KR20050008790A - 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체 길항제 - Google Patents

칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체 길항제 Download PDF

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링 첸
리타 시비엘로
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앤드류 피. 데그난
진 엠. 듀보우칙
지아오준 한
조지 엔. 카라조지
구앙린 루오
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그라함 포인덱스터
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Abstract

본 발명은 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체 ("CGRP-수용체")의 길항제로서 하기 화학식 I의 화합물, 이를 포함하는 제약 조성물, 이를 확인하는 방법, 이를 사용한 치료 방법, 및 신경성 혈관확장, 신경성 염증, 편두통 및 기타 두통, 열 손상, 순환 쇼크, 폐경과 관련된 홍조, 기도 염증성 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 및 치료가 CGRP-수용체의 길항작용에 의해 영향받을 수 있는 다른 증상의 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체 길항제 {CALCITONIN GENE RELATED PEPTIDE RECEPTOR ANTAGONISTS}
칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP)는 1982년에 최초로 확인된 37가지의 천연 아미노산 펩티드이다 [Amara, S. G. et al, Science 1982, 298, 240-244]. 쥐 및 인간에서 각각 1개 및 3개의 아미노산으로 구별되는 2가지 형태의 펩티드로 표현된다 (αCGRP 및 βCGRP). 상기 펩티드는 말초(PNS) 및 중추신경계(CNS) 모두에서 넓게 분포하며, 주로 감각 구심성분 및 중심 신경세포에 집중되고, 혈관확장을 비롯한 다수의 생물학적 효과를 나타낸다.
CGRP가 세포로부터 방출되면, CGRP는 특정 세포 표면의 G 단백질-커플링된 수용체에 결합하고, 주로 세포내 아데닐레이트 시클라제의 활성화에 의해 그의 생물학적 작용을 발휘한다 [Poyner, D. R. et al, Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. et al, Neurosci Lett 1990, 119, 195-8]. 2가지 부류의 CGRP 수용체인 CGRP1및 CGRP2는 펩티드 단편 CGRP(8-37)의 길항제 특성 및 CGRP2수용체를 활성화하는 CGRP의 선형 아날로그 능력을 기초로 제안되어 왔다 [Juaneda, C. et al. TiPS 2000, 21, 432-438]. 그러나, CGRP2수용체에 대한 분자 증거가 없다 [Brain, S. D. et al, TiPS 2002, 23, 51-53]. CGRP1수용체는 3가지 성분을 갖는다: (i) 7개의 막횡단 칼시토닌 수용체-유사 수용체(CRLR); (ii) 단일 막횡단 수용체 활성 조절 단백질 1형(RAMP1); 및 (iii) 세포내 수용체 성분 단백질(RCP) [Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43]. RAMP1은 CRLR의 원형질막으로의 수송 및 CGRP-수용체로의 리간드 결합에 요구된다 [McLatchie, L. M. et al, Nature 1998, 393, 333-339]. RCP는 신호 전달에 요구된다 [Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43]. CGRP-수용체로의 소분자 길항제의 결합에 있어서 다른 종들에 비해 인간 수용체의 갈항작용에서 나타난 활성이 통상적으로 더 크다는 종-특이적 차이가 알려져 있다 [Brain, S. D. et al, TiPS 2002, 23, 51-53]. RAMP1의 아미노산 서열은 종 선택성을 결정하며, 특히 아미노산 잔기 Trp74은 인간 수용체의 표현형을 결정한다 [Mallee et al. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8].
수용체 수준의 CGRP의 억제제는 과도한 CGRP 수용체 활성이 발생하는 병리생리학 증상에 유용한 것으로 가정된다. 이에는 신경성 혈관확장, 신경성 염증, 편두통, 군발 두통 및 기타 두통, 열 손상, 순환 쇼크, 폐경 홍조, 및 천식이 포함된다. CGRP 수용체 활성화는 편두통의 병인에 관련되어왔다 [Edvinsson L. CNS Drugs 2001; 15(10): 745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178.; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362]. CGRP의 혈청 수준은 편두통 발생동안 상승되고 [Goadsby PJ, et al. Ann Neurol 1990; 28: 183-7], 항-편두통 약물에 의한 치료로 CGRP 수준은 다시 두통의 완화와 일치하는 정상 상태로 되돌아간다 [Gallai V. et al. Cephalalgia 1995; 15: 384-90]. 편두통환자들은 대조구와 비교하여 기준 CGRP 수준이 상승된 것으로 나타난다 [Ashina M, et al., Pain. 2000; 86(1-2): 133-8.2000]. 정맥내 CGRP 주입으로 편두통환자에게서 두통이 지속된다 [Lassen LH, et al. Cephalalgia. 2002 Feb; 22(1): 54-61]. 개 및 쥐에서의 임상전 연구에서 펩티드 길항제 CGRP(8-37)에 의한 전신성 CGRP 차단이 전신성 혈류역학 뿐 아니라 국소 혈류를 변경시키지 않는 것으로 보고되었다 [Shen, Y-T. et al, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8]. 따라서, CGRP-수용체 길항제는 비-선택적 5-HT1B/1D아고니스트인 '트립탄' (예를 들어, 수마트립탄)과 관련된 활성 혈관수축의 심장혈관 가능성을 피하는 편두통의 신규 치료를 제시할 수 있다.
다양한 생체내 편두통 모델이 문헌에 공지되어 있다 (문헌[De Vries, P. et al, Eur J Pharmacol 1999, 375, 61-74] 참조). 일부에서는 삼차신경절을 전기적으로 자극하고, 이들이 자극한 두개내 혈관의 확장을 측정한다 (예를 들어, 문헌[Williamson et al. Cephalalgia 1997 17: 518-24] 참조). 안면 동맥이 삼차 신경에 의해 또한 자극되기 때문에, 다른 모델 연구에서는 전기적 삼차신경 활성화에 의해 유도된 안면 혈류가 변화한다 (예를 들어, 문헌[Escott et al. Brain Res 1995 669:93] 참조). 별법으로, 다른 말초 신경 (예를 들어, 두렁) 및 혈관상 (예를 들어, 복부 혈류)이 또한 연구된다 (예를 들어, 문헌[Escott et al. Br J Pharmacol 1993 110, 772-6] 참조). 모든 모델들에서, 첫번째 7개의 잔기들이 부재하는 펩티드 단편이 펩티드 길항제 CGPR (8-37)에 의한 예비처리에 의해서 또는 소분자 CGRP-수용체 길항제에 의해서 차단되는 것으로 나타났다. 일부 예에서, 외인성 CGRP가 자극제로서 사용되었다. 그러나, 이들 모델들은 모두 침습적 종결 과정으로, 어느것도 동맥 확장에서 확립된 증가 또는 CGRP-수용체 길항제의 후처리를 사용한 혈류 증가를 역전시키는 임상적으로 중요한 비진행성 효과를 나타내지 않았다. 윌리엄슨(Williamson) 등의 문헌[Cephalalgia 1997 17: 518-24 및 Cephalalgia. 1997 17: 525-31]에서는 두개골을 가늘게 뚫고 폐쇄된 두개 창(window)을 생성시켜 경질막 동맥을 가시화하는 종결 '생체' 과정을 이용하여, 나트륨 펜토바르브로 마취된 쥐에서 특히 정맥내 CGRP를 자극제로 사용하여 두개내 경질막 동맥 직경을 증가시켰다. 이 효과는 정맥내 CGRP(8-37)에 의한 예비처리로 차단되었다. 에스코트(Escott) 등의 문헌[Brain Res 1995 669: 93]에서는 신경 근육 차단, 기관 삽관 및 인공 환기를 사용하여 나트륨 펜토바르브로 마취된 쥐에서, 종결 과정으로 특히 쥐 두개골에 구멍을 뚫고 뇌 전극을 사용하여 삼차신경절을 전기적으로 자극하고, 레이저 도플러 안면 혈류를 측정하였다. 이 효과는 CGRP(8-37)에 의한 예비처리로 차단되었다. 에스코트 등의 문헌[Br J Pharmacol 1993 110, 772-6]에서는 마취 및 약물 전달을 위해서 캐뉼라된 목정 정맥을 장착한, 나트륨 펜토바르브로 마취된 동물 중 쥐의 복부 피부에서 특히 피내 CGRP를 자극제로서 사용하여 혈류를 증가시켰다. 상기 효과는 정맥내 CGRP(8-37)에 의한 예비처리로 차단되었다. 추(Chu) 등의 문헌[Neurosci Lett 2001 310, 169-72]에서는 나트륨 펜토바르브로 마취되고 기관 캐뉼라된 동물을 사용하는 종결 방법에서 쥐에서 특히 정맥내 CGRP를 자극제로서 사용하고, 등 피부에서 레이저 도플러 혈류 변화를 측정하였으며; 피하로 임플란트된 삼투압 펌프로부터 CGRP(8-37)의 연속 방출에 의한 예비처리 차단을 나타내었다. 홀(Hall) 등의 문헌[Br J Pharmacol 1995 114, 592-7 및 Br Pharmacol 1999 126, 280-4]에서는 특히 국소 CGRP를 사용하여 햄스터의 뺨 주머니 세동맥 직경을 증가시키고, 피내 CGRP를 사용하여 마취 및 약물 전달을 위해 캐뉼라된 목정 정맥을 장착한 나트륨 펜토바르브로 마취된 동물 중 쥐의 등쪽 피부에서의 혈류를 증가시켰다. 이 효과는 정맥내 CGRP(8-37)에 의한 예비처리로 차단되었다. 두즈(Doods) 등의 문헌[Br J Pharmacol. 2000 Feb; 129(3): 420-3]에서는 나트륨 펜토바르브로 마취된 영장류의 신경 근육 차단 및 인공 환기를 포함하는 침습적 종결 과정에서 특히 명주원숭이 (뉴 월드 몽키)의 두개골에 구멍을 뚫고, 뇌 전극을 사용하여 삼차신경절의 전기 자극을 생성하고, 안면 혈류를 측정하였다. 혈류 증가는 소분자 CGRP 길항제의 예비처리에 의해 차단되었다. WO 03/272252호 (Isolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor, Related Non-Human Transgenic Animals and AssayMethods)를 또한 참조한다. 따라서, 본 발명의 방법은 특히, 영장류 중 비-침습적 생존 모델을 사용하고, 유의한 이점을 제공하는 과정으로부터 회복된, 자발적으로 호흡하며 이소플루렌으로 마취된 명주원숭이에서 안면 혈류에서 외인성 CGRP-유도된 변화를 측정하고, 펩티드 및 소분자 CGRP 길항제의 예비처리 및 후처리 효과를 측정하는 것이다.
다수의 비-펩티드성 소분자 CGRP-수용체 길항제가 최근에 보고되었다. WO 97/09046호 및 등가물에는 특히, CGRP- 수용체의 리간드, 특히 길항제인 퀴닌 및 퀴니딘 관련 화합물이 개시되어 있다. WO 98/09630 및 WO 98/56779 및 등가물에는 특히, 다양하게 치환된 니트로벤즈아미드 화합물이 CGRP-수용체 길항제로서 개시되어 있다. WO 01/32649, WO 01/49676 및 WO 01/32648 및 등가물에는 특히, 일련의 4-옥소부탄아미드 및 관련 시클로프로판 유도체가 CGRP-수용체 길항제로서 개시되어 있다. WO 00/18764, WO 98/11128 및 WO 00/55154 및 등가물에는 특히, 벤즈이미다졸리닐 피페리딘이 CGRP-수용체에 대한 길항제로서 개시되어 있다. CGRP와 관련되지 않은, 일련의 소마토스타틴 길항제가 WO 99/52875 및 WO 01/25228 및 등가물에 개시되어 있다. U.S. 6,344,449, U.S. 6,313,097, U.S. 6,521,609, U.S. 6,552,043 및 관련 출원을 또한 참조한다. 따라서, 신경성 염증, 편두통 및 다른 장애의 치료에 효과적인 신규 CGRP-수용체 길항제가 매우 이로울 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따라서 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물이 제공된다.
상기 식 중,
V는 -N(R1)(R2) 또는 OR4이고;
R4는 H, Cl-6알킬, Cl-4할로알킬 또는 (C1-4알킬렌)0-1R4'이고;
R4'는 C3-7시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 퀴누클리딜, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 디옥솔라닐이며;
R4'는 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 아미노, C3-7시클로알킬, Cl-3알킬아미노, Cl-3디알킬아미노, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의치환되고;
R4'는 1 또는 2개의 카르보닐을 임의로 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 R4'의 고리 구조의 구성요소이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 L1{여기서 Ll은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C1-6알킬렌-아미노(Cl-3알킬)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 아다만틸, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 디옥솔라닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1및 R2는 각각 임의로 및 독립적으로 할로, 시아노, Cl-4알킬, Cl-4할로알킬, Cl-4알콕시, 히드록시, 아미노, C3-7시클로알킬, Cl-3알킬아미노, Cl-3디알킬아미노, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R1및 R2는 임의로 및 독립적으로 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 R1및 R2를 포함하는 헤테로사이클의 구성요소이고;
여기서, L1은 이에 부착된 질소로부터 L2에 의해 임의로 및 독립적으로 단속되고, 여기서 L2는 독립적으로 C1-3알킬렌 또는 C1-3알킬리덴임}이거나;
R1과 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이고;
여기서 X는 Y로 임의 치환되고, 여기서 Y는 디옥솔라닐, C1-9알킬, C2-9알케닐, C2-9알키닐, Cl-4알킬아미노, Cl-4디알킬아미노, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디노닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴 또는 티오모르폴리노이고;
여기서 X 및 Y는 임의로 Z로 단속되고, 여기서 Z는 -NHC(O)0-, -NHC(O)NH-, NC(O)NH2, -NH-, -Cl-3알킬렌-, -C1-3알케닐렌-NHC(O)O-Cl-3알킬렌-이고; 임의로 및 독립적으로 Cl-4알킬, 아미노, Cl-3알킬아미노, -Cl-6알킬렌-아미노(C1-3알킬)2, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
X 및 Y는 임의로 및 독립적으로 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 X 및 Y를 포함하는 헤테로사이클의 구성요소이나;
단, X가 Y로 치환된 경우 및 X 및 Y가 Z로 단속되지 않은 경우에는 X 및 Y는 임의로 1개의 탄소 원자를 공유하고, 함께 스피로시클릭 잔기를 형성함}를 형성하고;
Q는 Q' 또는 Q"이고;
여기서, Q'는 (Sy)sR3이고;
Q"는 NH(Sy)sR3, NHC(O)(Sy)sR3, NHC(O)O(Sy)sR3또는 NHC(O)NH(Sy)sR3이고;
여기서, Sy는 C1-3알킬렌 또는 C1-3알킬리덴이고, s는 0 또는 1이고;
U는 CH2또는 NH이나;
단, Q가 Q"인 경우 U는 CH2이고;
R3은 R3a또는 R3b이고,
여기서, R3a는
(i) 각 고리가 5원 내지 7원인 2개의 융합 고리를 갖는 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클은 1 또는 2개의 카르보닐을 임의로 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 상기 융합 고리의 구성요소임);
(ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고, 1 내지 2개의 카르보닐을 임의로 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 (여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클의 구성요소임);
(iii) C3-7시클로알킬;
(iv) 카르바졸릴, 플루오레닐, 페닐, -O-페닐, -O-C1-4알킬렌-페닐 또는 나프틸; 또는
(v) C1-8알킬, C2-7알케닐, -C(O)R3', CHC(0)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3, -C(O)O-R3'또는 C2-7알키닐이고;
여기서 R3a는 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C1-3알킬렌페닐, -C1-3알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C1-6알킬, C1-3모노-비-트리-할로알킬, Cl-3모노-비-트리-할로알킬옥시, (C1-3알킬)1-2아민, OR3', -C(O)R3', -C(O)O-R3', -O-C(O)R3',-N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2R3', -SO2N(R3')2및 -SO2R3'로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되고;
R3'는 H 또는 -Cl-6알킬이나;
단, R3a가 -C(O)R3', CHC(O)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3'또는 -C(O)O-R3'인 경우 상기 -C(O)R3', CHC(O)O-R3, CH(CH3)C(O)O-R3'또는 -C(O)O-R3'는 비치환되고;
R3b는 R3a이나, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 1-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴, 1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 벤조[b]푸르-3-일, 벤조[b]티엔-3-일, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 아니고; 탄소 골격에서 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 분지 또는 비분지 알킬 기, C3-8-시클로알킬 기, 페닐알킬 기, 알케닐, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 메틸술포닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알카노일, 시아노, 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 푸릴, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐- 또는 트리플루오로메틸술포닐 기로 임의로 일, 이 또는 삼치환되고;
여기서 상기 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 벤조일, 벤조일아미노- 및 벤조일메틸아미노 기는 또한 페닐 잔기에서 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 기로 더 치환될 수 있고;
D는 O, NCN 또는 NSO2C1-3알킬이고;
A는 C, N 또는 CH이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이나;
단, m 및 n이 0인 경우, A는 N이 아니고;
m이 2인 경우, n은 2가 아니거나;
n이 2인 경우, m은 2가 아니고;
E는 N, CH 또는 C이고;
p는 0 또는 1이고;
p가 1인 경우, G, J 및 E는 함께 Ax또는 Ay를 형성하고;
Ax는 각 고리가 5원 내지 7원인 2개의 융합 고리를 갖는 융합 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고;
임의로는 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소원자는 융합 헤테로사이클의 구성요소이고;
Ay는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클이고;
임의로는 1 내지 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 4원 내지 6원 헤테로사이클의 구성요소이고;
여기서 Ax및 Ay는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, C3-7시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 할로, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 임의 치환되거나;
G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0인 경우에는 A는 C이고, G, J 및 A는 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리는 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A는 함께 GJA' 또는 GJA"를 형성하고;
여기서 GJA'는 Ax또는 Ay이고;
GJA"는 Ax또는 Ay이나;
단, Ax는 1,3-디아자-융합 헤테로사이클이 아니고;
Ay는 1,3-디아자-헤테로사이클이 아니며;
또한 단, Q가 Q"인 경우, R3은 R3a이고;
Q가 Q'인 경우, R3은 R3b이거나;
R3은 R3a이고, p는 0이고, G, J 및 A는 함께 GJA"를 형성한다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고 R3이 R3b인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, R3이 R3a이고, G, J 및 A가 함께 GJA"를 형성하도록 p가 0인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, Q'가 (Sy)SR3이고, s가 0인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, Q'가 (Sy)SR3이고, Sy가 C1-3알킬렌이고, s가 0인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, Q'가 (Sy)sR3이고, Sy가 C1-3알킬리덴이고, s가 1인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, U가 CH2인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, Q'가 (Sy)sR3이고, s가 0이고, U가 CH2인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, Q'가 (Sy)sR3이고, Sy가 C1-3알킬렌이고, s가 1이고, U가 CH2인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, Q'가 (Sy)sR3이고, Sy가 C1-3알킬리덴이고, s가 1이고, U가 CH2인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, U가 NH인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, Q'가 (Sy)sR3이고, s가 0이고, U가 NH인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, Q'가 (Sy)sR3이고, Sy가 C1-3알킬렌이고, s가 1이고, U가 NH인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, Q'가 (Sy)sR3이고, Sy가 C1-3알킬리덴이고, s가 1이고, U가 NH인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NH(Sy)SR3인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NH(Sy)SR3이고, s가 0인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NH(Sy)SR3이고, Sy가 C1-3알킬렌이고, s가 1인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NH(Sy)SR3이고, Sy가 C1-3알킬리덴이고, s가 1인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NHC(O)(Sy)SR3인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NHC(O)(Sy)SR3이고, s가 0인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NHC(O)(Sy)SR3이고, Sy가 C1-3알킬렌이고, s가 0인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NHC(O)(Sy)SR3이고, Sy가 C1-3알킬리덴이고, s가 1인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가NHC(O)O(Sy)SR3인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NHC(O)O(Sy)SR3이고, s가 0인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NHC(O)O(Sy)SR3이고, Sy가 C1-3알킬렌이고, s가 1인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NHC(O)O(Sy)SR3이고, Sy가 C1-3알킬리덴이고, s가 1인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NHC(O)O(Sy)SR3인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NHC(O)NH(Sy)SR3이고, s가 0인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가NHC(O)NH(Sy)SR3이고, Sy가 C1-3알킬렌이고, s가 1인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, Q"가 NHC(O)NH(Sy)SR3이고, Sy가 C1-3알킬리덴이고, s가 1인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 V가 OR4인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 V가 OR4이고, R4가 C1-6알킬인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 V가 -N(R1)(R2)인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 V가 -N(R1)(R2) 또는 OR4이고;
R4가 H, C1-6알킬, C1-4할로알킬, (C1-4알킬렌)0-1R4'이고
R4'가 C3-7시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 퀴누클리딜, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 디옥솔라닐이고;
R4'가 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 아미노, C3-7시클로알킬, C1-3알킬아미노, C1-3디알킬아미노, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되고;
R4'가 임의로는 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 R4'의 고리 구조의 구성요소이고;
R1및 R2가 각각 독립적으로 L1{여기서 L1은 H, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-아미노(C1-3알킬)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 디옥솔라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1및 R2는 각각 임의로 및 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 아미노, C3-7시클로알킬, C1-3알킬아미노, C1-3디알킬아미노, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R1및 R2는 임의로 및 독립적으로 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 R1및 R2를 포함하는 헤테로사이클의 구성요소이고;
여기서 L1은 그가 부착된 질소로부터 L2에 의해 임의로 단속되고, 여기서 L2는 C1-3알킬렌임}이거나;
R1과 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이고;
여기서 X는 Y로 임의 치환되고, 여기서 Y는 디옥솔라닐, C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디노닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴 또는 티오모르폴리노이고;
여기서 X 및 Y는 Z로 임의 단속되고, 여기서 Z는 -NHC(O)0-, -NHC(O)NH-, NC(O)NH2, -NH-, -C1-3알킬렌-, -C1-3알킬렌-NHC(O)O-C1-3알킬렌-이고;
임의로 및 독립적으로 C1-4알킬, 아미노, C1-3알킬아미노, -C1-6알킬렌-아미노 (C1-3알킬)2, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
X 및 Y는 임의로 독립적으로 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐 중 탄소 원자는 X 및 Y를 포함하는 헤테로사이클의 구성요소이나;
단, X가 Y로 치환되고, X 및 Y가 Z로 단속되지 않은 경우에는 X 및 Y는 임의로 1개의 탄소 원자를 공유하고, 함께 스피로시클릭 잔기를 형성함}를 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R4가 H, C1-6알킬, C1-4할로알킬 또는 (C1-4알킬렌)0-1R4'이고; R4'가 C3-7시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 퀴누클리딜, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 디옥솔라닐이고; R4'가 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 아미노, C3-7시클로알킬, C1-3알킬아미노, C1-3디알킬아미노, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면에 따른 다른 실시양태에 따라서 R4가 H, C1-6알킬, C1-4할로알킬 또는 (C1-4알킬렌)0-1R4'이고; R4'가 C3-7시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 퀴누클리딜, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 디옥솔라닐인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R4가 H, C1-6알킬 또는 (C1-4알킬렌)0-1R4'이고; R4'가 C3-7시클로알킬인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 V가 -N(R1)(R2)이고,
R1및 R2가 각각 독립적으로 L1{여기서 L1은 H, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-아미노(C1-3알킬)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 아다만틸, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 디옥솔라닐로 이루어진 군으로부터 선택됨}이거나;
R1과 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X
{여기서 X는 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이고;
여기서 X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 디옥솔라닐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디노닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴 또는 티오모르폴리노이고;
여기서 X 및 Y는 임의로 하나의 탄소 원자를 공유하고, 함께 스피로시클릭 잔기를 형성함}를 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 V가 -N(R1)(R2)이고,
R1및 R2가 각각 독립적으로 L1{여기서 L1은 H, C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨}이거나,
R1과 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 피페리디닐 또는 모르폴리노이고; 여기서 X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 디옥솔라닐, C1-4알킬 또는 피페리디닐이고; 여기서 X 및 Y는 임의로 1개의 탄소 원자를 공유하고, 함께 스피로시클릭 잔기를 형성함}를 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 V가 -N(R1)(R2)이고, 여기서 R1및 R2가 각각 독립적으로 L1{여기서 L1은 H, C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨}인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 V가 -N(R1)(R2)이고,
여기서 R1과 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 피페리디닐 또는 모르폴리노이고; 여기서 X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 디옥솔라닐, C1-4알킬 또는 피페리디닐이고; 여기서 X 및 Y는 임의로 1개의 탄소 원자를 함유하고, 함께 스피로시클릭 잔기를 형성함}를 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 V가 -N(R1)(R2)이고,
여기서 R1과 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 피페리디닐이고; 여기서 X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 피페리디닐임}를 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 V가 -N(R1)(R2)이고,
여기서 R1과 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 모르폴리노이고; 여기서 X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 C1-4알킬임}를 형성하는 본 발명의 제1측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 V가 -N(R1)(R2)이고,
여기서 R1과 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 피페리디닐이고; 여기서 X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 C1-4알킬임}를 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 V가 -N(R1)(R2)이고,
여기서 R1과 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 피페리디닐이고; 여기서 X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 디옥솔라닐이고; 여기서 X 및 Y는 1개의 탄소 원자를 공유하고, 함께 스피로시클릭 잔기를 형성함}를 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 X 및 Y가 Z에 의해 단속되지 않는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 X 및 Y가 Z에 의해 단속되지 않고; X 및 Y가 1개의 탄소 원자를 공유하고, 함께 스피로시클릭 잔기를 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3a인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3b인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3a가 각 고리가 5원 내지 7원인 2개의 융합 고리를 갖는 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클이 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3a가 각 고리가 5원 내지 7원인 2개의 융합 고리를 갖는 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클이 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클이 임의로 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 상기 카르보닐의 탄소 원자가 상기 융합 고리의 구성요소인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3a가 각 고리가 5원 내지 7원인 2개의 융합 고리를 갖는 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클이 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클이 임의로 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 상기 카르보닐의 탄소 원자가 상기 융합 고리의 구성요소이고; R3a가 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C1-3알킬페닐, -C1-3알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C1-3모노-비-트리-할로알킬, C1-3모노-비-트리-할로알킬옥시, C1-6알콕시, (C1-3알킬)1-2아민, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O-R3', -O-C(O)R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')S02R3', -S02N(R3')2및 -S02R3'로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되고; R3'가 H 또는 -C1-6알킬인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3a가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3a가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클이고, 임의로는 1 내지 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자가 4원 내지 6원 헤테로사이클의 구성요소인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3a가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클이고, 임의로는 1 내지 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자가 4원 내지 6원 헤테로사이클의 구성요소이고; R3a가 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C1-3알킬페닐, -C1-3알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C1-3모노-비-트리-할로알킬, C1-3모노-비-트리-할로알킬옥시, C1-6알콕시, (C1-3알킬)1-2아민, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O-R3', -O-C(O)R3', -N(R3')2, -C(0)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2R3', -SO2N(R3')2및 -SO2R3'로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되고; R3'가 H 또는 -C1-6알킬인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3a가 C3-7시클로알킬인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3a가 C3-7시클로알킬이고; 여기서 R3a가 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C1-3알킬페닐, -C1-3알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C1-3모노-비-트리-할로알킬, C1-3모노-비-트리-할로알킬옥시, C1-6알콕시, (C1-3알킬)1-2아민, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O-R3', -O-C(O)R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2R3', -SO2N(R3')2및 -SO2R3'로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되고; R3'가 H 또는 -C1-6알킬인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3a가 카르바졸릴, 플루오레닐, 페닐, -O-페닐, -O-C1-4알킬렌-페닐 또는 나프틸인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3a가 카르바졸릴, 플루오레닐, 페닐, -O-페닐, -O-C1-4알킬렌-페닐 또는 나프틸이고; 여기서 R3a가 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C1-3알킬페닐, -C1-3알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C1-3모노-비-트리-할로알킬, C1-3모노-비-트리-할로알킬옥시, C1-6알콕시, (C1-3알킬)1-2아민, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O-R3', -O-C(O)R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2R3', -SO2N(R3')2및 -SO2R3'로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되고; R3'이 H 또는 -C1-6알킬인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3a가 C1-8알킬, C2-7알케닐, -C(O)R3', -C(O)O-R3'또는 C2-7알키닐인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3a가 C1-8알킬, C2-7알케닐, -C(O)R3', -C(O)O-R3'또는 C2-7알키닐이고; 여기서 R3a가 벤질, 페닐, -0-페닐, -0-C1-3알킬페닐, -C1-3알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C1-3모노-비-트리-할로알킬, C1-3모노-비-트리-할로알킬옥시, C1-6알콕시, (C1-3알킬)1-2아민, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O-R3', -O-C(O)R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2,-N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2R3', -S02N(R3')2및 -SO2R3'로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되고; R3'이 H 또는 -C1-6알킬이나; 단, R3a가 -C(O)R3', CHC(O)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3'또는 -C(O)O-R3'인 경우에 상기 -C(O)R3', CHC(O)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3'또는 -C(O)O-R3'은 비치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3a이고, R3a가 페닐, 히드록시페닐, 아제티디닐, 나프틸, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 디히드로퀴놀리노닐, 히드로퀴놀리노닐, 퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 히드로이소퀴놀리노닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 히드로퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 히드로퀴녹살리노닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 히드로벤즈이미다졸로닐, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로- 벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 벤조푸라닐, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴,피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이고; 제1 측면의 제1 실시양태에 제공되는 바와 같이 임의로 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3가 R3a이고, R3a가 페닐, 나프틸, 인다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로인돌로닐, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 푸리닐, 카르바졸릴, 피페리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐이고; 제1 측면의 제1 실시양태에서 제공되는 바와 같이 임의로 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3a이고, R3a가 디히드로-벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 벤조푸라닐, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐 또는 인다졸릴이고; 제1 측면의 제1 실시양태에서 제공되는 바와 같이 임의로 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3a이고, R3a가 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 할로니트로페닐, 할로피리미딘, 할로푸리닐, C1-3알킬-니트로아미노피리미딘, 트리아졸로피리미디닐, 피리딜, 인다졸릴, 페닐 또는 벤즈디옥솔라닐이고; 제1 측면의 제1 실시양태에서 제공되는 바와 같이 임의로 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3a이고, R3a가 나프틸, 페닐-O-페닐 또는 티에닐이고; 제1 측면의 제1 실시양태에서 제공되는 바와 같이 임의로 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3b인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3b이고, R3b가
1H-인돌-5-일
;
1H-인다졸-5-일
;
lH-벤조트리아졸-5-일
;
1,3-디히드로-인돌-2-온-5-일
;
3H-벤조옥사졸-2-온-6-일
;
1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온-5-일
;
1-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온-6-일
;
3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-6-일
;
1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온-6-일
;
3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-6-일
;
3-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-6-일
; 또는
4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일
(여기서, Ty는 H, C1-4알킬, F, Cl, Br 또는 니트릴임)
인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3b이고, R3b가 아제티디닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 디히드로퀴놀리노닐, 히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 히드로퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 히드로퀴녹살리노닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸-5-일, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 히드로벤즈이미다졸로닐, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이고; 제1 측면의 제1 실시양태에서 제공되는 바와 같이 임의로 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3b이고, R3b가 디히드로벤즈이미다졸로닐, 히드로벤즈이미다졸로닐, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 1H-인다졸-5-일, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이고; 제1 측면의 제1 실시양태에서 제공되는 바와 같이 임의로 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3b이고, R3b가 아제티디닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 디히드로퀴놀리노닐, 히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 히드로퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 히드로퀴녹살리노닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸-5-일, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 히드로벤즈이미다졸로닐, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이고; 제1 측면의 제1 실시양태에서 제공되는 바와 같이 임의로 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3b이고, R3b가 아제티디닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 디히드로퀴놀리노닐, 히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 히드로퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 히드로퀴녹살리노닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 1H-인다졸-5-일, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이고; 제1 측면의 제1 실시양태에서 제공되는 바와 같이 임의로 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3b이고, R3b가 벤즈디옥솔라닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴이고; 제1 측면의 제1 실시양태에 제공되는 바와 같이 임의로 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 R3이 R3b이고, R3b가 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 할로니트로페닐, 할로피리미디닐, 할로푸리닐, C1-3알킬-니트로아미노피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 피리딜, 1H-인다졸-5-일, 페닐 또는 벤즈디옥솔라닐인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, 상기 화합물이 R의 절대 배열을 갖는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q'이고, 상기 화합물이 S의 절대 배열을 갖는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, 상기 화합물이 R의 절대 배열을 갖는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Q가 Q"이고, 상기 화합물이 S의 절대 배열을 갖는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 m 및 n이 각각 1인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 D가 O인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 A가 C인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 A가 CH인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 A가 N인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 E가 N인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 E가 CH인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 E가 C인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 본원에 기재된 바와 같이 10 nM 미만의 CGRP 결합 IC50을 나타내는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 본원에 기재된 바와 같이 100 nM 미만의 CGRP 결합 IC50을 나타내는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 본원에 기재된 바와 같이 1000 nM 미만의 CGRP 결합 IC50을 나타내는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 p가 1이고; G, J 및 E가 함께 Ax또는 Ay를 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 p가 1이고; G, J 및 E가 함께 Ax를 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 p가 1이고; G, J 및 E가 함께 Ay를 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Ax가 각 고리가 5원 내지 7원인 2개의 융합 고리를 갖는 융합 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클이 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고; 임의로는 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자가 상기 융합 헤테로사이클의 구성요소인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Ax가 각 고리가 5원 내지 7원인 2개의 융합 고리를 갖는 융합 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클이 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Ax가 각 고리가 5원 내지 7원인 2개의 융합 고리를 갖는 융합 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클이 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고, 여기서 Ax가 페닐로 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Ax가 본원에 기재된 융합 헤테로사이클인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Ay가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클이고; 임의로는 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자가 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클의 구성요소인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Ay가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Ay가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클이고; 임의로는 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자가 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클의 구성요소이고, Ay가 페닐로 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 Ay가 본원에 기재된 4원 내지 6원 헤테로사이클인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 GJA' 또는 GJA"인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 GJA'인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 GJA"인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 GJA'이고, GJA'가 Ax인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 GJA'이고, GJA'가 Ay인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 GJA"이고, GJA"가 Ax인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 GJA"이고, GJA"가 Ay인 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 히드로벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지노닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 디히드로벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 디히드로인돌로닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클은 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, C3-7시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 임의 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 히드로벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지노닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 디히드로벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 디히드로인돌로닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클은 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, C3-7시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 푸라닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 임의 치환되는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 디히드로인돌로닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 히드로벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지노닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 디히드로벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 디히드로인돌로닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 히드로벤즈옥사지닐 및 디히드로벤즈옥사지노닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 측면의 다른 실시양태에 따라서 G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로퀴녹살리노닐 및 디히드로벤즈옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하는 본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 제2 측면의 다양한 실시양태에 따라서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제3 측면의 다양한 실시양태에 따라서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 투여에 의한 염증 (특히 신경성 염증), 두통 (특히 편두통), 통증, 열 손상, 순환 쇼크, 당뇨병, 레이나우드(Reynaud) 증후군, 말초 동맥 기능부족, 거미막밑/두개 출혈, 종양 성장, 폐경과 관련된 홍조, 및 치료가 CGRP 수용체의 길항작용에 의해 영향받을 수 있는 다른 증상의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 제4의 측면의 다양한 실시양태에 따라서 (a) 창자 점막에서 면역 조절, (b) 심장 아나필락시스 손상에 대한 보호 작용, (c) 골 흡수의 인터루킨-1b (IL-1b)-자극의 자극 또는 예방, (d) 척수 신경세포에서 NK1 수용체의 발현 조절, 및 (e) 천식을 비롯한 기도 염증성 질환 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다. 본원에서 모두 참고로 포함되는 문헌[(a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66(4), 197-203; (b) Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology(2003), 367(3), 306-311; (c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu;Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307; (d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin 1 receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. epartment of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160; (e) Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt.1), L963-L970; (f) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; 및 (g) Pharmacologicaltargets for the inhibition of neurogenic infalmmation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218] 참조.
본 발명의 제5의 측면의 다양한 실시양태에 따라서 본 발명의 화합물과, COX-2 억제제, NSAIDS, 아스피린, 아세트아미노펜, 트립탄, 에르고트아민 및 카페인으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제와의 편두통 치료용 조합물이 제공된다.
본 발명의 제6 측면에 따라서 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결(non-terminal) 방법이 제공된다.
본 발명의 제6 측면의 제1 실시양태에 따라서 CGRP-수용체 아고니스트를 혈류 증가를 유도할 수 있는 양으로 포유동물에게 투여한 후 시험 화합물을 상기 CGRP-유도된 혈류 증가를 역전시킬 수 있는 양으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 포유동물이 Trp74를 갖는 인간화 RAMP1으로 형질전환된 포유동물 또는 Trp74를 갖는 RAMP1를 내인적으로 발현하는 포유동물인, 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결 방법이 제공된다.
본 발명의 제6 측면의 다른 실시양태에 따라서 CGRP-수용체 아고니스트의 전달 이전에 포유동물에게 시험 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 CGRP-수용체 아고니스트가 혈류 증가를 유도할 수 있는 양으로 투여되고, 상기 시험 화합물이상기 CGRP-유도된 혈류 증가를 억제할 수 있는 양으로 투여되며, 상기 포유동물이 Trp74를 갖는 인간화 RAMP1으로 형질전환된 포유동물 또는 Trp74를 갖는 RAMP1를 내인적으로 발현하는 포유동물인, 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결 방법이 제공된다.
본 발명의 제6 측면의 다른 실시양태에 따라서 CGRP-수용체 아고니스트를 말초 동맥 직경의 증가를 유도할 수 있는 양으로 포유동물에게 투여한 후, 시험 화합물을 상기 CGRP-유도된 말초 동맥 직경 증가를 역전시킬 수 있는 양으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 포유동물이 Trp74를 갖는 인간화 RAMP1으로 형질전환된 포유동물 또는 Trp74를 갖는 RAMP1를 내인적으로 발현하는 포유동물인, 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결 방법이 제공된다.
본 발명의 제6 측면의 다른 실시양태에 따라서 CGRP-수용체 아고니스트 전달 이전에 포유동물에게 시험 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 CGRP-수용체 아고니스트가 말초 동맥 직경의 증가를 유도할 수 있는 양으로 투여되고, 상기 시험 화합물이 상기 CGRP-유도된 말초 동맥 직경 증가를 억제할 수 있는 양으로 투여되고, 상기 포유동물이 Trp74를 갖는 인간화 RAMP1으로 형질전환된 포유동물 또는 Trp74를 갖는 RAMP1를 내인적으로 발현하는 포유동물인, 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결 방법이 제공된다.
본 발명의 제6 측면의 다른 실시양태에 따라서 본원에 기재된 바와 같은 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결 방법이 제공된다 (이때 혈류는 안면 혈류임).
본 발명의 제6 측면의 다른 실시양태에 따라서 본원에 기재된 바와 같은 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결 방법이 제공된다 (이때 Trp74를 갖는 RAMP1를 내인적으로 발현하는 포유동물은 비인간 영장류임).
본 발명의 제6 측면의 다른 실시양태에 따라서 본원에 기재된 바와 같은 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결 방법이 제공된다 (이때 Trp74를 갖는 RAMP1를 내인적으로 발현하는 포유동물은 인간임).
본 발명의 제6 측면의 다른 실시양태에 따라서 본원에 기재된 바와 같은 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결 방법이 제공된다 (이때 Trp74를 갖는 RAMP1를 내인적으로 발현하는 포유동물은 비인간 영장류이고, 상기 비인간 영장류는 명주원숭이임).
본 발명의 제6 측면의 다른 실시양태에 따라서 본원에 기재된 바와 같은 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결 방법이 제공된다 (이때 항-편두통 화합물은 CGRP-수용체 길항제임).
본 발명의 다른 실시양태는 본원에 기재된 2 이상의 실시양태 및(또는) 측면의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 본원에 기재된 실시양태 및(또는) 측면의 적합한 서브셋(subset)을 포함할 수 있다.
또다른 본 발명의 실시양태 및 측면은 이하 제공되는 상세한 설명에 따라 명백해질 것이다.
본 발명은 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체("CGRP-수용체")의 신규 소분자 길항제, 이를 포함하는 제약 조성물, 이를 확인하는 방법, 이를 사용한 치료 방법, 및 신경성 혈관확장, 신경성 염증, 편두통, 군발 두통 및 기타 두통, 열 손상, 순환 쇼크, 폐경과 관련된 홍조, 기도 염증성 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 및 치료가 CGRP-수용체의 길항작용에 의해 영향받을 수 있는 다른 증상의 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
도 1. 쉴드(Schild) 분석.
CGRP 길항제인 실시예 2의 화합물의 농도를 증가시키지 않거나 (검은색 사각형) 증가시킬 때 (그 외 모두) (좌측에서 우측으로) CGRP 자극된 cAMP 생성의 투여량 반응. 삽입된 도면은 로그(투여비)-1(Y-축) 대 로그(길항제 실시예 2의 화합물의 농도) (X-축)의 쉴드 플롯이다: 기울기 = 0.94, Kb= 0.16 nM.
도 2. 쥐에서 두개내 동맥 확장에 대한 대용으로서 안면 혈류의 직접 확인.
정맥내 hαCGRP의 정맥내 전달이 쥐의 중간 수막 동맥 직경 및 쥐의 안면 혈류 (각각 좌측 및 우측 줄무늬 막대)에서 유사한 증가율 (기준선의 100 내지 120 %)을 유도하였다. 펩티드 길항제 CGRP(8-37)에 의해 예비처리한 경우 양 측정값 모두에서 후속되는 정맥내 hαCGRP 투여를 50% 억제하였다 (검은 막대). 두개내 동맥 직경 및 안면 혈류는 각 동물에서 동시에 측정하였다 (쥐 n=5). 데이타는 평균 ±표준편차 * p < 0.05, ** p < 0.01 대 상응하는 hαCGRP 단독이었다.
도 3. 비인간 영장류 레이저 도플러 안면 혈류에서 hαCGRP의 투여량-반응.
hαCGRP의 전달로 비인간 영장류 (예를 들어, 일반 명주원숭이)에서 레이저 도플러 안면 혈류가 투여량 의존적으로 증가하였다. 동물 (n=6)에게 30분 간격으로 hαCGRP를 증가시키면서 투여하였다. 데이타는 기준선 ±표준편차로부터의 피크 변화율%이고, 각 동물은 동물 자체의 대조구로서 작용하였다.
도 4. 비인간 영장류 안면 혈류에서 CGRP-유도된 변화의 억제
hαCGRP (줄무늬 막대) 이전에 전달된 신규 CGRP 길항제 실시예 2의 화합물(검은 막대)은 레이저 도플러 안면 혈류에서 CGRP-유도된 증가를 투여량 의존적으로 억제하였다. 비히클 (흰색 막대)는 효과가 없었다. 데이타는 평균 ±표준편차 (그룹당 영장류 n = 5 내지 6). CGRP 단독과 비교하여 *p < 0.05.
도 5. 비인간 영장류 혈압에서 CGRP 길항제의 영향
영장류 안면 혈류의 투여량 의존적 억제(도 4 참조)와 반대로, 실시예 2의 화합물은 혈압에 별다른 영향이 없었다 (별도의 동물에서 유사한 방식의 연구, n=6). 동물에게 20분 간격으로 실시예 2의 화합물을 반복 투여하였다. BP 데이타는 암 커프(arm cuff)로 측정된 20분에 걸친 평균 ±표준편차이다.
본원에서 본 발명의 기재는 화학 결합의 법칙 및 원리에 일치하도록 구성되어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 기재는 임의의 소정의 위치에서 치환기를 수용하도록 수소 원자를 제거할 필요가 있을 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"에는 1개 이상의 헤테로원자(예를 들어, O, N 또는 S)를 함유하는 시클릭 잔기가 포함되며, 상기 헤테로사이클에는 다른 언급이 없는 한 방향족인 것 및 방향족이 아닌 것, 즉 "알리시클릭"이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "융합 비시클릭계"는, 예를 들어 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5.6-융합 비시클릭계를 설명하는 경우, 방향족 및 알리시클릭계, 예를 들어 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 3H-인돌, 인돌린, 인다졸 또는 벤즈이미다졸을 포함한다.
치환기가 일반적으로 명명된 경우, 상기 종류 중 임의의 및 모든 종은 본 발명의 측면을 포함한다. 예를 들어, 일반적으로 "피롤로닐" ("피롤론"의 기, 카르보닐을 갖는 피롤)로 명명된 치환기는 피롤-2-오닐 (여기서 카르보닐은 질소에 인접함) 및 피롤-3-오닐 (여기서 카르보닐 및 질소는 개입된 메틸렌을 갖음)을 포함한다.
유사하게, 본 발명은 다른 언급이 없는 한 치환기가 상기 치환기의 임의의 및 모든 적합한 부착점에 결합할 수 있는 것을 포함한다.
그러나, 본 발명에 의해 포함되는 화합물은 또한 화학적으로 안정한 것으로 이해되며, 즉, 본 발명의 헤테로알리시클릭 치환기는 헤테로알리시클릭 치환기의 헤테로원자가 부착점 (여기서 부착점은 또한 헤테로원자임)에 대해 알파 위치가 되도록 결합되어서는 안된다.
다른 실시양태 또는 측면에 의존하는 실시양태 또는 측면은, 상기 실시양태 또는 측면이 의존하는 것과 상이한 값 또는 단서를 갖는 변수들 만을 기재할 것이다. 예를 들어, 의존적인 실시양태가 R2만을 언급한 경우, R2과 관련되지 않은 값 또는 단서는 이들이 의존하는 실시양태의 값 또는 단서를 반영해야 한다.
변수가 0 값으로 정량화된 경우, 상기 변수에 부착된 결합은 더 이상 나타내서는 안된다.
본원에서 사용된 "알킬렌"은 2가 알칸, 즉, 상기 알칸에서 2개의 수소 원자가 제거된 알칸 (상기 알칸이 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는 경우 상기 수소는2개의 상이한 탄소원자로부터 제거됨), 예를 들어, -CH2CH2CH2-를 의미한다.
본원에서 사용된 "알킬리덴"은 상기 알칸에서 1개의 탄소 원자에서 2개의 수소 원자가 제거된 알칸, 예를 들어를 의미한다.
화학식 I에서 나타내는 5,6-원 융합 구조의 6원 고리에서 교차하는 이중 결합의 명명은 상대적이며, 상기 고리의 비편재된 π오비탈 전자를 나타낸다.
본원에서 사용된 "아릴" 또는 "아르-"는 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭 모두를 포함한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하고, 각 잔기에서 치환될 수 있는 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐을 또한 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 아시클릭 탄화수소, 예컨대 알킬, 알콕시, 알케닐 및 알키닐은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다.
본 발명은 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 임의의 및 모든 가능한 입체이성질체, 기하 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 아노머 및 광학 이성질체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "Trp74"는 RAMP1에서 74번째 잔기가 트립토판인 것을 의미한다 (본원에 참고로 포함되는 문헌[Mallee et al. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8] 참조).
본원에서 사용되는 "항-편두통 화합물"에는 CGRP-수용체 매개된 혈관확장을 역전시키거나 경감시킬 수 있는 (개질된 또는 비개질된) 임의의 화합물, 펩티드 또는 펩티드 단편 (예를 들어, CGRP-수용체 길항제)이 포함된다.
본원에서 사용되는 "시험 화합물"에는 CGRP-수용체 매개된 혈관확장을 역전시키거나 경감시킬 수 있는지를 결정하는데 시험되는 (개질된 또는 비개질된) 임의의 화합물, 펩티드 또는 펩티드 단편 (예를 들어, 잠정적 CGRP-수용체 길항제)이 포함된다.
본원에서 사용되는 "CGRP-수용체 아고니스트"에는 CGRP-수용체 매개된 혈관확장을 유도할 수 있는 (개질된 또는 비개질된) 임의의 화합물, 펩티드 또는 펩티드 단편, 특히 예를 들어 αCGRP 또는 βCGRP; 칼시토닌 패밀리의 다른 요소, 예를 들어, 아드레노메둘린; N-말단 CGRP 단편, 예를 들어, CGRP(1-12) CGRP(1-15) 및 CGRP(1-22); CGRP의 C-말단 아미드 (NH2) 형태, 예를 들어 CGRP(1-8+NH2), CGRP(1-13+NH2) 또는 CGRP(1-14+NH2); 및 비천연 CGRP 유사체, 예를 들어 Ala1및 Cys2사이에 슈도펩티드 결합을 함유하는 [Ala1ψ(CH2NH)Cys2]hCGRP가 있다. 본원에 참고로 포함되는 문헌[Maggi CA, Rovero P, Giuliani S, Evangelista S, Regoli D, Meli A. Biological activity of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide. Eur J Pharmacol. 1990 Apr 10; 179(1-2): 217-9; Qing X, Wimalawansa SJ, Keith IM. Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats. Regul Pept. 2003 Jan 31; 110(2): 93-9; 및 Dennis T, Fournier A, St Pierre S, Quirion R. Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor multiplicity. J Pharmacol Exp Ther. 1989 Nov; 251 (2): 718-25] 참조.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염은 무기산, 예를 들어 염산 및 황산, 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 타르타르산 및 말레산과의 부가염을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 기를 함유하는 경우에는, 산성 기는 알칼리 금속 염, 예를 들어 칼륨염 및 나트륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 마그네슘 염 및 칼슘 염; 및 유기 염기와의 염, 예컨대 트리에틸암모늄 염 및 알긴 염의 형태로 존재할 수 있다. 설하 제제인 경우, 사카린 염 또는 말레에이트 염이 특히 이로울 수 있다. 본 발명의 화합물은 수화되거나 수화되지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여형, 예컨대 정제, 캡슐제 (각각은 지속 방출 또는 지효성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말제, 과립제, 엘릭서, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 유화제로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 정맥내, 복막내, 피하내 또는 근육내 투여될 수 있으며, 모두 제약 분야의 숙련자에게 공지된 투여형을 사용한다. 화합물은 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약상 기준을 기초로 하여 선택된 제약상 담체와 함께 투여될 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 적합한 비내 비히클을 국소 사용하여 비내 형태로 투여되거나, 또는 경피 패치를 사용하여 경피내 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 투여되는 경우, 투여량은 투여 처방 내내 지속될 것이다.
본 발명의 화합물에 대해 0.01 mg/kg 내지 30 mg/kg의 투여량이 예상되지만, 투여량 및 투여 처방 및 본 발명의 화합물의 스케쥴은 전문가의 판단에 따라 수령자의 연령, 체중 및 증상, 투여 경로 및 질환 증상의 성격 및 정도를 고려하여 각 경우에서 조심스럽게 조절될 수 있다. 의약품 임상 시험 관리 기준에 따라서, 본 발명의 화합물을 임의의 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 효과적인 유익한 효과를 제공하는 농도 수준으로 투여하는 것이 바람직하다.
합성
본 발명의 화합물은 하기 기재하는 반응식에 따라서 합성할 수 있다. 하기 반응식에서 제공되는 변수들은 달리 언급되지 않는 한 상기 화학식의 화합물에 대한 기재에 따라서 정의된다. 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 또는 반응식 2에 따라서 제조할 수 있다. 상기 반응식을 당업계에 공지된 변형법에 따라서 변형하여 본 발명의 화합물을 제조하는 것도 또한 가능하다.
반응식 1에 기재된 합성은 보호된 아미노 말단을 갖는 아미노산인 화학식 II의 화합물로부터 시작한다. 통상의 아미노 보호기 (PG)에는 BOC, CBZ 및 FMOC가 포함되며, 이들의 첨가 및 제거는 당업계에 잘 공지되어 있다. 화학식 II의 화합물의 카르복실산 잔기는 표준 펩티드 커플링 시약을 사용하여 화학식 HNR1R2의 아민과 커플링하여 화학식 III의 아미드를 형성한다. 아미노 보호기를 제거하여 화학식 IV의 화합물을 얻는다. 그 다음 상기 화합물을 혼합 우레아 또는 우레아 등가 반응 중에서 화학식 V의 아민과 커플링하여 (이하 참조) 화학식 I의 화합물을 얻는다. 혼합 우레아 형성은 포스겐, 디숙신이미딜 카르보네이트, 카르보닐 디이미다졸 또는 다른 등가물을 사용하여 편리하게 수행된다. 우레아 등가물, 예컨대 시아노구아니딘 및 술포닐구아니딘의 형성은 문헌에 공지되어 있다.
상기 반응식 2에 기재된 합성은 보호된 카르복실레이트 말단을 갖는 아미노산인 화학식 V의 화합물로 시작한다. 보호기는 일반적으로 메틸 에스테르이나, 다른 보호기, 예컨대 에틸, t-부틸 및 벤질 에스테르가 또한 사용될 수 있다. 화학식 V의 화합물을 상기한 바와 같이 혼합 우레아 또는 우레아 등가 반응 중에서 화학식 VIII (이하 참조)의 아민과 커플링하여 화학식 VI의 화합물을 얻는다. 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 유리산 화합물로 전환한 다음 화학식 HNR1R2의 아민과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 얻는다.
상기 반응식 3에 기재된 합성은 반응식 2로부터의 화학식 VII의 화합물로 시작한다. 화학식 V의 화합물을 알코올, R4-OH와 커플링한다. 이러한 에스테르-형성 반응은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들면 카르보디이미드 커플링제, 예컨대 N,N-디시클로헥실카르보디이미드로 수행할 수 있다. 또한, 특히 2차 및 3차 알코올의 에스테르가 아실화반응을 가속화하는 첨가제, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘을 포함하는 것이 종종 이롭다.
HNR 1 R 2 및 화학식 VIII의 아민의 제조
하기 화학식 VIII 및 HNR1R2의 아민은 시판되며, 문헌의 방법 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조한다.
화학식 II 및 화학식 V의 아미노산의 제조
화학식 II 및 화학식 V의 아미노산은 구입하거나 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 4에 기재된 합성은 와즈워쓰-에몬스(Wadsworth-Emmons) 커플링 반응에서 화학식 X의 글리신 포스페이트와 반응하는 화학식 IX의 알데히드로 시작한다. 화학식 X의 화합물을 염기, 예컨대 디아자비시클로운뎃센 또는 테트라메틸구아니딘또는 당업계에 공지된 다른 유기 또는 무기 염기로 탈보호시킨다. 생성된 화학식 XI의 화합물의 이중 결합을 환원시켜 화학식 XII의 화합물을 얻는다. 환원을 수행하여 라세메이트를 얻거나 입체선택적 촉매를 사용하여 화학식 XII의 거울상이성질체 중 하나를 얻을 수 있다. 이러한 환원은 수소 공여체, 예컨대 포름산 또는 시클로헥사디엔으로부터의 전달 수소화(transfer hydrogenation), 또는 기체 수소를 사용한 수소화 (두경우 모두 적합한 촉매의 존재하에서 수행함)로부터 얻을 수 있다. 화학식 II의 화합물은 에스테르의 산 또는 염기 가수분해로 제조한다. 화학식 V의 화합물은 당업계에 잘 공지된 방법을 이용하여 보호기 (PG)를 제거함으로써 제조한다.
화학식 XII의 다른 아미노산 유도체는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 5의 목적을 위해, 화학식 XVI의 화합물이 친핵성 화합물, 예컨대 아민 또는 알코올인 경우, 나타낸 바와 같이 화학식 XIII의 화합물과의 마이클 반응(Michael Reaction)에 참여할 수 있다.
화학식 I의 다른 화합물은 반응식 6 또는 반응식 7에 따라 제조할 수 있다.상기 반응식을 당업자에게 공지된 변형법에 따라 변형시켜 본 발명의 화합물을 제조하는 것이 또한 가능하다.
반응식 6에 기재된 합성은 시판되거나 합성된 알데히드로 시작한다. 문헌에 공지된 2-탄소 동족화 및 이중결합 환원으로 화학식 XV의 화합물을 얻는다. 일부 화학식 XV의 화합물이 또한 시판되고, 다른 화합물들은 당업계에 널리 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 XVI 및 XVII의 화합물의 제조는 에반스(Evans) 키랄 비대칭 합성의 기재 및 생성물로서 문헌에 공지되어 있다. 가수분해로 화학식 XVIII의 화합물이 생성된다. 반응식 2에서 화학식 VII의 화합물을 사용한 것과 같이, 이들 카르복실산은 널리 공지된 아미드 커플링 프로토콜을 사용하여 화학식R1R2NH의 아민과 반응시켜 화학식 XIX의 화합물을 얻을 수 있다. tert-부틸 에스테르의 가수분해로 화학식 XX의 화합물을 얻고, 이를 화학식 VIII의 화합물과 추가로 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
반응식 7은 또한 시판되거나 합성된 알데히드로 시작한다. 알데히드를 염기 존재하에서 디메틸 숙시네이트와 반응시켜 화학식 XXI의 화합물을 얻는다. 화학식 XXI의 화합물의 이중결합을 환원시켜 화학식 XXII의 화합물을 얻는다. 환원을 수행하여 라세메이트를 얻거나 입체선택적 촉매를 사용하여 화학식 XXII의 거울상이성질체중 하나를 얻을 수 있다. 이러한 환원은 수소 공여체, 예컨대 포름산 또는 시클로헥사디엔으로부터의 전달 수소화, 또는 기체 수소를 사용한 수소화 (두경우모두 적합한 촉매의 존재하에서 수행함)로부터 얻을 수 있다. 널리 공지된 아미드 합성 프로토콜을 사용하여 화학식 VIII의 아민과의 아미드 커플링에 의해 화학식 XXIII의 화합물을 얻는다. 메틸 에스테르의 가수분해로 화학식 XXIV의 화합물을 얻고, 이를 다양한 아민 또는 알코올과 추가로 커플링시켜 화학식 I의 아미드 및 화학식 I의 에스테르를 각각 얻는다.
화학식 I의 화합물은 또한 하기 반응식 8에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 8에 기재된 합성은 시판되는 N-tert-부틸옥시카르보닐-L-아스파트산 벤질 에스테르로 시작한다. 상이하게 보호된 아스파트산 유도체를 또한 사용하여 편리하게 합성할 수 있다. 표준 펩티드 커플링 프로토콜을 사용하여 베타 카르복실기를 화학식 VIII의 아민과 커플링한다. 화학식 XXV의 화합물의 알파-카르복실 보호기를 가수소분해반응으로 제거하여 화학식 XXVI의 화합물을 얻는다. 이를 화학식 HNR1R2의 아민과 추가로 커플링하여 화학식 XXVII의 화합물을 얻는다. 유기 용매 중에서 강산, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 아미노 보호기를 제거한다. 그 다음 화학식 XXVIII의 생성된 화합물을 다양한 친전자성 시약과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 다양한 온도에서의 가열 또는 화학량론적 양 또는 촉매로서 팔라듐 또는 구리와 같은 전이 금속을 사용한 촉매작용을 포함하는 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 할로-방향족 화합물과 커플링시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 또한 당업계에 널리 공지된 바와 같이 환원성 알킬화 조건하에서 다양한 알데히드 또는 케톤과 반응시킬 수 있다. 이들은 또한 이소시아네이트, 아실 클로라이드 또는 카르바모일 클로라이드와 반응하여 우레아, 아미드 또는 카르바메이트 유도체를 각각 생성할 수 있다. 상기 기재된 변형의 순서는 보호기의 선택 및 이들의 제거 순서에 따라서 변경될 수 있는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 또한 하기 반응식 9에 따라 제조할 수 있다.
반응식 9에 기재된 합성은 에틸 글리옥살레이트와 화학식 R3-NH2의 아민과의 축합에 의해 제조된, 화학식 XXIX의 이민으로 시작한다. 이를 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드와 반응시켜서 화학식 XXX의 화합물을 얻는다. 강산으로 처리하여 tert-부틸 에스테르 보호기를 제거함으로써 화학식 XXXI의 유리 산을 얻고, 이를 화학식 VIII의 아민과 커플링하여 화학식 XXXII의 화합물을 수득한다. 에틸 에스테르를 금속 수산화물 염 또는 수성 염기로 가수분해시켜 화학식 XXXIII의 유리 알파-산을 얻는다. 이를 다시 화학식 HNR1R2의 아민과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 얻는다.
우레이도아미드 중간체 및 실시예
일반적인 방법. 부루커 (Bruker) 500 또는 300 MHz 기기 상에서1H- 및13C-NMR 스펙트럼 분석을 실시하고 테트라메틸실란 (δ = 0.0)에 대한 ppm (δ)으로 케미칼 쉬프트를 기록하였다. 모든 증발을 감압 하에서 수행하였다. 별도로 표시한 경우를 제외하고는, A 중 0% 내지 100% 용매 B의 2분 선형 구배 (3분 실시)를 채용한 YMC C18 칼럼 (3×50 mm)을 사용하여 시마주 (Shimadzu) 기기 상에서 LC/MS 분석을 수행하였다. LC/MS 및 시마주 정제용 HPLC 시스템의 경우, 용매 A는 10% 메탄올/90% 물/0.1% 트리플루오로아세트산이고 용매 B는 90% 메탄올/10% 물/0.1% 트리플루오로아세트산이고 UV 검출기를 220 nm로 설정하였다.
1-벤질-2',3'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'(1'H)-퀴나졸린
폴리인산 (113 g)을 100-110℃로 가열하고 1-벤질-피페리딘-4-온 (9.27 ml, 50 mmol)을 첨가하면서 교반하였다. 이후 즉시, 과도한 거품 형성을 방지하기에 충분히 적은 분획으로 페닐 우레아 (9.55 g, 70. mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 150-160℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 100-110℃ (더 낮은 온도에서 혼합물은 너무 점성이 높아 교반할 수 없다)로 냉각한 혼합물에 천천히 물 (200 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1ON NaOH에 의해 약 pH 8로 중화하고 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 이어서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 (6:4 에틸 아세테이트/헥산)에 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (9.0 g, 58%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: 308.25 (MH)+.
2',3'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'(1'H)-퀴나졸린
탈기된 메탄올 (50 ml) 및 6N 염산 (2.0 ml) 중 1-벤질-2',3'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'(1'H)-퀴나졸린 (1.00 g)의 용액에 목탄상의 10% 팔라듐 (150 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 장치 상에서 수소 대기 하에 60 psi에서 밤새 진탕하였다. LC/MS는 불완전한 반응을 보여주었다. 목탄상의 10% 팔라듐 (200 mg)을 더 첨가하고 혼합물을 2일 이상 진탕하였다. 그 시점에서, 모든 출발 물질은 소모되었다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 목적 화합물 531 mg (64%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: 218.12 (MH)+.
4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 에스테르
실온에서 메탄올 중 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 에스테르 (9.0 g, 45.3 mmol)의 잘 교반된 용액에 염화암모늄 (2.66 g, 49.8 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아나이드 (2.44 g, 49.8 mmol)를 첨가하고 추가 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 탄산수소나트륨 (50 mL)으로 켄칭하고 물로 희석시키고 회전 증발법으로 메탄올을 제거하였다. 시아노아민을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 3회 추출하고 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시켜 오일로서 91% 수율로 목적 화합물을 수득하였다.
2-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-1-엔-4-온, 염산염
메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 4.44 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.24 mL, 8.88 mol)을 첨가하고 이어서 벤조일 클로라이드 (936 mg, 6.66 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 4-(디메닐아미노)피리딘 (40 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고 추가 12시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 (10 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고 분리하였다. 유기 층을 1M 수산화나트륨 (40 mL), 수성 탄산수소나트륨 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하고 이어서 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용한 결정화를 통해 90% 수율로 목적 생성물, 4-벤조일아미노-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
에탄올 (10 mL) 중 4-벤조일아미노-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산tert- 부틸 에스테르 (1.3 g, 4 mmol)의 용액에 6M 수산화나트륨 (1.5 mL)을 첨가하고 이어서 30% 과산화수소를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로부터 결정화를 통해 80% 수율로 목적 생성물, 4-옥소-2-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-1-엔-8-카르복실산tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 이어서tert-부틸 에스테르를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시키고 디옥산 (25 mL) 중 염화수소의 포화 용액을 첨가하였다. 2시간 후에, 용매를 제거하여 백색 고체로서 95% 수율로 2-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-1-엔-4-온, 염산염을 수득하였다.
5-포르밀-인다졸-1-카르복실산tert-부틸 에스테르
디-tert-부틸디카르보네이트 (388 mg, 1.78 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 용액을 실온에서 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 1H-인다졸-5-카르브알데히드 (273 mg, 1.87 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (114 mg, 0.94 mmol), 및 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.87 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 밝은 황색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 (25 g) 및 용리액으로서 1% 트리에틸아민을 함유한 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색을 띤 황색 액체로서 표제 화합물 (414 mg, 90%)을 수득하였다.
5-(2-벤질옥시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐-비닐)-인다졸-1-카르복실산tert-부틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중N-(벤질옥시카르보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (5.50 g, 16.6 mmol) 및 테트라메틸구아니딘 (1.99 mL, 15.9 mmol)의 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 테트라히드로푸란 (25mL) 중 5-포르밀-인다졸-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(3.72 g, 15.1 mmol)의 용액을 주사기를 통해 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 (1:2 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 (5.77 g, 85%)을 수득하였다.
(±)-5-(2-아미노-2-메톡시카르보닐-에틸)-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (20 mL) 중 5-(2-벤질옥시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐-비닐)-인다졸-1-카르복실산tert-부틸 에스테르 (524 mg, 1.16 mmol) 및 탄소 (60 mg) 상의 10% 팔라듐의 혼합물을 파르 수소화기를 사용하여 50 psi 수소 기체 하에 4.5시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 여러 번의 메탄올 분획으로 헹구었다. 메탄올 여액을 증발시켜 표제 화합물 (351 mg, 95%)을 수득하였다.
(±)-5-(2-메톡시카르보닐-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-에틸)-인다졸-1-카르복실산tert-부틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 중 5-(2-아미노-2-메톡시카르보닐-에틸)-인다졸-1-카르복실산tert-부틸 에스테르 (307 mg, 0.96 mmol),N,N-디숙신이미딜 카르보네이트 (246 mg, 0.961 mmol), 및N,N-디이소프로필에틸아민 (0.67 mL, 3.84 mmol)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (238 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/트리에틸아민 (93:5:2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (259 mg,47%)을 수득하였다.
2-트리메틸실라닐-에탄술포닐 클로라이드
0℃ 화염-건조된 3-목 둥근 바닥 플라스크에서 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 트리페닐포스핀 (129 g, 490 mmol)의 투명한 용액에 술푸릴 클로라이드 (43 ml, 539 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 이후, 빙수조를 제거하고 나트륨 2-트리메틸실릴에탄술포네이트 (50 g, 245 mmol)를 10분에 걸쳐 분획으로 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 이어서 그것을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 약 50 mL로 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산 (1:3, 1000 mL) 및 셀라이트 (40 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 용리액으로서 1:3 에틸 아세테이트/헥산을 사용하고 실리카 겔 (300 mL)을 갖는 예비-습윤된 칼럼 상에 적재하였다. 용매를 제거하여 밝은 황갈색 액체로서 표제 화합물 (41.9 g, 85%)을 수득하였다. 즉시 사용하지 않는다면, 최종 생성물은 분해를 최소화하기 위해 냉동기 또는 냉장고에서 질소 하에 저장해야 한다.
1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (50 mL) 중 1H-인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르(10.31g, 58.8 mmol)의 용액을 0℃에서 디메틸포름아미드 (150 mL) 중 수소화나트륨 (1.83g, 76.4 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 디메틸포름아미드 (1OO mL) 중 2-트리메틸실라닐-에탄술포닐 클로라이드 (17.7 g, 88.2 mmol)의 용액을 0℃에서 상기 혼합물에 천천히 가하였다. 2시간 후에, 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 분리후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 3회 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 용리액으로서 1:1.5 메틸렌 클로라이드/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (15.8 g, 79%)을 수득하였다.
유사하게 하기 화학식의 1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하였다:
[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일]-메탄올
디이소부틸알루미늄 히드리드 (82.9 mL, 톨루엔 중 1M, 82.9 mmol)의 용액을 0℃에서 톨루엔 (200 mL) 중 1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르 (8.81 g, 25.9 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 그것을 0℃에서 45분 동안 교반한 이후, 메탄올 (26mL), 분쇄된 황산나트륨 데카히드레이트(194 g) 및 셀라이트 (26 mL)를 가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 내에 실온으로 가온하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 냉각시 고화되는 점성이 높은 액체로서 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체 (8.08 g, 100% 수율).
[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-메탄올
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (톨루엔으로 2회 공비 건조함, 5.77 g, 16.9 mmol)의 용액을 0℃에서 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 리튬 보로히드리드 (3.68 g, 169 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 14시간 동안 교반하였다. 그것을 0℃로 냉각하고 리튬 보로히드리드 (3.5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 14시간 동안 교반하였다. 그것을 0℃로 재-냉각하고 포화 수성 염화암모늄 (25 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 제거하고 잔류물을 1% 트리에틸아민과 에틸 아세테이트/헥산 (1:1.5)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(3.8 g, 72%)을 수득하였다.
1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-카르브알데히드
0℃ 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 [1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일]-메탄올 (2.1 g, 6.74 mmol)의 용액을 활성 망간 디옥사이드 (22 g, 톨루엔으로 2회 공비 건조함) 및 메틸렌 클로라이드 (70 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.8 g, 80%)을 수득하였다.
유사하게 하기 화학식의 1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-카르브알데히드를 제조하였다:
질량 스펙트럼 311.10 (MH)+.
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (0.68 mL, 5.43 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 N-(벤질옥시카르보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (1.88 g, 5.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 -78℃로 냉각하고 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-카르브알데히드 (1.6 g, 5.17 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 3시간 내에 실온으로 가온하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 용리액으로서 1% 트리에틸아민과 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 92:8 Z/E 혼합물 (Z 이성질체의 경우 3.79 ppm에서 E 이성질체의 경우 3.65 ppm에서 CO2CH3의 적분에 의해 결정됨)로서 표제 화합물을 수득하였다. Z 이성질체의 경우:
유사하게 하기 화학식의 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르를 제조하였다:
용리액으로서 1% 트리에틸아민을 함유한 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 95:5 Z/E 혼합물 (-CH=C(C02Me)(NHCBz)의 적분에 의해 결정됨, 3.72 g, 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. Z 이성질체의 경우:
(±)-2-아미노-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
화염 건조된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르 (2.24 g, 4.36 mmol), 메탄올 (100 mL) 및 목탄상의 10% 팔라듐 (0.52 g)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 수소로 5회 퍼징하였다. 그것을 실온에서 1시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 1% 트리에틸아민을 함유한 에틸 아세테이트/헥산 (1:1 및 2:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 냉각시 고화되는 무색 점성 액체로서 표제 화합물 (1.27 g, 76%)을 수득하였다.
유사하게 하기 화학식의 (±)-2-아미노-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 제조하였다:
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
3회의 진공/질소 퍼징 사이클을 받는 글러브 백에서, 교반 바를 갖춘 에어프리 (등록상표) (Schlenk) 반응 플라스크를 (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔) 로듐 (I) 트리플루오로메틸술포네이트 (123 mg, 0.17 mmol, 5 mol%)로 충전하고 고무 마개로 밀봉하고 글러브 백으로부터 제거하였다. 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르 (1.75 g, 3.40 mmol)를 교반 바를 갖춘 제2 에어프리 (AIRFREE, 등록상표) (Schlenk) 반응 플라스크에 가하고 고무 마개로 밀봉하였다. 3회의 진공/질소 퍼징 사이클 이후, 그것을 무수 메탄올 (75 mL) 및 무수 메틸렌 클로라이드 (15 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 첨가 이전에 1시간 이상 질소 살포로 두 용매에서 산소를 제거하였다. 혼합물이 용액 중에 있게 되고, 혼합물은 다시 3회의 진공/질소 퍼징 사이클을 받았다. 디히드로아미노산 용액을 캐뉼라를 통해 촉매를 함유한 에어프리 (등록상표) (Schlenk) 반응 플라스크에 도입하였다. 수소 (기구) 1 기압에 플라스크를 개방시키기 이전에 반응 혼합물은 5회의 진공/수소 퍼징 사이클을 받는다. 16시간 이후, 반응 혼합물을 3회의 진공/질소 퍼징 사이클로 퍼징하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (구배 1:4 에틸 아세테이트/헥산 내지 1:2 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 용리액으로서 80% 헥산/20% 에탄올과 카이로셀 (chirocel) OD 칼럼을 사용한 HPLC 분석 (체류 시간: 표제 화합물은 13.9분이고 S-거울상이성질체는 11.2분임)에 의해 결정된 대로 98.4% ee로 백색 고체로서 표제 화합물 1.5 g (85%)을 수득하였다.
(R)-2-아미노-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 (50 mL) 중 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (1.24 g, 2.40 mmol) 및 탄소 (124 mg) 상의 10% 팔라듐의 혼합물을 파르 수소화기를 사용하여 50 psi 수소 하에서 2시간 동안 휘저었다. 반응 혼합물을 3회의 진공/질소 퍼징 사이클로 퍼징하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 여러 번의 메탄올 분획으로 헹구었다. 메탄올 여액을 증발시켜 점착성 검으로서 표제 화합물 879 mg (96%)을 수득하였다.
7-메틸-2-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-2H-인다졸-5-카르브알데히드
메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중 7-메틸인다졸 5-알데히드 (3.0 g, 18.7 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (7.83 mL, 56.2 mL, 3 당량)을 첨가하고 이어서 순수한 2-트리메틸실라닐-에탄술포닐 클로라이드 (5.60 g, 28.1 mmol, 1.5 당량)를적가하였다. 혼합물은 차츰 균일해지고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 최소량의 메틸렌 클로라이드로 농축하고 이어서 실리카 겔 상 (1:4 에틸 아세테이트/헥산)에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 생성물 4.7 g (77%)을 수득하였다.
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[7-메틸-2-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-2H-인다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 (75 mL) 중 N-(벤질옥시카르보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (4.93 g, 14.9 mmol, 1.1 당량)의 용액에 테트라메틸구아니딘 (1.78 mL, 1.05 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 5분 동안 교반하고 이어서 -78℃로 냉각하였다. 15분 동안 -78℃에서 교반한 이후, 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 7-메틸-2-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-2H-인다졸-5-카르브알데히드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 천천히 가온하였다. 반응이 완료되지 않았지만, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 1M 황산으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:4 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 백색 유리 발포체로서 생성물 2.66 g (37%)을 수득하였다.
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[7-메틸-2-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-2H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
3회의 진공/질소 퍼징 사이클을 받는 글러브 백에서, 교반 바를 갖춘 에어프리 (등록상표) (Schlenk) 반응 플라스크를 (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔) 로듐 (I) 트리플루오로메틸술포네이트 (259 mg, 0.36 mmol, 9 mol-%)로 충전하고 고무 마개로 밀봉하고 글러브 백으로부터 제거하였다. 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[7-메틸-2-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-2H-인다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르 (2.03 g, 3.83 mmol)를 교반 바를 갖춘 제2 에어프리 (등록상표) (Schlenk) 반응 플라스크에 적가하고 고무 마개로 밀봉하였다. 3회의 진공/질소 퍼징 사이클 후에, 그것을 무수 메탄올 (80 mL, 첨가전 1시간 이상 질소 살포에 의해 산소 제거된) 중에 용해시켰다. 용액으로 있게 되고, 다시 3회의 진공/질소 퍼징 사이클을 받았다. 디히드로아미노산 용액을 캐뉼라를 통해 촉매를 함유한 에어프리 (등록상표) (Schlenk) 반응 플라스크로 전달하였다. 플라스크를 수소 기구 (1 기압)로 개방하기 이전에 반응 혼합물을 5회의 진공/수소 퍼징사이클으로 퍼징하였다. 2.5시간 이후, 반응 혼합물을 3회의 진공/질소 퍼징 사이클으로 퍼징하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (구배 1:4 에틸 아세테이트/헥산 내지 1: 2 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.4 g (68%; ee = 99.2%)을 수득하였다.
(R)-2-아미노-3-[7-메틸-2-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-2H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 (40 mL) 중 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[7-메틸-2-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-2H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (1.35 g, 2.54 mmol) 및 탄소 (135 mg) 상의 10% 팔라듐을 파르 장치를 사용하여 3.0시간 동안 55 psi 수소 하에서 휘저었다. 반응 혼합물을 3회의 진공/질소 퍼징 사이클으로 퍼징하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 여러 번의 메탄올 분획으로 헹구었다. 메탄올 여액을 증발시켜 점성 검으로서 표제 화합물 (1.01g, 정량적 수율)을 수득하였다.
(R)-3-[7-메틸-2-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-2H-인다졸-5-일]-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
2-아미노-3-[7-메틸-2-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-2H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.26 mmol),N,N-디이소프로필에틸아민 (0.66 mL, 3.77 mmol) 및 디숙신이미딜카르보네이트 (322 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 함께 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (444 mg, 1.35 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:4 아세톤/에틸 아세테이트) 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물490 mg (60% 수율)을 수득하였다.
유사하게 하기 화학식의 (±)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 제조하였다:
(R)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 (R)-2-아미노-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (764 mg, 1.99 mmol),N,N-디이소프로필에틸아민 (1.10 mL, 5.97 mmol) 및 디숙신이미딜카르보네이트 (509 mg, 1.99 mmol)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (순도 70%, 703 mg, 2.13 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:4 아세톤/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 1.15 g (90%)을 수득하였다.
유사하게 하기 화학식의 화합물을 제조하였다:
(±)-2-{[4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
(±)-2-{[4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
(±)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
(±)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
<실시예 1>
(±)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산
5-(2-메톡시카르보닐-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-에틸)-인다졸-1-카르복실산tert-부틸 에스테르 (168 mg, 0.29 mmol)의 용액을 메탄올 (5 mL) 중 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고0℃로 냉각하였다. 물 (5 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (49 mg, 2.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고 이어서 냉동기에 추가 16시간 동안 놓아 두었다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물 (15 mL) 중에 용해시켰다. 수용액의 pH를 1N 염산에 의해 약 1로 조정하였다. 결과의 침전된 백색 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 진공 하에 건조하여 표제 화합물 (108 mg, 80%)을 수득하였다.
(R)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산
테트라히드로푸란 (9 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 (R)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (775 mg, 1.21 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 물 (3 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (115 mg, 4.84 mmol)의용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 냉동기에 -15℃로 16시간 동안 놓아 두었다. 반응 혼합물을 얼음조로 냉각시키는 동안, 1N 염산 (3.8 mL)을 가하여 pH를 약 7로 증가시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 추가 1N 염산 (0.5 mL)의 첨가 이후 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물 684 mg (90%)을 수득하였다.
유사하게 하기 화학식의 화합물을 제조하였다:
(±)-2-{[4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일]-프로피온산
질량 스펙트럼 612.25 (MH)+.
(±)-2-{[4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산
질량 스펙트럼 613.26 (MH)+.
(±)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산
(R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 {2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일메틸]-에틸}-아미드
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 (R)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 (554 mg, 0.88 mmol) 및N,N-디이소프로필에틸아민 (0.62 mL, 3.54 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중 4-피페리디노피페리딘 (164 mg, 0.97 mmol) 및 PyBOP (등록상표) (460 mg, 0.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 약 2 mL로 농축하고 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/트리에틸아민 (94:5:1)을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 599 mg (87%)을 수득하였다.
유사하게 하기 화학식의 화합물을 제조하였다:
(±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 {2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일메틸]-에틸}-아미드
(±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 {2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일메틸]-에틸}-아미드
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 {2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일메틸]-에틸}-아미드
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 {2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일메틸]-에틸}-아미드
용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/트리에틸아민 (90:10:0.5)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
(±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 {2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일메틸]-에틸}-아미드
(±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 {2-(1, 4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일메틸]-에틸}-아미드
(±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 {2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일메틸]-에틸}-아미드
(±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 {2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일메틸]-에틸}-아미드
<실시예 2>
(R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
(R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 {2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일메틸]-에틸}-아미드 (568 mg, 0.73 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (1.11 g, 7. 31 mmol)의 용액을 80℃에서 아세토니트릴 (50 mL) 중에 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올/트리에틸아민, 94:5:1)로 정제하여 용리액으로서 20% B (A는 에탄올, B는 헥산 중 0.05% 디에틸아민임)와 카이로셀 OD 칼럼 (체류 시간: 표제 화합물은 9.51분이고 S-거울상이성질체는 15.9분이다)을 사용하여 HPLC 분석에 의해 결정된 대로 98.2% ee로 백색 고체로서 표제 화합물 280 mg (63% 수율)을 수득하였다.
유사하게 하기 화학식의 화합물을 제조하였다:
<실시예 3>
(±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
<실시예 4>
(±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
<실시예 5>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
아세토니트릴 (5 mL) 중 4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 {2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1H-인돌-5-일메틸]-에틸}-아미드 (52 mg, 0.067 mmol), 세슘 플루오라이드 (51 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/트리에틸아민 (93:5:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서표제 화합물 (70% 수율)을 수득하였다.
<실시예 6>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4'] 비피페리디닐-1'-일-1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
용리액으로서 메틸렌 클로라이드:메탄올:트리에틸아민 (93:5:2)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (90% 수율)을 수득하였다.
상기 (실시예 1)에 다른 합성법이 기재된 (R)-거울상이성질체를 하기 조건을 적용하여 라세미체의 키랄 분리에 의해 수득하였다: 카이라셀 OD 정제용 칼럼, 50×500 mm, 20 um; A는 EtOH이고 B는 0.05% 디에틸아민/헥산이고; 45분 동안 65 ml/분에서 20% B ; 체류 시간: R의 경우 20.5분 및 S 거울상이성질체인 경우 32.8분.
<실시예 7>
(±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드
LC/MS:t R = 2.05 분, 572.31 (MH)+.
<실시예 8>
(±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
LC/MS:t R = 2.35 분, 573.26 (MH)+.
<실시예 9>
(±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드
LC/MS:t R = 1.86 분, 573.28 (MH)+.
<실시예 10>
(±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
LC/MS:t R = 2.18 분, 574.23 (MH)+.
<실시예 11>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-(1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 (95 mg, 0.21 mmol) 및N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.82 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (32 mg, 0.23 mmol) 및 PyBOP (등록상표) (107 mg, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안실온에서 교반하였다. 모든 용매를 높은 진공을 사용하여 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/트리에틸아민 (93:5:2)을 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (67 mg, 56% 수율)을 수득하였다.
4-브로모-2,6-디메틸페닐디아조-t-부틸 술피드
4-브로모-2,6-디메틸아닐린 (20.00 g, 100 mmol)을 막자사발 및 막자를 가지고 분말로 빻고 이어서 24% 염산 (41 mL) 중에 현탁시켰다. 교반된 혼합물을 -20℃로 냉각하고 물 (16 mL) 중 아질산나트륨 (7.24 g, 1.05 당량)으로 처리하고 -5℃ 이하로 온도를 유지하면서 40분에 걸쳐 적가하였다. -5℃ 내지 -20℃에서 추가 30분 이후, 혼합물을 고체 아세트산나트륨으로 약 pH 5로 완충시켰다. 상기 혼합물 (약 -10℃에서 유지함)을 0℃에서 약 10분에 걸쳐 에탄올 (100 mL) 중 t-부틸 티올 (11.3 mL, 1 당량)의 교반된 용액에 분획으로 첨가하였다. 첨가에 이어, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 분쇄된 얼음 (약 150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 냉장고에 밤새 저장하였다. 생성된 밝은-갈색 고체를 여과하여 수집하고 물로 세척하고 수 시간동안 높은 진공 하에 건조하였다 (26.90 g, 89%). 상기 화합물은 고체로서 일정한 것으로 보이지만 에탄올로부터 재결정화가 수행될 때 상당한 분해를 겪는다.
5-브로모-7-메틸인다졸
화염-건조된 둥근 바닥 플라스크로, 4-브로모-2,6-디메틸페닐디아조-t-부틸 술피드 (12.50 g, 41.5 mmol) 및 칼륨 t-부톡시드 (46.56 g, 10 당량)를 합하였다. 교반 바를 첨가하고 혼합물을 질소 하에 두었다. 여기에 무수 DMSO (120 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 격렬하게 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (400 mL) 및 10% 염산 (200 mL)의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 생성된 현탁액을 4℃에서 밤새 방치하고 고체를 여과하여 수집하고 물로 세척하였다. 조 고체를 5:1 메틸렌 클로라이드/메탄올 중에 용해시키고 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 회색이 도는 백색 고체로서 생성물 (7.60 g, 87%)을 수득하였다.
7-메틸인다졸-5-카르복스알데히드
5-브로모-7-메틸인다졸 (6.10 g, 28.9 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중 60%, 1.27 g, 1.1 당량)를 마그네틱 교반 바를 함유한 화염-건조된 둥근-바닥 플라스크에 가하였다. 질소 대기 하에 실온에서, 무수 테트라히드로푸란 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 이 시간동안 혼합물은 균일해졌다. 교반된 혼합물을 -70℃로 냉각하고 시클로헥산 중sec-부틸리튬의 용액 (1.4M, 45 mL, 2.2 당량)을 수 분에 걸쳐 첨가하였다. -70℃에서 1시간 이후, 디메틸포름아미드 (10 mL)를 수 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 이어서 그것을 0℃로 냉각하고 조심스럽게 1N 염산 (60 mL)으로 처리하였다. 몇 분 후에, 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 혼합물을 pH 9-10으로 염기성화하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 0.8M 황산수소나트륨 (125 mL)로 3회 추출하였다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하고 이어서 고체 수산화나트륨에 의해 pH를 약 10으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (황산마그네슘) 상에서 건조하고 증발시켜 밝은-황갈색고체로서 생성물 (3.01 g, 65%)을 수득하였다.
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 N-벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (5.51 g, 1.2 당량 )의 교반된 용액을 실온에서 테트라메틸구아니딘 (1.91 mL, 1.1 당량)으로 처리하였다. 10분 후, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 7-메틸인다졸-5-카르복스알데히드 (2.22 g, 13.86 mmol)를 첨가하였다. 출발 물질의 소실을 TLC 및 LC/MS로 모니터링하였다. 실온에서 5일 후에, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 2% 인산 및 염수로 세척하고 (황산마그네슘) 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 1) 1:1 및 2) 2:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 발포체로서 생성물 (4.93 g, 97%)을 수득하였다.
(±)-2-아미노-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 (125 mL) 중 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)- 아크릴산 메틸 에스테르 (4.93 g, 13.49 mmol)의 용액을 30분 동안 질소로 버블링하여 탈기하고 이어서 목탄상의 10% 팔라듐 (0.6 g)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 파르 진탕기 장치에서 밤새 40 psi에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 무색 발포체로서 생성물 (3.62 g, 정량적)을 수득하였다.
<실시예 12>
(±)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 (±)-2-아미노-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (162.9 mg, 0.698 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 카르보닐 디이미다졸 (113.2 mg, 1 당량)로 처리하였다. 실온에서 1.5시간 이후, 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (161.5 mg, 1 당량 )을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물로 보이는 백색 침전물이 형성되었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분쇄하였다. 생성물을 여과하여 수집하고 메틸렌 클로라이드로 세척하고 진공에서 건조하여 백색 고체 (241.5 mg, 71%)를 수득하였다. 일부 생성물은 모액에 잔류하였다.
유사하게 하기 화학식의 화합물을 제조하였다:
<실시예 13>
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[2',3'-디히드로-2'-옥소스피로-(피페리딘-4,4'-(1H)-퀴나졸린)카르보닐 아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
<실시예 14>
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1,2-디히드로-2-옥소스피로-4H-3,1-디히드로-벤즈옥사진-4'4-피페리딘-카르보닐 아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
질량 스펙트럼: 478.15 (MH)+.
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2{3',4'-디히드로-2'-옥소스피로-(피페리딘-4,4'-(1H)- 퀴놀린)카르보닐 아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[2'-페닐-1',3',8'-트리아자-스피로(4',5')데오-1-엔-8-카르보닐 아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
<실시예 15>
(±)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산
1:1 테트라히드로푸란/메탄올 (20 mL) 중 (±)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (240.0 mg, 0.489 mmol)의 현탁액을 실온에서 물 (10 mL) 중 수산화리튬 (140.5 mg, 7 당량)의 용액으로 처리하였다. 1분 이내에, 혼합물은 균일해지고 그것을 4℃에서 밤새 방치하였다. 용매를 약 30℃에서 증발시키고 pH를 1N 염산에 의해 약 1로 조정하였다. 생성된 백색 현탁액을 4℃에서 수 시간 동안 저장하고 생성물 (169.0 mg, 73%)을 여과하여 수집하고 소량의 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 고체 염화나트륨을 여액에 첨가하고 추가 생성물 (5.2 mg, 총 수율 75%)이 침전된다.
유사하게 하기 화학식의 화합물을 제조하였다:
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[2',3'-디히드로-2'-옥소스피로-(피페리딘-4,4'-(1H)-퀴나졸린)카르보닐 아미노]-프로피온산
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1,2-디히드로-2-옥소스피로-4H-3,1-디히드로-벤즈옥사진-4'4-피페리딘-카르보닐 아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2{3',4'-디히드로-2'-옥소스피로-(피페리딘-4,4'-(1H)- 퀴놀린-카르보닐 아미노}-프로피온산
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[2'-페닐-1',3',8'-트리아자-스피로(4',5')데오-1-엔-8-카르보닐 아미노]-프로피온산
<실시예 16>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4'] 비피페리디닐-1'-일-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
2:1 디메틸포름아미드/메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중 (±)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 (65.7 mg, 0.138 mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 4-(1-피페리딜)-피페리딘 (46.5 mg, 2 당량), 디이소프로필에틸아민 (0.048 mL, 2 당량) 및 PyBOP (등록상표) (75.5 mg, 1.05 당량)로 처리하였다. 얼음조를 용융시키고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 높은 진공 하에 제거하고 잔류물을 1% 트리에틸아민을 함유한 18:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 담-황색 고체로서 생성물 (80.4 mg, 93%)을 수득하였다.
유사하게 하기 화학식의 화합물을 제조하였다:
<실시예 17>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸]-아미드
<실시예 18>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-디메틸카르바모일-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-아미드
<실시예 19>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드
<실시예 20>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸]-아미드
<실시예 21>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드
<실시예 22>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드
<실시예 23>
(±)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-[1,4-비피페리딘]-1-일-2-옥소에틸]-2',3'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'-(1H)-퀴나졸린]-1-카르복스아미드
<실시예 24>
(±)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-(1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-2',3'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'-(1H)-퀴나졸린]-1-카르복스아미드
<실시예 25>
(±)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-[1,4-비피페리딘]-1-일-2-옥소에틸]-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드
<실시예 26>
(±)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-(1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드
<실시예 27>
(±)-[1-디메틸카르바모일-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드
<실시예 28>
(±)-[1-(2-아다만틸-카르바모일)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드
<실시예 29>
(±)-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘-1-카르복실산[1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드
LC/MS: tR= 1.56 분, 609.14 (MH)+.
<실시예 30>
(±)-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘-1-카르복실산{2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드
LC/MS: tR= 1.49 분, 553.12 (MH)+.
<실시예 31>
(±)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-[1,4-비피페리딘]-1-일-2-옥소에틸] 3',4'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'-(1H)-퀴놀린]-1-카르복스아미드
<실시예 32>
(±)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-[1-피페리디닐]-2-옥소에틸]3',4'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'-(1H)-퀴놀린]-1-카르복스아미드
<실시예 33>
(±)-[1-디메틸카르바모일-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-3',4'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'-(1H)-퀴놀린]-1-카르복스아미드
<실시예 34>
(±)-4-옥소-2-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-1-엔-8-카르복실산{1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-[1,4]비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸}-아미드
<실시예 35>
(±)-4-옥소-2-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-1-엔-8-카르복실산{1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일 메틸)-2-[1-피페리디닐]-2-옥소-에틸}-아미드
<실시예 36>
(±)-4-옥소-2-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-1-엔-8-카르복실산[1-디메틸카르바모일-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]아미드
<실시예 37>
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산{1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드
LC/MS: tR= 1.51 분, 674 (MH)-.
<실시예 38>
4-(3-(1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
LC/MS: tR= 1.74 분, 665 (MH)+.
<실시예 39>
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸]-아미드
메탄올 (50 ml) 중 4-(3-(1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (280 mg, 0.42 mmol)의 탈기된 용액에 목탄상의 10 ％ 팔라듐 (50 mg)을 가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 파르 (Parr) 장치에서 50 psi로 3 시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 목적 생성물을 91 ％ 수율로 수득하였다. LC/MS: tR= 1.22 분, 531 (MH)+.
<실시예 40a>
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산{1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-[4-(2-메틸-부틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드
메탄올 (25 mL) 중 4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸]-아미드 (100mg, 0.188 mmol)의 교반된 용액을 2-메틸-부티르알데히드 (0.03 ml, 0.376 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (80 mg, 0.316 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 SCX 카트리지를 통해 여과하였다. 카트리지를 메탄올로 먼저 용출하고, 이어서 메탄올 중 암모니아 1M 용액으로 용출하였다. 용매를 진공하에 제거하여 목적 생성물을 50 ％ 수율로 수득하였다. LC/MS: tR= 1.31 분, 601 (MH)+.
실시예 40b 내지 40k의 제조를 위한 일반적인 실험 절차.
적합한 알데히드 (0.04 mmol)를 MeOH (2.0 mL) 중 실시예 39 피페라진 (0.02 mmol) 용액에 가하고, 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 진탕하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.2 mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용액을 SCX 카트리지를 통해 여과하고, 카트리지를 MeOH 및 암모니아/MeOH 용액으로 세척하였다. 암모니아/MeOH 용액을 진공하에 농축하고, 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 표 1에 열거된 생성물을 수득하였다.
<실시예 41a>
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 시클로헥실 에스테르
염화메틸렌 (2 mL) 및 디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (±)-2-아미노-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-프로핀산 (20 mg, 0.042 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (2.5 mg, 0.02 mmol), 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (33 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 시클로헥사놀 (13.3 ㎕, 0.126 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 예비 TLC (9:1 클로로포름/메탄올)로 정제하여 백색 고형물로서 목적 생성물 (9.4 mg, 40 ％)을 수득하였다.
유사하게 하기 화학식의 화합물을 제조하였다:
<실시예 41b>
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-벤질-피페리딘-4-일 에스테르
LC/MS: tR= 1.76 분, 650.30 (MH)+.
<실시예 41c>
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르
LC/MS: tR= 1.59 분, 574.27 (MH)+.
<실시예 41d>
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 4-페닐-시클로헥실 에스테르
LC/MS: tR= 2.69 분, 635.29 (MH)+.
<실시예 41e>
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 (R)-1-피리딘-4-일-에틸 에스테르
LC/MS: tR= 1.66 분, 582.22 (MH)+.
<실시예 41f>
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 (S)-1-피리딘-4-일-에틸 에스테르
LC/MS: tR= 1.65 분, 582.23 (MH)+.
4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐디아조-t-부틸 술피드
4-브로모-2-클로로-6-메틸아닐린 (4.0 g, 18.3 mmol)을 24 ％ 염산 (5 mL)에 현탁하였다. 교반된 혼합물을 -20 ℃로 냉각시키고, 온도를 -5 ℃ 미만으로 유지하면서 10 분에 걸쳐 물 (2 mL) 중 아질산나트륨 (1.32 g, 1.05 당량)으로 적가 처리하였다. -5 내지 -20 ℃에서 추가로 30 분 후, 혼합물을 고체 아세트산나트륨으로 약 pH 5로 완충시켰다. 0 ℃에서 약 10 분에 걸쳐 상기 혼합물 (약 -10 ℃로 유지된)을 에탄올 (18.5 mL) 중 t-부틸 티올 (2.06 mL, 1 당량)의 교반된 용액에 분획으로 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 분쇄된 얼음 (약 50 mL)을 가하였다. 혼합물을 밤새 냉장고에 저장하였다. 생성된 담갈색 고형물을 여과로 수거하고, 물로 세척하고, 수 시간 동안 고진공하에 건조시켰다 (4.60 g, 78 ％). 질량 스펙트럼: 323.03 (MH)+.
5-브로모-7-클로로인다졸
화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐디아조-t-부틸 술피드 (4.60 g, 14.4 mmol) 및 칼륨 t-부톡시드 (16.1 g, 10 당량)을 합하였다. 교반 막대를 가하고, 혼합물을 질소하에 두었다. 혼합물에 무수 DMSO (50 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (150 mL) 및 10 ％ 염산 (74 mL)의 혼합물 중에 신중히 부었다. 생성된 현탁액을 4 ℃에서 밤새 방치하고, 고형물을 여과로 수거하고, 물로 세척하였다. 고형물을 수거하고, 진공하에 건조시켜 베이지색 고형물로서 생성물 2.86 g (86 ％)을 수득하였다.
7-클로로인다졸-5-카르복스알데히드
5-브로모-7-클로로인다졸 (2.0 g, 8.7 mmol) 및 수소화나트륨 (221 mg, 1.1 당량)을 자석 교반 막대를 함유한 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크 중에 도입하였다. 질소 분위기하에 실온에서 , 무수 테트라히드로푸란 (30 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하여 혼합물을 균질화시켰다. 교반된 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 펜탄 중 tert-부틸리튬 (1.7 M, 10.5 mL, 2.0 당량)을 수 분에 걸쳐 가하였다. -78 ℃에서 30 분 후, 반응물을 -50 ℃로 점진적으로 가온하고, 15 분 동안 상기 온도를 유지하고, -78 ℃로 재냉각시켰다. 디메틸포름아미드 (2.8 mL)를 천천히 가하고, 혼합물을 -50 ℃로 가온하였다. 용액을 디에틸 에테르 및 물을 함유한 분리 깔대기로 신속하게 옮겼다. 수성 층을 1M 황산수소칼륨을 첨가하여 산성화시키고, 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시켰다. 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 거의 순수한 물질 1.7 g (100 ％)을 수득하였다. 고온의 메탄올로부터 재결정하여 분석적으로 순수한 시료를 수득하였다.
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르
염화메틸렌 (20 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (375 mg, 1.2 당량)의 교반된 용액을 -20 ℃로 냉각시키고, 염화메틸렌 (5 mL) 중 N-벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (1.11 g, 1.2 당량) 용액으로 처리하였다. 10 분 후, 염화메틸렌 (5 mL) 중 7-클로로인다졸-5-카르복스알데히드 (0.50 g, 2.79 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온으로 점진적으로 가온하고, 3 일 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 물 및 에테르를 함유하는 분리 깔대기 중으로 신속하게 옮겼다. 수성층을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 출발 물질 0.20 g (40 ％)과 함께 생성물 0.40 g (37 ％)을 수득하였다.
(±)-2-아미노-3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 (10 mL) 중 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (300 mg, 0.78 mmol) 용액을 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)으로 처리하고, 질소로 플러싱하고, 목탄상의 10 ％ 팔라듐 (30 mg)으로 처리하였다. 플라스크를 수소로 플러싱하고, 수소 분위기하에 교반하였다. 4 일 후, 모든 출발 물질이 소모되었다. 반응물을 질소로 플러싱하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 생성물 78 mg (40 ％)을 수득하였다.
<실시예 42>
(±)-3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
0 ℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (±)-2-아미노-3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (78 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액을 카르보닐 디이미다졸 (50 mg, 1 당량)로 처리하였다. 반응물을 5 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 10 분 동안 교반하고, 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (78 mg, 1.1 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 생성물 148 mg (94 ％)을 수득하였다.
<실시예 43>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-클로로-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
실온에서 1:1 테트라히드로푸란/메탄올 (1 mL) 중 (±)-3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (15 mg, 0.029 mmol)의 현탁액을 물 (0.25 mL) 중 수산화리튬 (3.0 mg, 2.5 당량) 용액으로 처리하고, 생성된 용액을 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 수성 1 M 황산수소칼륨 (60 ㎕, 2.0 당량)으로 처리하고, 농축하여 조 산을 수득하고, 이를 정제 없이 즉시 사용하였다. 조 산을 디메틸포름아미드 (0.3 mL) 중에 용해시키고, 순차적으로 염화메틸렌 (0.15 mL), 4-피페리딜-피페리딘 (10.1 mg, 2 당량), 디이소프로필에틸아민 (10 ㎕, 2 당량), 및 PyBOP (등록상표) (16.5 mg, 1.1 당량)으로 처리하였다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 14.7 mg (77 ％, 2 단계)을 수득하였다.
4-브로모-2-에틸-6-메틸-페닐아민
2-에틸-6-메틸-페닐아민 (14 mL, 100 mmol)을 농축 염산 (30 mL) 및 물 (220 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 브롬 (5.1 mL, 1 당량)을 적가하였다. 백색 침전물이 신속하게 형성되었다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 침전물을 물 중에 현탁하고, 수성 탄산칼륨으로 중화시켰다. 형성된 오일을 디에틸 에테르 중에 추출하였다. 에테르성 오일을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 자주색 오일로서 생성물 7.0 g (33 ％)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼: 214.01 (MH)+.
4-브로모-2-에틸-6-메틸페닐디아조-t-부틸 술피드
4-브로모-2-에틸-6-메틸아닐린 (7.0 g, 33 mmol)을 7.8 M 염산 (30 mL) 중에 현탁하였다. 교반된 혼합물을 -20 ℃로 냉각시키고, 온도를 -5 ℃ 미만으로 유지하면서 10 분에 걸쳐 물 (5 mL) 중 아질산나트륨 (2.27 g, 1.05 당량)으로 적가 처리하였다. -5 내지 -20 ℃에서 추가로 30 분 후, 혼합물을 고체 아세트산나트륨으로 약 pH 5로 완충시켰다. 0 ℃에서 약 10 분에 걸쳐 상기 혼합물 (약 -10 ℃로유지된)을 에탄올 (50 mL) 중 t-부틸 티올 (3.7 mL, 1 당량)의 교반된 용액에 분획으로 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 분쇄된 얼음 (약 50 mL)을 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 냉장고에 저장하였다. 생성된 밝은 갈색 고형물을 여과로 수거하고, 물로 세척하고, 수 시간 동안 고진공하에 건조시켰다 (9.47 g, 78 ％). 질량 스펙트럼: 315.05 (MH)+.
5-브로모-7-에틸-1H-인다졸
DMSO (200 mL) 중 칼륨 t-부톡시드 (33.6 g, 10 당량)의 교반된 용액에 캐뉼라를 통해 DMSO (100 mL) 중 4-브로모-2-에틸-6-메틸페닐디아조-t-부틸 술피드 (9.4 g, 30 mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (500 mL), 농축 염산 (25 mL), 및 물 (100 mL)의 혼합물 중에 신중히 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 메탄올 중에 용해시키고, 농축하여 황갈색 고형물로서 생성물 5.7 g (85 ％)을 수득하였다.
7-에틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드
5-브로모-7-에틸-클로로인다졸 (2.0 g, 8.9 mmol) 및 수소화나트륨 (226 mg, 1.1 당량)을 자석 교반 막대를 함유한 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크 중에 도입하였다. 실온에서 질소 분위기하에, 무수 테트라히드로푸란 (60 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 교반된 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 펜탄 중 tert-부틸리튬 용액 (1.7 M, 10.5 mL, 2.0 당량)을 수 분에 걸쳐 가하였다. -78 ℃에서 15 분 후, 반응물을 -50 ℃로 점진적으로 가온하고, -78 ℃로 재냉각시켰다. 디메틸포름아미드 (2.8 mL)를 천천히 가하고, 혼합물을 -50 ℃로 가온하였다. 용액을 물 (300 mL) 및 1M 황산수소칼륨 (25 mL)의 교반된 용액에 신속히 옮겼다. 생성된 현탁액을 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 백색 고형물로서 생성물 160 mg (10 ％)을 수득하였다.
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르
0 ℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 N-벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (0.61 g, 2.0 당량) 및 7-에틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드 (160 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 테트라메틸구아니딘 (0.22 mL, 1.9 당량)을 가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 농축하고, 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 생성물 333 mg (95 ％)을 수득하였다.
(±)-2-아미노-3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
질소하에 메탄올 (5 mL) 중 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (330 mg, 0.78 mmol) 용액에 목탄상의 팔라듐 (10％, 33 mg)을 가하였다. 플라스크를 수소로 플러싱하고, 수소 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응물을 질소로 플러싱하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 생성물 210 mg (98 ％)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
<실시예 44>
(±)-3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
0 ℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (±)-2-아미노-3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액을 카르보닐 디이미다졸 (66 mg, 1 당량)로 처리하였다. 반응물을 5 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 15 분 동안 교반하고, 이어서 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (103 mg, 1.1 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 생성물 188 mg (92 ％)을 수득하였다.
<실시예 45>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-에틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
메탄올 (0.6 mL) 중 (±)-3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (15 mg, 0.03 mmol) 용액에 물 (0.1 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (3.0 mg, 2.5 당량) 용액을 가하고, 생성된 용액을 6 시간 동안 교반하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 수성 1 M 황산수소칼륨 (60 ㎕, 2.0 당량)으로 처리하고, 농축하여 조 산을 수득하고, 이를 정제 없이 즉시 사용하였다. 조 산을 디메틸포름아미드 (0.4 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 순차적으로 염화메틸렌 (0.2 mL), 4-피페리딜-피페리딘 (11 mg, 2.2 당량), 디이소프로필에틸아민 (12 ㎕, 2.3 당량), 및 PyBOP (등록상표) (19 mg, 1.2 당량)로 처리하였다. 용액을 0 ℃에서 15 분 동안교반하고, 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 14.5 mg (76 ％, 2 단계)을 수득하였다.
(3,4-디니트로-페닐)-메탄올
-20 ℃에서 45 분에 걸쳐 BH3-테트라히드로푸란 착체 (테트라히드로푸란 중 1M, 800 mL, 800 mmol)를 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 3,4-디니트로벤조산 (93.5 g, 441 mmol) 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 32 mL의 1:1 아세트산/물의 첨가로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 15 분에 걸쳐 격렬히 교반하면서 1,000 mL의 빙냉 포화 중탄산나트륨 중에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하여 담황색고형물로서 표제 화합물 (100 ％)을 수득하였다.
3,4-디니트로-벤즈알데히드
염화메틸렌 (500 mL) 중 (3,4-디니트로-페닐)-메탄올 (95.3 g, 481 mmol) 용액을 염화메틸렌 (900 mL) 중 피리디늄 클로로크로메이트 (156 g, 722 mmol)의 현탁액에 한꺼번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 에테르 (1,500 mL)를 가하였다. 상청액을 생성된 흑색 검으로부터 경사분리하고, 불용성 잔류물을 염화메틸렌 (3 x 250 mL)으로 철저히 세척하였다. 합한 유기 용액을 플로리실 패드를 통해 여과하여 담황색 투명 용액을 수득하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (71 ％)을 수득하였다.
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3,4-디니트로-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르
실온에서 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (41.2 mL, 329 mmol)을 테트라히드로푸란 (800 mL) 중 N-(벤질옥시카르보닐)-알파-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (114.1 g, 344 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, -78 ℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 3,4-디니트로-벤즈알데히드 (61.4 g, 313 mmol) 용액을 캐뉼라를 통해 천천히 가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 밤새 실온으로 가온하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 황색 잔류물을 4.5 L의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 1N 황산 1.5 L, 물 (2회), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 g 조 생성물/100 mL 에틸 아세테이트)로부터 결정화하였다. 황색 결정을 수거하고, 용리액으로서 염화메틸렌을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 더 정제하였다. 황색 결정으로서 표제 화합물 (77 ％)을 수득하였다.
유사하게 하기 화학식의 화합물을 제조하였다:
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3-히드록시-4-니트로-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3,4-디니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
오븐 건조된 500 mL의 쉬렌크 (Shlenck) 플라스크를 질소 충전된 글로브-백에 넣었다. 글로브-백을 진공처리한 후, 질소 충전하고 (3x), 플라스크를 밀봉하고, 글로브-백으로부터 빼내서, 칭량하였다. 플라스크를 글로브-백에 다시 넣고, 진공처리하고, 질소 충전하고 (3x), 이어서 (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔엔)로듐 (I) 트리플루오로메탄술포네이트로 충전하였다. 플라스크를 밀봉하고, 글로브-백으로부터 빼내서, 칭량하였다 (784 mg, 1.08 mmol). 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3,4-디니트로-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (8.72 g, 21.7 mmol)를 다른 500 mL의 쉬렌크 플라스크에 가하고, 진공처리하고, 질소 충전하였다 (3x). 염화메틸렌 (350 mL, 질소로 2 시간 동안 탈기됨)을 가하고, 생성된 용액을 캐뉼라를 통해 촉매 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 퍼징하고, 수소 충전하고 (4x), 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 담황갈색 검 고형물로서 표제 화합물 (하기 조건을 사용하는 HPLC 분석으로 측정된 99 ％ 수율 및 99.2 ％ ee: 키랄팩(Chiralpak)AD 컬럼 (4.6 x 250 mm, 10 um; A= 에탄올, B= 헥산; 14 분 동안 1.0 mL/분에서 40 ％ B; 체류 시간: R 거울상 이성질체의 경우 10.9 분 및 S 거울성 이성질체의 경우 6.9 분)을 수득하였다.
유사하게 하기 화학식의 화합물을 제조하였다:
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3-히드록시-4-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3,4-디아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
0 ℃에서 고체 암모늄 포르메이트 (2.27 g, 36 mmol)를 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3,4-디니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.45 g, 3.6 mmol) 및 아연 분말 (1.41 g, 21.6 mmol)의 메탄올 (50 mL, 질소로 2 시간 동안 탈기됨)현탁액에 소량으로 나누어 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 이어서 톨루엔 (30 mL, 탈기됨) 및 에틸 아세테이트 (30 mL, 탈기됨)를 가한 후, 아세트산 (3 mL)을 가하였다. 모든 유기 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 더 희석하고, 이어서 물, 염수로 세척하고 및 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하여 적색 검 고형물로서 1 당량의 아세트산을 함유하는 표제 화합물 (85 ％)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: 344.18 (MH)+.
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
아세트산 (8 mL) 중 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3,4-디아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르-아세트산 (640 mg) 용액을 4 시간 동안 130 ℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 물에 붓고, 0 ℃로 냉각시켰다. 고체 중탄산나트륨을 점진적으로 가하여 pH를 8로 조정하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하여 갈색 발포체 고형물로서 표제 화합물 (95 ％)을 수득하였다.
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[2-메틸-3-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르 및 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[2-메틸-1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
아세토니트릴 (20 mL) 중 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (533 mg, 1.96 mmol), 및 탄산나트륨의 현탁액에 순수한 2-트리메틸실란일-에탄술포닐 클로라이드를 한꺼번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (1:2)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 왁스 고형물로서 표제 화합물 (N1 및 N3 이성질체의 1:1 혼합물, 66 ％)을 수득하였다.
(R)-2-아미노-3-[2-메틸-1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르 및 (R)-2-아미노-3-[2-메틸-3-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[2-메틸-3-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르 및 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[2-메틸-1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (1:1 혼합물, 600 mg), 및 목탄상의 10 ％ 팔라듐의 메탄올 (50 mL) 현탁액을 수소하 실온에서 파르 장치에서 40 psi로 밤새 교반하였다. 수소 분위기를 질소 분위기로 대체한 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황갈색 고형물로서 표제 화합물 (80 ％)을 수득하였다.
(R)-3-[2-메틸-1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-벤조이디다졸-5-일]-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 및 (R)-3-[2-메틸-3-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-3H-벤조이디다졸-5-일]-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
상기 기재된 방법에 따라 (R)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르에 대해 기재된 대로 상기 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 1 ％ 트리에틸아민과 함께 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물 (87 ％)을 수득하였다.
(R)-3-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(R)-3-[2-메틸-1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 및 (R)-3-[2-메틸-3-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르의 1:1 혼합물을 (R)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산에 대해 기재된 대로 처리하였다. -15 ℃에서 밤새 가수분해 조건 (수산화리튬/메탄올-테트라히드로푸란-물 (1:1:1))을 사용하였다. 백색 고형물로서 표제 화합물 (25 ％)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: 477.24 (MH)+.
<실시예 46>
(R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-2-옥소-에틸]-아미드
(R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산{2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일메틸]-에틸}-아미드에 대해 기재된 대로 상기 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 염화메틸렌:메탄올:트리에틸아민 (93:5:2)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (60 mL) 중에 용해시키고, 1:1 포화 중탄산나트륨/염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (11 ％ 수율)을 수득하였다. LC/MS: tR= 59 분, 627.34 (MH)+.
(R)-3-(4-아미노-3-히드록시-페닐)-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
0 ℃에서 분말화된 철 (3.7 g, 66.4 mmol) 및 염화암모늄 (5.9 g, 111 mmol)을 탈기된 1:1 메탄올/물 (400 mL) 중 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3-히드록시-4-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (2.07 g, 5.53 mmol) 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (7 mL)을 가하고, 비반응 철 분말 현탁액을 함유하는 투명 암적색 용액이 될 때까지 혼합물을 와류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 염산 (4.2 mL, 디옥산 중 4M)을 가하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황갈색 발포체 고형물로서 표제 화합물 (80 ％)을 수득하였다.
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-프로피온산 메틸 에스테르
0 ℃에서 카르보닐 디이미다졸 (498 mg, 3.07 mmol)의 염화메틸렌 (15 mL) 용액을 (R)-3-(4-아미노-3-히드록시-페닐)-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (1.17 g, 3.07 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.60 mL, 9.21 mmol),및 염화메틸렌 (85 mL)의 용액에 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (51 ％)을 수득하였다.
(R)-2-아미노-3-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 중 4.4 ％ 포름산 (20 mL, 탈기된 메탄올 중에서 새로 제조됨) 중 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (310 mg) 용액을 캐뉼라를 통해 메탄올 중 4.4 ％ 포름산 (20 mL, 탈기된 메탄올 중에서 새로 제조됨) 중 목탄상의 10 ％ 팔라듐 현탁액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 셀라이트의 패드를 통해 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하여 황갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (50 mL), 톨루엔 (10 mL) 및 에탄올 (40 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 고체 중탄산나트륨 (3.1 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안교반하고, 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
(R)-3-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
(R)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르에 대해 기재된 대로 상기 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 염화메틸렌:메탄올:트리에틸아민 (93:5:2)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (33 ％)을 수득하였다.
(R)-3-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(R)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산에 대해 기재된 대로 상기 화합물을 제조하였다. -15 ℃에서 밤새 가수분해 조건 (수소화리튬/메탄올-테트라히드로푸란-물 (1:1:1))을 사용하였다. 백색 고형물로서 표제 화합물 (95 ％)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: 480.30 (MH)+.
<실시예 47>
(R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-에틸]-아미드
(R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산{2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일메틸]-에틸}-아미드에 대해 기재된 대로 상기 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌:메탄올:트리에틸아민 (93:5:2)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (60 mL) 중에 용해시키고, 1:1 포화 중탄산나트륨/염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (70 ％)을 수득하였다.
(R)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르
실온에서 아세트산 (30mL) 및 물 (40 mL) 중 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3,4-디아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 모노 아세테이트 (2.68 g, 6.65 mmol) 용액에 물 (8 mL) 중 아질산나트륨 (0.46 g, 6.65 mmol) 용액을 수 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로냉각시키고, 농축 수산화암모늄을 가하여 pH를 11로 조정하였다. 혼합물을 고체 염화나트륨의 존재하에 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (6:4)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고형물로서 표제 화합물 (94 ％ 수율)을 수득하였다.
(R)-2-아미노-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
(R)-2-아미노-3-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-프로피온산 메틸 에스테르에 대해 기재된 대로 상기 화합물을 제조하였다.
<실시예 48>
(R)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
카르보닐 디이미다졸이 N,N-디숙신이미딜 카르보네이트 (DSC) 대신 사용되는 것을 제외하고, (R)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-[1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르에 대해 기재된 대로 상기 화합물을 제조하였다.
<실시예 49>
(R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[1-(1H-벤조트리아졸-5-일메틸)-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드
(R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산{2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일메틸]-에틸}-아미드에 대해 기재된 대로 상기 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 (93:5:2)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
반응 온도를 25 내지 30 ℃로 유지하면서 t-부탄올 (10 mL) 중 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1H-인돌-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.47 g, 1.34 mmol) 용액에 PyHBr3(1.28 g, 4.02 mmol)을 소량으로 나누어 30 분에 걸쳐 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 무수 에탄올로 공비 건조시켰다. 잔류물을 빙초산 (10 mL) 중에 용해시키고, 아연 분말 (0.88 g, 13.4 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산을 진공하에 제거한 후, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 [처음에 (1:3), 나중에 (3:2)]을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (41 ％, 2 단계)을 수득하였다.
(R)-2-아미노-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
(R)-2-아미노-3-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-프로피온산 메틸 에스테르에 대해 기재된 대로 상기 화합물을 제조하였다.
(R)-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-{[4-2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
톨루엔 중 포스겐 용액 (2M, 0.158 mL, 0.30 mmol)을 염화메틸렌 (15 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (7.5 mL) 중 (R)-2-아미노-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (70 mg, 0.25 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (58 mg, 0.25 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 고체 염화나트륨으로 포화된 0.25N 염산으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하여 황갈색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: tR= 2.01 분, 492.10(MH)+.
<실시예 50>
(R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸)-에틸]-아미드
(R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산{2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-[1-(2-트리메틸실란일-에탄술포닐)-1H-인다졸-5-일메틸]-에틸}-아미드에 대해 기재된 대로 상기 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 (93:5:2)을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-아크릴산 메틸 에스테르
실온에서 아세토니트릴 (40 mL) 중 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (10.0 g, 39 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (21.8 g, 2.6 당량) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.48 g, 0.1 당량)을 가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 순차적으로 1M 황산수소칼륨 (2x), 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 오일로서 생성물 15.6 g (정량적)을 수득하였다.1H NMR 분석은 표제 화합물 및 2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-tert-부톡시카르보닐옥시-프로피온산 메틸 에스테르의 혼합물을 보여주었다. 둘 다 2차 아민과 반응하여 동일한 생성물을 제공함이 나중에 발견되었으므로, 혼합물을 분리 없이 사용하였다. 2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-아크릴산 메틸 에스테르:
2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-tert-부톡시카르보닐옥시-프로피온산 메틸 에스테르:
(±)-3-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-아크릴산 메틸 에스테르 (900 mg, 3.0 mmol), 및 4-벤조일옥시-1H-피리딘-2-온 (630 mg, 1.03 당량) 용액에 탄산세슘 (100 mg, 0.10 당량)을 가하였다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브를 통해 2 시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 반응물을 농축하고, 물 중에 용해시키고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 생성물 1.47 g (97 ％)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼: 503.56 (MH)+.
(±)-4-벤질옥시-1-[3-[1,4']비페리디닐-1'-일-2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소-프로필]-1H-피리딘-2-온
메탄올 (17 mL) 중 3-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.47 g, 2.9 mmol)의 교반된 용액에물 (2.85 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.50 g, 4 당량) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 농축 염산 (0.99 mL)으로 처리하고, 농축하여 조 산을 수득하고, 이 중 반에 대해 하기 단계를 수행하였다. 조 산을 염화메틸렌 (6 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 순차적으로 4-피페리딜-피페리딘 (0.25 g, 1 당량), 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.5 당량), 및 비스-2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (0.38 g, 1 당량)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 예비 HPLC로 정제하여 생성물 489 mg (52 ％, 2 단계)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: 639.41 (MH)+.
<실시예 51>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[1-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드
0 ℃에서 염화메틸렌 (3 mL) 중 4-벤질옥시-1-[3-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소-프로필]-1H-피리딘-2-온의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 가하였다. 2 시간 후, 반응물을 농축하여 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 조 아민 (151 mg, 97 ％)을 수득하고 [질량 스펙트럼: 439.61 (MH)+], 이를 두 부분으로 나누고, 하기 절차에서 반을 사용하였다. 0 ℃에서 염화메틸렌 (3 mL) 중 조 아민 (75 mg, 0.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(80 ㎕, 4 당량) 용액에 카르보닐 디이미다졸 (29 mg, 1.6 당량, 2 분획)을 가하였다. 10 분 동안 교반 후, 용액을 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-아세트산 (40 mg, 1.15 당량)으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 예비 TLC로 정제하여 생성물 40.8 mg (53 ％)을 수득하였다.
<실시예 52>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(4-히드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
메탄올 (1 mL) 중 4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[1-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드 (29 mg) 및 목탄상의 10 ％ 팔라듐 (5 mg)의 교반된 용액을 수소 분위기하에 두었다. 실온에서 1 시간 후, 반응물을 질소로 플러싱하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 생성물을 수득하였다.
(±)-2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로피온산 메틸 에스테르
아세토니트릴 (10 mL) 중 2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.0 mmol) 용액에 피페리딘-4-올 (0.33 g, 1.1 당량)을 가하였다. 밤새 교반하는 동안, 완만한 질소 스트림을 반응물에 도입하였다. 생성된 조 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 오일로서 생성물 1.38 g (정량적)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼: 403.42 (MH)+.
(±)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로판-1-온
메탄올 (6 mL) 중 2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.0 g, 2.5 mmol) 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (400 mg, 3.9 당량) 용액을 가하였다. 반응물을 6 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 농축 염산으로 중화시키고, 농축하였다. 조 산을 정제 없이 사용하였다. 조 산을 염화메틸렌 (25 mL) 중에 현탁하고, 산 용해를 보조하기 위해서 몇 방울의 메탄올로 처리하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 순차적으로 4-피페리딜-피페리딘 (0.53 g, 1.25 당량), 트리에틸아민 (0.70 mL, 2 당량), 및 비스-2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (0.80 g, 1.25 당량)로 처리하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 반응물을 농축하고, 이어서 예비 HPLC로 정제하여 생성물 310 mg (23 ％, 2 단계)을 수득하였다. 질량 스펙트럼:539.49 (MH)+.
(±)-2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로판-1-온
0 ℃에서 염화메틸렌 (5 mL) 중 1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로판-1-온 (310 mg, 0.58 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 생성물 (400 mg, 정량적)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼: 339.46 (MH)+.
(±)-[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로판-1-온 (트리플루오로아세트산 염, 300 mg, 0.58 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 4 당량) 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (128 mg, 1 당량)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 생성물 248 mg (98 ％)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼: 439.65 (MH)+.
(±)-[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-(4-옥소-피페리딘-1-일메틸)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
염화메틸렌 (4 mL) 중 1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로판-1-온 (200 mg, 0.37 mmol) 용액에 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (316 mg, 2 당량)을 2회 분획으로 가하였다. 1 시간 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨의 첨가로 켄칭하고, 염화메틸렌 중에 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 생성물 187 mg (94 ％)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼: 437.63 (MH)+.
(±)-1-(2-아미노-3-[1,4']비피페리디닐-1'-일-3-옥소-프로필)-피페리딘-4-온
0 ℃에서 염화메틸렌 (5 mL) 중 [2-[1,4]비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-(4-옥소-피페리딘-1-일메틸)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산을 가하였다. 빙조를 제거하고, 1 시간 동안 계속 교반하고, 반응물을 농축시켜 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 생성물 150 mg (96 ％)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼: 337.64 (MH)+.
<실시예 53>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
0 ℃에서 염화메틸렌 (5 mL) 중 4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드 (트리플루오로아세트산 염, 200 mg, 0.39 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 3.9 당량), 및 카르보닐 디이미다졸 (63 mg, 1 당량)을 가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 용액을 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (아세트산 염, 142 mg, 1.25 당량)으로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 예비 TLC로 정제하여 오일로서 생성물 130 mg (56 ％)을 수득하였다. LC/MS: tR= 1.17 분, 596.44 (MH)+.
3-디메틸아미노메틸렌-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10 g, 50 mmol)를 디메틸 포름아미드 디메틸아세탈 (50 mL)에 용해하고, 1.25 시간 동안 가열 환류하였다. 용액을 냉각하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2.55 g (19%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 255.16 (MH)+.
1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (50 mL) 중의 3-디메틸아미노메틸렌-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.55 g, 10 mmol) 용액에 히드라진 수화물 (0.61 mL, 1.25 당량)을 첨가하였다. 용액을 가열 환류하고, 즉시 실온으로 냉각하고, 농축하여 1.4g (63%)을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: 224.11 (MH)+.
4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.70 g, 3.1 mmol)를 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (10 mL)에 용해하고, 1시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 에탄올에 용해하고, 진한 염산 (1 mL)으로 처리하였다. 비스-염산염이 백색 고체로 침전되었으며, 이를 여과하여 510 mg (83%)을 얻었다. 필요시 염을 물에 용해하고, SCX 컬럼 상에 로딩하고, 메탄올로 플러싱하고, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하여 유리 염기를 제조하였다.
(±)-2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 2.5 mL 중의 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (160 mg) 용액에 2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-아크릴산 메틸 에스테르 (400 mg)를 첨가하였다. 반응물을 완만한 질소 스트림을 이용하여 약 1.5 ml로 농축하였다.용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물은 정제하지 않고 사용할 정도로 순수하였다.
(±)-2-아미노-3-(1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
염화메틸렌 (5 mL, 0 ℃) 중의 2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.55 g, 1 당량) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 이 용액을 농축하고, 메탄올에 재용해하고, 강한 양이온 교환수지의 컬럼을 통과시켰다. 메탄올로 플러싱한 후, 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하면서 생성물을 컬럼으로부터 제거하여 유리 염기로서 생성물을 수득하였다 (275 mg, 95%).
3,3-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0 ℃의 테트라히드로푸란 (400 mL) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16 g, 80 mmol) 용액에 수소화나트륨 (4.1 g, 2.1 당량)을 4 회 나누어서 첨가하였다. 여기에 요오도메탄 (12.5 mL, 2.5 당량)을 적가하였다. 이 반응물을 점차 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 디에틸 에테르에 용해하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 생성물을 뜨거운 펜탄 (2X)으로부터 재결정하여 5.9 g (32%)을 얻었다.
5-디메틸아미노메틸렌-3,3-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3,3-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5 g, 22 mmol)를 디메틸 포름아미드 디메틸아세탈 (25 mL)에 용해하고, 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 130 ℃로 1 시간 동안 가열하고, 농축하여 6.43 g (정량)을 오일로서 얻고, 이를 정제하지 않고사용하였다.
7,7-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (15 mL) 중의 5-디메틸아미노메틸렌-3,3-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.35 g, 22 mmol) 용액에 히드라진 수화물 (1.2 mL, 1.1 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 5.3 g (94%)을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: 252.19 (MH)+.
7,7-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
0 ℃의 염화메틸렌 (10 mL) 중의 7,7-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.3 g, 21 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 15 분 동안 교반하고, 추가의 트리플루오로아세트산 (5 mL)으로 처리하였다. 1 시간 후, 반응물을 농축하고, 에탄올 (10 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하고, 진한 염산 (3 mL)으로 처리하고, 농축하였다. 얻어진 고체를 에탄올로 처리하고, 여과하여 3.02 g (64%)을 비스-염산염으로서 얻었다. 필요시 염을 물에 용해하고, SCX 컬럼 상에 로딩하고, 메탄올로 플러싱하고, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하여 유리 염기를 제조하였다.
(±)-2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(7,7-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 (3 mL) 중의 7,7-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (160 mg) 용액에 2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-아크릴산 메틸 에스테르 (331 mg)를 첨가하였다. 완만한 질소 스트림을 이용하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 오전에, 부피가 크게 감소하였다. 남아 있는 미량의 용매를 고진공하에서 제거하여 490 mg (정량)을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
(±)-2-아미노-3-(7,7-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)프로피온산 메틸 에스테르
염화메틸렌 (5 mL, 0 ℃) 중의 2-(디-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(7,7-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.49 g, 1 당량) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 이 용액을 농축하고, 메탄올에재용해하고, 강한 양이온 교환수지의 컬럼 상에 로딩하였다. 메탄올로 플러싱한 후, 생성물을 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하면서 컬럼으로부터 제거하여 유리 염기로서 생성물을 수득하였다 (250 mg, 94%).
(±)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-(1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-프로피온산 메틸에스테르
염화메틸렌 (2 mL, 0 ℃) 중의 2-아미노-3-(1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (260 mg, 1 당량) 용액에 카르보닐 디이미다졸 (188 mg, 1 당량)을 첨가하였다. 15 분 후, 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (295 mg, 1.1 당량)을 한번에 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 밤새 계속 교반하였다. 반응물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 118 mg (21%)을 얻었다.
<실시예 54>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-(1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일메틸)-에틸]-아미드
메탄올 (0.6 mL) 중의 2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-3-(1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (16 mg, 1 당량) 용액에 물 (0.1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (3 mg, 2.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 0 ℃로 냉각하고, 1M 황산수소칼륨 수용액 (60 ㎕, 1.8 당량)으로 처리하고, 농축하여 조질산을 얻고, 이를 정제하지 않고 바로 사용하였다. 조질산을 디메틸포름아미드 (0.3 mL)에 용해하고, 이어서 염화메틸렌 (0.15 mL), 4-피페리딜-피페리딘 (11 mg, 2 당량), 디이소프로필에틸아민 (12 μL, 2 당량) 및 파이봅 (PyBOP; 등록상표) (19 mg, 1.1 당량)으로 처리하였다. 이 용액을 30 분 동안 교반하고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 17.6 mg (85%, 2 단계)을 얻었다.
<실시예 55>
(±)-3-(7,7-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
테트라히드로푸란 (4 mL, 0 ℃) 중의 2-아미노-3-(7,7-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (250 mg, 1 당량) 용액에 카르보닐 디이미다졸 (162 mg, 1 당량)을 첨가하였다. 5 분 후, 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (250 mg, 1.1 당량)을 한번에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 228 mg (45%)을 얻었다.
<실시예 56>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7,7-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
메탄올 (0.6 mL) 중의 3-(7,7-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (20 mg, 1.0 당량) 용액에 물 (0.1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (4 mg, 2.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 0 ℃로 냉각하고, 1M 황산수소칼륨 수용액 (75 ㎕, 1.8 당량)으로 처리하고, 농축하여 조질산을 얻고, 이를 정제하지 않고 바로 사용하였다. 조질산을 디메틸포름아미드 (0.3 mL)에 용해하고, 이어서 염화메틸렌 (0.15 mL), 4-피페리딜-피페리딘 (13 mg, 2 당량), 디이소프로필에틸아민 (14 μL, 2 당량) 및 파이봅(등록상표) (22 mg, 1.1 당량)으로 처리하였다. 이 용액을 1.5 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻고, 이를 HOBT로 오염시켰다. 생성물을 염화메틸렌 중의 10% 메탄올로 용리하면서 염기성 알루미나의 플러그를 통과시켜 HOBT를 제거하였다.
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르
염화메틸렌 (70 mL,-20 ℃) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (1.23 g, 1.5 당량) 현탁액에 염화메틸렌 (15 mL) 중의 N-벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (3.63 g, 1.5 당량) 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 5 분 동안 교반하고, 염화메틸렌 (15 mL) 중의 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (1.0 g, 7.3 mmol)로 처리하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 0 ℃로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물을 함유하는 분별깔대기로 빠르게 부었다. 염수를 첨가하여 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 2.63 g (정량)을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: 343.08 (MH)+.
(±)-2-아미노-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (620 mg), 목탄 상의 팔라듐 (10%, 100 mg), 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 메탄올 (20 mL)을 함유하는 플라스크를 질소 및 이어서 수소로 플러싱한 후, 마지막으로 수소 풍선을 부착하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 390 mg (정량)을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: 211.11 (MH)+.
(±)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
염화메틸렌 (2 mL, 0 ℃) 중의 2-아미노-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (130 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.3 mL) 용액에 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (158 mg)를 첨가하였다. 30 분 후, 염화메틸렌 (1 mL) 중의 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (120 mg)을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 정제용 HPLC로 정제하여 160 mg (55%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 468.19 (MH)+.
<실시예 57>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
메탄올 (6 mL) 중의 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (160 mg) 용액에 물 (1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (29 mg) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하였다. 반응물을 1N 염산 (0.6 mL)으로 처리하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (5 mL)에 용해하고, 이어서 4-피페리딜-피페리딘 (75 mg), 트리에틸아민 (0.14 mL) 및 비스-2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (104 mg)으로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 농축하고, 정제용 HPLC로 정제하여 94 mg (45%)을 얻었다. LC/MS: tR= 1.86 분, 604.51 (MH)+.
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르
염화메틸렌 (70 mL, -30 ℃) 중의 칼륨 t-부톡시드 (1.23 g) 현탁액에 염화메틸렌 (15 mL) 중의 N-벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (3.63 g) 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 5 분 동안 교반하고, 염화메틸렌 (15 mL) 중의 2-메톡시-피리미딘-5-카르브알데히드 (1.0 g)로 처리하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 0 ℃로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물을 함유하는 분별깔대기로 빠르게 부었다. 염수를 첨가하여 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 조생성물을 뜨거운 메탄올로 재결정하여 순수한 물질 1.4 g을 얻었다. 질량 스펙트럼: 344.10 (MH)+.
(±)-2-아미노-3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
아미노 에스테르 (700 mg), 목탄 상의 팔라듐 (10%, 100 mg) 및 메탄올 (20 mL)을 함유하는 플라스크를 질소, 이어서 수소로 플러싱한 후, 마지막으로 수소 풍선을 부착하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 379 mg (88%)을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: 212.08 (MH)+.
(±)-3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
염화메틸렌 (2 mL, 0 ℃) 중의 2-아미노-3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (125 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.3 mL) 용액에 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (155 mg)를 첨가하였다. 30 분 후, 염화메틸렌 (2 mL) 중의 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (120 mg)을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 정제용 HPLC로 정제하여 99 mg (36%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 469.10 (MH)+.
<실시예 58>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
메탄올 (6 mL) 중의 3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (99 mg) 용액에 물 (1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (18 mg) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하였다. 반응물을 1N 염산 (0.4 mL)으로 처리하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (3 mL)에 용해하고, 이어서 4-피페리딜-피페리딘 (50 mg), 트리에틸아민 (88 μL) 및 비스-2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (71 mg)으로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 농축하고, 정제용 HPLC로 정제하여 103 mg (45%)을 얻었다. LC/MS: tR= 1.23 분, 605.54 (MH)+.
2-벤질옥시-5-브로모-피리딘
톨루엔 (30 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (2.0 g, 8.4 mmol), 디벤조-18-크라운-6 (0.14 g, .05 당량), 벤질 알콜 (1.1 mL, 1.3 당량) 및 수산화칼륨 (1.1 g, 2.4 당량) 현탁액을 딘-스탁 (Dean-Stark) 트랩이 구비된 기구에서 3 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 현탁액을 냉각하고, 농축하고, 물에 현탁하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기상을 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 1.9 g (85%)을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: 264.25 (MH)+.
6-벤질옥시-피리딘-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (25 mL, -78 ℃) 중의 2-벤질옥시-5-브로모-피리딘 (1.64 g, 6.2 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5M, 2.61 mL, 1.05 당량)을 첨가하였다. -78 ℃에서 1 시간 후, 디메틸포름아미드 (0.97 mL, 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 교반되는 5% 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)에 빠르게 붓고, 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 이 에테르 화합물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 1.16 g (정량)을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: 186.34 (MH)+.
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르
-20 ℃의 염화메틸렌 (25 mL) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (0.440 g, 1.7 당량) 교반 현택액에 염화메틸렌 (5 mL) 중의 N-벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (1.3 g, 1.7 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 5 분 동안 교반하고, 염화메틸렌 (5 mL) 중의 6-벤질옥시-피리딘-3-카르브알데히드 (0.49 g, 2.28 mmol)로 처리하였다. 반응물을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 점차 0 ℃로 가온하고, 물 및 디에틸 에테르를 함유하는 분별깔대기에 부었다. 반응물을 디에틸 에테르 (2x)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 0.98 g (정량)을 오일로서 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: 419.32 (MH)+.
(±)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르
플라스크에 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(6-벤질옥시피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.50 g, 1.2 mmol), 윌킨슨 촉매 (Wilkinson's catalyst) (200 mg, 0.2 당량), 메탄올 (5 mL) 및 톨루엔 (3 mL)을 충전하였다. 플라스크를 질소 및 이어서 수소로 플러싱하고, 35 ℃로 가열하고, 수소 분위기하 4 일 동안 교반하였다. 반응물을 질소로 플러싱하고, 메탄올로 희석하고, 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 145 mg (29%)을 얻었다.
(±)-2-아미노-3-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르
염화메틸렌 (5 mL, 0 ℃) 중의 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (130 mg, 0.31 mmol) 교반 용액에 트리메틸실릴 요오다이드 (44 μL, 1.0 당량)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 81 mg(91%)을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: 287.37 (MH)+.
(±)-3-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
염화메틸렌 (1 mL, 0 ℃) 중의 2-아미노-3-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (60 mg, 0.21 mmol) 교반 용액에 카르보닐 디이미다졸 (34 mg, 1.0 당량)을 첨가하였다. 15 분 후, 염화메틸렌 (0.5 mL) 중의 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (58 mg, 1.2 당량) 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 밤새 계속 교반하였다. 반응물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 59 mg (52%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 544.49 (MH)+.
<실시예 59>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(6-벤질옥시-피리딘-3-일메틸)-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드
메탄올 (3 mL) 중의 3-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (59 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 물 (0.5 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (9.1 mg, 2 당량) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하고, 1N 염산 (0.15 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 농축하였다. 조생성물을 정제하지 않고 사용하였다. 조질산을 염화메틸렌 (2 mL, 0 ℃)에 용해하고, 이어서 4-피페리디노-피페리딘 (34 mg, 1.8 당량), 트리에틸아민 (35 μL, 2.3 당량) 및 비스-2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (34 mg, 1.2 당량)으로 처리하였다. 얼음조를 제거하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 정제용 TLC로 정제하여 30.3 mg (41%)을 얻었다. LC/MS: tR= 1.49 분, 680.29 (MH)+.
<실시예 60>
(±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일메틸)-에틸]아미드
플라스크에 4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(6-벤질옥시-피리딘-3-일메틸)-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드 (27 mg, 0.04 mmol), 목탄 상의 팔라듐 (10%, 4 mg) 및 메탄올 (1 mL)을 충전하였다. 플라스크를 질소, 이어서 수소로 플러싱하고, 수소 분위기하 밤새 교반하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하여 22.1 mg (94%)을 얻었다. LC/MS: tR= 0.93 분, 590.32 (MH)+.
피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
0 ℃의 디클로로메탄 (25 mL) 중의 에틸 이소니페코테이트 (5.00 g, 0.032 mol) 및 트리에틸아민 (4.9 mL, 0.035 mmol) 용액에 디클로로메탄 (25 mL) 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 (7.2 g, 0.033 mol) 용액을 느리게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 황산수소칼륨으로 3 회 세척하고, 염수로 1 회 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 생성물 (8.23 g, 100%)을 무색 오일로서 얻었다.
4-(2-니트로-벤질)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (85 mL) 중의 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (8.23 g, 0.032 mol) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (44 mL, 0.044 mol) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 2-니트로벤질 브로마이드 (8.21 g, 0.038 mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하 농축하였다. 최종 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (용리액-헥산:에틸 아세테이트 4:1)를 이용해 복잡한 반응 혼합물로부터 정제하여, 목적 생성물 (1.61 g, 13%)을 갈색 오일로서 얻었다. 질량 스펙트럼: 415.38 (M+Na)+.
4-(2-아미노-벤질)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
에탄올 (190 mL) 중의 4-(2-니트로-벤질)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (1.61 g, 4.102 mmol)와 목탄상의 10% 팔라듐 (0.10 g)의 혼합물을 50 psi에서 밤새 수소화하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 여액을 진공하 농축하여 목적 생성물 (1.29 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: 363.45 (MH)+.
4-(2-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 염산염
디클로로메탄 (15 mL) 중의 4-(2-아미노-벤질)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (1.29 g, 4.102 mmol) 용액에 디옥산 (5 mL) 중의 염화수소 4.0M 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공하 농축하여 표제 화합물 (1.23 g, 100%)을 백색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: 263.40 (MH)+
3,4-벤조-2,9-디아자스피로[5.5]운데카-1-온
4-(2-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 염산염 (1.23 g, 4.102 mmol) 용액을 메탄올에 용해하고, 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 사용하여 이 용액을 절반으로 희석하고, 50% 메탄올 수용액으로 용리하면서 AG (등록상표) 1-X2 이온 교환수지의 수산화물형의 짧은 플러그를 통과시켰다. 수집한 분획들을 증발시켜 목적 생성물 (0.89 g, 100%)을 백색 고체로서 얻었다.
(R)-2-아미노-3-벤조[b]티오펜-3-일-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-프로판-1-온, 이염산염
실온에서 염화메틸렌 (30 mL) 중의 3-벤조[b]티오펜-3-일-(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (1.0 g, 3.1 mmol)의 잘 교반되는 용액에 4-피페리디노피페리딘 (573 mg, 3.4 mmol), 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.3 mmol), 이어서 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (1.02 g, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL), 염수 (20 mL)로 처리하고, 건조하였다 (황산나트륨). 조혼합물을 염화메틸렌 중의 5% 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1R)-1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸에스테르를 82%의 수율로 얻었다. 염화메틸렌 (5 mL) 중의 (1R)-1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸에스테르 (1.2 g, 2.54 mmol)를 디옥산 (20 mL) 중의 염화수소 포화 용액에 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (2R)-2-아미노-3-벤조[b]티오펜-3-일-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-프로판-1-온, 이염산염을 98%의 수율로 얻었다.
<실시예 61>
(R)-1-옥소-3,4-벤조-2,9-디아자-스피로[5.5]운데스-3-엔-9-카르복실산 (1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸)-아미드
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중의 2-아미노-3-벤조[b]티오펜-3-일-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-프로판-1-온 (50.0 mg, 0.135 mmol) 용액에 N,N'-디숙신이미딜카르보네이트 (34.6 mg, 0.135 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.09 mL, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액에 3,4-벤조-2,9-디아자스피로[5.5]운데카-1-온 (30.4 mg, 0.140 mmol)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 역상 정제용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 (75.5 mg, 77%)을 갈색 오일로서 얻었다.
<실시예 62>
N-[(1R)-1-(벤조[b]티엔-3-일메틸)-2-[1,4-비피페리딘]-1-일-2-옥소에틸]-3',4'-디히드로-2-옥소스피로-[피페리딘-4,4'(1H)-퀴놀린]-1-카르복스아미드
상기 화합물을 (R)-1-옥소-3,4-벤조-2,9-디아자-스피로[5.5]운데스-3-엔-9-카르복실산 (1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸)-아미드에 대해 기재한 바와 같이 3',4'-디히드로-2-옥소스피로-[피페리딘-4,4'(1H)-퀴놀린으로부터 제조하였다 [M. S. Chambers, et al., J. Med. Chem.,1992, 35, 2033-2039; WO-94/13696].
<실시예 63>
N-[(1R)-1-(벤조[b]티엔-3-일메틸)-2-[1,4-비피페리딘]-1-일-2-옥소에틸]-2',3'-디히드로-1-옥소스피로-[피페리딘-4,4'(1H)-이소퀴놀린]-1-카르복스아미드
상기 화합물을 (R)-1-옥소-3,4-벤조-2,9-디아자-스피로[5.5]운데스-3-엔-9-카르복실산 (1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸)-아미드에 대해 기재한 바와 같이 2',3'-디히드로-1-옥소스피로-[피페리딘-4,4'(1H)-이소퀴놀린으로부터 제조하였다 [M.S. Chambers, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039; WO-94/13696].
<실시예 64>
N-[(1R)-1-(벤조[b]티엔-3-일메틸)-2-[1,4'-비피페리딘]-1'-일-2-옥소에틸]-1,2-디히드로-2-옥소스피로-[4H-3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-카르복스아미드
상기 화합물을 (R)-1-옥소-3,4-벤조-2,9-디아자-스피로[5.5]운데스-3-엔-9-카르복실산 (1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸)-아미드에 대해 기재한 바와 같이 1,2-디히드로-2-옥소스피로-[4H-3,1-벤즈옥사진-4, 4'-피페리딘 (문헌 [Takai, et al.; Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 1129-1139]에서 기재한 바와 같이 제조)으로부터 제조하여, 표제 화합물 (76%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 616 (MH)+. Rf= 1.42.
숙시네이트 중간체 및 실시예
3-벤조[b]티오펜-3-일-아크릴산
무수 피리딘 100 mL 중의 1-벤조티오펜-3-카르브알데히드 (4.9 g, 0.03 mol), 말론산 (6.6 g, 0.06 mol) 및 피페리딘 (1 mL) 현탁액을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 100 mL에 용해하고, 1N 염산을 첨가하여 상기 용액의 pH를 약 3으로 조정하였다. 이 현탁액을 여과하고, 황색 고체를 수집하고, 물 (3x50 mL)로 세척하고, 진공에서 농축하여 95%의 순도로 표제 생성물을 얻었다 (5.65 g, 91%).
3-벤조[b]티오펜-3-일-프로피온산
1:1 메탄올/에틸 아세테이트 (50 mL) 중의 3-벤조[b]티오펜-3-일-아크릴산 (5.6 g, 0.027 mol) 및 10% Pd/C (600 mg) 현탁액을 파르 기구 내 50 psi에서 밤새 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 더이상 정제하지 않았다 (약 100% 전환). 질량 스펙트럼: 205 (MH)-.
3-(3-벤조[b]티오펜-3-일-프로피오닐)-4(R)-벤질-옥사졸리딘-2-온
0 ℃의 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 3-벤조[b]티오펜-3-일-프로피온산 (2.1 g, 0.010 mol), 트리에틸아민 (4.12 g, 0.040 mol) 용액에 피발로일 클로라이드 (1.38 mL, 0.011 mol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 염화리튬 (0.475 g, 0.011 mol) 및 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (1.988 g, 0.011 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (3x150 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 증발시켜조생성물을 얻었다. 100% 염화메틸렌으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 하여 표제 생성물을 갈색 오일로서 얻었다 (90%). 상기 화합물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3(S)-벤조[b]티오펜-3-일메틸-4-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4-옥소 부티르산 tert-부틸 에스테르
-78 ℃의 무수 테트라히드로푸란 100 mL 중의 3-(3-벤조[b]티오펜-3-일-프로피오닐)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온 (3.35 g, 9.18 mmol) 용액에 테트라히드로푸란 중의 리튬 디이소프로필 아미드 (6.1 mL, 11.01 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. -78 ℃에서 t-부틸 브로모아세테이트 (1.62 mL, 11.01 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 (3x100 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻었다. 염화메틸렌으로 용리하면서 실리카 패드를 통해 여과하여 표제 생성물을 얻었다 (49%).
2(S)-벤조[b]티오펜-3-일메틸-숙신산, 4-tert-부틸 에스테르
0 ℃의 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 물 (30 mL) 중의 3-벤조[b]티오펜-3-일메틸-4-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4-옥소부티르산 tert-부틸 에스테르 (2.15 g, 4.49 mmol) 교반 용액에 30% 과산화수소 수용액 (1 mL), 이어서 수산화리튬 (0.2155 g, 8.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하고, 얻어진 용액을 10% 시트르산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 아황산나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고, 농축하여 표제 생성물을 얻었다.
3(S)-벤조[b]티오펜-3-일메틸-4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-옥소-부티르산 tert-부틸 에스테르
염화메틸렌 100 mL 중의 2-벤조[b]티오펜-3-일메틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 (1.8420 g, 5.76 mmol), 피페리딜피페리딘 (1.2240 g, 7.28 mmol) 및 트리에틸아민 (0.7353 g, 7.28 mmol) 용액을 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT, 1.8953 g, 6.34 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 물 (3x40 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 이를 메탄올/염화메틸렌 중의 0-10% 2M 암모니아로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 더 정제하여 목적 생성물을 얻었다. 상기 생성물을 더 정제하지 않고 계속 사용하였다.
3(S)-벤조[b]티오펜-3-일메틸-4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-옥소-부티르산
염화메틸렌 15 mL 중의 3-벤조[b]티오펜-3-일메틸-4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-옥소-부티르산 tert-부틸 에스테르 용액을 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 생성물의 해당 트리플루오로아세테이트염을 얻었다 (99%).
<실시예 65>
1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(3(S)-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부탄-1,4-디온
실온의 염화메틸렌 5 mL 중의 3-벤조[b]티오펜-3-일메틸-4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-옥소-부티르산 (25.0 mg, 0.060 mmol), 1,2-디히드로-2-옥소스피로-4H-3,1-디히드로-벤즈옥사진-4',4-피페리딘 (15.7 mg, 0.072 mmol) 및 트리에틸아민 (7.3 mg, 0.072 mmol) 용액을 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT, 21.5 mg, 0.072 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 밤새 교반하고, 이어서 물 (3x5 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 농축하고, 조생성물을 메탄올/염화메틸렌 중의 0-10% 2M 암모니아로 용리하면서 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 60%의 수율로 얻었다. LC/MS: tR= 1.34 분, 615.45 (MH)+.
2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸렌)-숙신산 1-메틸 에스테르
t-부탄올 (20 mL) 중의 7-메틸 인다졸 알데히드 (0.2619 g, 1.64 mmol) 및 DBE-4 이염기성 에스테르 (디메틸 숙시네이트) (0.32 mL, 2.45 mmol) 혼합물에 칼륨 t-부톡시드 (0.4036 g, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온에서 추가의 16 시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)에 용해하고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 1N 염산으로 수성층의 pH를 3 내지 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 건조하고, 진공에서 농축하여 조생성물을 황색 고체로서 얻었다 (99%, 시스/트랜스 이성질체 약 40:60). 조혼합물을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 계속 사용하였다. 질량 스펙트럼: 275 (MH)+
(±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-숙신산 1-메틸 에스테르
에틸 아세테이트 (15 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중의 2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸렌)-숙신산 1-메틸 에스테르 (0.4440 g, 1.62 mmol) 및 10% Pd/C (0.04 g) 현탁액을 파르 기구내 50 psi에서 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 목적 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (100%). 질량 스펙트럼: 277 (MH)+.
<실시예 66>
(±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-옥소-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부티르산 메틸 에스테르
염화메틸렌 (15 mL) 중의 2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-숙신산 1-메틸 에스테르 (0.2253 g, 0.82 mmol), 1,2-디히드로-2-옥소스피로-4H-3,1-디히드로-벤즈옥사진-4',4-피페리딘 (0.1938 g, 0.89 mmol) 및 트리에틸아민 (0.099 g, 0.98 mmol) 용액을 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT,0.2685 g, 0.90 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 물 (3x5 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올/염화메틸렌 중의 0-10% 2M 암모니아로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다 (53%). LC/MS: tR= 1.40 분, 477.28 (MH)+.
유사 제조:
<실시예 67>
(±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르산 메틸 에스테르
(±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-옥소-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부티르산
테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (8 mL) 중의 2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-옥소-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부티르산 메틸 에스테르 (0.1911 g, 0.40 mmol) 및 수산화리튬 (19.3 mg, 0.80 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 pH 약 1로 산성화하고, 진공에서 농축하여 테트라히드로푸란을 제거함으로써 백색 고체 침전물을 얻고, 이를 여과로 수집하였다. 이 고체를 소량의 물로 2 회 세척하고, 진공에서 밤새 건조하였다 (100%). 질량 스펙트럼: 477 (MH)+.
<실시예 68>
(±)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4, 4'-피페리디닐]-부탄-1,4-디온
실온의 염화메틸렌 (5 mL) 중의 2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-옥소-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부티르산 (0.020 g, 0.04 mmol), 피페리딜피페리딘 (0.0087 g, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 g, 0.08 mmol) 용액을 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT, 0.0155 g, 0.05 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 물 (3x5 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (염화메틸렌 중의 10% 2M 수산화암모늄/메탄올)로 정제하여 목적 생성물 (36%)을 얻었다. LC/MS: tR= 1.18 분, 613.47 (MH)+.
유사 제조:
<실시예 69>
(±)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
<실시예 70>
(±)-1-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
<실시예 71>
(±)-1-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부탄-1,4-디온
<실시예 72>
(±)-N,N-디메틸-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르아미드
<실시예 73>
(±)-1-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
<실시예 74>
(±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-1-(4-메틸-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
<실시예 75>
(±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-1-모르폴린-4-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
<실시예 76>
(±)-N,N-디메틸-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-옥소-4-[1',2'-디히드로-2'옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부티르아미드
<실시예 77>
(±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-1-(피페리딘-1-일)-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부탄-1,4-디온
<실시예 78>
(±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-1-피페리딘-1-일-부탄-1,4-디온
<실시예 79>
(±)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(1H-인다졸-5-일메틸)-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부탄-1,4-디온
<실시예 80>
(±)-1-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-2-(1H-인다졸-5-일메틸)-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부탄-1,4-디온
<실시예 81>
(±)-1-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-2-(1H-인다졸-5-일메틸)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
<실시예 82>
(±)-2-(1H-인다졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르아미드
<실시예 83>
(±)-5-{2-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부틸}-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
<실시예 84>
(±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-N-프로프-2-이닐-부티르아미드
아스파르테이트 중간체 및 실시예
(L)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르산 벤질 에스테르
염화메틸렌 (12 mL) 중의 N-tert-부틸옥시카르보닐-L-아스파르트산-알파-벤질 에스테르 (1.4 g, 4.33 mmol) 및 3,4-디히드로-3-(4-피페리디닐-2(1H)-퀴나졸리논 (1.26 g, 4.33 mmol) 교반 용액에 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT, 1.425 g, 4.76 mmol)을 한번에 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.724 mL, 5.20 mmol)을 적가하였다. 얻어진 현탁액을 교반하면서 점차 균질화하고, 실온에서 밤새 (15 시간) 교반하였다. 이 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 수산화나트륨 (0.5N) 및 물로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 밝은 황색 포말을 얻었다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 중의 10% 메탄올)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 질량 스펙트럼: 559 (M+Na)+.
(L)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르산
파르병 내 에틸 아세테이트/메탄올 (16 mL, 1:1) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르산 벤질 에스테르 (1.48 g, 2.76 mmol) 용액에 10% 팔라듐화된 목탄 (150 mg)을 한번에 첨가하였다. 파르 기구 내 52 psi에서 1 시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC (염화메틸렌 중의 10% 메탄올)는 정량적 전환을 나타내었다. 이 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여 유리질 무색 고체를 얻었다 (1.14 g, 93%).
<실시예 85>
(L)-{1-([1,4']비피페리디닐-1-카르보닐)-3-옥소-3-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
염화메틸렌 (20 mL) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르산 (1.14 g, 2.55 mmol) 및 4-피페리디닐-피페리딘 (525 mg, 2.81 mmol) 교반 용액에 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT, 840 mg, 2.81 mmol)을 한번에 첨가하고, 트리에틸아민 (0.427 mL, 3.06 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 (15 시간) 교반하였다. 이 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 수산화나트륨 (0.5N) 용액 및 물로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 밝은 황색 포말을 얻었다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 중의 10% (메탄올 중의 1M 암모니아))로 정제하여 무색 포말을 얻었다 (1.08 g, 71%).
(L)-2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
염화메틸렌 (12 mL) 중의 {1-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-3-옥소-3-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.05 g, 1.76 mmol) 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2mL)을 첨가하였다. 전환이 완료될 때까지 (LCMS로 모니터링, 약 15 시간) 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 물로 희석하고, 교반하면서 수산화나트륨 (1.5 g)을 느리게 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 밝은 황색 포말을 얻었다 (860 mg, 98%). 질량 스펙트럼: 497 (MH)+.
<실시예 86>
(L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(1H-인돌-5-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
드럼 바이알 5 mL 내 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온 (52 mg, 0.105 mmol) 및 N-tert-BOC-5-브로모-인돌 (문헌 [Tetrahedron 2000, pp 8473-8482]에서 기재한 바와 같이 제조) (31 mg, 0.105 mmol) 용액에 질소하 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-비페닐 (4.1 mg, 0.0105 mmol), Pd2(dba)3(4.8 mg, 0.005 mmol) 및 탄산세슘 (54.6 mg, 0.168 mmol)을 첨가하였다. 이 바이알을 테플론 (teflon: 등록상표)-라이닝된 뚜껑으로밀봉하였다. 진한 오렌지색 반응 혼합물을 교반하면서 80 ℃에서 가열하였다. 반응을 80 ℃에서 밤새 지속하였다. 17 시간 후 약 50%가 전환되었다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌에 용해하고, 여과하였다. 목적 생성물을 정제용 TLC (염화메틸렌 중의 10% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸옥시카르보닐-보호된 생성물 (11 mg, 15%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 712 (MH)+. 이 중간체 (11 mg)를 염화메틸렌 3 mL에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)으로 처리하였다. 무색 용액이 황갈색으로 바뀌었고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축하고, 고진공하 건조하여 황갈색 분말을 얻었다 (15 mg, 100%). 질량 스펙트럼: 612 (MH)+.
<실시예 87>
(L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(5-클로로-2-니트로-페닐아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
에탄올 (0.5 mL) 중의 2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온 (33.7 mg, 0.068 mmol) 및 4-클로로-1,2-디니트로벤젠 (16.8 mg, 0.075 mmol) 교반 용액에 포화 중탄산나트륨 용액 (4 방울)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 70 시간 동안 교반하여 약 60%가 전환되었다. 이 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 황색 고체를 얻었다 (17.7 mg, 40%). 질량 스펙트럼: 652 (MH)+.
<실시예 88>
(L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
전자렌지에서 이용가능한 바이알 내 2-프로판올 (0.5 mL) 중의 2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온 (22.3 mg, 0.045 mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘 (16 mg, 0.095 mmol) 혼합물을 마이크로웨이브 조사하 130 ℃에서 40 분 동안 가열하였다. LC/MS가 90% 전환을 나타내었다. 이 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌과 1N 수산화나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 중의 10% (메탄올 중의 1N 암모니아))로 정제하여 백색 고체를 얻었다(23 mg, 84%).
유사 제조:
<실시예 89>
(L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(2-클로로-9H-푸린-6-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
<실시예 90>
(L)-2-(4-아미노-6-메틸-5-니트로-피리미딘-2-일아미노)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
<실시예 91>
(L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(4,5-디아미노-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
파르병 내 2:1 메탄올/에틸 아세테이트 (6 mL) 중의 2-(4-아미노-6-메틸-5-니트로-피리미딘-2-일아미노)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온 용액에 10% 팔라듐화된 목탄 (60 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 분위기하 55 psi에서 20 시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 무색 고체를 얻었다 (41.2 mg, 2 단계에 대해 49.2%). LC/MS: tR= 0.86 분, 619 (MH)+.
<실시예 92>
(L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(7-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
아세트산 (1.5 mL) 중의 1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(4,5-디아미노-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온 (10.6 mg, 0.0125 mmol) 교반 용액에 아질산나트륨 (24 mg), 이어서 물 몇 방울을 첨가하였다. 얻어진 밝은 황색 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여 무색 오일/고체를 수득하였다 (3.0 mg, 28%). LC/MS: tR= 1.07 분, 630 (MH)+.
실시예 93-95의 합성에 대한 일반적인 방법:
1,2-디클로로에탄 (3.0 mL) 중의 2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온 (0.014 mmol), 일련의 알데히드 (0.07 mmol, 5 당량) 및 고체 무수 황산마그네슘 (0.031mmol, 2.2 당량) 혼합물을 아세트산의 촉매량으로 처리하고, 밤새 진탕하였다. 이어서 나트륨 시아노보로히드리드 (0.07 mmol, 5 당량)를 한번에 첨가하고, 현탁액을 다시 밤새 진탕하였다. SCX 카트리지 또는 정제용 HPLC를 통해 여과하여 정제를 수행하였다.
<실시예 93>
(L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-((2'-피리딜)-메틸-아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
<실시예 94>
(L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-((5'-인다졸릴)-메틸-아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
<실시예 95>
(L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-((3'-메틸-페닐)-메틸-아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
<실시예 96>
(L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-2-(피리미딘-4-일아미노)-부탄-1,4-디온
파르병 내 에틸 아세테이트/메탄올 (1:1) 4 mL에 용해된 1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온 (21 mg) 용액에 10% 팔라듐화된 목탄 (10 mg)을 첨가하였다. 파르 기구 내 55 psi에서 밤새 수소화를 수행하였다. 이어서 탈기된 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 황색 고체를 얻었다 (12.4 mg, 45%) . 질량 스펙트럼: 575 (MH)+.
<실시예 97>
(L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(4-히드록시-시클로헥실아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
메탄올 (1.0 mL) 중의 2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온 (47.9 mg, 0.096 mmol) 및 4-히드록시-시클로헥사논 (문헌 [Can. J. Chem. 1994, 72, 1699-1704]에 기재된 바와 같이 합성) (11 mg, 0.096 mmol) 교반 혼합물에 과량의 염화아연, 이어서 나트륨 시아노보로히드리드 (5 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 6 일 동안 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌과 1N 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 수성층을 염화메틸렌 (3x)으로 추출하였다. 합한 염화메틸렌 용액을 셀라이트 카트리지에 통과시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (염화메틸렌 중의 10% (메탄올 중의 1N 암모니아))로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (15.3 mg, 27%). 질량 스펙트럼: 595 (MH)+.
<실시예 98>
(L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
염화메틸렌 (1.0 mL) 중의 2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온 (20.6 mg, 0.0415 mmol) 및 4-이미다졸카르복시알데히드 (4 mg, 0.0415 mmol) 교반 용액에 나트륨 시아노보로히드리드 (8.8 mg, 0.0415 mmol)를 한번에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 이어서 염화메틸렌과 1N 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (염화메틸렌 중의 10% (메탄올 중의 1N 암모니아))로 정제하여 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었으며, 방치시 고체화되었다 (6.1 mg, 26%).
<실시예 99>
(L)-N-{1-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-3-옥소-3-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-4-메톡시-벤즈아미드
염화메틸렌 중의 2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온 (91.5 mg, 0.184 mmol) 및 p-아니소일 클로라이드 (34.6 mg, 0.203 mmol) 교반 혼합물에 트리에틸아민 2방울 (35 μL)을 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하여 완전히 전환시켰다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 (1N)으로 세척하고, 이어서 수성층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 셀라이트 카트리지에 통과시키고, 진공에서 농축하여 유리질 고체를 얻었다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 중의 10% (메탄올 중의 1N 암모니아))로 정제하여 유리질 고체를 얻었다 (92.8 mg, 80%).
<실시예 100>
(L)-N-{1-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-3-옥소-3-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-4-히드록시-벤즈아미드
염화메틸렌 (69 mg) 중의 N-{1-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-3-옥소-3-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-4-메톡시-벤즈아미드 교반 용액을 삼브롬화 붕소 (염화메틸렌 중의 1M, 0.6 mL)로 처리하고,실온에서 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 과량의 트리에틸아민, 이어서 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올에 용해하고, 정제용 HPLC로 정제하였다. LC/MS: tR= 1.03 분, 617 (MH)+.
<실시예 101>
(L)-1H-피라졸-3-카르복실산 {1-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-3-옥소-3-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-아미드
염화메틸렌 (1 mL) 중의 피라졸-3-카르복실산 (4 mg, 0.036 mmol) 및 2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온 (13 mg, 0.026 mmol) 교반 용액에 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT, 8.6 mg, 0.036 mmol)을 한번에 첨가한 후, 트리에틸아민 1 방울을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 (15 시간) 교반하였다. 이어서 혼합물을 수산화나트륨 (0.5N)과 염화메틸렌 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌 (3x)으로 추출하였다. LCMS는생성물이 수성층에 잔류한다는 것을 나타내었다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 황색 오일을 얻었다 (17.2 mg, 94%). 질량 스펙트럼: 591 (MH)+.
실시예 102-134의 합성에 대한 일반적인 방법:
출발 아민인 2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온을 96-웰 소형 반응기 내의 디클로로에탄 1 ml에 분산시켰다 (웰 당 대략 10 mg). 아실 클로라이드류 (대략 2 당량)를 각각 첨가한 후 수지-결합된 고상 피페리딘 베이스 (4 당량)을 첨가하였다. 상기 블럭을 밤새 진탕시켰다. 트리스-아민 수지 대략 4 당량을 각 웰에 첨가하고, 소형 반응기를 5 시간 더 진탕시켰다. 반응 혼합물들을 여과하고, 정제 HPLC, 또는 SCX 카트리지를 통한 여과에 의해, 또는 두 방법 모두에 의해 정제하였다. 각 실시예에 대한 HPLC 체류 시간 및 질량 스펙트럼 데이터가 표 2에 열거되어 있다.
실시예 135 내지 200의 합성을 위한 일반적인 방법
출발 아민인 2-아미노-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온을 96-웰 소형 반응기 내의 디클로로에탄 1 ml에 분산시켰다 (웰 당 대략 10 mg). 이소시아네이트류 (대략 2 당량) 각각을 각 웰에 첨가하였다. 상기 블럭을 2 일간 진탕시켰다. 트리스-아민 수지 대략 4 당량을 각 웰에 첨가하고, 소형 반응기를 2 일간 더 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 각 생성물을 정제 HPLC, 또는 SCX 카트리지를 통한 여과에 의해, 또는 두 방법 모두에 의해 정제하였다. 각 실시예에 대한 HPLC 체류 시간 및 질량 스펙트럼 데이터가 표 3에 열거되어 있다.
2-(1H-인다졸-5-일아미노)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 5-아미노인다졸 (1.01 g, 7.6 mmol)의 용액/현탁액에 에틸 글리옥살레이트 용액 (톨루엔 중 대략 50%, 1.7 ml, 1.1 당량)을 한꺼번에 첨가한 후 황산마그네슘 (4.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 (23 h) 실온에서 교반한 후 여과하고 진공 하에 농축하였다. 생성된 조 이민 중간체 (1.3 g, 6 mmol)를 무수 벤젠으로 공비 건조시키고 고진공 하에 더 건조시켰다. 이후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ml)에 용해시키고 0 ℃에서 냉각시켰다. 이후, 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 용액 (에테르 중 0.5 M, 24 ml, 2 당량)을 서서히 첨가하였다. 1 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 밤새 4 ℃에서 저장하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염화암모늄 반포화 용액 및 최소량의 0.5 N HCl로 켄칭하여 침전된 고체를 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성층은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 염화메틸렌 중의 10% 메탄올로 용리시켜 표적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다(1.3 g, 65%).
2-(1H-인다졸-5-일아미노)-숙신산 1-에틸 에스테르
염화메틸렌 (2 ml) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 ml) 중의 2-(1H-인다졸-5-일아미노)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-에틸 에스테르 (123.6 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염화암모늄 포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 및 농축하여 진녹색 오일을 수득하였다.
LC/MS: tR= 0.643 분, 278.19 (MH)+.
2-(1H-인다졸-5-일아미노)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르산 에틸 에스테르
염화메틸렌 (1 ml) 중의 2-(1H-인다졸-5-일아미노)-숙신산 1-에틸 에스테르 (84 mg, 0.215 mmol)의 교반 용액에 아민 (99 mg, 0.429 mmol, 2 당량)을 첨가한 후, DEPBT (128 mg, 0.43 mmol, 2 당량) 및 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.47 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석시키고 염화암모늄 반포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 및 농축하여 황갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 염화메틸렌 중의 10% 메탄올로 용리시켜 표적 생성물을 적빛 오일로서 수득하였다 (두 단계에 대해 36.2 mg, 34.5%).
2-(1H-인다졸-5-일아미노)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르산
테트라히드로푸란 (0.3 ml) 중의 에틸 에스테르 (34 mg, 0.069 mmol)의 용액에 수산화리튬 수용액 (1 M, 280 ㎕, 4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 질소 스트림 하에 건조시켰다. 잔류물에 테트라히드로푸란 0.2 ml 및 무수 벤젠 0.2 ml을 첨가하고, 현탁액을 질소 스트림으로 다시 송풍 건조시켰다.
LC/MS: tR= 0.900 분, 463.30 (MH)+.
<실시예 201>
(±)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(1H-인다졸-5-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
마개가 달린 원통형 유리병에 담긴 디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중의 2-(1H-인다졸-5-일아미노)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르산 에틸 에스테르 (0.069 mmol)의 용액에 피페리디닐피페리딘 (14.3 mg, 0.076 mmol, 1.1 당량), DEPBT (22.8 mg, 1.1 당량) 및 트리에틸아민 (8 방울, 대략 160 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 최종 생성물을 정제 HPLC로 정제하여 표적 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (두 단계에 대해 15 mg, 26%).
LC/MS: tR= 0.917 분, 613.54 (MH)+.
본 발명 내에서 구상되며 본 명세서에서 제공된 설명 또는 당 업계의 숙련자들에게 공지된 방법들에 따라 제조될 수 있는 다른 화합물들로는 하기의 예상 실시예들이 있다.
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-브로모-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-옥소-1-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-옥소-1-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-피페리딘-1-일-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-(4- 메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-1-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-에틸]- 아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1, 4']비피페리디닐-1'-일-1-(4-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(4-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-디메틸카르바모일-2-(4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-(4-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-1-디메틸카르바모일-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(4- 메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(4-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1, 4']비피페리디닐-1'-일-1-(4-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산-[2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1, 4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1, 4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1, 4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1, 4']비피페리디닐-1'-일-1-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(3,7-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5- 일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1, 4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1, 4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5- 일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)- 피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르
3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르
3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)- 피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)- 피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)- 피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 시클로헥실 에스테르
3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)- 피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 시클로헥실 에스테르
3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르
3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)- 피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르
3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)- 피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-메틸-시클로헥실 에스테르
3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-메틸-시클로헥실 에스테르
3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)- 피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-메틸-시클로헥실 에스테르
3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 4-페닐-시클로헥실 에스테르
3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 4-페닐-시클로헥실 에스테르
CGRP 결합 분석
조직 배양. SK-N-MC 세포를 5% CO2중 37 ℃에서 10% 우태아 혈청(Gibco)으로 보충된, 얼스 염(Earle's salt)이 포함된 MEM과 L-글루타민(Gibco)으로 이루어진 배지 중에서 단층으로 성장시켰다.
세포 펠렛. 세포를 포스페이트-완충된 염수 (155 mM NaCl, 3.3 mM Na2HP04, 1.1 mM KH2PO4, pH 7.4)로 2회 헹구고, 10 mM Tris (pH 7.4) 및 5 mM EDTA로 이루어진 저장 용해 완충액 중에서 4 ℃로 5 내지 10분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 플레이트에서 폴리프로필렌 튜브 (16 x 100 mm)로 옮기고, 폴리트론(polytron)을 사용하여 균질화하였다. 균질화물을 32,000 x g으로 30분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 0.1% 포유동물의 프로테아제 억제제 혼합액 (Sigma)가 포함된 냉장 저장 용해 완충액 중에 재현탁하고, 단백질 농도를 분석하였다. 이어서 SK-N-MC 균질화물을 떠내고 사용할 때까지 -80 ℃에서 보관하였다.
방사선리간드 결합 분석. 본 발명의 화합물을 용해시키고, 100% DMSO를 사용하여 연속적으로 희석하였다. 화합물의 연속 희석액으로부터의 분취액을 분석 완충액 (50 mM Tris-Cl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005% 트리톤 X-100)으로 25배 더 희석하고, 96 웰 분석 플레이트로 옮겼다 (부피 50 ㎕). [125I]-CGRP (Amersham Biosciences)를 분석 완충액중에 60 pM로 희석하고, 50 ㎕ 부피를 각 웰에 첨가하였다. SK-N-MC 펠렛을 용해시키고, 분석 완충액 중에서 신선한 0.1% 포유동물의 프로테아제 억제제 혼합액 (Sigma)으로 희석하고, 다시 균질화하였다. SK-N-MC 균질화물 (5 ㎍/웰)을 100 ㎕ 부피로 첨가하였다. 그 다음 분석 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 과량의 냉각 세척 완충액 (20 mM Tris-Cl pH 7.5, 0.1% BSA)을 첨가한 직후에 미리 0.5% PEI에 담궈둔 유리 섬유 필터 (Whatman GF/B)로 여과하여 분석을 중지하였다. 비특이적 결합은 1 μM 베타-CGRP로 정의하였다. 감마 또는 섬광 계수기를 사용하여 단백질 결합 방사능을 측정하였다. IC50은 방사선리간드 결합의 50%를 바꾸는데 필요한 본 발명의 화합물의 농도로 정의된다. 하기 표에서, 결과는 다음과 같이 표시하였다: A ≤10nM; 10nM < B ≤100 nM; 100 nM < C ≤1000 nM; D > 1000 nM.
시클릭 AMP 분석
기능적 길항작용. 본 발명의 화합물의 길항작용은 인간 CGRP 수용체를 내인적으로 발현하는 SK-N-MC 세포 중에서 시클릭 AMP (아데노신 3'5'-시클릭 모노포스페이트)의 형성을 측정함으로써 결정하였다. CGRP 수용체 복합체를 Gs 단백질과 커플링시키고, CGRP와 이 복합체의 결합으로 아데닐레이트 시클라제의 Gs-의존적 활성화를 통해 시클릭 AMP가 생성되었다 (본원에 참고로 포함되는 문헌[Juaneda C et al., TiPS, 2000; 21: 432-438]). 그 결과, CGRP 수용체 길항제가 SK-N-MC 세포에서 CGRP-유도된 시클릭 AMP 형성을 억제하였다 (본원에 참고로 포함되는 문헌[Doods H et al., Br J Pharmacol, 2000; 129(3): 420-423]). 시클릭 AMP 측정을 위해 SK-N-MC 세포를 0.3 nM CGRP 단독으로 또는 다양한 농도의 본 발명의 화합물의 존재하에서 30분 동안 실온으로 인큐베이션하였다. 본 발명의 화합물을 SK-N-MC 세포로 15분 동안 예비-인큐베이션한 후에 CGRP를 첨가하여 수용체를 점유시켰다 (본원에 참고로 포함되는 문헌[Edvinsson et al., Eur J Pharmacol, 2001, 415: 39-44]). 용해 시약을 사용하여 시클릭 AMP를 추출하고, RPA559 cAMP SPA 다이렉트 스크리닝 어세이 키트(RPA559 cAMP SPA Direct Screening Assay Kit; Amersham Pharmacia Biotech)를 사용하여 방사선면역측정법으로 그의 농도를 측정하였다. 엑셀 피트(Excel fit)를 사용하여 IC50값을 계산하였다. 본 발명의 시험 화합물이 CGRP-유도된 시클릭 AMP 생성의 용량-의존적 억제를 나타냈기 때문에 상기 화합물이 길항제인 것으로 결정하였다. 결과 요약에 대해서는 표 3을 참조한다.
쉴드 분석. 쉴드 분석법을 사용하여 본 발명의 화합물의 길항작용의 성격을 특성화할 수 있다. CGRP 자극된 cAMP 생성의 투여량 반응은 CGRP 단독으로 또는 다양한 농도의 본 발명의 화합물의 존재하에서 수행하였다. 길항제 투여량을 X로서 플롯하고 투여비 (화합물 존재하의 아고니스트의 IC50을 아고니스트 단독인 경우의 IC50으로 나눈값으로 정의됨)-1을 Y로 플롯하였다. 그 다음 X와 Y축 모두를 로그-변형하여 선형회귀를 수행하였다. 1에서 크게 달라지지 않은 기울기는 경쟁적 길항작용을 나타낸다. Kb는 길항제의 해리 상수이다.
도 1. 쉴드 분석 참조.
생체밖 인간 대뇌 동맥 분석
원리 및 개요. CGRP-유도된 인간 대뇌 혈관 확장을 역전키는 신규 화합물의 능력의 증거를 직접 제공하기 위해서 생체밖 분석을 고안하였다. 간략하게, 단리된 혈관 고리를 조직 배쓰(bath)에 마운트하여, 혈관이 염화칼륨(KCl)으로 미리 수축되고 hCGRP로 충분히 확장되게 한다음 CGRP-수용체 길항제를 가중첨가하여 상기이완을 반대로하였다 (완전한 구체적인 내용은 다음과 같다).
조직 샘플. 인간 동맥의 부검 샘플을 판매자 (ABS Inc. 또는 NDRI)로부터 입수하였다. 모든 혈관을 빙냉 HEPES 완충액 (조성 (mM): NaCl 130, KCl 4, KH2P041.2, MgS041.2, CaCl21.8, 글루코스 6, NaHC034, HEPES 10, EDTA 0.025)으로 옮겼다. 샘플을 받자마자 혈관을 카르보겐 (5% C02및 95 % 산소)으로 포화된 냉각 크렙(Kreb) 완충액 (조성(mM): NaCl 118.4, KCl 4.7, KH2P041.2, MgS041.2, CaCl21.8, 글루코스 10.1, NaHC0325)에 위치시켰다.
단리된 조직 배쓰. 결합 조직에서 혈관을 떼어내고, 4 내지 5 mm 길이의 원통형 분절로 절단하였다. 그 다음 혈관을 2개의 스테인레스 강 후크 (하나는 고정되고, 다른 하나는 힘 변위 변환기에 연결됨) 사이의 조직 배쓰에 마운트하였다. 변환기에 연결된 데이타 수집 시스템 (Powerlab, ADInstruments, Mountain View, CA)을 사용하여 혈관압을 연속적으로 기록하였다. 크렙 완충액을 함유한 조직 배쓰 및 마운트된 혈관을 카르보겐의 연속 버블링으로 조절된 온도 (37 ℃) 및 pH (7.4)로 하였다. 안정한 휴지기 장력을 얻을 때까지 동맥 분절을 약 30 내지 45분 동안 평형화하였다. 분석 전에, 혈관을 100 mM KCl로 준비하고 (컨디셔닝하고) 후속적으로 세척하였다. 혈관을 10 mM KCl로 미리 수축시키고, 1 nM hCGRP로 충분히 확장시켰다. 충분히 확장된 혈관에서 약물의 가중첨가를 log/2 단위로 하여 CGRP-수용체 길항제에 대한 농도-반응 곡선을 작성하였다. 각 농도에서, 약물의 영향은각 혈관에서 CGRP-유도된 이완의 역수%로 표현하였다. 실제 분석 및 데이타 분석은 각 혈관에 대해 개별적으로 수행하였고, 농도-반응 데이타를 비선형 회귀 분석에 의해 4개 파라미터의 로그 함수로 작도하여 EC50값을 평가하였다. 결과 요약은 표 3에서 제공된다.
포유동물에서 소분자 CGRP-수용체 길항제의 생체내 효능을 평가하는 비-종결 방법
개요. 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP)에 의해 유도된 대뇌 동맥 확장의 차단이 편두통 치료로 제안되어왔으나, 신규 소분자 CGRP-수용체 길항제가 설치류에서 비교적 불량한 활성을 갖는 종-특이적 차이점을 나타내었기 때문에 [Mallee et al. J Biol Chem 2002 277: 14294] 생체내 효능을 평가하기 위한 신규 모델이 요구된다. 비인간 영장류 (예를 들어, 명주원숭이)는 인간 수용체의 표현형을 결정하는 RAMP1 서열에 특정 아미노산 잔기 (Trp74)가 존재함으로써 제공되는 인간-유사 CGRP 수용체 약리학을 나타내는 것으로 알려진 유일한 동물이다 [Mallee et al. J Biol Chem 2002 277: 14294]. 현재 편두통 모델은 주로 쥐를 사용하거나 [Escott et al. Brain Res 1995 669: 93; Williamson et al. Cephalalgia 1997 17: 525], 영장류에서 침습적인 종결 방법을 사용하기 때문에 [Doods et al. Br J Pharmacol 2000 129:420], 비인간 영장류 중에서 CGRP-수용체 길항제의 생체내 효능 평가를 위한 신규한 비침습적 생존 모델이 본 발명에서 유의한 기여를 한다. 삼차신경 활성화가 대뇌[Goadsby & Edvinsson, 1993] 및 안면 혈류[Doods et al., 2000] 모두를 증가시키는 것으로 알려져 있지만, 동일한 동물에서 수행된 안면 혈류와 대뇌 동맥 확장간의 직접적인 관계에 대한 설명은 알려지지 않았다. 따라서, 비인간 영장류에서의 연구를 시작하기 전에, 동일한 동물에서 대뇌 동맥 직경 및 안면 혈류에서의 변화 모두를 측정한 종결 연구에서 대뇌 동맥 확장에 대한 대용으로서 안면 혈류의 레이저 도플러 측정을 쥐에서 직접적으로 확인하였다 (도 2. 쥐에서 대뇌 동맥 확장에 대한 대용으로서 안면 혈류의 직접 확인 참조). 양 측정 모두에서, 유사한 증가가 정맥내 CGRP에 의해 유도되었고, 펩티드 길항제 hαCGRP(8-37)에 의해 차단되었다. 그 다음으로, 안면 혈류에서 정맥내 CGRP-유도된 변화 방법을 회복 모델로서 이소플루렌으로 마취시킨 쥐에서 hαCGRP(8-37)를 사용하여 확인하였다. 그 다음, 생존 모델을 비인간 영장류에서 확립하고, 정맥내 CGRP 활성을 특성화하는 투여량-반응 연구를 완료하였다 (도 3. 비인간 영장류 레이저 도플러 안면 혈류에서 hαCGRP에 대한 투여량-반응 참조). 펩티드 및 소분자 CGRP-수용체 길항제를 사용하여 비인간 영장류 모델을 확인하였다. 소분자 길항제 또는 hαCGRP(8-37)에 의한 예비처리가 혈압에 변화없이 (도 5. 비인간 영장류 혈압에서 CGRP 길항제의 영향), 정맥내 CGRP-자극된 영장류 안면 혈류 증가를 투여량-의존적으로 억제하였다 (도 4. 비인간 영장류 안면 혈류에서 CGRP-유도된 변화의 억제 참조). 또한, 길항제의 후처리가 CGRP-유도된 안면 혈류 증가를 역전시켰다 (나타내지 않음). 이러한 생존 모델은 대뇌 혈관 직경에서 활성의 대용 마커로서, 비인간 영장류에서, 또는 유사한 CGRP 수용체 약리학을 갖는 인간화 RAMP1 (Trp74)로 형질전환된 동물에서 CGRP-수용체 길항제의 예방성 및 비진행성 영향을 평가하기 위한 신규한 비침습적 회복 방법을 제공한다.
동물. 다 자란 수컷 및 암컷의 일반 명주원숭이 (칼리트릭스 자쿠스(Callithrix jacchus))를 할란(Harlan)으로부터 구입하고, 체중 350 내지 550 g을 대상체로 사용하였다. Trp 74를 갖는 RAMP1을 내인적으로 발현하는 다른 포유동물 또는 Trp 74를 갖는 인간화 RAMP1으로 형질전환된 포유동물을 또한 본원에 기재된 방법에서 사용할 수 있다.
마취 및 수술 준비. 동물들을 유도 챔버에서 이소플루렌 흡입으로 마취시켰다 (4 내지 5 % 급속마취유도, 1 내지 2.5%로 유지함; [Solomon et al., 1999]). 얼굴 마스크를 통해 공기:산소 (50:50) 및 이소플루렌을 일정하게 공급하거나, 삽관 및 환기에 의해 (혈액 가스를 모니터링함) 마취를 유지하였다. 직장 프로브가 포함된 자동화 온도 조절 표면에 위치시켜 체온을 38 ±0.5 ℃로 유지하였다. 제모 크림의 도포 및(또는) 면도에 의해 작은 면적의 털 (약 1.5 ㎠)을 얼굴의 한면 또는 양면으로부터 제거하였다. 수술 부위를 자르고 베타딘으로 준비하였다. 시험 화합물 및 CGRP-수용체 아고니스트의 투여 및 필요에 따라 혈액 샘플의 투여중지 (최대 2.5 ml, 10%)를 위해 정맥 라인을 임의의 접근가능한 정맥에 위치시키고, 혈액 가스 모니터링 및 함량 분석을 수행하였다. 5% 덱스트로스 용액을 정맥내 투여하여 혈당 수준을 유지하였다. 비침습적 암 커프 방법 및 맥박 산소측정기를 각각 사용하여 혈압 및 심장 박동을 측정함으로써 마취 깊이를 모니터링하였다. 필요에 따라 5 mg/kg (정맥내)으로 보충된 구안티딘 5 내지 10 mg/kg (정맥내)은 혈류에서 자극-유도 변화가 반복된 안면 혈류에서 피크 유동을 안정화시킬 수 있었다 (본원에서 참고로 포함되는 문헌[Escott et al., 1999]). 안면 피부에 자가 접착성의 레이저 도플러 유동 프로브를 부착하여 미세혈관 혈류를 모니터링하였다.
화합물 투여. 시험 화합물은 정맥내 (0.01 내지 5 ml/kg), 근육내 (0.01 내지 0.5 ml/kg), 피하내 (0.01 내지 5 ml/kg) 또는 경구 (0.1 내지 10 ml/kg) 투여할 수 있다 (본원에서 참고로 포함되는 문헌[Diehl et al., 2001]). CGRP-수용체 아고니스트는 정맥내 (0.01 내지 5 ml/kg), 피내 (10 내지 100 ㎕/부위) 또는 피하내 (10 내지 100 ㎕/부위) 전달될 수 있다.
레이저 도플러 흐름측정. 안면 혈류에서 조절 증가는 혈관확장제, 예컨대 CGRP (0.05 내지 100 ㎍/kg (정맥내) 또는 2 내지 20 pmol/부위 (피내)) 또는 아드레노메둘린 (ADM, 0.05 내지 5 mg/kg (정맥내) 또는 10 내지 100 pmol/부위 (피내))의 투여에 의해 유도된다. 시험 화합물 또는 비히클은 후속되는 혈관확장제의 반복 투여 이전 (예비 처리) 또는 이후 (후처리)에 투여되어, 예방 또는 치료 작용을 평가하는 능력을 제공한다. 혈압을 계속해서 모니터링하여 마취의 적합한 깊이를 확인하며, 마취는 예비 처리값과 어울리는 안정한 수준으로 유지되도록 조절된다. 레이저 도플러 흐름측정 데이타를 수집하는 동안, 이소플루렌은, 기록이 이소플루렌 농도에 민감다하는 것이 밝혀진 이전 명주원숭이에서의 전기생리학적 연구에서와 같이 0.25 내지 0.75%로 감소시킬 수 있다 (본원에 참고로 포함되는 문헌[Solomon, 1999]). 사용된 동물의 수를 감소시키기 위해서, 혈류에서 정맥내 투여된 혈관확장제-유도된 변화에 대한 시험 화합물의 영향을 단일 기간에서 최대 6회까지 반복할 수 있다.
회복. 동물들이 완전히 깨어나 보행할 수 있을 때까지 동물들을 따뜻하게유지하기 위해서 온도 조절되는 표면에 위치시킨 운반 우리에 동물들을 되돌려놓았다. 동물들을 7 내지 14일 동안 휴식시킨 후에 다시 시험할 수 있으며, 동물의 건강 상태에 따라서 7 내지 14일 간격으로 반복 시험할 수 있다.
모두 본원에서 참고로 포함되는 문헌[Diehl KH, Hull R, Morton D, Pfister R, Rabemampianina Y, Smith D, Vidal JM, van de Vorstenbosch C. A good practice guide to the administration of substances and removal of blood, including routes and volumes. J Appl Toxicol. 2001 Jan-Feb; 21(1): 15-23; Doods H, Hallermayer G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP-receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb; 129(3): 420-3; Edvinsson L. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and the pathophysiology of headache: therapeutic implications. CNS Drugs 2001; 15(10): 745-53; Escott KJ, Beattie DT, Connor HE, Brain SD. Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide. Brain Res. 1995 Jan 9; 669(1): 93-9; Goadsby PJ, Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol. 1993 Jan; 33 (1): 48-56; Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olsen J. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia, 2002, 22, 54-61; Mallee JJ, Salvatore CA, LeBourdellesB, Oliver KR, Longmore J, Koblan KS, Kane SA. RAMP1 determines the species selectivity of non-peptide CGRP receptor antagonists. J Biol Chem. 2002 Feb 14 [epub ahead of print]; Solomon SG, White AJ, Martin PR. Temporal contrast sensitivity in the lateral geniculate nucleus of a New World monkey, the marmoset Callithrix jacchus. J Physiol. 1999 Jun 15; 517 (Pt 3): 907-17] 참조.
다른 편두통 모델에서 이탈. 본 발명은 신규 편두통 모델을 제시하며 다른 편두통 모델과는 현저하게 구별된다. 본 발명의 방법의 구별되는 특징은 (i) 모든 종 중에서 편두통의 유일한 생존 모델이고; (ii) CGRP 길항제가 활성 유도된 혈류 증가에 미치는 비진행성 (후처리) 영향을 설명하는 유일한 모델이고; (iii) 동일한 모델에서 수행되는 안면 혈류와 두개내 동맥 확장간의 직접적인 관개를 유일하게 설명하고; (iv) 비침습적 수술 기술을 사용하고, 카테터 배치, 삽관 또는 신경 근육 차단을 필요로 하지 않는 유일한 모델이고; (v) 자극물질로서 외인성 CGRP를 사용하고, CGRP 길항작용에 의한 전처리 차단 및 CGRP 길항작용에 의한 후처리 역전을 설명하는 유일한 영장류 모델이며; (vi) 호흡하는 동물에 동시에 이소플루렌 마취제를 사용하는 유일한 편두통 모델이라는 점을 포함한다. 문헌[Williamson et al., Sumatriptan Sumatriptan inhibits neurogenci vasodilation of dural blood vessels in the anaesthetized rat-intravital microscope studies. Cephalalgia. 1997 Jun; 17(4): 525-31; Williamson DJ, Hargreaves RJ, Hill RG, Shepheard SL. Intravital microscope studies on the effects of neurokinin agonists andcalcitonin gene-related peptide on dural vessel diameter in the anaesthetized rat. Cephalalgia. 1997 Jun; 17(4): 518-24; Escott KJ et al., Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide. Brain Res. 1995 Jan 9; 669(1): 93-9; Chu DQ et al., The calcitonin gene-related peptide (CGRP) antagonist CGRP(8-37) blocks vasodilatation in inflamed rat skin: involvement of adrenomedullin in addition to CGRP. Neurosci Lett. 2001 Sep 14; 310(2-3): 169-72; Escott KJ, Brain SD. Effect of a calcitonin gene-related peptide antagonist (CGRP8-37) on skin vasodilatation and oedema induced by stimulation of the rat saphenous nerve. Br J Pharmacol. 1993 Oct; 110(2): 772-6; Hall JM, Siney L, Lippton H, Hyman A, Kang-Chang J, Brain SD. Interaction of human adrenomedullin 13-52 with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the rat and hamster. Br J Pharmacol. 1995 Feb; 114(3): 592-7; Hall JM, Brain SD. Interaction of amylin with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the hamster cheek pouch in vivo. Br J Pharmacol. 1999 Jan; 126(1): 280-4; and Doods H, Hallermayer G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP-receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb; 129 (3): 420-3]에 기재된 모델은 본 발명의 방법의 두드러진 특징을 포함하지 않는다.
하기 표에서, 결과는 다음과 같이 표시하였다: W ≤25%; 25% < X ≤50%; 50% < Y ≤75%; Z > 75%.
비인간 영장류 (예를 들어, 일반 명주원숭이)에서 CGRP-유도된 레이저 도플러 안면 혈류 증가의 억제
CGRP-유도된 (10 g/kg, 정맥내) 레이저 도플러 안면 혈류 증가의 비인간 영장류 (억제율%)
실시예 번호 0.01 mg/kg, 정맥내 0.03 mg/kg, 정맥내 0.1 mg/kg, 정맥내 0.3 mg/kg, 정맥내 1 mg/kg, 정맥내
2 W X X Y Z
6 Z
16 Y
69 Y Z
hαCGRP(8-37) Z
W ≤25%; 25% < X ≤50%; 50% < Y ≤75%; Z > 75%.
도 5. 비인간 영장류 혈압에서 CGRP 길항제의 영향 참조.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    V는 -N(R1)(R2) 또는 OR4이고;
    R4는 H, Cl-6알킬, Cl-4할로알킬 또는 (C1-4알킬렌)0-1R4'이고;
    R4'는 C3-7시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 퀴누클리딜, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 디옥솔라닐이며;
    R4'는 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 아미노,C3-7시클로알킬, Cl-3알킬아미노, Cl-3디알킬아미노, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되고;
    R4'는 1 또는 2개의 카르보닐을 임의로 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 R4'의 고리 구조의 구성요소이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 L1{여기서 Ll은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C1-6알킬렌-아미노(Cl-3알킬)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 아다만틸, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 디옥솔라닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1및 R2는 각각 임의로 및 독립적으로 할로, 시아노, Cl-4알킬, Cl-4할로알킬, Cl-4알콕시, 히드록시, 아미노, C3-7시클로알킬, Cl-3알킬아미노, Cl-3디알킬아미노, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    R1및 R2는 임의로 및 독립적으로 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 R1및 R2를 포함하는 헤테로사이클의 구성요소이고;
    여기서, L1은 이에 부착된 질소로부터 L2에 의해 임의로 및 독립적으로 단속되고, 여기서 L2는 독립적으로 C1-3알킬렌 또는 C1-3알킬리덴임}이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이고;
    여기서 X는 Y로 임의 치환되고, 여기서 Y는 디옥솔라닐, C1-9알킬, C2-9알케닐, C2-9알키닐, Cl-4알킬아미노, Cl-4디알킬아미노, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디노닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴 또는 티오모르폴리노이고;
    여기서 X 및 Y는 임의로 Z로 단속되고, 여기서 Z는 -NHC(O)0-, -NHC(O)NH-,NC(O)NH2, -NH-, -Cl-3알킬렌-, -C1-3알케닐렌-NHC(O)O-Cl-3알킬렌-이고; 임의로 및 독립적으로 Cl-4알킬, 아미노, Cl-3알킬아미노, -Cl-6알킬렌-아미노(C1-3알킬)2, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    X 및 Y는 임의로 및 독립적으로 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 X 및 Y를 포함하는 헤테로사이클의 구성요소이나;
    단, X가 Y로 치환된 경우 및 X 및 Y가 Z로 단속되지 않은 경우에는 X 및 Y는 임의로 1개의 탄소 원자를 공유하고, 함께 스피로시클릭 잔기를 형성함}를 형성하고;
    Q는 Q' 또는 Q"이고;
    여기서, Q'는 (Sy)sR3이고;
    Q"는 NH(Sy)sR3, NHC(O)(Sy)sR3, NHC(O)O(Sy)sR3또는 NHC(O)NH(Sy)sR3이고;
    여기서, Sy는 C1-3알킬렌 또는 C1-3알킬리덴이고, s는 0 또는 1이고;
    U는 CH2또는 NH이나;
    단, Q가 Q"인 경우 U는 CH2이고;
    R3은 R3a또는 R3b이고,
    여기서, R3a는
    (i) 각 고리가 5원 내지 7원인 2개의 융합 고리를 갖는 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클은 1 또는 2개의 카르보닐을 임의로 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 상기 융합 고리의 구성요소임);
    (ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고, 1 내지 2개의 카르보닐을 임의로 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 (여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클의 구성요소임);
    (iii) C3-7시클로알킬;
    (iv) 카르바졸릴, 플루오레닐, 페닐, -O-페닐, -O-C1-4알킬렌-페닐 또는 나프틸; 또는
    (v) C1-8알킬, C2-7알케닐, -C(O)R3', CHC(0)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3, -C(O)O-R3'또는 C2-7알키닐이고;
    여기서 R3a는 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C1-3알킬렌페닐, -C1-3알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C1-6알킬, C1-3모노-비-트리-할로알킬, Cl-3모노-비-트리-할로알킬옥시, (C1-3알킬)1-2아민, OR3', -C(O)R3', -C(O)O-R3', -O-C(O)R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2R3', -SO2N(R3')2및 -SO2R3'로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되고;
    R3'는 H 또는 -Cl-6알킬이나;
    단, R3a가 -C(O)R3', CHC(O)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3'또는 -C(O)O-R3'인 경우 상기 -C(O)R3', CHC(O)O-R3, CH(CH3)C(O)O-R3'또는 -C(O)O-R3'는 비치환되고;
    R3b는 R3a이나, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 1-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴, 1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 벤조[b]푸르-3-일, 벤조[b]티엔-3-일, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 아니고; 탄소 골격에서 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 분지 또는 비분지 알킬 기, C3-8-시클로알킬 기, 페닐알킬 기, 알케닐, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 메틸술포닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알카노일, 시아노, 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 푸릴, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐- 또는 트리플루오로메틸술포닐 기로 임의로 일, 이 또는 삼치환되고;
    여기서 상기 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 벤조일, 벤조일아미노- 및 벤조일메틸아미노 기는 또한 페닐 잔기에서 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 기로 더 치환될 수 있고;
    D는 O, NCN 또는 NSO2C1-3알킬이고;
    A는 C, N 또는 CH이고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이나;
    단, m 및 n이 0인 경우, A는 N이 아니고;
    m이 2인 경우, n은 2가 아니거나;
    n이 2인 경우, m은 2가 아니고;
    E는 N, CH 또는 C이고;
    p는 0 또는 1이고;
    p가 1인 경우, G, J 및 E는 함께 Ax또는 Ay를 형성하고;
    Ax는 각 고리가 5원 내지 7원인 2개의 융합 고리를 갖는 융합 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고;
    임의로는 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 융합 헤테로사이클의 구성요소이고;
    Ay는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클이고;
    임의로는 1 내지 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 4원 내지 6원 헤테로사이클의 구성요소이고;
    여기서 Ax및 Ay는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, C3-7시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 할로, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 임의 치환되거나;
    G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0인 경우에는 A는 C이고, G, J 및 A는 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리는 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A는 함께 GJA' 또는 GJA"를 형성하고;
    여기서 GJA'는 Ax또는 Ay이고;
    GJA"는 Ax또는 Ay이나;
    단, Ax는 1,3-디아자-융합 헤테로사이클이 아니고;
    Ay는 1,3-디아자-헤테로사이클이 아니며;
    또한 단, Q가 Q"인 경우, R3은 R3a이고;
    Q가 Q'인 경우, R3은 R3b이거나;
    R3은 R3a이고, p는 0이고, G, J 및 A는 함께 GJA"를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 Q'이고, R3이 R3b인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q가 Q'이고, R3이 R3a이고, G, J 및 A가 함께 GJA"를 형성하도록 p가 0인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, Q가 Q'이고, U가 CH2인 화합물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, Q가 Q'이고, U가 NH인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Q가 Q"인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Q"가 NH(Sy)sR3인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, Q"가 NHC(O)(Sy)sR3인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, Q"가 NHC(O)O(Sy)sR3인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, Q"가 NHC(O)NH(Sy)sR3인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, V가 OR4인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, V가 -N(R1)(R2)인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R4가 H, C1-6알킬 또는 (C1-4알킬렌)0-1R4'이고, R4'가 C3-7시클로알킬인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, V가 -N(R1)(R2)이고,
    R1및 R2가 각각 독립적으로 L1{여기서 L1은 H, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-아미노(C1-3알킬)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 아다만틸, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 디옥솔라닐로 이루어진 군으로부터 선택됨}이거나;
    R1및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이고;
    여기서 X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 디옥솔라닐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디노닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴 또는 티오모르폴리노이고;
    여기서 X 및 Y는 임의로 1개의 탄소 원자를 공유하고, 함께 스피로시클릭 잔기를 형성함}를 형성하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, V가 -N(R1)(R2)이고,
    R1및 R2가 각각 독립적으로 L1{여기서 L1은 H, C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨}이거나,
    R1및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 피페리디닐 또는 모르폴리노이고; 여기서, X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 디옥솔라닐, C1-4알킬 또는 피페리디닐이고; 여기서 X 및 Y는 임의로 1개의 탄소 원자를 공유하고, 함께 스피로시클릭 잔기를 형성함}를 형성하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, V가 -N(R1)(R2)이고, 여기서 R1및 R2가 각각 독립적으로 L1{여기서 L1은 H, C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨}인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, V가 -N(R1)(R2)이고,
    여기서 R1및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 피페리디닐 또는 모르폴리노이고; 여기서 X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 디옥솔라닐, C1-4알킬 또는 피페리디닐이고; 여기서 X 및 Y는 임의로 1개의 탄소 원자를 공유하고, 함께 스피로시클릭 잔기를 형성함}를 형성하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, V가 -N(R1)(R2)이고, 여기서 R1및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 피페리디닐이고; 여기서 X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 피페리디닐임}를 형성하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, V가 -N(R1)(R2)이고, 여기서 R1및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 모르폴리노이고; 여기서 X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 C1-4알킬임}를 형성하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, V가 -N(R1)(R2)이고, 여기서 R1및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 피페리디닐이고; 여기서, X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 C1-4알킬임}를 형성하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, V가 -N(R1)(R2)이고, 여기서 R1및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 X {여기서 X는 피페리디닐이고; 여기서 X는 Y로 치환되고, 여기서 Y는 디옥솔라닐이고; 여기서 X 및 Y는 1개의 탄소 원자를 공유하고, 함께 스피로시클릭 잔기를 형성함}를 형성하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R3이 R3a이고, R3a가 치환 또는 비치환 페닐, 히드록시페닐, 아제티디닐, 나프틸, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 디히드로퀴놀리노닐, 히드로퀴놀리노닐, 퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 히드로이소퀴놀리노닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 히드로퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 히드로퀴녹살리노닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 히드로벤즈이미다졸로닐, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 벤조푸라닐, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R3이 R3b이고, R3b가 치환 또는 비치환 디히드로벤즈이미다졸로닐, 히드로벤즈이미다졸로닐, 벤즈이미다졸리닐, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 히드로벤즈티아졸로닐, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 히드로벤조푸라노닐, 1H-인다졸-5-일, 벤즈디옥솔라닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로인돌로닐, 히드로인돌로닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노이고; 제1 측면의 제1 실시양태에서 제공되는 바와 같이 임의로 치환되는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, D가 O이고, m 및 n이 각각 1인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, p가 1이고, G, J 및 E가 함께 Ax또는 Ay를 형성하는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0인 경우에는 A가 C이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 GJA' 또는 GJA"인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0인 경우에는 A가 C이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 GJA'인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0인 경우에는 A가 C이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 GJA"인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0인 경우에는 G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리가 A를 함유하고, 여기서 G, J 및 A가 함께 이미다졸리노닐, 이미다졸리디노닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로퀴나졸리노닐, 디히드로퀴녹살리노닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 히드로벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지노닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로-벤즈티아졸로닐, 디히드로벤즈티아졸릴, 디히드로벤조티오페노닐, 디히드로벤조푸라노닐, 디히드로인돌로닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클은 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, C3-7시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐,피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 임의 치환되는 화합물.
  30. (±)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    (R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2- [1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2- [1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2- [1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2- (1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[2',3'-디히드로-2'-옥소스피로-(피페리딘-4,4'-(1H)-퀴나졸린)카르보닐 아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1,2-디히드로-2-옥소스피로-4H-3,1-디히드로벤즈옥사진-4',4-피페리딘-카르보닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르;
    (±)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1디메틸카르바모일-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드;
    (±)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-[1,4-비피페리딘]-1-일-2-옥소에틸]-2',3'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'-(1H)-퀴나졸린]-1-카르복스아미드;
    (±)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-(1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-2',3'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'-(1H)-퀴나졸린]-1-카르복스아미드;
    (±)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-[1,4-비피페리딘]-1-일-2-옥소에틸]-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드;
    (±)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-(1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드;
    (±)-[1-디메틸카르바모일-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드;
    (±)-[1-(2-아다만틸-카르바모일)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드;
    (±)-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘-1-카르복실산 [1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드;
    (±)-1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘-1-카르복실산 {2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
    (±)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-[1,4-비피페리딘]-1-일-2-옥소에틸]-3',4'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'-(1H)-퀴놀린]-1-카르복스아미드;
    (±)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-[1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-3',4'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'-(1H)-퀴놀린]-1-카르복스아미드;
    (±)-[1-디메틸카르바모일-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-3',4'-디히드로-2'-옥소스피로-[피페리딘-4,4'-(1H)-퀴놀린]-1-카르복스아미드;
    (±)-4-옥소-2-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-1-엔-8-카르복실산 {1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-[1,4]비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸}-아미드;
    (±)-4-옥소-2-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-1-엔-8-카르복실산 {1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-[1-피페리디닐일]-2-옥소-에틸}-아미드;
    (±)-4-옥소-2-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-1-엔-8-카르복실산 [1-디메틸카르바모일-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 {1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드;
    4-(3-(1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 {1-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-[4-(2-메틸-부틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 시클로헥실 에스테르;
    (±)-3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-클로로-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-에틸-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-에틸]-아미드;
    (R)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
    (R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(1H-벤조트리아졸-5-일메틸)-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드;
    (R)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸)-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(4-벤질옥시-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(4-히드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-(1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일메틸)-에틸]-아미드;
    (±)-3-(7,7-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7,7-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(6-벤질옥시-피리딘-3-일메틸)-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드;
    (±)-4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일메틸)-에틸]아미드;
    (R)-1-옥소-3,4-벤조-2,9-디아자-스피로[5.5]운데스-3-엔-9-카르복실산 (1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸)-아미드;
    N-[(1R)-1-(벤조[b]티엔-3-일메틸)-2-[1,4-비피페리딘]-1-일-2-옥소에틸]-3',4'-디히드로-2-옥소스피로-[피페리딘-4,4'(1H)-퀴놀린]-1-카르복스아미드;
    N-[(1R)-1-(벤조[b]티엔-3-일메틸)-2-[1,4-비피페리딘]-1-일-2-옥소에틸]-2',3'-디히드로-1-옥소스피로-[피페리딘-4,4'(1H)-이소퀴놀린]-1-카르복스아미드;
    N-[(1R)-1-(벤조[b]티엔-3-일메틸)-2-[1,4'-비피페리딘]-1'-일-2-옥소에틸]-1,2-디히드로-2-옥소스피로-[4H-3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-카르복스아미드;
    1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(3(S)-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부탄-1,4-디온;
    (±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸]-4-옥소-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부티르산 메틸 에스테르;
    (±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르산 메틸 에스테르;
    (±)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부탄-1,4-디온;
    (±)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (±)-1-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (±)-1-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부탄-1, 4-디온;
    (±)-N,N-디메틸-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르아미드;
    (±)-1-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-1-(4-메틸-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-1-모르폴린-4-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (±)-N,N-디메틸-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-옥소-4-[l',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부티르아미드;
    (±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-1-(피페리딘-1-일)-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부탄-1,4-디온;
    (±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-1-피페리딘-1-일-부탄-1,4-디온;
    (±)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(1H-인다졸-5-일메틸)-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부탄-1,4-디온;
    (±)-1-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-2-(1H-인다졸-5-일메틸)-4-[1',2'-디히드로-2'-옥소스피로-[4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리디닐]-부탄-1,4-디온;
    (±)-1-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-2-(1H-인다졸-5-일메틸)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (±)-2-(1H-인다졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르아미드;
    (±)-5-{2-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부틸}-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (±)-2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-N-프로프-2-이닐-부티르아미드;
    (L)-{1-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-3-옥소-3-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    (L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(1H-인돌-5-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(5-클로로-2-니트로-페닐아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(2-클로로-9H-푸린-6-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (L)-2-(4-아미노-6-메틸-5-니트로-피리미딘-2-일아미노)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(4,5-디아미노-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(7-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-((2'-피리딜)-메틸-아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-((5'-인다졸릴)-메틸-아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-((3'-메틸-페닐)-메틸-아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-1-일]-2-(피리미딘-4-일아미노)-부탄-1,4-디온;
    (L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(4-히드록시-시클로헥실아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (L)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온;
    (L)-N-{1-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-3-옥소-3-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-4-메톡시-벤즈아미드;
    (L)-N-{1-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-3-옥소-3-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-4-히드록시-벤즈아미드;
    (L)-1H-피라졸-3-카르복실산 {1-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-3-옥소-3-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-아미드; 및
    (±)-1-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(1H-인다졸-5-일아미노)-4-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물; 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물.
  31. 제1항에 있어서, R3이 R3b이고, R3b가
    1H-인돌-5-일
    ;
    1H-인다졸-5-일
    ;
    1H-벤조트리아졸-5-일
    ;
    1,3-디히드로-인돌-2-온-5-일
    ;
    3H-벤조옥사졸-2-온-6-일
    ;
    1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온-5-일
    ;
    1-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온-6-일
    ;
    3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-6-일
    ;
    1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온-6-일
    ;
    3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-6-일
    ;
    3-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-6-일
    ; 또는
    4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일
    (여기서, Ty는 H, C1-4알킬, F, Cl, Br 또는 니트릴임)인 화합물.
  32. 4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-브로모-1H-인다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-옥소-1-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-옥소-1-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-피페리딘-1-일-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-1-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(4-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(4-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-디메틸카르바모일-2-(4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-(4-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-1-디메틸카르바모일-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(4-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(4-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-1-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(3,7-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 [2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-1-(7-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-에틸]-아미드;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르;
    3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)- 피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 시클로헥실 에스테르;
    3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 시클로헥실 에스테르;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르;
    3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-메틸-시클로헥실 에스테르;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-메틸-시클로헥실 에스테르;
    3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-메틸-시클로헥실 에스테르;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 4-페닐-시클로헥실 에스테르;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 4-페닐-시클로헥실 에스테르;
    3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)- 피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 4-페닐-시클로헥실 에스테르;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)- 피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-벤질-피페리딘-4-일 에스테르;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-피리딘-4-일-에틸 에스테르; 및
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 1-피리딘-3-일-에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물.
  33. 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  34. 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물의 항-편두통 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 편두통 치료가 필요한 환자에게서 편두통을 치료하는 방법.
  35. CGRP-수용체 아고니스트를 혈류 증가를 유도할 수 있는 양으로 포유동물에게 투여한 후, 시험 화합물을 상기 CGRP-유도된 혈류 증가를 역전시킬 수 있는 양으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 포유동물이 Trp74를 갖는 인간화 RAMP1으로 형질전환된 포유동물 또는 Trp74를 갖는 RAMP1을 내인적으로 발현하는 포유동물인, 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결(non-terminal) 방법.
  36. CGRP-수용체 아고니스트의 전달 이전에 포유동물에게 시험 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 CGRP-수용체 아고니스트가 혈류 증가를 유도할 수 있는 양으로 투여되고, 상기 시험 화합물이 상기 CGRP-유도된 혈류 증가를 억제할 수 있는 양으로 투여되며, 상기 포유동물이 Trp74를 갖는 인간화 RAMP1으로 형질전환된 포유동물 또는 Trp74를 갖는 RAMP1을 내인적으로 발현하는 포유동물인, 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결 방법.
  37. CGRP-수용체 아고니스트를 말초 동맥 직경의 증가를 유도할 수 있는 양으로 포유동물에게 투여한 후, 시험 화합물을 상기 CGRP-유도된 말초 동맥 직경 증가를 역전시킬 수 있는 양으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 포유동물이 Trp74를 갖는 인간화 RAMP1으로 형질전환된 포유동물 또는 Trp74를 갖는 RAMP1을 내인적으로 발현하는 포유동물인, 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결 방법.
  38. CGRP-수용체 아고니스트의 전달 이전에 포유동물에게 시험 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 CGRP-수용체 아고니스트가 말초 동맥 직경의 증가를 유도할 수 있는 양으로 투여되고, 상기 시험 화합물이 상기 CGRP-유도된 말초 동맥 직경 증가를 억제할 수 있는 양으로 투여되고, 여기서 상기 포유동물이 Trp74를 갖는 인간화 RAMP1으로 형질전환된 포유동물 또는 Trp74를 갖는 RAMP1을 내인적으로 발현하는 포유동물인, 항-편두통 화합물을 확인하는 생체내 비-종결 방법.
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