 주황색 오일상 산물을 얻되, 정제를 거치지 않고 직접 다음 반응에 사용한다.
화합물 1-5의 합성:
화합물 1-4를 메탄올에 용해시키고, 아이스배스 하에, 수소화 붕소 나트륨을 여러 번 나누어 넣어 실온에서 4시간 동안 교반하며, 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭 반응을 진행하고, 디클로로메탄을 넣어 추출하며, 포화 탄산수소나트륨, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시키며, 농축하고, 디클로로메탄/메탄올=20:1의 칼럼크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 얻되, 두 단계의 수율은 70 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (brs, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 2.78 (m, 4H), 2.39 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 337.2 [M+H]+.
화합물 A1의 합성:
100 mg의 1-5를 에틸포메이트에 용해시키고, 촉매량의 트리에틸아민을 적가하며, 하룻밤 환류 교반한다. TLC로 반응의 완성을 모니터링한 후 용매를 증발 건조시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1의 칼럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 A1을 얻되, 수율은 90 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H (min)), 8.21 (s, 1H (maj)), 8.13 (brs, 1H (maj)), 8.06 (brs, 1H (min)), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H (maj)), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.24 - 7.06 (m, 2H (maj, min) 1H (min)), 7.03 (s, 1H (maj)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.55 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (min)), 6.39 (s, 1H (maj)), 5.47 (dd, J = 7.6, 6.3 Hz, 1H (min)), 4.55 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H (maj)), 4.44 (dd, J = 9.5, 4.1 Hz, 1H (maj)), 3.84 (s, 3H (maj)), 3.83 (s, 3H (min)), 3.78 - 3.70 (m, 1H (min) 3H (maj)), 3.68 (s, 3H (min)), 3.62 (ddd, J = 13.4, 12.0, 4.4 Hz, 1H (min)), 3.13(ddd, J = 13.4, 12.0, 4.4 Hz, 1H (maj)), 3.02 - 2.63 (m, 4H), 2.36 - 2.17 (m, 2H). ESI-MS m/z 365.2 [M+H]+.
실시예 (S)-A1: 화합물 (S)-A1의 합성
Figure pct00044
Figure pct00045
1-4를 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 탈이온수를 넣으며, (R,R)-Noyori 촉매, 실버 헥사플루오로안티모네이트, 란탄 트리플루오로메탄설포네이트, TBAB, 포름산 나트륨을 넣어, 아르곤 가스 보호 하에 40 ℃에서 하룻밤 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 물로 세척하고, 규조토로 유기층을 보조 여과하며, 농축하고, 디클로로메탄/메탄올=40:1의 칼럼크로마토그래피로 정제하여 2-5를 얻으며, 화합물 A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-A1을 얻는다. 또는 A1을 키랄 크로마토그래피 컬럼으로 분리하여 (S)-A1을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H (min)), 8.21 (s, 1H (maj)), 8.13 (brs, 1H (maj)), 8.06 (brs, 1H (min)), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H (maj)), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.24 - 7.06 (m, 2H (maj, min) 1H (min)), 7.03 (s, 1H (maj)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.55 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (min)), 6.39 (s, 1H (maj)), 5.47 (dd, J = 7.6, 6.3 Hz, 1H (min)), 4.55 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H (maj)), 4.44 (dd, J = 9.5, 4.1 Hz, 1H (maj)), 3.84 (s, 3H (maj)), 3.83 (s, 3H (min)), 3.78 - 3.70 (m, 1H (min) 3H (maj)), 3.68 (s, 3H (min)), 3.62 (ddd, J = 13.4, 12.0, 4.4 Hz, 1H (min)), 3.13(ddd, J = 13.4, 12.0, 4.4 Hz, 1H (maj)), 3.02 - 2.63 (m, 4H), 2.36 - 2.17 (m, 2H). ESI-MS m/z 365.2 [M+H]+.
실시예 (R)-A1: 화합물 (R)-A1의 합성
Figure pct00046
Figure pct00047
(S,S)-Noyori 촉매로 실시예 (S)-A1 중의 (R,R)-Noyori 촉매를 대체하고, 화합물 (S)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-A1을 얻는다. 또는 A1을 키랄 크로마토그래피 컬럼으로 분리하여 (R)-A1을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H (min)), 8.21 (s, 1H (maj)), 8.13 (brs, 1H (maj)), 8.06 (brs, 1H (min)), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H (maj)), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.24 - 7.06 (m, 2H (maj, min) 1H (min)), 7.03 (s, 1H (maj)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.55 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (min)), 6.39 (s, 1H (maj)), 5.47 (dd, J = 7.6, 6.3 Hz, 1H (min)), 4.55 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H (maj)), 4.44 (dd, J = 9.5, 4.1 Hz, 1H (maj)), 3.84 (s, 3H (maj)), 3.83 (s, 3H (min)), 3.78 - 3.70 (m, 1H (min) 3H (maj)), 3.68 (s, 3H (min)), 3.62 (ddd, J = 13.4, 12.0, 4.4 Hz, 1H (min)), 3.13(ddd, J = 13.4, 12.0, 4.4 Hz, 1H (maj)), 3.02 - 2.63 (m, 4H), 2.36 - 2.17 (m, 2H). 1H NMR ESI-MS m/z 365.2 [M+H]+.
실시예 A2: 화합물 A2의 합성
Figure pct00048
Figure pct00049
화합물 4-3의 합성:
4-1을 아세톤에 용해시키고, 탄산칼륨을 넣으며, 4-2를 적가하고, 하룻밤 환류 교반한다. 반응액을 여과하고, 증발 건조시키며, 디클로로메탄으로 희석하고, 물을 넣어 10 min 동안 교반하며, 정치하여 분층하고, 유기층을 증발 건조시켜 황색 고체 4-3을 얻되, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계에 사용한다.
화합물 4-4의 합성:
4-3을 니트로메탄에 용해시키고, 초산암모늄을 넣어 2 h 동안 환류시키며, 얼음물을 넣어 2 h 동안 교반하고, 정치하며, 여과하여 황색 고체를 얻되, 수율은 90 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H). ESI-MS m/z 264.1 [M+H]+ .
화합물 4-5의 합성:
아이스배스 하에 리튬 알루미늄 테트라히드로겐을 아르곤 가스로 보호되는 테트라히드로푸란에 여러 번 나누어 넣고, 교반 하에 4-4의 테트라히드로푸란 용액을 적가하며, 적가 완료 후 2 h 동안 환류시키고, 아이스배스 하에 물을 천천히 넣어 퀀칭 반응을 진행하며, 여과하고, 에틸 아세테이트로 필터 케이크를 세척하며, 증발 건조시켜 담황색 투명 오일상 산물을 얻는다. 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계에 사용한다.
화합물 4-5로 실시예 A1 중의 1-1을 대체하고, 화합물 A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 A2를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.20 (s, 1H (maj)), 8.14 (brs, 1H (maj)), 8.07 (brs, 1H (min)), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H (maj)), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.24 - 7.16 (m, 2H (maj)), 7.15 (s, 1H (maj)), 7.13 - 7.06 (m, 2H (min)), 7.02 (s, 1H (min)), 6.56 (s, 1H (maj)), 6.54 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (min)), 6.39 (s, 1H (maj)), 5.45 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H (min)), 4.57 (m, 1H), 4.52 (m, 1H (maj)), 4.41 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H (maj)), 3.80 (s, 3H (maj)), 3.79 (s, 3H (min)), 3.72 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H (min)), 3.62 (ddd, J = 13.6, 12.0, 4.5 Hz, 1H (min)), 3.12 (ddd, J = 13.0, 12.0, 4.7 Hz, 1H (maj)), 3.01 - 2.61 (m, 4H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 6H), 1.64 - 1.48 (m, 2H). ESI-MS m/z 419.2 [M+H]+.
실시예 (S)-A2: 화합물 (S)-A2의 합성
Figure pct00050
화합물 4-5로 실시예 A1 중의 1-1을 대체하고, 화합물 (S)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-A2를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.20 (s, 1H (maj)), 8.14 (brs, 1H (maj)), 8.07 (brs, 1H (min)), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H (maj)), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.24 - 7.16 (m, 2H (maj)), 7.15 (s, 1H (maj)), 7.13 - 7.06 (m, 2H (min)), 7.02 (s, 1H (min)), 6.56 (s, 1H (maj)), 6.54 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (min)), 6.39 (s, 1H (maj)), 5.45 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H (min)), 4.57 (m, 1H), 4.52 (m, 1H (maj)), 4.41 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H (maj)), 3.80 (s, 3H (maj)), 3.79 (s, 3H (min)), 3.72 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H (min)), 3.62 (ddd, J = 13.6, 12.0, 4.5 Hz, 1H (min)), 3.12 (ddd, J = 13.0, 12.0, 4.7 Hz, 1H (maj)), 3.01 - 2.61 (m, 4H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 6H), 1.64 - 1.48 (m, 2H). ESI-MS m/z 419.2 [M+H]+.
실시예 (R)-A2: 화합물 (R)-A2의 합성
Figure pct00051
화합물 4-5로 실시예 A1 중의 1-1을 대체하고, 화합물 (R)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-A2를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.20 (s, 1H (maj)), 8.14 (brs, 1H (maj)), 8.07 (brs, 1H (min)), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H (maj)), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.24 - 7.16 (m, 2H (maj)), 7.15 (s, 1H (maj)), 7.13 - 7.06 (m, 2H (min)), 7.02 (s, 1H (min)), 6.56 (s, 1H (maj)), 6.54 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (min)), 6.39 (s, 1H (maj)), 5.45 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H (min)), 4.57 (m, 1H), 4.52 (m, 1H (maj)), 4.41 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H (maj)), 3.80 (s, 3H (maj)), 3.79 (s, 3H (min)), 3.72 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H (min)), 3.62 (ddd, J = 13.6, 12.0, 4.5 Hz, 1H (min)), 3.12 (ddd, J = 13.0, 12.0, 4.7 Hz, 1H (maj)), 3.01 - 2.61 (m, 4H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 6H), 1.64 - 1.48 (m, 2H). ESI-MS m/z 419.2 [M+H]+.
실시예 A3: 화합물 A3의 합성
Figure pct00052
Figure pct00053
화합물 6-1로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 화합물 A2의 합성 방법을 참조하여 화합물 A3을 얻는다. H1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.21 (brs, 1H (maj)), 8.20 (s, 1H (maj)), 8.12 (brs, 1H (min)), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H (maj)), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.24 - 7.16 (m, 2H (maj)), 7.13 (s, 1H (maj)), 7.12 - 7.05 (m, 2H (min)), 7.02 (s, 1H (min)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.55 (s, 1H (min)), 6.42 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (maj)), 5.44 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H (min)), 4.54 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H (maj)), 4.40 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H (maj)), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.56 (m, 2H (min), 2H (maj, min)), 3.12 (ddd, J = 12.4, 4.7, 4.7 Hz, 1H (maj)), 3.00 - 2.62 (m, 4H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.68 - 0.51 (m, 2H), 0.29 (m, 2H). ESI-MS m/z 405.2 [M+H]+.
실시예 (S)-A3: 화합물 (S)-A3의 합성
Figure pct00054
화합물 6-1로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 화합물 (S)-A2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-A3을 얻는다. H1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.21 (brs, 1H (maj)), 8.20 (s, 1H (maj)), 8.12 (brs, 1H (min)), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H (maj)), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.24 - 7.16 (m, 2H (maj)), 7.13 (s, 1H (maj)), 7.12 - 7.05 (m, 2H (min)), 7.02 (s, 1H (min)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.55 (s, 1H (min)), 6.42 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (maj)), 5.44 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H (min)), 4.54 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H (maj)), 4.40 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H (maj)), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.56 (m, 2H (min), 2H (maj, min)), 3.12 (ddd, J = 12.4, 4.7, 4.7 Hz, 1H (maj)), 3.00 - 2.62 (m, 4H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.68 - 0.51 (m, 2H), 0.29 (m, 2H). ESI-MS m/z 405.2 [M+H]+.
실시예 (R)-A3: 화합물 (R)-A3의 합성
Figure pct00055
화합물 6-1로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 화합물 (R)-A2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-A3을 얻는다. H1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.21 (brs, 1H (maj)), 8.20 (s, 1H (maj)), 8.12 (brs, 1H (min)), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H (maj)), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.24 - 7.16 (m, 2H (maj)), 7.13 (s, 1H (maj)), 7.12 - 7.05 (m, 2H (min)), 7.02 (s, 1H (min)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.55 (s, 1H (min)), 6.42 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (maj)), 5.44 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H (min)), 4.54 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H (maj)), 4.40 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H (maj)), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.56 (m, 2H (min), 2H (maj, min)), 3.12 (ddd, J = 12.4, 4.7, 4.7 Hz, 1H (maj)), 3.00 - 2.62 (m, 4H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.68 - 0.51 (m, 2H), 0.29 (m, 2H). ESI-MS m/z 405.2 [M+H]+.
실시예 A4: 화합물 A4의 합성
Figure pct00056
브로모에탄으로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 화합물 A2의 합성 방법을 참조하여 화합물 A4를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.20 (s, 1H (maj)), 8.13 (brs, 1H (maj)), 8.06 (brs, 1H (min)), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H (maj)), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.24 - 7.00 (m, 3H), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.54 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (maj)), 5.45 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H (min)), 4.54 (dd, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H (maj)), 4.42 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H (maj)), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.83 (s, 3H (maj)), 3.82 (s, 3H (min)), 3.73 (dd, J = 13.3, 5.3 Hz, 1H (min)), 3.62 (ddd, J = 13.4, 11.8, 4.6 Hz, 1H (min)), 3.12 (ddd, J = 13.0, 11.7, 4.7 Hz, 1H (maj)), 2.99 - 2.63 (m, 4H), 2. 31 - 2.17 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H (maj)), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H (min)). ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+.
실시예 (S)-A4: 화합물 (S)-A4의 합성
Figure pct00057
브로모에탄으로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 화합물 (S)-A2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-A4를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.20 (s, 1H (maj)), 8.13 (brs, 1H (maj)), 8.06 (brs, 1H (min)), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H (maj)), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.24 - 7.00 (m, 3H), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.54 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (maj)), 5.45 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H (min)), 4.54 (dd, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H (maj)), 4.42 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H (maj)), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.83 (s, 3H (maj)), 3.82 (s, 3H (min)), 3.73 (dd, J = 13.3, 5.3 Hz, 1H (min)), 3.62 (ddd, J = 13.4, 11.8, 4.6 Hz, 1H (min)), 3.12 (ddd, J = 13.0, 11.7, 4.7 Hz, 1H (maj)), 2.99 - 2.63 (m, 4H), 2. 31 - 2.17 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H (maj)), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H (min)). ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+.
실시예 (R)-A4: 화합물 (R)-A4의 합성
Figure pct00058
브로모에탄으로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 화합물 (R)-A2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-A4를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.20 (s, 1H (maj)), 8.13 (brs, 1H (maj)), 8.06 (brs, 1H (min)), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H (maj)), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.24 - 7.00 (m, 3H), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.54 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (maj)), 5.45 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H (min)), 4.54 (dd, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H (maj)), 4.42 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H (maj)), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.83 (s, 3H (maj)), 3.82 (s, 3H (min)), 3.73 (dd, J = 13.3, 5.3 Hz, 1H (min)), 3.62 (ddd, J = 13.4, 11.8, 4.6 Hz, 1H (min)), 3.12 (ddd, J = 13.0, 11.7, 4.7 Hz, 1H (maj)), 2.99 - 2.63 (m, 4H), 2. 31 - 2.17 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H (maj)), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H (min)). ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+.
실시예 A5: 화합물 A5의 합성
Figure pct00059
벤질 브로마이드로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 화합물 A2의 합성 방법을 참조하여 화합물 A5를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H (min)), 8.15 (s, 1H (maj)), 8.11 (brs, 1H (maj)), 8.05 (brs, 1H (min)), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H (maj)), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.44 - 7.27 (m, 6H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.09 (s, 1H (min)), 6.95 (s, 1H (maj)), 6.59 (s, 1H (maj)), 6.57 (s, 1H (min)), 6.45 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (maj)), 5.38 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H (min)), 5.06 - 4.88 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H (maj)), 4.34 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H (maj)), 3.85 (s, 3H (maj)), 3.84 (s, 3H (min)), 3.71 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H (min)), 3.64 - 3.55 (m, 1H (min)), 3.15 - 3.03 (m, 1H (maj)), 2.80 (m, 4H), 2.13 (m, 2H). ESI-MS m/z 441.2 [M+H]+.
실시예 (S)-A5: 화합물 (S)-A5의 합성
Figure pct00060
벤질 브로마이드로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 화합물 (S)-A2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-A5를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H (min)), 8.15 (s, 1H (maj)), 8.11 (brs, 1H (maj)), 8.05 (brs, 1H (min)), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H (maj)), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.44 - 7.27 (m, 6H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.09 (s, 1H (min)), 6.95 (s, 1H (maj)), 6.59 (s, 1H (maj)), 6.57 (s, 1H (min)), 6.45 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (maj)), 5.38 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H (min)), 5.06 - 4.88 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H (maj)), 4.34 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H (maj)), 3.85 (s, 3H (maj)), 3.84 (s, 3H (min)), 3.71 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H (min)), 3.64 - 3.55 (m, 1H (min)), 3.15 - 3.03 (m, 1H (maj)), 2.80 (m, 4H), 2.13 (m, 2H). ESI-MS m/z 441.2 [M+H]+.
실시예 (R)-A5: 화합물 (R)-A5의 합성
Figure pct00061
벤질 브로마이드로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 화합물 (R)-A2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-A5를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H (min)), 8.15 (s, 1H (maj)), 8.11 (brs, 1H (maj)), 8.05 (brs, 1H (min)), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H (maj)), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.44 - 7.27 (m, 6H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.09 (s, 1H (min)), 6.95 (s, 1H (maj)), 6.59 (s, 1H (maj)), 6.57 (s, 1H (min)), 6.45 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (maj)), 5.38 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H (min)), 5.06 - 4.88 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H (maj)), 4.34 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H (maj)), 3.85 (s, 3H (maj)), 3.84 (s, 3H (min)), 3.71 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H (min)), 3.64 - 3.55 (m, 1H (min)), 3.15 - 3.03 (m, 1H (maj)), 2.80 (m, 4H), 2.13 (m, 2H). ESI-MS m/z 441.2 [M+H]+.
실시예 A6: 화합물 A6의 합성
Figure pct00062
팔라튬 카본 촉매 수소화를 거쳐 화합물 A5의 벤질기를 제거하여, 탄산칼륨, 아세토니트릴 체계에서 (2-브로모메틸)디메틸아민과 반응시켜 A6을 얻는다.
실시예 (S)-A6: 화합물 A6의 합성
Figure pct00063
팔라튬 카본 촉매 수소화를 거쳐 화합물 (S)-A5의 벤질기를 제거하여, 탄산칼륨, 아세토니트릴 체계에서 (2-브로모메틸)디메틸아민과 반응시켜 (S)-A6을 얻는다.
실시예 (R)-A6: 화합물 A6의 합성
Figure pct00064
팔라튬 카본 촉매 수소화를 거쳐 화합물 (R)-A5의 벤질기를 제거하여, 탄산칼륨, 아세토니트릴 체계에서 (2-브로모메틸)디메틸아민과 반응시켜 (S)-A6을 얻는다.
실시예 A7: 화합물 A7의 합성
Figure pct00065
팔라튬 카본 촉매 수소화를 거쳐 화합물 A5의 벤질기를 제거하여, 탄산칼륨, 아세토니트릴 체계에서 3-브로모프로피온산과 반응시켜 A7을 얻는다.
실시예 (S)-A7: 화합물 A7의 합성
Figure pct00066
팔라튬 카본 촉매 수소화를 거쳐 화합물 (S)-A5의 벤질기를 제거하여, 탄산칼륨, 아세토니트릴 체계에서 3-브로모프로피온산과 반응시켜 (S)-A7을 얻는다.
실시예 (R)-A7: 화합물 A7의 합성
Figure pct00067
팔라튬 카본 촉매 수소화를 거쳐 화합물 (R)-A5의 벤질기를 제거하여, 탄산칼륨, 아세토니트릴 체계에서 3-브로모프로피온산과 반응시켜 (S)-A7을 얻는다.
실시예 B1: 화합물 B1의 합성
Figure pct00068
Figure pct00069
11-1을 디클로로메탄에 용해시키고, EDCI, HOBT, TEA를 넣어 30 min 동안 교반하며, 1-5의 디클로로메탄 용액을 천천히 넣어 하룻밤 교반하고, 디클로로메탄을 넣어 희석하며, 순차적으로 포화 탄산수소나트륨, 1 N의 희염산, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키되, 증발 건조시키며, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1의 칼럼크로마토그래피로 정제하여 50 mg의 백색 고체인 화합물 B1을 얻되, 수율은 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H (maj)), 8.56 (d, J = 4.5 Hz, 2H (min)), 8.14 (brs, 1H (maj)), 8.06 (brs, 1H (min)), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H (maj)), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 4H (min, maj) 1H (maj)), 6.65 (s, 1H (min)), 6.60 (s, 1H (min)), 6.56 (s, 1H (maj)), 6.48 (s, 1H (maj)), 6.23 (s, 1H (min)), 5.83 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H (maj)), 4.82 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H (min)), 4.64 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H (min)), 3.87 (s, 3H (min)), 3.84 (s, 3H (maj)), 3.75 - 3.62 (m, 3H (min, maj) 1H (maj)), 3.57 (ddd, J = 13.7, 11.6, 4.2 Hz, 1H (maj)), 3.39 (ddd, J = 13.2, 11.4, 5.0 Hz, 1H (min)), 3.16 - 2.74 (m, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H (maj)), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H (min)). ESI-MS m/z 442.2 [M+H]+.
실시예 (S)-B1: 화합물 (S)-B1의 합성
Figure pct00070
2-5로 실시예 B1 중의 1-5를 대체하여, 50 mg의 백색 고체인 화합물 (S)-B1을 얻되, 수율은 60 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H (maj)), 8.56 (d, J = 4.5 Hz, 2H (min)), 8.14 (brs, 1H (maj)), 8.06 (brs, 1H (min)), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H (maj)), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 4H (min, maj) 1H (maj)), 6.65 (s, 1H (min)), 6.60 (s, 1H (min)), 6.56 (s, 1H (maj)), 6.48 (s, 1H (maj)), 6.23 (s, 1H (min)), 5.83 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H (maj)), 4.82 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H (min)), 4.64 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H (min)), 3.87 (s, 3H (min)), 3.84 (s, 3H (maj)), 3.75 - 3.62 (m, 3H (min, maj) 1H (maj)), 3.57 (ddd, J = 13.7, 11.6, 4.2 Hz, 1H (maj)), 3.39 (ddd, J = 13.2, 11.4, 5.0 Hz, 1H (min)), 3.16 - 2.74 (m, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H (maj)), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H (min)). ESI-MS m/z 442.2 [M+H]+.
실시예 (R)-B1: 화합물 (R)-B1의 합성
Figure pct00071
3-5로 실시예 B1 중의 1-5를 대체하여, 50 mg의 백색 고체인 화합물 (R)-B1을 얻되, 수율은 60 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H (maj)), 8.56 (d, J = 4.5 Hz, 2H (min)), 8.14 (brs, 1H (maj)), 8.06 (brs, 1H (min)), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H (maj)), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H (min)), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 4H (min, maj) 1H (maj)), 6.65 (s, 1H (min)), 6.60 (s, 1H (min)), 6.56 (s, 1H (maj)), 6.48 (s, 1H (maj)), 6.23 (s, 1H (min)), 5.83 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H (maj)), 4.82 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H (min)), 4.64 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H (min)), 3.87 (s, 3H (min)), 3.84 (s, 3H (maj)), 3.75 - 3.62 (m, 3H (min, maj) 1H (maj)), 3.57 (ddd, J = 13.7, 11.6, 4.2 Hz, 1H (maj)), 3.39 (ddd, J = 13.2, 11.4, 5.0 Hz, 1H (min)), 3.16 - 2.74 (m, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H (maj)), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H (min)). ESI-MS m/z 442.2 [M+H]+.
실시예 B2: 화합물 B2의 합성
Figure pct00072
Figure pct00073
화합물 1-5을 아세토니트릴에 용해시키고, 탄산칼륨을 넣어 12-1을 하룻밤 환류시키며, 증발 건조시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1의 칼럼크로마토그래피로 정제하여 50 mg의 백색 고체인 화합물 B2를 얻되, 수율은 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (brs, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H). ESI-MS m/z 395.2 [M+H]+.
실시예 (S)-B2: 화합물 (S)-B2의 합성
Figure pct00074
화합물 2-5로 실시예 B2 중의 1-5를 대체하여, (S)-B2를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (brs, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H). ESI-MS m/z 395.2 [M+H]+.
실시예 (R)-B2: 화합물 (R)-B2의 합성
Figure pct00075
화합물 3-5로 실시예 B2 중의 1-5를 대체하여, (R)-B2를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (brs, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H). ESI-MS m/z 395.2 [M+H]+.
실시예 B3: 화합물 B3의 합성
Figure pct00076
Figure pct00077
화합물 13-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하고, 화합물 B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 B3을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.54 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.91 (td, J = 6.1, 0.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 7H), 3.78 (ddd, J = 11.5, 7.3, 5.0 Hz, 2H), 3.60 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 11.7, 7.4, 5.1 Hz, 2H), 3.08 (dddd, J = 14.7, 6.4, 4.1, 0.9 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.52 (dtd, J = 12.6, 7.3, 6.0 Hz, 1H), 2.44 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.25 (dtd, J = 12.6, 7.3, 6.1 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.68 (dddd, J = 13.2, 7.3, 6.5, 5.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z 449.2 [M+H]+.
실시예 (S)-B3: 화합물 (S)-B3의 합성
Figure pct00078
화합물 13-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하고, 화합물 (S)-B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-B3을 얻는다. ESI-MS m/z 449.2 [M+H]+.
실시예 (R)-B3: 화합물 (R)-B3의 합성
Figure pct00079
화합물 13-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하고, 화합물 (R)-B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-B3을 얻는다. ESI-MS m/z 449.2 [M+H]+.
실시예 B4: 화합물 B4의 합성
Figure pct00080
Figure pct00081
화합물 14-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하고, 화합물 B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 B4를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (brs, 1H (min)), 8.15 (brs, 1H (maj)), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.00 (m, 3H), 6.60 (s, 1H (min)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.53 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (maj)), 5.66 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H (maj)), 4.77 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H (min)), 4.66 (ddd, J = 7.5, 6.3, 2.0 Hz, 1H (min)), 4.27 - 4.05 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 3H (min, maj) 1H (maj)), 3.81 (s, 3H (min)), 3.65 (s, 3H (maj)), 3.55 (ddd, J = 13.7, 11.0, 4.6 Hz, 1H (maj)), 3.48 (s, 3H (maj)), 3.32 (s, 3H (min)), 3.21 (ddd, J = 13.3, 11.5, 4.9 Hz, 1H (min)), 2.97 - 2.64 (m, 4H), 2.35 - 2.10 (m, 2H). ESI-MS m/z 409.2 [M+H]+.
실시예 (S)-B4: 화합물 (S)-B4의 합성
Figure pct00082
화합물 14-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하고, 화합물 (S)-B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-B4를 얻는다. ESI-MS m/z 409.2 [M+H]+.
실시예 (R)-B4: 화합물 (R)-B4의 합성
Figure pct00083
화합물 14-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하고, 화합물 (R)-B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-B4를 얻는다. ESI-MS m/z 409.2 [M+H]+.
실시예 B5: 화합물 B5의 합성
Figure pct00084
화합물 15-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 B5를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 7.9, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 39.3, 16.6 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 13.5, 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.82 (ddd, J = 15.6, 9.7, 5.6 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 16.5, 4.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H). ESI-MS m/z 409.2 [M+H]+.
실시예 (S)-B5: 화합물 (S)-B5의 합성
Figure pct00085
화합물 15-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 (S)-B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-B5를 얻는다.
실시예 (R)-B5: 화합물 (R)-B5의 합성
Figure pct00086
화합물 15-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 (R)-B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-B5를 얻는다.
실시예 B6: 화합물 B6의 합성
Figure pct00087
화합물 16-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 B6을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (brs, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 3.24 (dq, J = 15.4, 9.5 Hz, 1H), 3.11 - 2.81 (m, 5H), 2.52 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H). ESI-MS m/z 419.2 [M+H]+.
실시예 (S)-B6: 화합물 (S)-B6의 합성
Figure pct00088
화합물 16-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 (S)-B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-B6을 얻는다. ESI-MS m/z 419.2 [M+H]+.
실시예 (R)-B6: 화합물 (R)-B6의 합성
Figure pct00089
화합물 16-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 (R)-B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-B6을 얻는다. ESI-MS m/z 419.2 [M+H]+.
실시예 B7: 화합물 B7의 합성
Figure pct00090
화합물 17-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 B7을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (brs, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.98 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.38 (td, J = 10.9, 3.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 1H), 3.05 - 2.67 (m, 4H), 2.60 - 2.30 (m, 3H), 2.24 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 3H), 1.28 (m, 1H). ESI-MS m/z 435.3 [M+H]+.
실시예 (S)-B7: 화합물 (S)-B7의 합성
Figure pct00091
화합물 17-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 (S)-B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-B7을 얻는다. ESI-MS m/z 435.3 [M+H]+.
실시예 (R)-B7: 화합물 (R)-B7의 합성
Figure pct00092
화합물 17-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 (R)-B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-B7을 얻는다. ESI-MS m/z 435.3 [M+H]+.
실시예 B8: 화합물 B8의 합성
Figure pct00093
Figure pct00094
화합물 18-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 B8을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.77 - 4.58 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 3.04 - 2.81 (m, 7H), 2.38 - 2.15 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H). ESI-MS m/z 443.2 [M+H]+.
실시예 (S)-B8: 화합물 (S)-B8의 합성
Figure pct00095
화합물 18-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 (S)-B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-B8을 얻는다. ESI-MS m/z 443.2 [M+H]+.
실시예 (R)-B8: 화합물 (R)-B8의 합성
Figure pct00096
화합물 18-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 (R)-B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-B8을 얻는다. ESI-MS m/z 443.2 [M+H]+.
실시예 B9: 화합물 B9의 합성
Figure pct00097
화합물 19-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하고, 화합물 B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 B9를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 12.1, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.75 (ddd, J = 11.9, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.03 - 2.87 (m, 3H), 2.81 (dt, J = 14.9, 7.3 Hz, 1H), 2.39 (dtd, J = 12.6, 7.3, 6.1 Hz, 1H), 2.26 (dtd, J = 12.6, 7.3, 6.1 Hz, 1H). ESI-MS m/z 457.2 [M+H]+
실시예 (S)-B9: 화합물 (S)-B9의 합성
Figure pct00098
화합물 19-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하고, 화합물 (S)-B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-B9를 얻는다. ESI-MS m/z 457.2 [M+H]+.
실시예 (R)-B9: 화합물 (R)-B9의 합성
Figure pct00099
화합물 19-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하고, 화합물 (R)-B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-B9를 얻는다. ESI-MS m/z 457.2 [M+H]+.
실시예 B10: 화합물 B10의 합성
Figure pct00100
Figure pct00101
1-5를 THF에 용해시키고, 20-1을 넣어 실온에서 20 h 동안 교반하며, DCM으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨, 포화 염화로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키되, 증발 건조시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1의 칼럼크로마토그래피로 정제하여 20 mg의 황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 58 %이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.63 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 7.3, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.96 (td, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 11.9, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 7H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H). ESI-MS m/z 433.2 [M+H]+.
실시예 (S)-B10: 화합물 (S)-B10의 합성
Figure pct00102
2-5로 실시예 B10 중의 1-5를 대체하여, 화합물 (S)-B10을 얻는다. ESI-MS m/z 433.2.
실시예 (R)-B10: 화합물 (R)-B10의 합성
Figure pct00103
3-5로 실시예 B10 중의 1-5를 대체하여, 화합물 (R)-B10을 얻는다. ESI-MS m/z 433.2 [M+H]+.
실시예 B11: 화합물 B11의 합성
Figure pct00104
Figure pct00105
화합물 14-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하고, 화합물 B1의 합성 방법을 참조하여 25 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 88 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (brs, 1H (min)), 8.15 (brs, 1H (maj)), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.00 (m, 3H), 6.60 (s, 1H (min)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.53 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (maj)), 5.66 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H (maj)), 4.77 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H (min)), 4.66 (ddd, J = 7.5, 6.3, 2.0 Hz, 1H (min)), 4.27 - 4.05 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 3H (min, maj) 1H (maj)), 3.81 (s, 3H (min)), 3.65 (s, 3H (maj)), 3.55 (ddd, J = 13.7, 11.0, 4.6 Hz, 1H (maj)), 3.48 (s, 3H (maj)), 3.32 (s, 3H (min)), 3.21 (ddd, J = 13.3, 11.5, 4.9 Hz, 1H (min)), 2.97 - 2.64 (m, 4H), 2.35 - 2.10 (m, 2H). ESI-MS m/z 409.2 [M+H]+.
실시예 (S)-B11: 화합물 (S)-B11의 합성
Figure pct00106
화합물 14-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하고, 화합물 (S)-B1의 합성 방법을 참조하여 (S)-B11을 얻는다. ESI-MS m/z 409.2 [M+H]+.
실시예 (R)-B11: 화합물 (R)-B11의 합성
Figure pct00107
화합물 14-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하고, 화합물 (R)-B1의 합성 방법을 참조하여 (R)-B11을 얻는다. ESI-MS m/z 409.2 [M+H]+.
실시예 B12: 화합물 B12의 합성
Figure pct00108
브로모에탄으로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 화합물 14-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하며, 화합물 B11의 합성 방법을 참조하여 B12를 얻되, 수율은 85 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (brs, 1H (min)), 8.13 (brs, 1H (maj)), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 6.98 (m, 3H), 6.60 (s, 1H (min)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.54 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (maj)), 5.64 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H (maj)), 4.76 (dd, J = 7.6, 6.7 Hz, 1H (min)), 4.64 (ddd, J = 8.2, 5.7, 1.9 Hz, 1H (min)), 4.20 (q, J = 13.6 Hz, 2H (maj)), 4.06 (s, 2H (min)), 3.89 - 3.78 (m, 3H (min, maj) 1H (min) 1H (maj)), 3.55 (ddd, J = 13.5, 10.8, 4.4 Hz, 1H (maj)), 3.48 (s, 3H (maj)), 3.31 (s, 3H (min)), 3.21 (ddd, J = 12.6, 11.0, 4.2 Hz, 1H (min)), 3.03 - 2.61 (m, 4H), 2.38 - 2.20 (m, 2H (maj)), 2.18 - 2.08 (m, 2H (min)), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H (min)), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H (maj)). ESI-MS m/z 423.0 [M+H]+.
실시예 (S)-B12: 화합물 (S)-B12의 합성
Figure pct00109
브로모에탄으로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 화합물 14-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하며, 화합물 (S)-B11의 합성 방법을 참조하여 (S)-B12를 얻는다. ESI-MS m/z 423.0 [M+H]+.
실시예 (R)-B12: 화합물 (R)-B12의 합성
Figure pct00110
브로모에탄으로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 화합물 14-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하며, 화합물 (R)-B11의 합성 방법을 참조하여 (R)-B12를 얻는다. ESI-MS m/z 423.0 [M+H]+.
실시예 B13: 화합물 B13의 합성
Figure pct00111
Figure pct00112
중간체1-5를 디클로로메탄에 용해시키고, 피리딘, 46-1을 넣어 실온에서 1 h 동안 교반하며, 0.1 N의 NaOH 용액으로 퀀칭 반응을 진행하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 1 N의 희염산으로 세척하고, 유기층을 건조시키되, 증발 건조시키며, 칼럼을 통과시켜 화합물 B13을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 14.9, 3.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 15.0, 3.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.49 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.42 (dt, J = 24.7, 10.8 Hz, 1H), 3.14 (dt, J = 24.7, 10.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.86 - 2.66 (m, 4H), 2.12 (td, J = 15.7, 13.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 415.2 [M+H]+.
실시예 (S)-B13: 화합물 (S)-B13의 합성
Figure pct00113
2-5로 실시예 B13 중의 1-5를 대체하여, 화합물 (S)-B13을 얻는다. ESI-MS m/z 415.2 [M+H]+.
실시예 (R)-B13: 화합물 (R)-B13의 합성
Figure pct00114
3-5로 실시예 B13 중의 1-5를 대체하여, 화합물 (R)-B13을 얻는다. ESI-MS m/z 415.2 [M+H]+.
실시예 B14: 화합물 B14의 합성
Figure pct00115
Figure pct00116
중간체1-5를 디클로로메탄에 용해시키고, B14-1, 트리에틸아민을 넣어 실온에서 2 h 동안 교반하며, 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭 반응을 진행하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 유기층을 건조시키되, 증발 건조시키며, 칼럼을 통과시켜 화합물 B14를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.41 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (ddt, J = 7.3, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.64 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.09 (td, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 11.9, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 3.64 - 3.53 (m, 5H), 3.17 - 3.08 (m, 4H), 3.04 - 2.87 (m, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.50 (dtd, J = 12.6, 7.3, 5.3 Hz, 1H), 2.28 (dtd, J = 12.6, 7.3, 5.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z 450.2[M+H]+.
실시예 (S)-B14: 화합물 (S)-B14의 합성
Figure pct00117
2-5로 실시예 B14 중의 1-5를 대체하여, 화합물 (S)-B14를 얻는다. ESI-MS m/z 450.2 [M+H]+.
실시예 (R)-B14: 화합물 (R)-B14의 합성
Figure pct00118
3-5로 실시예 B14 중의 1-5를 대체하여, 화합물 (R)-B14를 얻는다. ESI-MS m/z 450.2 [M+H]+.
실시예 B15: 화합물 B15의 합성
Figure pct00119
메틸클로로포르메이트로 실시예 B14 중의 B14-1을 대체하여, 화합물 B15를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 5.04 (td, J = 5.3, 1.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 8H), 3.68 (s, 2H), 3.19 (qt, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 6.2, 5.0, 1.1 Hz, 2H), 2.47 (dtd, J = 12.7, 7.3, 5.3 Hz, 1H), 2.39 (dtd, J = 12.7, 7.3, 5.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z 395.2[M+H]+.
실시예 (S)-B15: 화합물 (S)-B15의 합성
Figure pct00120
2-5로 실시예 B14 중의 1-5를 대체하고, 메틸클로로포르메이트로 실시예 B15 중의 B14-1을 대체하며, 실시예 B15를 참조하여 화합물 (S)-B15를 얻는다. ESI-MS m/z 395.2 [M+H]+.
실시예 (R)-B15: 화합물 (R)-B15의 합성
Figure pct00121
3-5로 실시예 B14 중의 1-5를 대체하고, 메틸클로로포르메이트로 실시예 B15 중의 B14-1을 대체하며, 실시예 B15를 참조하여 화합물 (R)-B15를 얻는다. ESI-MS m/z 395.2 [M+H]+.
실시예 B16: 화합물 B16의 합성
Figure pct00122
브로모에탄으로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 2-요오도아세트아미드로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하며, 실시예 B2를 참조하여 화합물 B16을 얻는다.
실시예 (S)-B16: 화합물 (S)-B16의 합성
Figure pct00123
브로모에탄으로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 2-요오도아세트아미드로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하며, 실시예 B2를 참조하여 화합물 B16을 얻는다.
실시예 (R)-B16: 화합물 (R)-B16의 합성
Figure pct00124
브로모에탄으로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하고, 2-요오도아세트아미드로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하며, 실시예 B2를 참조하여 화합물 B16을 얻는다.
실시예 C1: 화합물 C1의 합성
Figure pct00125
Figure pct00126
화합물 23-3의 합성:
23-2를 디클로로메탄에 용해시키고, 사염화지르코늄을 넣으며, 23-1의 디클로로메탄 용액을 천천히 적가하고, 실온에서 1 h 동안 교반한다. 디클로로메탄을 넣어 희석하며, 물로 세척하고, 유기층을 증발 건조시켜 직접 다음 단계에 사용한다.
화합물 23-4의 합성:
23-3을 테트라히드로푸란/물=1:1 용매에 용해시키고, 수산화리튬을 넣어 실온에서 16 h 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 넣어 추출하고, 수층을 수집하며, 1 N의 희염산으로 pH를 산성으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3번 추출하며, 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키되, 증발 건조시켜 420 mg의 갈색 고체를 얻되, 두 단계의 수율은 68 %이다. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 10.04 (brs, 1H) 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H). ESI-MS m/z 268.0 [M+H]+
화합물 4-5로 실시예 A1 중의 1-1을 대체하고, 화합물 23-4로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하며, 화합물 A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C1을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.19 (s, 2H (maj)), 8.13 (brs, 1H (min)), 7.77 (s, 1H (min)), 7.70 (s, 1H (maj)), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.21 (s, 1H (min)), 7.04 (s, 1H (maj)), 6.56 (s, 1H (maj)), 6.54 (s, 1H (min)), 6.37 (s, 1H (maj)), 6.33 (s, 1H (min)), 5.40 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H (min)), 4.67 - 4.61 (m, 1H (min)), 4.58 - 4.54 (m, 1H (min)), 4.54 - 4.48 (m, 1H (maj)) , 4.37 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H (maj)), 3.80 (s, 3H (maj)), 3.79 (s, 3H (min)), 3.73 (dd, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H (maj)), 3.61 (ddd, J = 12.6, 12.6, 4.2 Hz, 1H (min)), 3.10 (ddd, J = 12.6, 12.6, 4.8 Hz, 1H (maj)), 2.96 - 2.63 (m, 4H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.70 (m, 6H), 1.68 - 1.47 (m, 2H). ESI-MS m/z 497.1 [M+H]+.
실시예 (S)-C1: 화합물 (S)-C1의 합성
Figure pct00127
실시예 (S)-A2 및 실시예 C1을 참조하여 화합물 (S)-C1을 얻고, ESI-MS m/z 497.1 [M+H]+.
실시예 (R)-C1: 화합물 (R)-C1의 합성
Figure pct00128
실시예 (R)-A2 및 실시예 C1을 참조하여 화합물 (R)-C1을 얻고, ESI-MS m/z 497.1 [M+H]+.
실시예 C2: 화합물 C2의 합성
Figure pct00129
Figure pct00130
화합물 24-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 C1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C2를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.21 (s, 1H (maj)), 8.02 (brs, 1H (maj)), 7.95 (brs, 1H (min)), 7.41 (s, 1H (maj)), 7.35 (s, 1H (min)), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (s, 1H (min)), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.99 (s, 1H (maj)), 6.56 (s, 1H (maj)), 6.54 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (min)), 6.38 (s, 1H (maj)), 5.45 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H (min)), 4.62 - 4.48 (m, 1H(maj, min), 1H (maj)), 4.42 (dd, J = 9.9, 3.9 Hz, 1H (maj)), 3.80 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 13.2, 5.8 Hz, 1H (min)), 3.62 (ddd, J = 13.3, 11.9, 4.4 Hz, 1H (min)), 3.12 (ddd, J = 12.5, 12.5, 4.7 Hz, 1H (maj)), 2.98 - 2.63 (m, 4H), 2.46 (s, 3H (maj)), 2.44 (s, 3H (min)), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 6H), 1.61 - 1.48 (m, 2H). ESI-MS m/z 433.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C2: 화합물 (S)-C2의 합성
Figure pct00131
화합물 24-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (S)-C1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C2를 얻는다. ESI-MS m/z 433.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C2: 화합물 (R)-C2의 합성
Figure pct00132
화합물 24-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (R)-C1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C2를 얻는다. ESI-MS m/z 433.2 [M+H]+.
실시예 C3: 화합물 C3의 합성
Figure pct00133
Figure pct00134
화합물 25-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 C1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C3을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H (min)), 8.19 (s, 1H (maj)), 8.02 (brs, 1H (maj)), 7.94 (brs, 1H (min)), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H (maj)), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H (min)), 7.18 (s, 1H (maj)), 7.15 (s, 1H (min)), 7.06 (s, 1H (min)), 6.99 - 6.90 (m, 1H (maj, min) 1H (maj)) 6.56 (s, 1H (maj)), 6.53 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (min)), 6.38 (s, 1H (maj)), 5.44 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H (min)), 4.61 - 4.47 (m, 1H (maj, min) 1H (maj)), 4.40 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H (maj)), 3.80 (s, 3H (maj)), 3.79 (s, 3H (min)), 3.72 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H (min)), 3.62 (dd, J = 18.3, 7.1 Hz, 1H (min)), 3.11 (ddd, J = 12.4, 4.6, 4.6 Hz, 1H (maj)), 2.97 - 2.58 (m, 4H), 2.46 (s, 3H (maj)), 2.45 (s, 3H (min)), 2.32 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.64 (m, 6H), 1.65 - 1.45 (m, 2H). ESI-MS m/z 433.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C3: 화합물 (S)-C3의 합성
Figure pct00135
화합물 25-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (S)-C1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C3을 얻는다. ESI-MS m/z 433.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C3: 화합물 (R)-C3의 합성
Figure pct00136
화합물 25-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (R)-C1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C3을 얻는다. ESI-MS m/z 433.2 [M+H]+.
실시예 C4: 화합물 C4의 합성
Figure pct00137
화합물 25-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 A3의 합성 방법을 참조하여 화합물 C4를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H (min)), 8.18 (s, 1H (maj)), 7.97 (brs, 1H (maj)), 7.90 (brs, 1H (min)), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H (min)), 7.18 (s, 1H (maj)), 7.15 (s, 1H (min)), 7.05 (s, 1H (min)), 6.95 (m, 1H (min, maj) 1H (maj)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.55 (s, 1H (min)), 6.43 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (maj)), 5.44 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H (min)), 4.53 (dd, J = 13.1, 5.7 Hz, 1H (min)), 4.39 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H (maj)), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.55 (m, 2H (min), 2H (maj, min)), 3.11 (ddd, J = 12.5, 12.5, 4.8 Hz, 1H (maj)), 2.98 - 2.60 (m, 4H), 2.47 (s, 3H (maj)), 2.45 (s, 3H (min)), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 0.67 - 0.54 (m, 2H), 0.35 - 0.24 (m, 2H). ESI-MS m/z 419.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C4: 화합물 (S)-C4의 합성
Figure pct00138
화합물 25-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (S)-A3의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C4를 얻는다. ESI-MS m/z 419.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C4: 화합물 (R)-C4의 합성
Figure pct00139
화합물 25-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (R)-A3의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C4를 얻는다. ESI-MS m/z 419.2 [M+H]+.
실시예 C5: 화합물 C5의 합성
Figure pct00140
화합물 25-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C5를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.19 (s, 1H (maj)), 7.97 (brs, 1H (maj)), 7.89 (brs, 1H (min)), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H (maj)), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.18 (s, 1H (maj)), 7.15 (s, 1H (min)), 7.04 (s, 1H (min)), 7.00 - 6.89 (m, 1H (min, maj) 1H (maj)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.55 (s, 1H (min)), 6.43 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (maj)), 5.46 (dd, J = 7.3, 6.3 Hz, 1H (min)), 4.54 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H (min)), 4.43 (dd, J = 9.8, 3.8 Hz, 1H (maj)), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H (maj)), 3.78 - 3.68 (m, 3H (min, maj) 1H (min)), 3.62 (ddd, J = 12.2, 12.2, 4.2 Hz, 1H (min)), 3.12 (ddd, J = 12.2, 12.2, 4.5 Hz, 1H (maj)), 2.98 - 2.63 (m, 4H), 2.46 (s, 3H (maj)), 2.45 (s, 3H (min)), 2.31 - 2.17 (m, 2H). ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C5: 화합물 (S)-C5의 합성
Figure pct00141
화합물 25-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (S)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C5를 얻는다. ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C5: 화합물 (R)-C5의 합성
Figure pct00142
화합물 25-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (R)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C5를 얻는다. ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+.
실시예 C6: 화합물 C6의 합성
Figure pct00143
Figure pct00144
화합물 29-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C6을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H (min)), 8.20 (s, 1H (maj)), 8.19 (brs, 1H (maj)), 8.11 (brs, 1H (min)), 7.51 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H (maj)), 7.46 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H (min)), 7.14 - 6.98 (m, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 6.58 (s, 1H (maj)), 6.55 (s, 1H (min)), 6.41 (s, 1H (min)), 6.40 (s, 1H (maj)), 5.45 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H (min)), 4.54 (ddd, J = 13.1, 6.4, 1.4 Hz, 1H (maj)), 4.43 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H (maj)), 3.84 (s, 3H (maj)), 3.84 (s, 3H (min)), 3.77 (s, 3H (maj)), 3.76 - 3.68 (m, 4H (min)), 3.62 (ddd, J = 13.4, 11.9, 4.5 Hz, 1H (min)), 3.12 (ddd, J = 13.1, 11.8, 4.7 Hz, 1H (maj)), 2.98 - 2.63 (m, 4H), 2.30 - 2.15 (m, 2H). ESI-MS m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C6: 화합물 (S)-C6의 합성
Figure pct00145
화합물 29-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (S)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C6을 얻는다. ESI-MS m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C6: 화합물 (R)-C6의 합성
Figure pct00146
화합물 29-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (R)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C6을 얻는다. ESI-MS m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 C7: 화합물 C7의 합성
Figure pct00147
화합물 25-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 C7을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform ) δ 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 2.91 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.42 (s, 3H).ESI-MS m/z 393.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C7: 화합물 (S)-C7의 합성
Figure pct00148
화합물 25-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C7. ESI-MS m/z 393.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C7: 화합물 (R)-C7의 합성
Figure pct00149
화합물 25-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C7을 얻는다. ESI-MS m/z 393.2 [M+H]+.
실시예 C8: 화합물 C8의 합성
Figure pct00150
Figure pct00151
화합물 31-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 C8을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H (min)), 8.21 (s, 1H (maj)), 8.03 (brs, 1H (maj)), 7.96 (brs, 1H (min)), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H (maj)), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H (min)), 7.11 (s, 1H (min)), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H (maj)), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H (min) 1H (maj)), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H (maj)), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H (min)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.55 (s, 1H (min)), 6.42 (s, 1H (maj)), 6.42 (s, 1H (min)), 5.45 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H (min)), 4.53 (ddd, J = 13.0, 6.3, 1.7 Hz, 1H (maj)), 4.43 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H (maj)), 3.98 - 3.84 (m, 5H), 3.83 (s, 3H (maj)), 3.82 (s, 3H (min)), 3.73 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H (min)), 3.66 - 3.57 (m, 1H (min)), 3.12 (ddd, J = 13.1, 11.8, 4.8 Hz, 1H (maj)), 2.96 - 2.64 (m, 4H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 3H). ESI-MS m/z 409.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C8: 화합물 (S)-C8의 합성
Figure pct00152
화합물 31-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C8을 얻는다. ESI-MS m/z 409.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C8: 화합물 (R)-C8의 합성
Figure pct00153
화합물 31-1로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C8을 얻는다. ESI-MS m/z 409.2 [M+H]+.
실시예 C9: 화합물 C9의 합성
Figure pct00154
Figure pct00155
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C9를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (brs, 1H (maj)), 8.18 (s, 1H (min)), 8.16 (brs, 1H (min)), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H (maj)), 7.60 (m, 1H (min) 1H (maj)), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H (maj)), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.28 - 7.07 (m, 2H), 6.95 (s, 1H (maj)), 6.93 (s, 1H (min)), 6.70 (s, 1H (maj)), 6.67 (s, 1H (maj)), 6.57 (s, 1H (min)), 6.34 (s, 1H (min)), 5.69 (dd, J = 6.5 Hz, 1H (min)), 4.74 (dd, J = 9.8, 3.8 Hz, 1H (maj)), 4.53 (dd, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H (maj)), 3.91 (s, 3H (maj)), 3.88 (s, 3H (maj)), 3.87 (s, 3H (min)), 3.64 - 3.54 (m, 4H (min)), 3.48 - 3.13 (m, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 16.0, 2.5 Hz, 1H (maj)), 2.69 (dd, J = 16.2, 2.3 Hz, 1H (min)). ESI-MS m/z 351.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C9: 화합물 (S)-C9의 합성
Figure pct00156
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)- A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C9를 얻는다. ESI-MS m/z 351.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C9: 화합물 (R)-C9의 합성
Figure pct00157
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C9를 얻는다. ESI-MS m/z 351.2 [M+H]+.
실시예 C10: 화합물 C10의 합성
Figure pct00158
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 C10을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (brs, 1H (maj)), 8.15 (s, 1H (min)), 8.11 (brs, 1H (min)), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H (maj)), 7.59 - 7.53 (m, 1H (min), 1H (maj)), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H (maj)), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H (min)), 7.25 - 7.04 (m, 2H), 6.93 (s, 1H (maj)), 6.93 (s, 1H (min)), 6.71 (s, 1H (maj)), 6.64 (s, 1H (maj)), 6.55 (s, 1H (min)), 6.37 (s, 1H (min)), 5.66 (t, J = 6.5 Hz, 1H (min)), 4.69 (dd, J = 9.8, 3.8 Hz, 1H (maj)), 4.49 (ddd, J = 13.1, 6.2, 2.1 Hz, 1H (maj)), 4.07 (qd, J = 7.0, 1.9 Hz, 2H (maj)), 3.87 (s, 3H (maj)), 3.83 (s, 3H (min)), 3.81 - 3.65 (m, 2H (min)), 3.54 (ddd, J = 13.0, 6.0, 1.7 Hz, 1H (min)), 3.43 - 3.07 (m, 3H), 2.97 - 2.58 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H (maj)), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H (min)). ESI-MS m/z 365.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C10: 화합물 (S)-C10의 합성
Figure pct00159
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C10을 얻는다. ESI-MS m/z 365.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C10: 화합물 (R)-C10의 합성
Figure pct00160
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C10을 얻는다. ESI-MS m/z 365.2 [M+H]+.
실시예 C11: 화합물 C11의 합성
Figure pct00161
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2을 대체하고,화합물 B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C11을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (brs, 1H (min)), 8.08 (brs, 1H (maj)), 7.67 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H (min)), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 6.93 (s, 1H (min)), 6.88 (s, 1H (maj)), 6.64 (s, 1H (min)), 6.58 (s, 1H (maj)), 6.54 (s, 1H (min)), 6.20 (s, 1H (maj)), 5.79 (dd, J = 7.1, 6.0 Hz, 1H (maj)), 4.92 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H (min)), 4.80 (dd, J = 12.6, 5.7 Hz, 1H (min)), 4.14 (s, 1H (maj)), 3.87 (s, 3H (min)), 3.84 (s, 3H (maj)), 3.78 (s, 3H (min)), 3.69 (m, 1H), 3.49 (s, 3H (maj)), 3.48 - 3.41 (m, 1H (min)), 3.39 (s, 3H (maj)), 3.37 - 3.15 (m, 3H), 2.98 (s, 3H (min)), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H). ESI-MS m/z 395.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C11: 화합물 (S)-C11의 합성
Figure pct00162
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고,화합물 (S)-B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C11을 얻는다. ESI-MS m/z 395.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C11: 화합물 (R)-C11의 합성
Figure pct00163
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C11을 얻는다. ESI-MS m/z 395.2 [M+H]+.
실시예 C12: 화합물 C12의 합성
Figure pct00164
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 B8의 합성 방법을 참조하여 화합물 C12를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (brs, 1H), 7.57 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 15.0, 3.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.96 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 16.4, 15.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 6H), 3.55 - 3.23 (m, 4H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.84 - 2.66 (m, 5H), 2.58 (m, 1H). ESI-MS m/z 429.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C12: 화합물 (S)-C12의 합성
Figure pct00165
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)- B8의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C12를 얻는다. ESI-MS m/z 429.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C12: 화합물 (R)-C12의 합성
Figure pct00166
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)- B8의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C12를 얻는다. ESI-MS m/z 429.2 [M+H]+.
실시예 C13: 화합물 C13의 합성
Figure pct00167
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 B9의 합성 방법을 참조하여 화합물 C13을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (brs, 1H (min)), 8.12 (brs, 1H (maj)), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H (maj)), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H (min)), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H (min)), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.26 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (s, 1H (min)), 6.87 (s, 1H (maj)), 6.68 (s, 1H (min)), 6.64 (s, 1H (min)), 6.58 (s, 1H (maj)), 6.19 (s, 1H (maj)), 5.81 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H (maj)), 5.01 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H (min)), 4.74 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H (min)), 4.09 (q, J = 14.4 Hz, 2H (maj)), 3.87 (s, 3H (maj)), 3.86 (s, 3H (min)), 3.84 (s, 3H (maj)), 3.74 - 3.64 (m, 1H (maj)), 3.50 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.78 (s, 2H). ESI-MS m/z 443.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C13: 화합물 (S)-C13의 합성
Figure pct00168
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 (S)-B9의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C13을 얻는다. ESI-MS m/z 443.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C13: 화합물 (R)-C13의 합성
Figure pct00169
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 (R)-B9의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C13을 얻는다. ESI-MS m/z 443.2 [M+H]+.
실시예 C14: 화합물 C14의 합성
Figure pct00170
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 A4 및 실시예 B8의 합성 방법을 참조하여 화합물 C14를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (brs, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 5H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.12 - 2.83 (m, 6H), 2.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z 443.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C14: 화합물 (S)-C14의 합성
Figure pct00171
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 (S)-A4 및 실시예 (S)-B8의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C14를 얻는다. ESI-MS m/z 443.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C14: 화합물 (R)-C14의 합성
Figure pct00172
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 (R)-A4 및 실시예 (R)-B8의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C14를 얻는다. ESI-MS m/z 443.2 [M+H]+.
실시예 C15: 화합물 C15의 합성
Figure pct00173
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 A4 및 실시예 B9의 합성 방법을 참조하여 화합물 C15를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (brs, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 12.4, 7.1 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 12.4, 5.5 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 5H), 1.42 (t, J = 5.9 Hz, 3H). ESI-MS m/z 457.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C15: 화합물 (S)-C15의 합성
Figure pct00174
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 (S)-A4 및 실시예 (S)-B9의 합성 방법을 참조하여 화합물 C15를 얻는다. ESI-MS m/z 457.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C15: 화합물 (R)-C15의 합성
Figure pct00175
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 (R)-A4 및 실시예 (R)-B9의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C15를 얻는다. ESI-MS m/z 457.2 [M+H]+.
실시예 C16: 화합물 C16의 합성
Figure pct00176
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 A4 및 실시예 B4의 합성 방법을 참조하여 화합물 C16을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (brs, 1H (min)), 8.14 (brs, 1H (maj)), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H (min)), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H (maj)), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H (min)), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H (maj)), 7.25 - 7.05 (m, 2H), 6.93 (s, 1H (min)), 6.87 (s, 1H (maj)), 6.63 (s, 1H (min)), 6.60 (s, 1H (min)), 6.57 (s, 1H (maj)), 6.26 (s, 1H (maj)), 5.78 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H (maj)), 4.88 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H (min)), 4.80 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H (min)), 4.13 (s, 2H (maj)), 3.99 (dt, J = 16.4, 9.4 Hz, 2H (maj)), 3.86 (s, 3H (min)), 3.83 (s, 3H (maj)), 3.78 - 3.57 (m, 1H (min) 1H (maj)), 3.48 - 3.13 (m, 3H (maj) 3H (min, maj) 2H (min)), 2.95 (s, 3H (min)), 2.76 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H (min)), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H (maj)). ESI-MS m/z 409.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C16: 화합물 (S)-C16의 합성
Figure pct00177
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 (S)-A4 및 실시예 (S)-B4의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C16을 얻는다.
실시예 (R)-C16: 화합물 (R)-C16의 합성
Figure pct00178
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 (R)-A4 및 실시예 (R)-B4의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C16을 얻는다.
실시예 C17: 화합물 C17의 합성
Figure pct00179
Figure pct00180
화합물 43-1의 합성:
아르곤 가스 보호 하에 24-1을 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, -78 ℃에서 교반하며 N-부틸리튬 용액을 천천히 적가하고, 30 min 동안 반응한 후, 염화아연의 테트라히드로푸란 용액을 한 방울씩 넣으며, 15-1을 넣고, 24 h 동안 교반한다. 반응액을 포화 염화암모늄 용액에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 3번 추출하며, 물로 유기층을 세척하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키되, 증발 건조시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1의 칼럼크로마토그래피로 정제하여 황색 오일상 산물을 얻는다(605 mg, 70 %).
화합물 43-2의 합성:
43-1을 테트라히드로푸란/물=1:1 용매에 용해시키고, 수산화리튬을 넣어 실온에서 16 h 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 넣어 추출하고, 수층을 수집하며, 1 N의 희염산으로 pH를 산성으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3번 추출하며, 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키되, 증발 건조시켜 g의 황갈색 고체를 얻되, 수율은 95 %이다.
화합물 43-2로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 C10의 합성 방법을 참조하여 백색 고체 C17을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (brs, 1H (maj)), 8.15 (s, 1H (min)), 8.03 (brs, 1H (min)), 7.57 (s, 1H (maj)), 7.36 (s, 1H (maj)), 7.29 (s, 1H (min)), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H (maj)), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H (min)), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H (maj)), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H (min)), 6.88 (s, 1H (maj)), 6.84 (s, 1H (min)), 6.72 (s, 1H (maj)), 6.64 (s, 1H (maj)), 6.55 (s, 1H (min)), 6.39 (s, 1H (min)), 5.64 (dd, J = 6.3, 6.3 Hz, 1H (min)), 4.69 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H (maj)), 4.47 (ddd, J = 13.3, 6.3, 2.2 Hz, 1H (maj)), 4.07 (qd, J = 6.9, 1.7 Hz, 2H (maj)), 3.87 (s,3H (maj)), 3.84 (s, 3H (min)), 3.83 - 3.68 (m, 2H (min)), 3.54 (ddd, J = 13.3, 6.3, 2.3 Hz, 1H (min)), 3.42 - 3.05 (m, 3H), 2.96 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 1H), 2.49 (s, 3H (maj)), 2.41 (s, 3H (min)), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H (maj)), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H (min)). ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C17: 화합물 (S)-C17의 합성
Figure pct00181
화합물 43-2로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 (S)-C10의 합성 방법을 참조하여 백색 고체 (S)-C17을 얻는다.
실시예 (R)-C17: 화합물 (R)-C17의 합성
Figure pct00182
화합물 43-2로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 실시예 (R)-C10의 합성 방법을 참조하여 백색 고체 (R)-C17을 얻는다.
실시예 C18: 화합물 C18의 합성
Figure pct00183
Figure pct00184
화합물 44-1로 실시예 C17 중의 24-1을 대체하고, 화합물 C17의 합성 방법을 참조하여 백색 고체 C18을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H (maj) 1H (min)), 8.00 (brs, 1H (min)), 7.62 (s, 1H (maj)), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H (maj)), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H (min)), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H (maj)), 6.91 (s, 1H (maj)), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H (maj)), 6.86 (s, 1H (min)), 6.82 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H (min)), 6.69 (s, 1H (maj)), 6.63 (s, 1H (maj)), 6.54 (s, 1H (min)), 6.39 (s, 1H (min)), 5.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H (min)), 4.68 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H (maj)), 4.46 (ddd, J = 12.7, 6.2, 2.1 Hz, 1H (maj)), 4.05 (qd, J = 6.9, 2.3 Hz, 2H (maj)), 3.87 (s, 3H (maj)), 3.87 (s, 3H (min)), 3.85 - 3.71 (m, 3H (min, maj) 2H (min)), 3.54 (ddd, J = 8.2, 6.1, 2.5 Hz, 1H (min)), 3.37 - 3.08 (m, 3H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.56 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H (maj)), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H (min)). ESI-MS m/z 395.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C18: 화합물 (S)-C18의 합성
Figure pct00185
화합물 44-1로 실시예 C17 중의 24-1을 대체하고, 화합물 (S)-C17의 합성 방법을 참조하여 백색 고체 (S)-C18을 얻는다.
실시예 (R)-C18: 화합물 (R)-C18의 합성
Figure pct00186
화합물 44-1로 실시예 C17 중의 24-1을 대체하고, 화합물 (R)-C17의 합성 방법을 참조하여 백색 고체 (R)-C18을 얻는다.
실시예 C19: 화합물 C19의 합성
Figure pct00187
화합물 5-아세틸아미노-인돌-3 프로피온산으로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 C19를 얻는다.
실시예 (S)-C19: 화합물 (S)-C19의 합성
Figure pct00188
화합물 5-아세틸아미노-인돌-3 프로피온산으로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C19를 얻는다.
실시예 (R)-C19: 화합물 (R)-C19의 합성
Figure pct00189
화합물 5-아세틸아미노-인돌-3 프로피온산으로 실시예 C1 중의 23-1을 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C19를 얻는다.
실시예 C20: 화합물 C20의 합성
Figure pct00190
Figure pct00191
중간체 C20-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 C20을 얻는다. ESI-MS m/z 407.0 [M+H]+.
실시예 (S)-C20: 화합물 (S)-C20의 합성
Figure pct00192
중간체 C20-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (S)-C20을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.74 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.4, 2.2, 0.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 15.4, 0.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 6.4, 0.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.85 (d, J = 13.4 Hz, 5H), 3.73 (ddd, J = 11.7, 6.4, 4.3 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J = 11.5, 6.4, 4.3 Hz, 1H), 2.97 (dddd, J = 14.6, 6.4, 4.2, 1.0 Hz, 1H), 2.89 (dddd, J = 14.6, 6.4, 4.2, 1.0 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ESI-MS m/z 407.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C20: 화합물 (R)-C20의 합성
Figure pct00193
중간체 C20-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (R)-C20을 얻는다. ESI-MS m/z 407.0 [M+H]+.
실시예 C21: 화합물 C21의 합성
Figure pct00194
Figure pct00195
중간체 C21-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 C21을 얻는다. ESI-MS m/z 463.0 [M+H]+.
실시예 (S)-C21: 화합물 (S)-C21의 합성
Figure pct00196
중간체 C21-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (S)-C21을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.04 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 6.0, 1.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.84 (d, J = 10.1 Hz, 6H), 3.68 (ddd, J = 11.7, 6.3, 4.4 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 11.7, 6.3, 4.4 Hz, 1H), 3.42 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.31 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ESI-MS m/z 463.3 [M+H]+.
실시예 (R)-C21: 화합물 (R)-C21의 합성
Figure pct00197
중간체 C21-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (R)-C21을 얻는다. ESI-MS m/z 463.3 [M+H]+.
실시예 C22: 화합물 C22의 합성
Figure pct00198
중간체 C21-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 C22를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.74 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (ddd, J = 11.5, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 11.7, 6.4, 4.3 Hz, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 3H), 2.48 - 2.29 (m, 3H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ESI-MS m/z 380.2[M+H]+.
실시예 (S)-C22: 화합물 (S)-C22의 합성
Figure pct00199
중간체 C22-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (S)-C22를 얻는다. ESI-MS m/z 380.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C22: 화합물 (R)-C22의 합성
Figure pct00200
중간체 C22-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (R)-C22를 얻는다. ESI-MS m/z 380.2 [M+H]+.
실시예 C23: 화합물 C23의 합성
Figure pct00201
중간체 C23-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 C23을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (ddd, J = 7.9, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 1H), 4.85 (td, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.70 (ddd, J = 11.5, 6.2, 4.3 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 11.7, 6.3, 4.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 3H), 2.62 (dt, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ESI-MS m/z 380.2[M+H]+.
실시예 (S)-C23: 화합물 (S)-C23의 합성
Figure pct00202
중간체 C23-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (S)-C23을 얻는다. ESI-MS m/z 380.0 [M+H]+.
실시예 (R)-C23: 화합물 (R)-C23의 합성
Figure pct00203
중간체 C23-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (R)-C23을 얻는다. ESI-MS m/z 380.0 [M+H]+.
실시예 C24: 화합물 C24의 합성
Figure pct00204
중간체 C24-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 C24를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.88 (td, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (ddd, J = 11.7, 6.2, 4.5 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 11.7, 6.2, 4.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.76 (dt, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.24 (ddtd, J = 35.3, 12.5, 7.3, 5.4 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z 396.2[M+H]+.
실시예 (S)-C24: 화합물 (S)-C24의 합성
Figure pct00205
중간체 C24-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (S)-C24를 얻는다. ESI-MS m/z 396.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C24: 화합물 (R)-C24의 합성
Figure pct00206
중간체 C24-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (R)-C24를 얻는다. ESI-MS m/z 396.2 [M+H]+.
실시예 C25: 화합물 C25의 합성
Figure pct00207
Figure pct00208
중간체 C25-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 C25를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 2H), 5.06 (td, J = 5.3, 1.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.71 (ddd, J = 11.5, 6.2, 4.3 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 11.7, 6.2, 4.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.77 (dt, J = 13.5, 7.3 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 2.26 (dtd, J = 12.6, 7.3, 5.3 Hz, 1H), 2.16 (dtd, J = 12.5, 7.2, 5.3 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ESI-MS m/z 379.2[M+H]+.
실시예 (S)-C25: 화합물 (S)-C25의 합성
Figure pct00209
중간체 C25-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (S)-C25를 얻는다. ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C25: 화합물 (R)-C25의 합성
Figure pct00210
중간체 C25-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (R)-C25를 얻는다. ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+.
실시예 C26: 화합물 C26의 합성
Figure pct00211
Figure pct00212
중간체 C26-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 C26을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.83 - 8.76 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 2H), 4.92 (td, J = 5.3, 1.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (ddd, J = 11.5, 6.2, 4.3 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 11.7, 6.3, 4.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.26 (dtd, J = 12.6, 7.2, 5.3 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ESI-MS m/z 380.2[M+H]+
실시예 (S)-C26: 화합물 (S)-C26의 합성
Figure pct00213
중간체 C26-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (S)-C26을 얻는다. ESI-MS m/z 380.0 [M+H]+.
실시예 (R)-C26: 화합물 (R)-C26의 합성
Figure pct00214
중간체 C26-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (R)-C26을 얻는다. ESI-MS m/z 380.0 [M+H]+.
실시예 C27: 화합물 C27의 합성
Figure pct00215
Figure pct00216
중간체 C27-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 C27을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.86 (td, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.69 (ddd, J = 11.7, 6.3, 4.4 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 11.7, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.01 (dtd, J = 12.8, 7.4, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (dtd, J = 12.8, 7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.38 (m, 11H), 1.35 - 1.12 (m, 7H). ESI-MS m/z 346.2[M+H]+.
실시예 (S)-C27: 화합물 (S)-C27의 합성
Figure pct00217
중간체 C27-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (S)-C27을 얻는다. ESI-MS m/z 346.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C27: 화합물 (R)-C27의 합성
Figure pct00218
중간체 C27-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (R)-C27을 얻는다. ESI-MS m/z 346.2 [M+H]+.
실시예 C28: 화합물 C28의 합성
Figure pct00219
Figure pct00220
중간체 C28-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 C28을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.24 (s, 1H), 6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.72 (td, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.49 (ddd, J = 11.7, 6.2, 4.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.72 (dt, J = 11.9, 7.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.42 (m, 5H), 2.06 (dtd, J = 12.6, 7.3, 5.3 Hz, 1H), 1.92 (dtd, J = 12.6, 7.3, 5.5 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z 349.2[M+H]+.
실시예 (S)-C28: 화합물 (S)-C28의 합성
Figure pct00221
중간체 C28-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (S)-C28을 얻는다. ESI-MS m/z 349.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C28: 화합물 (R)-C28의 합성
Figure pct00222
중간체 C28-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (R)-C28을 얻는다. ESI-MS m/z 349.2 [M+H]+.
실시예 C29: 화합물 C29의 합성
Figure pct00223
Figure pct00224
중간체 C29-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 C29를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.38 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.46 (dt, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 3.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.77 (td, J = 5.3, 1.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (ddd, J = 11.7, 6.3, 4.4 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 11.7, 6.4, 4.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 3H), 2.66 (dt, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.27 (dtd, J = 12.6, 7.3, 5.3 Hz, 1H), 2.15 (dtd, J = 12.6, 7.2, 5.3 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z 341.2[M+H]+.
실시예 (S)-C29: 화합물 (S)-C29의 합성
Figure pct00225
중간체 C29-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (S)-C29를 얻는다. ESI-MS m/z 341.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C29: 화합물 (R)-C29의 합성
Figure pct00226
중간체 C29-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (R)-C29를 얻는다. ESI-MS m/z 341.2 [M+H]+.
실시예 C30: 화합물 C30의 합성
Figure pct00227
Figure pct00228
C30-1을 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스배스 하에 클로로아세틸클로라이드, 트리에틸아민을 적가하며, 실온으로 이동하여 1 h 동안 반응시키고, 물을 넣어 퀀칭하며, DCM으로 추출하고 건조시키되, 증발 건조시키며, 칼럼크로마토그래피르 통해 C30-2를 얻는다. C30-3을 아세토니트릴에 용해시키고, 탄산세슘을 넣어 실온에서 2 h 동안 교반하고, 질소 가스 보호 하에 C30-2를 넣고, 18 h 동안 교반하며, 포화 염화암모늄으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 건조시키되, 증발 건조시키며, 칼럼크로마토그래피를 통해 C30-4를 얻는다. C30-4로 실시예 A1 중의 1-3을 대체하고, A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 C30을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.86 (dd, J = 2.6, 2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 5.23 (td, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.84 (d, J = 11.7 Hz, 5H), 3.67 (ddd, J = 11.7, 6.4, 4.2 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 11.7, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 2.97 (dddd, J = 14.6, 6.4, 4.2, 1.1 Hz, 1H), 2.87 (dddd, J = 14.5, 6.2, 4.1, 1.0 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z 411.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C30: 화합물 (S)-C30의 합성
Figure pct00229
C30-4로 실시예 A1 중의 1-3을 대체하고, (S)-A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C30을 얻는다. ESI-MS m/z 411.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C30: 화합물 (R)-C30의 합성
Figure pct00230
C30-4로 실시예 A1 중의 1-3을 대체하고, (R)-A4의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C30을 얻는다. ESI-MS m/z 411.2 [M+H]+.
실시예 C31: 화합물 C31의 합성
Figure pct00231
Figure pct00232
C31-1로 실시예 C30 중의 C30-3을 대체하고, C30의 합성 방법을 참조하여 화합물 C31을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.99 (dd, J = 2.6, 2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.4, 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 5.22 (td, J = 4.1, 1.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.85 (d, J = 17.0 Hz, 5H), 3.75 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 11.7, 6.1, 4.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 11.7, 6.2, 4.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ESI-MS m/z 427.2 [M+H]+.
실시예 (S)-C31: 화합물 (S)-C31의 합성
Figure pct00233
C31-1로 실시예 C30 중의 C30-3을 대체하고, (S)-C30의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C31을 얻는다. ESI-MS m/z 427.2 [M+H]+.
실시예 (R)-C31: 화합물 (R)-C31의 합성
Figure pct00234
C31-1로 실시예 C30 중의 C30-3을 대체하고, (R)-C30의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C31을 얻는다. ESI-MS m/z 427.2 [M+H]+.
실시예 C32: 화합물 C32의 합성
Figure pct00235
C32-1로 실시예 C30 중의 C30-3을 대체하고, C30의 합성 방법을 참조하여 화합물 C32를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.22 (ddd, J = 14.8, 2.6, 0.6 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.64 (td, J = 4.7, 1.0 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 17.0 Hz, 5H), 3.66 (ddd, J = 11.7, 6.4, 4.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 2.95 (dddd, J = 14.6, 6.4, 4.2, 1.0 Hz, 1H), 2.87 (dddd, J = 14.6, 6.4, 4.2, 1.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z 479.3[M+H]+.
실시예 (S)-C32: 화합물 (S)-C32의 합성
Figure pct00236
C32-1로 실시예 C30 중의 C30-3을 대체하고, (S)-C30의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C32를 얻는다. ESI-MS m/z 479.3 [M+H]+.
실시예 (R)-C32: 화합물 (R)-C32의 합성
Figure pct00237
C32-1로 실시예 C30 중의 C30-3을 대체하고, (R)-C30의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C32를 얻는다. ESI-MS m/z 479.3 [M+H]+.
실시예 C33: 화합물 C33의 합성
Figure pct00238
중간체 5-히드록시기-인돌-3 프로피온산으로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 C33을 얻는다.
실시예 (S)-C33: 화합물 (S)-C33의 합성
Figure pct00239
중간체 5-히드록시기-인돌-3 프로피온산으로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (S)-C33을 얻는다.
실시예 (R)-C33: 화합물 (R)-C33의 합성
Figure pct00240
중간체 5-히드록시기-인돌-3 프로피온산으로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (R)-A4의 합성 경로를 참조하여 화합물 (R)-C33을 얻는다.
실시예 C34: 화합물 C34의 합성
Figure pct00241
C33-1로 실시예 A1 중의 1-5를 대체하고, 화합물 B9의 합성 방법을 참조하여 화합물 C34를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 6.94 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.89 (td, J = 5.3, 1.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ESI-MS m/z 328.1 [M+H]+.
실시예 C35: 화합물 C35의 합성
Figure pct00242
3-아미노인돌로 실시예 C30 중의 C30-3을 대체하고, C30의 합성 방법을 참조하여 화합물 C35를 얻는다.
실시예 (S)-C35: 화합물 (S)-C35의 합성
Figure pct00243
3-아미노인돌로 실시예 C30 중의 C30-3을 대체하고, (S)-C30의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C35를 얻는다.
실시예 (R)-C35: 화합물 (R)-C35의 합성
Figure pct00244
3-아미노인돌로 실시예 C30 중의 C30-3을 대체하고, (R)-C30의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C35를 얻는다.
실시예 C36: 화합물 C36의 합성
Figure pct00245
디클로로메탄에서 중간체 C36-1, 3-인돌 프로피온산과 EDCI, HOBT, TEA를 실온에서 하룻밤 반응시켜 C36-2를 얻는다. C36-2를 HCl-디옥산 용액과 2시간 동안 반응시켜 C36-3을 얻는다. C36-3을 에틸포메이트에서 하룻밤 환류시키고, 석유 에테르, 에틸 아세테이트 체계를 거쳐 칼럼을 통과시켜 정제하여 C36을 얻는다.
실시예 (S)-C36: 화합물 (S)-C36의 합성
Figure pct00246
(S)-C36-1로 중간체 C36-1을 대체하고, C36의 합성 방법을 참조하여 (S)-C36을 얻는다.
실시예 (R)-C36: 화합물 (R)-C36의 합성
Figure pct00247
(R)-C36-1로 중간체 C36-1을 대체하고, C36의 합성 방법을 참조하여 (R)-C36을 얻는다.
실시예 C37: 화합물 C37의 합성
Figure pct00248
화합물 C37-1로 실시예 A1 중의 2-1을 대체하고, 화합물 A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C37을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.86, 10.74 (2 Х s, 1H), 8.18, 8.15 (2 Х s, 1H), 7.42-7.22 (m, 2H), 7.08-6.90 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.65-6.52 (m , 2H), 5.55-5.46, 5.06-4.96 (2 Х m, 1H), 3.71-3.63, 3.41 -3.25 (2 Х m, 1H ), 3.65 (s, 3H), 3.58, 3.54 (2 Х s, 3H), 3.21 - 3.10, 3.06 - 2.94 (2 Хm, 1H), 2.80-2.57 (m, 4H), 2.08-1.68 (m, 4H). ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+ HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C23H26N2O3 + [M+H]+ 379.2016, found: 379.2027.
실시예 (S)-C37: 화합물 (S)-C37의 합성
Figure pct00249
화합물 C37-1로 실시예 A1 중의 2-1을 대체하고, 화합물 (S)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C37을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.87, 10.74 (2 Х s, 1H), 8.18, 8.15 (2 Х s, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.64 - 6.52 (m , 2H), 5.55 - 5.46, 5.06 - 4.95 (2 Х m, 1H), 3.73 - 3.63, 3.41 - 3.24 (2 Х m, 1H ), 3.65 (s, 3H), 3.58, 3.54 (2 Х s, 3H), 3.22 - 3.10, 3.09 - 2.94 (2 Хm, 1H), 2.81 - 2.57 (m, 4H), 2.08 - 1.71 (m, 4H). ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+ HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C23H26N2O3 + [M+H]+ 379.2016, found: 379.2027.
실시예 (R)-C37: 화합물 (R)-C37의 합성
Figure pct00250
화합물 C37-1로 실시예 A1 중의 2-1을 대체하고, 화합물 (R)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (R)-C37을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.86, 10.74 (2 Х s, 1H), 8.18, 8.15 (2 Х s, 1H), 7.44-7.24 (m, 2H), 7.08-6.90 (m, 2H), 6.82-6.73 (m, 1H), 6.65-6.52 (m , 2H), 5.55-5.46, 5.06-4.96 (2 Х m, 1H), 3.71-3.63, 3.41 -3.25 (2 Х m, 1H ), 3.65 (s, 3H), 3.58, 3.54 (2 Х s, 3H), 3.21 - 3.10, 3.06 - 2.94 (2 Хm, 1H), 2.80-2.57 (m, 4H), 2.08-1.68 (m, 4H). ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+ C23H26N2O3 + [M+H]+: 379.1943, found: 379.2008.
실시예 C38: 화합물 C38의 합성
Figure pct00251
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고,염화아세틸로 실시예 B14 중의 B14-1을 대체하며, 화합물 B14의 합성 방법을 참조하여 화합물 C38을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.89, 8.59 (2 Х s, 1H), 7.63, 7.58 (2Хd, J = 31.9, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (2Хd, J = 37.5,7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 6.87,6.83 (2 Х s, 1H), 6.64, 6.58 (2 Х s, 1H), , 6.20 (s, 1H), 5.85 - 5.23 (m, 1H), 4.92, 4.81 (2Хdd, J = 5.52, 6.32, 5.92, 6.32 Hz, 1H), 3.86, 3.83 (2 Х s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.96 - 2.77 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.15, 1.54 (2 Х s, 3H). ESI-MS m/z 365.1 [M+H]+ .HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C22H23N2O3 + [M+H]+ 365.1787, found 365.1863.
실시예 (S)-C38: 화합물 (S)-C38의 합성
Figure pct00252
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 염화아세틸로 실시예 B14 중의 B14-1을 대체하며, 화합물 (S)-B14의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C38을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88,8.57 (2 Х s, 1H), 7.64,7.58 (2Хd, J = 31.9, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (2Хd, J = 37.5,7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 6.87,6.83 (2 Х s, 1H), 6.64,6.57 (2 Х s, 1H) , 6.20 (s, 1H), 5.85 - 5.23 (m, 1H), 4.92,4.81 (2Хdd, J = 5.52, 6.32,5.92,6.32 Hz, 1H), 3.86,3.83 (2 Х s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.96 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.14,1.52 (2 Х s, 3H). ESI-MS m/z 365.1 [M+H]+ .HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C22H23N2O3 + [M+H]+ 365.1787, found 365.1867.
실시예 C39: 화합물 C39의 합성
Figure pct00253
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C39를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63, 8.50 (2 Х s, 1H), 8.35, 8.18 (2 Х s, 1H), 7.70, 7.63 (2 Х s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.71, 6.60 (2 Х s, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8,11.8 Hz, 1H), 6.00 (t, J = 6.8 Hz, 1H),4.93, 4.82 (2 Х dd, J = 5.83, 6.97, 5.83, 5.51 Hz,1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.92 - 2.73 (m, 1H), 2.07 (s,1H). ESI-MS m/z428.1 [M+H]+. HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C20H25N3O3 + [M+H]+ 428.1896, found 428.1971.
실시예 C40: 화합물 C40의 합성
Figure pct00254
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 B14의 합성 방법을 참조하여 화합물 C40을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 21.1, 7.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 3H), 3.30 (dd, J = 14.5, 8.6 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J = 20.5, 10.7, 5.0 Hz, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 27.6, 13.4, 3.5 Hz, 3H). ESI-MS m/z 436.1 [M+H]+ .HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C25H29N3O4 + [M+H]+ 436.2158, found 436.2241.
실시예 (S)-C40: 화합물 (S)-C40의 합성
Figure pct00255
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-B14의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C40을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 21.1, 7.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 3H), 3.30 (dd, J = 14.5, 8.6 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J = 20.5, 10.7, 5.0 Hz, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 27.6, 13.4, 3.5 Hz, 3H). ESI-MS m/z 436.1 [M+H]+. HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C25H29N3O4 + [M+H]+ 436.2158, found 436.2236.
실시예 C41: 화합물 C41의 합성
Figure pct00256
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 13-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하며, 화합물 B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C41을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35, 8.13 (2 Х s, 1H), 7.81 - 7.58 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15, 7.07 (dt, J = 15.1, 15.1 Hz, 1H), 6.94, 6.87 (2 Х s, 1H), 6.77, 6.65 (2 Х s, 1H), 6.57 - 5.83 (m, 1H), 5.07, 4.83 (2 Х dd, J = 10.5, 3.0, 12.9, 5.1, Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.41 - 3.12 (m, 3H), 3.02 - 2.65 (m, 3H). ESI-MS m/z 436.1 [M+H]+ .HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C25H30N3O4 + [M+H]+ 435.2206, found 435.2290.
실시예 (S)-C41: 화합물 (S)-C41의 합성
Figure pct00257
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 13-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하며, 화합물 (S)-B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C41을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.12, 8.63 (2 Х d, J = 32.9, 30.9 Hz, 1H), 7.76, 7.57 (2 Х d, J = 5.12, 8.47 Hz, 1H), 7.39, 7.30 (2 Х d,, J = 7.13,9.13 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.13, 7.04 (2 Х t, J =13.8, 14.4 Hz, 1H), 6.92, 6.86 (2 Х s, 1H), 6.80, 6.66 (2 Х s, 1H), 6.58, 6.22, 5.85 (2 Х s, t, J = 6.5 Hz, 1H),5.09, 4.85 (2 Х d, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 6H), 3.72 - 3.52 (m, 1H), 3.46 - 3.27 (m, 3H),2.96 - 2.70 (m, 3H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 1.76 - 1.40 (m, 3H), 1.36 - 1.12 (m, 2H). ESI-MS m/z 435.1 [M+H]+ .HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C25H30N3O4 + [M+H]+ 435.2206, found 435.2279.
실시예 C42: 화합물 C42의 합성
Figure pct00258
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 C42-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하며, 화합물 B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C42를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09,7.90 (2 Х d, J = 12.4,2.5 Hz, 1H), 7.90 (2 Х d, J = 7.7,3.1 Hz, 1H),7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.62 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.34, 6.08 (2 Х s, 1H), 5.93, 4.77 (2 Х dd, J = 8.3, 5.4, 13.4, 3.7Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m,1H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 1.66 (s, 2H). ESI-MS m/z 434.9 [M+H]+ .HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C24H24N3O3S+ [M+H]+ 434.1460, found 434.1546.
실시예 (S)-C42: 화합물 (S)-C42의 합성
Figure pct00259
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 C42-1로 실시예 B1 중의 11-1을 대체하며, 화합물 B1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C42를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 7.73, 7.67 (3 Х d, J = 3.2, 7.9, 6.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 11.8, 4.5 Hz, 1H), 6.65, 6.60 (2 Хs, 1H), 6.34, 6.09 (2 Хs, 1H), 5.30 - 4.73 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 2.62 (s, 1H). ESI-MS m/z 434.1 [M+H]+ .HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C24H24N3O3S+ [M+H]+ 434.1460, found 434.1542.
실시예 C43: 화합물 C43의 합성
Figure pct00260
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 15-1로 실시예 B2 중의 12-1을 대체하며, 화합물 B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 C43을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s,1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 14.9, 14.0, 7.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (q, J = 16.7 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 16.4, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H). ESI-MS m/z 395.2 [M+H]+. HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C23H27N2O3 + [M+H]+ 395.1893, found 395.1971.
실시예 C44: 화합물 C44의 합성
Figure pct00261
화합물 C44-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C44를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05, 8.80 (2 Х s, 1H), 8.13, 7.52 (2 Х s, 1H), 7.48, 7.43 (2 Хd, J = 8.7, 8.3 Hz, 1H), 7.33, 7.29 (2 Х d, J = 1.3, 1.4 Hz, 1H), 7.10, 7.01 (2 Хdd, J = 8.4, 1.7, 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.89, 6.84 (2 Хd, J = 1.6, 1.7 Hz, 1H), 6.67, 6.64 (2 Х s, 1H), 6.30, 6.61 (s, t, J = 6.5 Hz 1H), 4.67, 4.48 (2 Х dd, J = 9.9, 3.8, 12.1, 5.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.57, 3.46 (2 Х s, 3H), 3.39 - 3.00 (m, 2H), 2.96 - 2.60 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H). ESI-MS m/z 385.1 [M+H]+. HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C21H22ClN2O3 + [M+H]+ 385.1241, found 385.2241.
실시예 (S)-C44: 화합물 (S)-C44의 합성
Figure pct00262
화합물 C44-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C44를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48, 8.27 (2 Х s, 1H), 8.15, 7.57 (2 Х s, 1H), 7.47 (dd, J = 18.5, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 19.3, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (2 Х dd, J = 1.8, 1.8, 1.9, 1.7 Hz, 1H), 6.92, 6.87 (2 Х s, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.56, 6.32 (2 Х s, 1H), 4.68 - 4.46 ( m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 4H), 3.59 (s, 1H), 3.58 - f3.34 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 11.3, 5.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 1H), 2.06 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H). ESI-MS m/z 385.1 [M+H]+. HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C21H22ClN2O3 + [M+H]+ 385.1241, found 385.1323.
실시예 C45: 화합물 C45의 합성
Figure pct00263
화합물 C45-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 C45를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 7.08, 6.80 (m, 1H), 6.65 (2 Х s, 1H), 6.55, 6.26, 5.64 (2 Х s, t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.47(m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.85 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.38 - 3.07 (m, 3H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 1.72 (s, 2H). ESI-MS m/z 365.1 [M+H]+. HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C22H25N2O3 + [M+H]+ 365.1787, found 365.1868.
실시예 C46: 화합물 C46의 합성
Figure pct00264
화합물 32-1로 실시예 A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 벤질 브로마이드로 실시예 A2 중의 4-2를 대체하며, 화합물 A2의 합성 방법을 참조하여 화합물 C46을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36, 8.17 (2 Х s, 1H), 7.55 (dd, J = 17.0, 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.87, 6.73 (2 Х s, 1H), 6.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.58, 6.32 (2 Х s, 1H), 5.58 ( t, 3H), 5.15 (s, 1H), 4.79 (dd, J = 39.4, 12.5 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.92, 3.87 (2 Х s, 3H), 3.61 - 3.29 (m, 1H), 3.27 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 1H), 2.07 (s, 1H). ESI-MS m/z 427.1 [M+H]+. HR-MS: (ESI, m/z) calcd for C27H27N2O3 + [M+H]+ 427.1943, found 427.2025.
실시예 (S)-C47: 화합물 (S)-C47의 합성
Figure pct00265
벤젠설포닐 클로라이드로 실시예 B13 중의 메탄설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C8 및 B13의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C47을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 5.01 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.40 (dt, J = 6.2, 3.8 Hz, 2H), 2.23 (dtd, J = 14.6, 8.6, 5.9 Hz, 1H), 2.13 (qd, J = 9.0, 8.4, 3.8 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 (S)-C48: 화합물 (S)-C48의 합성
Figure pct00266
시클로프로필설포닐 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C48을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.54 (ddd, J = 14.8, 12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 16.7, 5.0 Hz, 1H), 2.24 (ddt, J = 14.2, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 1.07 (ddt, J = 10.2, 6.8, 4.9 Hz, 1H), 0.82 (qd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 0.72 (dt, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H).
실시예 (S)-C49: 화합물 (S)-C49의 합성
Figure pct00267
시클로헥실설포닐 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C49를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.61 (dq, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.06 (dq, J = 12.5, 8.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 15.0 Hz, 6H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.42 (dt, J = 16.9, 7.1 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 6H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.31 (m, 6H).
실시예 (S)-C50: 화합물 (S)-C50의 합성
Figure pct00268
3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C50을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.47 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.24 (dtd, J = 14.6, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 (S)-C51: 화합물 (S)-C51의 합성
Figure pct00269
3,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C51을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.5, 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.7, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (ddd, J = 14.5, 11.0, 5.7 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.24 (dtd, J = 14.5, 8.4, 6.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 (S)-C52: 화합물 (S)-C52의 합성
Figure pct00270
2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C52를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 10.6, 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.85 (d, J = 2.7 Hz, 4H), 3.83 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (ddd, J = 14.3, 9.5, 7.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.24 (dtd, J = 14.6, 8.9, 5.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 (S)-C53: 화합물 (S)-C53의 합성
Figure pct00271
에틸설포닐 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C53을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.54 (ddd, J = 14.6, 11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 5H), 2.68 (ddd, J = 16.8, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 2.25 (dtd, J = 14.6, 8.7, 5.8 Hz, 1H), 2.11 (dtd, J = 14.3, 8.1, 4.2 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 (S)-C54: 화합물 (S)-C54의 합성
Figure pct00272
트리플루오로아세틸 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C54를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 8H), 3.67 (tdd, J = 11.3, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 16.7, 11.3, 5.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 3H), 2.38 - 2.16 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 (S)-C55: 화합물 (S)-C55의 합성
Figure pct00273
피리딘-3-설포닐 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C55를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 14.7, 7.0, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (ddd, J = 14.6, 11.0, 5.8 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 7.1, 6.3 Hz, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.25 (dddd, J = 14.8, 13.2, 9.6, 5.7 Hz, 1H), 2.15 (dtd, J = 14.3, 7.9, 4.4 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 (S)-C56: 화합물 (S)-C56의 합성
Figure pct00274
3-플루오로-4-브로모설포닐 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C56을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.98 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 14.7, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (ddd, J = 14.5, 10.6, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (td, J = 7.9, 4.7 Hz, 2H), 2.46 (dq, J = 11.4, 6.3, 4.8 Hz, 2H), 2.24 (dtd, J = 14.5, 8.3, 6.0 Hz, 1H), 2.14 (dtd, J = 14.4, 7.8, 4.3 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 (S)-C57: 화합물 (S)-C57의 합성
Figure pct00275
2-플루오로설포닐 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C57을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 9.4, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 14.5, 6.2, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.56 (ddd, J = 14.3, 10.9, 5.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.24 (dtd, J = 14.6, 9.1, 5.5 Hz, 1H), 2.12 (dddd, J = 13.9, 8.9, 7.1, 4.4 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 (S)-C58: 화합물 (S)-C58의 합성
Figure pct00276
4-플루오로설포닐 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C58을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.98 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 9.5, 4.1 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 14.4, 7.0, 2.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (ddd, J = 14.5, 11.3, 5.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.23 (dtd, J = 14.5, 8.7, 5.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 (S)-C59: 화합물 (S)-C59의 합성
Figure pct00277
디플루오로아세틸 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C59를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.23 - 6.16 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.57 (dq, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.89 (m, 8H), 3.56 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 1H), 3.38 (dtd, J = 14.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.54 (ddd, J = 12.5, 9.9, 6.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.46 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 (S)-C60: 화합물 (S)-C60의 합성
Figure pct00278
4-메톡시설포닐 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C60을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 6.31 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.98 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (dt, J = 14.4, 8.8 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 7.7, 7.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.21 (ddd, J = 14.7, 10.1, 5.9 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 (S)-C61: 화합물 (S)-C61의 합성
Figure pct00279
61-1로 실시예 (S)-A1 중의 1-2를 대체하고, 화합물 (S)-A1의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C61을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (2 Х s, 1H), 7.86 - 7.83 (2 Х m, 1H), 7.71 (2 Х dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (2 Х m, 2H), 7.22 (2 Х s, 1H), 6.60 (2 Х s, 1H), 6.47 (2 Х s, 1H), 4.51 (2 Х dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 3.84 (2 Х s, 3H), 3.74 (2 Х s, 3H), 3.60 (2 Х m, 1H), 3.04 (2 Х dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.90 (2 Х m, 3H), 2.71 (2 Х ddd, J = 16.2, 4.8, 2.1 Hz, 1H), 2.26 (2 Х m, 2H).
실시예 (S)-C62: 화합물 (S)-C62의 합성
Figure pct00280
메톡시아세틸 클로라이드로 실시예 (S)-C47 중의 벤젠설포닐 클로라이드를 대체하고, 화합물 (S)-C47의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C62를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (2 Х s, 1H), 7.39 (2 Х d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (2 Х d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (2 Х d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.10 (2 Х d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70 (2 Х dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.02 (2 Х dd, J = 7.6, 6.6 Hz, 1H), 4.93 (2 Х d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.66 (2 Х d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.35 (2 Х dq, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.85 (2 Х m, 8H), 3.64 (2 Х dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (2 Х m, 1H), 3.25 (2 Х s, 3H), 3.01 (2 Х dt, J = 12.5, 7.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (2 Х m, 2H), 2.15 - 2.07 (2 Х m, 2H), 1.46 (2 Х t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 (S)-C63: 화합물 (S)-C63의 합성
Figure pct00281
63-1로 실시예 (S)-A1 중의 1-1을 대체하고, 화합물 (S)-A1 및 (S)-C8의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C63을 얻는다. ESI-MS m/z 449.2.
실시예 (S)-C64: 화합물 (S)-C64의 합성
Figure pct00282
64-1로 실시예 (S)-C63 중의 63-1을 대체하고, 화합물 (S)-C63의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C64를 얻는다. ESI-MS m/z 431.2.
실시예 (S)-C65: 화합물 (S)-C65의 합성
Figure pct00283
65-1로 실시예 (S)-C8 중의 31-1을 대체하고, 화합물 (S)-C8의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C65를 얻는다. ESI-MS m/z 404.2.
실시예 (S)-C66: 화합물 (S)-C66의 합성
Figure pct00284
66-1로 실시예 (S)-C63 중의 63-1을 대체하고, 화합물 (S)-C63의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C66을 얻는다. ESI-MS m/z 423.1.
실시예 (S)-C67: 화합물 (S)-C67의 합성
Figure pct00285
67-1로 실시예 (S)-C63 중의 63-1을 대체하고, 화합물 (S)-C63의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C67을 얻는다. ESI-MS m/z 423.1.
실시예 (S)-C68: 화합물 (S)-C68의 합성
Figure pct00286
화합물 (S)-C66을 메탄올에 용해시키고, 1 M의 NaOH를 넣어 실온에서 2 시간 동안 교반하며, 1 M의 염산 용액으로 중성으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 칼럼크로마토그래피로 분리하여 화합물 (S)-C68을 얻는다. ESI-MS m/z 409.2.
실시예 (S)-C69: 화합물 (S)-C69의 합성
Figure pct00287
화합물 (S)-C68을 디클로로메탄에 용해시키고, 2당량의 메틸아민 테트라히드로푸란 용액, 1.5당량의 HATU 및 2당량의 트리에틸아민을 넣어 실온에서 하룻밤 교반하며, 디클로로메탄을 넣고, 물로 세척하고, 유기상을 건조시킨 후 칼럼크로마토그래피로 분리하여 화합물 (S)-C69를 얻는다. ESI-MS m/z 422.2.
실시예 (S)-C70: 화합물 (S)-C70의 합성
Figure pct00288
화합물 (S)-C68을 디옥산에 용해시키고, 2당량의 중탄산 암모늄, 2당량의 BOC 무수물, 5당량의 피리딘을 넣어 실온에서 하룻밤 교반하며, 디클로로메탄을 넣고, 물로 세척하고, 유기상을 건조시킨 후 칼럼크로마토그래피로 분리하여 화합물 (S)-C70을 얻는다. ESI-MS m/z 408.2.
실시예 (S)-C71: 화합물 (S)-C71의 합성
Figure pct00289
71-1로 실시예 (S)-C63 중의 63-1을 대체하고, 화합물 (S)-C63의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C71을 얻는다. ESI-MS m/z 415.2.
실시예 (S)-C72: 화합물 (S)-C72의 합성
Figure pct00290
요오드화 디플루오로메틸로 실시예 (S)-B2 중의 12-1을 대체하고, 화합물 (S)-B2의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C72를 얻는다. ESI-MS m/z 431.2.
실시예 (S)-C73: 화합물 (S)-C73의 합성
Figure pct00291
73-1로 실시예 (S)-C65 중의 65-1을 대체하고, 화합물 (S)-C65의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C73을 얻는다. ESI-MS m/z 447.2.
실시예 (S)-C74: 화합물 (S)-C74의 합성
Figure pct00292
5-디플루오로메틸인돌로 실시예 (S)-C65 중의 65-1을 대체하고, 화합물 (S)-C65의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C74를 얻는다. ESI-MS m/z 429.2.
실시예 (S)-C75: 화합물 (S)-C75의 합성
Figure pct00293
메틸 인돌-5-카르복실레이트로 실시예 (S)-C65 중의 65-1을 대체하고, 화합물 (S)-C65의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C75를 얻는다. ESI-MS m/z 437.2.
실시예 (S)-C76: 화합물 (S)-C76의 합성
Figure pct00294
5-트리플루오로메톡시인돌로 실시예 (S)-C65 중의 65-1을 대체하고, 화합물 (S)-C65의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C76을 얻는다. ESI-MS m/z 463.2.
실시예 (S)-C77: 화합물 (S)-C77의 합성
Figure pct00295
5-디플루오로메톡시인돌로 실시예 (S)-C65 중의 65-1을 대체하고, 화합물 (S)-C65의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C77을 얻는다. ESI-MS m/z 445.2.
실시예 (S)-C78: 화합물 (S)-C78의 합성
Figure pct00296
5-플루오로인돌로 실시예 (S)-C65 중의 65-1을 대체하고, 화합물 (S)-C65의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C78을 얻는다. ESI-MS m/z 397.2.
실시예 (S)-C79: 화합물 (S)-C79의 합성
Figure pct00297
79-1로 실시예 (S)-C63 중의 63-1을 대체하고, 화합물 (S)-C63의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C79를 얻는다. ESI-MS m/z 409.20.
실시예 (S)-C80: 화합물 (S)-C80의 합성
Figure pct00298
6-클로로-5-메톡시인돌로 실시예 (S)-C65 중의 65-1을 대체하고, 화합물 (S)-C65의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C80을 얻는다. ESI-MS m/z 443.2.
실시예 (S)-C81: 화합물 (S)-C81의 합성
Figure pct00299
5-플루오로-6-클로로인돌로 실시예 (S)-C65 중의 65-1을 대체하고, 화합물 (S)-C65의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C81을 얻는다. ESI-MS m/z 431.1.
실시예 (S)-C82: 화합물 (S)-C82의 합성
Figure pct00300
5-플루오로인돌로 실시예 (S)-C62 중의 5-메톡시인돌을 대체하고, 화합물 (S)-C62의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C82를 얻는다. ESI-MS m/z 441.2.
실시예 (S)-C83: 화합물 (S)-C83의 합성
Figure pct00301
1-클로로-2-(메틸설포닐)에탄으로 실시예 (S)-C72 중의 요오드화 디플루오로메틸을 대체하고, 화합물 (S)-C72의 합성 방법을 참조하여 화합물 (S)-C83을 얻는다. ESI-MS m/z 487.2.
생물학 활성 실험예 부분
실험예 B1. PDE4에 대한 화합물의 분자 활성 억제의 측정
섬광 근접 측정법(Scintillation Proximity Assay, SPA)으로 PDE4D 촉매 작용 도메인에 대한 화합물의 효소 활성 억제 효과를 측정하였다. 인간 유래 PDE4D 촉매 작용 도메인 단백질은 대장균에서 발현 및 정제하여 얻고, 양성 화합물인 아프레밀라스트(Apremilast)는 탑사이언스(TopscIence)에서 구매하였고, 마이크로플레이트 섬광 카운터(MicroBeta2, 퍼킨엘머(Perkin Elmer)), 항온 워터 배스(DK420, 상하이 의료 기기 공장(
Figure pct00302
)), 마이크로 샘플 진동계(XW-80A, 상하이 찡커 산업유한회사(
Figure pct00303
))는 방사성 실험실 공용 기기이며, 단계별 피펫(Multipette Plus, 에펜도르프(Eppendorf)) 및 조립용 팁은 에펜도르프 바이오 회사에서 구매하였고, 3.5.[3H]-cAMP, 섬광 비드(RPNQ0150, 퍼킨엘머(Perkin Elmer)), 96웰 섬광 마이크로플레이트(Isoplate-96, 퍼킨엘머(Perkin Elmer))는 퍼킨엘머(Perkin Elmer) 회사에서 구매하였다. 10Х SPA buffer는 실험실에서 조제하였다(500 mM의 Tris pH7.5, 83 mM의 MgCl2, 17 mM의 EGTA).
실험에서, 전체 부비가 100 μl인 반응 부피에서, 각 조성성분의 최종 농도가 각각 50 mM의 Tris-HCl, pH7.5, 8.3 mM의 MgCl2, 1.7 mM의 EGTA, 10 μl의 화합물 및 10μl의 효소(0.1ng/ul)이도록, 60 μl의 물, 10 μl의 반응액을 넣고, 마지막에 통일로 10 μl의 [3H]-cAMP(0.005μCi/μl)를 넣으며, 30 ℃의 워터 배스에서 30 min 동안 배양하고, 50 μl의 SPA beads를 넣어 반응을 종료시키며, 적당히 진동시키고, 20 min 동안 정치시키며, 마이크로플레이트 섬광 카운터로 수치를 읽는다.
표 B1는 PDE4D에 대한 화합물의 효소 활성 억제율 및 IC50 값이다.
표 B1
Figure pct00304
Figure pct00305
aMan HW, et al. J. Med. Chem. 2009, 52:1522-1524 b는 분해하여 얻었다.
결론: 화합물의 농도가 1 μM일 경우 PDE4에 대한 억제율을 측정한 후, 억제 효율이 높은 화합물에 대해 PDE4에 대한 이의 억제 활성의 IC50 값을 측정한다. 여기서, 14개의 화합물의 IC50 값은 100 nmol에 달하고, 3개의 화합물(C10, (S)-C10 및 (S)-C8)의 IC50 값은 100 nmol보다 낮으며, 양성 대조 화합물인 아프레밀라스트(Apremilast)의 IC50 값과 상당하다.
실험예 2. PBMC 중 TNF-α 분비에 대한 화합물의 억제 활성의 측정
PDE4의 다양한 기능에서 가장 많이 연구되는 기능은 항염증 효과이다. 면역 체계에서 단핵세포 및 대식세포는 TNF-α의 중요한 생산자인데, PDE4는 이러한 세포들에서 주요한 효소인 바, PDE4 억제제를 타겟팅하는 기존의 항염증 효과는 면역 체계 중 TNF-α 발현량과 밀접하게 관련된다. 사람들은 인체 혈액 중 세포 밀도의 차이에 따라, 림프구 분리액 구배 원심분리법을 통해 직접 분리 정제하여 말초 혈액 단핵세포(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)를 얻었고, 이의 세포 종류는 혈액 중 단핵의 세포이며, 주로 림프구(T/B), 단핵세포, 대식세포, 수지상세포 및 다른 소량의 세포 종류를 포함하고, 여기서, 림프구가 대부분이므로, 체외의 혈액 면역 환경을 직접 시뮬레이션할 수 있다. 지질다당류(Lipopolysaccharide, LPS)는 그람 음성균 세포막 성분으로, MAPK 등 다양한 신호 채널을 통해 염증 촉진성 인자 TNF-α의 발현을 현저하게 활성화시킬 수 있음으로써, PDE4 부분 억제제의 세포 활성을 평가하고, 체외 염증 효과를 시뮬레이션한다. 인간 PBMC 세포 TNF-α 발현에 대한 PDE4 부분 억제제의 억제 효과는 주로 George W. Muller 등의 작업을 참조할 수 있다.
실험 과정에서, 양성 화합물인 아프레밀라스트(Apremilast)는 탑사이언스(Topscience) 과학기술 유한 회사에서 구매하였다. 건강인의 전혈은 상하이(?瞿?) 혈액 센터에서 제공하였고; 소태아혈청(Fetal Bovine Serum, FBS)은 싸이티바(Hyclone, South Logan, UT, USA)에서 구매하였으며; RPMI-1640 배지 및 인간 유래 TNF-α ELISA 검출 키트는 인비트로젠(Invitrogen, San Diego, CA, USA)에서 구매하였고; 세균성 지질다당류(LPS)는 시그마(Sigma, L9764, St. Louis, MO, USA)에서 구매하였다.
인간 혈액으로부터 분리하여 얻은 2Х105/ml의 PBMC 세포를 96 웰판에 접송하고; 구배 화합물을 넣으며, 각각의 구배를 적어도 3개의 중복 웰로 설정하고; 37 ℃, 5 %의 CO2 조건에서 1시간 동안 배양한 후 LPS(최종 농도는 10 ug/ml임)를 넣어 PBMC가 TNF-α를 발현하도록 자극하며; 37 ℃, 5 %의 CO2 조건에서 18 ~ 20 h 동안 배양하여 96 웰판을 수집한다. 또한, 무자극 본질 대조 및 자극 대조 웰을 설정하되, 전체 부피는 200 μl이다. 원심분리하여 배양 상청액을 수집하고, ELISA법으로 배양 상청액 중 TNF-α의 발현 수준을 검출한다.
표 2는 PBMC 중 염증 인자 TNF-α 분비에 대한 화합물의 억제 실험 결과이다.
표 2
Figure pct00306
Figure pct00307
a Man HW, et al. J. Med. Chem. 2009, 52:1522-1524 b는 분해하여 얻었다.
결론: PBMC 중 염증 인자 TNF-α 분비에 대한 분자 수준 억제 효소 활성 효율이 비교적 우수한 화합물의 억제 효과도 비교적 우수한 바, 이의 IC50 값이 한 자리 수 μmol 정도인데, 활성이 가장 우수한 화합물 (S)-C8의 IC50 값은 26 nmol에 달하므로, 양성 대조 화합물인 아프레밀라스트(Apremilast)보다 우수하다.
실험예 B3. RAW 264.7 세포 분비 종양괴사인자-α에 대한 화합물의 억제 활성의 측정
종양괴사인자-α는 염증, 자가 면역 질환 등 질환 발전 과정에서 중요한 염증 매개체인 바, 주로 활성화된 단핵/대식세포에 의해 생성되고, 다양한 염증 반응의 발생을 매개할 수 있으며, 질환이 악화되는 과정을 가속화시킨다. 마우스 단핵/대식세포 백혈병 세포주 RAW 264.7 세포는 흔히 사용되는 염증 세포 모델 중 하나로, 세균성 지질다당류(LPS)에서 활성화가 유도된 후, 종양괴사인자-α 등 다양한 염증 매개체를 방출할 수 있고; 동시에, 포스포디에스테라아제(PDE4)는 대식세포에서 발현되며, 종양괴사인자-α의 분비를 검출하여 포스포디에스테라아제(PDE4)에 대한 화합물의 억제 활성을 반영할 수 있다.
(1) RAW 264.7 세포 독성에 대합 화합물의 검출: CCK-8법을 통해 RAW 264.7 세포에 대한 피험 화합물의 세포 독성을 검출하되, 마우스 RAW 264.7 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)에서 구매하여 10 %의 소태아혈청(Hyclone, South Logan, UT, USA)을 함유한 DMEM 배양액(Hyclone, South Logan, UT, USA)에서 배양하고, 사용하기 직전에 세포를 수집하여 계수하며, (1Х105/웰)을 96웰판(코닝(Corning), NY, USA)에 접종하고, 세균을 24 h 동안 배양한 후, 상이한 농도의 화합물을 넣고, 또한 대응되는 용매 대조 및 배양액 본질 대조를 설정하되, 전체 부피는 200 μl이다. 37 ℃, 5 %의 CO2의 배양기에서 4 h 동안 배양한다. 배양이 종료되는 30 min 전에 배양이 종료될 때까지 20 μl의 CCK-8 용액(Dojindo, Kumamoto, Japan)을 넣고, 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)로 450 nm 위치에서 흡광도 OD 값을 측정한다. RAW 264.7 세포에 대한 화합물의 독성 작용은 측정할 샘플 OD 값을 세포 대조 웰 OD 값으로 나누어 계산하여, 세포 생존율(%)로 표기한다.
(2) RAW 264.7 세포 종양괴사인자-α 분비에 대한 화합물의 억제 활성: RAW 264.7 세포(1Х105/웰)를 96웰판에 접종하고, 24 h 동안 배양한 후, 상이한 농도의 화합물을 넣어 30 min 동안 배양하며, 1 μg/ml의 LPS(L5886, Sigma, St. Louis, MO, USA) 자극 작용 하에, 37 ℃, 5 %의 CO2의 배양기에서 4 h 동안 배양한다. 또한 무자극 본질 대조 및 자극 대조 웰을 설정하되, 전체 부피는 200 μl이다. 원심분리하여 배양 상청액을 수집하고, ELISA법으로 배양 상청액 중 종양괴사인자-α의 분비 수준을 검출한다. 종양괴사인자-α 검출 키트는 BD Pharmingen(San Diego, CA, USA)에서 구매하였다.
표 B3은 RAW 264.7 세포 염증 인자 종양괴사인자-α 분비에 대한 화합물의 억제 실험 결과이다.
표 B3
Figure pct00308
Figure pct00309
표 B4는 RAW 264.7 세포 독성(CC50) 및 분비 종양괴사인자-α에 대한 일부 화합물의 억제(IC50) 실험 결과이다.
표 B4
Figure pct00310
a CC50는 절반 세포의 독성을 발생시키는데 수요되는 약물 농도이고; b IC50는 50 %의 종양괴사인자-α를 효과적으로 억제할 시 약물 농도이며; c SI는 CC50/IC50이다. 결론: RAW 264.7 세포 종양괴사인자-α 분비에 대한 피험 화합물의 억제 활성을 검출하여, 억제 활성이 비교적 우수한 일부 화합물에, PDE4D 촉매 작용 도메인에 대한 화합물의 억제 활성 및 PBMCs 생물 활성 결과를 결부시켜, 화합물 (S)-A1, 화합물 (S)-C5, 화합물 (S)-C6, 화합물 (S)-C8, 화합물 (S)-C7을 선택하여 화합물 RAW 264.7 세포의 세포 독성 및 종양괴사인자-α의 억제 활성을 검출하였고, 실험 결과는 표 B3 및 표 B4와 같다. 양성 화합물인 아프레밀라스트(Apremilast)에 비해, 화합물 (S)-C5, 화합물 (S)-C8은 상당하거나 더 강한 종양괴사인자-α 억제 활성을 가진다.
실험예 B4. 마우스 뒷등 기낭 급성 염증 모델에 대한 화합물 (S)-C5, 화합물(S)-C8의 치료 효과
마우스 뒷등 기낭 급성 염증 모델을 후보 화합물 체내 항염증 활성 평가의 전형적인 모델로 사용하면, 수행 가능성이 높고, 중복성이 좋다. 실험 첫 번째 날에 마우스 뒷등 피하에 3 ml의 공기를 주사하고, 세 번째 날에 뒷등 피하에 1.5 ml의 공기를 주사하며, 여섯 번째 날에 뒷등 피하에 1 ml의 2 %의 카라기난(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 용액을 주사하여 감작시키고, 감작 4 h 후 인산염 완충액을 사용하여 기낭 안의 분비물을 철저히 씻어내고, 위장 세척액은 백혈구 계수 및 염증 인자 검출에 사용된다. 여기서, 양성 약물인 아프레밀라스트(Apremilast), 피험 약물 (S)-C5, 피험 약물 (S)-C8은 0.5 %의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)+0.25 %의 트윈-80(중국 약품 그룹에서 구매함)으로 분산시키고, 감작 24 h, 1 h 전에 약물을 각각 위내 직접 투여 및 경구 투여하며, 종양괴사인자-α, 인터류킨-6 검출 키트는 BD Pharmingen(San Diego, CA, USA)에서 구매하였다.
결론: 도 1에 도시된 바와 같이, 피험 화합물 (S)-C5, 피험 화합물 (S)-C8의 위내 직접 투여 및 경구 투여는 마우스 뒷등 기낭 급성 염증 모델의 염증 반응을 현저히 감소시킬 수 있고, 위장 세척액 중 백혈구 침윤 수량, 종양괴사인자-α 및 인터류킨-6 분비 수준을 감소시킬 수 있다.
실험예 5: 래트 약물 동태학 실험
1. 실험 단계:
웅성이고, 체중이 150 ~ 200 g인 6마리의 건강한 래트를 한 그룹에 3마리씩 랜덤으로 2그룹으로 나눈다. 본 발명의 화합물 14, 화합물 16, 화합물 17, 화합물 18, 화합물 22 및 화합물 29를 각각 위내 직접 투여 및 정맥 주사하되, 투여 부피는 10 mL/kg이고, 약물은 DMSO/트윈80/생리 식염수(5: 5: 90, v/v/v)로 조제한다. 실험 전 12 h 동안 금식하고, 자유롭게 물을 섭취시킨다. 투여한 2 h 후 통일로 급식한다.
2.채혈 시간대 및 샘플 처리
위내 직접 투여: 투여 후 0.25 h, 0.5 h, 1.0 h, 2.0 h, 4.0 h, 6.0 h, 8.0 h 및 24 h;
정맥 투여: 투여 후 5 min, 0.25 h, 0.5 h, 1.0 h, 2.0 h, 4.0 h, 6.0 h, 8.0 h 및 24 h;
이상의 설정 시간대에 래트 후안구 정맥총에서 0.3 ml의 정맥혈을 취하여 헤파린화 시험관에 넣고, 11000 rpm로 5 min 동안 원심분리하여 혈장을 분리하며, -20 ℃의 냉장고에서 냉동한다.
3. 샘플 시험 및 데이터 분석
LC/MS/MS법을 통해 래트 혈장 중 화합물의 농도를 측정한다. DAS 3.0 소프트웨어의 비구획 모델을 사용하여 투여 후의 약물 동태학 파라미터를 계산한다.
4. 실험 결과:
표 B5는 래트 체내에서의 화합물 (S)-C7 및 화합물 (S)-C8의 약물 동태학 실험 결과이다.
표 B5
Figure pct00311
화합물 (S)-C7: 래트에 20 mg/kg의 화합물 (S)-C7을 위내 직접 투여한 후, 혈장 농도가 피크에 도달하는 시간 Tmax는 1 h이고, 피크에 도달하는 농도 Cmax는 2383.6 ng/ml이며; 곡선하면적 AUC0-t는 9232.3 ng·h/ml이고, 말단 제거 반감기 t1/2는 1 h이다. 10 mg/kg의 화합물 (S)-C7을 정맥 주사한 후, AUC0-t는 6761.8 ng·h/ml이고; 사용량 표준화 후, 래트에 20 mg/kg의 화합물 (S)-C7을 위내 직접 투여한 후의 절대적 생물학적 이용도는 68.3 %이다.
화합물 (S)-C8: 래트에 20 mg/kg의 화합물 (S)-C8을 위내 직접 투여한 후, 혈장 농도가 피크에 도달하는 시간 Tmax는 1.33 h이고, 피크에 도달하는 농도 Cmax는 491 ng/ml이며; 곡선하면적 AUC0-t는 508 ng·h/ml이고, 말단 제거 반감기 t1/2는 1.03 h이다. 10 mg/kg의 화합물 (S)-C7을 정맥 주사한 후, AUC0-t는 2640 ng·h/ml이고; 사용량 표준화 후, 래트에 20 mg/kg의 화합물 (S)-C8을 위내 직접 투여한 후의 절대적 생물학적 이용도는 9.30 %이다.
실험 결론: 이상의 실험 결과로부터 알 수 있는 바, 래트 약물 동태학 실험에서, 화합물 (S)-C7이 68.3 %에 달하는 비교적 우수한 생물학적 이용도를 나타낸다.
실험예 6: 비글 약물 동태학 실험
1. 실험 단계:
웅성이고, 체중이 9 ~ 11 kg인 6마리의 건강한 비글을 그룹에 3마리씩 랜덤으로 2그룹으로 나눈다. 본 발명의 화합물 (S)-C8을 각각 위내 직접 투여 및 정맥 주사하되, 투여 부피는 5 mL/kg 및 1 mL/kg이고, 위내 직접 투여 약물은 0.5 % 의 CMC-Na + 0.25 %의 Tween 80로 조제되며, 정맥 투여 약물은 5 %의 DMSO/40 %의 PEG400/55 %의 생리 식염수로 조제된다.
2. 채혈 시간대 및 샘플 처리:
위내 직접 투여: 투여 후 0.25 h, 0.5 h, 1.0 h, 2.0 h, 4.0 h, 6.0 h, 8.0 h 및 24 h;
정맥 투여: 투여 후 5 min, 0.25 h, 0.5 h, 1.0 h, 2.0 h, 4.0 h, 6.0 h, 8.0 h 및 24 h;
이상의 설정 시간대에 사지 정맥에서 1 ml의 정맥혈을 취하여 EDTA-2K 응축 방지 시험관에 넣고, 3500 rpm로 10 min 동안 원심분리하여 혈장을 분리하며, -20 ℃의 냉장고에서 냉동한다.
3. 샘플 시험 및 데이터 분석
LC/MS/MS법을 통해 비글 혈장 중 화합물 (S)-C8의 농도를 측정한다.
Phoenix 1.3 소프트웨어(미국 파사이트(Pharsight) 회사)의 비구획 모델을 사용하여 투여 후의 약물 동태학 파라미터를 계산한다.
4. 실험 결과:
표 B6은 비글 체내에서의 화합물 (S)-C8의 약물 동태학 실험 결과이다.
표 B6
Figure pct00312
비글에 10 mg/kg의 화합물 (S)-C8을 위내 직접 투여한 후, 혈장 농도가 피크에 도달하는 시간 Tmax는 0.5 h이고, 피크에 도달하는 농도 Cmax는 4685 ng/ml이며; 곡선하면적 AUC0-t는 16601 ng·h/ml이고, 말단 제거 반감기 t1/2는 2.92 h이다. 3 mg/kg의 화합물 (S)-C8을 정맥 주사한 후, AUC0-t는 9610 ng·h/ml이고; 사용량 표준화 후, 비글에 10 mg/kg의 화합물 (S)-C8을 위내 직접 투여한 후의 절대적 생물학적 이용도는 52.3 %이다.실험 결론: 이상의 실험 결과로부터 알 수 있는 바, 비글 약물 동태학 실험에서, 화합물 (S)-C8이 우수한 절대적 생물학적 이용도를 나타낸다.
본 발명에서 언급한 모든 문헌은 각 문헌이 단독으로 참조로서 본원 발명에 인용되는 것과 같이 모두 참조로서 본원 발명에 인용된다. 이 밖에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 대해 다양한 변형 또는 수정을 진행할 수 있고, 이러한 등가 형태는 마찬가지로 본원 발명에 첨부된 특허청구범위에 한정된 범위에 속함을 이해해야 한다.

Claims (10)

  1. 일반식 (I)으로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체로서,
    Figure pct00313

    (I)
    상기 일반식 (I)에서,
    키랄 탄소 원자 C*는 독립적으로 S배열, R배열, 또는 이들의 조합이고;
    n=1 또는 2이며;
    X는 -CH2- 또는 -NH-이고;
    Y는 C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기, C2 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2S-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    또는
    Figure pct00316
    인 연결기로부터 선택되며;
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알케닐옥시기, 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알키닐옥시기, 치환 또는 비치환된 C3 ~ C7 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 ~ C7 시클로알킬메톡시기, 벤질옥시기, C1-C6 아실옥시기, 카르복실기 치환된 C2 ~ C8 직쇄 알콕시기, N, N-디메틸아미노기 치환된 C2 ~ C8 직쇄 알콕시기, -COOR5 또는 -CONR5R6으로부터 선택되고; 상기 치환기는 중수소 또는 할로겐으로부터 선택되거나; 또는 R1, R2는 이에 연결된 탄소 고리와 함께 5 ~ 7원 탄소 고리 또는 헤테로 고리(포화 고리, 불포화 고리 또는 방향족 고리를 포함)를 구성하며;
    R3은 비치환되거나 또는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 치환된, -C(O)-5 ~ 7원 헤테로아릴기, -C(O)-4 ~ 7원 헤테로 고리기, -C1 ~ C4 아실기(바람직하게, 포르밀-CHO), -C1 ~ C4 알킬기, R7SO2-, NH2(CH2)m SO2-, R7SO2(CH2)m-, R7O(CH2)mCO-, R7OCO(CH2)m-, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, C1 ~ C4설피닐기, 벤젠설포닐기, 5 ~ 7원 헤테로아릴설포닐기, 페닐기, 벤질기, 5 ~ 7원 헤테로아릴기, 4 ~ 7원 헤테로 고리기로부터 선택되고; 각각의 상기 헤테로 고리기 또는 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 치환기는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐옥시기, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 히드록시메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 히드록심기(hydroxime group), 인산기, 설프히드릴기, C1 ~ C4 아미도기, C0 ~ C4 설포닐기, 아미노 C0 ~ C4 설포닐기, C1-C4 알킬기 치환된 설포닐페닐기, 벤질기, 5 ~ 7원 헤테로아릴기, 4 ~ 7원 헤테로 고리기로부터 선택되고, 각각의 상기 헤테로 고리기 또는 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며;
    R5, R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 ~ C8 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴기로부터 선택되고; 상기 치환기는 중수소 또는 할로겐으로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    R4는 비치환되거나 또는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 치환된, C3 ~ C7 시클로알킬기, 5 ~ 12원 헤테로 고리기, C7 ~ C12 아릴기, 5 ~ 12원 헤테로아릴기(바람직하게, 벤조 5 ~ 7원 헤테로아릴기)로부터 선택되며; 각각의 상기 헤테로 고리기 또는 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 치환기는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, C2 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐옥시기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 아미노기, 히드록시메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, COOR5, CONR5R6, C1-C6카르복실기, 설프히드릴기, C1 ~ C4 아실기, C1 ~ C4 아미도기, 설포닐기, 아미노설포닐기, C1 ~ C4 알킬기 치환된 설포닐기, C1 ~ C4 알킬기 치환된 설폰아미도기, N, N-디메틸기 치환된 C1-C6알콕시기, 카르복실기 치환된 C1-C6알콕시기로부터 선택되거나, 또는 인접한 2개의 치환기는 이에 연결된 원자와 함께 5 ~ 7원 탄소 고리 또는 헤테로 고리(포화 고리, 불포화 고리 또는 방향족 고리를 포함)를 구성하는, 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체.
  2. 제1항에 있어서,
    일반식 (I)에서,
    n=1이고;
    R1, R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 ~ C7 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 ~ C7 시클로알킬메톡시기, C1-C6 아실옥시기, 카르복실기 치환된 C2 ~ C8 직쇄 알콕시기, N, N-디메틸아미노기 치환된 C2 ~ C8 직쇄 알콕시기, COOR5 또는 CONR5R6으로부터 선택되며; 상기 치환기는 중수소 또는 할로겐(불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체.
  3. 제2항에 있어서,
    일반식 (I)에서,
    X는 -CH2-이고;
    Y는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-,
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    또는
    Figure pct00319
    로부터 선택되며;
    R4는 비치환되거나 또는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 치환된, 5 ~ 12원 헤테로 고리기, C6 ~ C12 아릴기, 5 ~ 12원 헤테로아릴기(바람직하게, 벤조 5 ~ 7원 헤테로아릴기)로부터 선택되고; 바람직하게, 상기 기 중의 헤테로 고리 및 헤테로아릴 고리 부분은 인돌, 벤조디옥솔, 이속사졸, 피리딘, 피라졸, 디히드로이미다조피리딘, 이미다조피리딘, 벤조티오펜, 디히드로벤조디옥산, 퀴녹살린, 피롤, 벤조푸란, 인다졸, 벤즈미다졸, 퀴놀린, 1,3-디옥소이소인돌린으로 형성된 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체.
  4. 제3항에 있어서,
    일반식 (I)에서,
    R3은 비치환되거나 또는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 치환된, C1 ~ C4 아실기(바람직하게, 포르밀기), C1 ~ C4 알킬기, R7SO2-, NH2(CH2)m SO2-, R7SO2(CH2)m-, R7O(CH2)mCO-, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, C1 ~ C3설피닐기, 벤젠설포닐기, 5 ~ 7원 헤테로아릴설포닐기, 페닐기, 벤질기, 5 ~ 7원 헤테로아릴기, 4 ~ 7원 헤테로 고리기로부터 선택되고; 각각의 상기 헤테로 고리기 또는 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 치환기는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐옥시기, C1 ~ C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 히드록시메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기, 히드록심기, 인산기, 설프히드릴기, C1 ~ C4 아미도기, C1 ~ C4 설포닐기, 아미노 C1 ~ C4 설포닐기, C1-C4 알킬기 치환된 설포닐페닐기, 벤질기, 5 ~ 7원 헤테로아릴기, 4 ~ 7원 헤테로 고리기로부터 선택되고, 각각의 상기 헤테로 고리기 또는 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며;
    R7은 수소, C1 ~ C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체.
  5. 제1항에 있어서,
    일반식 (I)에서,
    키랄 탄소 원자 C*는 S배열인 것을 특징으로 하는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체.
    Figure pct00320

    Figure pct00321

    Figure pct00322

    Figure pct00323

    Figure pct00324

    Figure pct00325

    Figure pct00326

    Figure pct00327

    Figure pct00328

    Figure pct00329

    Figure pct00330

    Figure pct00331

    Figure pct00332

    Figure pct00333

    Figure pct00334

    Figure pct00335

    Figure pct00336

    Figure pct00337

    Figure pct00338

    Figure pct00339

    Figure pct00340

    Figure pct00341

    Figure pct00342

    Figure pct00343

    Figure pct00344

    Figure pct00345
  7. 제1항에 따른 일반식 (I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    (1) 비활성 용매에서, 축합제 존재 하에, 식 II 화합물을 식 Ic 화합물과 반응시켜 식 Id 화합물을 얻되; 바람직하게, 상기 축합제는 EDCI(1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염)인 단계;
    Figure pct00346

    (2) 비활성 용매에서, 식 Id 화합물을 Bischler-Napieralski 고리 닫힘 반응시켜 식 Ie 화합물을 얻되; 바람직하게, 상기 고리 닫힘 반응에서 옥시 염화인을 루이스 산으로 사용하는 단계;
    Figure pct00347

    (3) 비활성 용매에서, 식 Ie 화합물로 환원 반응시켜 식 If 화합물을 얻되; 바람직하게, 상기 환원 반응에서 붕소수화물을 환원제로 사용하거나 또는 Noyori 촉매를 비대칭 환원 촉매로 사용하는 단계;
    Figure pct00348

    (4) 비활성 용매에서, 식 If 화합물을 축합 반응 또는 N-알킬화 반응 또는 Buchwald-Hartwig 반응시켜 식 (I) 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
    Figure pct00349

    상기 각 식에서, 각 기는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 일반식 (I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  8. 약물 조성물로서,
    제1항에 따른 일반식 (I)으로 표시되는 치료 유효량의 하나 또는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  9. 제1항에 따른 일반식 (I)의 용도로서,
    PDE4 활성 또는 발현량 관련 질환을 예방, 치료 또는 보조적으로 치료하는 약물 조성물을 제조하기 위한 용도이고; 바람직하게, 상기 질환은 PDE4 활성 또는 발현량 관련 면역 및 염증성 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 PDE4 활성 또는 발현량 관련 질환은 건선, 건선성 관절염, 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 알레르기 비염, 강직성 척추염, 전신 홍반 루푸스, 류머티즘성 관절염, 염증성 장질환, 폐섬유증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 과잉행동장애, 우울증, 및 정신 분열증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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