CZ2009686A3 - Zpusob prípravy (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu - Google Patents
Zpusob prípravy (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2009686A3 CZ2009686A3 CZ20090686A CZ2009686A CZ2009686A3 CZ 2009686 A3 CZ2009686 A3 CZ 2009686A3 CZ 20090686 A CZ20090686 A CZ 20090686A CZ 2009686 A CZ2009686 A CZ 2009686A CZ 2009686 A3 CZ2009686 A3 CZ 2009686A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- dimethoxy
- ethyl
- trifluoromethylphenyl
- catalyst
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká látky (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vzorce I, obsahující požadovaný S- enantiomer v enantiomerním prebytku vetším nebo rovném 98,0 %. Rešení se dále týká zpusobu výroby predmetné látky vzorce I, která je syntetizována redukcí 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu vzorce II (volné báze nebo hydrochloridu) za použití (R,R)-N-(p-toluensulfonyl)-1,2-difenylethandiamin(chlor)(p-cymen)ruthenia(II) jako katalyzátoru nebo za použití katalyzátoru generovaného in situ z rutheniového komplexu a chirálního ligandu, kdy je použit katalyzátor v množství menším nebo rovném 2 % molárním, vztaženo na redukovanou látku vzorce II.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká (15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (I) o vysoké enantiomemí čistotě a způsobu jeho výroby asymetrickou hydrogenací s přenosem vodíku.
(I)
Sloučenina vzorce (I) představuje klíčový intermediát syntézy almorexantu, který je vyvíjen firmou Actelion Pharmaceuticals jako lék na léčbu primární insomnie.
Dosavadní stav techniky
V základním patentu W02004/085403 byla popsána příprava (15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4trifluormethylfenyl)ethyl]-l,233,4’tetrahydroisochinolinu (I). Příprava spočívá v redukci 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) za podmínek asymetrické hydrogenace s přenosem vodíku. Použitým katalyzátor byl připraven in šitu z jV-((lJ?,2J?)-2-amino-l,2-difenylethyl)-2,4,6-trifelylmethylbenzen sulfonamidu a dich!oro(pi-cymen)ruthenium(II) dimeru. Stejný postup byl popsán i v patentu WO2005/118548A1.
(II)
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je (15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4tetrahydroisochinolin (I) o vysoké enantiomemí čistotě a způsob jeho výroby.
Produkt (I) lze připravit redukcí 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu volné báze nebo hydrochloridu pomocí vhodného katalyzátoru za podmínek asymetrické hydrogenace s přenosem vodíku s vysokou enantioselektivitou. K redukci lze využít komerčně dostupný katalyzátor, nebo jej připravit in šitu z komerčně dostupných a cenově přijatelných komponent, na rozdíl od dříve publikovaného postupu.
V patentu W02004/085403 použitý katalyzátor není komerčně dostupný a jeho příprava popsaná tamtéž vyžaduje čištění preparativní HPLC chromatografíí. Tento způsob přípravy je cenově velmi nákladný a pro průmyslové využití nevhodný. V původním postupu není uvedena enantiosclektivita redukce a při reprodukci daného postupu bylo opakovaně dosahováno mnohem horší enantioselektivity i čistoty než podle námi navrženého postupu.
Podrobný popis vynálezu
Při vývoji syntézy almorexantu (αΛ,ΙΛ)- a-fenyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-7V-methyl-l-[2[4-(trifluoromethyl)fenyl]ethyl]-2-(17/)-isochinolÍnacetaniidu bylo nutné vyvinout průmyslově využitelnou metodu přípravy klíčového intermediátu (15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (I). Jediný dosud publikovaný postup vycházel z 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II), který byl redukován za podmínek asymetrické hydrogenace s přenosem vodíku v dichlormethanu. Katalyzátor pro tuto reakci byl připraven in šitu z 7V-((17?,27?)-2-atnino-l,2difenylethyl)-2,4,6-trimethylbenzen sulfonamidu (LI) a dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimeru (Kl).
Z
Jeden z problémů tohoto postupu spočívá v obtížné přípravě M((lÁ,2A)-2-amino-l,2difenylethyl)-2,4,6-trimethylbenzen sulfonamidu (LI). Ten byl připraven reakcí 2,4,6mesitylensulfonylchloridu s 17?,2Jř-l,2-difenylethan-l,2-diaminem a takto připravený produkt bylo nutné čistit preparativní HPLC. Dalším problémem redukce je nedostatečná enantioselektivita reakce. V případu popsaném v literatuře bylo použito 1 mol % katalyzátoru dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimeru (Kl) a 2 mol % ligandu 7V-((17ř,2A)-2-amino-l,2difenylethyl)-2,4,6-trimethylbenzen sulfonamidu (LI) v dichlormethanu (DCM). Při reprodukci daného postupu bylo dosaženo enantiomemího přebytku (ee) S-isomeru max. 60 %. Lepšího enantimemího přebytku (ee) 80 % bylo dosaženo až použitím minimálně 5 mol % katalyzátoru a 10 mol % ligandu. Při tomto provedení by ovšem náklady na výrobu substance dosáhly obrovských hodnot a syntéza by byla velmi obtížně použitelná. Při použití takto vysokých množství katalyzátoru je velké riziko toho, že se v produktu budeme jen velmi těžko zbavovat zbytků ruthenia a tento produkt by proto nemohl být použit pro výrobu farmaceutických substancí. Navíc používání chlorovaných rozpouštědel ve výrobě není vhodné. Izolace opticky čistého produktu ze směsi enantiomerů, která je nedostatečně obohacená, například když je enantiomemí přebytek (ee) menší než 80 % je velmi obtížné a dochází při něm k značným ztrátám žádané látky, což činí proces neekonomickým.
Námi vyvinutý způsob přípravy spočívá v použití komerčně dostupných katalyzátorů v malém množství a ve vhodných rozpouštědlech. Jako vhodné se ukázalo použití komerčně dostupných rutheniových katalyzátorů, z nich obzvláště výhodné bylo použití (R,R)-N-(ptoluenesulfonyl)-l ,2-diphenylethanediamine(chloro)(p-cymene)ruthemum(II) (K2). Tento katalyzátor byl použit v množství menším než 1 mol %. Při vhodných podmínkách byl použit tento katalyzátor v množství menším než 0,5 mol % (Tabulkal). Získaná reakční směs obsahuje požadovaný enantiomer v dostatečné čistotě (ee větší než 0,8), což umožňuje snadnou izolaci opticky čistého produktu. Reakci bylo vhodné provádět při teplotě 15 až 80 °C, zvláště výhodné bylo provedení při teplotě 15 až 35 °C. Vhodná rozpouštědla pro danou reakci jsou ethery, například diethylether, methyl-í-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, nepolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, /V-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan či alkoholy například methanol, ethanol 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol,
2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich • 4
směsích s přídavkem vody. Zvláště výhodné bylo provedení reakce v polárních aprotických rozpouštědlech, zvláště v dimethylformamidu nebo použití etherů, zvláště tetrahydrofuranu. Zdrojem vodíku při reakci mohou být soli kyseliny mravenčí jako jsou mravenčan amonný, isopropylalkohol, či směsi kyseliny mravenčí s aminy jako je triethylamin, a to v molámím poměru 1 : 10 až 10 : 1, zvláště výhodné bylo provedení při poměru 4:3.
Další velmi vhodný způsob provedení spočívá v přípravě katalyzátoru in šitu z vhodného rutheniového komplexu a komerčně dostupného chirálního ligandu. Vhodné rutheniové komplexy byly takové obsahující ruthenium v oxidačním stupni (II), dále obsahující neutrální aromatickou skupinu a halogen. Nejlépe vyhovovaly dihalogen(pcymen)ruthenium (II) dimery, obzvláště dobré výsledky byly dosaženy použitím dichloro(pcymen)ruthenium(II) dimeru (Kl) a diiodo(p-cymen)ruthenium(II) dimeru (K3). Vhodné chirální ligandy pro danou reakci jsou (ljR^Třj-jV-fbenzensulfonylj-ljŽ-difenylethandiamin (L4), (Uř,27Í)-JV-methansulfonyl-l,2-difenylethandiamin (L5), (17?,2/?)-(-)-N-p-tosyI-l,2cyklohexadiamin (L2) a zvláště výhodné bylo použití (lJ?,27?)-V-(p-toluensulfonyl)-l,2difenylethandiaminu (L3). Konečný katalyzátor byl připraven in šitu smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem v molámím poměru 1 : 1 až 1 : 3, zvláště vhodný byl poměr 1 : 2, s přídavkem aminu, nejlépe triethylaminu v množství 1 až 30 mol % (vztaženo na redukovanou látku). Vhodná rozpouštědla pro přípravu jsou ethery, například diethylether, methyl-í-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, nepolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, V-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan či alkoholy například methanol, ethanol 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol či jejich směsi. Obzvláště dobrým rozpouštědlem pro přípravu roztoku katalyzátoru byl acetonitril. Teplota, za které byty katalyzátory připravovány, byla 15 °C až bod varu použitého rozpouštědla. Takto připravený roztok katalyzátoru byl použit na redukci 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethyÍfenyl)ethyl]3,4-dihydroisochinolinu (II) volné báze nebo hydrochloridu v množství katalyzátoru menším než 1 mol %. Při vhodných podmínkách byl použit tento katalyzátor v množství menším než mol 0,5 % (Tabulka 1). Získaná reakční směs obsahuje požadovaný enantiomer v dostatečné čistotě (ee větší než 80 %), což umožňuje snadnou izolaci opticky čistého produktu. Reakci bylo vhodné provádět při teplotě 15 až 80 °C, zvláště výhodné bylo provedení při teplotě 15 až 35 °C. Vhodná rozpouštědla pro danou reakci jsou ethery, například diethylether, methyl-í4 butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, nepolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, jV-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan či alkoholy například methanol, ethanol 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích , tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody. Zvláště výhodné bylo provedení reakce v polárních aprotických rozpouštědlech, zvláště v dimethylformamidu nebo použití etherů, zvláště tetrahydrofuranu. Zdrojem vodíku při reakci mohou být soli kyseliny mravenčí jako je mravenčan amonný, isopropyl alkohol, či směsi kyseliny mravenčí s aminy jako je tri ethylamin, a to v molámím poměru 1 : 10 až 10 : 1, zvláště výhodné bylo provedení při poměru 4:3.
Takto získaný (15)-6,7-dimethoxy-l -[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l ,2,3,4tetrahydroisochinolin (I) je výhodné čistit ve formě vhodné soli. Jako vhodné se ukázaly soli s karboxylovými kyselinami jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina benzoová, kyselina vinná, kyselina mandlová a další, sulfonovými kyselinami jako jsou kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová. Dalšími vhodnými solemi byli soli s anorganickými kyselinami jako jsou kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková a zvláště výhodné bylo převedení na sůl kyseliny chlorovodíkové a izolace (15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (I) ve formě hydrochloridu. Převedení na soli a následná krystalizace byla provedena ve vhodných rozpouštědlech jako jsou alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, 1butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody, obvzlátě výhodné bylo použití směsi methanolu a 2propanolu, dále v dipolámích rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisopropylketon, ethylacetát a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody, či v etherech jako například diethylether, methyl-r-butyletbcr, tetrahydrofuran, nebo dioxan. Takto bylo možné získat soli s chemickou čistotou i ee (enantiomemí přebytek) větším než 98 % a při vhodném provedení i soli chemickou čistotou i ee větším než 99 %.
V Tabulce 1 jsou shrnuty výsledky jednotlivých pokusů.
Tabulka 1.
··
Enantioselektivní redukce látky II za vzniku látky I
Katalyzátor (mol %) | Ligand | Rozpouštědlo | Konverze % (4h) | ee (%) |
K1 (2) | LI | DCM | 90 | 59 |
K2(l) | - | DCM | >99 | 85 |
K2 (0,5) | - | DCM | >99 | 82 |
K2 (0,2,5) | - | DCM | >99 | 80 |
K1 (2) | L2 | DMF | >99 | 81 |
K1 (1) | L2 | DMF | >99 | 80 |
K1 (2) | L3 | DMF | >99 | 93 |
K1 (1) | L3 | DMF | >99 | 94 |
K1 (0,5) | L3 | DMF | >99 | 93 |
K1 (0,25) | L3 | DMF | >99 | 92 |
K3 (1) | L3 | THF | >99 | 84 |
K3 (0,5) | L3 | THF | >99 | 84 |
K1 (1) | L4 | DCM | >99 | 85 |
K1 (1) | L5 | DCM | >99 | 88 |
DCM - dichlormethan DMF - dimethylfumarát THF - tetrahydrofuran
Analytický postup
Vzorky reakční směsi jsou v odměmé baňce zředěny methanolem R na koncentraci 1 mg/ml a promíchány v ultrazvukové lázni. Vzorek je analyzován bezprostředně po přípravě.
Chemická čistota
Testovaný-roztok: roztok v methanolu R o koncentraci 1 mg/ml
Kolona:
- rozměry.· 1 = 0,10 m, 0 = 2,1 mm /6' • ··
- stacionární fáze: Cl 8 , velikost částic 2,7 μτη
- teplota: 40°C.
Mobilní fáze:
A: fosfátový pufr (0,02 M hydrogenfosforečnan draselný , pH upraveno 1 M hydroxidem draselným na 7,5 ± 0,05); 8: acetonitril R;
gradientová eluce:
Čas (min) | Průtok (ml/min) | % A | % B |
0 | 0,5 | 70 | 30 |
1 | 0,5 | 70 | 30 |
6 | 0,5 | 20 | 80 |
7 | 0,5 | 70 | 30 |
9 | 0,5 | 70 | 30 |
Detekce: spektrofotometr 220 nm
Optická čistota
Testovaný roztok: roztok v methanolu R o koncentraci 1 mg/ml
Kolona:
rozměry: stacionární fáze: teplota: | 1 - 0,15 m, 0 = 4,6 mm Cellucoat, velikost částic 3,0 pm 25 °C |
Mobilní fáze: | hexan/ethanol 90/10 V/V |
Eluce: | isokratická |
Průtok: | 1,0 ml/min |
Detekce: | spektrofotometer 220 nm |
Nástřik: | 10 μΐ |
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
·· · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (16')-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-tnfluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)
K roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (2,7 g, 7,5 mmol) v 30 ml DCM byla přidána směs kyseliny mravenčí : triethylaminu (3,7 g, vmolámím poměru 4 : 3) a (fí,7?)-(p-toluenesulfonyl)-l,2difenylethandiamin(chloro)(p-cymen)ruthenaium(II) (25 mg, 37,5 μιηοΐ). Vše bylo mícháno pod atmosférou N2 po dobu 6 hodin při refluxu. Reakční směs byla zředěna 30 ml DCM, promyta nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou. Po vysušení MgSO4 bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v í-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 3 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi CPrOH/McOH (45 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 1,84 g (68 %) bílých krystalů produktu (ee 99,2 %) ve formě hydrochloridu.
Příklad 2 (lS)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluonnethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydToisochinolin (I)
K roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (2,7 g, 7,5 mmol) v 30 ml DMF byla přidána směs kyseliny mravenčí a triethylaminu (3,7 g,, vmolámím poměru 4 : 3) a (J?,Jř)-7V-(p-toluenesulfonyl)-l,2diphenylethanediamine(chloro)(p-cymene)ruthenium(II) (25 mg, 37,5 pmol). Vše bylo mícháno pod atmosférou N2 po dobu 3 hodin při teplotě 30 °C. Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v 30 ml DCM, promyt nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou. Po vysušení MgSC>4 bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v ž-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 3 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi z-PrOH/MeOH (45 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 2,25 g (83 %) bílých krystalů produktu (ee 99,6 %) ve formě hydrochloridu.
Příklad 3 (lS)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)
X
Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (11,5 mg, 18,8 pmol) byl přidán k roztoku (1R,2R)-jV(p-toluensulfonyl)-l,2-difenylethandiaminu (13,7 mg, 37, μπιοί) a triethylaminu (150 mg,
1,5 mmol) v acetonitrilu (1,2 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (2,7 g, 7,5 mmol) v 30 ml DCM. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (3,7 g, v molámím poměru 4 : 3) bylo vše mícháno pod atmosférou N2 po dobu 6 hodin při refluxu, Reakční směs byla zředěna 30 ml DCM, promyta nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou. Po vysušení MgSO4 bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v z-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 3 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi z-PrOH/MeOH (45 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 2,05 g (75 %) bílých krystalů produktu (ee 99,1 %) ve formě hydrochloridu.
Příklad 4 (15)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)
Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (263 mg, 0,43 mmol) byl přidán k roztoku (1R,2R)-7V(p-toluensulfonyl)-l,2-difenylethandiaminu (315 mg, 0,86 mmol) a triethylaminu (1,74 g, 21,4 mmol) v acetonitrilu (25 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (39 g, 107 mmol) v 250 ml DMF. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (61 g, v molámím poměru 4 : 3) bylo vše mícháno pod atmosférou N2 po dobu 3 hodin při teplotě 35 °C. Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v 250 ml ethylacetátu, promyt nasyceným roztokem NaHCOj, vodou a solankou. Po vysušení MgSO4 bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v z-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 40 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi z-PrOH/MeOH (150 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 38 g (88 %) bílých krystalů produktu (ee 99,8 %) ve formě hydrochloridu.
Příklad 5 (15)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)
Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (11,5 mg, 18,8 pmol) byl přidán k roztoku (lR,2R)-ptosyl-l,2-cyklohexadiaminu (10,0 mg, 37,5 μπιοί) a triethylaminu (75 mg, 0,75 mmol) v acetonitrilu (1 ml). Roztok byl míchá po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7X
4ο dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (1,3 g, 3,8 mmol) v 30 ml DCM. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (1,9 g, v molámím poměru 4 : 3) bylo vše mícháno pod atmosférou N2 po dobu 6 hodin při refluxu. Reakční směs byla zředěna 30 ml DCM, promyta nasyceným roztokem NaHCC>3, vodou a solankou. Po vysušení MgSCL bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v z-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 1,5 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi ř-PrOH/MeOH (20 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,72 g (55 %) bílých krystalů produktu (ee 99,0 %) ve formě hydrochloridu.
Příklad 6 (15)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)
Diiodo(p-cymen)ruthenium(II) dimer (18,4 mg, 18,8 pmol) byl přidán k roztoku (1R,2R)-7V(p-toluensulfonyl)-l,2-difenylethandiaminu (13,7 mg, 37,5 pmol) a triethylaminu (75 mg, 0,75 mmol) v acetonitrilu (1 ml). Roztok byl míchá po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluonnethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (1,3 g, 3,8 mmol) v 30 ml THF. Po přidání směsi kyseliny mravenči a triethylaminu (1,9 g, v molámím poměru 4 : 3) bylo vše mícháno pod atmosférou N2 po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C. Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v 30 ml DCM, promyta nasyceným roztokem NaHCOj, vodou a solankou. Po vysušení MgSOz bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v í-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 1,5 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi z-PrOH/MeOH (20 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 1,07 g (82 %) bílých krystalů produktu (ee 99,4 %) ve formě hydrochloridu.
Příklad 7 (lS)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4“trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)
Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (11,5 mg, 18,8 pmol) byl přidán k roztoku (1R,2R)-/V(benzensulfonyl)-l,2-difenylethandiamin (13,0 mg, 37,5 pmol) a triethylaminu (75 mg, 0,75 mmol) v acetonitrilu (1 ml). Roztok byl míchá po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (1,3 g, 3,8 mmol) v 30 ml DCM. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (1,9 g, v molámím poměru 4 : 3) bylo vše mícháno pod atmosférou N2 po dobu 8 hodin při refluxu.
Reakční směs byla zředěna 30 ml DCM, promyta nasyceným roztokem NallCCE, vodou a solankou. Po vysušení MgSC>4 bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v ř-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 1,5 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi í-PrOH/MeOH (20 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,85 g (65 %) bílých krystalů produktu (ee 99,0 %) ve formě hydrochloridu.
Příklad 8 (l<y)'6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I) Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (11,5 mg, 18,8 μηιοί) byl přidán k roztoku (1R,2R)-jVmethansulfonyl-l,2-difenylethandiamin (11,0 mg, 37,5 μιηοΐ) a triethylaminu (75 mg, 0,75 mmol) v acetonitrilu (1 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (1,3 g, 3,8 mmol) v 30 ml DCM. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (1,9 g, v molámím poměru 4:3) bylo vše mícháno pod atmosférou N2 po dobu 12 hodin při refluxu. Reakční směs byla zředěna 30 ml DCM, promyta nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou. Po vysušení MgSCh bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v z-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 1,5 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi z-PrOH/MeOH (20 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,68 g (52 %) bílých krystalů produktu (ee 99,0 %) ve formě hydrochloridu.
Příklad 9 (lS)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluonnethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)
Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (69 mg, 0,11 mmol) byl přidán k roztoku (1R,2R)-7V(p-toluensulfonyl)-l,2-difenylethandiaminu (82 mg, 0,22 mmol) a triethylaminu (0,76 g,
7,5 mmol) v acetonitrilu (6 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu hydrochloridu (II) (15 g, 37,5 mmol) a triethylaminu (3,8 g, 37,5 mmol) v 80 ml DMF. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (20,4 g, v molámím poměru 4 : 3) bylo vše mícháno pod atmosférou N2 po dobu 3 hodin při teplotě 35 °C. Reakční směs byla vlita do 400 ml vody a extrahována 3 x 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty byly promyty 3 x 50 ml solanky. Po vysušení MgS€>4 bylo k roztoku přikapáno roztok HCl(g) v EtOH (5M, 8,5 g). Po 30 minutách míchání byla pevná látka odsáta, promyta 50 ml ethylacetátu a vysušena ve vakuové sušámě. Po rekrystalizaci ze směsi i-PrOH/MeOH (150 ml) bylo získáno 13 g (86 %) bílých krystalů produktu (ee 100 %) ve formě hydrochloridu.
Příklad 10 (Reprodukce postupu drive popsaného v literatuře - W02004/085403) (15')-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluonnethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I) Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (120 mg, 0,2 mmol) byl přidán k roztoku (lR,2R)-./V(2,4,6-trimethylbenzensulfonyl)-l,2-difenylethandiaminu (150 mg, 0,4 mmol) a triethylaminu (80 mg, 0,8 mmol) v acetonitrilu (3 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (10,2 g, 28 mmol) v 30 ml DCM. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (5:2, 14 ml) bylo vše mícháno po dobu 16 hodin. Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou. Po vysušení MgSO4 bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v í-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán roztok HCl(g) v i-PrOH (5 M, 10 ml). Po odsátí bylo získáno 9,6 g (85 %) světle žlutých krystalů produktu (ee 59 %) ve formě hydrochloridu.
Claims (35)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. (15)-6,7dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I) obsahující požadovaný S - enantiomer v enantiomemím přebytku větším nebo rovným 98,0 %.
- 2. (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trífluonnethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I) podle nároku 1, obsahující požadovaný S - enantiomer v enantiomemím přebytku větším nebo rovným 99,0 %.
- 3. (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I) podle nároku 1, obsahující požadovaný S - enantiomer v enantiomemím přebytku větším nebo rovným 99,5 %.
- 4. (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I) podle nároku 1, obsahující požadovaný S - enantiomer v enantiomemím přebytku větším nebo rovným 99,9 %.
- 5. Způsob výroby (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (I) podle nároku 1 (i) vyznačující se tím, že je látka (I) syntetizována redukcí 6,7-dimethoxy-l-[2-(4trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) volné báze nebo hydrochlondu (ll) za použití (R,R)-N-(p-toluensulfonyl)-l ,2-diphenylethandiamin(chlor)(pcymen)ruthenia(II) jako katalyzátoru nebo za použití katalyzátoru generovaného in šitu z rutheniového komplexu a chirálního ligandu, kdy je použit katalyzátor v množství menším nebo rovným 2 % molámí, vztaženo na redukovanou látku (II).
- 6. Způsob výroby podle nároku 5 vyznačující se tím, že je katalyzátor použit v množství menším nebo rovným 1 % molámí, vztaženo na redukovanou látku (II).
- 7. Způsob výroby podle nároku 5 až 6, vyznačující se tím, že je redukce prováděna za podmínek asymetrické hydrogenace s přenosem vodíku.
- 8. Způsob výroby podle nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že se pro přípravu katalyzátoru generovaného in sítu použije rutheniový komplex obsahující ruthenium v oxidačním stupni (II) a/nebo neutrální aromatickou skupinu a/nebo halogen.
- 9. Způsob výroby podle nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že je jako zdroj ruthenia použit dimer dihalogen(p-cymen)rutheniua(II),
- 10. Způsob výroby podle nároku 9, vyznačující se tím, že je jako zdroj ruthenia použit dimer dichloro(p-cymen)ruthena(II).
- 11. Způsob výroby podle nároku 9, vyznačující se tím, že je jako zdroj ruthenia použit dimer diiodo(p-cymen)ruthenia(II).
- 12. Způsob výroby podle nároků 5 až 11, vyznačující se tím, že se jako chirální ligand použije ligand zvolený z řady ; (lR,2R)-N-(benzensulfonyl)-l,2-difenylethandiamin, (lR,2R)-N-methansulfonyl-l ,2-difenylethandiamin, (1 R,2R)-(-)-N-p-tosyl-1,2cyklohexadiamin, nebo zvláště výhodně (lR,2R)-N-(p-toluensulfonyl)-l,2difenylethandiamin.
- 13. Způsob výroby podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako chirální ligand použije (lR,2R)-N-(p-toluensulfonyl)-l,2-difenylethandiamin.
- 14. Způsob výroby podle nároků 5 až 13, vyznačující se tím, zeje katalyzátor připraven in šitu smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem v molámím poměru 1 : 1 až 1 : 3.
- 15. Způsob výroby podle nároku 14, vyznačující se tím, zeje katalyzátor připraven in šitu smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem v molámím poměru 1:2.
- 16. Způsob výroby podle nároků 5 až 15, vyznačující se tím, že je katalyzátor připraven in šitu smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem za přídavku aminu.
- 17. Způsob výroby podle nároků 14 až 16, vyznačující se tím, zeje katalyzátor připraven in šitu smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem za přídavku tri ethyl aminu.
- 18. Způsob výroby podle nároku 17, vyznačující se tím, že je katalyzátor připraven in šitu smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem za přídavku triethylaminu v množství 1 až 30 mol %, vztaženo na redukovanou látku.
- 19. Způsob výroby podle nároků 5 až 18, vyznačující se tím, že je katalyzátor připraven in šitu smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem ve vhodných rozpouštědlech při teplotě od 15 °C až po bod varu použitého rozpouštědla.
- 20. Způsob výroby podle nároků 5 až 19, vyznačující se tím, zeje katalyzátor připraven in šitu v acetonitrilu.
- 21. Způsob výroby podle nároků 5 až 20, vyznačující se tím, že je redukce látky (I) provedena v rozpouštědle zvoleném z řady:ethery : diethylether, methyl-t-butylether, tetrahydrofuran, dioxan chlorovaná rozpouštědla : dichlormethan, chloroform, tetrachloromethan aromatické uhlovodíky: benzen, toluen, xylen polární aprotická rozpouštědla: acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid,N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid uhlovodíky: heptan, cyklohexan, methylcyklohexan alkoholy: methanol, ethanol 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody.
- 22. Způsob výroby podle nároku 21, vyznačující se tím, je redukce provedena v polárním aprotickém rozpouštědle.
- 23. Způsob výroby podle nároku 22, vyznačující se tím, je redukce provedena v dimethylformamidu.
- 24. Způsob výroby podle nároku 21, vyznačující se tím, je redukce provedena v rozpouštědle zvoleném z etherů.
- 25. Způsob výroby podle nároku 24, vyznačující se tím, je redukce provedena v tetrahydrofuranu.
- 26. Způsob výroby podle nároků 5 až 25, vyznačující se tím, že je redukce provedena při teplotě 15 až 80 °C.
- 27. Způsob výroby podle nároku 5 až 26, vyznačující se tím, že je redukce provedena při teplotě 15 až 35°C.
- 28. Způsob výroby podle nároků 5 až 27, vyznačující se tím, že jsou jako zdroj vodíku použity soli kyseliny mravenčí, výhodně mravenčan amonný, nebo směsi kyseliny mravenčí s aminy.
- 29. Způsob výroby podle nároků 5 až 28, vyznačující se tím, že enantiomemí přebytek ee požadovaného enantiomeru tedy (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4- trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu v reakční směsi po ukončení reakce je větší než 80 %.
- 30. Způsob výroby podle nároku 29, vyznačující se tím, že je (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I), získaný z reakční směsi4»·· • · · · 44 • « · · »44 * · · 4 *φ·4 4 4 44 ·· 44♦· obsahující látku (I) v enantiomemím přebytku ee je větší než 80 %, převeden na sůl, která je pak krystalována z vhodného rozpouštědla,
- 31. Způsob výroby podle nároku 30, vyznačující se tím, že je látka (I) převedena na hydrochlorid.
- 32. Způsob výroby podle nároků 30 až 31, vyznačující se tím, že je jako rozpouštědlo pro krystalizaci použit rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C5 alifatický alkohol nebo jejich směsi s obsahem vody 0 až 10 % hmotn.
- 33. Způsob výroby podle nároků 30 až 32, vyznačující se tím, že je jako rozpouštědlo pro krystalizaci použita směs metanolu s isopropanolem.
- 34. Způsob výroby (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4- tetrahydroisochinolinu (I) podle nároků 5 až 33, vyznačující se tím, že je získán produkt v enantiomemím přebytku ee je větší 99 %.
- 35. Způsob výroby podle nároků 5 až 33, vyznačující se tím, že je získán produkt v enantiomemím přebytku ee je větší 99,5 %.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20090686A CZ2009686A3 (cs) | 2009-10-19 | 2009-10-19 | Zpusob prípravy (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
PCT/CZ2010/000106 WO2011047643A1 (en) | 2009-10-19 | 2010-10-14 | Method for the preparation of (ls)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethylphenyl)ethyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20090686A CZ2009686A3 (cs) | 2009-10-19 | 2009-10-19 | Zpusob prípravy (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2009686A3 true CZ2009686A3 (cs) | 2011-04-27 |
Family
ID=43513848
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20090686A CZ2009686A3 (cs) | 2009-10-19 | 2009-10-19 | Zpusob prípravy (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2009686A3 (cs) |
WO (1) | WO2011047643A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114560890A (zh) * | 2021-12-08 | 2022-05-31 | 浙江微通催化新材料有限公司 | 一种手性二胺配位金属催化剂的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10225352A1 (de) * | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Bayer Ag | Verfahren zur stereoselektiven Reduktion von 4-Aryl-4-oxobutansäure-derivaten |
MXPA05010137A (es) | 2003-03-26 | 2005-11-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tetrahidroisoquinolil acetamida para usarse como antagonistas del receptor de orexina. |
PT1751111E (pt) | 2004-03-01 | 2015-04-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituída |
-
2009
- 2009-10-19 CZ CZ20090686A patent/CZ2009686A3/cs unknown
-
2010
- 2010-10-14 WO PCT/CZ2010/000106 patent/WO2011047643A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011047643A1 (en) | 2011-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9688623B2 (en) | Processes for the preparation of (S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine | |
Karthikeyan et al. | New pyrrolidine-triazole-based C2 symmetric organocatalysts and their utility in the asymmetric Michael reaction of β-nitrostyrenes and the synthesis of nitrochromenes | |
JP7339677B2 (ja) | フルオロスルホニル含有化合物、その中間体、製造方法および使用 | |
TWI513691B (zh) | 製備苯并咪唑衍生物之方法 | |
CN105801572B (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 | |
US10676443B2 (en) | Method for producing (4S)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidine-5-carbonitrile | |
WO2016146990A1 (en) | Improved process for the preparation of apremilast | |
Kumar et al. | Cu (II)-Mediated Ortho-C–H Amination of Arenes with Free Amines | |
CN111690947A (zh) | 三氟甲基化芳基酰胺衍生物的电化学合成方法 | |
US9365494B2 (en) | Process for synthesis of amino-methyl tetralin derivatives | |
CZ2009686A3 (cs) | Zpusob prípravy (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu | |
CN103755636A (zh) | 氯卡色林消旋体衍生物的合成方法 | |
CN105636938B (zh) | 制备3-烷硫基-2-溴吡啶的方法 | |
KR20200092945A (ko) | 레날리도마이드의 결정형 | |
CZ306203B6 (cs) | Způsob syntézy lurasidonu | |
JP2004043463A (ja) | モノ−n−スルホニル化ジアミン類の製造方法、該化合物の溶液、及び水素化触媒 | |
CN103570698A (zh) | 用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用 | |
CN107056635B (zh) | 一种炔酰胺类化合物的合成方法 | |
KR20110039826A (ko) | 키랄 촉매를 이용한 키랄 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법 | |
CN101544597B (zh) | S-(-)-氨氯地平的制备方法 | |
KR20000023020A (ko) | 유기합성용 링커 결합 지지체, 그의 제조 방법 및 용도 | |
JPWO2004065368A1 (ja) | トランドラプリル合成中間体の製造方法 | |
WO2016197398A1 (zh) | 一种脒的磺酸内盐化合物及其制备方法 |