WO2021169359A1 - 一种苯并二氢呋喃并杂环类化合物及其制备方法 - Google Patents

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WO2021169359A1
WO2021169359A1 PCT/CN2020/124999 CN2020124999W WO2021169359A1 WO 2021169359 A1 WO2021169359 A1 WO 2021169359A1 CN 2020124999 W CN2020124999 W CN 2020124999W WO 2021169359 A1 WO2021169359 A1 WO 2021169359A1
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benzodihydrofuro
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伍婉卿
周菲
江焕峰
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华南理工大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Definitions

  • the developing agent is a mixed solvent of petroleum ether: ethyl acetate with a volume ratio of 200:1, and the yield is 52%.

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物及其制备方法和应用。在反应器中加入钯盐催化剂、氧化剂、添加剂和碱，接着加入 aa， bb溶于有机溶剂中，在50～70℃下搅拌反应，反应产物经分离纯化，得到多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物，上述制备方法的反应式如式(I)所示。本发明的方法以简单易得的炔酮肟醚、邻碘苯基烯基醚作为反应原料合成一系列多取代的苯并二氢呋喃并杂环类化合物，该方法具有原料简单易得，操作方便、条件温和，步骤经济性高，底物适用性广，官能团容忍性好等特点。

Description

一种苯并二氢呋喃并杂环类化合物及其制备方法 技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种苯并二氢呋喃并杂环类化合物及其制备方法。
背景技术
杂环化合物是许多天然产物、功能材料分子、农用化学品以及药物的重要组成部分。其中，苯并二氢呋喃并杂环衍生物因其突出的生物活性尤为引人关注，例如(a)Prucalopride是高亲和性5-HT4受体激动剂；(b)CellCept是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂；(c)liliflol A和(d)cedralin A是一种选择性的COX-2抑制剂。其结构式分别如下：
Figure PCTCN2020124999-appb-000001
因此探究高效合成苯并二氢呋喃并杂环化合物的方法是十分有必要的。近年来，科学家们开发了以下几种具有代表性的过渡金属催化的合成方法来构建这一杂环化合物：(1)过渡金属催化的亲核取代；(2)过渡金属催化的氢烷氧基化；(3)过渡金属催化的迁移***环化；(4)金属钯催化下的分子内Heck环化反应。(Feng,J.；Zhang,J.ACS.Catal.,2016,6,6651；Omer,A.Ther.Adv.Gastroenter.2017,10,877；Radadiya,A.；Shah,A.Eur.J.Med.Chem.2015,97,356；Coy,E.D.；Cuca,L.E.；Sefkow,M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,6922；Zhu,J.；Price,B.A.；Zhao,S.X.；Skonezny,P.M.Tetrahedron.Lett.2000,41,4011；Pelly,S.C.；Govender,S.；Fernandes,M.A.；Schmalz,H.-G.；Koning,C.B.J.Org.Chem.2007,72,2857；Saito,H.；Oishi,H.；Kitagaki,S.；Nakamura,S.；Anada,M.；Hashimoto,S.Org.Lett.2002,4,3887；Trost,B.M.；Thiel,O.R.；Tsui,H.-C.J.Am.Chem.Soc.2003,125,13155)。
尽管这些策略多种多样，但依然存在一些局限性，如反应条件苛刻、反应温度过高、底物范围受限等。这就使得反应的转化效率低，不具有广阔的应用前景，同时也不符合绿色化学的发展理念。可见，苯并二氢呋喃化合物的合成仍然存在改善和提高的空间，因此探索发展新颖高效的合成方法具有非常重要 的意义。
钯催化分子间的烯炔烃交叉偶联反应是实现杂环合成的有效策略之一，近年来的研究主要集中在烯酸酯，烯丙基溴，烯丙醇等，而对富电子烯醚的关注极少。(She,Z.；Niu,D.；Chen,L.；Gunawan,M.A.；Shanja,X.；Hersh,W.H.；Chen,Y.J.Org.Chem.2012,77,3627；Li,C.；Li,J.；Zhou,F.；Li,C.；Wu,W.J.Org.Chem.2019,84,11958；Wu,W.；Li,C.；Zhou,F.；Li,J.；Xu,X.；Jiang,H.Adv.Synth.Catal.2019,361,3813)。因此，需要发展钯催化炔酮肟醚与邻碘苯基烯基醚的交叉偶联反应，为构建苯并二氢呋喃并杂环衍生物提供一种便捷高效的新合成策略。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种苯并二氢呋喃并杂环类化合物及其制备方法。
本发明的首要目的在于提供一种苯并二氢呋喃并杂环化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供通过上述方法制备得到的多取代苯并二氢呋喃并杂环化合物。
本发明目的通过以下技术方案实现。
本发明提供的一种多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物，其结构式如下所示：
Figure PCTCN2020124999-appb-000002
其中，R 1选自苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、萘环、3-甲氧基苯基中的一种以上；
R 2选自4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-丙基-1,1’-联苯基、噻吩、正庚基中的一种以上；
R 3选自4-甲基苯基。
本发明提供一种多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物的制备方法，其反应式如下所示：
Figure PCTCN2020124999-appb-000003
其中，R 1选自苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、萘环、3-甲氧基苯基中的一种以上；
R 2选自4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-丙基-1,1’-联苯基、噻吩、正庚基中的一种以上；
R 3选自4-甲基苯基。
本发明提供的多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物的制备方法，包括如下步骤：
在反应器中加入钯盐催化剂、氧化剂、添加剂和碱，然后加入
Figure PCTCN2020124999-appb-000004
Figure PCTCN2020124999-appb-000005
溶于有机溶剂中，搅拌反应，得到反应液，将所述反应液经分离纯化后，得到所述多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物。
进一步地，所述钯盐催化剂为醋酸钯；所述钯盐催化剂的加入量与反应底物的摩尔比为(0.10～0.20):1；所述反应底物包括
Figure PCTCN2020124999-appb-000006
及
Figure PCTCN2020124999-appb-000007
进一步地，所述氧化剂为氯化铜；所述氧化剂的加入量与反应底物的摩尔比为(2.0～3.0):1；所述反应底物包括
Figure PCTCN2020124999-appb-000008
及
Figure PCTCN2020124999-appb-000009
进一步地，所述添加剂为四丁基溴化铵；所述添加剂的加入量与反应底物的摩尔比为(0.5～1.0):1；所述反应底物包括
Figure PCTCN2020124999-appb-000010
及
Figure PCTCN2020124999-appb-000011
进一步地，所述碱为碳酸钾；碱的加入量与反应底物的摩尔比为(1.5～2.0):1；所述反应底物包括
Figure PCTCN2020124999-appb-000012
及
Figure PCTCN2020124999-appb-000013
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃；搅拌反应的温度为50-70℃，所述搅拌反应的时间为10-16h。
进一步地，所述分离纯化包括：将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取， 合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除溶剂得粗产物，经薄层层析提纯得到所述多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物。
进一步地，所述薄层层析提纯为以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为展开剂的薄层层析，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为(50～200):1。
本发明的反应原理是以炔酮肟醚、邻碘苯基烯基醚为原料，在钯、氧化剂、添加剂、碱的共同作用下，通过氧钯化启动得到的芳基钯中间体对第二分子的烯烃进行迁移***，接着经过氧化加成，最后经质解一步合成多取代的苯并二氢呋喃并杂环化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)本发明提供的合成方法以简单易得的炔酮肟醚、邻碘苯基烯基醚作为反应原料合成一系列多取代的苯并二氢呋喃并杂环类化合物，该方法具有原料简单易得，操作方便、条件温和，步骤经济性高，底物适用性广，官能团的容忍性好等特点；
(2)本发明的合成方法新颖高效，并通过放大量实验初步证明了其在工业上的潜在应用价值，因而有望进一步应用于实际工业生产。
附图说明
图1和图2分别是实施例1所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图3和图4分别是实施例2所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图5和图6分别是实施例3所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图7和图8分别是实施例4所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图9和图10分别是实施例5所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图11和图12分别是实施例6所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图13和图14分别是实施例7所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图15和图16分别是实施例8所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图17和图18分别是实施例9所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图19和图20分别是实施例10所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图21和图22分别是实施例11所得目标产物的氢谱图和碳谱图。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
以下实施例中所使用的炔酮肟醚结构式为
Figure PCTCN2020124999-appb-000014
其通过如下方法制备得到：将PdCl 2(PPh 3) 2(0.5mol％)，CuI(2mol％)，末端炔烃(1.0当量)，三乙胺，酰氯(1.5当量)，依次加入25mL史莱克管，抽真空充氮气，反复操作3-4遍，反应体系在室温下反应12小时。反应结束加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，萃取有机相，浓缩过柱分离得到炔酮。将得到的炔酮溶于甲醇，加入甲氧基胺盐酸盐(2.0当量)，吡啶(1mL/3.5mmol)，无水硫酸钠(2.0当量)，将反应体系在室温下搅拌反应12小时后加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取有机相，干燥浓缩有机相，过柱分离即得到炔酮肟醚类底物。
以下实施例中所使用的邻碘苯基烯基醚结构式为
Figure PCTCN2020124999-appb-000015
其通过如下方法制备得到：将邻碘苯酚(1.0当量)，丙酮依次加入50ml圆底烧瓶，缓慢加入1,2-二溴乙烷(5.0当量)，最后加入碳酸钾(2.0当量)，室温下搅拌14小时，回流搅拌反应6小时。反应结束后水相淬灭，萃取有机相，浓缩过柱分离得到产物。将得到的产物溶于二甲基亚砜中，加入叔丁醇钾(1.5当量)，室温下反应24小时，反应结束加入水相淬灭反应，萃取有机相，浓缩过柱分离得到邻碘苯基烯基醚类底物。
实施例1
在反应管中，先依次加入0.03毫摩尔醋酸钯，0.5毫摩尔氯化铜，0.2毫摩尔四丁基溴化铵、0.4毫摩尔碳酸钾，最后加入炔酮肟醚(R 1＝R 2＝Ph)和0.4毫摩尔1-碘-2-(乙烯基氧基)苯溶于2.5毫升四氢呋喃溶剂中，在60摄氏度下转速700rpm下搅拌反应12小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为150:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率81％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.74(d,J＝7.0Hz,2H),7.65(d,J＝7.4Hz,2H),7.53–7.43(m,3H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.85(m,2H),5.85(t,J＝10.1Hz,1H),3.13(m,2H)；
13C NMR(125MHz,CDCl 3)δ169.6,163.7,158.7,130.5,129.6,129.0,128.9,128.8,128.5,128.4,128.3,127.5,126.8,124.5,120.8,112.8,109.5,75.5,34.7；
IR(KBr)ν max 3359,3056,2926,1604,1460,1230,1017,910,726,496cm -1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C 23H 18NO 2,[M+H] +:340.1332,found 340.1331。
经以上数据推断得到如下结构：
Figure PCTCN2020124999-appb-000016
实施例2
在反应管中，先依次加入0.03毫摩尔醋酸钯，0.5毫摩尔氯化铜，0.2毫摩尔四丁基溴化铵、0.4毫摩尔碳酸钾，最后加入炔酮肟醚(R 1＝4-甲基苯基，R 2＝Ph)和0.4毫摩尔1-碘-2-(乙烯基氧基)苯溶于2.5毫升四氢呋喃溶剂中，在60摄氏度下转速700rpm下搅拌反应12小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为150:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率80％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.73(d,J＝7.0Hz,2H),7.56(d,J＝7.7Hz,2H),7.46(m,3H),7.17(m,3H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.86(m,2H),5.84(t,J＝10.1Hz,1H),3.52–2.94(m,2H),2.36(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl 3)δ169.5,163.6,158.7,139.7,130.4,129.2,128.8,128.7,128.4,128.3,127.5,126.9,126.0,124.6,120.8,112.5,109.5,75.6,34.6,21.3；
IR(KBr)ν max 3432,3050,2931,1613,1461,1327,1228,1021,913,827,744,592,503cm -1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C 24H 20NO 2,[M+H] +:354.1489,found 354.1484。
经以上数据推断得到如下结构：
Figure PCTCN2020124999-appb-000017
实施例3
在反应管中，先依次加入0.03毫摩尔醋酸钯，0.5毫摩尔氯化铜，0.2毫摩尔四丁基溴化铵、0.4毫摩尔碳酸钾，最后加入炔酮肟醚(R 1＝4-氯苯基，R 2＝Ph)和0.4毫摩尔1-碘-2-(乙烯基氧基)苯溶于2.5毫升四氢呋喃溶剂中，在60摄氏度下转速700rpm下搅拌反应12小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为 100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率84％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75(d,J＝6.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝6.6Hz,3H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.89(t,J＝6.4Hz,2H),5.86(t,J＝10.0Hz,1H),3.23(m,1H),3.08(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl 3)δ169.8,162.6,158.6,135.9,130.6,130.2,128.9,128.7,128.5,128.4,127.5,127.2,126.6,124.6,121.0,112.8,109.5,75.3,34.8；
IR(KBr)ν max 3057,2930,1597,1460,1328,1229,1092,1012,917,833,747,510cm -1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C 23H 16ClNNaO 2,[M+Na] +:396.0762,found 396.0762。
经以上数据推断得到如下结构：
Figure PCTCN2020124999-appb-000018
实施例4
在反应管中，先依次加入0.03毫摩尔醋酸钯，0.5毫摩尔氯化铜，0.2毫摩尔四丁基溴化铵、0.4毫摩尔碳酸钾，最后加入炔酮肟醚(R 1＝萘环，R 2＝Ph)和0.4毫摩尔1-碘-2-(乙烯基氧基)苯溶于2.5毫升四氢呋喃溶剂中，在60摄氏度下转速700rpm下搅拌反应12小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率72％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.16(s,1H),7.82(m,5H),7.52(m,5H),7.49–7.38(m,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(q,J＝8.0Hz,2H),6.84(t,J＝7.4Hz,1H),5.97(t,J＝10.0Hz,1H),3.41–2.96(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl 3)δ169.9,163.5,158.7,133.6,132.9,130.5,129.0,128.9,128.5,128.4,128.3,127.5,127.4,126.9,126.3,125.7,124.7,120.9,112.7,109.6,75.6,34.7；
IR(KBr)ν max 3411,3223,3053,2938,2251,1594,1460,1228,917,750,579, 480cm -1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C 27H 19NNaO 2,[M+Na] +:412.1308,found 412.1313。
经以上数据推断得到如下结构：
Figure PCTCN2020124999-appb-000019
实施例5
在反应管中，先依次加入0.03毫摩尔醋酸钯，0.5毫摩尔氯化铜，0.2毫摩尔四丁基溴化铵、0.4毫摩尔碳酸钾，最后加入炔酮肟醚(R 1＝3-甲氧基苯基，R 2＝Ph)和0.4毫摩尔1-碘-2-(乙烯基氧基)苯溶于2.5毫升四氢呋喃溶剂中，在60摄氏度下转速700rpm下搅拌反应12小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为80:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率78％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.80(d,J＝6.6Hz,2H),7.51(d,J＝5.2Hz,3H),7.31(m,2H),7.21(m,2H),7.01(m,2H),6.90(m,2H),5.91(t,J＝10.2Hz,1H),3.58(s,3H),3.19(d,J＝10.2Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl 3)δ169.8,163.4,159.5,158.6,130.4,130.2,129.6,128.8,128.3,128.2,127.3,126.9,124.6,121.1,120.9,116.6,113.1,112.2,109.5,75.5,54.8,34.4；
IR(KBr)ν max 3488,3059,2937,2840,1594,1467,1309,1232,1163,1034,903,750,694,528,451cm -1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C 24H 20NO 3,[M+H] +:370.1438,found 370.1445。
经以上数据推断得到如下结构：
Figure PCTCN2020124999-appb-000020
实施例6
在反应管中，先依次加入0.03毫摩尔醋酸钯，0.5毫摩尔氯化铜，0.2毫摩 尔四丁基溴化铵、0.4毫摩尔碳酸钾，最后加入炔酮肟醚(R 1＝Ph,R 2＝4-甲氧基苯基)和0.4毫摩尔1-碘-2-(乙烯基氧基)苯溶于2.5毫升四氢呋喃溶剂中，在60摄氏度下转速700rpm下搅拌反应12小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率74％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图11和图12所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.79–7.57(m,4H),7.48–7.28(m,3H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,3H),6.85(m,2H),5.82(t,J＝10..2Hz,1H),3.84(s,3H),3.27–2.90(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl 3)δ169.6,163.6,161.3,158.7,129.9,129.5,129.1,128.8,128.5,128.3,126.9,124.6,120.7,120.0,114.2,111.6,109.5,75.7,55.3,34.5；
IR(KBr)ν max 3591,3442,3228,2935,2838,2248,1622,1459,1248,1170,1100,1026,910,835,529,449cm -1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C 24H 20NO 3,[M+H] +:370.1438,found 370.1441。
经以上数据推断得到如下结构：
Figure PCTCN2020124999-appb-000021
实施例7
在反应管中，先依次加入0.03毫摩尔醋酸钯，0.5毫摩尔氯化铜，0.2毫摩尔四丁基溴化铵、0.4毫摩尔碳酸钾，最后加入炔酮肟醚(R 1＝Ph,R 2＝3-甲基苯基)和0.4毫摩尔1-碘-2-(乙烯基氧基)苯溶于2.5毫升四氢呋喃溶剂中，在60摄氏度下转速700rpm下搅拌反应12小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为150:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率75％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图13和图14所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.37(m,4H),7.28(s,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.86(m,2H),5.84(t,J＝10.0Hz,1H),3.19(m,1H),3.09(m,1H),2.26(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl 3)δ169.8,163.7,158.8,138.7,131.2,129.6,129.1,129.0,128.9,128.7,128.6,128.4,127.5,127.0,125.4,124.5,120.8,112.8,109.6,75.4,34.8,21.2；
IR(KBr)ν max 3557,3468,3188,3036,2930,2852,2717,2546,2428,1622,1464,1317,1229,1091,908,749,582,483cm -1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C 24H 20NO 2,[M+H] +:354.1489,found 354.1486。
经以上数据推断得到如下结构：
Figure PCTCN2020124999-appb-000022
实施例8
在反应管中，先依次加入0.03毫摩尔醋酸钯，0.5毫摩尔氯化铜，0.2毫摩尔四丁基溴化铵、0.4毫摩尔碳酸钾，最后加入炔酮肟醚(R 1＝Ph,R 2＝4-丙基-1,1’-联苯基)和0.4毫摩尔1-碘-2-(乙烯基氧基)苯溶于2.5毫升四氢呋喃溶剂中，在60摄氏度下转速700rpm下搅拌反应12小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率81％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图15和图16所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,4H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(m,3H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),6.95–6.79(m,2H),5.90(t,J＝10.0Hz,1H),3.34–2.98(m,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),1.72(m,2H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl 3)δ169.4,163.7,158.7,143.2,142.7,137.2,129.6,129.0,128.9,128.7,128.5,128.3,127.2,126.9,126.8,125.9,124.6,120.8,112.7,109.5,75.5,37.6,34.7,24.4,13.8；
IR(KBr)ν max 3485,3387,3049,2935,1610,1489,1319,1229,1097,1016,916,826,741,515cm -1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C 32H 27NNaO 2,[M+Na] +:480.1934,found 480.1933。
经以上数据推断得到如下结构：
Figure PCTCN2020124999-appb-000023
实施例9
在反应管中，先依次加入0.03毫摩尔醋酸钯，0.5毫摩尔氯化铜，0.2毫摩尔四丁基溴化铵、0.4毫摩尔碳酸钾，最后加入炔酮肟醚(R 1＝Ph,R 2＝噻吩)和0.4毫摩尔1-碘-2-(乙烯基氧基)苯溶于2.5毫升四氢呋喃溶剂中，在60摄氏度下转速700rpm下搅拌反应12小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为150:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率70％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图17和图18所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,2H),7.48(d,J＝5.0Hz,1H),7.44–7.30(m,4H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.87(t,J＝6.4Hz,2H),5.86(t,J＝10.4Hz,1H),3.31–2.96(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl 3)δ165.3,163.5,158.7,129.6,128.9,128.8,128.6,128.4,128.2,126.9,126.8,126.7,126.6,124.6,121.0,112.1,109.6,75.5,34.8；
IR(KBr)ν max 3560,3093,2931,1706,1601,1460,1349,1227,900,742cm -1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C 21H 15NNaO 2S,[M+Na] +:368.0716,found 368.0718。
经以上数据推断得到如下结构：
Figure PCTCN2020124999-appb-000024
实施例10
在反应管中，先依次加入0.03毫摩尔醋酸钯，0.5毫摩尔氯化铜，0.2毫摩尔四丁基溴化铵、0.4毫摩尔碳酸钾，最后加入炔酮肟醚(R 1＝Ph,R 2＝正庚基)和0.4毫摩尔1-碘-2-(乙烯基氧基)苯溶于2.5毫升四氢呋喃溶剂中，在60摄氏度下转速700rpm下搅拌反应12小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为 200:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率52％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图19和图20所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58(d,J＝7.0Hz,2H),7.43–7.31(m,3H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.93–6.75(m,2H),5.73(t,J＝9.6Hz,1H),3.40(m,1H),3.12(m,1H),2.79(m,2H),1.69(m,2H),1.40–1.15(m,8H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl 3)δ172.1,162.2,158.9,129.4,129.1,128.6,128.5,128.3,126.2,124.6,120.8,113.4,109.3,75.4,36.5,31.6,29.1,28.7,28.0,26.4,22.5,14.0；
IR(KBr)ν max 3281,3056,2933,2862,1693,1600,1462,1334,1231,914,749,524cm -1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C 24H 27NNaO 2,[M+Na] +:384.1934,found 384.1939。
经以上数据推断得到如下结构：
Figure PCTCN2020124999-appb-000025
实施例11
在反应管中，先依次加入0.03毫摩尔醋酸钯，0.5毫摩尔氯化铜，0.2毫摩尔四丁基溴化铵、0.4毫摩尔碳酸钾，最后加入炔酮肟醚(R 1＝R 2＝Ph)和0.4毫摩尔2-碘-4-甲基1-(乙烯基氧基)苯溶于2.5毫升四氢呋喃溶剂中，在60摄氏度下转速700rpm下搅拌反应12小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为150:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率47％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图21和图22所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.74(d,J＝7.2Hz,2H),7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.46(d,J＝6.6Hz,3H),7.36(m,3H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.81–6.68(m,2H),5.81(t,J＝10.0Hz,1H),3.09(q,J＝15.6Hz,2H),2.26(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl 3)δ169.6,156.6,130.4,130.1,129.6,129.0,128.9,128.8,128.6,128.5,128.4,127.5,126.8,125.1,112.7,109.0,99.9,75.6,34.8,20.7；
IR(KBr)ν max 3504,3232,3163,3062,2927,2848,2762,2678,2421,2256,2081, 1964,1876,1622,1477,1215,1117,1016,910,807,714,616,525,438cm -1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C 24H 20NO 2,[M+H] +:354.1489,found 354.1490。
经以上数据推断得到如下结构：
Figure PCTCN2020124999-appb-000026
以上实施例仅为本发明较优的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明，本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的改变、替换、修饰等均应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

  1. 一种多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物，其特征在于，结构式如下所示：
    Figure PCTCN2020124999-appb-100001
    其中，R 1选自苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、萘环、3-甲氧基苯基中的一种以上；
    R 2选自4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-丙基-1,1’-联苯基、噻吩、正庚基中的一种以上；
    R 3选自4-甲基苯基。
  2. 一种多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物的制备方法，其特征在于，反应式如下所示：
    Figure PCTCN2020124999-appb-100002
    其中，R 1选自苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、萘环、3-甲氧基苯基中的一种以上；
    R 2选自4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-丙基-1,1’-联苯基、噻吩、正庚基中的一种以上；
    R 3选自4-甲基苯基。
  3. 根据权利要求2所述的多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    在反应器中加入钯盐催化剂、氧化剂、添加剂和碱，然后加入
    Figure PCTCN2020124999-appb-100003
    Figure PCTCN2020124999-appb-100004
    溶于有机溶剂中，搅拌反应，得到反应液，将所述反应液经分离纯化后，得到所述多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物。
  4. 根据权利要求3所述的多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物的制备方法，其特征在于，所述钯盐催化剂为醋酸钯；所述钯盐催化剂的加入量与反应底物的摩尔比为(0.10～0.20):1；所述反应底物包括
    Figure PCTCN2020124999-appb-100005
    及
    Figure PCTCN2020124999-appb-100006
  5. 根据权利要求3所述的多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为氯化铜；所述氧化剂的加入量与反应底物的摩尔比为(2.0～3.0):1；所述反应底物包括
    Figure PCTCN2020124999-appb-100007
    及
    Figure PCTCN2020124999-appb-100008
  6. 根据权利要求3所述的多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物的制备方法，其特征在于，所述添加剂为四丁基溴化铵；所述添加剂的加入量与反应底物的摩尔比为(0.5～1.0):1；所述反应底物包括
    Figure PCTCN2020124999-appb-100009
    及
    Figure PCTCN2020124999-appb-100010
  7. 根据权利要求3所述的多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钾；碱的加入量与反应底物的摩尔比为(1.5～2.0):1；所述反应底物包括
    Figure PCTCN2020124999-appb-100011
    及
    Figure PCTCN2020124999-appb-100012
  8. 根据权利要求3所述的多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃；所述搅拌反应的时间为10-16h。
  9. 根据权利要求3所述的多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物的制备方法，其特征在于，所述分离纯化包括：将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除溶剂得粗产物，经薄层层析提纯得到所述多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物。
  10. 根据权利要求9所述的多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物的制备方法，其特征在于，所述薄层层析提纯为以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为展开剂的薄层层析，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为(50-200):1。
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