KR20050044365A - Ｉｇｇ 항체의 안정한 액상 약학 제형물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약 pH 5.5 내지 약 pH 6.5 의 pH를 갖는 약 20-60mM 숙시네이트 완충액, 또는 30-70mM 히스티딘 완충액 중의 고농도, 예를 들면, 50mg/mL 이상의 항체, 약 0.01% - 0.1 % 폴리소르베이트, 및 제형물의 등장성에 기여하는 장성 조절제를 함유하는 안정한 액상 제형물에 관한 것이다. 본 액상 제형물은 냉장 온도(2-8℃)에서는 1년 이상, 그리고 바람직하게는 2년 동안 안정하다. 본 액상 제형물은 피하 주사에 적합하다. 본 발명은 다클리주매브, 인간화된 항-IL-2 수용체 모노클로날 항체; HAIL-12, 인간화된 항-IL-12 모노클로날 항체; HuEP5C7, 인간화된 항-IL-셀렉틴 모노클로날 항체; 및 플린토주매브, 인간화된 항-감마 인터페론 모노클로날 항체에 의해 예시된다.

Description

ＩＧＧ 항체의 안정한 액상 약학 제형물 {STABLE LIQUID PHARMACEUTICAL FORMULATION OF IGG ANTIBODIES}
본 발명은 일반적으로는 항체의 약학 제형물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 안정한, 액상의, 고농도의 항체 제형물에 관한 것이다. 본 발명은 다클리주매브(Daclizumab), 항-IL-2 수용체 항체; HAIL-12, 인간화된 항-IL-12 모노클로날 항체; 및 HuEP5C7, 인간화된 항-L-셀렉틴 모노클로날 항체의 안정화된 액상 제형물에 의해 예시된다.
인간용으로 의도된 많은 단백질 제제(preparation)는 단백질의 변질, 응집 및 다른 변성을 방지하기 위해 제제의 사용 전에 안정제를 필요로 한다. 이러한 불안전성은 가용/불용 입자의 형성으로 나타나며 이는 종종 단백질 제제가 보관 중 시간의 경과에 따라 또는 배달 동안에 증가된다. 단백질 약물 제형의 개발에 있어서 주요 목적은 단백질 용해도, 안정성 및 생활성도 모두를 유지하는 것이다.
특히, 면역글로불린은 용액 중에서 응집물 및 입자를 형성하는 경향의 특성을 갖는 것으로 인식되며, 그리하여, 정맥 또는 피하 주사용으로 사용되기 전에 여과가 요구된다. 구체적으로 면역글로불린이 고농도로 제형화된 경우에 단백질 응집물 및 입자의 형성은 오랫동안 비경구적 면역글로불린 제품의 개발에 있어서 걸림돌이 되어왔다. SynagisTM(MedImmune)는 재조합 DNA 기술로 생산된 인간화된 모노클로날 IgG1 항체로, 호흡기세포융합바이러스(RSV)의 T 단백질의 A 항원 부위에 있는 에피토프에 대해 유도된 항체이다. SynagisTM 는 인간(90%) 및 뮤린 (10%) 항체 서열의 복합체이다. SynagisTM 는 주사를 위해 멸균수로 재구성을 해야하는 멸균의 동결 건조된 제품으로 공급된다. 재구성된 SynagisTM 는 오로지 근육내주사로 투여된다. 재구성 시, SynagisTM 는 하기의 부형제를 포함한다: 47mM 히스티딘, 3.0mM 글리신, 5.6% 만니톨, 및 바이알(vial) 당 100 mg의 농도로 활성성분, IgG1 항체. 재구성된 SynagisTM 는 재구성 후 6 시간 이내에 투여되어야 한다.
WO 89/11297은 1-25 mg/mL IgG 모노클로날 항체의 동결 건조된 제형물, 2-10% 말토스, 및 pH 3.0 내지 6.0 인 소디움 아세테이트, 포스페이트, 또는 시트레이트 완충액을 함유하는 동결 건조된 모노클로날 항체 제형물을 개시한다.
WO 97/45140은 pH6.0, 0.05mM EDTA, 100mM 소디움 시트레이트 중에 약 100mg/mL로 농축된 항-CD4 항체의 수성 제제를 개시한다. 상기 출원은 항체의 농축 후에 단백질 응집물을 반영할 가능성이 높은, 탁도에 있어 약간의 증가가 있음을 개시한다. 이러한 응집물의 제거는 폴리소르베이트 80의 첨가 및 멸균 여과를 요구한다.
WO 90/11091은 pH 6.8-7.4, 8-20 mM 포스페이트 완충액, 270 mM 염화나트륨 중에 약 5 mg/mL의 IgM, 2.5-5% (w/v) 인간혈청 알부민을 함유하는 주사 가능한 수성 조성물을 개시한다.
U.S. 특허 제 6,171,586호는 종전에 동결건조를 거치지 않는 치료적으로 유효한 양의 항체, 약 pH 4.8 내지 약 5.5의 아세테이트 완충액, 계면활성제, 및 폴리올을 함유하는 안정한 수성 약학 제형물을 개시하지만, 상기 제형물은 장성화하는(tonicifying)양의 소디움 클로라이드가 결핍되었다.
U.S. 특허출원공보 US 2001/0014326A1은 25 mg/mL 항-IgE 항체, 5 mM 히스티딘, pH 6.0, 85 mM 슈크로스, 및 0.01% 폴리소르베이트 20을 함유하는 예비동결건조된 항체 제형물을 개시한다.
U.S. 특허 제5,744,132호는 약 5.6의 pH를 갖는, 1-1000 ㎍/mL IL-12 항체, 2% 슈크로스, 4.15% 만니톨, 10 mM 소디움 숙시네이트, 및 약 0.02% Tween 20을 함유하는 조성물을 개시한다.
U.S. 특허 제6,267,958호는 20mM 히스티딘, pH 6.0, 340mM 슈크로스, 0.04% 폴리소르베이트 20, 및 0.9% 벤질알콜 중에 100 mg/mL 루매브(ruhMab) E25의 재구성된 제형물을 개시한다.
U.S. 특허 제 6,165,467호는 수탁번호가 HB8307인 하이브리도마 세포에 의해 생산된 인간 모노클로날 항체 조성물을 안정화하기 위한 방법을 개시하며, 이는 pH 7.2 내지 7.4 인 인산염의 안정화된 완충 용액 중에서 인간 모노클로날 항체를 투석하는 것을 포함하며, 상기 용액은 상기 모노클로날 항체 mg 당 1-20 mg의 D-만니톨, 상기 모노클로날 항체 mg 당 0.005-0.2 millimole의 글리신, 및 상기 용액의 pH를 안정화하기 위해 pH를 안정화하는 양의 인산염을 함유한다.
안정한 액상 항체 제제에 대한 요구가 있으며, 여기에서 항체 농도는 50mg/mL 이상이며; 이러한 제제는 인간에게 정맥, 근육내, 복강내, 또는 피하 주사를 포함하는 비경구투여에 적당하다.
발명의 요약
본 발명은 고농도, 예를 들면, 20-60mM 숙시네이트 완충액 또는 30-70 mM 히스티딘 완충액 (pH는 약 pH 5.5 내지 약 pH 6.5임) 중에 50mg/mL 이상의 항체, 장성(tonicity) 조절제, 및 약 0.01-0.1% 폴리소르베이트를 함유하는 안정한 액상 약학 제형물에 관한 것이다. 상기 제형물은 항체의 물리적, 화학적 및 생물학적 안정성을 유지하며 최종 생산물에서 인간대상체로의 투여가 의도된 면역글로불린의 응집물 또는 입자의 형성을 방해한다. 본 발명의 바람직한 항체는 인간화된 항-IL-2 수용체 모노클로날 항체인 다클리주매브(Daclizumab); 인간화된 항-IL-12 모노클로날 항체인 HAIL-12; 인간화된 항-L-셀렉틴 모노클로날 항체인 HuEP5C7; 및 인간화된 항-감마 인터페론 모노클로날 항체인 플린토주매브(Flintozumab)를 포함한다. 액상 항체 제형물은 1년 이상 및 바람직하게는 2년간 냉장 온도(2-8℃)에서 안정하다. 상기 액상 제형물은 또한 실온(23-27℃)에서도 6개월 이상 안정하다. 상기 액상 제형물은 피하 주사에 적합하다.
(도면의 간단한 설명)
도 1A 는 % 클립형성을 나타내며, 도 1B는 % 응집물을 나타내며, 이는 시료를 45℃에서 4주 인큐베이션 후에 SEC-HPLC로 분석된 다양한 pH 수준에서 형성된 클립(clips) 백분율과 응집체의 백분율을 나타낸다.
도 2A는 시료를 45℃에서 4주 인큐베이션 후에 cIEF로 분석된 다양한 pH 수준에서 수득된 분해의 백분율을 나타낸다.
도 3은 시료를 45℃에서 4주 인큐베이션 후에 Promega IsoQuant 키트로 분석된 다양한 pH 수준에서 형성된 이소-아스파르트산의 백분율을 나타낸다.
도 4는 37℃에서 인큐베이션 후에 시간에 따른 상이한 완충액들의 효능에의 영향을 나타낸다.
I. 정의
본원에서 사용된 대로, 용어 "완충액"은 수용 가능한 영역에서의 용액 pH를 유지하는 작용제(agent)를 포괄하며 그리고 숙시네이트(소디움), 히스티딘, 포스페이트(소디움 또는 포타슘), 트리스(트리스(히드록시메틸)아미노메탄), 디에타놀아민 등을 포함한다. 본 발명의 완충액은 약 5.5 내지 약 6.6 범위에 있는 pH를 갖으며; 그리고 바람직하게는 약 6.0의 pH를 갖는다. 상기 범위에서 pH를 조절하는 완충액의 예는 숙시네이트(예컨대 소디움 숙시네이트), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트 포스페이트 및 기타 유기산 완충액을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제" (운반체, 첨가제)는 대상체 포유류에게 무리 없이 투여될 수 있는 불활성 물질이며 사용된 활성 성분의 유효한 일회량을 제공한다. 상기 물질들은 항체의 물리적, 화학적 및 생물학적 구조를 안정화하기 위해 제형물에 첨가된다. 용어는 또한 의도된 투여 방식에 적합한, 등장(isotonic) 제형물을 수득하는데 필요할 수도 있는 첨가제를 언급하는 것이다.
용어 "약학 제형물" 은 활성 성분의 생물학적인 활성이 절대적으로 효과적이도록 하는 형태에 있는 제제를 언급하는 것이며, 그리고 이는 제형물이 투여될 대상체에게 유독한 추가의 성분을 포함하지 않는다.
"안정한" 제형물은 이에 포함된 단백질이 본질적으로 보관 시에 단백질의 물리적 안정성, 화학적 안정성, 및 생물학적 활성을 유지하는 것이다. 단백질의 안정성을 측정하는 다양한 분석 기술이 당업계에서 이용가능하고, [Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) 및 Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90 (1993)]에 개관되어 있다. 안정성은 선택된 기간 동안에 선택된 온도에서 측정될 수 있다.
"안정된" 액상 항체 제형물은 냉장 온도(2-8℃)에서는 12개월 이상, 바람직하게는 2년, 및 더욱 바람직하게는 3년 동안; 또는 실온(23-27℃)에서는 3개월 이상, 바람직하게는 6개월, 및 더욱 바람직하게는 1년 동안 상당한 변화가 관찰되지 않는 액상 항체 제형물이다. 안정성의 기준은 하기와 같다. SEC-HPLC 분석으로 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하의 항체 단량체가 분해된다. 용액은 무색이거나, 또는 육안으로 분석 시 투명 내지 약간의 유백색이다. 제형물의 농도, pH 및 삼투압은 +/- 10% 이하의 변화를 갖는다. 약효는 대조군의 70-130% 내, 바람직하게는 80-120% 내이다. 클리핑(가수분해)은 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하로 관찰된다. 응집물은 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하로 형성된다.
만약 색상 및/또는 탁도가 육안 검사로, 또는 UV 광산란, 크기배제크로마토그래피(SEC-HPLC) 및 동적인 광산란으로 측정된 경우, 응집, 침전 및/또는 분해의 상당한 증가를 보이지 않는다면, 항체는 약학 제형물 중에서 "물리적 안정성을 유지"한다. 추가하여 단백질의 구조도 변경되지 않는다. 단백질 구조의 변화는 단백질의 3차 구조를 측정하는 형광 분광법, 및 단백질의 2차 구조를 측정하는 FTIR 분광법으로 평가될 수 있다.
만약 상당한 화학적 변경을 나타내지 않는다면, 항체는 약학 제형물 중에서 "화학적 안정성을 유지"한다. 화학적 안정성은 화학적으로 변경된 단백질의 형태를 검출하고 정량하여 평가된다. 종종 단백질의 화학적 구조를 변경하는 분해 과정은 가수분해 또는 클리핑(크기배제크로마토그래피 및 SDS-PAGE와 같은 방법으로 평가됨), 산화(질량분광기 또는 MALDI/TOF/MS와 함께 펩티드 맵핑과 같은 방법으로 평가됨), 탈아미드화(이온교환 크로마토그래피, 모세관 등전집속, 펩티드 맵핑, 이소아스파르트산 측정과 같은 방법으로 평가됨), 및 이성질화(이소아스파르트산 함량 측정, 펩티드 맵핑 등으로 평가됨)을 포함한다.
만약 주어진 시간에 항체의 생물학적 활성이 약학 제형물이 제조될 당시에 나타낸 미리 결정되어진 생물학적인 활성의 범위 내이면, 항체는 약학 제형물 중에서 "생물학적 활성을 유지"한다. 항체의 생물학적 활성은 예를 들면 항원에 결합하는 ELISA 분석으로 결정될 수 있다.
용어 "등장"은 관심있는 제형물이 인간 혈액과 근본적으로 동일한 삼투압을 갖는 것을 의미한다. 등장 제형물은 일반적으로 약 270-328 mOsm의 삼투압을 가질 것이다. 약간 저장성(hypotonic)인 삼투압은 250-269mOsm 이며 약간 고장성(hypertonic)인 삼투압은 328-350mOsm 이다. 삼투압은, 예를 들면, 증기압 또는 얼음-동결형 삼투압계를 사용하여 측정될 수 있다.
"장성(tonicity) 조절제"는 제형물에 등장성을 제공하기 위해 제형물에 첨가될 수 있는 약학적으로 허용가능한 불활성 물질이다. 본 발명에 적합한 장성 조절제는 염 및 아미노산을 포함한다.
II. 분석 방법
하기의 기준은 안정한 약학 항체 제형물의 개발에 중요하다. 항체 제형물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 상기 항체 제형물은 항체가 이의 물리적, 화학적 및 생물학적 활성을 유지하도록 제형화된다. 상기 제형물은 바람직하게는 냉장온도(2-8℃)에서 1년 이상, 그리고 실온(23-27℃)에서는 6개월 동안 안정하다.
상기 생산물의 안정성을 평가하기 위한 분석법은 크기배제크로마토그래피(SEC-HPLC), 동적 광산란 시험(DLS), 시차주사열량계(DSC), iso-asp 정량, 효능, 340nm에서 UV, 및 UV 분광법을 포함한다. SEC (J. Pharm. Scien., 83:1645-1650, (1994); Pharm. Res., 11:485 (1994); J. Pharm. Bio. Anal., 15:1928 (1997); J. Pharm. Bio. Anal., 14:1133-1140 (1986))은 생산물 중의 단량체의 백분율을 측정하고, 가용성 응집물 및 클립 양의 정보를 제공한다. DSC (Pharm. Res., 15:200 (1998); Pharm. Res., 9:109 (1982))는 단백질 변성 온도 및 글래스 전이 온도의 정보를 제공한다. DLS (American Lab., Nov. (1991))는 평균 확산계수를 측정하며, 그리고 가용성 및 불용성 응집물 양에 대한 정보를 제공한다. 340nm에서 UV는 340nm에서 산란된 광의 강도를 측정하며 그리고 가용성 및 불용성 응집물의 양에 대한 정보를 제공한다. UV 분광법은 278nm에서의 흡광도를 측정하며 단백질 농도의 정보를 제공한다.
시료 중 iso-Asp 함량은 IsoQuant Isoaspartate 검출 키트(Promega)로 측정된다. 상기 키트는 구체적으로 표적 단백질에 있는 이소아스파르트산 잔기의 존재를 검출하기 위해 효소 단백질 이소아스파르틸 메틸트랜스페라제(PIMT)를 사용한다. PIMT는 α-카르복실 위치에서 S-아데노실-L-메티오닌으로부터 이소아스파르트산으로 메틸기의 전달을 촉매하여, 과정 중에 S-아데노실-L-호모시스테인(SAH)을 생성한다. 이는 비교적 작은 분자이며, 통상적으로 키트에 제공된 SAH 표준 물을 사용하여 역상 HPLC로 분리하여 정량될 수 있다.
항체의 효능 또는 생활성도는 이의 항원에의 결합력으로 측정된다. 항체의 항원에의 특이적 결합은 당업계에서 공지된 임의의 방법으로 정량될 수 있는데, 예를 들면, ELISA(enzyme-linked immunosorbant assay)(효소에 연결된 면역흡착 분석)과 같은 면역 분석법으로 정량될 수 있다.
III. 항체의 제조
본 발명은 항체를 포함하는 안정한 수성 제형물에 관한 것이다. 본 제형물 중의 항체는 항체를 생산하는 당업계에서 입수할 수 있는 기술을 사용하여 제조되며, 이의 예시적인 방법은 하기 부분에서 더욱 자세히 기술된다.
항체는 관심있는 항원에 대하여 만들어진다. 바람직하게, 항원은 생물학적으로 중요한 폴리펩티드이며 포유 동물에게 항체의 투여는 질병을 예방 또는 치료한다. 그러나, 비폴리펩티드성 항원에 대한 항체(예컨대 종양과 연관된 글리코리피드 항원; U.S. 특허 제 5,091,178호 참조)가 또한 고려될 수 있다.
항원이 폴리펩티드인 경우에, 이는 막관통분자(예를 들면 수용체) 또는 성장인자와 같은 리간드일 수 있다. 예시적인 항원은 예컨대 레닌; 인간 성장호르몬 및 소(bovine)성장호르몬을 포함하는 성장호르몬; 성장호르몬분비인자; 부갑상선 호르몬; 갑상선자극 호르몬; 지단백질; 알파-1-항트립신; 인슐린 A-사슬; 인슐린 B-사슬; 프로인슐린; 난포자극호르몬; 칼시토닌; 황체형성호르몬; 글루카곤; 응고인자 예컨대 펙터 VIIIC, 펙터 IX, 조직인자, 및 본 윌레브랜즈(Von Willebrands)인자; 항-응고인자 예컨대 단백질 C; 심방나트륨이뇨인자; 허파계면활성제; 플라스미노겐 활성인자, 예컨대 유로키나아제 또는 인간 뇨 또는 조직-형 플라스미노겐 활성인자(t-PA); 봄베신; 트롬빈; 조혈성장인자; 종양괴사인자-알파 및 -베타; 엔케팔리나아제; RNATES(Regulated on activation Normally T-cell Expressed and Secreted)(보통 T-세포 발현 및 분비되며 활성화 시에 조절됨); 인간 대식세포 염증단백질(MIP-1-알파); 혈청 알부민, 예컨대 인간 혈청알부민; 무엘레리안(Muellerian)-억제 물질; 릴렉신 A-사슬; 릴렉신 B-사슬; 프로릴렉신; 마우스 생식샘자극호르몬-연관된 펩티드; 미생물 단백질, 예컨대 베타-락타메이즈; DNase; IgE; 세포독성 T-림프구 연관된 항원(CTLA), 예컨대 CTLA-4; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피세포 성장인자(VEGF); 호르몬 또는 성장인자에 대한 수용체; 단백질 A 또는 D; 류마티스 인자; 향신경인자, 예컨대 골유래의 향신경인자(BDNF), 뉴로트로핀-3, -4, -5 또는 -6 (NT-3, NT-4, NT-5, 또는 NT-6), 또는 신경성장인자 예컨대 NGF-β; 혈소판-유래 성장인자(PDGF); 섬유모세포성장인자, 예컨대 aFGF 및 bFGF; 표피성장인자(EGF); 전환성장인자(TGF), 예컨대 TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 , TGF-β4, 또는 TGF-β5 를 포함하는 TGF-α 및 TGF-β; 인슐린 유사 성장인자-I 및 -II (IGF-I 및 IGF-II); des(1-3)-IGF-I(뇌의 IGF-I), 인슐린 유사 성장인자 결합 단백질; CD 단백질, 예컨대 CD3, CD4, CD8, CD19 및 CD20; 적혈구생성인자; 골유도성인자; 면역독소; 골향성단백질(BMP); 인터페론 예컨대 인터페론-α, -β, 및 -γ; 콜로니자극인자(CSF), 예를 들면 M-CSF, GM-CSF, 및 G-CSF; 인터루킨(IL), 예를 들면, IL-1 내지 IL-12; IL-1 내지 IL-12에 대한 수용체; 셀렉틴, 예컨대 L, E, 및 P-셀렉틴; 과산소디스뮤타아제; T-세포 수용체; 막표면 단백질; 분해촉진인자; 바이러스 항원 예컨대, 예를 들면, AIDS 외피 부분; 수송 단백질; 귀소수용체; 어드레신(addressins); 조절 단백질; 인테그린 예컨대 CD11a, CD11b, CD11c, CD18, ICAM, VLA-4 및 VCAM; 종양관련 항원, 예컨대 HER2, HER3 또는 HER4 수용체; 및 상기 열거된 임의의 폴리펩티드의 단편을 포함한다.
재조합 기술을 이용하는 경우, 항체는 원형질막주위공간에서 세포 내에서 생산될 수 있거나, 또는 매질로 직접 분비될 수 있다. 만약 항체가 세포 내에서 생산된다면, 첫 번째 단계로서, 숙주세포 또는 용해된(lysed) 세포의 입자성 잔해가, 예를 들면 원심분리 또는 초원심분리로 제거된다. 항체가 매질로 분비되는 경우는, 일반적으로는, 시중에서 구입할 수 있는 단백질 농축 필터, 예를 들면, Amicon 또는 Millipore Pellicon 초여과 유니트를 사용하여 상기 발현 시스템으로부터의 상층액을 먼저 농축한다. PMSF 같은 단백질분해 억제제는 단백질 분해를 억제하기 위해 앞서 수행된 임의의 단계에 포함될 수 있으며, 항생제는 우발적 감염물의 성장을 예방하기 위해 포함될 수 있다.
세포에서 제조된 항체 조성물은 친화크로마토그래피가 바람직한 정제기술이지만, 예를 들면, 히드록실아파타이트크로마토그래피, 겔전기영동, 투석, 및 친화크로마토그래피를 이용하여 정제될 수 있다. 친화 리간드로서 단백질 A의 적합성은 항체에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 영역의 종류 및 이소타입에 의존한다. 단백질 A는 인간 γ1, γ2, 또는 γ4 중쇄 (Lindmark 등., J. Immunol. Meth. 62:1-13 (1983))에 근거한 항체를 정제하기 위해 사용된다. 단백질 G가 모든 마우스 이소타입 및 인간 γ3 (Guss 등, EMBO J. 5:1567-1575 (1986))에 대하여 권장된다. 친화 리간드가 결합되는 매트릭스는 주로 아가로스이나, 다른 매트릭스들도 사용될 수 있다. 기계적으로 안정한 매트릭스, 예컨대 제어된 다공유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠이 아가로스로 수득할 수 있는 것 보다 빠른 유속 및 짧은 처리시간을 가능케 한다. 항체가 CH3 영역을 포함하는 경우에, Bakerbond ABXTM 수지 (J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.)가 정제에 유용하다. 단백질 정제를 위한 다른 기술, 예컨대 이온-교환 컬럼상의 분획, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 SEPHAROSETTM 상의 크로마토그래피, 양이온 또는 음이온 교환수지상의 크로마토그래피(예컨대 폴리아스파르트산 컬럼), 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 및 암모늄 술페이트 침전이 또한 회수될 항체에 따라서 이용가능하다.
본 발명에 포괄되는 바람직한 항체는 다클리주매브(USAN, 미국에서 통용되는 명칭), 인간화된 항-IL-2 수용체 항체를 포함한다. 다클리주매브는 현재는 신장이식 후의 장기 거부반응 방지용으로 Zenapx 로 판매되고 있으며 정맥경로를 통해 투여된다. 다클리주매브는 또한 건선치료에도 유용한데, 이 경우는 피하 전달이 바람직한 투여 경로이다. 항체의 피하 전달을 위해서는 고농도의 항체가 바람직하다. 다클리주매브는 재조합 인간화된 모노클로날 항체, 서브클래스 IgG1이다. 이 분자는 두개의 동일한 중쇄 및 두개의 동일한 경쇄 서브유니트로 구성되어 있다. 이황화 결합이 4개의 사슬을 연결하고 있다. 다클리주매브 단량체는 분자량이 약 150,000 dalton이다. 다클리주매브는 활성화된 T 세포상에서 발현되는 IL-2 수용체의 p55 서브유니트에 결합한다. 항원 표적은 CD25로 명명되었다. 다클리주매브는 첨가회분식 발효 인큐베이션으로 중쇄 및 경쇄 유전자를 포함하는 GS-NS0 세포주로부터 생산된다. 생체반응기 수확물은 세포 및 잔해를 제거하기 위해 처리되며, 이온 교환 및 겔여과 크로마토그래피의 조합 및 일련의 초여과 및 여과 기술을 이용하여 정제되어 95% 초과의 단량체 종류를 포함하는 약물을 생산한다.
또다른 바람직한 항체는 항-인터루킨 12(IL-12)항체이다. IL-12는 항원제시 세포에 의해 합성되는 시토카인이다. 이는 두개의 서브유니트 (p35 및 p40)로 구성되며, 양자 모두가 기능적 활성을 위해 존재해야만 한다. 기능적 IL-12는 또한 IL-12p70으로 불린다. 상기 시토카인은 바람직하게는 T 헬퍼세포 유형 1(Th1)임파구 및 자연세포독성세포에 작용하여 이들의 증식률을 증가시킨다. 한가지 다운스트림 효과는 Th1 세포에 의한 인터페론 감마 (IFNg)의 분비이다. 상기 모든 기능(증식 및 IFNg 생산)은 쉽게 분석될 수 있으며 시료 중에서 IL-12 활성을 검출하는데 이용되었다. IL-12에 대한 특정의 항체는 상기 활성을 "중화"하는 것으로 나타났다. Th 1세포가 다양한 종류의 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 제시되어왔고, 중화하는 특성을 갖는 항체는 잠재적인 치료 가치가 있을 것이다. 16G2(Hoffman La Roche)는 IL-12p70에 대하여 만들어진 뮤린 항체이다. 16G2는 기능 분석-인간 말초혈액(PBMC) 유래의 활성화된 T 세포 증식의 억제-에서 IL-12에 근접한 화학량으로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 이는 중요한 특성으로서 IL-12의 p40 이량체가 혈청에 존재하는데, 주어진 양의 IL-12의 증식 능력을 중화하기 위해, p40 서브유니트에 대하여 만들어진 항체가 초과량으로 사용될 필요가 있기 때문이다. 16G2는 Protein Design Labs(Fremont, CA)에서 인간화되어 HAIL-12(인간화된 항-IL-12, IgG1 항체)가 만들어졌다.
또다른 바람직한 항체는 항-L 셀렉틴 항체이다. 셀렉틴, 예컨대 L, E, 및 P-셀렉틴은 허혈(ischemia) 및 재관류(reperfusion) 과정 동안 조직손상과 관련된 것으로 밝혀졌다. 호중성백혈구가 상기 연결에 중요한 역할을 한다. 셀렉틴이 호중성백혈구의 동원에 요구되는 것으로 추측되었다. L-셀렉틴은 골격근 및 허파에서 손상 발생의 완결에 중요하다(Seekamp, 등, Am. J. Pathol. 11:592-598 (1994). Mulligan,등, J. Immunol. 151:832-840 (1994)). HuEP5C7 (SMART 항-L-셀렉틴)은 인간화된 항-L-셀렉틴 모노클로날 항체이며, 이는 돌연변이 IgG2 Fc를 포함하며, 인간 E 및 P 셀렉틴 항원 모두와 교차 반응한다. 현재는 천식, 중풍, 외상, 및 특정 자가면역질환과 같은 다양한 병징에 대해 Protein Design Labs,Inc.에서 개발되고 있다.
또다른 바람직한 항체는 플린토주매브, 항-감마 인터페론 항체이다. 플린토주매브는 IgG1 인간화된 모노클로날 항체로, 인터페론-감마(INF-g), 전(pro)염증성 시토카인에 의해 매개되는 면역 질환 치료용으로 Protein Design Labs,Inc.에서 개발되었다. INF-g는, 주조직적합성복합체 (MHC) 클래스 I 및/또는 클래스 II (HLA-DR)항원의 발현을 유도하며, 자연세포독성세포의 세포용해 활성을 증강시키며, 대식세포를 활성화시키고, 체액 반응의 면역글로불린 이소타입의 프로파일을 조정한다. 림포카인으로서, INF-g는 T 헬퍼세포 유형 2(Th 2) 세포의 발생은 억제하는 반면에, T 헬퍼세포 유형1(Th 1)의 발생은 또한 향상시킨다. Th1/Th2 비에 있어서의 이상(aberration)이 다양한 자가면역 상태와 관련이 있는 것으로 제시되었다.
IV. 제형물의 제조
관심있는 항체가 상기 기술된 대로 제조된 후에, 상기 항체를 함유하는 약학 제형물이 제조된다. 제형물 개발 접근법은 하기와 같다: 최적의 용액 pH를 선택하는 것, 완충액의 유형 및 농도를 선택하는 것, 다양한 부형제의 액상 안정성의 효과를 평가하는 것, 및 I-optimal experimental design (Statistics for Experimenters: An Introduction to Design, Data Analysis, 및 Model Building, Box, George E. P. 등, John Wiley and Sons, Inc., 1978)을 사용하여 선별된 부형제의 농도를 최적화 하는 것.
본 발명의 조성물은 항체의 응집물 및 입자의 형성을 최소화하며 항체가 시간의 경과에도 이의 활성이 유지되도록 한다. 본 조성물은 중성 또는 약산성 pH (pH5.5-6.5)를 갖는 완충액 중의 고농도의 항체, 계면활성제, 및 장성 조절제를 포함하는 약학적으로 수용 가능한 액상 제형물이다.
조성물 중에서 항체는 50mg/mL 이상, 바람직하게는 100mg/mL 이상의 고농도이다. 본 발명의 바람직한 조성물은 다클리주매브, 인간화된 항-IL-2 수용체 항체; HAIL12, 인간화된 항-IL-12 항체; HuEP5C7, 인간화된 항-L-셀렉틴 항체; 및 플린토주매브, 인간화된 항-감마 인터페론 항체를 포함한다.
pH 5.5-6.5의 완충액이 본 조성물에 사용된다. pH 6.0-6.5의 완충액이 바람직하다. 상기 범위에서 pH를 조절하는 완충액의 예는 숙시네이트(예컨대 소디움 숙시네이트), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트, 포스페이트, 및 기타 유기산 완충액을 포함한다. 숙시네이트(pKa 5.63)가 피하 주사에 바람직한 완충액이다. 히스티딘(pK 5.97)은 산화에 대한 그의 민감성으로 인해, 비록 상기의 산화가 바이알의 헤드스페이스를 N2로 대체하거나 또는 항산화제를 첨가하여 지연될 수 있지만, 덜 바람직하다. 시트레이트 및 포스페이트 완충액은 피하 주사 시에 고통스러운 반응을 유발하기 때문에 훨씬 덜 바람직하다. 바람직한 완충액은 약 20-60mM 소디움 숙시네이트를 포함한다. 다른 바람직한 완충액은 N2가 위에 충진된 30-70mM 히스티딘 완충액이다.
계면활성제가 항체 제형물에 또한 첨가된다. 예시적인 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트(예를 들면, 폴리소르베이트 20, 80, 예컨대 Tween20, Tween80) 또는 폴록사머(예를 들면, 폴록사머 188)를 포함한다. 첨가될 계면활성제의 양은 이로 인해 제형화된 항체의 응집물을 감소하고/하거나 제형물 중에 입자의 형성을 최소화하고/하거나 흡착을 감소하게 한다. 제형물 중에 계면활성제는 약 0.005% 내지 약 0.5%, 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.1%, 더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.05%, 및 가장 바람직하게는 약 0.02% 내지 약 0.04% 의 양으로 존재한다.
제형물의 등장성삼투압에 기여하는 장성 조절제도 본 조성물에 첨가된다. 본 발명에 유용한 장성 조절제는 염 및 아미노산을 포함한다. 본 발명에 적합하며 약학적으로 수용 가능한 염은 소디움 클로라이드, 소디움 숙시네이트, 소디움 술페이트, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 술페이트, 및 칼슘 클로라이드를 포함한다. 본 발명의 바람직한 염은 NaCl 및 MgCl2이다. MgCl2는 또한 단백질을 탈아미드화로부터 보호하여 항체 안정성을 증가시킨다. NaCl의 바람직한 농도는 약 75-150mM이다. MgCl2의 바람직한 농도는 약 1-100mM이다. 본 발명에 적합하며 약학적으로 수용 가능한 아미노산은 프롤린, 알라닌, L-아르기닌, 아스파라긴, L-아스파르트산, 글리신, 세린, 리신, 및 히스티딘을 포함한다. 본 발명의 바람직한 아미노산은 프롤린이다. 프롤린의 바람직한 농도는 200mM 이다.
단백질 제형물을 안정화하기 위해 통상적으로 사용되는 EDTA가 또한 본 제형물에 포함될 수 있다. EDTA는 킬레이팅제로서 설프히드릴기의 금속-촉매된 산화를 억제하여, 따라서 이황화-연결된 응집물의 형성을 감소시킨다. EDTA의 바람직한 농도는 0.01-0.2% 이다.
예시적인 액상 조성물은 농도가 약 100mg/mL 이상인 항체, 약 20-60mM 소디움 숙시네이트(pH6), 약 0.01-0.1% 폴리소르베이트 20 또는 80, 및 약 70-150mM NaCl을 함유하는 제형물이다. 상기 제형물은 모노클로날 항체의 생물학적 활성의 안정성을 유지하며, 인간대상체로의 투여가 의도된 면역글로불린을 최종 산물에서의 물리적, 화학적 및 생물학적인 분해로부터 예방한다.
본 발명의 액상 항체 제형물은 예컨대 정맥, 근육내, 복강내, 또는 피하 주사와 같은 비경구투여 ; 특히 피하 주사에 적합하다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 추가로 구체화되며, 이는 본 발명을 실시예에 기재된 특정한 절차의 범위로 발명을 제한하는 것으로 해석되는 것은 아니다.
실시예 1: pH의 최적화
pH 범위에 대하여 최적화된 제형물을 찾아내고 주 분해 경로를 밝히기 위해, pH 프로파일 연구가 수행되었다. 시료 제형물은 5.0mg/mL 항-IL2-수용체 항체(다클리주매브)를 세개의 완충액: pH 4.0 또는 5.0의 50mM 소디움 아세테이트 완충액, pH 5.5, 6.0, 또는 6.5의 50mM 히스티딘, 또는 pH 7.0 또는 8.5의 50mM 소디움 포스페이트 완충액 중 하나에 포함하였다. 독립적 제형물은 4주 동안 100RPM으로 교반하며 5℃ 또는 45℃에서 인큐베이션 되었다. 각 시료의 물리적 및 화학적 안정성은 하기를 포함하는 분석방법으로 0 및 4주에 평가되었다: pH 및 육안검사, 340nm에서 UV 분광법, 크기배제크로마토그래피(SEC-HPLC), 형광분광법, 동적 광산란법(DLS), 시차주사열량계(DSC), Promega IsoQuant Assay, 모세관 등전집속(cIEF), SDS-PAGE (환원 또는 비환원), 및 생활성도 평가(ELISA).
45℃에서 4주 인큐베이션 후의 시료에 수행된 SEC-HPLC는, 다양한 pH 수준에서 SEC으로 회수된 클립 백분율의 도 1에서 보듯이, 클리핑이 액상 제형물에 대한 주 분해 경로임을 보여주었다. SEC으로 결정된 클립의 백분율 및 응집물의 백분율(도 1B) 모두는 중간범위의 pH 값인 5.5 내지 6.5 에서 감소되었다.
도 2는 시료를 45℃ 에서 4주 인큐베이션 후 cIEF로 평가된 다양한 pH 수준에서 수득된 분해 백분율을 나타낸다. 최소의 분해는 pH 값 약 5.5.에서 수득되었다.
도 3은 시료를 45℃ 에서 4주 인큐베이션 후 Promega IsoQuant Assay로 평가된 다양한 pH 수준에서 형성된 이소-아스파르트산의 백분율을 나타낸다. 이소-아스파르트산 형성(탈아미드화)은 pH 값 6 및 6.5에서 최소이었으며, pH 8.0에서 급격히 증가하였다.
상기 실험의 결과는 pH 5.5 내지 6.5 및 바람직하게는 pH 6.0 내지 6.5가 항체의 분해 및 응집을 최소화하는 최적의 pH임을 제시한다.
실시예 2: 완충액의 최적화
본실험에서, 독립적 제형물은 pH 6.0의 50mM 소디움 숙시네이트 중에 5.0mg/mL 다클리주매브 항체; 및 N2 가스 존재 또는 부재의 pH 6.0의 50mM 히스티딘을 포함하였다. 소디움 시트레이트 완충액은 피하 주사 시 고통이 따른다는 보고로 인해 포함되지 않았다. 시간 0에서, 및 4, 8, 및 12 주의 37℃에서 인큐베이션 후의 생활성도는 재조합 인간 IL2 알파 수용체(IL-2 sRα)항원, 및 염소 항-인간 IgG-HRP 접합체로 코팅된 마이크로플레이트를 사용하여 ELISA로 측정되었다.
도 4는 37℃에서의 인큐베이션 후에 시간의 경과에 따른 상이한 완충액들의 효능에 대한 영향을 보여준다. 항체 제형물의 가장 높은 안정성은 pH 6.0의 50mM 소디움 숙시네이트 완충액에서 8주에 걸쳐 달성되었다. 단지 히스티딘만에서의 제형물은 완충액이 산화되면서 효능을 급격히(8주 미만) 잃게되었다. 제형물의 효능은 소디움 숙시네이트 완충액 또는 산화를 방지하게 위해 N2 가스로 충진된 히스티딘 완충액에서 12주 이상 동안 80%를 초과하여 남아있었다.
실시예 3: 부형제의 스크리닝
목표
본 연구는 50mg/mL의 다클리주매브 항체의 제형물에 대한 다양한 부형제를 스크린하기 위해 수행되었다. 전에 수행된 pH 최적화 연구에서(실시예 1), 제형물 안정성은 pH 범위 6.0 - 6.5에서 최대화되었다. 그러므로 본 연구에서, 부형제는 두 가지의 완충액; 50mM 포스페이트, pH 6.5 및 50mM 숙시네이트, pH 6.0에서 스크린되었다. 항체의 안전성은 두 가지 완충액 중에서 50mg/mL의 농도로 3주 동안 100RPM으로 교반하며 5℃ 및 45℃에서 모니터 되었다. 조사된 부형제는 하기를 포함한다: 계면활성제(Tween80 및 Tween20), 염(NaCl 및 MgCl2), 항산화제(EDTA 및 메티오닌), 아미노산(글리신, 리신, 세린 및 프롤린), 및 공-용매(글리세롤 및 에탄올). 다양한 분석기술(투명도, pH, SEC-HPLC, UV-Vis, 및 cIEF)이 부형제-함유 제형물의 특성을 밝히기 위해 사용되었다.
시료의 준비
다클리주매브 항체는 6.6mg/mL의 농도로 67mM 소디움 포스페이트 제형물(Tween80은 없음)중에 있었다. 상기 물질은 Pellicon II (Millipore) 유니트로 30mg/mL로 농축되었고, 이어서 완충액은 50mL Amicon stir cell(Millipore)을 이용하여 두 가지의 선택된 완충액 (pH 6.5의 50mM 소디움 포스페이트, 및 pH6.0의 50mM 소디움 숙시네이트)으로 교환되었다. 세 번째 및 최종 완충액 교환단계 동안, 상기 물질은 또한 최종 농도 ~125mg/mL 로 농축되었다. 마지막으로, 항체는 0.8㎛막(Uniflo)을 통과하여 여과되었다. 여과후 단백질 농도는 대략 포스페이트 완충액 시료에 대해서는 100mg/mL로 그리고 숙시네이트 완충액 시료에 대해서는 97mg/mL로 결정되었다.
이 농도에서 부형제가 스크린된, 부형제의 표적 농도는 표 1에 제시되었다. 제형물은 요구되는 부형제 양의 무게를 재서 바이알에 직접 넣거나(예를 들면 모든 아미노산) 또는 부형제의 농축된 원액을 제조하여 준비되었다. 부형제는 0.5mL의 알맞은 완충 용액에 첨가되었으며 pH는 1N HCl 또는 10% NaOH 로 원하는 값으로 맞추어졌다. 이어서, 알맞은 완충액 중의 농축된 항체 용액(~100mg/mL) 0.5mL을 첨가하여 표적 농도 50mg/mL을 얻었다. 상기 절차는 농축된 부형제와의 직접 접촉으로 인한 단백질의 분해를 예방하기 위해 채택되었다. 상기 1mL 용액을 각각 0.5mL씩 두개의 바이알로 나누었다. 바이알 하나는 초기 T=0 분석용으로 사용되었고 그리고 나서 2-8℃에서의 3주 시점의 분석용으로 2-8℃에서 보관되었다. 다른 하나의 바이알은 3주 동안 100RPM으로 교반하며 45℃에서 인큐베이션된 후에 3주가 끝나는 시점에서 분석되었다.
분석방법
각각의 두 시점에서, 시료는 다양한 분석기술을 이용하여 분석되었다. 용액 투명도는 시료 바이알을 형광조명 아래에서 검은 배경에 대고 육안으로 검사하였다. 용액은 불용성 종류에 대하여 검사되었고 색의 변화도 기록되었다. 크기배제크로마토그래피는 다이오드 어레이 검출기가 장착된 Perkin Elmer HPLC 및 일련의 연결된 두개의 Tosohaas 컬럼을 사용하여 수행되었다. 시료는 상응하는 완충액으로 대략 5배 희석되어 약 1mg/mL로 농도를 맞추었으며 상기 시료 100㎕를 컬럼으로 주입하였다. 시료 농도는 Perkin Elmer Lambda Bio 40 분광광도계를 사용하여 UV 분광법으로 측정되었다.
3주 시점의 시료는 BioRAD CE(BioFocus 3000) 시스템 상에서 모세관 등전집속으로 분석되었다. 모든 시료는 물로 0.25mg/mL로 희석되었으며, TEMED 및 두개의 내부 pI 표지물, 8.4 및 10.1을 포함하는 Pharmalyte 용액으로 1:1 희석(최종 0.125mg/mL 농도로)을 만들었다. 사용된 모세관은 중성 코팅(Beckmann, 길이 56cm, 50um ID)된 eCAP 이었다.
부형제, Tween-80, EDTA, NaCl 및 MgCl2가 있는 숙시네이트 완충액 중에 제형화된 시료의 효능은 5 및 45℃에서 3주 인큐베이션 후에 시험되었다. 이는 KIT-225-K6 세포를 포함하는 생-분석이었다.
결과
12개의 상이한 부형제를 두 개의 상이한 완충액 중에서 모니터하여 T=0 시점에 24개의 시료가 있게 된다. 3주 시점에는, 48개의 분석될 시료(12개의 상이한 부형제 x 2가지의 온도 x 두 가지의 완충액)가 있었다. 수행된 분석은 UV-Vis, pH, 투명도, SEC-HPLC, 및 cIEF에 의한 농도 결정을 포함한다.
(a) 시료의 투명도
시료의 외양은 표 2에 나타내었다. 개시 시점인 T=0에서 모든 시료는 양 완충액 모두에서 투명하였다. 3주 시점에서, 리신을 포함하는 것을 제외한 포스페이트 완충액에 있는 모든 시료가 5℃에서 투명하였다. 동일한 완충액에서, 45℃에서, 아미노산(글리신, 세린, 프롤린 및 리신)을 포함하는 시료는 투명한 것처럼 보였으나 바이알에 일종의 실같은 부유물이 있었다. MgCl2가 있는 시료는 바이알의 바닥에 가라앉은 투명한 결정이 있었다.
숙시네이트 완충액 중에서, 아미노산을 함유하는 제형물을 제외한 모든 시료는 5℃에서 3주 후에도 투명하였다. 프롤린 및 리신이 있는 시료가 가장 혼탁하였다. 45℃에서, 숙시네이트 완충액 중의 모든 시료는 3주 시점에서 투명하였다.
Na-숙시네이트(pH6.0) 및 Na-포스페이트(pH6.5) 완충액 중에서 5 및 45℃에서 T=0 및 T=4주에 형광 조명으로 결정된 시료의 투명도
시료 포스페이트T=0투명도 포스페이트T=3 주투명도, 5℃ 포스페이트T=3 주투명도,45℃ 숙시네이트T=0투명도 숙시네이트T=3 주투명도, 5℃ 숙시네이트T=3 주투명도,45℃
Tween-80 투명 투명 투명 투명 투명 투명
EDTA 투명 투명 투명 투명 투명 투명
NaCl 투명 투명 투명 투명 투명 투명
메티오닌 투명 투명 투명 투명 혼탁 투명
글리신 투명 투명 투명 투명 혼탁 투명
세린 투명 투명 투명 투명 혼탁 투명
프롤린 투명 투명 투명 투명 혼탁 투명
리신 투명 혼탁 투명 투명 혼탁 투명
MgCl2 투명 투명 투명 투명 투명 투명
Tween-20 투명 투명 투명 투명 투명 투명
글리세롤 투명 투명 투명 투명 투명 투명
에탄올 투명 투명 투명 투명 투명 투명
(b) SEC-HPLC
SEC-HPLC 결과는 표 3(A-C)에 표처리되었다. 표 3A는 본 연구에서 조사된 모든 시료에 대한 % 단량체를 나타낸다. 모든 시료에 대한 T=0에서 % 단량체는 ≥99% 이었다. 3주 시점에서, 양 완충액 중에 있는 5℃ 시료에 대하여는 % 단량체에 있어서의 실질적인 변화가 관찰되지 않았다. 그러나, 45℃에서는, 모든 시료가 % 단량체(< 5%)에 있어서 약간의 감소를 나타내었다. 포스페이트 완충액에서 제형화된 시료에 대하여, % 단량체는 94.08(메티오닌) 부터 97.29(프롤린) 까지 변하였고, 반면 숙시네이트 완충액에서 제형화된 시료에 대하여는, % 단량체는 95.86(메티오닌) 부터 97.55(Tween-80) 까지 변하였다. 양 완충액에 있어서, 메티오닌 및 글리신을 포함하는 제형물이 % 단량체에 있어서 가장 많은 감소를 보였다. % 단량체에 있어서의 감소는 대부분 클립 형성 때문이었다.
표 3B는 본 연구에서 조사된 모든 시료에 있어 % 응집물 형성을 열거한다. 3주의 기간 동안 응집물 형성의 증가는 양 완충액 중의 모든 시료에 대하여 5℃에서 최소인 것이 본 결과로부터 명백하다. 45℃에서 3주의 인큐베이션 후에, 포스페이트 완충액 중의 시료는 0.40%(EDTA) 내지 2.40%(글리신) 범위의 % 응집물에 있어서 증가를 나타냈다. 숙시네이트 완충액에서, 응집물 형성은 3주 인큐베이션기간 후에 약간 낮았다; 0.7%(메티오닌) 내지 1.09%(글리신)의 범위. 상기의 결과를 뒷받침하는 가정 중 하나는 만약 응집물 형성이 산화 때문이라면, 숙시네이트 완충액의 금속 킬레이팅 성질로 인해 숙시네이트 완충액에서는 이것이 늦춰질 것이라는 것이다.
표 3C는 본 연구에서 조사된 모든 시료에 있어 % 클립형성을 열거한다. 개시 시점에서, % 클리핑은 모든 시료에 대하여 ~0.2 - 0.4% 범위이었다. 5℃에서 인큐베이션된 모든 시료에 있어서, 클립에서의 % 증가는 3-주 기간에 걸쳐 무시할 만한 정도 였다. 45℃에서는 클립 형성 속도에 있어 상당한 증가가 관찰되었다. 포스페이트 완충액 중에서 제형화된 모든 시료에 있어, % 클리핑은 4.74(메티오닌)부터 1.5%(프롤린, 글리세롤 및 에탄올)까지 변한 반면에, 숙시네이트 완충액에서, 범위는 1.48% (Tween 80) 내지 3.44(메티오닌)이었다. 일반적으로, 클립형성에 있어서의 증가는 아미노산을 함유하는 제형물에서 관찰되었다. 나아가, 클립형성의 속도도 포스페이트 완충액에서 더 높은 것으로 보인다. 이는 Na-숙시네이트 및 Na-포스페이트 완충액(각각 pH 6.0 및 6.5 )의 pH 차이에 기인할 수도 있으며, 이는 염기 촉매된 가수분해가 클립형성이 주요 원인임을 제시한다.
(c) 모세관 전기영동
본 연구의 모든 시료는 BioRAD 시스템의 모세관 전기영동(cIEF)으로 분석되었다. 다클리주매브의 전형적인 cIEF 프로파일은 4개의 피크를 나타낸다. 전형적으로 높은 온도에서 촉진되는 노화로, 주 이소형태 피크의 면적의 감소는 나머지 이소피크의 증가로 이어지며, 이는 하나의 이소형태에서 다른 이소형태로의 전환을 나타낸다. % 분해는 주 이소형태의 피크 면적에 있어 % 감소로 계산된다:
% 분해 = [T=0에서 피크면적 - 45℃에서 피크면적] x 100%
[T=0에서 피크면적]
본 결과는 45℃ 시료가, 숙시네이트 완충액(pH 6.0) 중의 유사한 시료와 비교하였을 때 포스페이트 완충액 (pH 6.5)에서 분해가 더 된다는 것을 나타낸다. 가장 훌륭한 전기영동결과피크(electropherogram)는 부형제, EDTA, NaCl, 리신 및 MgCl2에 대하여 나타났다. 5℃ 대 45℃에 대하여 3주 후의 % 분해는 이들의 전기영동결과피크가 심하게 겹쳐지고 피크를 분간할 수 없어, Tween 80, Tween 20, 세린 및 프롤린을 포함하는 시료에 대하여는 계산될 수 없었다.
(d) 효능
본 연구의 결과를 기본으로, Na-숙시네이트 완충액이 Na-포스페이트 완충액보다 더 유망한 것으로 보인다. 따라서, 효능 평가는 Na-숙시네이트 완충액에서만, 가장 안정화시키는 부형제에 대하여 수행되었다. 이는 Tween 80, EDTA, NaCl 및 MgCl2를 함유하는 제형물을 포함하며, 5℃ 및 45℃에서 3주 동안 인큐베이션되었다.
결과(표 4)는 모든 제형물의 효능은 규격 내이었으며, 이는 기본을 이루는 화학적 및 물리적 분해 과정이 단백질 활성도를 상당히 변경시키지는 않는다는 것을 제시한다.
토의
본 연구의 결과를 근거로, 제형물의 안정성은 pH 6.5의 Na-포스페이트 완충액과 비교하여, pH 6.0의 Na-숙시네이트 완충액에서 더 높았다. 이는 클립형성 속도의 증가를 가져오는 더 높은 pH 6.5에서 촉진되는 염기-촉매된 가수분해에 주로 기인한다. 따라서, pH 6.0의 Na-숙시네이트 완충액이 앞으로의 연구에 있어서의 선택된 완충액이다. 본 연구의 결과는 또한 양 완충액에서, 아미노산(글리신, 리신, 세린, 프롤린, 및 메티오닌)이 단백질의 안정성에 있어 안정화시키는 효과를 갖지 않는다는 것을 명백히 보여준다. 시료 투명도에 대한 결과에서 보듯이, 모든 아미노산을 포함하는 제형물은 45℃에서 불용성 응집물 형성을 나타내었다.
부형제 MgCl2는 단백질을 탈아미드화로부터 보호할 수도 있다는 가정에 근거를 두고 본 연구에서 선택되었다. Na-포스페이트 완충액에서 MgCl2는 침전된 반면; Na-숙시네이트 완충액에서는, cIEF 데이터를 근거로, MgCl2는 단백질에 대하여 안정화 효과가 있다. 용액의 유전상수를 낮춤으로서 탈아미드화로부터 단백질을 안정화시키는지 시험하기 위해 에탄올이 또한 부형제로서 포함되었다. 결과는, 그러나, 상기 가정을 지지하지 않는다. 마지막으로, 단백질 제형물을 안정시키기 위해 가장 일반적으로 사용되는 부형제, Tween 80, EDTA, 및 NaCl은 양 완충액 어디에서도 단백질에 대한 불안정화 효과는 보이지 않았다.
pH 6.0의 Na-숙시네이트 완충액에서 추가의 실험이 수행되었다; 단백질의 안정성에 대한 부형제(MgCl2, Tween 80, NaCl 및 EDTA)의 효과가 추가로 조사되었다. 결과는 100mM NaCl을 사용해 100mg/mL로 항체를 제형화하기 위해서, Tween 80의 최적 농도는 0.02-0.03%의 범위에 있다는 것을 나타낸다. 결과는 또한 염 농도(100-150mM)를 증가시키면 제형물을 추가로 안정화할 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, NaCl의 농도는, 장성(tonicity) 요구조건은 유지하면서 최대가 되어야 한다. 결과는 또한 Tween 80 및 NaCl을 포함하는 제형물의 안정성은 0.35 - 0.5% 농도 범위로 EDTA를 첨가함으로서 향상될 수도 있다는 것을 나타낸다. 0-50mM 농도 범위로 MgCl2의 첨가도 또한 유리한 효과를 나타낼 수도 있다. 상기 결과는 또한 가장 안정한 제형물에 대한 부형제의 농도는 : 150mM NaCl, 0.05% Tween 80, 0.03-0.04% EDTA 및 60-70mM MgCl2이지만, 그러나, 상기 조건은 등장 조건을 제공하지 않기 때문에 실용성이 없다는 것을 나타낸다.
실시예 4 : 숙시네이트 완충액에서 두개의 다클리주매브 항체 제형물의 안정성 데이터
제형물 1 및 2 는 실시예 3에 따라 제조되었다.
제형물 1 : 100mg/mL 다클리주매브 항체, 30mM 소디움 숙시네이트(pH 6.0), 100mM NaCl 및 0.03 % Tween-80.
제형물 2: 제형물 1 과 동일, 더하기 0.05% EDTA
T=0, 2주, 4주, 8주 및 12주에서 제형물 1 및 2 의 안정성 결과는 하기와 같이 5, 25, 및 37℃에서 나타낸다(표 5).
실시예 5 : 히스티딘 완충액 중 에서 두개의 다클리주매브 제형물의 안정성 데이터
제형물 3 및 4 는 실시예 3에 따라 제조되었다.
제형물 3 : 100mg/mL 다클리주매브 항체, 50mM 히스티딘(pH 6.0), 115mM NaCl, 0.03 % Tween-80, 질소로 일소됨.
제형물 4 : 제형물 3과 동일, 더하기 0.05% EDTA
T=0, 2주, 4주, 8주 및 12주에서 제형물 3 및 4 의 안정성 결과는 하기와 같이 5, 25, 및 37℃에서 나타낸다(표 6).
실시예 6 : 실온에서 1년 동안 다클리주매브 제형물의 안정성 데이터
30mM 소디움 숙시네이트, pH 6.0, 100mM NaCl, 및 0.03 % Tween 80 중의 100mg/mL 다클리주매브의 액상 항체 제형물은 25℃에서 1년 보관 후에 안정성에 대해 시험되었다. 상기 안정성 결과는 제형물이 25℃에서 1년 이상 안정하다는 것을 나타낸다 (표 7).
실시예 7 : 5℃에서 18개월 동안 다클리주매브 제형물의 안정성 데이터
30mM 소디움 숙시네이트, pH 6.0, 100mM NaCl 및 0.03 % Tween 80 중의 100mg/mL 다클리주매브의 액상 항체 제형물은 5℃(2-8℃)에서 인큐베이션되었으며 상이한 시점에서 안정성에 대해 시험되었다. 상기 안정성 결과는 제형물이 냉장 온도에서 18개월 이상 안정하다는 것을 나타낸다 (표 8).
실시예 8 : HAIL-12(히스티딘 완충액)의 안정성 데이터
HAIL-12(항-IL12 항체, 50mg/mL)는 50mM 히스티딘 완충액, 120mM 소디움 클로라이드, 0.03% Tween 80, pH 6.0 에서 제형화되었다. 진행 중인 안정성 시험은 상기 제형물이 5℃에서 9개월 이상 안정하다는 것을 나타낸다 (표 9).
실시예 9 : HAIL-12의 안정성 결과 (숙시네이트 완충액)
HAIL-12(50 및 100mg/mL)는 40mM Na-숙시네이트 완충액, 100mM NaCl, 및 0.03% Tween 80, pH6.0에서 제형화되었다. 진행 중인 안정성 시험은 상기 제형물이 5, 25, 및 37℃에서 12주 이상 안정하다는 것을 나타낸다 (표 10 및 11).
실시예 11 : HuEP5C7의 안정성 데이터
HuEP5C7(항-L 셀렉틴 항체, 50 및 100mg/mL)은 50mM 히스티딘 완충액, 125mM 소디움 클로라이드, 0.01% Tween 80, pH 6.0에서 제형화되었다. 진행 중인 안정성 시험은 상기 제형물이 25℃ 및 45℃에서 3개월 동안 그리고 5℃에서 9개월 이상 동안 안정하다는 것을 나타낸다. 5℃에서 9개월 안정 시험의 결과는 표 12에 나타낸다. 3개월의 촉진된 안정성 시험 결과는 표 13에 나타낸다.
본 발명, 및 이를 사용하는 방식 및 제조 방법은 이제 관련 분야의 당업자라면 동일한 것을 만들고 사용할 수 있도록 완전하고, 명확하며, 간결하게 그리고 정확하게 기술되었다. 전술된 것은 본 발명의 바람직한 구현예를 기술하는 것이며, 청구범위에 나타낸 대로 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으며 이에 변형이 가해질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 발명으로 간주되는 주제를 구체적으로 지적하여 명백하게 청구하기 위해, 다음의 청구범위로 본 발명의 상세한 설명을 마친다.

Claims (13)

  1. 하기를 포함하는 안정한 액상 약학 제형물:
    약 pH 5.5 내지 약 pH 6.5 의 pH를 갖는 약 20-60mM 숙시네이트 완충액,
    약 0.01% - 0.1 % 폴리소르베이트,
    제형물의 등장성삼투압(isotonicity)에 기여하는 장성 조절제(tonicity modifier), 및 50mg/mL 초과의 항체.
  2. 하기를 포함하는 안정한 액상 약학 제형물:
    약 pH 5.5 내지 약 pH 6.5 의 pH를 갖는 약 30-70mM 히스티딘 완충액,
    약 0.01% - 0.1 % 폴리소르베이트,
    제형물의 등장성삼투압에 기여하는 장성 조절제, 및 50mg/mL 초과의 항체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 항체 농도가 100mg/mL을 초과하는 액상 약학 제형물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 장성 조절제가 NaCl 또는 MgCl2인 안정한 액상 약학 제형물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 NaCl은 75 -150mM인 안정한 액상 약학 제형물.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 MgCl2가 1 -100mM인 안정한 액상 약학 제형물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 pH가 약 6.0 내지 6.5 인 안정한 액상 약학 제형물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 폴리소르베이트가 약 0.02 - 0.04%의 농도인 안정한 액상 약학 제형물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 0.01 내지 0.5%의 EDTA를 추가로 함유하는 안정한 액상 약학 제형물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 제형물이 약 2-8℃에서 1년 이상 안정한, 안정한 액상 약학 제형물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 제형물이 약 23-27℃에서 6개월 이상 안정한, 안정한 액상 약학 제형물.
  12. 하기를 포함하는 액상 약학 제형물:
    약 pH 5.5 내지 약 pH 6.5 의 pH를 갖는 약 20-60mM 숙시네이트 완충액,
    약 0.01% - 0.05 % 폴리소르베이트,
    약 75-150mM 소디움 클로라이드, 및
    다클리주매브(Daclizumab), 플린토주매브(Flintozumab), HAIL-12 및 HuEP5C7로 이루어지는 군에서 선택된 50mg/mL 초과의 항체.
  13. 하기를 포함하는 액상 약학 제형물:
    약 pH 5.5 내지 약 pH 6.5 의 pH를 갖는 약 30-70mM 히스티딘 완충액,
    약 0.01% - 0.05 % 폴리소르베이트,
    약 75-150mM 소디움 클로라이드, 및
    다클리주매브, 플린토주매브, HAIL-12 및 HuEP5C7로 이루어지는 군에서 선택된 50mg/mL 초과의 항체.
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