UA80977C2 - Calcitonin gene related peptide receptor antagonists, pharmaceutical composition based thereon, method for treatment of migraine - Google Patents

Abstract

The present invention relates to compounds of Formula (I), as antagonists of calcitonin gene-related peptide receptors ("CGRP-receptor"), pharmaceutical compositions comprising them, methods for identifying them, methods of treatment using them and their use in therapy for treatment of neurogenic vasodilation, neurogenic inflammation, migraine and other headaches, thermal injury, circulatory shock, flushing associated with menopause, airway inflammatory diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and other conditions the treatment of which can be effected by the antagonism of CGRP-receptors.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід стосується нових невеликихмолекул антагоністів пептидних рецепторів, зв'язаних з геном 2 кальцитоніну ("«СОКР -рецептор"), фармацевтичних композицій, що містять їх, способів їх ідентифікації, способів лікування з їх використанням, і їх застосування в терапії для лікування неврогенної вазодилатації, неврогенного запалення, мігрені, сильного головного болю, що має характер нападів, з періодичними рецидивами й іншого головного болю, термального ушкодження, циркулюючого шоку, припливу крові, пов'язаного з менопаузою, захворювань верхніх дихальних шляхів, таких як астма і хронічне обструктивне 70 захворювання легень (СОР), та інших порушень, лікування яких може бути здійснено за допомогою антагонізмуThis invention relates to new small-molecule antagonists of peptide receptors linked to the calcitonin gene 2 ("SOCR-receptor"), pharmaceutical compositions containing them, methods of their identification, methods of treatment using them, and their use in therapy for the treatment of neurogenic vasodilatation, neurogenic inflammation, migraine, severe paroxysmal headache with periodic recurrences and other headaches, thermal injury, circulatory shock, menopausal bleeding, upper respiratory tract diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease 70 lung diseases (COPD) and other disorders that can be treated with antagonism

СОКР-рецепторів.SOKR receptors.

Пептид, зв'язаний з геном кальцитоніну (СОКР), являє собою природний 37-амінокислотний пептид, що вперше був ідентифікований у 1982р. (Атага, 5. 0. еї а), Зсіепсе 1982, 298, 240-244). Експресуються два види пептиду (СОР і ДСОКР), що відрізняються однією і трьома амінокислотами у пацюків та людей, відповідно. 15 Пептид широко розповсюджений як у периферичній (РМЗ), так і в центральній нервовій системі (СМ5), переважно локалізований у сенсорних привідних і центральних нейронах, та виявляється в чисельних біологічних діях, включаючи судинорозширення.Calcitonin gene-related peptide (CAPR) is a natural 37-amino acid peptide first identified in 1982. (Ataga, 5. 0. ei a), Zsiepse 1982, 298, 240-244). Two types of peptide (SOR and DSOKR) are expressed, differing by one and three amino acids in rats and humans, respectively. 15 The peptide is widely distributed in both the peripheral (RMZ) and central nervous system (CM5), mainly localized in sensory afferent and central neurons, and is found in numerous biological actions, including vasodilation.

Після вивільнення з клітини, СОКР зв'язується з певною поверхнею клітини о протеїн-зв'язаних рецепторів і приводить їх в біологічну дію, переважно, внаслідок активації внутрішньоклітинної аденілатциклази |Роупег, 0. 20 К. еї а), Вг У Рпаптасої 1992, 705, 441-7; Мап Маїеп, Р. еї а), Мейговзсі Гек 1990, 779, 195-684). Грунтуючись на властивостях антагоніста пептидного фрагмента СОКР (8-37) і здатності лінійних аналогів СОКР активізуватиAfter release from the cell, SOKR binds to a certain surface of the cell by protein-bound receptors and brings them into biological action, mainly due to the activation of intracellular adenylate cyclase |Roupeg, 0. 20 K. ei a), Vg U Rpaptasoi 1992, 705, 441-7; Map Mayep, R. ei a), Meigovssi Hek 1990, 779, 195-684). Based on the antagonistic properties of the peptide fragment of SOKR (8-37) and the ability of linear analogs of SOKR to activate

СОБР» рецептори, були запропоновані два класи СОКР рецепторів, СОКР. і СОКР», Мчапеда, С. еї а. ТіР5 2000, 21, 432-438). Однак, відсутнімолекулярні докази для СОКР 5 рецептора |Вгаїп, 5. О. еї аі), ТІР5 2002, 23, 51-53). СОКР. рецептор має три компоненти: (ї) 7 рецепторів, подібних до рецептора трансмембранного с 29 кальцитоніну (СКІ К); (ії) окремий трансмембранний рецептор, що змінює активність білка одного виду (КАМРІ);і (У (ії) внутрішньоклітинний компонент білка рецептора (КСР) (Емапз В. М. еї а/., У Віої Спет. 2000, 275, 31438-43).SOBR" receptors, two classes of SOKR receptors, SOKR, have been proposed. and SOKR", Mchapeda, S. eyi a. TiR5 2000, 21, 432-438). However, there is no molecular evidence for the SOKR 5 receptor | Vgaip, 5. O. ei ai), TIR5 2002, 23, 51-53). SECURITY the receptor has three components: (i) 7 receptors similar to the transmembrane c 29 calcitonin receptor (SKI K); (ii) a separate transmembrane receptor that changes the activity of one type of protein (KAMRI); and (In (ii) an intracellular component of the receptor protein (KSR) (Emapz V. M. ei a/., U Vioi Sp. 2000, 275, 31438 -43).

КАМРІ потрібний для транспортування СКК до плазматичної мембрани і для зв'язування ліганду зCAMRI is required for the transport of SCC to the plasma membrane and for binding the ligand to

СОКР-рецептором |Мсі аїспіє, І. М. еї а), Майте 1998, 593, 333-339). КСР потрібний для трансдукції сигналу (Емапзе В. М. еї аїЇ,, 9 Віої Спет. 2000, 275, 31438-43)Ї. Відомі видоспецифічні відмінності у зв'язуванні - 30 антагоністів з невеликимимолекулами на СОКР-рецепторі, як правило, з великою афінністю для антагонізму - людського рецептора, у порівнянні з іншими різновидами |Вгаіїп, 5. Ю. еї аї, ТіРБ 2002, 23, 51-53).by SOKR-receptor |Msi aispie, I. M. eyi a), Mayte 1998, 593, 333-339). KSR is required for signal transduction (Emapze V. M. ei aiYi,, 9 Vioi Spet. 2000, 275, 31438-43)Yi. There are known species-specific differences in binding - 30 antagonists with small molecules on the SOKR receptor, as a rule, with a high affinity for antagonism - the human receptor, in comparison with other varieties |Vgaiip, 5. Yu. -53).

Амінокислотна послідовність КАМР1 визначає селективність різновидів, зокрема, залишок амінокислоти Тгр74 б відповідальний за фенотип людського рецептора |Маїее еї! а/. ) Віої Спет 2002, 277, 14294-81. ав!The amino acid sequence of KAMP1 determines the selectivity of varieties, in particular, the amino acid residue Tgr74 is responsible for the phenotype of the human receptor. and/. ) Vioi Speth 2002, 277, 14294-81. aw!

Було встановлено, що інгібітори на рівні рецептора СОКР є корисними при патофізіологічних станах, колиIt was established that inhibitors at the level of the SOKR receptor are useful in pathophysiological conditions when

Зо відбувається надмірна активація рецептора СОКР. Деякі з них включають неврогенне розширення судин, со неврогенне запалення, мігрені, сильний головний біль, що має характер нападів, з періодичними рецидивами та інші види головного болю, термічне ушкодження, циркулюючий шок, менопаузний приплив крові й астму.There is excessive activation of the SOKR receptor. Some of these include neurogenic vasodilation, co-neurogenic inflammation, migraines, severe paroxysmal headache with periodic recurrences and other types of headache, thermal injury, circulatory shock, menopausal flushing, and asthma.

Активація рецептора СОКР включена в патогенез головного болю мігрені (Едміпезоп Її. СМ5 ЮОгидв « 2001;15(10):745-53; МУШіатвоп, Ю. У. Місговс. Кев. Тесп. 2001, 53, 167-178; ОСгапі, А. 0. Вгй. 9. РІаптасої. З7З 2002, 735, 356-362). Рівні СОКР у сироватці підвищені при мігрені |Соаазру Ру, ег а Апп Мешцго!ї 1990; 28 с 183-7), і лікування препаратами проти мігрені повертає рівні СОКР до нормального стану, що співпадає із "з зменшенням головного болю (|(аїЇаі М. еї аії. Серпаїаідіа 1995; 15: 384-90). Мігрень виявляє підвищення основних рівнів СОКР у порівнянні з контрольними (Авзпіпа М, еї аї., Раїп. 2000; 86 (1-2): 133-8.20001.Activation of the SOKR receptor is included in the pathogenesis of migraine headache (Edmipezop Her. CM5 YuOgidv « 2001;15(10):745-53; Mushiatvop, Yu. U. Misgovs. Kev. Thesp. 2001, 53, 167-178; OSgapi, A 0. Vgy. 9. RIaptasoi. Z7Z 2002, 735, 356-362). Levels of SOKR in the serum are increased in migraine | Soaazru Ru, eg and App Meshcgo!i 1990; 28 p. 183-7), and treatment with anti-migraine drugs returns SOKR levels to a normal state, which coincides with "a decrease in headache" (|(aiYai M. ei aii. Serpaiidia 1995; 15: 384-90). Migraine manifests an increase in the main levels of SOKR in comparison with the control ones (Avzpipa M, ei ai., Raip. 2000; 86 (1-2): 133-8.20001.

Внутрішньовенне вливання СОКР призводить до тривалого головного болю при мігрені (І аззеп ІН, еї а).Intravenous infusion of SOKR leads to long-term headache with migraine (I azzep IN, ей а).

Серпаїаідіа. 2002 Рер; 22(1): 54-61). Передклінічне дослідження у собак і пацюків показує, що системна со блокада СОКР пептидним антагоністом СОКР (8-37) не змінює ні стану спокою системної гемодинаміки, ніSerpaiidia. 2002 Rer; 22(1): 54-61). A preclinical study in dogs and rats shows that systemic co-blockade of SOKR with a peptide antagonist of SOKR (8-37) does not change either the resting state of systemic hemodynamics or

І ав | регіональної течії крові (Зпеп, У-Т. еї аЇ, )У РІпагтасо! Ехр Тег 2001, 298, 551-8). Таким чином, антагоністиAnd av | regional blood flow (Zpep, U-T. ей аЙ, )U RIpagtaso! Ehr Tag 2001, 298, 551-8). Thus, the antagonists

СОР -рецептора можна вважати новим засобом лікування мігрені, що не має схильності до серцево-судинного ї-о активного звуження судин, пов'язаного з неселективними 5-НТ чв8/1ро агоністами, "триптанами' (наприклад, -І 50 суматриптан). . Існують різні іп мімо моделі мігрені, відомі в літературі |див. ЮОе Мгіевз, Р. еї аіЇ, Ешг ) РІагтасої 1999, і 375, 61-74). Деякі з них електрично стимулюють трійчастий ганглій і збільшують розміри внутрішньочерепних судин, які вони іннервують |наприклад, УМіййатвгоп еї а). СерпаЇаідіа 1997 17: 518-24|. Оскільки лицьові артерії також іннервує трійчастий нерв, інші моделі вивчають зміни в лицьовій течії крові, викликаній 99 електричною трійчастою активацією (наприклад Езсой еї аі. Вгаїп Кез 1995 669: 93). Крім того, вивчаютьсяSOR -receptor can be considered a new means of migraine treatment, which does not have a tendency to cardiovascular and active vasoconstriction associated with non-selective 5-HT chv8/1ro agonists, "triptans" (for example, -I 50 sumatriptan). There are various types of migraine models known in the literature (see Yue Mgievz, R. ei aiYi, Eshg ) RIagtasoi 1999, and 375, 61-74). Some of them electrically stimulate the trigeminal ganglion and increase the size of intracranial vessels, which they are innervated (eg, UMiyatvgop ei a). SerpaYaidia 1997 17: 518-24|. Since the facial arteries are also innervated by the trigeminal nerve, other models study changes in facial blood flow caused by 99 electrical trigeminal activation (eg Ezsoi ei ai. Vgaip Kez 1995 669 : 93).In addition, they are studied

ГФ) інші периферичні нерви (наприклад, ті, що належать до підшкірної вени ноги) і судинні русла (наприклад, т черевний струм крові) |наприклад, Езсой еї а. Вг ) РІаптасої 1993 110, 772-6). Показано, що всі моделі блокуються при попередній обробці пептидним антагоністом СОРК (8-37), фрагментом пептиду, у якому відсутні перші сім залишків, або антагоністом невеликоїмолекули СОКР-рецептора. У деяких зразках як стимулятор 60 використовували екзогенний СОКР. Однак, усі ці моделі являють собою інвазивні термінальні процедури, і жодна не показала клінічно важливий недорозвинений ефект реверсування встановленого збільшення розширення артерії або збільшення течії крові з використанням постообробки антагоністом СОКР-рецептора.HF) other peripheral nerves (for example, those belonging to the subcutaneous vein of the leg) and vascular beds (for example, the abdominal current of blood) | for example, Ezsoy eyi a. Vg) RIaptasoi 1993 110, 772-6). It was shown that all models are blocked by pretreatment with a peptide antagonist of SORK (8-37), a peptide fragment that lacks the first seven residues, or a small molecule antagonist of the SOKR receptor. In some samples, exogenous SOKR was used as a stimulator 60. However, all of these models are invasive terminal procedures, and none have shown a clinically important underdeveloped effect of reversing established increases in arterial dilation or blood flow with posttreatment with a SOCR receptor antagonist.

ЇМУШіатвоп еї а). СерНнаївіціа 1997 17:518-24, апа МУШіатвгоп ей аїЇ. Сераїаіцдіа. 1997 17: 525-311); використовують, серед іншого, внутрішньовенні вливання СОКР як стимулятора, щоб збільшити бо внутрішньочерепний дуральний діаметр артерії у пацюків, анестезованих пентобарбом натрію, використовуючи термінальну "прижиттєву методику, що включає розкриття черепа і створення закритого черепного вікна, щоб спостерігати дуральні артерії. Ефект був блокований попередньою обробкою за допомогою внутрішньовенного вливання СОКР (8-37). (Евсой еї аі Вгаійп Кез 1995 669: 93), серед іншого, свердлять череп пацюка іИМУШиатвоп ей a). SerNnaivitsia 1997 17:518-24, apa MUShiatvgop ei aiY. Seraiitsdia. 1997 17: 525-311); used, among other things, intravenous infusions of SOKR as a stimulant to increase intracranial dural artery diameter in rats anesthetized with pentobarb sodium, using a terminal "subviva" technique involving opening the skull and creating a closed cranial window to observe the dural arteries. The effect was blocked by previous treatment with intravenous infusion of SOKR (8-37).(Evsoi ei ai Vgaiip Kez 1995 669: 93), among other things, drill the skull of a rat and

Використовують мозкові електроди, щоб електрично стимулювати трійчастий ганглій і вимірюють лазерний доплерівську лицьову течію крові в граничній процедурі у пацюків, анестезованих пентобарбом натрію, включаючи нервово-м'язову блокаду, трахеальне зондування і штучну вентиляцію. Ефект був блокований попередньою обробкою СОМКР (8-37). ІЕвзсой ей а). Вг 9) РНагтасо! 1993 110, 772-6), серед іншого, використовують інтрадермальний (ід.) СОКР як подразник, щоб збільшити течію крові у черевній шкірі пацюків, /о анестезованих пентобарбом натрію, що мають канюльовані яремні вени для анестезування і доставки лікарського засобу Ефект був блокований попередньою обробкою за допомогою внутрішньовенного вливанняUsed brain electrodes to electrically stimulate the trigeminal ganglion and measured laser Doppler facial blood flow in an extreme procedure in rats anesthetized with sodium pentobarb, including neuromuscular blockade, tracheal probing, and mechanical ventilation. The effect was blocked by pretreatment of SOMKR (8-37). Ievzsoy ey a). Vg 9) РНагтасо! 1993 110, 772-6), among others, used intradermal (ID) SOKR as a stimulus to increase blood flow in the abdominal skin of sodium pentobarb-anesthetized rats having cannulated jugular veins for anesthesia and drug delivery The effect was blocked pretreatment with intravenous infusion

СОР (8-37). (Спи еї аЇ. Мешйговсі Гей 2001 370, 169-721) використовують, серед іншого, інтрадермальний СОКР як стимулятор у пацюків і змін оцінки лазерного доплерівської лицьової течії крові в шкірі задньої частини при граничному способі, використовуючи анестезованих пентобарбом натрію та трахеальних канюльованих /5 тварин; і продемонстрував блокаду попередньої обробки постійним випуском СОКР (8-37) з підшкірно заглиблених осмотичних насосів. (НаїЇ еї аі. Вг У РІпаптасо! 1995 114, 592-7 апа наї еї аї. Вг ) РНагтасої 1999 126, 280-4), серед іншого, використовують місцево СОКР, щоб збільшити діаметр дрібної артерії мішечка щоки хом'яка, та інтрадермальний СОКР, щоб збільшити струм крові в спинній шкірі тварин, анестезованих пентобарбом натрію, що мають канюльовані яремні вени для анестезуючого засобу і доставки лікарського 2о засобу. Ефект був блокований попередньою обробкою за допомогою внутрішньовенного вливання СОКР (8-37).SOR (8-37). (Spy ei aY. Meshygovsi Gay 2001 370, 169-721) use, among other things, intradermal SOKR as a stimulator in rats and changes in the assessment of laser Doppler facial blood flow in the skin of the back part at the limit method, using anesthetized with sodium pentobarb and tracheal cannulated /5 animals; and demonstrated blockade of pretreatment by sustained release of SOKR (8-37) from subcutaneously embedded osmotic pumps. (NaiYi ei ai. Vg U RIpaptaso! 1995 114, 592-7 apa nai ei ei ai. Vg ) RNagtasoi 1999 126, 280-4), among other things, use locally SOKR to increase the diameter of the small artery of the cheek sac of the hamster, and intradermal SOKR to increase blood flow in the dorsal skin of pentobarb sodium-anesthetized animals having cannulated jugular veins for anesthetic and drug delivery. The effect was blocked by pretreatment with intravenous infusion of SOKR (8-37).

ІОооаз еї аї. Вг ) РНагтасої. 2000 Реб; 129(3): 420-3), серед іншого, свердлять у черепі ігрунки (певний рід мавп) і використовують мозкові електроди для електростимуляції трійчастого ганглія і завислої лицьової течії крові в інвазивній термальній процедурі, що включає нервово-м'язову блокаду і штучну вентиляцію приматів, анестезованих пентобарбом натрію. Збільшення течії було блоковано попередньою обробкою антагоністом с ов невеликоїмолекули СОКР. Дивися також (МУО 03/272252 Ізоїаей ОМА Моїіесшев Епсодіпу Нитапігей СаїсіюпіпIooooaz ey ay. Vg ) RNagtasoi. 2000 Reb; 129(3): 420-3), among other things, drills into the skull of a toy (a species of monkey) and uses brain electrodes to electrically stimulate the trigeminal ganglion and stagnate facial blood flow in an invasive thermal procedure that includes neuromuscular blockade and artificial ventilation of primates anesthetized with sodium pentobarb. The increase in the current was blocked by pre-treatment with the antagonist of the small molecule SOKR. See also (MUO 03/272252 Izoiaei OMA Moiiesshev Epsodipu Nytapigei Saisiyupip

Сепе-Кеїаїей Рерііїде Кесеріог, Кеїаїеа Моп-Нитап Тгапздепіс Апітаів апа Авззау Меїподвз)|. Таким чином, і) способом за даним винаходом є, серед іншого, нетравмуюча модель виживання у приматів, що вимірює екзогенні СОКР-викликані зміни в лицьовій течії крові та демонструє ефект перед- і пост- обробки пептидом і антагоністами малоїмолекули СОКР при безпосередньому вдиханні мармазетками, анестезованими М зо ізофлураном, які регенерували з процедури, що дає значні переваги.Sepe-Keiaiei Reriiide Keseriog, Keiaiea Mop-Nytap Tgapzdepis Apitaiv apa Avzzau Meipodvz)|. Thus, i) the method according to the present invention is, among other things, a non-traumatic model of survival in primates that measures exogenous SOKR-induced changes in facial blood flow and demonstrates the effect of pre- and post-treatment with a peptide and small-molecule antagonists of SOKR when directly inhaled by marmazettes, anesthetized M with isoflurane, which regenerated from the procedure, which gives significant advantages.

Було повідомлено про низку непептидних антагоністів невеликоїмолекули СОКР-рецептора. (МО 97/09046) і - аналоги розкривають, серед іншого, хінін і хінідинзв'язані сполуки, що є лігандами як антагоністи Ге!A number of non-peptide small molecule antagonists of the SOKR receptor have been reported. (MO 97/09046) and - analogues reveal, among other things, quinine and quinidine-linked compounds, which are ligands as antagonists of He!

СОокР-рецептора. (МУО 98/09630 і УУО 98/56779| та аналоги, розкривають, серед іншого, різні заміщені, нітробензамідні сполуки як антагоністи СОКР-рецептора. (ММО 01/32649, МУО 01/49676 і МО 01/32648)| та о рівнозначні розкривають, серед іншого, низку 4-оксобутанамідів і зв'язаних похідних циклопропану як со антагоністів СОКР-рецептора. (ММО 00/18764, МУО 98/11128 і М/О 00/55154) та рівнозначні розкривають, серед іншого, бензимідазолінілпіперидини як антагоністи СОКР-рецептора. Було розкрито незв'язану з СОКР низку антагоністів соматостатину в (МО 99/52875 і УМО 01/25228)| і еквівалентах. Дивися також (0.5. 6 344 449, О.5. 6 313 097, 0556 521 609, 0.5. 6 552 043) і пов'язані заявки. Таким чином, нові антагоністи СОКР-рецептора, « ефективні для лікування неврогенного запалення, мігрені та інших порушень, були б дуже корисні. з с Таким чином, відповідно до першого втілення, першим аспектом даного винаходу є забезпечення сполук формули (І) :з» о р ч ре і СС; у М у -- В Ф со о хай х, («в) нк - -; . і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, се) де -0.750 М являє собою-М(В 22) або ОБУ;COokR receptor. (MUO 98/09630 and UUO 98/56779| and analogues disclose, among other things, various substituted nitrobenzamide compounds as antagonists of the SOKR receptor. (ММО 01/32649, МУО 01/49676 and MO 01/32648)| and o equivalent disclose, among other things, a number of 4-oxobutanamides and related cyclopropane derivatives as co-antagonists of the SOKR receptor (ММО 00/18764, МУО 98/11128 and М/О 00/55154) and equivalently disclose, among other things, benzimidazolinylpiperidines as antagonists SOKR receptor. A number of somatostatin antagonists unrelated to SOKR have been disclosed in (MO 99/52875 and UMO 01/25228)| and equivalents. See also (0.5. 6 344 449, O.5. 6 313 097, 0556 521 609 , 0.5. 6,552,043) and related applications. Thus, new antagonists of the SOKR receptor, "effective in the treatment of neurogenic inflammation, migraine and other disorders, would be very useful. c Thus, according to the first embodiment, the first an aspect of this invention is the provision of compounds of the formula (I): z» o r ch re i SS; pharmaceutically acceptable salts and solvates, se) where -0.750 M is -M(B 22) or OBU;

В" являє собою Н, С. валкіл, Сі «галогеналкіл або (Сі далкілен)о4"B" is H, C. alkyl, C is "haloalkyl or (Ci dalalkylene)o4"

Що В?" являє собою С з-7циклоалкіл, феніл, адамантил, хінуклідил, азабіцикло(2.2.1|Ігептил, азетидиніл, тетрагідрофураніл, фураніл, діоксоланіл, тієніл, тетрагідротієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, 29 тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, піраніл, піридил, піримідиніл, піразиніл,What B?" is C3-7cycloalkyl, phenyl, adamantyl, quinuclidyl, azabicyclo(2.2.1|heptyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl , pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, 29 thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl,

ГФ) піридазиніл, тріазиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфоліно, тіоморфоліно або діоксоланіл; і 7 В" є необов'язково заміщеним 71 або 2 однаковими або різними замісниками, обраними з групи, що складається з галогену, ціано, С. лалкілу, во С. агапогеналкілу, Сі далкокси, | гідрокси, аміно, СзУциклоалкілу, С. залкіламіно, С. здіалкіламіно, (С..залкіл)огуреїдо, фенілу і бензилу; іHF) pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino or dioxolanil; and 7 B" is optionally substituted with 71 or 2 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C. alkyl, C. agapogenalkyl, C. 1 hydroxy, | hydroxy, amino, C.sub.3-cycloalkyl, C. alkylamino , C. from dialkylamino, (C..alkyl)ogureido, phenyl and benzyl; and

В? необов'язково містить 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом кільцевої структури В";IN? optionally contains 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the ring structure B";

В! ії 2 кожен незалежно являє собою | ", де І! обраний із групи, що складається з Н, С 4.валкілу, 65 Со валкенілу, Со валкінілу, -Су валкіленаміно(С. залкіл)», Сз.7циклоалкілу, фенілу, азетидинілу, адамантилу, тетрагідрофуранілу, фуранілу, діоксоланілу, тієнілу, тетрагідротієнілу, піролілу, піролінілу, піролідинілу,IN! ii 2 each independently represents | ", where I! is selected from the group consisting of H, C 4-alkyl, 65 Co valkenyl, Co valkynyl, -Cu valkylenamino(C 4 alkyl)", C 3-7 cycloalkyl, phenyl, azetidinyl, adamantyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl,

імідазолілу, імідазолінілу, імідазолідинілу, піразолілу, піразолінілу, піразолідинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу, піранілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, триазинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфоліно, тіоморфоліно і Діоксоланілу; іimidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, and; and

В ії В? кожен необов'язково і незалежно заміщений 1 або 2 однаковими або різними замісниками, обраними з групи, що складається з галогену, ціано, С 4далкілу, Сі .галогеналкілу, С.алкокси, гідрокси, аміно,Where is it? each optionally and independently substituted with 1 or 2 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C 4 alkyl, C 1 -haloalkyl, C 1 -alkyl, hydroxy, amino,

Сз.циклоалкілу, Сі залкіламіно, С. здіалкіламіно, (С..залкіл)огуреїдо, фенілу і бензилу;C3.cycloalkyl, C. alkylamino, C. zdialkylamino, (C..alkyl)ogureido, phenyl and benzyl;

В' її К2 необов'язково і незалежно містять 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є 70. членом гетероциклів, що містять В і В2; де І" необов'язково і незалежно розривається азотом, до якого він приєднаний, за допомогою |. 2 де 12 незалежно являє собою С). залкілен або С. залкіліден; або в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, де Х являє собою азетидиніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, азепініл, діазепініл, піперазиніл, піперидиніл, морфоліно або тіоморфоліно; де Х є необов'язково заміщений М, де У являє собою діоксоланіл, С 4.салкіл, Сосалкеніл, С» валкініл,B' and K2 optionally and independently contain 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a 70. member of heterocycles containing B and B2; where I" is optionally and independently cleaved by the nitrogen to which it is attached, with the help of |. 2 where 12 independently represents C). alkylene or C. alkylidene; or B2 together with the nitrogen atom to which they are attached form X, where X is azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, azepinyl, diazepinyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholino or thiomorpholino; where X is optionally substituted M, where Y is dioxolanyl, C 4. Salkyl, Sosalkenil, C" valkinil,

Сі далкіламіно, С. лдіалкіламіно, Сі лалкокси, С»зУциклоалкіл, феніл, азетидиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, піролідиноніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, імідазолідиноніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, азепініл, діазепініл, піридил, піримідиніл, дигідробензимідазолоніл, піперазиніл, піперидиніл, морфоліно, бензотіазоліл, бензізотіазоліл або тіоморфоліно; іде Х і у необов'язково розірвані 7, де 7 являє собою-МНО(О0)0-, -МНС(О)МН-, МС(О)МН о, --МН-, -С3 залкілен-, -С4 залкілен-, -С4 залкенілен-МНО(О)-С. залкілен-; і необов'язково і незалежно заміщені 1 або 2 однаковими або різними замісниками, обраними з групи, що складається з С 4.лалкілу, аміно, С. залкіламіно, -С.4 валкіленаміно(С 4 залкіл)», (С. залкіл)огоуреїдо, фенілу і см 29 бензилу; Го)C 1 alkylamino, C 1 dialkylamino, C 1 lalkoxy, C 12 Ucycloalkyl, phenyl, azetidinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, imidazolidinonyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, azepinyl, diazepinyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydrobenzimidazolonyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholino, benzothiazolyl, benzisothiazolyl or thiomorpholino; X and y are optionally broken 7, where 7 represents -МНО(О0)0-, -МНС(О)МН-, МС(О)МНо, --МН-, -С3 alkylene-, -С4 alkylene -, -C4 zalkenylene-MNO(O)-C. alkylene-; and optionally and independently substituted by 1 or 2 identical or different substituents selected from the group consisting of C 4 alkyl, amino, C alkylamino, -C 4 alkyleneamino (C 4 alkyl)", (C alkyl) ogoureido, phenyl and cm 29 benzyl; Go)

Х і у необов'язково і незалежно містять 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом гетероциклів, що містять Х і у; за умови, що якщо Х є заміщеним У, і їм зо якщо Х і у не розірвані 7, тодіX and y optionally and independently contain 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of heterocycles containing X and y; provided that if X is substituted for Y, and if X and y are not broken 7, then

Х і у необов'язково приєднані до одного атома вуглецю і разом утворюють спіроциклічний залишок; -X and y are optionally attached to one carbon atom and together form a spirocyclic residue; -

О являє собою С або С"; б» деO represents C or C"; b" where

Су являє собою (5У)53; і оSu represents (5U)53; and about

С" являє собою МН(З У), МНС(ОХ8У)57, МНС(О)О(5У)53 або МНС(ОМН(ЗУ 3; со де 5У являє собою 3. залкілен або С. залкіліден і з має значення 0 або 1;C" represents MH(ZU), MHC(OX8U)57, MHC(O)O(5U)53 or MHC(OMN(ZU 3; so where 5U is a 3. alkylene or C. alkylidene and c has a value of 0 or 1;

М являє собою СН» або МН; за умови, що якщо С) являє собою С", тоді О являє собою СН»; В? являє собою КУ або ВЗ « де ші с За являє собою . (Ї) гетероцикл, який має два конденсованих кільця, що містять від 5 до 7 членів у кожному із зазначених ит кілець, зазначений гетероцикл, що містить від одного до п'яти однакових або різних гетероатомів, обраних із групи, що складається з 0, М і 5, і зазначений гетероцикл, що необов'язково містить 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначених конденсованих кілець;M represents CH" or MH; provided that if C) represents C", then O represents CH"; B? represents KU or BZ " where shi c Za represents . (Y) a heterocycle having two fused rings containing from 5 to 7 members in each of said and rings, said heterocycle containing from one to five identical or different heteroatoms selected from the group consisting of 0, M and 5, and said heterocycle optionally containing 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the specified fused rings;

Го) (ї) 4-6 членний гетероцикл, що містить від одного до трьох однакових або різних гетероатомів, обраних із групи, що складається з О, М і 5, що необов'язково містить від 1 до 2 карбонілів, де атом вуглецю зазначеного - карбонілу є членом зазначеного 4-6 членного гетероциклу;Ho) (i) 4-6 membered heterocycle containing from one to three identical or different heteroatoms selected from the group consisting of O, M and 5, optionally containing from 1 to 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified - carbonyl is a member of the specified 4-6 membered heterocycle;

Ге) (ії) Сз /циклоалкіл; (ім) карбозоліл, флуреніл, феніл, -О-феніл, -0-С. лалкіленфеніл, або нафтил; або і (у) Сі. валкіл, Со талкеніл, -С(О)КУ, СНС(ОЮ-8У, СН(СНІ)С(ОЮ-2", -С(0)0-Е: або Со 7алкініл; і "і де Ва є необов'язково заміщений від 1 до З однаковими або різними замісниками, обраними з групи, що складається з бензилу, фенілу, -О-фенілу, -0-С 4.залкіленфенілу, -С.4 залкілен-ОС(О)-фенілу, ціано, аміно, нітро, галогену, Сі валкілу, С4.змоно-бі-три-галогеналкілу, С..змоно-бі-три-галогеналкілокси, (С..залкіл)4.оаміну, -О8У, -ОКУ -сК(00-кУ, -0-СК(ОК, -м(33о, -С(ОМ(ВУ3, -Щ(ВЗ)С(ОХе3», -ЩАСОМВ 3»,Ge) (iii) C3/cycloalkyl; (im) carbozolyl, flurenyl, phenyl, -O-phenyl, -O-C. lalkylenephenyl, or naphthyl; or and (y) Si. valkyl, Co talkenyl, -С(О)КУ, СНС(ОЮ-8У, СН(СНИ)С(ОЮ-2", -С(0)0-Е: or Со 7alkynyl; and "and where Va is a neoob" necessarily substituted from 1 to C with the same or different substituents selected from the group consisting of benzyl, phenyl, -O-phenyl, -0-C 4.alkylenephenyl, -C.4 alkylene-OC(O)-phenyl, cyano, amino, nitro, halogen, C alkyl, C4.zmono-bi-trihaloalkyl, C..zmono-bi-trihaloalkyloxy, (C..alkyl)4.oamine, -O8U, -OKU -сК(00- kU, -0-SK(OK, -m(33o, -С(ОМ(ВУ3, -Ш(ВЗ)С(ОХе3", -ШЧАСОМВ 3",

Ф! -Щ(К8ус(0ООВ 3, -о-С(оОМ(8335, -МВ3350283, -505М(83» і -50583:; з ВЕ являє собою М або -С. валкіл; за умови, що якщо КЗ? являє собою -«С(О)ВУ, СНС(ОО-ЕУ, во СН(СНІХС(ОЮ-В або -С(ОО-КУ,, тоді зазначені -С(О)К, СНС(О)0О-К, СН(СНяІ)С(О0О-83 або -С(0)0-КУ є незаміщеними;F! -Щ(К8ус(0ООВ 3, -о-С(оОМ(8335, -МВ3350283, -505М(83" and -50583:; with БЕ is M or -С. valkyl; provided that if KZ? is -"S(O)VU, SNS(OO-EU, in SN(SNIHS(OYU-B or -S(OO-KU,), then -S(O)K, SNS(O)0O-K, SN( SNyaI)С(О0О-83 or -С(0)0-KU are unsubstituted;

ВЗ являє собою БК За, але не є фенілом, 1-нафтилом, 2-нафтилом, 1,2,3,4-тетрагідро-1-нсафтилом, 1Н-індол-3-ілом, 1-метил-1Н-індол-3-ілом, 1-форміл-1Н-індол-3-ілом, 1-41,1-диметилетоксикарбоніл)-1Н-індол-З3-ілом, 4-імідазолілом, 1-метил-4-імідазолілом, 2-тієнілом, бб З-тієнілом, тіазолілом, 1Н-індазол-3-ілом, 1-метил-1Н-індазол-3-ілом, бензо|р|фур-3-ілом, бензо|б|гієн-3-ілом, піридинілом, хінолінілом або ізохінолінілом; з необов'язковим заміщенням у вуглецевому кістяку одним, двома або трьома атомами фтору, хлору або брому, або розгалуженими або нерозгалуженими алкільними групами, Сзв-циклоалкільними групами, фенілалкільними групами, алкенільною, алкокси, фенільною, фенілалкокси, трифторметильною, алкоксикарбонілалкільною, карбоксиалкільною, алкоксикарбонільною, карбокси, діалкіламіноалкільною, діалкіламіноалкокси, гідрокси, нітро, аміно, ацетиламіно, пропіоніламіно, бензоільною, бензоіламіно, бензоілметиламіно, метилсульфонілокси, амінокарбонільною, алкіламінокарбонільною, діалкіламінокарбонільною, алканоіїльною, ціано, тетразолільною, фенільною, піридинільною, тіазолільною, фурильною, трифторметокси, трифторметилтіо, трифторметилсульфінільною- або трифторметилсульфонільною групами; 70 де зазначені замісники можуть бути однаковими або різними і зазначені вказані вище бензоільні, бензоіламіно- і бензоілметиламіно групи можуть бути, у свою чергу, додатково заміщені у фенільному залишку атомом фтору, хлору, брому або алкільною, трифторметильною, аміно або ацетиламіно групою;BZ is BC Za, but is not phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-n-naphthyl, 1H-indol-3-yl, 1-methyl-1H-indol-3 -yl, 1-formyl-1H-indol-3-yl, 1-41,1-dimethylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-imidazolyl, 1-methyl-4-imidazolyl, 2-thienyl, bb C -thienyl, thiazolyl, 1H-indazol-3-yl, 1-methyl-1H-indazol-3-yl, benzo|p|fur-3-yl, benzo|b|hyen-3-yl, pyridinyl, quinolinyl or isoquinolinyl ; with optional substitution in the carbon skeleton by one, two or three atoms of fluorine, chlorine or bromine, or branched or unbranched alkyl groups, C 1 -cycloalkyl groups, phenylalkyl groups, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, trifluoromethyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonyl , карбокси, діалкіламіноалкільною, діалкіламіноалкокси, гідрокси, нітро, аміно, ацетиламіно, пропіоніламіно, бензоільною, бензоіламіно, бензоілметиламіно, метилсульфонілокси, амінокарбонільною, алкіламінокарбонільною, діалкіламінокарбонільною, алканоіїльною, ціано, тетразолільною, фенільною, піридинільною, тіазолільною, фурильною, трифторметокси, трифторметилтіо, трифторметилсульфінільною - or trifluoromethylsulfonyl groups; 70 where the specified substituents can be the same or different and the above-mentioned benzoyl, benzoylamino- and benzoylmethylamino groups can be, in turn, additionally substituted in the phenyl residue by a fluorine, chlorine, bromine atom or an alkyl, trifluoromethyl, amino or acetylamino group;

О являє собою О, МСМ або М5О»-С..залкіл;O is O, MSM or M5O»-C..alkyl;

А являє собою С, М або СН; 15 т і п незалежно мають значення 0, 1 або 2; за умови, що якщо т і п мають значення 0, тоді А не являє собою М; якщо т має значення 2, тоді п не має значення 2; або якщо п має значення 2, тоді т не має значення 2;A is C, M or CH; 15 t and n independently have the value 0, 1 or 2; provided that if t and n have the value 0, then A is not M; if t has a value of 2, then n does not have a value of 2; or if n has a value of 2, then t does not have a value of 2;

Е являє собою М, СН або С; 20 р має значення 0 або 1; якщо р має значення 1, тоді С, . і Е разом утворюють АХ або АУ;E is M, CH or C; 20 p has a value of 0 or 1; if p has a value of 1, then С, . and E together form AH or AU;

АХ являє собою конденсований гетероцикл, який має два конденсованих кільця, що містять від 5 до 7 членів у кожному із зазначених кілець, зазначений гетероцикл, що містить від одного до чотирьох однакових або різних гетероатомів, обраних із групи, що складається зо, Мі 5; і сем 25 необов'язково містить 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначеного о конденсованого гетероциклу;AX is a fused heterocycle having two fused rings containing from 5 to 7 members in each of said rings, said heterocycle containing from one to four identical or different heteroatoms selected from the group consisting of zo, Mi 5; and sem 25 optionally contains 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of said carbonyl is a member of said fused heterocycle;

АУ являє собою 4-6 членний гетероцикл, що містить від одного до трьох гетероатомів, обраних із групи, що складаєтьсяз О, Мі; необов'язково містить від 1 до 2 карбонілів, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначеного в. 30 4-6--ленного гетероциклу; їч- де АХ ії АУ є необов'язково заміщеними С..далкілом, С.4.далкокси, Су лгалогеналкілом, ціано, Сз. 7циклоалкілом, фенілом, галогенфенілом, галогеном, фуранілом, піролілом, ппіролінілом, ппіролідинілом, імідазолілом, б» імідазолінілом, імідазолідинілом, піразолілом, піразолінілом, піразолідинілом, піридилом, піримідинілом, о піперидинілом, піперазинілом або морфоліно; або 35 якщо р має значення 0 такі як С і) є кожний приєднаний до А, тоді А являє собою С, і 0, у і А разом со утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить Аідесбо,. іAU is a 4-6 membered heterocycle containing from one to three heteroatoms selected from the group consisting of O, Mi; optionally contains from 1 to 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the specified c. 30 4-6-lene heterocycle; where AH and AU are optionally substituted by C..dalalkyl, C.4.dalkoxy, Su lhaloalkyl, cyano, Cz. 7cycloalkyl, phenyl, halophenyl, halogen, furanyl, pyrrolyl, ppyrrolinyl, ppyrrolidinyl, imidazolyl, b» imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, o piperidinyl, piperazinyl or morpholino; or 35 if p is 0 such as C and) is each attached to A, then A is C, and 0, y and A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated system containing Aidesbo,. and

А разом являють собою СОДА" або СА"; « де -оAnd together they represent SODA" or SA"; where

СУА" являє собою АХ або АХ; і с США" являє собою АХ або АУ; :з» за умови, щоSUA" represents AH or AH; and c USA" represents AH or AU; :z" provided that

АХ не є 1,3-діазаконденсований гетероцикл; і 45 АУ не є 1,3-діазагетероцикл; о і, крім того, за умови, що якщо С) являє собою С", тоді ВЗ являє собою ВЗ; і о якщо О являє собою С), тоді (Се) ВЗ являє собою КЗ; або -0.70 ВЗ являє собою За, р має значення 0 і 0, У і А разом утворюють США". "м Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де СО) являє собою і ВЗ являє собою КЗ,AH is not a 1,3-diacondensed heterocycle; and 45 AU is not a 1,3-diazaheterocycle; o and, further, provided that if C) represents C", then VZ represents VZ; and o if O represents C), then (Ce) VZ represents KZ; or -0.70 VZ represents Za, p has the values 0 and 0, Y and A together form the USA". "m According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where CO) is and BZ is KZ,

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де СО являє собою С, К З являє собою В2 і рAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where CO is C, K C is B2 and p

ГФ) має значення 0 за умови, що 0, .) і А разом утворюють СА". 7 Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де О являє собою С і С являє собою (5 У) во і з має значення 0.HF) has the value 0 provided that 0, .) and A together form CA". 7 According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where O is C and С represents (5 В) in and z has a value of 0.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де С) являє собою СУ і 0 являє собою (5У)523, 5У являє собою С. залкілен і 5 має значення 1.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where C) is SU and 0 is (5U)523, 5U is C. alkylene and 5 is 1 .

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки 65 відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де СО являє собою СУ і 0 являє собою (5У)583, 5У являє собою С. залкіліден і 5 має значення 1.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds 65 according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where CO is SU and 0 is (5U)583, 5U is C. alkylidene and 5 is 1 .

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де О являє собою СО і О являє собою СН».According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where O is CO and O is CH.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполукиAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it provides compounds

Відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де СО являє собою СУ, С являє собою (5У)-23, в має значення 0 і 0 являє собою СН».According to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where CO is SU, C is (5U)-23, v is 0 and 0 is CH."

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де СО являє собою С, С являє собою (5У)523, 5У являє собою С. залкілен, з має значення 1 і ) являє собою СН».According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where CO is C, C is (5U)523, 5U is C. alkylene, c is 1 and ) is a SN".

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де СО являє собою С, С являє собою (5У)523, 5У являє собою С. залкіліден, з має значення 1 і 0 являє собою СН».According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where CO is C, C is (5U)523, 5U is C. alkylidene, c is 1 and 0 is CH".

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки /5 відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де О являє собою С і у являє собою МН.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds /5 according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where O is C and y is MH.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де СО являє собою С, С являє собою (5У)-23, 5 має значення 0 і О являє собою МН.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where CO is C, C is (5U)-23, 5 is 0 and O is MH.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполукиAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it provides compounds

Відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де С) являє собою СУ, СУ являє собою (5У)523, 5У являє собою С. залкілен, з має значення 1 і ) являє собою МН.According to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where C) is SU, SU is (5U)523, 5U is C. alkylene, c is 1 and ) is MH.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де СО являє собою С, С являє собою (59523, 5У являє собою С. залкіліден, з має значення 1 і ) являє собою МН. сAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where CO is C, C is (59523, 5U is C. alkylidene, c is 1 and ) is himself MN. with

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки о відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де О являє собою С".According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds o according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where O is C".

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собою ча зо Мн(ВУз»Ая,According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where OO is C)" and C)" is a group of Mn(VUz»Aya,

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки - відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собою ФуAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds - according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where OO is C)" and C)" is Fu

МН(ЗУВЗ ї з має значення 0.MN(ZUVZ i z has a value of 0.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки оAccording to another embodiment of the first aspect of this invention, it makes it possible to obtain compounds of

Відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С) і С)" являє собою сAccording to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where OO represents C) and C)" represents c

МН(ЗУ-ВУ, 5У являє собою С. залкілен і з має значення 1.МН(ZU-VU, 5U is S. alkylene and z has a value of 1.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собою «According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, wherein OO is C)" and C)" is "

МН(ЗУ-ВУ, 5У являє собою С. залкіліден і з має значення 1.МН(ZU-VU, 5U is C. zalkylidene and z has a value of 1.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки З с відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собоюAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds C c according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where OO is C)" and C)" is

Мне(0у(55-83. з Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собою со 15 МНес55)-23 і з має значення 0.Мне(0у(55-83. з) According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where OO is C)" and C)" is CO 15 MNes55) -23 and z has a value of 0.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки (ав) відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собою о МНес(о(55)583, 8У являє собою Су залкілен і 5 має значення 1.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds (a) according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where OO represents C)" and C)" represents o MNes(o(55)583, 8U is Su alkylene and 5 has a value of 1.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки -і відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собою "М МНес355)-23, 5У являє собою Су залкіліден і з має значення 1.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds - and according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where OO is C)" and C)" is "M MNes355)-23, 5U is Su alkylidene and z has a value of 1.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собою в МНесоою(5)5К3.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where OO is C)" and C)" is in МНесою(5)5К3.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполукиAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it provides compounds

Ф, відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собою іме) МНекс)о(57)5В і в має значення 0.F, according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where OO represents C)" and C)" represents the name) MNex)o(57)5V and c has a value of 0.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки 60 відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де СО являє собою С)" і 0)" являє собоюAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it enables the preparation of compounds 60 according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, wherein CO is C)" and O)" is

МНесо)ю(5У)-2У, 5У являє собою С. залкілен і 5 має значення 1.MNeso)yu(5U)-2U, 5U is C. alkylene and 5 has a value of 1.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собоюAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, wherein OO is C)" and C)" is

МНесо)о(55)583, 5У являє собою С. залкіліден і 5 має значення 1. бо Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собоюMNeso)o(55)583, 5U is C. alkylidene and 5 is 1. According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where OO is C )" and C)" represents

МНнесжмн(з У.MNneszhmn (with U.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполукиAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it provides compounds

Відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С) і С)" являє собоюAccording to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where OO represents C) and C)" represents

МНесумн(з У і з має значення 0.MNesumn(z У and z has a value of 0.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собоюAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, wherein OO is C)" and C)" is

МНесмн(з У, ЗУ являє собою С. залкілен і 5 має значення 1. 710 Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ОО являє собою С)" і С)" являє собоюМНесмн(з У, ЗУ is C. alkylene and 5 is 1. 710 According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where OO is C)" and C)" represents

МНне(смн(з У)5В, 5У являє собою С. залкіліден і 5 має значення 1.МНне(смн(з У)5В, 5У is C. alkylidene and 5 has a value of 1.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де М являє собою Ов. 12 Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де М являє собою ОК 4 і 87 являє собоюAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where M is Ov. 12 According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where M is OK 4 and 87 is

С. валкіл.S. valkil.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполукиAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it provides compounds

Відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де М являє собою -ЩеЕ Хе).According to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where M represents -ScheE Xe).

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, деAccording to yet another embodiment of the first aspect of the present invention, it provides compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, wherein

М являє собою -М(В ХЕ) або ОБ;M represents -M(B XE) or OB;

В" являє собою Н, С. валкіл, Сі «галогеналкіл, (Сі далкілен)о1 8" сB" represents H, C. alkyl, C" haloalkyl, (Ci dalalkylene) o1 8" c

В" являє собою С з-7циклоалкіл, феніл, адамантил, хінуклідил, азабіцикло(2.2.1|Ігептил, азетидиніл, о тетрагідрофураніл, фураніл, діоксоланіл, тієніл, тетрагідротієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, піраніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфоліно, тіоморфоліно або діоксоланіл; і -B" represents C 3-7cycloalkyl, phenyl, adamantyl, quinuclidyl, azabicyclo(2.2.1|heptyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino or dioxolanyl; and -

В" є необов'язково заміщений 1 або 2 однаковими або різними замісниками, обраними з групи, що М складається з галогену, ціано, С 4.4алкілу, С. лгалогеналкілу, Сі лалкокси, гідрокси, аміно, Сз 7циклоалкілу,B" is optionally substituted by 1 or 2 identical or different substituents selected from the group M consists of halogen, cyano, C 4-4 alkyl, C 1 -haloalkyl, C 1 -alkoxy, hydroxy, amino, C 3 -7 cycloalkyl,

Су залкіламіно, С. здиалкіламіно, (Сі. ззалкіл)огоуреїдо, фенілу і бензилу; МеSu zalkylamino, S. zdialkylamino, (Si. zzalkyl)ohoureido, phenyl and benzyl; Me

В" необов'язково містить 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом кільцевої ав структури В"; соB" optionally contains 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the ring av structure of B"; co

В! ї 2 кожен незалежно являє собою | ", де |! обраний із групи, що складається з Н, С 4.валкілу, -С, валкіленаміно(С 1-залкіл)», Сз.7циклоалкілу, фенілу, адамантилу, азетидинілу, тетрагідрофуранілу, фуранілу, діоксоланілу, тієнілу, тетрагідротієнілу, піролілу, піролінілу, піролідинілу, імідазолілу, імідазолінілу, імідазолідинілу, піразолілу, піразолінілу, піразолідинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, « оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу, піранілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, Ше) с триазинілу, піперидинілу, піперазинаілу, морфоліно, тіоморфоліно і діоксоланілу; і ц В її 2 кожен необов'язково і незалежно заміщений 1 або 2 однаковими або різними замісниками, обраними з и"? групи, що складається з галогену, ціано, С 4далкілу, Сі .галогеналкілу, С.алкокси, гідрокси, аміно,IN! and 2 each independently represents | ", where |! is selected from the group consisting of H, C4-alkyl, -C, alkyleneamino(C1-alkyl)", C3-7cycloalkyl, phenyl, adamantyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl , pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, « oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyryltriazinyl, , piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, and dioxolanyl; and in its 2 each optionally and independently substituted by 1 or 2 identical or different substituents selected from и". groups consisting of halogen, cyano, C 4 -alkyl, C -haloalkyl, C -alkyl, hydroxy, amino,

Сз.циклоалкілу, Сі залкіламіно, С. здиалкіламіно, (С. залкіл)огуреїдо, фенілу і бензилу;C3.cycloalkyl, C. alkylamino, C. zdialkylamino, (C. alkyl)ogureido, phenyl and benzyl;

В ї 2? необов'язково і незалежно містять 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є (ее) членом гетероциклів, що містять В. і В; о де І необов'язково перерваний азотом, до якого він приєднаний за допомогою І! 2, де 1? являє собоюIs it 2? optionally and independently contain 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is (ee) a member of heterocycles containing B. and B; o where And is not necessarily interrupted by nitrogen, to which it is attached by means of And! 2, where is 1? is

С. залкілен; або ї-о в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, -| 50 де Х являє собою азетидиніл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолініл, -ч піразолідиніл, азепініл, діазепініл, піперазиніл, піперидиніл, морфоліно або тіоморфоліно; де Х є необов'язково заміщений У, де у являє собою діоксоланіл, С..лалкіл, Сі лалкіламіно, С. -диалкіламіно,S. alkalized; or і-о вівВ2 together with the nitrogen atom to which they are attached form Х, -| 50 where X is azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, -h pyrazolidinyl, azepinyl, diazepinyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholino or thiomorpholino; where X is an optionally substituted U, where y is dioxolanyl, C-alkyl, C-alkylamino, C-dialkylamino,

Сілалкокси, СзУциклоалкіл, феніл, азетидиніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, піролідиноніл, імідазоліл, 5 імідазолініл, імідазолідиніл, імідазолідиноніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, азепініл, діазепініл, піридил, піримідиніл, дигідробензимідазолоніл, піперазиніл, піперидиніл, морфоліно, бензотіазоліл,Silalkoxy, C3Ucycloalkyl, phenyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, imidazolyl, 5 imidazolinyl, imidazolidinyl, imidazolidinonyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, azepinyl, diazepinyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydromorphoenzymemidazolonyl, piperazinyl, piperidinyl, benzothidrolyl

ГФ) бензізотіазоліл або тіоморфоліно; ідех і уHF) benzisothiazolyl or thiomorpholino; ideh and u

ГІ необов'язково розірвані 7, де 7 являє собою -МНО(О)0О-, -МНС(О)МН-, МОС(О)МН 5, -МН-, -С. залкілен-, -С. залкілен-МНО(О0)О-С 4 залкілен-; і во необов'язково і незалежно заміщені 1 або 2 однаковими або різними замісниками, обраними з групи, що складається з С 4.лалкілу, аміно, С. залкіламіно, -С.4 валкіленаміно(С 4 залкіл)», (С. залкіл)огоуреїдо, фенілу і бензилу;GIs are not necessarily broken by 7, where 7 represents -МНО(О)ОО-, -МНС(О)МН-, МОС(О)МН 5, -МН-, -С. galvanized-, -S. alkylene-МНО(О0)О-С 4 alkylene-; and v are optionally and independently substituted by 1 or 2 identical or different substituents selected from the group consisting of C 4 alkyl, amino, C alkylamino, -C 4 alkyleneamino (C 4 alkyl)", (C 4 alkyl) )ogoureido, phenyl and benzyl;

Х і у необов'язково і незалежно містять 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом гетероциклів, що містять Х і у; 65 за умови, що якщо Х є заміщеним У, і якщо Х і у не розірвані 72, тодіX and y optionally and independently contain 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of heterocycles containing X and y; 65 provided that if X is substituted for Y, and if X and y are not broken 72 , then

Х і у необов'язково приєднані до одного атома вуглецю і разом утворюють спіроциклічний залишок.X and y are optionally attached to one carbon atom and together form a spirocyclic residue.

Відповідно до ще одного втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де КЕ" являє собою Н, Су валкіл,According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where KE" is H, Su alkyl,

С. дгалогеналкіл або (Сі алкілен)о-В"; БК" являє собою С зУциклоалкіл, феніл, адамантил, хінуклідил, азабіцикло|2.2.1)гептил, азетидиніл, тетрагідрофураніл, фураніл, діоксоланіл, тієніл, тетрагідротієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, піраніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфоліно, тіоморфоліно або діоксоланіл; і КЕ" є необов'язково заміщений 1 або 2 однаковими або різними замісниками, обраними з групи, 70 що складається з галогену, ціано, С 4. далкілу, С.галогеналкілу, Сілалкокси, огідрокси, аміно,C. dihaloalkyl or (Ci alkylene)o-B"; BK" is C 20 cycloalkyl, phenyl, adamantyl, quinuclidyl, azabicyclo|2.2.1)heptyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, or thiol; and KE" is optionally substituted with 1 or 2 identical or different substituents selected from the group 70 consisting of halogen, cyano, C 4-alkyl, C-haloalkyl, silalkoxy, hydroxy, amino,

Сз /7циклоалкілу, С. залкіламіно, Сі здиалкіламіно, (С. .залкіл)огуреїдо, фенілу і бензилу.C3/7cycloalkyl, C. alkylamino, C. dialkylamino, (C. .alkyl)ogureido, phenyl and benzyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де В являє собою Н, С 4.валкіл, С-.дгалогеналкіл. або (Сі далкілен)о 487"; ВЕ" являє собою С з-тциклоалкіл, феніл, адамантил, хінуклідил, азабіцикло|2.2.1|Ігептил, азетидиніл, тетрагідрофураніл, фураніл, діоксоланіл, тієніл, тетрагідротієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, піраніл, опіридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфоліно, тіоморфоліно або діоксоланіл.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where B is H, C 4 -alkyl, C -dhaloalkyl. or (Si dalkylene)o 487"; VE" is C 3 -tcycloalkyl, phenyl, adamantyl, quinuclidyl, azabicyclo|2.2.1|heptyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, operidyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, or thiomorpholino.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Кк 4 являє собою Н, С 1-алкіл або (С. далкілен)о1 8; В? являє собою Сз 7циклоалкіл.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where Kk 4 represents H, C 1-alkyl or (C. dalkylene) o 1 8; IN? is C3-7cycloalkyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де М являє собою -М(К "Х(2Е2) і сAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where M is -M(K "X(2E2) and c

В" ї Кк? кожен незалежно являє собою | ", де 7 обраний із групи, що складається з Н, С 4. валкілу, -С. валкіленаміно(С /.залкіл), С-4.7циклоалкілу, фенілу, азетидинілу, адамантилу, тетрагідрофуранілу, фуранілу, о діоксоланілу, тієнілу, тетрагідротієнілу, піролілу, піролінілу, піролідинілу, імідазолілу, імідазолінілу, імідазолідинілу, піразолілу, піразолінілу, піразолідинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу, піранілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, їч- триазинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфоліно, тіоморфоліно і діоксоланілу; або м в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, де Х являє собою азетидиніл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолініл, (є) піразолідиніл, азепініл, діазепініл, піперазиніл, піперидиніл, морфоліно або тіоморфоліно; о де Х є заміщений У, де у являє собою діоксоланіл, С .алкіл, С-.алкокси, Сі. циклоалкіл, феніл,V" and Kk? each independently represents | ", where 7 is selected from the group consisting of H, C 4. valkilu, -S. valkylenamino(C /.alkyl), C-4,7cycloalkyl, phenyl, azetidinyl, adamantyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, o dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, and dioxolanyl; or m vivB2 together with the nitrogen atom to which they are attached form X, where X is azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, (is) pyrazolidinyl, azepinyl, diazepinyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholino or thiomorpholino ; o where X is substituted by Y, where y is dioxolanil, C.alkyl, C-.alkoxy, Si. cycloalkyl, phenyl,

Зо азетидиніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, піролідиноніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, со імідазолідиноніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, азепініл, діазепініл, піридил, піримідиніл, дигідробензимідазолоніл, піперазиніл, піперидиніл, морфоліно, бензотіазоліл, бензізотіазоіїл або тіоморфоліно; і де Х і у необов'язково приєднані до одного атома вуглецю і разом утворюють спіроциклічний залишок. «Zo azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, co imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, azepinyl, diazepinyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydrobenzimidazolonyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholino, benzothiazolyl, benzothiazolinyl; and where X and y are optionally attached to the same carbon atom and together form a spirocyclic residue. "

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно З 70 до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де М являє собою -М(В ХЕ) і с В її 2 кожен незалежно являє собою І", де! ! обраний із групи, що складається з Н, С. валкілу, або :з» в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, де Х являє собою піперидиніл або морфоліно; де Х заміщений У, де у являє собою діоксоланіл, С..4 алкіл або піперидиніл;According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to C 70 to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where M represents -M(B XE) and c B her 2 each independently represents I", where! ! selected from the group consisting of H, C. alkyl, or :z" vyvB2 together with the nitrogen atom to which they are attached form X, where X is piperidinyl or morpholino; where X is substituted by Y, where y is dioxolanil, C..4 alkyl or piperidinyl;

Го) і де Х і у необов'язково приєднані до одного атома вуглецю і разом утворюють спіроциклічний залишок.Ho) and where X and y are optionally attached to one carbon atom and together form a spirocyclic residue.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно о до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де М являє собою -МЩВ "ХК? іде ві 2 кожен се) незалежно являє собою І! "7, де І! обраний із групи, що складається з Н, С. валкілу. -1 50 Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де М являє собою-М(В (22) і де В і Е? разом з атомом "М азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, де Х являє собою піперидиніл або морфоліно; де Х заміщений У, де у являє собою діоксоланіл, С..лалкіл або піперидиніл; 52 і де Х і у необов'язково приєднані до одного атома вуглецю і разом утворюють спіроциклічний залишок.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where M is -MSHV "ХК? goes in 2 each se) independently represents I! "7, where I! selected from the group consisting of N, S. valkilu. -1 50 According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where M is -M(B (22) and where B and E? together with the "M nitrogen atom, to which they are attached, form X, where X is piperidinyl or morpholino; where X is substituted by Y, where y is dioxolanyl, C-1-alkyl or piperidinyl; 52 and where X and y are optionally attached to the same carbon atom and together form a spirocyclic residue.

ГФ) Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно 7 до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де М являє собою -МЩ(В (22) і де ів! разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, во де Х являє собою піперидиніл; де Х заміщений У, де у являє собою піперидиніл.HF) According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to 7 of the first embodiment of the first aspect of the present invention, where M is -MSH(B (22) and where iv! together with the nitrogen atom to which they are attached , form X, where X is piperidinyl, where X is substituted by Y, where y is piperidinyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де М являє собою -МЩ(В (22) і деAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where M represents -MSH(B (22) and where

Вів! разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, 65 де Х являє собою морфоліно; де Х заміщений У, де у являє собою С..далкіл.Viv! together with the nitrogen atom to which they are attached, form X, 65 where X is morpholino; where X is replaced by Y, where y is S..dalkil.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де М являє собою -МЩ(В (22) і де в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, де Х являє собою піперидиніл; де Х заміщений У, де у являє собою С. .далкіл.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where M is -MЩ(В (22) and where ВивВ2 together with the nitrogen atom to which they are attached form X, where X is piperidinyl, where X is substituted by Y, where y is C. .dalkyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де М являє собою-М(В (2) і де в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, де Х являє собою піперидиніл; де Х заміщений У, де у являє собою діоксоланіл; і де Х і у приєднані до одного атома вуглецю і разом утворюють спіроциклічний залишок.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where M is -M(B (2) and where ВивБ2 together with the nitrogen atom to which they are attached form X, wherein X is piperidinyl; wherein X is substituted with Y, wherein y is dioxolanyl; and wherein X and y are attached to the same carbon atom and together form a spirocyclic residue.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Х і у не розірвані 7. т5 Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Х і у не розірвані 27; і Х і у приєднані до одного атома вуглецю і разом утворюють спіроциклічний залишок.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where X and y are not interrupted 7. t5 According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, wherein X and y are not interrupted 27; and X and y are attached to one carbon atom and together form a spirocyclic residue.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де ВЗ являє собою 32,According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where BZ is 32,

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де В являє собою ВУЄ,According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where B is a WUE,

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Б За являє собою гетероцикл, що має два с конденсованих кільця, що містять від 5 до 7 членів у кожному із зазначених кілець, зазначений гетероцикл, що о містить від одного до п'яти однакових або різних гетероатомів, обраних із групи, що складається зО, М і 5.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where B Za is a heterocycle having two c fused rings containing from 5 to 7 members in each of said rings, said heterocycle containing from one to five identical or different heteroatoms selected from the group consisting of O, M and 5.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Б 32 являє собою гетероцикл, що має два конденсованих кільця, що містять від 5 до 7 членів у кожному із зазначених кілець, зазначений гетероцикл, що в. містить від одного до п'яти однакових або різних гетероатомів, обраних із групи, що складається зо, Мі з і їч- зазначений гетероцикл, що необов'язково містить 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначених конденсованих кілець. (о)According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it provides compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, wherein B 32 is a heterocycle having two fused rings containing from 5 to 7 members in each of said rings, indicated heterocycle that in contains from one to five identical or different heteroatoms selected from the group consisting of zo, Mi, and ych- the specified heterocycle, which optionally contains 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the specified fused rings. (at)

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно о до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Б 32 являє собою гетероцикл, що має два 3о конденсованих кільця, що містять від 5 до 7 членів у кожному із зазначених кілець, зазначений гетероцикл, що со містить від одного до п'яти однакових або різних гетероатомів, обраних із групи, що складається зо, Мівз і зазначений гетероцикл, що необов'язково містить 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначених конденсованих кілець; де За необов'язково заміщений від 1 до З однаковими або різними « замісниками, обраними з групи, що складається з бензилу, фенілу, -О-фенілу, -0-С 4 залкілфенілу, 70 -С залкілен-ОС(О)-фенілу, ціано, аміно, нітро, галогену, С. змоно-бі-три-галогеналкілу, 8 с С. змоно-бі-три-галогеналкілокси, С. залкокси, (Сі залкіл)-оаміну, -ОКУ, -С(О)КУ, -С(0)0-КУ, -0-С(ОВУ, ;» -(к3)», -(ОоМ(У)», -Щ(В)КОоХАУ)», -ЩАУКОМщА), -ЩАУ)К(ОЮт, -0-С(ОМ(В)», -Щ)ВОовУ, -50,Щ(8)і-8028; В"! являє собою Н або -С. валкіл.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where B 32 is a heterocycle having two 3o fused rings containing from 5 to 7 members in each of said rings , said heterocycle containing from one to five identical or different heteroatoms selected from the group consisting of zo, Meaves and said heterocycle optionally containing 1 or 2 carbonyls, wherein the carbon atom of said carbonyl is a member of said fused rings; where Za is optionally substituted from 1 to C with the same or different "substituents selected from the group consisting of benzyl, phenyl, -O-phenyl, -O-C 4 alkylphenyl, 70 -C alkylene-OC(O)-phenyl . KU, -С(0)0-KU, -0-С(ОВУ, ;» -(к3)», -(ОоМ(У)», -Щ(В)КОоХАУ)», -ШХАУКОМЩА), -ШХАУ) К(ОЯut, -0-С(ОМ(В)», -Щ)ВОовУ, -50,Щ(8)и-8028; В"! represents H or -C. valkyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно (ее) до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де БК 2 являє собою 4-6-ч-ленний гетероцикл, що містить о від одного до трьох однакових або різних гетероатомів, обраних із групи, що складається з О, М і 5.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to (ee) of the first embodiment of the first aspect of the present invention, where BC 2 is a 4-6-membered heterocycle containing from one to three identical or different heteroatoms selected from the group consisting of O, M and 5.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно іс), до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Ка являє собою 4-6--ленний гетероцикл, що містить - 50 від одного до трьох однакових або різних гетероатомів, обраних із групи, що складається з О, М і 5, що необов'язково містить від 1 до 2 карбонілів, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначеного 4-6- "м членного гетероцикл у.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where Ka is a 4-6-ene heterocycle containing - 50 from one to three identical or different heteroatoms , selected from the group consisting of O, M and 5, optionally containing from 1 to 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the specified 4-6-membered heterocycle.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Ка являє собою 4-6--ленний гетероцикл, що містить 22 від одного до трьох однакових або різних гетероатомів, обраних із групи, що складається з О, М і 5, щоAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where Ka is a 4-6-ene heterocycle containing 22 from one to three identical or different heteroatoms selected from the group , consisting of O, M and 5, which

ГФ) необов'язково містить від 1 до 2 карбонілів, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначеного 4-6- кю членного гетероцикпу; де За є необов'язково заміщений від 1 до З однаковими або різними замісниками, обраними з групи, що складається з бензилу, фенілу, -О-фенілу, -0-С.4 залкілфенілу, -С4 залкілен-ОС(О)-фенілу, ціано, аміно, нітро, галогену, С-.змоно-бі-три-галогеналкілу, С.4.змоно-бі-три-галогеналкілокси, С. валкокси, 60 (Сі залкіл)їоамін, -ОБКУ, -С(0О)8, -сС(0)0-У, -0о-сС(0)8, -М(В335, -сС(0ОМ(33», 0 -ЩеЗІСОХВе У», -Св3з3с(ОМ(2 3», -ЩАЗ3сС(0ОО8, -О-С(ОМ(В3», -Щ350ов, -802МЩ(8» і -5028У; В являє собою М або -С. валкіл.HF) optionally contains from 1 to 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the specified 4-6 membered heterocycle; where Za is optionally substituted from 1 to 3 with the same or different substituents selected from the group consisting of benzyl, phenyl, -O-phenyl, -O-C.4 alkylphenyl, -C4 alkylene-OC(O)-phenyl . )8, -сС(0)0-У, -0о-сС(0)8, -М(В335, -сС(0ОМ(33», 0 -СчеЗИСОХВЕ У», -Св3з3с(ОМ(2 3»), - SHAZ3сС(0ОО8, -О-С(ОМ(Б3», -Ш350ов, -802МЩ(8» and -5028У; В represents M or -С. valkyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно 65 до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де За являє собою Сз /циклоалкіл.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where Za is C 3 /cycloalkyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Б 32 являє собою С з-тциклоалкіл; де а є необов'язково заміщений від 1 до З однаковими або різними замісниками, обраними з групи, що складається з бензилу, фенілу, -О-фенілу, -0О-С) залкілфенілу, -С. залкілен-ОС(О)-фенілу, ціано, аміно, нітро, галогену,According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where B 32 is C 3 -t cycloalkyl; where a is optionally substituted from 1 to C with the same or different substituents selected from the group consisting of benzyl, phenyl, -O-phenyl, -O-C) alkylphenyl, -C. alkylene-OS(O)-phenyl, cyano, amino, nitro, halogen,

Сі дмоно-бі-три-галогеналкілу, Сі. змоно-бі-три-галогеналкілокси, Сівалкокси, (С. залкіл)-оаміну, -ОКУ, -КовВУ, -С(Ф00-К, -6-с(О)8, -мщ(В33о, -С(ОМЩ3», -«ЩАУСКОХе3», -ЩАСОМВ33», -ЩАС(ФООВУ, -о-с(оОМ(В 335, - 833508, -502М(В 3» і -8028; В"! являє собою М або -С. валкіл.Si dmono-bi-trihaloalkyl, Si. zmono-bi-trihaloalkyloxy, Sivalkoxy, (C. alkyl)-oamine, -OKU, -KovVU, -С(Ф00-К, -6-с(О)8, -msch(B33o, -С(OMЩ3» .

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де БК 32 являє собою карбозоліл, флуреніл, феніл, -О-феніл, -0-С.4 лалкіленфеніл або нафтил.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where BK 32 is carbazolyl, flurenyl, phenyl, -O-phenyl, -O-C.4 alkylenephenyl or naphthyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Б 32 являє собою карбозоліл, флуреніл, феніл, -О-феніл, -С. лалкіленфеніл, або нафтил; де За є необов'язково заміщений від 1 до З однаковими або різними замісниками, обраними з групи, що складається з бензилу, фенілу, -О-фенілу, -0-С 4 залкілфенілу, -С залкілен-ОС(О)-фенілу, ціано, аміно, нітро, галогену, С. змоно-бі-три-галогеналкілу,According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where B 32 is carbozolyl, flurenyl, phenyl, -O-phenyl, -C. lalkylenephenyl, or naphthyl; where Za is optionally substituted from 1 to 3 with the same or different substituents selected from the group consisting of benzyl, phenyl, -O-phenyl, -O-C 4 alkylphenyl, -C alkylene-OC(O)-phenyl, cyano, amino, nitro, halogen, C. zmono-bi-trihaloalkyl,

С. дмоно-бі-три-галогеналкілокси, С. валкокси, (С. залкіл)-оаміну, -ОВУ, -С(О)КУ, -С(00-к, -0О-С(ОВУ, -(е)», «(ом)», -ЩК)С(ОХА), -Ще)СКОМщА)», -ЩеКОЮВ, -0-с(ОМщ(У), -«Щ()5ОвУ, -50,МЩ(В)» і -8022У"; В"! являє собою Н або -С..валкіл.C. dmono-bi-trihaloalkyloxy, C. valkoxy, (C. alkyl)-oamine, -OVU, -С(О)КУ, -С(00-к, -ОО-С(ОВУ, -(е) », «(om)», -ШЧК)С(ОХА), -Шче)SKOMshA)», -CheKOYUV, -0-s(OMsh(U), -«Щ()5ОвУ, -50,МЩ(В) » and -8022U"; B"! represents H or -C..alkyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де В За являє собою Слалкіл, С 2-талкеніл, -КОвУ, -С(0)0-Е або Со 7алкініл.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where B Za is Clalkyl, C 2-talkenyl, -COvU, -C(O)O-E or Co 7alkynyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де КЗ: являє собою С. далкіл, сAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where KZ: represents S. dalkil, c

Со талкеніл, -С(СО)К", -С(О)О-К: або Со 7алкініл; де Ка необов'язково заміщений від 1 до З однаковими або о різними замісниками, обраними з групи, що складається з бензилу, фенілу, -О-фенілу, -0-С у залкілфенілу, -С залкілен-ОС(О)-фенілу, ціано, аміно, нітро, галогену, С. змоно-бі-три-галогеналкілу,Co talkenyl, -C(CO)K", -C(O)O-K: or Co 7alkynyl; where Ka is optionally substituted from 1 to 3 with the same or different substituents selected from the group consisting of benzyl, phenyl , -O-phenyl, -0-C in alkylphenyl, -C alkylene-OC(O)-phenyl, cyano, amino, nitro, halogen, C. zmono-bi-trihaloalkyl,

С. змоно-бі-три-галогеналкілокси, Сі-валкокси, (С. залкіл)оаміну, -ОКЗ, -С(0О)КУ, -Ф(0)0-К7, -0-С(ОКУ, в зо ще), -Ф(О)М(), -Щ(ВУКОХАУ), «(ВУ КОоМ(), -МЩ(ВУ)КОЮв, -О-с(ОМ(В), -Щ(А)ВОЖУ, -БО.МЩ(В)» і -ВОоВУ; ВУ" являє собою Н або ге -С. валкіл; за умови, що якщо ВК 32 являє собою -С(О)В 3, СНС(О)0О-К3, СН(СНІ)С(О)0-В 3 або -С(0О)О-3, 00 ФІ тоді зазначені -С(О)К СНС(0О)0-8", СН(СНІІС(О0-В8 або -С(0)0О-8 є незаміщеними. оC. zmono-bi-trihaloalkyloxy, C-valkoxy, (C. alkyl)oamine, -OKZ, -С(0О)КУ, -Ф(0)0-К7, -0-С(ОКУ, in other ), -Ф(О)М(), -Ш(VUKOHAU), "(ВУ КооМ(), -МШ(ВУ)КОЮв, -О-с(ОМ(В), -Ш(А)VOZHU, -BO .MSH(B)" and -VOoVU; VU" represents H or he -C. alkyl; provided that if VK 32 represents -С(О)В 3, СНС(О)ОО-К3, СН(СНИ )C(O)0-B 3 or -C(0O)O-3, 00 FI then specified -C(O)K SNS(0O)0-8", СН(СНИИС(О0-B8 or -C(0 )0О-8 are unsubstituted

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно 3о : КІ За; ра : со до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де К ", що являє собою Кк і Ка, є феніл, гідроксифеніл, азетидиніл, нафтил, С. валкіл, Совалкеніл, С»овалкініл, дигідрохіноніл, гідрохіноліноніл, хінолініл, дигідроізохіноліноніл, гідроізохіноліноніл, ізохінолініл, дигідрохіназоліноніл, гідрохіназоліноніл, хіназолініл, дигідрохіноксаліноніл, гідрохіноксаліноніл, хіноксалініл, бензимідазоліл, « дю індазоліл, дигідробензимідазолоніл, гідробензимідазолоніл, бензимідазолініл, дигідробензтіазолоніл, з гідробензтіазолоніл, бензтіазоліл, дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, дигідробензотіофеноніл, с гідробензотіофеноніл, бензотієніл, дигідробензофураноніл, гідробензофураноніл, бензофураніл, :з» бенздіоксоланіл, дигідроіндолоніл, гідроїндолоніл, індоліл, індолізиніл, ізоіндоліл, індолініл, індазоліл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридил, пуриніл, карбозоліл, піримідиніл, піперидиніл, триазолопіримідиніл, бо 15 тетрагідропіразолопіридиніл, піперазиніл або морфоліно; необов'язково заміщені, як забезпечено в першому втіленні першого аспекту. (ав) Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно о до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де в 3, що являє собою Кк За |за є феніл, нафтил, індазоліл, бензимідазолініл, дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, бензотієніл, бенздіоксоланіл, -і дигідроіндолоніл, індоліл, фураніл, тієніл, піридил, пуриніл, карбозоліл, піперидиніл, триазолопіримідиніл, «м тетрагідропіразолопіридиніл; необов'язково заміщені, як забезпечено у першому втіленні першого аспекту.According to another embodiment of the first aspect of this invention, it makes it possible to obtain compounds according to 3о : КИ За; ra : co to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where K ", which represents Kk and Ka, is phenyl, hydroxyphenyl, azetidinyl, naphthyl, C-alkyl, sovalkenyl, C»ovalquinyl, dihydroquinonyl, hydroquinolinonyl, quinolinyl, dihydroisoquinolinonyl, hydroisoquinolinonyl , ізохінолініл, дигідрохіназоліноніл, гідрохіназоліноніл, хіназолініл, дигідрохіноксаліноніл, гідрохіноксаліноніл, хіноксалініл, бензимідазоліл, « дю індазоліл, дигідробензимідазолоніл, гідробензимідазолоніл, бензимідазолініл, дигідробензтіазолоніл, з гідробензтіазолоніл, бензтіазоліл, дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, дигідробензотіофеноніл, с гідробензотіофеноніл, бензотієніл, дигідробензофураноніл, гідробензофураноніл, бензофураніл Benzdioxolanyl, dihydroindolonyl, hydroindolonyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indolinyl, indazolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, purinyl, carbozolyl, pyrimidinyl piperidinyl , triazolopyrimidine, because 15 tetrahydropyrazolopyridinyl, piperazinyl or morpholino; optionally substituted as provided in the first embodiment of the first aspect. (ab) According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where in 3, which is Kk Za |za is phenyl, naphthyl, indazolyl, benzimidazolinyl, dihydrobenzoxazolyl, benzotriazolyl , benzothienyl, benzdioxolanyl, -and dihydroindolonyl, indolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, purinyl, carbozolyl, piperidinyl, triazolopyrimidinyl, «m tetrahydropyrazolopyridinyl; optionally substituted as provided in the first embodiment of the first aspect.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Кк 3 що являє собою Кк За | ва є дигідробензтіазолоніл, гідробензтіазолоніл, бензтіазоліл, дигідробензотіофеноніл, гідробензотіофеноніл, бензотієніл, дигідробензофураноніл, гідробензофураноніл, бензофураніл, дигідроіндолоніл, "гідроіндолоніл, (Ф) індоліл, індолізиніл, ізоіндоліл, індолініл або індазоіл; необов'язково заміщені, як забезпечено в першому ка втіленні першого аспекту.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where Kk 3 which is Kk Za | va is dihydrobenzthiazolonyl, hydrobenzthiazolonyl, benzthiazolyl, dihydrobenzothiophenonyl, hydrobenzothiophenonyl, benzothienyl, dihydrobenzofuranonyl, hydrobenzofuranonyl, benzofuranyl, dihydroindolonyl, "hydroindolonyl, (F) indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indolinyl or indazolyl; optionally substituted as provided in the first column aspect

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно бо до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Кк З. що являє собою Кк За | За є дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, індоліл, галогеннітрофеніл, галогенпіримідин, галогенпуриніл,According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where Kk Z. which is Kk Za | There are dihydrobenzoxazolyl, benzotriazolyl, indolyl, halonitrophenyl, halopyrimidine, halopurinyl,

С..залкіл-нітроамінопіримідин, триазолопіримідиніл, піридил, індазоліл, феніл або бенздіоксоланіл; необов'язково заміщені, як забезпечено в першому втіленні першого аспекту.C..alkyl-nitroaminopyrimidine, triazolopyrimidine, pyridyl, indazolyl, phenyl or benzdioxolanyl; optionally substituted as provided in the first embodiment of the first aspect.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно 65 до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де К З. що являє собою Кк За | за є нафтил, феніл-О-феніл, або тієніл; необов'язково заміщені, як забезпечено в першому втіленні першого аспекту.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where K Z. which is Kk Za | for is naphthyl, phenyl-O-phenyl, or thienyl; optionally substituted as provided in the first embodiment of the first aspect.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де В являє собою ВУЄ,According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where B is a WUE,

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де в, що являє собою взаірвза, є 1нН-Індол-5-іл нн "т | У - 1нН-Індазол-5-іл ни-М ту. у 1Н-Бензотріазол-5-іл наи-к ча то 1,3-Дигідро-індол-2-он-5-іл с о о ни 8 ч , М.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where v, which is vzairvza, is 1nH-Indol-5-yl nn "t | Y - 1nH-Indazole-5 -yl ni-M tu. in 1H-Benzotriazol-5-yl nay-k cha to 1,3-Dihydro-indol-2-on-5-yl c o o n 8 h , M.

ЗН-Бензооксазол-2-он-6-іл Ме) о о щ-4 чі. о с : ; « 1,3-Дигідробензоіїмідазол-2-он-5-іл з с о . ні-ї и » ту. ннZN-Benzoxazol-2-one-6-yl Me) o o sh-4 chi. o s : ; "1,3-Dihydrobenzoimidazol-2-on-5-yl with c o . no-y i » that. nn

В бо ; о 1-Метил-1,3-дигідробензоімідазол-2-он-6-іл о ї-о нн-4 -20 т М і 8 ,In because o 1-Methyl-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one-6-yl o i-o nn-4 -20 t M i 8 ,

З,4-Дигідро-1Н-хінолін-2-он-6-іл о о ка ни ту » ТО , 1,4-Дигідробензо|4)(1,3|оксазин-2-он-6-іл б5 о нео т. ;3,4-Dihydro-1H-quinolin-2-one-6-yl alcohol t.;

З,4-Дигідро-1Н-хіназолін-2-он-6-іл 70 Її нн Мн йо зZ,4-Dihydro-1H-quinazolin-2-one-6-yl 70 Her nn Mn yo z

З-Метил-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он-6-іл о3-Methyl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one-6-yl o

Кн , сч 4Н-Бензої|1,оксазин-3-он-7-іл о о не " - їч- ' Ф де ТУ являє собою Н, С. далкіл, Е, СІ, Вг або нітрил.Kn , sch 4H-Benzoi|1,oxazin-3-on-7-yl o o not " - ich- ' F where TU represents H, S. dalkyl, E, SI, Vg or nitrile.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно - до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Кк З. що являє собою К За | За є азетидиніл, (ее)According to another embodiment of the first aspect of this invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of this invention, where Kk Z. which is K Za | For is azetidinil, (ee)

С, валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, дигідрохіноліноніл, гідрохіноліноніл, дигідроізохіноліноніл, гідроізохіноліноніл, дигідрохіназоліноніл, гідрохіназоліноніл, хіназолініл, дигідрохіноксаліноніл, гідрохіноксаліноніл, хіноксалініл, бензимідазоліл, 1Н-індазол-5-іл, дигідробензимідазолоніл, « гідробензимідазолоніл, бензимідазолініл, дигідробензтіазолоніл, гідробензтіазолоніл, бензтіазоліл, дигідробензотіофеноніл, гідробензотіофеноніл, дигідробензофураноніл, гідробензофураноніл, бенздіоксоланіл, - с дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, дигідроіндолоніл, гідроіндолоніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індолініл, "» піразоліл, | піразолініл, піразолідиніл, | фураніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, " імідазолідиніл, пуриніл, карбозоліл, піримідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфоліно; необов'язково заміщені, як забезпечено в першому втіленні першого аспекту.С, валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, дигідрохіноліноніл, гідрохіноліноніл, дигідроізохіноліноніл, гідроізохіноліноніл, дигідрохіназоліноніл, гідрохіназоліноніл, хіназолініл, дигідрохіноксаліноніл, гідрохіноксаліноніл, хіноксалініл, бензимідазоліл, 1Н-індазол-5-іл, дигідробензимідазолоніл, « гідробензимідазолоніл, бензимідазолініл, дигідробензтіазолоніл, гідробензтіазолоніл . imidazolidinyl, purinyl, carbazolyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholino; optionally substituted as provided in the first embodiment of the first aspect.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно со до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Кк 3 що являє собою Кк За | ва є о дигідробензимідазолоніл, гідробензимідазолоніл, бензимідазолініл, дигідробензтіазолоніл, гідробензтіазолоніл, бензтіазоліл, дигідробензотіофеноніл, гідробензотіофеноніл, дигідробензофураноніл, гідробензофураноніл, се) 1Н-індазол-5-іл, бенздіоксоланіл, дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, дигідроіндолоніл, гідроіндолоніл, -І 20 індолізиніл, ізоіндоліл, індолініл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, фураніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, пуриніл, карбозоліл, піримідиніл, піперидиніл, піперазиніл або "М морфоліно; необов'язково заміщені, як забезпечено в першому втіленні першого аспекту.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where Kk 3 which is Kk Za | ва є о дигідробензимідазолоніл, гідробензимідазолоніл, бензимідазолініл, дигідробензтіазолоніл, гідробензтіазолоніл, бензтіазоліл, дигідробензотіофеноніл, гідробензотіофеноніл, дигідробензофураноніл, гідробензофураноніл, се) 1Н-індазол-5-іл, бенздіоксоланіл, дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, дигідроіндолоніл, гідроіндолоніл, -І 20 індолізиніл, ізоіндоліл, indolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, furanyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, purinyl, carbozolyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl or "M morpholino; optionally substituted as provided in the first embodiment of the first aspect.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де К З. що являє собою К За | За є азетидиніл, 29 С. валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, дигідрохіноліноніл, гідрохіноліноніл, дигідроізохіноліноніл,According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where K Z. which is K Za | For is azetidinyl, 29 S. valkyl, Co valkenyl, Co valkynyl, dihydroquinolinonyl, hydroquinolinonyl, dihydroisoquinolinonyl,

ГФ) гідроізохіноліноніл, дигідрохіназоліноніл, гідрохіназоліноніл, хіназолініл, дигідрохіноксаліноніл, 7 гідрохіноксаліноніл, хіноксалініл, бензимідазоліл, 1Н-індазол-5-іл, дигідробензимідазолоніл, гідробензимідазолоніл, бензимідазолініл, дигідробензтіазолоніл, гідробензтіазолоніл, бензтіазоліл, во дигідробензотіофеноніл, гідробензотіофеноніл, дигідробензофураноніл, гідробензофураноніл, бенздіоксоланіл, дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, карбозоліл, піримідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфоліно; необов'язково заміщені, як забезпечено в першому втіленні першого аспекту.ГФ) гідроізохіноліноніл, дигідрохіназоліноніл, гідрохіназоліноніл, хіназолініл, дигідрохіноксаліноніл, 7 гідрохіноксаліноніл, хіноксалініл, бензимідазоліл, 1Н-індазол-5-іл, дигідробензимідазолоніл, гідробензимідазолоніл, бензимідазолініл, дигідробензтіазолоніл, гідробензтіазолоніл, бензтіазоліл, во дигідробензотіофеноніл, гідробензотіофеноніл, дигідробензофураноніл, гідробензофураноніл, бенздіоксоланіл, dihydrobenzoxazolyl, benzotriazolyl, purinyl, carbazolyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholino; optionally substituted as provided in the first embodiment of the first aspect.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де К З. що являє собою К За | За є азетидиніл, 65 С. валкіл, С» валкеніл, Со валкініл, дигідрохіноліноніл, гідрохіноліноніл, дигідроізохіноліноніл, гідроізохіноліноніл, дигідрохіназоліноніл, гідрохіназоліноніл, хіназолініл, дигідрохіноксаліноніл,According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where K Z. which is K Za | Za is azetidinyl, 65 C. valkyl, C" valkenyl, Co valkynyl, dihydroquinolinonyl, hydroquinolinonyl, dihydroisoquinolinonyl, hydroisoquinolinonyl, dihydroquinazolinonyl, hydroquinazolinonyl, quinazolinyl, dihydroquinoxalinonyl,

гідрохіноксаліноніл, хіноксалініл, бензимідазоліл, бенздіоксоланіл, дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, дигідроіндолоніл, гідроіндолоніл, 1Н-індазол-5-іл, індолізиніл, ізоіндоліл, індолініл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, фураніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, пуриніл, карбозоліл, піримідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфоліно; необов'язково заміщені, як забезпечено в першому втіленні першого аспекту.hydroquinoxalinonyl, quinoxalinyl, benzimidazolyl, benzdioxolanyl, dihydrobenzoxazolyl, benzotriazolyl, dihydroindolonyl, hydroindolonyl, 1H-indazol-5-yl, indolizinyl, isoindolyl, indolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, furanyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidinyl, imidazolinyl carbazolyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholino; optionally substituted as provided in the first embodiment of the first aspect.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де 3, що являє собою К За |За, є бенздіоксоланіл, дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, карбозоліл; необов'язково заміщені, як забезпечено в першому 70 втіленні першого аспекту.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where 3, which is K Za |Za, is benzdioxolanyl, dihydrobenzoxazolyl, benzotriazolyl, purinyl, carbozolyl; optionally substituted as provided in the first embodiment 70 of the first aspect.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Кк З. що являє собою Кк За | За є дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, індоліл, галогеннітрофеніл, галогенпіримідиніл, галогенпуриніл,According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where Kk Z. which is Kk Za | There are dihydrobenzoxazolyl, benzotriazolyl, indolyl, halonitrophenyl, halopyrimidinyl, halopurinyl,

Су залкілнітроамінопіримідиніл, триазолопіримідиніл, піридил, 1Н-індазол-5-іл, феніл або бенздіоксоланіл.Su alkylnitroaminopyrimidinyl, triazolopyrimidinyl, pyridyl, 1H-indazol-5-yl, phenyl or benzdioxolanyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де СО являє собою С) і де зазначені сполуки мають абсолютну конфігурацію К.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where CO is C) and where said compounds have the absolute configuration K.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де СО являє собою С) і де зазначені сполуки мають абсолютну конфігурацію 5.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where CO is C) and where said compounds have the absolute configuration 5.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де С) являє собою С)" і де зазначені сполуки мають абсолютну конфігурацію К.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where C) is C)" and where said compounds have the absolute configuration K.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно Ге! до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де С) являє собою С)" і де зазначені сполуки мають о абсолютну конфігурацію 5.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to Ge! to the first embodiment of the first aspect of this invention, where C) is C)" and where said compounds have the absolute configuration 5.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де т і п кожний, має значення 1.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where t and n each have a value of 1.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно - до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де О являє собою 0.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where O represents 0.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно - до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де А являє собою С (о)According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where A is C (o)

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де А являє собою СН. оAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where A is CH. at

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно (ее) до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де А являє собою М.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to (ee) of the first embodiment of the first aspect of the present invention, where A is M.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Е являє собою М. «According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where E represents M.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Е являє собою СН. - с Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно ч» до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де Е являє собою С " Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де зазначені сполуки демонструють СОКР зв'язування |Сьо менше, ніж ТОнНМ. бо Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно о до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де зазначені сполуки демонструють СОКР зв'язуванняAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where E is CH. - c According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where E represents C " According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first an embodiment of the first aspect of the present invention, wherein said compounds exhibit a SOCR binding |O less than that of TONM. According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, wherein said compounds exhibit SOKR binding

ІСво менше, ніж ТООнНМ. со Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно -І 20 до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де зазначені сполуки демонструють СОЕР зв'язуванняISvo less than TOOnNM. According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to -I 20 to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where said compounds exhibit COER binding

ІСьо менше, ніж Т00ОнНМ. "м Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 1; і С, ) і Е разом утворюють АХ абоThis is less than T00OnNM. "m According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p is 1; and C, ) and E together form AX or

АУ. 99 Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідноAU. 99 According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it enables the preparation of compounds according to

ГФ) до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 1; і б, у і Е разом утворюють АХ, г Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 1; і с, у і Е разом утворюють АУ. 60 Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де АХ являє собою конденсований гетероцикл, який має два конденсованих кільця, що містять від 5 до 7 членів у кожному із зазначених кілець, зазначений гетероцикл, що містить від одного до чотирьох однакових або різних гетероатомів, обраних із групи, що складається з О, М і 8; і необов'язково містить 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначеного 65 Кконденсованого гетероциклу.GF) to the first embodiment of the first aspect of this invention, where p has a value of 1; and b, y and E together form АХ, d According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 1; and c, y and E together form AU. 60 According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where AX is a fused heterocycle having two fused rings containing from 5 to 7 members in each of said rings, said heterocycle containing from one to four identical or different heteroatoms selected from the group consisting of O, M and 8; and optionally contains 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the specified 65 K fused heterocycle.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де АХ являє собою конденсований гетероцикл, який має два конденсованих кільця, що містять від 5 до 7 членів у кожному із зазначених кілець, зазначений гетероцикл, що містить від одного до чотирьох однакових або різних гетероатомів, обраних із групи, що складається з О, М із.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it provides compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, wherein AX is a fused heterocycle having two fused rings containing from 5 to 7 members in each of said rings, indicated a heterocycle containing from one to four identical or different heteroatoms selected from the group consisting of O, M, and.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де АХ являє собою конденсований гетероцикл, який має два конденсованих кільця, що містять від 5 до 7 членів у кожному із зазначених кілець, зазначений гетероцикл, що містить від одного до чотирьох однакових або різних гетероатомів, обраних із групи, що складається з О, М 70 і5іде АХ є заміщений феніл.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it provides compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, wherein AX is a fused heterocycle having two fused rings containing from 5 to 7 members in each of said rings, indicated a heterocycle containing from one to four identical or different heteroatoms selected from the group consisting of O, M 70 and 5 where AX is substituted phenyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де АХ являє собою конденсований гетероцикл, описаний у данному описі.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where AX is a fused heterocycle described herein.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно 12 до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де АУ являє собою 4-6--ленний гетероцикл, що містить від одного до трьох гетероатомів, обраних із групи, що складається з 0, М і 5; і необов'язково містить від 1 до 2 карбонілів, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначеного 4-6-ч-ленного гетероциклу.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to 12 of the first embodiment of the first aspect of the present invention, where AU is a 4-6-ene heterocycle containing from one to three heteroatoms selected from the group consisting of with 0, M and 5; and optionally contains from 1 to 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the specified 4-6-membered heterocycle.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де АУ являє собою 4-6--ленний гетероцикл, що містить від одного до трьох гетероатомів, обраних із групи, що складається зО, М і 5.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where AU is a 4-6-ene heterocycle containing from one to three heteroatoms selected from the group consisting of , M and 5.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де АУ являє собою 4-6--ленний гетероцикл, що містить від одного до трьох гетероатомів, обраних із групи, що складається з 0, М і 5; і необов'язково містить від 1 сч ов дО карбонілів, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначеного 4-6--ленного гетероциклу; і де АУ є заміщений феніл. (о)According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where AU is a 4-6-ene heterocycle containing from one to three heteroatoms selected from the group consisting of 0, M and 5; and optionally contains from 1 to 10 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the specified 4-6-ene heterocycle; and where AU is substituted phenyl. (at)

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де АУ являє собою 4-6--ленний гетероцикл, описаний у данному описі. М зо Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і) кожний приєднаний ї- до А, тоді б, 0) ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної Ф системи, що містить А і де 0, / і А разом являють собою ЗА або ЗА".According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where AU is a 4-6-ene heterocycle described in this description. According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that C and) each attached to A, then b, 0) and A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated Ф system containing A and where 0, / and A together represent ЗА or ЗА".

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно о до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що 5 і / кожний приєднаний со до А, тоді б, 0) ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А і де 0, /) і А разом являють собою СА".According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that 5 and / are each attached to A, then b, 0) and A together form spirocyclic ring system with the specified rings of the specified system containing A and where 0, /) and A together represent CA".

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно « до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і / кожний приєднаний до А, тоді б, 9) Її А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної - с системи, що містить А і де 0, і А разом являють собою ЗДА". а Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно ,» до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і) кожний приєднаний до А, тоді б, 0) ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А і де 0, ) і А разом являють собою СОА! і СА" являє собою АХ, (ее) Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно о до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і / кожний приєднаний до А, тоді б, 0) ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної о системи, що містить А і де 0, / і А разом являють собою СА і ОА" являє собою АУ. -І 20 Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно -ч до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і) кожний приєднаний до А, тоді б, 0) ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А і де С, У і А разом являють собою СА" і ОА" являє собою АХ. 5 Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що с і) кожний приєднаний до (Ф) А, тоді 0, У Її А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, ко що містить А і де 0, У і А разом являють собою ЗА" і (ОА" являє собою АУ.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that C and / are each attached to A, then b, 9) Its A together form a spirocyclic a ring system with the specified rings of the specified - c system containing A and where 0 and A together represent ZDA." and According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to "to the first embodiment of the first aspect of the present invention , where p has the value 0 such that C and) are each attached to A, then b, 0) and A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated system containing A and where 0, ) and A together represent SOA! and CA" represents AX, (ee) According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it allows to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that C and / are each attached ny to A, then b, 0) and A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated o system containing A and where 0, / and A together represent CA and OA" represents AU. -I 20 According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that C i) each attached to A, then b, 0) i And together form a spirocyclic ring system with the specified rings of the specified system containing A and where C, U and A together represent CA" and OA" represents AX. 5 According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that c and) are each attached to (F) A, then 0, U Her A together form a spirocyclic ring system with the specified rings of the specified system, which contains A and where 0, U and A together represent ZA" and (OA" represents AU.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно бо до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і.) кожний приєднаний доAccording to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that C i.) each attached to

А, тоді 0, У Її А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А і де 0, у ії А разом утворюють гетероцикл, обраний із групи, що складається з імідазолінонілу, імідазолідинонілу, дигідрохінолінонілу, дигідроізохінолінонілу, дигідрохіназолінонілу, дигідрохіноксалінонілу, дигідробензоксазинілу, гідробензоксазинілу, дигідробензоксазинонілу, 65 дигідробензимідазолонілу, дигідробензимідазолілу, дигідробензтіазолонілу, дигідробензтіазолілу, дигідробензотіофенонілу, дигідробензофуранонілу, дигідроіндолонілу, індолінілу, піразолінілу, піразолідинілу,A, then 0, U Her A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated system containing A and where 0, y and A together form a heterocycle selected from the group consisting of imidazolinonyl, imidazolidinonyl, dihydroquinolinonyl, dihydroisoquinolinonyl, dihydroquinazolinonyl, dihydroquinoxalinonyl, dihydrobenzoxazinyl, hydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazinonyl, 65 dihydrobenzimidazolonyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzthiazolonyl, dihydrobenzthiazolyl, dihydrobenzothiophenonyl, dihydrobenzofuranonyl, dihydroindolonyl, indolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl,

піролінілу, піролідинілу, імідазолінілу, імідазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу і морфоліно; де зазначений огетероцикл є необов'язково заміщений |індолінілу, піразолінілу, піразолідинілу, піролінілу, піролідинілу, імідазолінілу, імідазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу і морфоліно.pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholino; where said heterocycle is optionally substituted with indolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholino.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і) кожний є приєднаним до А, тоді б, 0) ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А і де с, ) і А разом утворюють гетероцикл, обраний із групи, що складається з імідазолінонілу, імідазолідинонілу, дигідрохінолінонілу, дигідроізохінолінонілу, дигідрохіназолінонілу, 70 Ддигідрохіноксалінонілу, дигідробензоксазинілу, гідробензоксазинілу і дигідробензоксазинонілу.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that C and) are each attached to A, then b, 0) and A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated system containing A and where c, ) and A together form a heterocycle selected from the group consisting of imidazolinonyl, imidazolidinonyl, dihydroquinolinonyl, dihydroisoquinolinonyl, dihydroquinazolinonyl, 70Ddihydroquinoxalinonyl, dihydrobenzoxazinyl, hydrobenzoxazinyl, and dihydrobenzoxazinonyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і) кожний є приєднаним до А, тоді б, 0) ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А і де с, ) і А разом утворюють гетероцикл, обраний із групи, що складається з 75 імідазолінонілу, імідазолідинонілу, дигідрохінолінонілу, дигідроізохінолінонілу, дигідрохіназолінонілу. дигідрохіноксалінонілу і дигідробензоксазинілу.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that C and) are each attached to A, then b, 0) and A together form a spirocyclic ring system with the specified rings of the specified system containing A and where c, ) and A together form a heterocycle selected from the group consisting of 75 imidazolinonyl, imidazolidinonyl, dihydroquinolinonyl, dihydroisoquinolinonyl, dihydroquinazolinonyl. dihydroquinoxalinonyl and dihydrobenzoxazinyl.

Відповідно до різних втілень другого аспекту даного винаходу забезпечуються фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули (І) як описано в данному описі.According to various embodiments of the second aspect of the present invention, pharmaceutical compositions containing compounds of formula (I) as described herein are provided.

Відповідно до різних втілень третього аспекту даного винаходу забезпечуються способи лікування запалення (особливо неврогенного запалення), головного болю (особливо мігрені), болю, термального ушкодження, циркулюючого шоку, діабетів, Синдрому Рейнода, периферичної артеріальної недостатності, субарахноїдального мозкового крововиливу, росту пухлин, припливу крові, зв'язаного з менопаузою, та інші стани, лікування яких може бути здійснено через антагонізм СОКР рецептора при введенні фармацевтичної композиції, що містить сполуки формули (І), як описано в даному описі. ГаAccording to various embodiments of the third aspect of the present invention, methods are provided for the treatment of inflammation (especially neurogenic inflammation), headache (especially migraine), pain, thermal injury, circulatory shock, diabetes, Raynaud's syndrome, peripheral arterial insufficiency, subarachnoid cerebral hemorrhage, tumor growth, influx blood, associated with menopause, and other conditions, the treatment of which can be carried out through antagonism of the SOKR receptor when introducing a pharmaceutical composition containing compounds of formula (I), as described in this description. Ha

Відповідно до різних втілень четвертого аспекту даного винаходу забезпечується використання сполук даного винаходу, обраних із групи, що складається з (а) імунного регулювання в слизовій оболонці кишечника, о (5) захисного ефекту проти кардіального анафілактичного ушкодження, (с) стимулювання або запобігання інтерлейкінії, 15(1/-15) - стимулювання резорбції кісток, (4) модулювання експресії МК! рецепторів у спинномозкових нейронах і (е) захворювань верхніх дихальних шляхів і хронічного обструктивного захворювання ч- легень, включаючи астму. Дивися (а) Рецептор, подібний до рецептора Кальцитоніну, що експресується на шлунково-кишкові імунні клітини. Надпег, 5іеГапіе; Кпацег, Уепв; Набрегрегдег, Каїпег; Соеке, ВигКкпага; Моіді, -According to various embodiments of the fourth aspect of the present invention, there is provided the use of compounds of the present invention selected from the group consisting of (a) immune regulation in the intestinal mucosa, o (5) protective effect against cardiac anaphylactic injury, (c) stimulation or prevention of interleukin, 15(1/-15) - stimulation of bone resorption, (4) modulation of MK expression! receptors in spinal neurons and (e) diseases of the upper respiratory tract and chronic obstructive pulmonary disease, including asthma. See (a) Calcitonin receptor-like receptor expressed on gastrointestinal immune cells. Nadpeg, 5ieGapie; Kpaceg, Uepv; Nabregregdeg, Kaipeg; Soeke, VygKkpaga; Moidi, -

Кагппеїпл; МсОгедог, Сегага РаїгісК. (пвійше ої РНузіоїюду, РПййррз Опімегейу, Магригду, Септапу. ФдФ)Kagppeipl; MsOgedog, Segaga RaigisK. (prior to Rnuzioiyudu, RPyrrz Opimegeyu, Magrigdu, Septapu. FdF)

Оідезіоп (2002), 66(4), 197-203); (Б) Захисні ефекти пептиду, зв'язаного з геном кальцитоніну, опосередкованого еводіаміну на серцеву анафілаксію морської свинки. Капо, УУеі-Оіпа; би, Мап-Ниа; Ни, оOidesiop (2002), 66(4), 197-203); (B) Evodiamine-mediated protective effects of calcitonin gene-related peptide on guinea pig cardiac anaphylaxis. Kapo, UUei-Oipa; would, Map-Nia; We, Fr

СПапо-Ріпуо; Ме, БРепо; Тап, Сці-5йап; Оепо, Нап-МУи; Її, Миап-діап. Зспоо! ої РІаптасеціїса Зсіепсевз, ееSPapo-Ripuo; Me, Brepo; Tap, Sci-5yap; Oepo, Nap-MUy; Her, Myap-diap. Come on! oi RIaptaseciisa Zsiepsevs, ee

Вераптепі ої Рпагтасоіоду, Сепіга! зоцшій С. далкілом, С..далкокси, С. лгалогеналкілом, ціано, Сз 7циклоалкілом, фенілом, галогенфенілом, фуранілом, піролілом, піролінілом, піролідинілом, імідазолілом, імідазолінілом, імідазолідинілом, піразолілом, піразолінілом, піразолідинілом, піридилом, піримідинілом, піперидинілом, « піперазинілом або морфоліно.Veraptepi oi Rpagtasoiodo, Sepiga! zotzshii C. dalalkyl, C..dalkoxy, C. lhaloalkyl, cyano, C3-7cycloalkyl, phenyl, halophenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, piperidinyl, " piperazinyl or morpholino.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно - с до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і) кожний приєднаний а до А, тоді б, 0) ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної "» системи, що містить А і де с, ) і А разом утворюють гетероцикл, обраний із групи, що складається з імідазолінонілу, імідазолідинонілу, дигідрохінолінонілу, дигідроізохінолінонілу, дигідрохіназолінонілу, дигідрохіноксалінонілу, дигідробензоксазинілу, гідробензоксазинілу, дигідробензоксазинонілу, (ее) дигідробензимідазолонілу, дигідробензимідазолілу, дигідробензтіазолонілу, дигідробензтіазолілу, о дигідробензотіофенонілу, дигідробензофуранонілу, дигідроіндолонілу, індолінілу, піразолінілу, піразолідинілу, піролінілу, піролідинілу, імідазолінілу, імідазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу і морфоліно; де (се) зазначений гетероцикл є необов'язково заміщений С 4.алкілом, С.ілалкокси, С..галогеналкілом, ціано, -1 50 Сзтциклоалкілом, фенілом, галогенфенілом, фуранілом, піразолілом, піразолінілом, піразолідинілом, піридилом, піримідинілом, піперидинілом, піперазинілом або морфоліно. і Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і / кожний приєднаний до А, тоді б, 0) ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А і де б, 0) і А разом утворюють гетероцикл, обраний із групи, що складається з о імідазолінонілу, імідазолідинонілу, дигідрохінолінонілу, дигідроізохінолінонілу, дигідрохіназолінонілу, дигідробензофуранонілу, дигідроіндолонілу, індолінілу, піразолінілу, піразолідинілу, піролінілу, іме) піролідинілу, імідазолінілу, імідазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу і морфолінох де зазначений гетероцикл необов'язково заміщений С .4.алкілом, С.і.аалкокси, С..лгалогеналкілом, ціано, Сзциклоалкілом, бо фенілом, галогенфенілом, піперазинілом або морфоліно.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to - c to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that C and) each attached a to A, then b, 0) and A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated "" system containing A and where c, ) and A together form a heterocycle selected from the group consisting of imidazolinonyl, imidazolidinonyl, dihydroquinolinonyl, dihydroisoquinolinonyl, dihydroquinazolinonyl, dihydroquinoxalinonyl, dihydrobenzoxazinyl, hydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazinonyl , (ee) dihydrobenzimidazolonyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzthiazolonyl, dihydrobenzthiazolyl, o dihydrobenzothiophenonyl, dihydrobenzofuranonyl, dihydroindolonyl, indolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, and morpholine is optionally substituted by heterocycline; With 4.alkyl, C.ylalkyl, C.haloalkyl, cyano, -1.50C.cycloalkyl, phenyl, halophenyl, furanyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholino. and According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it enables the preparation of compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p is 0 such that C and / are each attached to A, then b, 0) and A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated system containing A and where b, 0) and A together form a heterocycle selected from the group consisting of o imidazolinonyl, imidazolidinonyl, dihydroquinolinonyl, dihydroisoquinolinonyl, dihydroquinazolinonyl, dihydrobenzofuranonyl, dihydroindolonyl, indolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl , pyrrolinyl, ime) pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, and morpholinos where the specified heterocycle is optionally substituted by C 4 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-1 haloalkyl, cyano, C 3 cycloalkyl, or phenyl, halophenyl, piperazinyl or morpholino.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і) кожний приєднаний до А, тоді б, 0) ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А і де с, ) і А разом утворюють гетероцикл, обраний із групи, що складається з б5 імідазолінонілу, імідазолідинонілу, дигідрохінолінонілу, дигідроізохінолінонілу, дигідрохіназолінонілу, дигідрохіноксалінонілу, дигідробензоксазинілу, гідробензоксазинілу, дигідробензоксазинонілу,According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that C and) are each attached to A, then b, 0) and A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated system containing A and where c, ) and A together form a heterocycle selected from the group consisting of b5 imidazolinonyl, imidazolidinonyl, dihydroquinolinonyl, dihydroisoquinolinonyl, dihydroquinazolinonyl, dihydroquinoxalinonyl, dihydrobenzoxazinyl, hydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazinonyl,

дигідробензимідазолонілу, дигідробензимідазолілу, дигідробензтіазолонілу, дигідробензтіазолілу, дигідробензотіофенонілу, дигідробензофуранонілу, дигідроіндолонілу, індолінілу, піразолінілу, піразолідинілу, піролінілу, піролідинілу, імідазолінілу, імідазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу і морфоліно.dihydrobenzimidazolonyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzthiazolonyl, dihydrobenzthiazolyl, dihydrobenzothiophenonyl, dihydrobenzofuranonyl, dihydroindolonyl, indolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholino.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і) кожний є приєднаним до А, тоді б, 0) ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А і де с, ) і А разом утворюють гетероцикл, обраний із групи, що складається з імідазолінонілу, імідазолідинонілу, дигідрохінолінонілу, дигідроізохінолінонілу, дигідрохіназолінонілу, 70 Ддигідрохіноксалінонілу, дигідробензоксазинілу, гідробензоксазинілу і дигідробензоксазинонілу.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that C and) are each attached to A, then b, 0) and A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated system containing A and where c, ) and A together form a heterocycle selected from the group consisting of imidazolinonyl, imidazolidinonyl, dihydroquinolinonyl, dihydroisoquinolinonyl, dihydroquinazolinonyl, 70Ddihydroquinoxalinonyl, dihydrobenzoxazinyl, hydrobenzoxazinyl, and dihydrobenzoxazinonyl.

Відповідно до іншого втілення першого аспекту даного винаходу, воно дає змогу отримати сполуки відповідно до першого втілення першого аспекту даного винаходу, де р має значення 0 таке, що С і) кожний є приєднаним до А, тоді б, 0) ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А і де с, ) і А разом утворюють гетероцикл, обраний із групи, що складається з 75 імідазолінонілу, імідазолідинонілу, дигідрохінолінонілу, дигідроізохінолінонілу, дигідрохіназолінонілу, дигідрохіноксалінонілу і дигідробензоксазинілу.According to another embodiment of the first aspect of the present invention, it makes it possible to obtain compounds according to the first embodiment of the first aspect of the present invention, where p has a value of 0 such that C and) are each attached to A, then b, 0) and A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated system containing A and where c, ) and A together form a heterocycle selected from the group consisting of 75 imidazolinonyl, imidazolidinonyl, dihydroquinolinonyl, dihydroisoquinolinonyl, dihydroquinazolinonyl, dihydroquinoxalinonyl, and dihydrobenzoxazinyl.

Відповідно до різних втілень другого аспекту даного винаходу забезпечуються фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули (І) як описано в данному описі.According to various embodiments of the second aspect of the present invention, pharmaceutical compositions containing compounds of formula (I) as described herein are provided.

Відповідно до різних втілень третього аспекту даного винаходу забезпечуються способи лікування запалення (особливо неврогенного запалення), головного болю (особливо мігрені), болю, термального ушкодження, циркулюючого шоку, діабетів, Синдрому Рейнода, периферичної артеріальної недостатності, субарахноїдального мозкового крововиливу, росту пухлин, припливу крові, зв'язаного з менопаузою, та інші стани, лікування яких може бути здійснено через антагонізм СОКР рецептора при введенні фармацевтичної композиції, що містить сполуки формули (І), як описано в даному описі. ГаAccording to various embodiments of the third aspect of the present invention, methods are provided for the treatment of inflammation (especially neurogenic inflammation), headache (especially migraine), pain, thermal injury, circulatory shock, diabetes, Raynaud's syndrome, peripheral arterial insufficiency, subarachnoid cerebral hemorrhage, tumor growth, influx blood, associated with menopause, and other conditions, the treatment of which can be carried out through antagonism of the SOKR receptor when introducing a pharmaceutical composition containing compounds of formula (I), as described in this description. Ha

Відповідно до різних втілень четвертого аспекту даного винаходу забезпечується використання сполук даного винаходу, обраних із групи, що складається з (а) імунного регулювання в слизовій оболонці кишечника, о (5) захисного ефекту проти кардіального анафілактичного ушкодження, (с) стимулювання або запобігання інтерлейкінії, 1Б(1/-15)-стимулювання резорбції кісток, (4) модулювання експресії МК! рецепторів у спинномозкових нейронах і (е) захворювань верхніх дихальних шляхів і хронічного обструктивного захворювання ч- легень, включаючи астму. Дивися (а) Рецептор, подібний до рецептора Кальцитоніну, що експресується на шлунково-кишкові імунні клітини. Надпег, 5іеГапіе; Кпацег, Уепв; Набрегрегдег, Каїпег; Соеке, ВигКкпага; Моіді, -According to various embodiments of the fourth aspect of the present invention, there is provided the use of compounds of the present invention selected from the group consisting of (a) immune regulation in the intestinal mucosa, o (5) protective effect against cardiac anaphylactic injury, (c) stimulation or prevention of interleukin, 1B(1/-15)-stimulation of bone resorption, (4) modulation of MK expression! receptors in spinal neurons and (e) diseases of the upper respiratory tract and chronic obstructive pulmonary disease, including asthma. See (a) Calcitonin receptor-like receptor expressed on gastrointestinal immune cells. Nadpeg, 5ieGapie; Kpaceg, Uepv; Nabregregdeg, Kaipeg; Soeke, VygKkpaga; Moidi, -

Кагппеїпл; МсОгедог, Сегага РаїгісК. (пвійше ої РНузіоїюду, РПййррз Опімегейу, Магригду, Септапу. ФдФ)Kagppeipl; MsOgedog, Segaga RaigisK. (prior to Rnuzioiyudu, RPyrrz Opimegeyu, Magrigdu, Septapu. FdF)

Оідезіоп (2002), 66(4), 197-203); (Б) Захисні ефекти пептиду, зв'язаного з геном кальцитоніну, опосередкованого еводіаміну на серцеву анафілаксію морської свинки. (Капо, УУеі-Оіпо; Ои, Мап-Ниа; Ни, оOidesiop (2002), 66(4), 197-203); (B) Evodiamine-mediated protective effects of calcitonin gene-related peptide on guinea pig cardiac anaphylaxis. (Kapo, UUei-Oipo; Oy, Map-Nia; Ny, o

СПапо-Ріпуо; Ме, БРепо; Тап, Сці-5йап; Оепо, Нап-МУи; Її, Миап-діап. Зспоо! ої РІаптасеціїса Зсіепсевз, ееSPapo-Ripuo; Me, Brepo; Tap, Sci-5yap; Oepo, Nap-MUy; Her, Myap-diap. Come on! oi RIaptaseciisa Zsiepsevs, ee

Оерагптепі ої РНаптасоіоду, Сепігаї Боцшій МОпімегейу, Хіапд-Ха Коай 88, Спапдзпа, Нипап,Oeragptepi oi РНаптасоиоду, Sepigai Botsshii MOpimegeiu, Hiapd-Ha Koai 88, Spapdzpa, Nypap,

Машйпуп-Зсптіедерегу п Агспімез ої РпагтасоїЇоду (2003), 367(3), 306-311; (с) Експериментальне вивчення впливу пептиду, зв'язаного з геном кальцитоніну, на резорбцію кісток, опосередковане інтерлейкіном-1. (ап, Каї; «Mashypup-Zsptiederegu p Agspimezoi RpagtasoiYodu (2003), 367(3), 306-311; (c) Experimental study of the effect of calcitonin gene-related peptide on interleukin-1-mediated bone resorption. (ap, Kai; "

Би, діпдучап; Као, 2пепуи; Шо, Ниаїсап. ЮОерапйтепі ої Огіпоредісв, Хіепе Ногзріга), Топо)і Меадіса! СоПеде,By, dipduchap; Kao, 2pepuy; Sho, Nyaisap. YuOerapytepi oi Ogiporedisv, Hiepe Nogzriga), Topo)i Meadisa! sopede,

Ниаглопуд Опімегейу ої Зсіепсе апа Тесппоіоду, УУипап, Реор. Кер. Спіпа. дошгпа! ої Топдії Медіса! Опімегейу - с (2001), 21(4), 304-3071Ї, (4) Пептид, зв'язаний з геном кальцитоніну, що регулює експресію рецепторів ц нейрокініну-1 за допомогою спинномозкових нейронів пацюка. (Зеуроїд 5, МеСаггоп КЕ, Мегтеїзівїп РО, сгоїй "» КО, Аргапате І. у. Меиговсі. 200323(5): 1816-1824). Юерагітепі ої Меийгозсіепсе, Опімегейу ої Міппевзоїа,Nyaglopud Opimegeiu oi Zsiepse apa Thesppoiodu, UUypap, Reor. Ker. Spipa doshgpa! oh Topdias of Medes! Opimegeyu - s (2001), 21(4), 304-3071Y, (4) A peptide related to the calcitonin gene, which regulates the expression of neurokinin-1 receptors in rat spinal cord neurons. (Zeuroid 5, MeSaggop KE, Megteizivip RO, sgoii "» KO, Argapate I. u. Meigovsi. 200323(5): 1816-1824).

Міппеароїїз, Міппезоїа 55455, апа Оерагітепі ої РНаптасоіоду, Тохісоїюсду, апа Тпегарешіісв, Опімегейу ої Капзаз Меадіса! Сепіег, Капзаз Сіу, Капзаз 66160 (е) Ослаблення антигеноіндукованої гіперреактивності (ос) дихальних шляхів миші з СОКР-недостатністю. АоКкі-Мадазе, ТотоКо; Мадазе, ТаКапіде; Оп-Навпі, Мозпіо;Mippearoiis, Mippezoia 55455, apa Oeragitepi oi RNaptasiodu, Tohisoiyusdu, apa Tpegareshiisv, Opimegeiu oi Capzaz Meadis! Sepieg, Kapzaz Siu, Kapzaz 66160 (e) Attenuation of antigen-induced airway hyperreactivity (OS) of mice with SOKR deficiency. AoKki-Madaze, TotoKo; Madaze, TaKapide; Op-Navpi, Mozpio;

ЗПпіпдо, ТаКауицКі; Кигіпага, ЖМикіко; Матадисні, Мавийпіго; Мататоїйо, Нігозпі; Тогпіа, Теївції; Ода, Его; о Мадаії, Куого; Кигіпйага, НігоКі; Оиспі, Мазиуозпі. ОЮОерагтепі ої Сегіайіс Меадісіпе, ОСгадциаїе Зспоо! ої (Се) Меадісіпе, Опімегейу ої ТоКуо, ТоКуо, дарап. |Атегісап доцгпаі! ої РНпузіоюду (2002), 283 (5,4 РЕ), 1963-1970; (ЇЇ Пептид, зв'язаний з геном кальцитоніну, як медіатор запалення. Зргіпдег, доспеп; Серреці, і Ріегапде!о; Різспег, Ахе!; Сгоперего, Юамід А. Спагіе Сатривз-Мігспом, Юерагітепі ої Редіаніс Рпештоіоду апа "І Іттипоіоду, Оімівіоп ої АПегду Кезеагсп, Нитброїіді-Опімегейу Вегтіїп, Вепіп, Септапу. |Ритопагу РіпагтасоїЇоду 5ZPPipdo, TaKauitsKi; Kihipaga, Zhmykiko; Matadisni, Maviypigo; Matatoiyo, Nigozpi; Togpia, Teivtsi; Ode, Ego; about Madaia, Kuogo; Kigipyaga, NigoKi; Oispi, Maziuozpi. OYUOeragtepi oi Segiaiis Meadisipe, OSgadciaie Zspoo! oi (Se) Meadisipe, Opimegeiu oi ToKuo, ToKuo, darap. |Ategisap dotsgpai! oi RNpuzioyudu (2002), 283 (5.4 RE), 1963-1970; (HER Calcitonin gene-related peptide as a mediator of inflammation. Zrhipdeg, dospep; Serretsi, and Riegapde!o; Rizspeg, Ahe!; Sgoperego, Yuamid A. Spagie Satryvz-Migspom, Jueragitepi oyi Redianis Rpestoiodu apa "I Ittipoiodu, Oimiviop oi APegdu Kezeagsp, Nitbroiidi-Opimegeiu Vegtiip, Vepip, Septapu. |Rytopagu RipagtasoiIodu 5

ТНегареціїсв (2003), 16(3), 121-1301; ії (9) Фармакологічні цілі для інгібірування неврогенного запалення.TNegaretsiisv (2003), 16(3), 121-1301; (9) Pharmacological targets for inhibition of neurogenic inflammation.

Неїуез, 28ц2ваппа; Ріпіег, Егіка; Метеїй, догвеї; З20оіІсвапуі, даповз. ЮОерагпйтепі ої РРІаптасоіоду апа РІпаптасоїШегару, Басийу ої Меадісіпле Опімегейу ої Ресз, Рес5, Нипо. ІСцтепі /МедісіпаїNeiyuez, 28ts2vappa; Ripieg, Egika; Meteius, Dogweis; Z20oiIsvapui, dapovz. YuOeragpytepi oi RRIaptasoidu apa RIpaptasoiShegaru, Basiyu oi Meadisiple Opimegeyu oi Resz, Res5, Nypo. IScstepi / Medisipai

Спетівігу:Апіі-ІпПаттайогу 85: Апіі-АПегду Адепів (2003), 2(2), 191-2181| всі включені як посилання в цьому описі. о Відповідно до різних втілень п'ятого аспекту даного винаходу воно дає змогу отримати комбінації сполук ко даного винаходу з одним або більшою кількістю агентів, обраних з групи, що складається з СОХ-2 інгібіторів,Spetivigu: Apii-IpPattayogu 85: Apii-APegdu Adepiv (2003), 2(2), 191-2181| all are incorporated by reference in this description. According to various embodiments of the fifth aspect of the present invention, it allows to obtain combinations of the compounds of the present invention with one or more agents selected from the group consisting of COX-2 inhibitors,

МЗАЮЗ, аспірину, ацетамінофену, триптанів, ерготаміну і кофеїну для лікування мігрені. 60 Відповідно до шостого аспекту даного винаходу забезпечується іп мімо нетермінальний спосіб, що ідентифікує сполуки проти мігрені.MZAYUZ, aspirin, acetaminophen, triptans, ergotamine and caffeine for migraine treatment. 60 According to a sixth aspect of the present invention, a non-terminal method for identifying anti-migraine compounds is provided.

Відповідно до першого втілення шостого аспекту даного винаходу забезпечується нетермінальний спосіб ідентифікації іп мімо сполук проти мігрені, що включає введення агоніста СОКР -рецептора ссавцям у кількості, ефективній для індукції збільшення течії крові з наступним введенням досліджуваної сполуки в кількості, 65 ефективній для реверсування зазначеного підвищення течії крові, зумовленої СОРЕР, де зазначений ссавець - це трансгенний ссавець з КАМРІ людини, що має Тгр7/74 або ендогенно експресований КАМРІ1 ссавця, що маєAccording to the first embodiment of the sixth aspect of the present invention, there is provided a non-terminal method of identifying anti-migraine compounds comprising administering to mammals an agonist of the SOKR receptor in an amount effective to induce an increase in blood flow followed by administration of the test compound in an amount effective to reverse said increase in blood flow of blood caused by SOREP, wherein said mammal is a transgenic human CAMRI mammal having Tgr7/74 or an endogenously expressed mammalian CAMRI1 having

Тгр74.Tgr74.

Відповідно до іншого втілення шостого аспекту даного винаходу, забезпечується нетермінальний спосіб ідентифікації іп мімо сполук проти мігрені, що включає введення ссавцю дослідної сполуки, до вивільнення агоніста СОКР-рецептора, де зазначений агоніст СОКР-рецептора вводять у кількості, що здатна викликати збільшення течії крові і де зазначені досліджувані сполуки, вводять у кількості, яка здатна пригнітити зазначене зумовлене СОКР збільшення течії крові, де зазначений ссавець-це трансгенний ссавець з КАМР1 людини, що має Тгр74 або ендогенно експресований КАМР'І ссавця, що має Тгр74.According to another embodiment of the sixth aspect of the present invention, there is provided a non-terminal method of identifying anti-migraine compounds comprising administering to a mammal a test compound, prior to the release of a COCR agonist, wherein said COCR agonist is administered in an amount capable of causing an increase in blood flow and wherein said test compounds are administered in an amount capable of suppressing said conditioned SOCR increase in blood flow, wherein said mammal is a transgenic human CAMP1 mammal having Tgr74 or an endogenously expressed mammalian CAMP'I having Tgr74.

Відповідно до іншого втілення шостого аспекту даного винаходу, що забезпечує нетермінальний спосіб 7/о ідентифікації іп мімо сполук проти мігрені, що включає введення ссавцю агоніста СОКР рецептора у кількості, що здатна викликати збільшення діаметра периферичної артерії, з наступним введенням досліджуваної сполуки, в кількості, що здатна реверсувати зазначене збільшення діаметра периферичної артерії, зумовлене СОКР, де зазначений ссавець-це трансгенний ссавець з КАМРІ людини, що має Тгр/4 або ендогенно експресованийAccording to another embodiment of the sixth aspect of the present invention, which provides a non-terminal method 7/o identification of anti-migraine compounds, comprising administering to a mammal an agonist of the SOKR receptor in an amount capable of causing an increase in the diameter of a peripheral artery, followed by administration of the test compound, in an amount that is capable of reversing said increase in the diameter of the peripheral artery caused by SOKR, where said mammal is a transgenic human CAMRI mammal having Tgr/4 or endogenously expressed

КАМРІ ссавця, що має Тгр74.CHAMBERS of a mammal having Tgr74.

Відповідно до іншого втілення шостого аспекту даного винаходу, що забезпечує нетермінальний спосіб ідентифікації іп мімо сполук проти мігрені, що включає введення ссавцю досліджуваної сполуки, до вивільнення агоніста СОКР-рецептора, де зазначений агоніст СОКР-рецептора вводять у кількості, що здатна викликати збільшення діаметра периферичної артерії, і де зазначені досліджувані сполуки, вводять у кількості, що здатна пригнітити збільшення діаметра периферичної артерії, зумовлене СОКР, де зазначений ссавець-це трансгенний ссавець з КАМР1 людини, що має Тгр74 або ендогенно експресований КАМР'І ссавця, що має Тгр74.According to another embodiment of the sixth aspect of the present invention, which provides a non-terminal method for the identification of antimigraine compounds, comprising administering to a mammal the test compound, prior to the release of a COCR agonist, wherein said COCR agonist is administered in an amount capable of causing an increase in the diameter of the peripheral arteries, and where said test compounds are administered in an amount capable of suppressing the increase in diameter of the peripheral artery caused by SOCR, where said mammal is a transgenic mammal with human CAMP1 having Tgr74 or an endogenously expressed mammalian CAMP'I having Tgr74.

Відповідно до інших втілень шостого аспекту даного винаходу, що забезпечують нетермінальний спосіб іп мімо, що ідентифікує сполуки проти мігрені, як описано в даному описі, де зазначена течія крові являє собою лицьову течію крові.According to other embodiments of the sixth aspect of the present invention, providing a non-terminal method for identifying anti-migraine compounds as described herein, wherein said blood flow is facial blood flow.

Відповідно до інших втілень шостого аспекту даного винаходу, що забезпечують нетермінальний спосіб іп сч ов ММо, що ідентифікує сполуки проти мігрені, як описано в даному описі, де зазначений ссавець з ендогенно експресованим КАМРІ, що має Тгр74, - це нелюдиноподібний примат. і)According to other embodiments of the sixth aspect of the present invention, which provide a non-terminal MMO method for identifying anti-migraine compounds as described herein, wherein said mammal with endogenously expressed Tgr74-expressing CAMRI is a non-human primate. and)

Відповідно до інших втілень шостого аспекту даного винаходу, що забезпечують нетермінальний спосіб іп мімо, що ідентифікує сполуки проти мігрені, як описано в даному описі, де зазначений ссавець з ендогенно експресованим КАМРІ, що має Тгр74, - це людина. М зо Відповідно до інших втілень шостого аспекту даного винаходу, що забезпечують нетермінальний спосіб іп мімо, що ідентифікує сполуки проти мігрені, як описано в даному описі, де зазначений ссавець з ендогенно - експресованим КАМРІ, що має Тгр74, являє собою нелюдиноподібного примата і зазначений нелюдиноподібний Ге! примат - це мармозетка.According to other embodiments of the sixth aspect of the present invention, providing a non-terminal IP method for identifying anti-migraine compounds as described herein, wherein said mammal with endogenously expressed Tgr74-bearing CAMRI is a human. According to other embodiments of the sixth aspect of the present invention, which provide a non-terminal method for identifying anti-migraine compounds as described herein, wherein said mammal with endogenously expressed CAMRI having Tgr74 is a non-human primate and said non-human primate Gee! a primate is a marmoset.

Відповідно до інших втілень шостого аспекту даного винаходу, що забезпечують нетермінальний спосіб іп о мімо, що ідентифікує сполуки проти мігрені, як описано в даному описі, де зазначені сполуки проти мігрені є со антагоністами СОКР -рецептора.According to other embodiments of the sixth aspect of the present invention, which provide a non-terminal method of identification of anti-migraine compounds as described herein, wherein said anti-migraine compounds are co-antagonists of the SOKR receptor.

Інші втілення даного винаходу можуть містити відповідні комбінації двох або більше втілень і/або аспектів, розкритих у даному описі.Other embodiments of the present invention may include suitable combinations of two or more embodiments and/or aspects disclosed herein.

Інші втілення даного винаходу можуть містити відповідну підмножину втілень і/або аспектів, розкритих у « даному описі. з с Крім того, ще інші втілення й аспекти винаходу будуть розкриті відповідно до опису, представленого нижче.Other embodiments of the present invention may include a suitable subset of the embodiments and/or aspects disclosed herein. In addition, other embodiments and aspects of the invention will be disclosed in accordance with the description presented below.

Фіг.1. Аналіз за Шилдом. ;» Реакція на дозу СОКР стимулює вироблення сАМР за відсутності (заповнені площі) і наявності (всі інші) концентрацій, що збільшуються (зліва направо), антагоніста СОКР Прикладу 2. Вставка являє собою графікFig.1. Shield analysis. ;" Dose response of SOKR stimulates cAMP production in the absence (filled areas) and presence (all others) of increasing concentrations (left to right) of the SOKR antagonist of Example 2. The inset is a graph

Шилда відношення од дози мінус 1 (Вісь У) проти суд концентрації антагоніста Прикладу 2 (Вісь Х):The plot of the ratio of dose minus 1 (Y-axis) versus the trial concentration of the antagonist of Example 2 (X-axis):

Го! Нахил--0.94, КуУ-0.16нМ.Go! Slope--0.94, KuU-0.16nM.

Фіг.2. Пряма перевірка правильності лицьової течії крові як замінника внутрішньочерепного розширення о артерії у пацюків.Fig. 2. Direct validation of facial blood flow as a surrogate for intracranial arterial dilatation in rats.

Ге) Внутрішньовенне введення поСОКР викликає зіставлюване збільшення відсотка (100-12095 базових), що 5р стосується середнього діаметра артерії мозкової оболонки у пацюків і лицьової течії крові у пацюків (ліві іGe) Intravenous administration of sOKR causes a comparable increase in the percentage (100-12095 base) that 5p refers to the mean diameter of the meningeal artery in rats and the facial blood flow in rats (left and

Ше праві заштриховані площі, відповідно). Попередня обробка пептидним антагоністом СОКР (8-37) викликає 50965-е "І інгібірування наступного внутрішньовенного й оСОКР введення для показників (чорні площі). Діаметр внутрішньочерепної артерії і лицьова течія крові були виміряні одночасно у кожної тварини (п-5 пацюків). Дані означають середнє 1/2 "р«0.05, ""р«0.01 проти відповідного одиночного ПпоСОкР.The right shaded areas, respectively). Pretreatment with the peptide antagonist SOKR (8-37) causes 50965-e "I inhibition of the following intravenous and oSOKR administration for indicators (black areas). The diameter of the intracranial artery and facial blood flow were measured simultaneously in each animal (n-5 rats). Data mean the average 1/2 "p"0.05, ""p"0.01 against the corresponding single PpoSOkR.

Фіг.3. Реакція на дозу для п оСОКР при лазерній доплерівській лицьовій течії крові у нелюдиноподібного о примата.Fig. 3. Dose response for p oSOKR in laser doppler facial blood flow in a nonhuman primate.

Вивільнення поСОКР викликає залежне від дози збільшення лазерної доплерівської лицьової течії крові у де нелюдиноподібних приматів (наприклад, мармозетка). Тварини (п-6), одержували підвищені дози поСОкКР через проміжок часу, що становить ЗО хвилин. Дані являють собою пікову зміну 90 від базового /-1/2, у кожної 60 тварини, що є його власним контролем.Release of pSOCR induces a dose-dependent increase in laser Doppler facial blood flow in de nonhuman primates (e.g., marmoset). Animals (n-6) received increased doses of COcKR after a time interval of 30 minutes. Data represent the peak change of 90 from baseline /-1/2, in each 60 animal, which is its own control.

Фіг.4. Інгібірування СОКР-викликаних змін у лицьовій течії крові у нелюдиноподібного примата.Fig. 4. Inhibition of SOKR-induced changes in facial blood flow in a nonhuman primate.

Новий антагоніст СОКР із Прикладу 2 (чорні площі), введений до посСОгР (заштрихована площа), залежно від дози інгібує СОКР - викликане збільшення лазерної доплерівської лицьової течії крові. Носій (чиста площа) не дав ефекту. Дані являють собою, середнє «-1/2 (п-5-6 приматів у групі). "р«0.05 у порівнянні з одиночним бо СОВР.The new SKR antagonist from Example 2 (black areas) administered to the pSORgR (shaded area) dose-dependently inhibits SKR - induced increase in laser Doppler frontal blood flow. The carrier (clean area) had no effect. The data represent the average of 1/2 (n-5-6 primates in the group). "р" 0.05 in comparison with a single SOVR.

Фіг.5. Вплив антагоніста СОКР на кров'яний тиск у нелюдиноподібного примата.Fig. 5. Effect of a SOKR antagonist on blood pressure in a nonhuman primate.

На відміну від інгібірування лицьової течії крові у примата (див. Фіг.4), що залежить від дози, Приклад 2 має незначний вплив на кров'яний тиск (аналогічне дослідження в окремих тварин, п-6). Тварини одержували повторні дози з Прикладу 2 через проміжок часу, що становить 20 хвилин. Дані барометричного тиску являють собою, у середньому, -1/2 за період, що триває понад 20 хвилин, визначені за допомогою приладу для вимірювання кров'яного тиску.In contrast to the dose-dependent inhibition of facial blood flow in primates (see Fig. 4), Example 2 has a negligible effect on blood pressure (analogous study in individual animals, n-6). Animals received repeated doses from Example 2 after a time interval of 20 minutes. Barometric pressure data represent, on average, -1/2 over a period lasting more than 20 minutes, determined using a device for measuring blood pressure.

Опис даного винаходу повинен бути розглянутий відповідно до законів і принципів утворення хімічного зв'язку. Наприклад, може бути необхідно видалити атом водню, для того щоб розмістити замісник у будь-якому /о заданому положенні.The description of this invention should be considered in accordance with the laws and principles of chemical bond formation. For example, it may be necessary to remove a hydrogen atom in order to place a substituent at any given position.

Термін "гетероциклічний" або "гетероцикл", як його використовують у даному описі, включає циклічні залишки, що містять один або більше гетероатомів (наприклад, 0, М або 5), зазначені гетероцикли включають ті, що є ароматичними і ті, що не є такими, тобто, "аліциклічні", якщо інше не визначено.The term "heterocyclic" or "heterocycle" as used herein includes cyclic residues containing one or more heteroatoms (eg, O, M, or 5), said heterocycles including those that are aromatic and those that are not such, i.e., "alicyclic" unless otherwise specified.

Термін "конденсована біциклічна система", як його використовують у даному описі, коли описують, 7/5 наприклад, 5, б-конденсовану біциклічну систему, що містить від 1 до 4 атомів азоту, включає ароматичні й аліциклічні системи, наприклад, індолізин, індол, ізоіндол, ЗН-індол, індолін, індазол або бензимідазол.The term "fused bicyclic system" as used herein when describing a 7/5, e.g., 5, b-fused bicyclic system containing from 1 to 4 nitrogen atoms includes aromatic and alicyclic systems, e.g., indolizine, indole , isoindole, ZN-indole, indoline, indazole or benzimidazole.

Якщо замісник визначений загалом, тоді будь-які і всі різновиди такого роду включаються до цього аспекту винаходу. Наприклад, замісник, визначений загалом як "піролоніл" (радикал "піролон", пірол, що має карбоніл), включає пірол-2-оніли, де карбоніл є суміжним з азотом і пірол-З-онілами, де між карбонілом і азотом є проміжний метилен.If a substituent is defined generally, then any and all variations of that kind are included in this aspect of the invention. For example, a substituent generally defined as "pyrrolonyl" (a "pyrrolone" radical, a pyrrole having a carbonyl) includes pyrrole-2-onyls where the carbonyl is adjacent to the nitrogen and pyrrole-3-onyls where there is an intermediate between the carbonyl and the nitrogen methylene

Подібним чином, даний винахід вказує на те, що замісник може бути приєднаний у будь-яких та у всіх придатних місцях приєднання зазначеного замісника, якщо інше не визначено.Similarly, the present invention provides that a substituent may be attached at any and all suitable attachment sites for said substituent, unless otherwise specified.

Однак, також слід мати на увазі, що сполуки, які охоплені даним винаходом, є хімічно стабільними, тобто, гетероаліциклічні замісники даного винаходу не повинні бути приєднані таким чином, що гетероатом У су зазначеному гетероаліциклічному заміснику знаходиться в альфа-положенні до місця приєднання, де зазначене місце приєднання також являє собою гетероатом. оHowever, it should also be kept in mind that the compounds encompassed by the present invention are chemically stable, i.e., the heteroalicyclic substituents of the present invention must not be attached such that the heteroatom U of said heteroalicyclic substituent is in the alpha position to the site of attachment where the indicated site of attachment is also a heteroatom. at

Втілення або аспект, що залежить від іншого втілення або аспекту, описує тільки зміни, що мають цінність або умови, що відрізняються від втілення або аспекту, від якого це залежить. Якщо, наприклад, залежне втілення відноситься тільки до РЕ 2, тоді зміни й умови, що не відносяться до К 2, повинні відбивати втілення, че від якого це залежить.An embodiment or aspect that depends on another embodiment or aspect describes only changes that have a value or condition different from the embodiment or aspect on which it depends. If, for example, a dependent embodiment refers only to PE 2, then changes and conditions that do not relate to K 2 must reflect the embodiment that it depends on.

Якщо змінна визначена кількісно значенням, що дорівнює нулю, тоді зв'язок приєднання зазначеної змінної т не повинний бути присутнім. Ге)If a variable is quantified by a value equal to zero, then the connection relation of the indicated variable t should not be present. Gee)

Термін "алкілен", як його використовують у даному описі, означає двовалентний алкан, тобто, алкан, що має два атоми водню, вилучені із зазначеного алкану (зазначені атоми водню видаляють з двох різних атомів о Вуглецю, коли зазначений алкан містить більше, ніж один атом вуглецю), наприклад, -СНоСНосСнН»-. ГеThe term "alkylene" as used herein means a divalent alkane, i.e., an alkane having two hydrogen atoms removed from said alkane (said hydrogen atoms are removed from two different carbon atoms when said alkane contains more than one carbon atom), for example, -СНоСНосСнН»-. Ge

Термін "алкіліден', як його використовують у даному описі, означає алкан, що має два атоми водню, вилучені з одного атома вуглецю в зазначеному алкані, наприклад, н со « 40 . - с Повинно бути зрозуміло, що позначення подвійного зв'язку, що чергуються, у шестичленному кільці 5, ч б--ленної конденсованої структури, представленої формулою (І), є відносними і являють собою делокалізовані х ни орбітальні електрони зазначеного кільця.The term "alkylidene," as used herein, means an alkane having two hydrogen atoms removed from one carbon atom in said alkane, e.g., n co « 40 . - s It should be understood that the designation of a double bond, alternating in the six-membered ring 5, h b--len condensed structure represented by formula (I), are relative and represent delocalized x n orbital electrons of the specified ring.

Термін "арил" або "ар-", як його використовують у даному описі, включає феніл або нафтил.The term "aryl" or "ar-", as used herein, includes phenyl or naphthyl.

Термін "гетероциклічний" або "гетероцикло", як його використовують у даному описі, включає гетероарил і со гетероаліциклічний. о Термін "галоген" або "гало", як його використовують у даному описі, включає фтор, хлор, бром і йод і, крім того, означає один або більше однакових або різних галогенів, що можуть бути заміщені на відповідному со залишку. -І 50 Якщо визначено інакше, аліциклічні вуглеводні, такі як алкіл, алкокси, алкеніл і алкініл можуть представляти розгалужений або прямий ланцюг. "м Повинно бути зрозуміло, що даний винахід може включати будь-які і всі можливі стереоізомери, геометричні ізомери, діастереоізомери, енантіомери, аномери й оптичні ізомери, якщо конкретний опис не визначає інакше.The term "heterocyclic" or "heterocyclo" as used herein includes heteroaryl and co-heteroalicyclic. o The term "halogen" or "halo", as used herein, includes fluorine, chlorine, bromine and iodine and, in addition, means one or more of the same or different halogens that may be substituted on the corresponding co residue. -And 50 If otherwise specified, alicyclic hydrocarbons such as alkyl, alkoxy, alkenyl and alkynyl may be branched or straight chain. "m It should be understood that the present invention may include any and all possible stereoisomers, geometric isomers, diastereoisomers, enantiomers, anomers, and optical isomers, unless the specific description specifies otherwise.

Термін "Ттр74", як його використовують у даному описі, означає, що 74-ий залишок у КАМР1 являє собою оо триптофан ІМаїее еї а). у Віої Спет 2002, 277, 14294-8), посилання включено в даний опис. о Термін "сполуки проти мігрені", як його використовують у даному описі, включає будь-які сполуки, пептид або фрагмент пептиду (модифікований або немодифікований), здатний до реверсування або затухання ю вазодилатації, опосередкованої СОКР рецептором (наприклад, антагоністи СОКР -рецептора).The term "Ttr74", as it is used in this description, means that the 74th residue in KAMP1 is oo tryptophan IMaieee ei a). in Vioya Speth 2002, 277, 14294-8), the reference is included in this description. o The term "anti-migraine compound" as used herein includes any compound, peptide, or peptide fragment (modified or unmodified) capable of reversing or attenuating vasodilation mediated by the SOKR receptor (eg, SOKR receptor antagonists). .

Термін "досліджувані сполуки", як його використовують у даному описі, включає будь-які сполуки, пептид 60 або фрагмент пептиду (модифікований або немодифікований), що бере участь у дослідженні, для того щоб визначити, чи здатна вони до реверсування або затухання вазодилатації за допомогою СОКР-рецептора (наприклад, передбачувані антагоністи СОКР -рецептора).The term "test compounds" as used herein includes any compound, peptide 60, or peptide fragment (modified or unmodified) being tested to determine whether it is capable of reversing or attenuating vasodilation by by means of the SOKR receptor (for example, putative antagonists of the SOKR receptor).

Термін "агоніст СОКР -рецептора", як його використовують у даному описі, включає будь-які сполуки, пептид або фрагмент пептиду (модифікований або немодифікований), здатний викликати вазодилатацію за допомогою б5 СОкР-рецептора, зокрема, наприклад, оСОКкР або РСОКР; інші члени родини кальцитоніну, наприклад, адреномедулін; М-кінцеві СОКР фрагменти, наприклад, СОКР(1-12) СОКР(1-15) і СОКР(1-22); С-кінцеві амідніThe term "SOKR-receptor agonist" as used in this description includes any compound, peptide or peptide fragment (modified or unmodified) capable of causing vasodilatation by means of the β5 SOKR-receptor, in particular, for example, oSOKkR or RSOKR; other members of the calcitonin family, for example, adrenomedullin; M-terminal SOKR fragments, for example, SOKR(1-12), SOKR(1-15) and SOKR(1-22); C-terminal amides

(МН2) версії СОКР, наприклад, СОКР(1-8-МН2), СОКР(1-13-4МН2) або СОКР(1-14-МН2); і СОКР аналоги, що не зустрічаються в природі, наприклад, ІАіа" фу СНоМН)Сув" ПСО, що містять псевдопептидний зв'язок між Аа" і Сув?, Дивися Мадді СА, Комего Р, бСішцшііапі 5, Емаподеїївіа 5, Кедоїї О, Меїї А. Біологічна активність(МН2) versions of SOKR, for example, SOKR(1-8-МН2), SOKR(1-13-4МН2) or SOKR(1-14-МН2); and SOKR analogues that do not occur in nature, for example, IAia" and СНоМН)Сув" PSO, containing a pseudopeptide bond between Aa" and Сув?, See Maddy SA, Comego R, Bsichtsshiapi 5, Emapodeivia 5, Kedoi O, Meiyi A. Biological activity

М-кінцевих фрагментів пептидів, зв'язаних з геном кальцитоніну. Еиг .) РНаптасої. 1990 Арг 10; 179(1-2): 217-9; Оіпд Х, Мітаіажапза 5, Кейй 11. Специфічні М-кінцеві СОКР фрагменти пом'якшують хронічну гіпоксичну легеневу артеріальну гіпертензію у пацюків. Кеди! Рері. 2003 дап 31;110(2):93-9; ії Оеппів Т, Рошгпіег А, 5M-terminal fragments of peptides linked to the calcitonin gene. Eig.) Rnaptasoi. 1990 Arg 10; 179(1-2): 217-9; Oipd H, Mitaiazhapza 5, Keiy 11. Specific M-terminal SOKR fragments alleviate chronic hypoxic pulmonary arterial hypertension in rats. Sneakers! Rary. 2003 supp 31;110(2):93-9; ii Oeppiv T, Roshpieg A, 5

Ріете 5, Оцігіоп К. Залежність структура-активність пептиду, зв'язаного з геном кальцитоніну в периферичних ії мозкових тканинах. Доказ різноманітності рецептора (У Рпаптасо!ї Ехр Тпег 1989 Мом; 251(2): 718-25| включені 70 як посилання в даному описі.Riete 5, Otzigiop K. Structure-activity relationship of the calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor diversity (U Rpaptazoli Exp Threg 1989 Mom; 251(2): 718-25| incorporated 70 by reference herein.

Сполуки даного винаходу можуть існувати у формі фармацевтично прийнятних солей. Такі солі можуть включати адитивні солі з неорганічними кислотами, такими як, наприклад, соляна кислота і сірчана кислота, і з органічними кислотами, такими як, наприклад, оцтова кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, винна кислота і малеїнова кислота. Крім того, у випадку, якщо сполуки даного 75 винаходу містять кислотну групу, зазначена група може існувати у формі солей лужного металу, такого як, наприклад, калійна сіль і натрієва сіль; солей лужноземельного металу, таких як, наприклад сіль магнію і сіль кальцію; і солей з органічними основами, такими як сіль із триетиламонієм і сіль з аргініном. Можуть бути особливо корисні склади для сублінгвального введення, цукрові або малеїновокислі солі. Сполуки даного винаходу можуть бути гідратованими або негідратованими.The compounds of this invention may exist in the form of pharmaceutically acceptable salts. Such salts may include addition salts with inorganic acids, such as, for example, hydrochloric acid and sulfuric acid, and with organic acids, such as, for example, acetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, tartaric acid, and maleic acid. In addition, in the event that the compounds of this invention contain an acid group, said group may exist in the form of alkali metal salts such as, for example, potassium salt and sodium salt; alkaline earth metal salts, such as, for example, magnesium salt and calcium salt; and salts with organic bases, such as the triethylammonium salt and the arginine salt. Sublingual formulations, sugar or maleic acid salts may be particularly useful. The compounds of this invention may be hydrated or non-hydrated.

Сполуки даного винаходу можуть бути введені в такій оральній дозованій формі, як таблетки, капсули (кожна з яких включає склади, що забезпечують тривале вивільнення або тимчасове вивільнення), пігулки, порошки, гранули, еліксири, настоянки, суспензії, сиропи й емульсії. Сполуки даного винаходу можуть також бути введені внутрішньовенно, через черевну порожнину, підшкірно або внутрішньом'язово, всі використовувані дозовані форми добре відомі середньому фахівцю в області фармацевтики. Сполуки можуть вводитися окремо, але, як Ге правило, їх вводять з фармацевтичним носієм, підібраним з урахуванням обраного шляху введення і звичайної о фармацевтичної практики. Сполуки даного винаходу можуть також вводитися в назальній формі за допомогою нанесення місцево придатних інтраназальних носіїв або трансдермальним шляхом, використовуючи трансдермальні ділянки шкіри. Коли сполуки даного винаходу вводять трансдермально, дозування повинне продовжуватися протягом всього періоду. -The compounds of this invention may be administered in oral dosage forms such as tablets, capsules (each of which includes sustained release or time release formulations), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups and emulsions. The compounds of this invention may also be administered intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, or intramuscularly, all dosage forms used being well known to the average pharmaceutical expert. The compounds can be administered alone, but as a rule, they are administered with a pharmaceutical carrier selected taking into account the chosen route of administration and usual pharmaceutical practice. The compounds of this invention can also be administered nasally by applying topically suitable intranasal carriers or transdermally using transdermal skin patches. When the compounds of this invention are administered transdermally, the dosage should be continued throughout the period. -

При дозуванні від О.01мг/кг до ЗОмг/кг, передбачених для сполук даного винаходу, дозування і режими їм дозування, а також планування застосування сполук даного винаходу, повинно в кожному випадку ретельно регулюватися, використовуючи нормальне професійне міркування і з огляду на вік, вагу і стан реципієнта, шлях (о) введення, життєві сили організму і серйозність захворювання. Відповідно до нормальної клінічної практики о оптимальнішим є введення сполуки зі швидким впливом, при рівні концентрації, що забезпечить ефективний вплив, не викликаючи будь-яких шкідливих або несприятливих побічних ефектів. сAt the dosage from 0.01mg/kg to 30mg/kg provided for the compounds of this invention, the dosage and their dosage regimes, as well as the planning of the use of the compounds of this invention, must be carefully regulated in each case, using normal professional judgment and taking into account age, the weight and condition of the recipient, the route(s) of administration, the vitality of the body and the severity of the disease. According to normal clinical practice, it is more optimal to administer a fast-acting compound at a concentration level that will provide an effective effect without causing any harmful or adverse side effects. with

СинтезSynthesis

Сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані відповідно до загальних схем, що представлені нижче.The compounds of this invention can be synthesized according to the general schemes presented below.

Змінні, представлені на схемі нижче, визначені відповідно до опису сполук зазначеної вище формули, якщо інше « не визначено. Сполуки даного винаходу можуть бути отримані відповідно до схеми 1 або схеми 2. Можуть також бути використані варіанти зазначених схем для одержання сполук даних винаходів, зазначені варіанти відомі як - с такі середньому фахівцю в даній області. "з Схема 1. Синтез сполук формули " о в о но рснто ши в! урн о о нн (ее) п ш («в)The variables represented in the diagram below are defined according to the description of the compounds of the above formula, unless otherwise defined. The compounds of this invention can be obtained according to scheme 1 or scheme 2. Variants of the specified schemes can also be used to obtain the compounds of the given inventions, the specified variants being known as such to the average specialist in this field. Scheme 1. Synthesis of compounds of the formula urn o o nn (ee) p w («c)

Ф вро ? Х в оF vro? X in o

В р КК) ту, "М АСУ о 1 . ТУ 5 Синтез, описаний на схемі 1, починають зі сполуки формули ЇЇ, що являє собою амінокислоту з захищеною аміногрупою на кінці. Звичайні захисні аміногрупи (РО) включають ВОС, СВІ, і ЕМОС і їхнє введення і видалення (Ф) відомі середньому фахівцю в даній області. Залишок карбонової кислоти сполуки формули Ії конденсують з ко аміном формули НМА 'В2, використовуючи звичайні сполучні пептидні реагенти, щоб утворити амід формули І.In r KK) tu, "M ASU o 1 . TU 5 The synthesis described in scheme 1 begins with a compound of the formula ЖИІ, which is an amino acid with a protected amino group at the end. Common protective amino groups (PO) include BOS, SVI, and EMOS and their introduction and removal (F) are known to one of ordinary skill in the art.The carboxylic acid residue of a compound of formula II is condensed with an amine of formula HMA'B2 using conventional coupling peptide reagents to form an amide of formula I.

Захисні аміногруп видаляють, одержуючи сполуку формули ІМ. Цю сполуку потім конденсують з аміном формули во М (дивися нижче) у змішаній реакції сечовини або ізостеру сечовини, утворюючи сполуку формули І. Утворення змішаної сечовини легко здійснюють, використовуючи фосген, дисукцинімідилкарбонат, карбонілдиімідазол або інші аналоги. Утворення ізостерів сечовини, таких як ціаногуанідини і сульфонілгуанідини, відомі з рівня техніки.Protective amino groups are removed, obtaining a compound of the formula IM. This compound is then condensed with an amine of formula M (see below) in a mixed urea or urea isostere reaction to form a compound of formula I. The formation of mixed urea is easily accomplished using phosgene, disuccinimidyl carbonate, carbonyldiimidazole, or other analogs. The formation of urea isosteres, such as cyanoguanidines and sulfonylguanidines, is known in the art.

Схема 2. Синтез сполук формули б5 о я. в. з й й КЕ ойScheme 2. Synthesis of compounds of the formula b5 o i. in. with and and KE oh

Фу м и ше ше що ж ши зам Не: ее Шу й ни Шин й й ВШ ; лиш м и де р я ха)Fu m my she she what is shi zam Ne: ee Shu y ni Shin y y Vsh ; I'm only here)

Е УE U

Синтез, описаний на схемі 2, починають зі сполуки формули М, що являє собою амінокислоту із захищеною карбоксильною групою на кінці. Захист, як правило, здійснюють через метиловий ефір, але також можуть бути /5 використані інші захисні групи, такі як етил, трет-бутил, і бензилові ефіри. Сполуку формули М конденсують з аміном формули МІЇЇ (дивися нижче) у реакції зі змішаною сечовиною або ізостером сечовини, як зазначено вище, щоб одержати сполуку формули МІ. Сполуку формули МІ перетворюють у вільну кислоту, що являє собою сполуку формули МІЇ, яку потім конденсують з аміном формули НМЕ "В, щоб одержати сполуку формули І.The synthesis described in Scheme 2 begins with a compound of formula M, which is an amino acid with a protected carboxyl group at the end. Protection is usually carried out through a methyl ether, but other protecting groups such as ethyl, tert-butyl, and benzyl ethers may also be used. A compound of formula M is condensed with an amine of formula MI (see below) by reaction with a mixed urea or urea isostere as indicated above to give a compound of formula MI. The compound of formula MI is converted into a free acid, which is a compound of formula MI, which is then condensed with an amine of formula HME "B to obtain a compound of formula I.

Схема 3. Синтез сполук формули о о шо; - . щу - н и Ку дн хауScheme 3. Synthesis of compounds of the formula o o sho; - schu - n i Ku dn hau

Уй І!Whoa!

Синтез, описаний на схемі 3, починають зі сполуки формули МІ! із схеми 2. Сполуку формули М зв'язують із спиртом, К7!-ОН. Така реакція утворення ефіру добре відома середньому фахівцю в даній області, і може бути сч здійснена, наприклад, із сполучними агентами, такими як карбодиімід, у тому числі Ге)The synthesis described in Scheme 3 begins with a compound of the formula MI! from scheme 2. The compound of formula M is connected with an alcohol, K7!-OH. Such an ether formation reaction is well known to one of ordinary skill in the art and can be carried out, for example, with coupling agents such as carbodiimide, including He)

М,М-дициклогексилкарбодиімід. Крім того, часто корисно, особливо для вторинних ефірів і третинних спиртів, включати добавки, що прискорюють реакцію ацилювання сполуки, такої як 4-диметиламінопіридин.M,M-dicyclohexylcarbodiimide. In addition, it is often useful, especially for secondary esters and tertiary alcohols, to include additives that accelerate the acylation reaction of the compound, such as 4-dimethylaminopyridine.

Одержання амінів НМЕ'В2 і формули МІ м зо Аміни формули МІ і НМАЕ"В2 є комерційно доступними, отриманими за допомогою способів з рівня техніки або описаних у даному описі. ї-Preparation of amines NME'B2 and the formula MI m zo Amines of the formula MI and NMAE'B2 are commercially available, obtained using methods from the state of the art or described in this description.

НМ х -7 УшШ (о)NM x -7 UshSh (o)

А, т (ав)A, t (av)

Одержання амінокислот формули ЇЇ і формули М дер й форму. форму. со вн доме «Obtaining amino acids of the formula ІІ and formula M der y form. form so vn dome "

Амінокислоти формули ІІ і формули М можуть бути комерційно доступними або отриманими, як описано на - с схемі 4. "з Схема 4. Синтез сполук формули ІІ і формули М п . З 3, --- «Ж 3-5 Ж « 6 '( :"У УНННЯя Во | -РО со кК-сСо ОМ виAmino acids of formula II and formula M can be commercially available or obtained as described in Scheme 4. ( :"U UNNNYAya Vo | -RO so kK-sSo OM you

ІХ Огер-ОМе о о кор -РО | хIH Oger-OMe o o kor -RO | h

М о н оM o n o

Ше х з "М КЕ ВЗ носова З- -5- С н о ОнShe x z "M KE VZ nosova Z- -5- S n o On

Ф, " з ра хи й й во во МН, оF, "from rah y y vo vo MN, o

УIN

Синтез, описаний на схемі 4, починають з альдегіду формули ІХ, що взаємодіє з фосфонатом гліцину формули Х у реакції конденсації за Вадсворт-Емонсом (У/адвзугопй-Еттопв). Сполуку формули Х депротонують бо за допомогою основи, такої як діазабіциклоундецен або тетраметилгуанідин або інших органічних або неорганічних основ, добре відомих середньому фахівцю в даній області. Подвійний зв'язок отриманої сполуки формули Х!І відновлюють, в результаті чого утворюється сполука формули ХІІ. Відновлення може бути проведене так, що утворюється або рацемат, або при використанні стереоселективного каталізатора енантіомер формули ХІЇ. Такі процеси відновлення можуть відбуватися в результаті переносу гідрування від донорів водню, таких як мурашина кислота або циклогексадієн, або реакції гідрування, використовуючи газоподібний водень, у будь-якому випадку в присутності відповідного каталізатора. Сполуки формули І одержують за допомогою кислотного гідролізу або основного ефіру. Сполуки формули М одержують шляхом видалення захисної групи (РО), використовуючи способи, добре відомі середньому фахівцю в даній області. 70 Інші похідні амінокислот формули ХІ! можуть бути отримані як показано на схемі 5.The synthesis described in Scheme 4 begins with an aldehyde of the formula IX, which interacts with a glycine phosphonate of the formula X in a Wadsworth-Emmons condensation reaction (U/advzugopy-Ettopv). A compound of formula X is deprotonated with a base such as diazabicycloundecene or tetramethylguanidine or other organic or inorganic bases well known to one of ordinary skill in the art. The double bond of the obtained compound of formula XI is restored, as a result of which the compound of formula XII is formed. The reduction can be carried out so that either a racemate is formed, or when using a stereoselective catalyst, an enantiomer of the formula XI. Such reduction processes can occur as a result of transfer hydrogenation from hydrogen donors such as formic acid or cyclohexadiene, or hydrogenation reactions using hydrogen gas, in any case in the presence of a suitable catalyst. Compounds of formula I are obtained by acid hydrolysis or basic ether. Compounds of formula M are prepared by removing the protecting group (PO) using methods well known to one of ordinary skill in the art. 70 Other derivatives of amino acids of formula XI! can be obtained as shown in scheme 5.

Схема 5. Синтез сполуки формули ХІЇ 3 . вн хScheme 5. Synthesis of the compound of formula ХИЙ 3. vn h

КО. м/о ху во. то о В н оKO. m/o hu vo. then o V n o

ХП Х де для здійснення схеми 5, сполуки формули ХІМ являють собою нуклеофільні сполуки, такі як аміни або спирти, здатні брати участь у реакції за Мішелем (Міспае!) із сполукою формули ХІЇЇ, як показано.XP X where to carry out scheme 5, compounds of formula XIM are nucleophilic compounds such as amines or alcohols capable of participating in a Michel reaction (Mispae!) with a compound of formula XIII as shown.

Інші сполуки формули | можуть бути отримані відповідно до схеми 6 або схеми 7. Можна також застосувати варіанти зазначених схем, щоб одержати сполуки даного винаходу, зазначені варіанти відомі середньому фахівцю в даній області.Other compounds of the formula | can be obtained according to scheme 6 or scheme 7. It is also possible to apply variants of the specified schemes to obtain the compounds of the present invention, said variants are known to the average person skilled in the art.

Схема 6. Синтез сполук Формули 5 -- т -- ві - й віScheme 6. Synthesis of compounds of Formula 5 -- t -- vi - i vi

ВУсюю 77 Коров ттррон ро сч х шо що д о хл й о , кв -VUSYUU 77 Cows ttrron growing

Е зм еЕ З в Я во йод - о в о о Ва Мао во Я (г) хк ХУ хУн о | ле со «НН Ар. з , ін АД ко був. У жк -е з он р; МА « ві ко -8, хх І - с Синтез, описаний на схемі 6, починають з комерційно доступних або синтезованих альдегідів. Двовуглецева "» гомологізація і відновлення подвійного зв'язку, що добре відомі з рівня техніки, призводять до утворення " сполук формули ХУ. Деякі із сполук формули ХМ є також комерційно доступними, а інші можуть бути отримані іншими способами, добре відомими середньому фахівцю в даній області. Одержання сполук формули ХМІ і ХМІЇ відомі з рівня техніки як субстратів і продуктів хірального асиметричного синтезу за Евансом (Емапзв). со Гідроліз призводить до утворення сполук формули ХМ. Як і у випадку зі сполуками формули МІ схеми 2, ці ав! карбонові кислоти можуть взаємодіяти з амінами формули В 'В?МН, щоб одержати сполуки формули ХІХ, використовуючи добре відомі методики амідної конденсації. Гідроліз трет-бутилового ефіру призводить до іш утворення сполук формули ХХ, що можуть потім конденсуватися зі сполуками формули МІЇЇ, внаслідок чого -і 20 утворюються сполуки формули І. -ч Схема 7. Синтез сполук формули іме) 60 б5E zm eE Z v I vo yod - o v o o Va Mao vo I (r) hk HU hUn o | le so "NN Ar. with , other AD who was. In zhk -e with on r; MA « vi ko -8, xx I - s The synthesis described in Scheme 6 begins with commercially available or synthesized aldehydes. Two-carbon "" homologation and double bond reduction, which are well known in the art, lead to the formation of "" compounds of the formula XU. Some of the compounds of formula XM are also commercially available, while others may be prepared by other methods well known to one of ordinary skill in the art. Preparation of compounds of the formula KhMI and KhMII are known from the state of the art as substrates and products of chiral asymmetric synthesis according to Evans (Emapzv). Co. Hydrolysis leads to the formation of compounds of the formula ХМ. As in the case of compounds of formula MI of scheme 2, these av! carboxylic acids can react with amines of the formula B'B?MH to give compounds of the formula XIX using well-known amide condensation techniques. Hydrolysis of tert-butyl ether leads to the formation of compounds of the formula XX, which can then condense with compounds of the formula MIII, as a result of which compounds of the formula I are formed.

З сно - 78977 9 оно о он їх ох Ме ОМе б ха ххZ sno - 78977 9 ono o on them oh Me OMe b ha xx

ФоFo

АAND

ЗWITH

У т о т о то сонне: в -- но Ак о АЙ в хх ххIn t o t o to sonne: in -- but Ak o AY in xx xx

Ме хо вгон «МН вMe ho vgon "MN v

АХ о чи м ут в, яЙе в! в В, о 3, - а аAH oh what m ut v, IYe v! in B, at 3, - and a

І 1And 1

Схему 7 також починають з комерційно доступних або синтезованих альдегідів. Вони взаємодіють з диметилсукцинатом у присутності основ, що призводить до утворення сполук формули ХХІ. Відновлення подвійного зв'язку сполуки формули ХХІ призводить до утворення сполуки формули ХХІЇ. Відновлення може бути виконане з одержанням рацемату або при застосуванні стереоселективного каталізатора енантіомера сполуки с ов формули ХХІЇ. Такі процеси відновлення можуть відбуватися внаслідок реакції трансферного гідрування від донорів водню, таких як мурашина кислота або цикпогексадієн, або гідрування з використанням газоподібного і) водню у присутності відповідного каталізатора. Амідне зв'язування з амінами формули МІЇЇ призводить до утворення сполук формули ХХІЇІ, використовуючи добре відомі методики синтезу аміду. Гідроліз метилового ефіру призводить до утворення сполук формули ХХІМ, що потім конденсуються з різними амінами або спиртами, МScheme 7 also starts with commercially available or synthesized aldehydes. They interact with dimethyl succinate in the presence of bases, which leads to the formation of compounds of formula XXI. Reduction of the double bond of the compound of formula XXI leads to the formation of the compound of formula XXII. The reduction can be carried out to obtain a racemate or by using a stereoselective catalyst of the enantiomer of the compound of the formula XXII. Such reduction processes can occur as a result of a transfer hydrogenation reaction from hydrogen donors, such as formic acid or cyclohexadiene, or hydrogenation using gaseous i) hydrogen in the presence of a suitable catalyst. Amide coupling with amines of formula III leads to the formation of compounds of formula XXII using well-known methods of amide synthesis. Hydrolysis of methyl ether leads to the formation of compounds of formula XXIM, which are then condensed with various amines or alcohols, M

Зо що призводить до утворення амідів формули І і ефірів формули І, відповідно.Which leads to the formation of amides of formula I and ethers of formula I, respectively.

Сполуки формули І можуть також бути отримані у відповідності зі Схемою 8. -Compounds of formula I may also be prepared according to Scheme 8. -

Схема 8. Синтез сполук формули | Ге! хі ві о оScheme 8. Synthesis of compounds of the formula | Gee! hee wee o o

Сх ер 0 0---- ов нта В. зе Кон СИ, со о хку р 2 хоSh er 0 0---- ov nta V. ze Kon SY, so o hku r 2 ho

Ж Й Ж пет вв їх 40 пі о хо У» іч а 3, Х, 8 с | ххМ . щ де чо т трудно ее: ВО, -- тех ВО, яз у, (ее) ху 1 о Синтез, описаний на схемі 8, починають з комерційно доступного бензилового ефіруЖ Ж пет вв их 40 pi o ho U» ich a 3, X, 8 s | xxM ш де чо т трудно ее: ВО, -- тех ВО, яз у, (ee) ху 1 о The synthesis described in Scheme 8 begins with commercially available benzyl ether

М-трет-бутилоксикарбоніл-І -аспарагінової кислоти. По-різному захищені похідні аспарагінової кислоти також і, можуть бути використані для зручності синтезу. Бета-карбоксильну групу зв'язують з амінами формули МІ, -І 20 використовуючи звичайні методики пептидного зв'язування. Захисні групи альфа-карбоксильної групи сполуки формули ХХМ видаляють гідрогенолізом, що призводить до утворення сполук формули ХХМІ. Вони потім т конденсуються з амінами формули НМЕ "82, що призводить до утворення сполук формули ХХМІЇ. Захисну групу аміногрупи видаляють обробкою сильними кислотами, такими як трифтороцтова кислота або соляна кислота в органічних розчинниках. Отримані сполуки формули ХХМІІ потім взаємодіють з різними електрофільними реагентами, внаслідок чого отримують сполуки формули І. Наприклад, вони можуть конденсуватися зM-tert-butyloxycarbonyl-I -aspartic acid. Differently protected derivatives of aspartic acid can also be used for ease of synthesis. The beta-carboxyl group is linked to amines of the formula MI, -I 20 using conventional peptide binding techniques. The protective groups of the alpha-carboxyl group of compounds of the formula XXM are removed by hydrogenolysis, which leads to the formation of compounds of the formula XXMI. They are then condensed with amines of the formula HME "82, which leads to the formation of compounds of the formula XXMII. The protecting group of the amino group is removed by treatment with strong acids, such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid in organic solvents. The obtained compounds of the formula XXMII are then reacted with various electrophilic reagents, due to what compounds of formula I are obtained. For example, they can condense with

ГФ) галогенароматичними сполукими, використовуючи відомі способи, що включають нагрівання при різних температурах або каталіз перехідними металами, такими як паладій або мідь, або в стехіометричних кількостях по чи як каталізатори. Вони можуть також взаємодіяти з різними альдегідами або кетонами в умовах відновного алкілування, добре відомого середньому фахівцю в даній області Вони можуть також взаємодіяти з 60 ізоціанатами, ацилхлоридами, або карбамоілхлоридами, щоб одержати похідні сечовини, аміду або карбамату, відповідно. Зрозуміло, що послідовні модифікації, описані вище, можуть бути змінені залежно від вибору захисних груп і порядку їхнього видалення. Сполуки формули | можуть також бути отримані відповідно зі схемою 9.HF) haloaromatic compounds, using known methods involving heating at various temperatures or catalysis by transition metals such as palladium or copper, or in stoichiometric amounts on or as catalysts. They can also react with various aldehydes or ketones under reductive alkylation conditions well known to one of ordinary skill in the art. They can also react with 60 isocyanates, acyl chlorides, or carbamoyl chlorides to give urea, amide, or carbamate derivatives, respectively. It is understood that the sequential modifications described above can be changed depending on the choice of protecting groups and the order of their removal. Compounds of the formula | can also be obtained according to scheme 9.

Схема 9. Синтез сполук формули б5 сич о ЩЕ Шен ко "коеScheme 9. Synthesis of compounds of the formula b5 sich o SCHE Shen ko "koe

Синтез, описаний на схемі 9, починають з іміну формули ХХІХ, отриманого шляхом конденсації етилгліоксалату й амінів формули КЗ-МНо. Вони взаємодіють із хлоридом 2-трет-бутокси-2-оксоетилцинку, що призводить до утворення сполук формули ХХХ. Обробка сильними кислотами дозволяє видалити захисну групу трет-бутилового ефіру, що призводить до утворення вільних кислот формули ХХХІ, що конденсуються з амінами формули МІ, що призводить до утворення на виході сполуки формули ХХХІІ. Етиловий ефір гідролізують за допомогою солі гідроксиду металу або водного розчину основи, що призводить до утворення вільних альфа-кислот формули ХХХІ. Вони, у свою чергу, конденсуються з амінами формули НМАЕ'В2, що призводить ЄМ до утворення сполук формули |. оThe synthesis described in scheme 9 begins with an imine of the formula XXIX, obtained by condensation of ethyl glyoxalate and amines of the formula KZ-MNo. They interact with 2-tert-butoxy-2-oxoethylzinc chloride, which leads to the formation of compounds of the formula XXX. Treatment with strong acids makes it possible to remove the protective group of tert-butyl ether, which leads to the formation of free acids of the formula XXXI, which condense with amines of the formula MI, which leads to the formation of the compound of the formula XXXII. Ethyl ether is hydrolyzed with the help of a metal hydroxide salt or an aqueous base solution, which leads to the formation of free alpha-acids of the formula XXXI. They, in turn, condense with amines of the formula NMAE'B2, which leads EM to the formation of compounds of the formula |. at

Проміжні сполуки і приклади уреїдоамідуIntermediate compounds and examples of ureidoamide

Загальне положення. "Н- і ЗС-ЯМР спектри зняті на приладі Брукер (Вгикег) 500 або З00МГгцу і хімічні зрушення визначені в част, на млн. (5) із стандартом тетраметилсиланом (5-0.0). Всі випарювання проводять при зниженому тиску. Якщо інше не заявлено, !/С/М5 аналіз виконаний на приладі Шимадзу (Зпітаайдги), - використовуючи УМС С18 колонку (Зх5Омм), використовуючи 2хв. лінійний градієнт від 095 до 10095 розчинникаВ че у А при Зхв. циклі. Для І С/М5 аналізу і для одержання НРІ С системи за Шимадзу (Зпітад2и), розчинник А являє б собою: 1095 метанолу/909о води/0.195 трифтороцтової кислоти, а розчинник В являє собою: 9095 метанолу/1090о води/0.190 трифтороцтової кислоти при значенні УФ, визначеному при 22Онм. (ав) 1-Бензил-2",3'-дигідро-2'-оксоспіро-(піперидин-4.41Н)-хіназолін соGeneral provision. "H- and C-NMR spectra were recorded on a Bruker (Vgykeg) 500 or 300 MHz instrument, and chemical shifts were determined in parts per million (5) with the standard tetramethylsilane (5-0.0). All evaporations are carried out under reduced pressure. Unless otherwise specified stated, the !/S/M5 analysis was performed on a Shimadzu device (Zpitaaidgy), - using a UMS C18 column (Хх5 Омм), using a 2-min linear gradient from 095 to 10095 of the solvent in A in the A cycle. For I S/M5 analysis and to obtain NRI C system according to Shimadzu (Zpitad2y), solvent A would be: 1095 methanol/909o water/0.195 trifluoroacetic acid, and solvent B would be: 9095 methanol/1090o water/0.190 trifluoroacetic acid at a UV value determined at 22 Ohm. (ав) 1-Benzyl-2",3'-dihydro-2'-oxospiro-(piperidine-4.41H)-quinazoline so

Г») нен 9995 « - с Поліфосфорну кислоту (113г) нагрівають до температури 100-110907 і перемішують при додаванні й 1-бензилпіперидин-4-ону (9.27мл, 5Оммоль). Потім негайно додають фенілсечовину (9.55г, 7ммоль) невеликими "» порціями в кількості, достатній, щоб уникнути надмірного утворення піни. Суміш нагрівають при температурі 150-16092С7 протягом ночі. Потім до суміші повільно додають воду (200мл), що дає можливість знизити температуру суміші до 100-1109С7 (при більш низьких температурах суміш стає надто в'язкою для (ее) перемішування). Отриманий розчин нейтралізують за допомогою 10М Маон до значення рН, що становить, о приблизно, 8, і після цього екстрагують хлороформом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, а потім концентрують, що призводить до утворення сирого продукту, який очищують за допомогою хроматографії на (се) колонці із силікагелем (6:4 етилацетат/гексан), що призводить до утворення бажаної речовини (9.0г, 5895). Мас -Щ0 20 спектр: 308.25 (МН). 2,3-Дигідро-2'-оксоспіро-(піперидин-4,4 (1 Н)-хіназолін що о нен щоG") nen 9995 " - s Polyphosphoric acid (113g) is heated to a temperature of 100-110907 and stirred while adding 1-benzylpiperidin-4-one (9.27ml, 5Omol). Phenylurea (9.55g, 7mmol) is then immediately added in small "» portions in an amount sufficient to avoid excessive foam formation. The mixture is heated at a temperature of 150-16092С7 overnight. Then water (200ml) is slowly added to the mixture, which makes it possible to lower the temperature of the mixture to 100-1109С7 (at lower temperatures the mixture becomes too viscous for (ee) stirring). The resulting solution is neutralized with 10 M Mahon to a pH value of about 8 and then extracted with chloroform. The organic phase dried over magnesium sulfate and then concentrated to give the crude product, which was purified by silica gel (se) column chromatography (6:4 ethyl acetate/hexane) to give the desired product (9.0 g, 5895). Mass spectrum: 308.25 (MH). 2,3-Dihydro-2'-oxospiro-(piperidine-4,4 (1 H)-quinazoline

Ф)F)

До розчину /1-бензил-2",3'-дигідро-2'-оксоспіро-Іпіперидин-4,4(1'Н)-хіназоліну (1.00г) у дегазованому по метанолі (5Омл) і ЄМ розчині соляної кислоти (2.Омл) додають 1095 паладій на вугіллі (15О0мг). Суміш струшують на апараті Парра в атмосфері водню під тиском бОпсі протягом ночі. | С/М5 показує незавершення реакції. 60 Додають додаткову кількість 1095 паладію на вугіллі (200мг) і суміш струшують протягом понад 2 днів. Після цього весь вихідний продукт вступає в реакцію. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують, що призводить до утворення 531мг бажаної сполуки (6490). Мас спектр: 218.12 (МН). 4-Аміно-4-ціанопіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір б5 мо нн, о оTo a solution of /1-benzyl-2",3'-dihydro-2'-oxospiro-Ipiperidine-4,4(1'H)-quinazoline (1.00 g) in degassed methanol (5 Oml) and EM hydrochloric acid solution (2 .Oml) add 1095 palladium on carbon (15O0mg). The mixture is shaken in a Parr apparatus under a hydrogen atmosphere under bOpsi pressure overnight. | C/M5 shows incomplete reaction. 60 Additional 1095 palladium on carbon (200mg) is added and the mixture is shaken for over 2 days. After this, the entire starting product reacts. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated, resulting in the formation of 531 mg of the desired compound (6490). Mass spectrum: 218.12 (MH). 4-Amino-4-cyanopiperidine-1-carboxylic acid tert -butyl ether b5 mo nn, o o

До добре перемішаного розчину 4-оксо-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (9.Ог, 45.3ммоль) у метанолі додають хлорид амонію (2.6бг, 49.8ммоль) при кімнатній температурі і перемішують протягом години. Додають ціанід натрію (2.44г, 49.8ммоль) і перемішування продовжують протягом ще 16 годин. 70 Реакційну суміш гасять 596 водяним розчином гідрокарбонату натрію (5Омл), розводять водою і метанол видаляють за допомогою випарювання на роторі. Ціаноамін екстрагують хлористим метиленом (З х1О0Омл), сушать над сульфатом натрію і розчинники випарюють, що призводить до утворення бажаної сполуки у вигляді олії з 91956 виходом. "Н-ЯМР (З00Мгц, СОСІз):5 З 95-3.90 (м, 1Н), 3.80-3.71 (м, 1Н), 3.42-3.06 (м, 2Н), 2.04-1.94 (м, 1Н), 1 71-1.50 (м, ЗН). Мас спектр: 226 (МН)". 12 2-Феніл-1,3,8-триазаспіро|4.5|дек-1-ен-4-он, гідрохлоридTo a well-stirred solution of 4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ether (9.0 g, 45.3 mmol) in methanol was added ammonium chloride (2.6 g, 49.8 mmol) at room temperature and stirred for one hour. Sodium cyanide (2.44 g, 49.8 mmol) was added and stirring was continued for another 16 hours. 70 The reaction mixture is quenched with 596% aqueous sodium bicarbonate solution (5Oml), diluted with water, and the methanol is removed by rotary evaporation. The cyanoamine is extracted with methylene chloride (C x 100 Oml), dried over sodium sulfate and the solvents are evaporated, which leads to the formation of the desired compound as an oil in 91956 yield. "H-NMR (300 MHz, SOSIz): 5 C 95-3.90 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.42-3.06 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1 71 -1.50 (m, ZN). Mass spectrum: 226 (MN)". 12 2-Phenyl-1,3,8-triazaspiro|4.5|dec-1-en-4-one, hydrochloride

Ше о М "What about M "

До розчину 4-аміно-4-ціанопіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (1.0г, 4.44ммоль) у хлористому метилені (ЗОмл) додають триетиламін (1.24мл, 8.8вмоля), потім бензоілхлорид (93бмг, 6.ббммоль). сч 29 Через 30 хвилин додають 4-(диметиламіно)піридин (4Омг, 0.3Зммоль) і перемішування продовжують протягом Ге) ще 12 годин. Потім реакційну суміш гасять 1М гідроксидом натрію (1Омл), розводять етилацетатом (10Омл) і виділяють. Органічний шар промивають послідовно 1М гідроксидом натрію (40О0мл), водним розчином гідрокарбонату натрію (5Омл) і розсолом (5Омл), потім сушать над сульфатом натрію. Бажаний продукт, 4-бензоіламіно-4-ціанопіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, одержують з 9095 виходом після - кристалізації, використовуючи 3095 етилацетат у гексані як розчинник. -To a solution of 4-amino-4-cyanopiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ether (1.0g, 4.44mmol) in methylene chloride (30ml) add triethylamine (1.24ml, 8.8vmol), then benzoyl chloride (93bmg, 6.bbmmol) . sch 29 After 30 minutes, 4-(dimethylamino)pyridine (4Omg, 0.3Zmmol) is added and stirring is continued for another 12 hours. Then the reaction mixture is quenched with 1M sodium hydroxide (10ml), diluted with ethyl acetate (100ml) and isolated. The organic layer is washed successively with 1M sodium hydroxide (4000ml), aqueous sodium bicarbonate solution (50ml) and brine (50ml), then dried over sodium sulfate. The desired product, 4-benzoylamino-4-cyanopiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ether, was obtained in 9095 yield after - crystallization using 3095 ethyl acetate in hexane as a solvent. -

У розчин 4-бензоіламіно-4-ціанопіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (1.3г, 4ммоль) у етанолі (1Омл) додають ЄМ гідроксид натрію (1.Бмл), потім 3095 пероксид водню. Потім реакційну суміш о нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом З годин. Після цього реакційну суміш о розводять водою (ЗОмл) і етанол видаляють. Залишок розводять етилацетатом (10Омл). Органічну фазу промивають розсолом (ЗОмл) і сушать над сульфатом натрію. Бажаний продукт, со 4-оксо-2-феніл-1,3,8-триазаспіро|4.5|дек-1-ен-8-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, одержують з 8090 виходом після перекристалізації з 3095 етилацетату в гексані. Трет-бутиловий ефір потім розчиняють у хлористому метилені (бмл) і додають насичений розчин соляної кислоти в діоксані (25мл). Через 2 години « розчинник видаляють, що призводить до утворення 2-феніл-1, З, 8-триазаспіро|(4.5)|дек-1-ен-4-он гідрохлориду у З то вигляді порошку білого кольору з 9595 виходом. "Н-ЯМР (500Мгц, СО53О0): 5 8.23-8.21 (ш 2Н), 7.96-7.92 (м, ін 1н), 7.79-7.76 (м, 2Н), 3.68-3.64 (м, ЗН), 3.31-3.30 (м, 1Н), 2.47-2.44 (м, 4 Н). Мас спектр: 230 (МН)"ю :з» 5-Форміліндазол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір о) со 45 теру" р М оо се) - 20 - «мч Розчин у хлористому метилені (2мл) ди-трет-бутилдикарбонату (388мг, 1.78ммоль) додають краплинами при кімнатній температурі до розчину 1Н-індазол-5-карбальдегіду (27Змг, 1.87ммоль), 4-диметиламінопіридину (114мг, 0.94ммоль) і триетиламіну (0.2бмл, 1.87ммоль) у хлористому метилені (1Омл). Отриманий розчин яскраво-жовтого кольору перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинники видаляють у 59 вакуумі і залишок піддають флеш хроматографії із силікагелем (25г) і етилацетат/гексаном (1:1), що містить 190To a solution of 4-benzoylamino-4-cyanopiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ether (1.3g, 4mmol) in ethanol (1Oml) add EM sodium hydroxide (1.Bml), then 3095 hydrogen peroxide. Then the reaction mixture is heated at reflux temperature for 3 hours. After that, the reaction mixture is diluted with water (3 mL) and the ethanol is removed. The residue is diluted with ethyl acetate (10 Oml). The organic phase is washed with brine (3 mL) and dried over sodium sulfate. The desired product, 4-oxo-2-phenyl-1,3,8-triazaspiro|4.5|dec-1-ene-8-carboxylic acid tert-butyl ether, was obtained in 8090 yield after recrystallization from 3095 of ethyl acetate in hexane. The tert-butyl ether is then dissolved in methylene chloride (bml) and a saturated solution of hydrochloric acid in dioxane (25ml) is added. After 2 hours, the solvent is removed, which leads to the formation of 2-phenyl-1,3,8-triazaspiro|(4.5)|dec-1-en-4-one hydrochloride in the form of a white powder with 9595 yield. "H-NMR (500MHz, СО53О0): 5 8.23-8.21 (w 2H), 7.96-7.92 (m, in 1n), 7.79-7.76 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, ЗН), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 4H). Mass spectrum: 230 (MH)"u:z" 5-Formylindazole-1-carboxylic acid tert-butyl ether o)so 45 teru" r M oo se ) - 20 - "mch A solution in methylene chloride (2 ml) of di-tert-butyl dicarbonate (388 mg, 1.78 mmol) is added dropwise at room temperature to a solution of 1H-indazole-5-carbaldehyde (27 mg, 1.87 mmol), 4-dimethylaminopyridine (114 mg , 0.94mmol) and triethylamine (0.2bml, 1.87mmol) in methylene chloride (1Oml). The resulting bright yellow solution was stirred at room temperature for 16 hours. The solvents were removed in vacuo and the residue was subjected to flash chromatography with silica gel (25g) and with ethyl acetate/hexane (1:1) containing 190

ГФ) триетиламіну в якості елюенту, щоб одержати названу сполуку у вигляді рідини коричнево-жовтого кольору г (414мг, 90965). "Н-ЯМР (СОСІЗ, 500Мгц) 5 10.08 (с, 1Н), 8.38 (с, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 8.25 (д. 9-8.5гц, 1Н), 8.04 (д, 9-8.8гц, 1Н), 1.71 (с, 9Н). ЗС-ЯМР (СОСІв, 125Мгц) 5 191.8, 149.0, 142.5, 140.6, 133.0, 128.3, 126.4, бо 125.8, 115.3, 85.7, 27.8. 5-(2-Бензилоксикарбоніламіно-2-метоксикарбонілвініл)-індазол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір б5HF) of triethylamine as an eluent to give the title compound as a brown-yellow liquid g (414 mg, 90965). "H-NMR (SOSIZ, 500MHz) 5 10.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d. 9-8.5Hz, 1H), 8.04 (d, 9-8.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 9H). ZS-NMR (SOSIv, 125 MHz) 5 191.8, 149.0, 142.5, 140.6, 133.0, 128.3, 126.4, bo 125.8, 115.3, 85.7, 27.8. 5-(2-Benzyloxycarbonyl) -2-methoxycarbonylvinyl)-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ether b5

Ме бий --е во о о йMe biy --e vo o o y

Розчин триметилового ефіру М-(бензилоксикарбоніл)-о-фосфоногліцину /(5.50Г, 16.бммоль) і тетраметилгуанідину (1.9Умл, 15.9ммоль) у безводному тетрагідрофурані (5Омл) перемішують при температурі-789Сб протягом 20 хвилин. До нього повільно за допомогою шприца додають розчин 5-форміліндазол-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (3.72г, 15.1ммоль) у тетрагідрофурані (25мл) протягом понад 10 хвилин. Реакційну суміш перемішують при температурі-782С протягом 4 годин, а потім їй дають можливість нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Розчинник випарюють і отриманий залишок піддають флеш хроматографії на колонці із силікагелем (1:2 етилацетат/гексан), одержуючи названу сполуку у вигляді піни білого кольору (5.77г, 8595). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 8.09 (д, 9-9.Огц, 1Н), 8.08 (с, 1Н), 7.84 (с, 1), 7.67 (д, 9У-9.0гу, 1Н), 7.47 (с, 1Н), 7.30 (уширений с, 5Н), 6.43 (уширений с, 1Н), 5.09 (с, 2Н), 3.84 (с, ЗН), 1.72 (с, 9Н). Мас спектр: 452 (МН). (--5-(2-Аміно-2-метоксикарбонілетил)-індазол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір пий см - ОО ві -A solution of M-(benzyloxycarbonyl)-o-phosphonoglycine trimethyl ether (5.50 g, 16 mmol) and tetramethylguanidine (1.9 Uml, 15.9 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (5 Oml) was stirred at a temperature of -789С for 20 minutes. A solution of tert-butyl ether 5-formylindazole-1-carboxylic acid (3.72g, 15.1mmol) in tetrahydrofuran (25ml) was slowly added to it using a syringe over more than 10 minutes. The reaction mixture is stirred at -782C for 4 hours, and then allowed to warm to room temperature overnight. The solvent was evaporated and the resulting residue was flash chromatographed on a silica gel column (1:2 ethyl acetate/hexane) to give the title compound as a white foam (5.77g, 8595). "H-NMR (SOCIz, 500MHz) 5 8.09 (d, 9-9.Ohz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1), 7.67 (d, 9U-9.0gu, 1H), 7.47 (c, 1H), 7.30 (broadened c, 5H), 6.43 (broadened c, 1H), 5.09 (c, 2H), 3.84 (c, ЗН), 1.72 (c, 9H). Mass spectrum: 452 (МН) (--5-(2-Amino-2-methoxycarbonylethyl)-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ether piy sm - OO vi -

Суміш 5-(2-бензилоксикарбоніламіно-2-метоксикарбонілвініл)-індазол-1-карбонової кислоти трет-бутилового /- ефіру (524мг, 1.1бммоль) і 1095 паладію на вугіллі (бОмг) у метанолі (2О0мл) струшують протягом 4.5 годин під тиском водню 5Опсі, використовуючи гідрогенізатор Парра. Реакційну суміш вакуумують і продувають азотом. оA mixture of 5-(2-benzyloxycarbonylamino-2-methoxycarbonylvinyl)-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ether (524mg, 1.1bmmol) and 1095 palladium on carbon (bOmg) in methanol (200ml) was shaken for 4.5 hours under pressure hydrogen 5Opsi using a Parr hydrogenator. The reaction mixture is evacuated and purged with nitrogen. at

Потім реакційну суміш фільтрують через подушку з целіту, подушку промивають декількома порціями метанолу. «ЗThen the reaction mixture is filtered through a pad of celite, the pad is washed with several portions of methanol. "WITH

Фільтрат метанолу випарюють, що призводить до утворення названої сполуки (З51мг, 9596). "Н-ЯМР (СОСІз, со 5ООМгц) 6 8.12-8.10 (м, 2Н), 7.55 (уширений с, 1Н), 7.37 (дд, 9У-8.9, 1.5гц, 1Н), 3.77-3.75 (м, 1Н), 3.70 (с,The methanol filtrate is evaporated, which leads to the formation of the named compound (351mg, 9596). "H-NMR (SOSIz, so 5OOMHz) 6 8.12-8.10 (m, 2H), 7.55 (broadened c, 1H), 7.37 (dd, 9U-8.9, 1.5hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H) , 3.70 (c,

ЗН), 3.19 (дд, 9У-13.7, 5.5гц, 1Н), 2.99 (дд, У-13.7, 8.Огц, 1Н), 1.72 (с, 9Н). Мас спектр: 320 (МН) "7. ( )3-5-(2-Метоксикарбоніл-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-етил)-індазол « -1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір з с й ч- о " :» й о й ов; в 21 тюо-« В м нн є) о т («в) (Се) Розчин 5-(2-аміно-2-метоксикарбонілетил)-індазол-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (307мг, -1 50 0.9бммоль) і М,М-дисукцинімдилкарбонату (24бмг, 0.961ммоль) і М,М-диізопропілетиламіну (0.6б7мл, 3.84ммоль) у хлористому метилені перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Додають З-піперидин-4-іл-3, що 4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он (238мг, 1.03ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник випарюють і залишок піддають флеш хроматографії, використовуючи суміш хлористий метилен/метанол/триетиламін (93:5:2) у вигляді елюенту, одержуючи сирий продукт (259мгГг, 4795). "Н-ЯМР (СОСІЗ, З00Мгц) 5 8.13-8.10 (м, 2Н), 7.48 (розширений с, 1Н), 7.31 (дд, У-8.8, 1.6бгц, 1Н),ZN), 3.19 (dd, 9U-13.7, 5.5Hz, 1H), 2.99 (dd, U-13.7, 8.Ohz, 1H), 1.72 (s, 9H). Mass spectrum: 320 (MH) "7. ( )3-5-(2-Methoxycarbonyl-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl |-amino)-ethyl)-indazole "-1-carboxylic acid tert-butyl ether with c and ch- o " :" and o and ov; (Ce) Solution of 5-(2-amino-2-methoxycarbonylethyl)-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ether (307mg, -1 50 0.9bmmol ) and M,M-disuccinimidylcarbonate (24 mg, 0.961 mmol) and M,M-diisopropylethylamine (0.6–7 mL, 3.84 mmol) in methylene chloride were stirred for 30 minutes at room temperature. C-piperidin-4-yl-3-4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (238mg, 1.03mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was evaporated and the residue subjected to flash chromatography using methylene chloride/methanol/triethylamine (93:5:2) as eluent to give the crude product (259mgHg, 4795). "H-NMR (SOSIZ, 300MHz) 5 8.13-8.10 (m, 2H), 7.48 (extended s, 1H), 7.31 (dd, U-8.8, 1.6bhz, 1H),

ГФ! 7.16 (т, 9У-8.Огц, 71Н), 7.05 (д, 9У-7.Огц, 71Н), 6.94 (т, 9-7.7гц, 1Н), 6.82 (с, 1Н), 6.66 (д, 9У-8.Огц, МН), 4.98 (д, 9у-7.7гц, 1Н), 4.87-4.81 (м, 1Н), 4.58-4.49 (м, 1Н), 4.26 (с, 2Н), 4.05-3.97 (м, 2Н), 3.74-3.67 (м, о 4Н), 3.29-3.23 (м, 2Н), 2.93-2.84 (м, 2Н), 1.76-1.62 (м, 1Н), 1.70 (с, 9Н), 1.48-1.42 (м, 1Н). Мас спектр: 577 (МН)"7. 2-Триметилсиланілетансульфоніл хлорид 60 !GF! 7.16 (t, 9U-8.Hz, 71H), 7.05 (d, 9U-7.Hz, 71H), 6.94 (t, 9-7.7Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, 9U -8.Hz, MN), 4.98 (d, 9u-7.7Hz, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.05-3.97 (m , 2H), 3.74-3.67 (m, o 4H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.48- 1.42 (m, 1H). Mass spectrum: 577 (MH)"7. 2-Trimethylsilanylethanesulfonyl chloride 60 !

Сульфурилхлорид (4Змл, 539ммоль) додають протягом З хвилин у прозорий розчин трифенілфосфіну (129Г, 49О0ммоль) у хлористому метилені (200мл) при температурі 090 у висушену на полум'ї тригорлу круглодонну бо колбу. Після перемішування при температурі 0 2С протягом 5 хвилин, баню з крижаною водою видаляють і додають порціями 2-триметилсилілетансульфонат натрію (50г, 245ммоль) протягом понад 10 хвилин. Отриману суспензію білого кольору перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім її фільтрують через подушку з целіту. Фільтрат концентрують приблизно до 50мл суміші етилацетат/гексан (1:3, 1000мл) і додають целіт (40г). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і фільтрують через подушку з целіту. Розчинники видаляють у вакуумі й осад поміщають на попередньо змочений стовпчик із силікагелем (З0Омл), використовуючи суміш 1:3 етилацетат/гексан у якості елюєнта. Розчинники видаляють і названу сполуку одержують у вигляді рідини рудого кольору (41.99, 85965). Якщо кінцевий продукт не використовують безпосередньо, його необхідно зберігати в атмосфері азоту в морозильнику або холодильнику, щоб мінімізувати 70 розкладання. "Н-ЯМР (СОСІ», 500МГц) 5 3.61-3.57 (м, 2Н), 1.32-1.27 (м, 2Н), 0.10 (с, 9Н). 1--2-Триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти етиловий ефір . со 28 о. м що їхSulfuryl chloride (43ml, 539mmol) was added over 3 minutes to a clear solution of triphenylphosphine (129G, 49O0mmol) in methylene chloride (200ml) at a temperature of 090 in a flame-dried three-neck round-bottomed flask. After stirring at a temperature of 0 2C for 5 minutes, the ice water bath is removed and sodium 2-trimethylsilylethanesulfonate (50g, 245mmol) is added portionwise over 10 minutes. The resulting white suspension is stirred at room temperature for 16 hours, then it is filtered through a celite pad. The filtrate is concentrated to about 50 ml of a mixture of ethyl acetate/hexane (1:3, 1000 ml) and celite (40 g) is added. The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes and filtered through a pad of celite. Solvents are removed in vacuo and the precipitate is applied to a pre-wetted silica gel column (300 ml) using 1:3 ethyl acetate/hexane as eluent. Solvents are removed and the title compound is obtained as a red liquid (41.99, 85965). If the final product is not used directly, it should be stored under nitrogen in a freezer or refrigerator to minimize 70 decomposition. "H-NMR (SOSI", 500 MHz) 5 3.61-3.57 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.10 (s, 9H). 1--2-Trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indole-5- of carboxylic acid, ethyl ether, so 28 ppm

Розчин 1Н-індол-5-карбонової кислоти етилового ефіру (10.31г, 58.8ммоль) у диметилформаміді (5Омл) додають краплинами при температурі 09С до суміші гідриду натрію (1.83г, 76б.4ммоль) у диметилформаміді (150мл). Отриману суміш перемішують при температурі 09 протягом ЗО хвилин, потім до зазначеної вище суміші повільно додають розчин 2-триметилсиланілетансульфонілхлориду (17.7г, 88.2ммоль) у диметилформаміді (10О0мл) при температурі 0С. Через 2 години додають насичений водний розчин хлориду амонію (200мл) і суміш екстрагують етилацетатом (З0Омл). Після відокремлення водний шар екстрагують с етилацетатом (2х150мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом (3х150мл) і сушать над безводним о сульфатом натрію. Розчинники видаляють у вакуумі і залишок піддають флеш хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш 1:1.5 хлористий метилен/гексан у якості елюенту, щоб одержати названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (15.8г, 7995). "Н-ЯМР (СОСІЗ, 500Мгц) 5 8.36 (д, У-1.5гц, 1Н), 8.03 зо (дд, 4-9.0, 2.Огц, 7Н), 7.92 (д, 9У-8.5гц, 71Н), 7.50 (д, 9-3.огц, М1Н), 6.75 (д, 9-3.огц, 71Н), 3.94 (с, ЗН), - 3.21-3.18 (м, 2Н), 0.84-0.80 (м, 2Н), -0.06 (с, 9Н). "ЗС-ЯМР (СОСІз, 125Мгц) 5 167.3, 137.7, 130.3, 128.3, 125.9, ї- 125.5, 124.0, 112.8, 108.3, 52.2, 51.2, 10.1, -2.1. Мас спектр 354.12 (МН) 7. Ге!A solution of 1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ether (10.31g, 58.8mmol) in dimethylformamide (50ml) was added dropwise at a temperature of 09C to a mixture of sodium hydride (1.83g, 76b.4mmol) in dimethylformamide (150ml). The resulting mixture is stirred at a temperature of 09 for 30 minutes, then a solution of 2-trimethylsilanylethanesulfonyl chloride (17.7g, 88.2mmol) in dimethylformamide (1000ml) is slowly added to the above mixture at a temperature of 0С. After 2 hours, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (200ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (300ml). After separation, the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (2 x 150 ml). The combined organic layers are washed with brine (3x150 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvents were removed in vacuo and the residue was flash chromatographed on silica gel using 1:1.5 methylene chloride/hexane as eluent to afford the title compound as a white solid (15.8g, 7995). "H-NMR (SOSIZ, 500MHz) 5 8.36 (d, U-1.5Hz, 1H), 8.03 zo (dd, 4-9.0, 2.OHz, 7H), 7.92 (d, 9U-8.5Hz, 71H), 7.50 (d, 9-3.ohc, M1H), 6.75 (d, 9-3.ohc, 71H), 3.94 (s, ZH), - 3.21-3.18 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H ), -0.06 (c, 9H). "ZS-NMR (SOCIz, 125 MHz) 5 167.3, 137.7, 130.3, 128.3, 125.9, 125.5, 124.0, 112.8, 108.3, 52.2, 51.2, 10.1, -2.1. Mass spectrum 354.12 (MN) 7. Gee!

Подібним чином одержують: 1-(2-Триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-карбонової кислоти етиловий ефір о со г) о, г 97 / « щ- ші с /х :з» ТН-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 8.51 (с, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 8.21 (дд, У-8.9, 1.5гц, 1Н), 8.12 (д, 9-9.2гц, 1Н), 3.96 (с, ЗН), 3.42-3.39 (м, 2Н), 0.86-0.82 (м, 2Н), -0.02 (с, 9Н). "ЗС-ЯМР (СОСІз, 125Мгц) 5 166.4, 143.1, 141.2, 130.1, 126.5, 125.0, 124.2, 112.9, 52.5, 51.3, 9.8, -2.1. Мас спектр 355.13 (МН). (ог) (1-(2-Триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-іл|-метанол ге; Б -І 50 о Й "і ухIn a similar way: 1-(2-Trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid ethyl ether o so g) o, g 97 / " sh-shi s /x :z" TN-NMR (SOCI3, 500 MHz) 5 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (dd, U-8.9, 1.5hz, 1H), 8.12 (d, 9-9.2hz, 1H), 3.96 (s, ЗН), 3.42-3.39 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). "SS-NMR (SOSIz, 125 MHz) 5 166.4, 143.1, 141.2, 130.1, 126.5, 125.0, 124.2, 112.9, 52.5, 51.3, 9.8, -2.1. Mass spectrum 355.13 (MH). (og) (1-(2) -Trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indol-5-yl|-methanol he; B -I 50 o Y "i uh

Розчин гідриду диізобутилалюмінію (82.9мл, 1М в толуолі, 82.9Уммоль) повільно додають при температурі 02С до розчину 1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти етилового ефіру (8.81г,A solution of diisobutylaluminum hydride (82.9ml, 1M in toluene, 82.9ummol) is slowly added at a temperature of 02C to a solution of 1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indole-5-carboxylic acid in ethyl ether (8.81g,

Ге! 25.9ммоль) у толуолі (200мл). Потім його перемішують при температурі 02С протягом 45 хвилин, реакцію гасять шляхом додавання метанолу (2бмл), пилоподібного декагідрату сульфату натрію (194г) і целіту (2бмл). Суміш о нагрівають до кімнатної температури протягом години і фільтрують через подушку з целіту. Розчинники видаляють у вакуумі, щоб одержати названу сполуку у вигляді дуже в'язкої рідини, що застигає при охолодженні бо у вигляді твердої речовини білого кольору (8.08г, 10095 вихід). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 7.87 (д, У-8.5гц, 1), 7.62 (с, 1), 7.44 (д, 9-3.7гц, 71Н), 7.35 (дд, 9У-8.6, 1.5гц, 1Н), 6.66 (д, 9У-3.7гц, 1Н), 4.79 (с, 2Н), 3.18-3.14 (м, 2Н), 1.73 (с, 1Н), 0.85-0.82 (м, 2Н), -0.06 (с, 9Н). Мас спектр 312.14 (МН)". (1-(2-Триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-іл|-метанол б5Gee! 25.9 mmol) in toluene (200 ml). Then it is stirred at a temperature of 02C for 45 minutes, the reaction is quenched by adding methanol (2bml), powdered sodium sulfate decahydrate (194g) and celite (2bml). The mixture is heated to room temperature for an hour and filtered through a celite pad. Solvents are removed in vacuo to give the title compound as a very viscous liquid which solidifies on cooling as a white solid (8.08g, 10095 yield). "H-NMR (SOSIz, 500MHz) 5 7.87 (d, U-8.5hz, 1), 7.62 (s, 1), 7.44 (d, 9-3.7hz, 71H), 7.35 (dd, 9U-8.6, 1.5 hz, 1H), 6.66 (d, 9U-3.7hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 0.85-0.82 (m, 2H), - 0.06 (s, 9Н). Mass spectrum 312.14 (МН)". (1-(2-Trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-methanol b5

Он о о і 5-53 ,/хHe o o and 5-53 ,/x

Розчин 1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-карбонової кислоти етилового ефіру (висушений /о азеотропно з толуолом (2х), 5.77г, 16.9ммоль) у тетрагідрофурані (50мл) додають при температурі 09С до суміші боргідриду літію (3.68г, 16б9ммоль) у тетрагідрофурані (10О0мл). Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 14 годин. її охолоджують до температури 02С і додають боргідрид літію (3.57). Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 14 годин. Потім її повторно охолоджують до температури 09С і повільно додають насичений водний розчин хлориду амонію (25мл). 75 Отриману суспензію білого кольору фільтрують через подушку з целіту, розчинники видаляють, і залишок піддають флеш хроматографії, використовуючи суміш етилацетат/гексан (1:1.55 з 1956 триетиламіном, щоб одержати названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (3.8г, 7295). "Н-ЯМР (СОЗОО, 500МГгц) 5 8.41 (с, 1), 8.04 (д, 9-8.5гц, 1Н), 7.85 (с, 1Н), 7.61 (дд, 9У-8.5, 1.2гц, 71Н), 4.76 (с, 2Н), 3.49-3.А46 (м, 2Н), 0.76-0.72 (м, 2Н), -0.03 (с, 9Н); ЗС-ЯМР (СО3О0, 125 Мгц) 5 141.2, 140.9, 138.3, 129.2, 125.8, 119,6, 720 412,7, 63.8, 50.8, 9.9, -3.2. Мас спектр 313.12 (МН). 1--2-Триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-карбальдегід о ос і о ге) о з- ,/х м- 3о Розчин (1--2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-іл|. метанолу (2.1г, б./4ммоль) у хлористому їч- метилені (ЗОмл) додають при температурі 09С до суміші активованого діоксиду магнію (22г, висушений б» азеотропно з толуолом (2х)) і хлористого метилену (7Омл) у круглодонну колбу, об'ємом 500мл. Реакційну суміш перемішують при температурі 09С протягом 30 хвилин і фільтрують через подушку з целіту. Розчинники (ав)A solution of 1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid ethyl ether (dried /o azeotropically with toluene (2x), 5.77g, 16.9mmol) in tetrahydrofuran (50ml) was added at a temperature of 09C to a mixture of lithium borohydride ( 3.68g, 16b9mmol) in tetrahydrofuran (10O0ml). The mixture is heated to room temperature and stirred for 14 hours. it is cooled to a temperature of 02C and lithium borohydride (3.57) is added. The mixture is heated to room temperature and stirred for 14 hours. Then it is re-cooled to a temperature of 09C and a saturated aqueous solution of ammonium chloride (25 ml) is slowly added. 75 The resulting white suspension was filtered through a pad of Celite, the solvents removed, and the residue flash chromatographed using ethyl acetate/hexane (1:1.55 with 1956 triethylamine) to give the title compound as a white solid (3.8g, 7295). "H-NMR (SOZOO, 500MHz) 5 8.41 (s, 1), 8.04 (d, 9-8.5hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (dd, 9U-8.5, 1.2hz, 71H), 4.76 (s, 2H), 3.49-3.А46 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); C-NMR (СО3О0, 125 MHz) 5 141.2, 140.9, 138.3 , 129.2, 125.8, 119.6, 720 412.7, 63.8, 50.8, 9.9, -3.2. Mass spectrum 313.12 (MH). 1--2-Trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indole-5-carbaldehyde o os i o ge ) o z- ,/x m- 3o A solution of (1--2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indol-5-yl] methanol (2.1 g, b./4 mmol) in methylene chloride (30 ml) is added at temperature 09C to a mixture of activated magnesium dioxide (22g, dried azeotropically with toluene (2x)) and methylene chloride (7Oml) in a round-bottomed flask with a volume of 500ml. The reaction mixture is stirred at a temperature of 09C for 30 minutes and filtered through a celite pad. Solvents (solvents)

Зв видаляють у вакуумі, щоб одержати названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (1.8г, 8096). тн соThe solvent was removed in vacuo to give the title compound as a white solid (1.8g, 8096). tn co

ЯМР (СОСІЗ, 500Мгц) 6 10.06 (с, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 8.01 (д, 9У-8.бгц, 1Н) (дд, 9У-8.6, 1.5гц, 1Н), 7.54 (д, 4-3.4гц, 1Н), 6.80 (д, 9-3.бгц, 1Н), 3.24-3.20 (м, 2Н), 0.86-0.82 (м, 2Н), -0.06 (с, 9Н). "ЗС-ЯМР (СОСІз, 125Мгц) 191.9, 138.5, 132.3, 130.7, 128.8, 125.3, 125.1, 1134.6, 108.4, 51.4, 10.2, -2.1. Мас спектр 310.12 (МН). «NMR (SOSIZ, 500MHz) 6 10.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, 9U-8.bhz, 1H) (dd, 9U-8.6, 1.5Hz, 1H), 7.54 (d, 4-3.4Hz, 1H), 6.80 (d, 9-3.bhz, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). "ZS-NMR (SOSIz, 125MHz) 191.9, 138.5, 132.3, 130.7, 128.8, 125.3, 125.1, 1134.6, 108.4, 51.4, 10.2, -2.1. Mass spectrum 310.12 (MH). "

Подібним чином одержують: 1-(2-Триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-карбальдегід ші с в п їдйх Я й я к, то Ї чі та (ее) й о ЖК се) Мас спектр 311.10 (ММУ". -1 50 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-іл|-акрилової кислоти метиловий ефір щоIn a similar way, the following is obtained: 1-(2-Trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazole-5-carbaldehyde with starting materials Я and я k, then Я чи and (ee) и о ХК se) Mass spectrum 311.10 (MMU". -1 50 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indol-5-yl|-acrylic acid methyl ether that

Ї н о нео уShe is new

Й оAnd about

Ф) о, Я, ко о / бо 8-7F) o, I, ko o / bo 8-7

Їх 1,1,3,3-Тетраметилгуанідин (0.бдмл, 5.4З3ммоль) додають при кімнатній температурі до розчину триметилового ефіру М-(бензилоксикарбоніл)-с-фосфоногліцину (1.88г, 5.69Уммоль) у тетрагідрофурані (40Омл).Their 1,1,3,3-Tetramethylguanidine (0.bml, 5.433mmol) was added at room temperature to a solution of M-(benzyloxycarbonyl)-c-phosphonoglycine trimethyl ether (1.88g, 5.69µmol) in tetrahydrofuran (400ml).

Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і охолоджують до температури-782С, а потім бо повільно додають розчин 1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-карбальдегіду (1.бг, 5.17ммоль) у тетрагідрофурані (15мл). Отриману реакційну суміш перемішують при температурі-782С протягом 2 годин, а потім нагрівають до кімнатної температури протягом З годин. Розчинники видаляють у вакуумі і залишок піддають флеш хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлористий метилен/гексан (1:1.5) з 190 триетиламіном як елюентом, щоб одержати названу сполуку у вигляді 92:8 2/ БЕ суміші співвідношення визначають шляхом інтегрування СО2СН», для 7 ізомеру при 3.79част. на млн., і для Е ізомеру при 3.б5част. на млн.). Для 7 ізомеру:; "Н-ЯМР (СОЗСМ, 500Мгц) 5 7.96 (с, 1Н), 7.91 (д, 9У-8.5гц, 1Н), 7.66 (д, У-8.гц, 1Н), 7.56 (д, 9У-3.7гц, 1Н), 7.51 (с, 1Н), 7.43-7.35 (м, 5Н), 7.67 (д, 9У-3.7гц, 1Н), 5.16 (с, 2Н), 3.79 (с, ЗН), 3.42-3.38 (м, 2Н), 0.87-0.83 (м, 2Н), -0.04 (с, 9Н). Мас спектр 515.20 (МН).The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and cooled to -782C, and then a solution of 1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indole-5-carbaldehyde (1.bg, 5.17 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was slowly added. The resulting reaction mixture is stirred at a temperature of -782C for 2 hours, and then heated to room temperature for 3 hours. Solvents are removed in vacuo and the residue is flash chromatographed on silica gel using methylene chloride/hexane (1:1.5) with 190 triethylamine as eluent to give the title compound as a 92:8 2/ BE mixture, the ratio is determined by integration of СО2СН» for 7 isomer at 3.79 parts. per million, and for the E isomer at 3.b5chast. per million). For the 7 isomer:; "H-NMR (SOZSM, 500MHz) 5 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, 9U-8.5hz, 1H), 7.66 (d, U-8.hz, 1H), 7.56 (d, 9U-3.7hz . m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mass spectrum 515.20 (MH).

Подібним чином одержують: 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-І(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-іл|-акрилової кислоти метиловий ефір - йIn a similar way: 2-Benzyloxycarbonylamino-3-I(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-acrylic acid methyl ether - and

Флеш хроматографія на силікагелі з використанням хлористого метилену, що містить 190 триетиламіну як с 29 елюент, призводить до утворення названої сполуки у вигляді суміші 95:5 7/Е, визначеної шляхом інтегрування ге) -сн-с(соомМехМноВ2), 3.72г, 9296). Для 7 ізомеру: "Н-ЯМР (СО5СМ, 500Мгц) 5 8.39 (с, 1Н), 8.12 (с, 1Н), 8.03 (д, 9У-8.8гц, 1), 7.84 (дд, 9У-8.8, 1.2гц, 71Н), 7.51 (с, 1Н), 7.43-7.35 (м, 5Н), 5.14 (с, 2Н), 3.81 (с,Flash chromatography on silica gel using methylene chloride containing 190 triethylamine as c 29 eluent leads to the formation of the named compound in the form of a 95:5 7/E mixture, determined by integration of he)-sn-c(soomMechMnoB2), 3.72g, 9296 ). For isomer 7: "H-NMR (СО5СМ, 500MHz) 5 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, 9U-8.8Hz, 1), 7.84 (dd, 9U-8.8, 1.2Hz , 71H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.81 (s,

ЗН), 3.51- 3.47 (м, 2Н), 0.83-0.79 (м, 2Н), -0.02 (с, 9Н). Мас спектр 516.18(МН). їм (--2-Аміно-3-(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-іл|І-пропіонової кислоти метиловий ефір ща о 8 Ф псо й о | «в)ЗН), 3.51-3.47 (m, 2Н), 0.83-0.79 (m, 2Н), -0.02 (с, 9Н). Mass spectrum 516.18(MH). them (--2-Amino-3-(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indol-5-yl|I-propionic acid methyl ether)

Янв) (ее) о, й і; я « / - с У висушену на полум'ї круглодонну колбу, об'ємом 50Омл додають ц 2-бензилоксикарбоніламіно-3-(1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-іл|-акрилової кислоти метиловий "» ефір (2.24 години, 4.3бммоль), метанол (100Омл) і 1095 паладій на вугіллі (0.52г). Суміш дегазують і продувають воднем п'ять разів. Потім її перемішують при кімнатній температурі протягом години і фільтрують через подушкуJanv) (ee) oh, and and; 2-benzyloxycarbonylamino-3-(1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indol-5-yl|-acrylic acid methyl ether (2.24 hours, 4.3bmmol), methanol (100Oml), and 1095 palladium on carbon (0.52g). The mixture was degassed and purged with hydrogen five times. It was then stirred at room temperature for one hour and filtered through a pad

З целіту. Розчинники видаляють і залишок піддають флеш хроматографії, використовуючи суміш (ее) етилацетат/гексан (1:1 і 2:1), що містить 195 триетиламіну, щоб одержати названу сполуку у вигляді безбарвної о в'язкої рідини (1.27г, 7695), що застигає при охолодженні. "Н-ЯМР (СОЗСМ, 500Мгц) 5 7.82 (д, 9У-8.2гц, 1Н), 7.51- 7.49 (м, 2Н), 7.22 (дд, 9У-8.6, 1.5гц, 71Н), 6.72 (д, 9У-3.7гц, 1Н), 3.70 (дд, 9У-7.3, б.1гц, 71Н), 3.65 (с, іс, ЗН), 3.38-3.34 (м, 2Н), 3.08 (дд, 9У-13.4, 5.8гц, 1Н), 2.95 (дд, 9У-13.4, 7.Згц, 1Н), 0.82-0.79 (м, 2Н), -0.05 (с, -І 20 он). ЗС-ЯМР (СОСІз, 125Мгц) 5 176.0, 134.4, 133.4, 131.1, 127.9, 126.4, 122.4, 113.1, 107.7, 56.6, 51.7, -ч 50.8, 41.3, 10.1, -2.7. Мас спектр 383.16 (МН).From Celite. The solvents were removed and the residue was subjected to flash chromatography using a mixture of (ee) ethyl acetate/hexane (1:1 and 2:1) containing 195 triethylamine to give the title compound as a colorless viscous liquid (1.27g, 7695), which solidifies on cooling. "H-NMR (SOZSM, 500MHz) 5 7.82 (d, 9U-8.2Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.22 (dd, 9U-8.6, 1.5Hz, 71H), 6.72 (d, 9U -3.7hz, 1H), 3.70 (dd, 9U-7.3, b.1hz, 71H), 3.65 (s, is, ZN), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.08 (dd, 9U-13.4, 5.8hz . 134.4, 133.4, 131.1, 127.9, 126.4, 122.4, 113.1, 107.7, 56.6, 51.7, -h 50.8, 41.3, 10.1, -2.7 Mass spectrum 383.16 (MH).

Подібним чином одержують: (--2-Аміно-3-І(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти метиловий ефір о н ді о оо бу о іме) "у о 6о о 65 ТНА-ЯМР (СОЗСМ, 500Мгц) 5 8.34 (с, 1), 7.98 (д, У-8.бгц, 1Н), 7.69 (с, 1Н), 7.46 (дд, 9У-8.6, 1.5гуц, 1), 3.71 (дд, 9-7.3, 5.8гц, 1Н), 3.65 (с, ЗН), 3.48-3.44 (м, 2Н), 3.12 (дд, 9У-13.7, 5.8гц, 1Н), 2.97 (дд,In a similar way: (--2-Amino-3-I(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-propionic acid methyl ether)) o 65 TNA-NMR (SOZSM, 500 MHz) 5 8.34 (s, 1), 7.98 (d, U-8.bhz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (dd, 9U-8.6, 1.5 Hz, 1 ), 3.71 (dd, 9-7.3, 5.8hz, 1H), 3.65 (s, ZN), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.12 (dd, 9U-13.7, 5.8hz, 1H), 2.97 (dd,

4-13.7, 7.бгц, 1Н), 0.83-0.79 (м, 2Н), -0.02 (с, 9Н). "ЗС-ЯМР (СОСІз, 125Мгц) 5 175.9, 141.1, 140.5, 134.6, 131.5, 126.0, 122.2, 112.7, 56.4, 51.8, 51.1, 40.9, 9.8, -2.6. Мас спектр 384.15 (МН). (К)-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-іл|І-пропіонової кислоти метиловий ефір н-4-13.7, 7.bhz, 1H), 0.83-0.79 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). "ZS-NMR (SOSIz, 125 MHz) 5 175.9, 141.1, 140.5, 134.6, 131.5, 126.0, 122.2, 112.7, 56.4, 51.8, 51.1, 40.9, 9.8, -2.6. Mass spectrum 384.15 (MH). (K) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|I-propionic acid methyl ether n-

МM

Що Сх. о з с о ц ут о - ра НО осн йо о оWhat St. o z s o c ut o - ra BUT osn yo o o

Реакційну колбу фірми АІКЕКЕЕФ (ЗспіепК), оснащену мішалкою, у камері, що оснащена рукавичками, піддають 3-й разовому циклу вакуум-азотної продувки, заповнюють трифторметилсульфонатом (-)-1,2-біс(2кК,5К)-2,5-діетилфосфолано)бензол (циклооктадієн)родію (І) (12Змг, 0.17ммоль, Ббмольбоб), герметизують за допомогою каучукової мембрани і потім видаляють Кк! камери. 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-І(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-іл|-акрилової кислоти метиловий ефір (1.75г, 3.40ммоль) зважують в іншій реакційній колбі фірми АІКЕКЕЕФ (ЗспіепК), що оснащена мішалкою, і герметизують за допомогою каучукової мембрани. Після 3-й разового циклу продувки вакуум-азотом, його розчиняють у суміші безводного метанолу (/бмл) і безводного хлористого метилену (15мл). Обидва розчинники знекиснюють перед додаванням шляхом барботажу азотом протягом, принаймні, години. Один раз у с розчині, суміш знову піддають З-разовому циклу продувки вакуум-азотом. Через канюлю розчин ге) дегідроамінокислоти вводять у реакційну колбу фірми АІКЕКЕЕФ (Зспіепк), що містить каталізатор. Реакційну суміш піддають 5-разовому циклу продувки вакуум-воднем перед підключенням колби до продувки під тиском в 1 атмосферу водню з балону. Через 16 годин, реакційну суміш піддають З-разовому циклу продувки вакуум-азотом. Розчинник випарюють і залишок піддають хроматографії на колонці (градієнт від 1:4 - етилацетат/гексан до 1:2 етилацетат/гексан), що призводить до утворення 1.5г (8590) названої сполуки у вигляді ча твердої речовини білого кольору з 98.49 її, як визначають за допомогою НРІ С аналізу, використовуючи Спігосе!The AIKEKEEF (ZspiepK) reaction flask, equipped with a stirrer, in a chamber equipped with gloves, is subjected to the 3rd cycle of vacuum-nitrogen purging, filled with trifluoromethyl sulfonate (-)-1,2-bis(2kK,5K)-2,5- diethylphospholano)benzene (cyclooctadiene)rhodium (I) (12 Zmg, 0.17 mmol, Bbmolbob), sealed with a rubber membrane and then removed Kk! camera 2-Benzyloxycarbonylamino-3-I(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-acrylic acid methyl ether (1.75g, 3.40mmol) is weighed in another reaction flask of the company AIKEKEEF (ZspiepK), equipped with a stirrer, and sealed with a rubber membrane. After a 3rd vacuum-nitrogen purge cycle, it is dissolved in a mixture of anhydrous methanol (/bml) and anhydrous methylene chloride (15ml). Both solvents are deoxygenated prior to addition by bubbling with nitrogen for at least hours. Once in the c solution, the mixture is again subjected to a 3-time cycle of purging with vacuum-nitrogen. Through the cannula, the solution of he) dehydroamino acids is introduced into the reaction flask of the company AIKEKEEF (Zspiepk), which contains a catalyst. The reaction mixture is subjected to a 5-fold cycle of vacuum-hydrogen purging before connecting the flask to purging under a pressure of 1 atmosphere of hydrogen from the cylinder. After 16 hours, the reaction mixture is subjected to a 3-fold cycle of purging with vacuum-nitrogen. The solvent is evaporated and the residue is subjected to column chromatography (gradient from 1:4 - ethyl acetate/hexane to 1:2 ethyl acetate/hexane), which leads to the formation of 1.5 g (8590) of the named compound as a white solid with 98.49 determined by NRI C analysis using Spigose!

ОО колонку з 8095 гексаном/2095 етанолом як елюентом (час затримки: 13.9 хвилин для названої сполуки і 11.2 іа хвилин для З-енантіомеру). "Н-ЯМР (СОСІЗ, ЗО0Мгц) 5 8.17 (с, 1Н), 7.98 (д, У-8.8гц, 1Н), 7.47 (с, 7), є 7.35-7.25 (м, 6Н), 5.29-5.24 (м, 1Н), 5.08 (дд, 9У-19.0, 12.1гц, 2Н), 4.73-4.67 (м, 1Н), 3.73 (с, ЗН), 3.38-3 со 32 (м, 2Н), 3.29 (дд, 9У-14.2, 5.6бгц, 1Н), 3.19 (дд, 9У-13.9, 5.6бгц, 1Н), 0.91-0.85 (м, 2Н), -0.02 (с, 9Н). Мас спектр: 518 (МН)"7. (К)-2-Аміно-3-(1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти метиловий ефір не « о ло. - с тв Р (в ;» рай й ді " и НМ осн,OO column with 8095 hexane/2095 ethanol as eluent (retention time: 13.9 minutes for the title compound and 11.2 ia minutes for the 3-enantiomer). "H-NMR (SOSIZ, 30MHz) 5 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, U-8.8hz, 1H), 7.47 (s, 7), is 7.35-7.25 (m, 6H), 5.29-5.24 ( m, 1H), 5.08 (dd, 9U-19.0, 12.1hz, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.73 (s, ЗН), 3.38-3 so 32 (m, 2H), 3.29 (dd, 9U-14.2, 5.6 bhz, 1H), 3.19 (dd, 9U-13.9, 5.6 bhz, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mass spectrum: 518 (МН)"7 . (K)-2-Amino-3-(1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-propionic acid methyl ether Hm of the United Nations,

Суміш (К)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-іл|-пропіонової со кислоти метилового ефіру (1.24г, 2.40ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (124мг) у метанолі (50мл) інтенсивно перемішують протягом 2 годин під тиском водню 5Опсі, використовуючи гідрогенізатор Парра. Реакційну суміш о піддають З-разовому циклу продувки вакуум-азотом. Потім реакційну суміш фільтрують через подушку з целіту, о потім подушку промивають декількома порціями метанолу. Фільтрат метанолу випарюють, що призводить до 5р утворення 87Змг (9695) названої сполуки у вигляді в'язкої смоли. "Н-ЯМР (СОСІ», З00Мгу) 5 8.21 (с, 1Н), 8.02 7 (д, 9У-8.8гц, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 7.38 (д, 9У-8.8гц, 71Н), 3.72 (с, ЗН), 3.38-3.32 (м, 2Н), 3.21 (дд, 9У-13.9, що 5.1гц, 1Н), 2.98 (дд, У-13.9, 7.9гц, 1Н), 0.91-0.85 (м, 2Н), -0.02 (с, 9Н). Мас спектр: 384 (МН). 7-Метил-2-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-2Н-індазол-5-карбальдегід що м о шк -У ІA mixture of (K)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-propionic acid methyl ether (1.24g, 2.40mmol) and 1095 palladium on carbon (124mg) in methanol (50 mL) is stirred vigorously for 2 hours under 5Opsi hydrogen pressure using a Parr hydrogenator. The reaction mixture is subjected to a 3-time cycle of vacuum-nitrogen purging. The reaction mixture is then filtered through a pad of celite, and the pad is then washed with several portions of methanol. The filtrate of methanol is evaporated, which leads to the formation of 87Zmg (9695) of the named compound in the form of a viscous resin." ), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, 9U-8.8hz, 71H), 3.72 (s, ЗН), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.21 (dd, 9U-13.9, which is 5.1hz, 1H ), 2.98 (dd, U-13.9, 7.9hz, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mass spectrum: 384 (MH). 7-Methyl-2-(2- trimethylsilanylethanesulfonyl)-2H-indazole-5-carbaldehyde that can be used -U I

Ф! н щу т о оF! n schu t o o

До суспензії 7-метиліндазол-5-альдегіду (3.0г, 18.7ммоль) у хлористому метилені (15О0мл) додають 60 триетиламін (7.8Змл, 56.2мл, Зекв.), потім краплинами додають чистий 2-триметилсиланілетансульфонілхлорид (5.60г, 28.1ммоль, 1.Бекв.). Суміш поступово стає гомогенною і їй дають можливість перемішуватися при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчин концентрують до мінімальної кількості хлористого метилену, а потім піддають флеш хроматографії на колонці із силікагелем (1:44 етилацетат/гексан), що призводить до утворення 4.7г (7795) продукту у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз, ЗО0МГгц) 5 б 998 (с, 1Н), 8.77 (с, 1Н), 8.09 (с, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 3.64-3.58 (м, 2Н), 2.65 (с, ЗН), 0.88-0.82 (м, 2Н), 0.01 (с, 9Н).To a suspension of 7-methylindazole-5-aldehyde (3.0g, 18.7mmol) in methylene chloride (15O0ml) is added 60 triethylamine (7.8Zml, 56.2ml, Zeq.), then pure 2-trimethylsilanylethanesulfonyl chloride (5.60g, 28.1mmol, 1. Backv.). The mixture gradually becomes homogeneous and is allowed to stir at room temperature for 16 hours. The solution is concentrated to the minimum amount of methylene chloride, and then subjected to flash chromatography on a column with silica gel (1:44 ethyl acetate/hexane), which leads to the formation of 4.7 g (7795) of the product as a pale yellow solid. "H-NMR (SOCI3, 30 MHz) 5 b 998 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 2.65 ( s, ZN), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).

2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(7-метил-2-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-2Н-індазол-5-ілІ-акрилової кислоти метиловий ефір 9 р хх2-Benzyloxycarbonylamino-3-(7-methyl-2-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-2H-indazol-5-ylI-acrylic acid methyl ether 9 r xx

Г о М- С рома ві о і не пра, о т До розчину триметилового ефіру М-(бензилоксикарбоніл)-2-фосфоногліцину (4.93г, 14.9ммоль, 1.Текв.) у безводному тетрагідрофурані (/5мл) додають тетраметилгуанідин (1.78мл, 1.05екв.). Суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 5 хвилин, а потім охолоджують до температури-782С. Після перемішування протягом 15 хвилин при температурі-78 що) додають розчин 15. 7-метил-2-(2--риметилсиланілетансульфоніл)-2Н-індазол-5-карбальдегіду в тетрагідрофурані (25мл). Реакційній суміші дають можливість повільно нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Незважаючи на те, що реакція незавершена, розчинник випарюють. Отриманий залишок розчиняють у етилацетаті і промивають 1М сірчаною кислотою. Органічний шар відокремлюють, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють.To a solution of M-(benzyloxycarbonyl)-2-phosphonoglycine trimethyl ether (4.93g, 14.9mmol, 1.Eq.) in anhydrous tetrahydrofuran (/5ml) add tetramethylguanidine (1.78 ml, 1.05 eq.). The mixture is stirred at room temperature in a nitrogen atmosphere for 5 minutes, and then cooled to -782C. After stirring for 15 minutes at a temperature of -78 °C) add a solution of 15. 7-methyl-2-(2--rimethylsilanylethanesulfonyl)-2H-indazole-5-carbaldehyde in tetrahydrofuran (25 ml). The reaction mixture is allowed to slowly warm to room temperature overnight. Despite the fact that the reaction is incomplete, the solvent is evaporated. The resulting residue is dissolved in ethyl acetate and washed with 1M sulfuric acid. The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.

Флеш хроматографія на колонці (1:4 етилацетат/гексан) призводить до утворення 2.66бг (3790) продукту у вигляді білої склоподібної піни. "Н-ЯМР (СОСІзуУ З00Мгцу) 5 8.48 (с, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 7.38-7.25 (м, 7Н), 6.48 (уширений, 1Н), 5.10 (с, 2Н), 3.83 (с, ЗН), 3.58-3.52 (м, 2Н), 2.51 (с, ЗН), 0.89-0.83 (м, 2Н), 0.02 (с, 9Н).Flash column chromatography (1:4 ethyl acetate/hexane) afforded 2.66 bg (3790) of product as a white glassy foam. "H-NMR (SOSIzuU Z00Mgtsu) 5 8.48 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 7H), 6.48 (broadened, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.83 (s, ЗН), 3.58-3.52 (m, 2Н), 2.51 (s, ЗН), 0.89-0.83 (m, 2Н), 0.02 (s, 9Н).

Мас спектр: 530 (МН)"7. (К)-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-Г7-метил-2-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-2Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти метиловий ефір с щі | Ф) 5І-. о о МMass spectrum: 530 (MH)"7. (K)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-H7-methyl-2-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-2H-indazol-5-yl|-propionic acid methyl ether with 5I-. o o M

Си, их - зо о їсте Го! чаSi, ih - zo o eat Him! Cha

ОМеOme

Реакційну колбу фірми АІКЕКЕЕЄФ (Зспіепк), оснащену мішалкою, у камері, що оснащена рукавичками, яку Ме. піддають З-разовому циклу продувки вакуум-азотом, заповнюють трифторметилсульфонатом (3 (-)-1,2-біс(2кК,5К)-2,5-діетилфосфолано)бензол (циклооктадієн)родію (І) (259мг, 0.Збммоль, УОмоль-об), 32 герметизують за допомогою каучукової мембрани і видаляють Кк! камери. со 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(7-метил-2-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-2Н-індазол-5-іл|-акрилової кислоти метиловий ефір (2.03г, 3.83Зммоль) зважують в іншій реакційній колбі фірми АІКЕКЕЕФ (ЗспіепК), що оснащена мішалкою і герметизують за допомогою каучукової мембрани. Після З-разового циклу продувки вакуум-азотом, « його розчиняють у безводному метанолі (ВОмл, знекиснюють перед додаванням шляхом барботажу азотом протягом, принаймні, години). Один раз у розчині, суміш знову піддають З-разовому циклу продувки но) с вакуум-азотом. Через канюлю вводять розчин дегідроамінокислоти в реакційну колбу фірми АІКЕКЕЕФ "» (ЗспіепК), що містить каталізатор. Реакційну суміш піддають 5-разовому циклу продувки вакуум-воднем перед " підключенням колби до балонного водню (лри тиску 1 атмосфера). Через 2.5 години реакційну суміш піддаютьA reaction flask of the company AIKEKEEEF (Zspiepk), equipped with a stirrer, in a chamber equipped with gloves, which Me. subjected to a 3-time cycle of purging with vacuum-nitrogen, filled with trifluoromethyl sulfonate (3 (-)-1,2-bis(2kK,5K)-2,5-diethylphospholano)benzene (cyclooctadiene)rhodium (I) (259 mg, 0.5 mmol, UOmol-ob), 32 are sealed with the help of a rubber membrane and remove Kk! camera with 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(7-methyl-2-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-2H-indazol-5-yl|-acrylic acid methyl ether (2.03g, 3.83 mmol) is weighed in another reaction flask of AIKEKEEF (ZspiepK) , equipped with a stirrer and sealed with a rubber membrane. After a 3-time cycle of vacuum-nitrogen purging, " it is dissolved in anhydrous methanol (VOml, deoxygenated before addition by bubbling with nitrogen for at least an hour). Once in solution, the mixture is again subjected to a 3-time purge cycle with vacuum-nitrogen. Through the cannula, a solution of dehydroamino acid is injected into the reaction flask of AIKEKEEF "" (ZspiepK) company, which contains a catalyst. The reaction mixture is subjected to a 5-fold cycle of vacuum-hydrogen purging before "connecting the flask to balloon hydrogen (lry pressure 1 atmosphere). After 2.5 hours, the reaction mixture is subjected to

З-разовому циклу продувки вакуум-азотом. Розчинник випаровують і залишок піддають хроматографії на колонці (градієнт від 1:4 етилацетат/гексан до 1:2 етилацетат/гексан), що призводить до утворення 1.4г (6895;With a one-time purge cycle with vacuum-nitrogen. The solvent is evaporated and the residue is subjected to column chromatography (gradient from 1:4 ethyl acetate/hexane to 1:2 ethyl acetate/hexane), which leads to the formation of 1.4 g (6895;

Со ее-99,295) названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІЗ, ЗООМгц) 5 8.43 (с, (ав) 1Н), 7.34 (с, 5Н), 7.19 (с, 1Н), 6.87 (с, 1Н), 5.24 (д, 9У-8.1гц, 71Н), 5.08 (дд, 9У-18.3, 12.1гц, 2Н), 4.67 со (дд, 9-13.9, 6.2гц, 1Н), 3.73 (с, ЗН), 3.57-3.51 (м, 2Н), 3.16 (дд, 9-14.0, 5.9гц, 1Н). 3.06 (ДД, 9У-13.9, б.бгц, 1Н), 2.55 (с, ЗН), 0.89-0.83 (м, 2Н), 0.01 (с, 9Н). ЗС-ЯМР (СОСІз, 75Мгц) 5 172.0, 155.7, 151.7, 136.2, - 132.2, 129.8, 129.5, 128.6, 128.4, 128.2, 125.1, 121.1, 118.1, 67.1, 54.7, 52.5, 51.1, 38.6, 17.1, 9.7, -2.0. "І Мас спектр: 532 (МН)"7. (К)-2-Аміно-3-(7-метил-2-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-2Н-індазол-5-іл|І-пропіонової кислоти метиловий ефірСо ее-99,295) of the named compound in the form of a white solid. "H-NMR (SOSIS, ZOOMHz) 5 8.43 (s, (av) 1H), 7.34 (s, 5H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 (d, 9U-8.1hz, 71H), 5.08 (dd, 9U-18.3, 12.1hz, 2H), 4.67 so (dd, 9-13.9, 6.2hz, 1H), 3.73 (s, ZH), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.16 ( dd, 9-14.0, 5.9hz, 1H. 3.06 (DD, 9U-13.9, b.bhz, 1H), 2.55 (s, ЗН), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). SS -YAMR (Sosiz, 75mHz) 5 172.0, 155.7, 151.7, 136.2, - 132.2, 129.8, 129.5, 128.6, 128.4, 128.2, 125.1, 121.1, 118.1, 67.1, 54.1, 52.5.5. -2.0. "I Mass spectrum: 532 (MH)" 7. (K)-2-Amino-3-(7-methyl-2-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-2H-indazol-5-yl|I-propionic acid methyl ether

Ії ти У о 7. о 3. омеIii ti U at 7. at 3. ome

ПЕ У щі бо 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(7-метил-2-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-2Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти метиловий ефір, (1.35г, 2.54ммоль), і 1095 паладій на вугіллі (135мг) у метанолі (40мл) інтенсивно перемішують протягом 3.0 годин під тиском водню 55псі, використовуючи апарат Парра. Реакційну суміш піддають 3- разовому циклу продувки вакуум-азотом. Потім реакційну суміш фільтрують через подушку з целіту і подушку промивають декількома порціями метанолу. Фільтрат метанолу випаровують, що призводить до бо утворення названої сполуки (1.01г, кількісний вихід) у вигляді в'язкої смоли. "Н-ЯМР (СОСІз, ЗО0Мгц) 5 8.45 (с,PE In the presence of 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(7-methyl-2-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-2H-indazol-5-yl|-propionic acid methyl ether, (1.35g, 2.54mmol), and 1095 palladium on charcoal (135 mg) in methanol (40 mL) is stirred vigorously for 3.0 hours under 55 psi hydrogen pressure using a Parr apparatus. The reaction mixture is subjected to 3 vacuum-nitrogen purge cycles. The reaction mixture is then filtered through a pad of celite and the pad is washed with several portions of methanol. The filtrate of methanol is evaporated, which leads to the formation of the named compound (1.01 g, quantitative yield) in the form of a viscous resin.

1), 7.29 (с, 1Н), 6.97 (с, 1Н), 3.79-3.73 (м, 1Н), 3.73 (с, ЗН), 3.56-3.50 (м, 2Н), 5.12 (дд, .-13.5, 5.12гц, 1Н), 4.85 (дд, У-13.5, 8.1гц, 1Н), 2.58 (с, ЗН), 0.87-0.81 (м, 2Н), 0.01 (с, 9Н). "ЗС-ЯМР (СОСІ», 75Мгц) 5 175.5, 151.8, 133.7, 129.9, 129.4, 125.0, 121.3, 117.9, 55.5, 52.1, 51.1, 41.4, 17.1, 9.8, -2.1. Мас спектр: 398 (МН). (К)-3-(7-Метил-2-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-2Н-індазол-5-ілІ|-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-1), 7.29 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.73 (s, ZH), 3.56-3.50 (m, 2H), 5.12 (dd, 5.12hz, 1H), 4.85 (dd, U-13.5, 8.1hz, 1H), 2.58 (s, ЗН), 0.87-0.81 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). "ZS-NMR (SOSI", 75 MHz) 5 175.5, 151.8, 133.7, 129.9, 129.4, 125.0, 121.3, 117.9, 55.5, 52.1, 51.1, 41.4, 17.1, 9.8, -2.1. Mass spectrum: 398 (MH). (K)-3-(7-Methyl-2-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-2H-indazol-5-yl|-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazoline-

З-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіонової кислоти метиловий ефір 70 в 7 ші ; 43-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid methyl ether 70 in 7 shi ; 4

А я що А , у - цуAnd I that A, in - tsu

Суміш 2-аміно-3-Г7/-метил-2-(2--риметилсиланілетансульфоніл)-2Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти метилового ефіру (50Омг, 1.2бммоль), М,М'-диізопропілетиламіну (0.б6бмл, 3.77ммоль) і дисукцинімідилкарбонату (322мг, 1.2бммоль) перемішують разом у розчині хлористого метилену (20мл) протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім додають З-піперидин-4-іл-3, 4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он (444мг, 1.35ммоль) і реакційній суміші дають можливість перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випаровують і залишок піддають флеш хроматографії на колонці (1:4 ацетон/етилацетат), що призводить до утворення 490мг (6095 виходом) названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ5, ЗООМгц) 5 8.47 (с, с 1Н), 7.23 (с, 1Н), 7.19-7.14 (м, 71Н), 7.04 (д, 9-7.Згц, 1Н), 6.97-6.93 (м, 2Н), 6.77 (с, 1н), 6.65 (д.)ї ОA mixture of 2-amino-3-H7/-methyl-2-(2--rimethylsilanylethanesulfonyl)-2H-indazol-5-yl|-propionic acid methyl ether (50Omg, 1.2bmmol), M,M'-diisopropylethylamine (0. b6bml, 3.77mmol) and disuccinimidyl carbonate (322mg, 1.2bmmol) were stirred together in a solution of methylene chloride (20ml) for 30 minutes at room temperature. Then 3-piperidin-4-yl-3, 4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (444 mg, 1.35 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir overnight at room temperature. The solvent is evaporated and the residue subjected to flash column chromatography (1:4 acetone/ethyl acetate), which gives 490 mg (6095 yield) of the title compound as a white solid. "H-NMR (SOCI5, ZOOMHz) 5 8.47 (s, s 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 71H), 7.04 (d, 9-7.Zgz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.77 (s, 1n), 6.65 (d.)i O

У7.7гц, 1Н), 4.99 (д, 9У-7.Згц, 1), 4.81 (дд, 9У-13.5, 6.2гц, 1Н), 4.58-4.46 (м, 1Н), 4.27 (с, 2Н), 4.10-3.98 (м, 2Н), 3.73 (с, 2Н), 3.57-3.51 (м, 2Н), 3.14-3.11 (м, 2Н), 2.95-2.83 (м, 2Н), 2.58 (с, ЗН), 1.77-1.65 (м,U7.7hz, 1H), 4.99 (d, 9U-7.Zghts, 1), 4.81 (dd, 9U-13.5, 6.2hz, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.58 (s, ЗН), 1.77-1.65 (m,

АН), 0.92-0.84 (м, 2Н), -0.01 (с, 9Н). Мас спектр: 655 (МН)". Подібним чином одержують: чн (5 3-2-Ц4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1-(2-триметилсиланілетансульфон - іл)-1Н-індол-5-іл|-пропіонової кислоти метиловий ефір б н б | «в)AN), 0.92-0.84 (m, 2H), -0.01 (s, 9H). Mass spectrum: 655 (MH). )-3-(1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indol-5-yl|-propionic acid methyl ether b n b | «c)

З (ее) иа о «With (ee) ia o «

В. ші с го зе ихV. shi s go ze ih

І» ТЯ 79 "НА-ЯМР (С0О5О0, 500Мгц) 5 7.85 (д, 9-8.2гц, 1Н), 7.55 (с, 1Н), 7.51 (д, 9У-3.7гц, 1Н), 7.27 (дд, 9-86, со 75 1.Бгу, 7), 7.16 (т, 9У-7.бгу, 1), 7.10 (д, 9У-7.бгу, 1Н), 6.95 (т, 9У-7.бгц, 1Н), 6.79 (д, 9У-8.Огц, 1Н), 6.73 (д, 9У-З3.7гц, 71Н), 4.44-4.38 (м, 71), 4.26 (с, 2Н), 4.13-4.08 (м, 2Н), 3.73 (с, ЗН), 3.34-3.29 (м, 4Н), 3.13 (ав) (дд, 9-13.5, 9.4гу, 1Н), 2.89-2.79 (м, 2Н), 1.76-1.70 (м, 7Н), 1.63-1.59 (м, ЗН), 0.76-0.72 (м, 2Н), -0.07 с (с, 9Н); Мас спектр: 640.40 (МН)". (к)-2-14-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1--2-триметилсиланілетанс -і ульфоніл)-1Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти метиловий ефір "м о що М ни в щоI» TYA 79 "NA-NMR (С0О5О0, 500MHz) 5 7.85 (d, 9-8.2Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, 9U-3.7Hz, 1H), 7.27 (dd, 9 -86, so 75 1.Bgu, 7), 7.16 (t, 9U-7.bgu, 1), 7.10 (d, 9U-7.bgu, 1H), 6.95 (t, 9U-7.bgs, 1H) . ), 3.73 (c, ZN), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.13 (av) (dd, 9-13.5, 9.4gu, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 7Н), 1.63-1.59 (m, ЗН), 0.76-0.72 (m, 2Н), -0.07 s (с, 9Н); Mass spectrum: 640.40 (МН)". (k)-2-14-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl|-amino)-3-(1--2-trimethylsilanylethanesulfonyl) )-1H-indazol-5-yl|-propionic acid methyl ether

М М о Ї о со о о іме) н-M M o Y o so o o name) n-

МНMN

Розчин (К)-2-аміно-3-(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-іл|--ропіонової кислоти метилового ефіру (76б4мг, 1.99ммоль), М,М-диізопропілетиламіну (1.10мл, 5.97ммоль) і дисукцинімідилкарбонату (509мг, 65 1.99ммоль) у хлористому метилені (20мл) перемішують протягом 40 хвилин при кімнатній температурі. Потім додають З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он (7095 чистота, 7О0Змг, 2.1З3ммоль) і реакційній суміші дають можливість перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випарюють у вакуумі і залишок піддають флеш хроматографії на колонці (1:4 ацетон/етилацетат), що призводить до утворення 1.15г (9095) названої сполуки. "Н-ЯМР (СОСІз, ЗО0Мгц) 5 8.21 (с, 1Н), 8.01 (д, 9-8.5гц, 1Н), 7.53 (с, 1Н), 7.32 (д, 9-8.5гц, 1Н), 7.16 (т, 9У-7.8гц, 71Н), 7.06 (д, 9У-7.бгц, 1Н), 6.95 (д, 9-7.бгц, 1Н)1, 6.76 (с, 1Н), 6.65 (д, 9-7.9гц, 1Н), 5.01 (д, 9У-7.бгу, 71Н), 4.84 (дд, 9У-13.1, б.Огц, 71Н), 4.56-4.49 (м, 1Н), 4.28 (с, 2Н), 4.13-3.98 (м, 2Н), 3.73 (с, ЗН), 3.39-3.35 (м, 2Н), 3.28 (дд, 9-14.0, б.1гц, 1Н), 3.24 (дд, 9-13.7, 5.8гц, 1Н), 2.94-2.87 (м, 2Н), 1.75-1.67 (м, АН), 0.91-0.87 (м, 2Н), -0.02 (с, 9Н). Мас спектр: 641 (МН)"7.A solution of methyl ether (K)-2-amino-3-(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|--ropionic acid (76b4mg, 1.99mmol), M,M-diisopropylethylamine (1.10ml , 5.97 mmol) and disuccinimidyl carbonate (509 mg, 65 1.99 mmol) in methylene chloride (20 ml) were stirred for 40 minutes at room temperature. Then 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one was added (7095 purity, 7O0Zmg, 2.133mmol) and the reaction mixture was allowed to stir overnight at room temperature.The solvent was evaporated in vacuo and the residue subjected to flash column chromatography (1:4 acetone/ethyl acetate) to give 1.15g of (9095) of the named compound. "H-NMR (SOCI3, 30 MHz) 5 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, 9-8.5hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, 9-8.5hz, 1H) . . 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, ЗН), 3.39 -3.35 (m, 2H), 3.28 (dd, 9-14.0, b.1hz, 1H), 3.24 (dd, 9-13.7, 5.8hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 1.75-1.67 ( m, AN), 0.91-0.87 (m, 2H), -0.02 (c, 9H). Mass spectrum: 641 (MH)"7.

Подібним чином одержують: 70 (- 3-2-Ц4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1--2-триметилсиланілетансульфон іл)-1Н-індол-5-іл|-пропіонової кислоти метиловий ефірIn a similar way: 70 (-3-2-C4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-(1--2-trimethylsilanylethanesulfonyl) -1H-indol-5-yl|-propionic acid methyl ether

Ще, с : Ко що пе я ай она й оAlso, with: Ko ch pe i ai she and o

ТН-ЯМР (СОЗСМ, 500Мгц) 5 9.78 (с, 1Н), 7.86 (д, 9У-8.5гц, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 7.49 (д, 9-3.7гц, 1Н), 7.28 (дд, 9У-8.5, 1.5гц, 71Н), 7.10-7.08 (м, 71Н), 7.05-7.03 (м, 71Н), 6.99-6.97 (м, 2Н), 6.70 (д, 9У-3.7гц, 1Н), 5.91 (ПО-7.Огц, 1), 4.66 (кв, У-8.2гц, 71Н), 4.45-4.39 (м, 1Н), 4.14 (уширений с, 1Н), 3.68 (с, ЗН), 3.36-3.32 (м, 2Н), 3.27 (дд, У-14.0, 5.5гц, 1Н), 3.18 (дд, 4-13.7, 8.5гц, 1Н), 2.90-2.84 (м, 2Н), 2.55 (уширений с, 1Н)53 - 2.36-2.21 (м, 2Н), 1.74-1.70 (м, 2Н), 0.82-0.78 (м, 2Н), -0.09 (с, 9Н). Мас спектр 626.26 (МН). м (5)-2-Ц4-(2-Оксо-2,TN-NMR (SOZSM, 500MHz) 5 9.78 (s, 1H), 7.86 (d, 9U-8.5hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, 9-3.7hz, 1H), 7.28 (dd . 5.91 (PO-7.Ohz, 1), 4.66 (kv, U-8.2hz, 71Н), 4.45-4.39 (m, 1Н), 4.14 (broadened s, 1Н), 3.68 (s, ЗН), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.27 (dd, U-14.0, 5.5hz, 1H), 3.18 (dd, 4-13.7, 8.5hz, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.55 (broadened s, 1H) 53 - 2.36-2.21 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H), -0.09 (s, 9H). Mass spectrum 626.26 (MH). m (5)-2-C4-(2-Oxo-2,

З-дигідробензоімідазол-1-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1--2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-і (о) л|І-пропіоновоїкислоти метиловий ефір о о. з рун со ва;3-Dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-(1--2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazole-5-y(o)l|I-propionic acid methyl ether o o. from runes so va;

ІAND

4 нн їх с о. ч г4 nn their s o. h g

І» 8- х / (ос ТНА-ЯМР (СОЗСМ, 500Мгц) 5 9.61 (уширений с, 1Н), 8.35 (с, 1Н), 8.00 (д, У-8.5гц, 1Н), 7.74 (с, 1Н), о 7.51-(дд, 9У-8.8, 1.5гц, 71Н), 7.10-7.06 (м, 71Н), 7.05-7.02 (м, 1Н), 7.00-6.97 (м, 2Н), 5.90п (д, 9У-7.9гц, МН), 4.67 4.62 (м, 1Н), 4.42-4.36 (м, 1Н), 4.13-4.07 (уширений с, 1Н), 3.68 (с, ЗН), 3.45-3.42 (м, 2Н), 3.30 (дд, се) 3-14.0, 5.8гц, 71Н), 3.20 (дд, 9-13.7, 8.8гц, 71Н), 2.89-2.84 (м, 2Н), 2.52 (уширений с, 1Н), 2.33-2.23 (м, -1 50 2Н), 1.72-1.69 (м, 2Н), 0.80-0.76 (м, 2Н), -0.07 (с, 9Н). Мас спектр 627.25 (МН). ( "м 3-2-Ц4-(2-Оксо-1,4-дипдро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонт|-аміно)-3-(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл )-1Н-індол-5-іл|-пропіонової кислоти метиловий ефір й во Кк Її ї тI» 8- x / (axis TNA-NMR (SOZSM, 500MHz) 5 9.61 (broadened s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (d, U-8.5hz, 1H), 7.74 (s, 1H) , at 7.51-(dd, 9U-8.8, 1.5hz, 71H), 7.10-7.06 (m, 71H), 7.05-7.02 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 5.90p (d, 9U -7.9Hz, МН), 4.67 4.62 (m, 1Н), 4.42-4.36 (m, 1Н), 4.13-4.07 (broadened s, 1Н), 3.68 (с, ЗН), 3.45-3.42 (m, 2Н), 3.30 (dd, se) 3-14.0, 5.8hz, 71Н), 3.20 (dd, 9-13.7, 8.8hz, 71Н), 2.89-2.84 (m, 2Н), 2.52 (broadened с, 1Н), 2.33-2.23 (m, -1 50 2Н), 1.72-1.69 (m, 2Н), 0.80-0.76 (m, 2Н), -0.07 (с, 9Н). Mass spectrum 627.25 (MH). ("m 3-2-C4-(2-Oxo-1,4-dipdro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbon|-amino)-3-(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl) -1H-indol-5-yl|-propionic acid methyl ether

Її У о й бе - вHer U o and be - in

ТН-ЯМР (СО5О0, 500Мгц) 5 7.85 (д, 9-8 2гц, 1 М), 7.55 (с, 1Н), 7.51 (д, 9У-3.7гц, 1Н), 7.27 (дд, 4-8.6, 1.5гц, 1), 7.16 (ї, 9У-7.бгц, 71Н), 7.10 (д, 9-7.бгц, 1Н), 6.95 (т, 9У-7.бгц, 71Н), 6.79 (д, 9У-8.Огц, 1Н), 6.73 (д, 9У-З3.7гц, 71Н), 4.44-4.38 (м, 71), 4.26 (с, 2Н), 4.13-4.08 (м, 2Н), 3.73 (с, ЗН), 3.34-3.29 (м, 4Н), 3.13 (дд, 9У-13.5, 9.4гцЦ, 1Н), 2.89-2.79 (м, 2Н), 1.76-1.70 (м, 1Н), 1.63-1.59 (м, ЗН), 0.76-0.72 (м, 2Н), -0.07 (с, 9Н). Мас спектр 640.40 (МН). ( 3-2-Ц4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1-(2-триметилсиланілетансульфон іл)-1Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти метиловий ефір н озTN-NMR (CO5O0, 500MHz) 5 7.85 (d, 9-8 2hz, 1 M), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, 9U-3.7hz, 1H), 7.27 (dd, 4-8.6, 1.5 hz, 1), 7.16 (i, 9U-7.bhz, 71H), 7.10 (d, 9-7.bhz, 1H), 6.95 (t, 9U-7.bhz, 71H), 6.79 (d, 9U- 8.Ohz, 1H), 6.73 (d, 9U-Z3.7hz, 71H), 4.44-4.38 (m, 71), 4.26 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, ZN ), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.13 (dd, 9U-13.5, 9.4ghts, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, ЗН ), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.07 (c, 9H). Mass spectrum 640.40 (MH). (3-2-C4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-(1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H -indazol-5-yl|-propionic acid methyl ether n oz

С їхWith them

М " ї і со в м о "НА-ЯМР (С0О5О0, 500Мгц) 5 8.39 (д, 9-0.5гц, 1Н), 8.02 (д, 9У-8.5гц, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 7.52 (дд, 9-85, 1.5гц, 71Н), 7.14-7.10 (м, 2Н), 6.94 (т, 9У-7.5гц, 1Н), 6.78 (д, 9У-7.5гц, 1Н), 4.63-4.60 (м, 1Н), 4.43-4.37 (м, 1Н), 4.27 (с, 2Н), 4.11 (уширений с, 1Н), 4.08 (уширений с, 71Н), 3.71 (с, ЗН), 3.47-3.43 (м, 2Н), 3.37-3.33 сч ов (М, 1Н), 3.18 (дд, У-13.5, 10.Огц, 1Н), 2.87-2.79 (м, 2Н), 1.73-1.59 (м, 4Н), 0.80-0.75 (м, 2Н), -0.05 (с, 9Н); ІЗС-ЯМР (20500, 125Мгц) 5 173.7, 155.5, 158.1, 141.0, 140.6, 137.2, 134.4, 131.3, 128.2, 126.1, 125.8, 1222, о 121.9, 118.3, 113.4, 112.6, 55.9, 52.1, 51.7, 50.8, 48.9, 48.6, 48.4, 48.2, 48.0, 47.9, 47.7, 47.5, 43.8, 43.7, 43.1, 37.2, 28.5, 9.8, -3.2. Мас спектр: 641.40 (МН).NMR (С0О5О0, 500MHz) 5 8.39 (d, 9-0.5Hz, 1H), 8.02 (d, 9U-8.5Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, 9-85, 1.5hz, 71H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.94 (t, 9U-7.5hz, 1H), 6.78 (d, 9U-7.5hz, 1H), 4.63-4.60 ( m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (broadened s, 1H), 4.08 (broadened s, 71H), 3.71 (s, ЗН), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.37-3.33 sch ov (M, 1H), 3.18 (dd, U-13.5, 10.Ohz, 1H), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 2H), -0.05 (s, 9H); ID-YAMR (20500, 125mHz) 5 173.7, 155.5, 158.1, 141.0, 140.6, 137.2, 134.4, 131.3, 128.2, 126.1, 125.8, 1222, at 121.9, 118.3, 113.4, 112.6, 112.6, 48.9, 48.6, 48.4, 48.2, 48.0, 47.9, 47.7, 47.5, 43.8, 43.7, 43.1, 37.2, 28.5, 9.8, -3.2. Mass spectrum: 641.40 (MN).

Приклад 1 - (- м 3-3-(1Н-Індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіонова кислота (22) но т ше 5 Те. ю и З с Розчин 5-(2-метоксикарбоніл-2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-етил)-індазол-1 :з» -карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (168мг, 0.29ммоль) розчиняють у суміші тетрагідрофуран (5мл// метанол (бмл), охолоджують до температури 09С. Додають розчин моногідрату гідроксиду літію (49мг, 2.04ммоль) у воді (5мл). Реакційну суміш перемішують при температурі 02С протягом 6 годин, а потім поміщають о у морозильник ще на 16 годин. Розчинники видаляють у вакуумі й осад розчиняють у воді (15мл). Значення рн водного розчину доводять приблизно до 1 за допомогою 1М соляної кислоти. Отриманий твердий залишок білого о кольору збирають фільтруванням. Тверду речовину сушать під вакуумом, що призводить до утворення названої (се) сполуки (108мг, 8095). "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗО0Мгц) 5 12.94 (уширений, 1Н), 9.19 (с, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 7.61 - 50 (с, 1), 7.46 (д, У-8.4гц, 1), 7.28 (дд, 9-8.5,1.5гц, 1Н), 7.13-7.06 (м, 2Н), 6.86 (т, 9У-7.Огц, 1), 6.76-6.72 (м, 2Н), 4.32-4.24 (м, 2Н), 4.09-4.02 (м, 4Н), 3.17-2.97 (м, 2Н), 2.72-2.59 (м, 2Н), 1.57-1.35 (м, що 4Н). В (КВг, ств") 3424, 2963, 2930, 1660, 1628, 1505, 1474, 1446, 753. Мас спектр: 463 (МН). (к)-2-14-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1--2-триметилсиланілетанс ульфоніл)-1Н-індазол-5-іл|--ропіонова кислота ж о, - ВІ лвхо (Ф) / -н й 60 у н ! ваду но о уд тон н 65 Розчин (к)-2-Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1-(2-триметилсиланілетансульф оніл)-1Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти метилового ефіру (775мг, 1.21ммоль) у тетрагідрофурані (Омл) і метанолі (Змл) охолоджують до температури 09С. Додають розчин моногідрату гідроксиду літію (115мг, 4.84ммоль) у воді (Змл). Реакційну суміш перемішують при температурі 02С протягом 2 годин, а потім поміщають у морозильник при температурі-152С протягом 16 годин. В процесі охолодження реакційної суміші на крижаній бані, значення рН збільшують приблизно до 7, шляхом додавання 1М соляної кислоти (3.8мл). Органічні розчинники видаляють під вакуумом. Отриманий водний розчин екстрагують етилацетатом, після додавання додаткової кількості ТМ соляної кислоти (0.5мл). Об'єднані екстракти сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють, що призводить до утворення б84мг (9095) названої сполуки у вигляді твердої речовини білого 70 кольору. "Н-ЯМР (ДМСО-йв, З0ОМгц) 5 9.21 (с, 1Н), 8.58 (с, 1Н), 7.90 (д, 9-8.4гц, 1Н), 7.78 (с, 1Н), 7.56 (д, 9У-8.1гц, 71Н), 7.13-7.09 (м, 2Н), 6.88-6.83 (м, 1Н), 6.76-6.74 (м, 2Н), 4.33-4.27 (м, 2Н), 4.18 (с, 2Н), 4.09-3.96 (м, ЗН), 3.57-3.51 (м, 2Н), 3.25-3.04 (м, 2Н), 2.74-2.60 (м, 2Н), 1.54-1.43 (м, 4Н), 0.70-0.64 (м, 2Н),-0.08 (с, 9Н). Мас спектр: 627 (МН).Example 1 - (- m 3-3-(1H-Indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl| -amino)-propionic acid (22) but 5 Te. solution 5-(2-methoxycarbonyl-2-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl|-amino)-ethyl)- Indazole-1:3-carboxylic acid tert-butyl ether (168 mg, 0.29 mmol) is dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (5 ml//methanol (bml), cooled to a temperature of 09C. A solution of lithium hydroxide monohydrate (49 mg, 2.04 mmol) in water is added (5ml). The reaction mixture is stirred at 02C for 6 hours and then placed in the freezer for another 16 hours. The solvents are removed in vacuo and the precipitate is dissolved in water (15ml). The pH of the aqueous solution is adjusted to about 1 with 1M saline acid. The resulting white off-white solid residue was collected by filtration. The solid was dried under vacuum to give the title (se) compound (108 mg, 8095). "H-NMR (DMSO-1, 300 MHz) 5 12.94 (broadened, 1H) . 7.13-7.06 (m, 2H), 6.86 (t, 9U-7.Oghts, 1), 6.76-6.72 (m, 2H), 4.32- 4.24 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 4H), 3.17-2.97 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.57-1.35 (m, 4H). In (KVh, sv") 3424, 2963, 2930, 1660, 1628, 1505, 1474, 1446, 753. Mass spectrum: 463 (MN). (k)-2-14-(2-Oxo-1,4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-(1--2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|--ropionic acid z o, - VI lvho (F) / -n y 60 u n ! vadu no o ud ton n 65 Solution (k)-2-C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin- 1-Carbonyl|-amino)-3-(1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-propionic acid methyl ether (775mg, 1.21mmol) in tetrahydrofuran (0ml) and methanol (3ml) is cooled to a temperature of 09C. A solution of lithium hydroxide monohydrate (115mg, 4.84mmol) in water (3ml) is added. The reaction mixture is stirred at a temperature of 02C for 2 hours, and then placed in a freezer at a temperature of -152C for 16 hours. In the process of cooling the reaction mixture at ice bath, the pH value is increased to approximately 7 by adding 1 M hydrochloric acid (3.8 mL). The organic solvents are removed under vacuum. The resulting aqueous solution is extra diluted with ethyl acetate, after adding an additional amount of TM hydrochloric acid (0.5 ml). The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 84 mg (9095) of the title compound as a white solid. "H-NMR (DMSO-yv, 30 MHz) 5 9.21 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, 9-8.4hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, 9U -8.1Hz, 71H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.33-4.27 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.09-3.96 (m, ZN), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.25-3.04 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 4H), 0.70-0.64 (m , 2Н), -0.08 (с, 9Н). Mass spectrum: 627 (МН).

Подібним чином одержують: (- 3-2-Ц4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1--2-триметилсиланілетансульфон іл)-1Н-індол-5-іл|І-пропіонову кислоту у енн й о 9, ; нн с я з - її 57In a similar way: (- 3-2-C4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-(1--2-trimethylsilanylethanesulfonyl)- 1H-indol-5-yl|I-propionic acid in enn and o 9, ; nn s i z - her 57

І м-And m-

Мас спектр 612.25 (МН). їч- (ї 3-2-Ц4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1--2-триметилсиланілетансульфон іа іл)-1Н-індазол-5-іл|-пропіонову кислоту о о трун со ва;Mass spectrum 612.25 (MH). yh- (3-2-C4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-(1--2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H -indazol-5-yl|-propionic acid;

І ї чн їх н «М : с о п г » ! 8і- ж ! бо Мас спектр 613.26 (МН)". о (- )3-2-Ц4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-вуглецю-іл|-аміно)-3-(І1--2-триметилсиланілетансульф і, оніл)-1Н-індазол-5-іл|-пропіонову кислоту - 50 я "м Юри -Н деI і чн их n "M : s o p g" ! 8 and - yes! for Mass spectrum 613.26 (MH)". o (-)3-2-C4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbon-yl|-amino) -3-(I1--2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-propionic acid - 50 I "m Yuri -H de

Ес ше шк о ЩІ! в: ся же 60 ев ШИEs she shk o SHI! in: sia same 60 ev SHY

ТНА-ЯМР (СОЗСМ, 500Мгц) 5 8.37 (с, 1Н), 8.08 (с, 1Н), 8.01 (д, У-8.5гц, 1Н), 7.77 (с, 1Н), 7.53 (дд, 9У8.5,1.5гц, 1Н), 7.19 (т, 9У/.Згу, 1Н), 7.14 (д, 9-7.Згц, 1Н), 6.98 (тд, 9-7.6, 1.2гц, 1Н), 6.79 (д, бв5 -8.Огц, ТН), 6.28 (уширений с, ЗН), 4.54-4.49 (м, 1Н), 4.37-4.32 (м, 71Н), 4.30 (с, 2Н), 3.98-3.92 (м, 2Н), 3.45-3.41 (м, 2Н), 3.37 (дд, 9У-14.04.9гц, 1Н), 3.20 (дд, 9-14.0, 9.7гц, 1Н), 2.84-2.77 (м, 2Н), 1.65-1.57TNA-NMR (SOZSM, 500MHz) 5 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, U-8.5hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd, 9U8.5, 1.5hz, 1H), 7.19 (t, 9U/.Zgu, 1H), 7.14 (d, 9-7.Zghts, 1H), 6.98 (td, 9-7.6, 1.2hz, 1H), 6.79 (d, bv5 -8.Ohz, TN), 6.28 (broadened s, ЗН), 4.54-4.49 (m, 1Н), 4.37-4.32 (m, 71Н), 4.30 (s, 2Н), 3.98-3.92 (m, 2Н), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.37 (dd, 9U-14.04.9hz, 1H), 3.20 (dd, 9-14.0, 9.7hz, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 1.65-1.57

(м. 4Н), 0.79-0.76 (м, 2Н), -0.05 (с, 9Н). Мас спектр: 627.30 (МН). (Кк)-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 12-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(1--2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-ілметилі|-етил-амід су бук (Я НМ о н 0-4. т. 0 70 Й о(m. 4H), 0.79-0.76 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). Mass spectrum: 627.30 (MH). (Kk)-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 12-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1-( 1--2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-ylmethyl|-ethyl-amide su buk (Я НМ o n 0-4. t. 0 70 J o

Ві нн / ( 19 До розчину (Кк)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1-(2-триметилілсиланілетансул ьфоніл)-1Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти (554мг, 0.88ммоль) і М,М-диіїзопропілетиламіну (0.62мл, 3З.54ммоль) у хлористому метилені (20мл) додають розчин 4-піперидинопіперидину (16б4мг, 0.97ммоль) і РУВОРО (460мг, 0.8в8ммоль) у хлористому метилені (15мл). Реакційну суміш перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі. Потім її концентрують приблизно до 2мл і піддають флеш хроматографії на колонці, використовуючи суміш хлористий метилен/метанол/триетиламін (94:5:1) у вигляді елюенту, що призводить до утворення 599мг (8795) названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОЗСМ, З00МГгц) 5 8.37 (с, 0.5Н), 8.36 (с, 0.5Н), 8.02-7.96 (м, 71Н), 7.74 (с, 0.5Н), 7.71 (с, 0.5Н), 7.55-7.46 (м, 1), сч ря 7.21-7.12 (м, 2Н), 6.97-6.92 (м, 1Н), 6.79 (д, 9У-8.1гц, 1Н), 5.71 (т, 9У-8.1гц, 71Н), 5.00 (дд, 4-15.0, 8.гц, 1Н), 4.63-4.51 (м, 71Н), 4.39-4.29 (м, 71Н), 4.29 (с, 2Н), 4.10-3.96 (м, ЗН), 3.46-3.40 (м, 2Н), 2.92-2.70 (м, (о) 8Н), 2.58-2.37 (м, 5Н), 1.74-1.40 (м, 13Н), 0.80-0.74 (м, 2Н), -0.04 (с, 9Н). Мас спектр: 778 (МН).Vi nn / ( 19 To the solution (Kk)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-(1- (2-trimethylylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-propionic acid (554 mg, 0.88 mmol) and N,M-diisopropylethylamine (0.62 ml, 33.54 mmol) in methylene chloride (20 ml) was added to a solution of 4-piperidinepiperidine ( 16b4mg, 0.97mmol) and RUVORO (460mg, 0.8v8mmol) in methylene chloride (15ml). The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. It was then concentrated to about 2ml and subjected to flash column chromatography using a mixture of methylene chloride/methanol/ triethylamine (94:5:1) as an eluent, which leads to the formation of 599 mg (8795) of the named compound in the form of a white solid. . 6.97-6.92 (m, 1H), 6.79 (d, 9U-8.1hz, 1H), 5.71 (t, 9U-8.1hz, 71H), 5.00 (dd, 4-15.0, 8.hz, 1H), 4.63- 4.51 (m, 7 1H), 4.39-4.29 (m, 71H), 4.29 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, ЗН), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, (o) 8H), 2.58 -2.37 (m, 5Н), 1.74-1.40 (m, 13Н), 0.80-0.74 (m, 2Н), -0.04 (с, 9Н). Mass spectrum: 778 (MH).

Подібним чином одержують: (39-4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти ча зо 2-1 АЛбіпіперидиніл-1"-іл-2-оксо-1-11--2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-ілметил)-етил)-амід ча о (22) /й " М м Ше (ав) пе М со тив 9In a similar way: (39-4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid chain 2-1 ALbipiperidinyl-1"-yl-2-oxo-1-11 --2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indol-5-ylmethyl)-ethyl)-amid cha o (22) /y " M m She (av) pe M so tive 9

Се Ь 20 Кн - с ТН-ЯМР (СОЗСМ, 500Мгц) 5 9.42 (уширений с, 1Н), 7.80 (д, 9-8.5гц, 0.6Н), 7.78 (д, 9-8.2гц, 0.АН), 7.50 з (с, 1), 7.43 (т, 9-3Огц, 1), 7.27 (д, 9У-8.5гц, 0.6), 7.23 (д, 9-8.5гц, 0.4Н), 7.10-7.07 (м, 1), 7.02-6.95 (м, ЗН), 6.69 (с, 0.4Н), 6.68 (с, 0.6Н), 5.88 (д, 9-8.5гц, 0.6Н), 5.85 (д, 9У-8.4гц, 0.4Н), 5.04-4.98 (м, 71Н), 4.49 (с, 0.4Н), 4.46 (с, 0.6Н), 4.36-4.30 (м, 1Н), 4.11-4.07 (м, 71Н), 3.97-3.91 (м, 1), со 75 381- 3.28 (м, 2Н), 3.11-3.05 (м, 6 Н). 2.87-2.80 (м, 2Н), 2.43-2.07 (м, 8 Н), 1.78-1.74 (м, 4Н), 1.71-1.65 (м, 2Н), 1.46-1.40 (м, 2Н), 1.37-1.31 (м, 2Н), 0.80-74 (м, 2Н), -0.10 (с, 9Н). ГС/М5: їв (час затримки)-2.47 хвилин, («в) 762.37 (МН)". со (39-4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 20 12-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-ілметилі|-етил)-амідSe b 20 Kn - s TN-NMR (SOZSM, 500MHz) 5 9.42 (broadened s, 1H), 7.80 (d, 9-8.5hz, 0.6H), 7.78 (d, 9-8.2hz, 0.AN), 7.50 z (s, 1), 7.43 (t, 9-3Hz, 1), 7.27 (d, 9U-8.5hz, 0.6), 7.23 (d, 9-8.5hz, 0.4H), 7.10-7.07 (m, 1). 0.4Н), 5.04-4.98 (m, 71Н), 4.49 (s, 0.4Н), 4.46 (s, 0.6Н), 4.36-4.30 (m, 1Н), 4.11-4.07 (m, 71Н), 3.97-3.91 (m, 1), so 75 381-3.28 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 6H). 2.87-2.80 (m, 2H), 2.43-2.07 (m, 8H), 1.78-1.74 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.37-1.31 ( m, 2H), 0.80-74 (m, 2H), -0.10 (c, 9H). GS/M5: ate (retention time)-2.47 minutes, («c) 762.37 (MH)". (39-4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carbon acid 20 12-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1-(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-ylmethyl|-ethyl)-amide

В. оV. o

З ко, і НК. ло очі. т зх8:о м о У ти ко Моро 60 ряWith ko, and NK. lo eyes t zh8:o m o U ty ko Moro 60 rya

ТНА-ЯМР (СО5СМ, 500Мгц) 5 9.67 (с, 71Н), 8.32 (с, 71Н), 7.96 (д, 9У-8.7гц, 0.55Н), 7.93 (д, -8.6гц, 0.45Н), 7.70 (с, 1Н), 7.51 (д, уУ-8.бгу, 0.55Н), 7.47 (д, 9У-8.8гц, 0.45 Н), 7.08-7.05 (м, 1Н), 7.03-6.99 (м, 1Н), 6.98-6.94 (м, 2Н), 6.01 (д, 9У-7.9гц, 0.45Н), 5.96 (д, 9У-7.9гц, 0.55 годин), 5.05-5.00 (м, 1Н), 4.49-4.46 бе (м, тн), 4.35-4.29 (м, 71Н), 4.10-4.05 (м, 1Н), 4.00-3.93 (м, 1Н), 3.40-3.36 (м, 2Н), 3.17-3.30 (м, 6Н), 2.91- 2.11 (м, 2Н), 2.52-2.13 (м, 8Н), 1.76 (уширений с, 4Н), 1.69-1.65 (м, 2Н), 1.44-1.41 (м, 2Н), 1.34-1.30 (м,TNA-NMR (СО5СМ, 500MHz) 5 9.67 (s, 71Н), 8.32 (s, 71Н), 7.96 (d, 9U-8.7hz, 0.55Н), 7.93 (d, -8.6hz, 0.45Н), 7.70 ( s, 1H), 7.51 (d, uU-8.bgu, 0.55H), 7.47 (d, 9U-8.8hz, 0.45 H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.01 (d, 9U-7.9hz, 0.45H), 5.96 (d, 9U-7.9hz, 0.55 hours), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.49-4.46 be (m ) - 2.11 (m, 2H), 2.52-2.13 (m, 8H), 1.76 (broadened c, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.34-1.30 (m,

2Н), 0.77-0.71 (м, 2Н), -0.08 (с, 9Н). І С/М5: їв (час затримки)-2.35 хвилин, 763.35 (МН). (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 12-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-ілметилі|-етил)-амід 9 н ро шо2H), 0.77-0.71 (m, 2H), -0.08 (s, 9H). And S/M5: ate (delay time)-2.35 minutes, 763.35 (MN). (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 12-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1-(1 -(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indol-5-ylmethyl|-ethyl)-amide 9

М.М " АЙКЛТУ в) . ХУM.M "AIKLTU c) . HU

М кл оM kl o

ТНА-ЯМР (СОЗСМ, 500Мгц) 5 8.17 (с, 0.6Н), 8.16 (с, 0.4Н), 7.84 (д, 9-8.5гц, 0.6Н), 7.81 (д, 9-8.5гц, 0.4Н), 7.54 (с, 0.4Н), 7.53 (с, 0.6Н), 7.48 (т, 9У-4.1гц, МН), 7.31 (дд, У-8.5,1.5гц, 0.6Н), 7.28 (дд, 3У-8.5,1.5гц, 0.4), 7.18 (т, 9-7.4гц, 1Н), 7.09-7.06 (м, 1Н), 6.93 (т, 9-7.Згц, 1Н), 6.83 (д, 9-7.9гц, МН), 6.72 (д, 9-3.бгц, 1Н), 6.09 (д, 9У-8.2гу, 1Н), 5.05-4.99 (м, 1Н), 4.53-4.50 (м, 1Н), 4.40-4.34 (м, 1Н), 4.26 (с, 1.2Н), 4.24 (с, 0.8Н), 3.99-3.94 (м, 1Н), 3.35-3.30 (м, 2Н), 3.15-3.07 (м, ЗН), 3.08-3.03 (м, 1), 2.81-2.73 (м, ЗН), 2.55-2.37 (м, 6Н), 2.21-2.16 (м, 71Н), 2.13-2.08 (м, 1Н), 1.69-1.57 (м, 4Н), 1.51-1.45 (м,TNA-NMR (SOZSM, 500MHz) 5 8.17 (s, 0.6Н), 8.16 (s, 0.4Н), 7.84 (d, 9-8.5Hz, 0.6Н), 7.81 (d, 9-8.5Hz, 0.4Н) . 8.5,1.5hz, 0.4), 7.18 (t, 9-7.4hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.93 (t, 9-7.Zhz, 1H), 6.83 (d, 9-7.9hz . (m, 1H), 4.26 (s, 1.2H), 4.24 (s, 0.8H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, ЗН), 3.08 -3.03 (m, 1), 2.81-2.73 (m, ZH), 2.55-2.37 (m, 6H), 2.21-2.16 (m, 71H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.51-1.45 (m,

АН), 1.41-1.35 (м, 4Н), 0.83-0.74 (м, 2Н), -0.06 (с, 9Н). Мас спектр: 776.44 (МН)". (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти с 12-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-б-іл. метил/|-етил)-амід Ге) н о С хAN), 1.41-1.35 (m, 4H), 0.83-0.74 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). Mass spectrum: 776.44 (MH)". yl-2-oxo-1-(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-b-yl. methyl/|-ethyl)-amide Ge) n o C x

М С м у; Чл (22) ся є х (ав) таM S m u; Article (22) is x (av) and

Об. 8. г) і дAbout. 8. d) and d

Очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлористий метилен/триетиламін « (90:10:0.5) у вигляді елюенту. "Н-ЯМР (СО5СМ, 500Мгц) 5 8.36 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.01 (д, У-8.8гц, 0.6Н), 7.97 (дд, 9У-8.8гц, 0.4Н), 7.74 (с, 1Н), 7.54 (дд, 9У-8.5,1.5гц, 0.6Н), 7.51 (дд, 9У-8.5,1.5гц, 0.4Н), 7.18 (т, - с У7.4гу, 1), 7.11 (т, 9уУ-7.Згу, 1Н), 6.94 (т, 9-7.Згу, 1Н), 6.83 (д, 9У-7.9гц, 1Н), 6.05 (д, 9У-8.5гц, 0.4Н), а 6.02 (д, 9-8.5гц, 0.6Н), 5.06-5.01 (м, 1Н), 4.52-4.50 (м, 1Н), 4.39-4.34 (м, 1Н), 4.27 (с, 1.2Н), 4.25 (с, ,» 0.8 Н), 4.00-3.97 (м, 2Н), 3.45-3.40 (м, 2Н), 3.20-3.08 (м, 2Н), 2.81- 2.74 (м, 2Н), 2.56-2.39 (м, 8Н), 2.271-2.24 (м, 1Н), 2.20-2.16 (м, 1Н), 1.68-1.57 (м,.4Н), 1.52-1.45 (м, 4Н), 1.41-1.34 (м, 4Н), 1.06-1.01 (м, 1Н), 0.80-0.75 (м, 2Н), -0.07 (с, 9Н). Мас спектр: 777.40 (МН)". бо (39-4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти о 12-(4-ізобутилпіперазин-1-іл)-2-оксо-1-(І1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-ілметилі|-етил)-амід о ми те ж м з о о рIt is purified by chromatography on silica gel, using a mixture of methylene chloride/triethylamine (90:10:0.5) as an eluent. "H-NMR (CO5CM, 500MHz) 5 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, U-8.8hz, 0.6H), 7.97 (dd, 9U-8.8hz, 0.4H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (dd, 9U-8.5,1.5hz, 0.6H), 7.51 (dd, 9U-8.5,1.5hz, 0.4H), 7.18 (t, - s U7.4gu, 1), 7.11 (t, 9uU-7.Zgu, 1H), 6.94 (t, 9-7.Zgu, 1H), 6.83 (d, 9U-7.9hz, 1H), 6.05 (d, 9U-8.5hz, 0.4H) , and 6.02 (d, 9-8.5Hz, 0.6H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 1.2H), 4.25 (s, ,» 0.8 H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.56-2.39 ( m, 8H), 2.271-2.24 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 4H) , 1.06-1.01 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). Mass spectrum: 777.40 (MH)". bo (39-4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid o 12-(4-isobutylpiperazin-1-yl)-2-oxo-1-(I1- (2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indol-5-ylmethyl|-ethyl)-amido

МНMN

СО о о З г - М лм 2 й зІі- іме) ЇА во ТН-ЯМР (СОЗСМ, 500Мгц) 5 9.75 (с, 1Н), 7.82 (д, 9-8.2гц, 1Н), 7.54 (с, 1Н), 7.48 (д, 9-3.бгц, 1Н), 7.28 (д, 9У-8.5гц, 71Н), 7.12-7.09 (м, 1), 7.04-7.02 (м, 1Н), 7.00-6.97 (м, 2Н), 6.72 (д, 9У-3.7гц, 1Н), 5.97 (д,СО о З г - M lm 2 и зИи- име) YA in TN-NMR (SOZSM, 500MHz) 5 9.75 (s, 1H), 7.82 (d, 9-8.2Hz, 1H), 7.54 (s, 1H) . 2H), 6.72 (d, 9U-3.7hz, 1H), 5.97 (d,

У-8.2гц, МН), 5.01 (дд, 9-14.6, 7.2гц, 71Н), 4.40-4.34 (м, 1Н), 4.15-4.08 (м, 2Н), 3.58-3.54 (м, 1Н), 3.50-3.45 (м, 2Н), 3.39-3.35 (м, 71Н), 3.36-3.32 (м, 2Н), 3.14-3.10 (м, 8Н), 2.89-2.83 (м, 2Н), 2.34-2.23 (м,U-8.2hz, МН), 5.01 (dd, 9-14.6, 7.2hz, 71Н), 4.40-4.34 (m, 1Н), 4.15-4.08 (m, 2Н), 3.58-3.54 (m, 1Н), 3.50 -3.45 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 71H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 8H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.34-2.23 (m,

АН), 2.17-2.13 (м, 1Н), 0.85 (д, У-6.7гц, 6Н), 0.83-0.80 (м, 2Н), -0.06 (с, 9Н). Мас спектр: 736.40 (МН). 65 (39-4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 12-(1,4-діокса-8-аза-спіро|4.5|дек-8-іл)-2-оксо-1-1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-ілметил)|-етилAN), 2.17-2.13 (m, 1H), 0.85 (d, U-6.7hz, 6H), 0.83-0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). Mass spectrum: 736.40 (MH). 65 (39-4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 12-(1,4-dioxa-8-aza-spiro|4.5|dec-8-yl )-2-oxo-1-1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indol-5-ylmethyl)|-ethyl

-амід о -нн в;-amid o -nn in;

І нн овAnd nn ov

Гл о / о,See o / o,

МM

ТН-ЯМР (СОЗСМ, 500Мгц) 5 9.27 (с, 1Н), 7.82 (д, 9-8.5гц, 1Н), 7.55 (с, 1Н), 7.48 (д, 9-3.бгц, 1Н), 7.28 (дд, 9У-8.5, 1.5гц, 7Н), 7.13-7.10 (м, 7), 7.06-7.03 (м, 71Н), 7.01-6.98 (м, 2Н), 6.72 (д, 9У-3.бгц, 1Н), 5.95 (д, 9-8.Огц, 71), 5.05 (дд, 9-15.0, 7.Згц, 1Н), 4.41-4.34 (м, 1Н), 4.14-4.08 (м, 2Н), 3.90-3.86. (м, ЗН), 3.68-3.64 (м, 1Н), 3.60-3.56 (м, 2Н), 3.45-3.40 (м, 71Н), 3.35-3.31 (м, 2Н), 3.15 (дд, 9У-13.4, 7.1гц, МН), 2о 3.05 (дд, 9-13.4, 7.Огу, 1Н), 2.89-2.83 (м, 2Н), 2.34-2.19 (м, ЗН), 1.73-1.70 (м, 2Н), 1.64-1.56 (м, 2Н), 1.53-1.49 (м, 1Н), 1.29-1.26 (м, 1Н), 0.84-0.80 (м, 2Н), -0.05 (с, 9Н). Мас спектр: 737.37 (МН). (39-4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 12-(4-ізобутилпіперазин-1-іл)-2-оксо-1-І(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-ілметилі|-етил)-амід о с 5-АМН о в оTN-NMR (SOZSM, 500MHz) 5 9.27 (s, 1H), 7.82 (d, 9-8.5Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, 9-3.bhz, 1H), 7.28 ( dd, 9U-8.5, 1.5hz, 7H), 7.13-7.10 (m, 7), 7.06-7.03 (m, 71H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.72 (d, 9U-3.bhz, 1H ), 5.95 (d, 9-8 Hz, 71), 5.05 (dd, 9-15.0, 7 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.90- 3.86. (m, ZN), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 71H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.15 (dd, 9U-13.4, 7.1hz, MN), 2o 3.05 (dd, 9-13.4, 7.Ogu, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, ЗН), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.64 -1.56 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). Mass spectrum: 737.37 (MH). (39-4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 12-(4-isobutylpiperazin-1-yl)-2-oxo-1-I(1-( -2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-ylmethyl|-ethyl)-amid o c 5-АМН o v o

МН і - то ОХ ї- пу о М р Ж іа о ві- /х сMN i - to OH i- pu o M r Zhia o vi- /x p

ТНА-ЯМР (СОЗСМ, 500Мгц) 5 9.84 (с, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 7.98 (д, У-8.5гц, 1Н), 7.74 (с, 1Н), 7.52 (дд,TNA-NMR (SOZSM, 500MHz) 5 9.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, U-8.5hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (dd,

У-8.8, 1.5гц, 7Н), 7.11-7.09 (м, 71), 7.06-7.03 (м, 1Н), 7.02-6.98 (м, 2Н), 5.97 (д, 9У-8.2гц, 1Н), 5.02 (дд, 4-14.3, 7.Згц, 1Н), 4.39-4.33 (м, 71Н), 4.14-4.07 (м, 2Н), 3.53-3.50 (м, ЗН), 3.46-3.42 (м, 2Н), 3.45-3.39 (м, «Ж 1Н), 3.20-3.06 (м, 5Н), 2.89-2.83 (м, 2Н), 2.30-2.27 (м, 4Н), 2.21-2.17 (м, 1Н), 1.74-1.70 (м, ЗН), 0.86 (д, З 70 у6.7гц, 6Н), 0.81- 0.77 (м, 2Н), -0.04 (с, 9Н). Мас спектр: 737.40 (МН). с (39-4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти ; з» 12-(1,4-діокса-8-аза-спіро|4.5)|дек-8-іл)-2-оксо-1-1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-ілметилід-ет ил)-амід о со зр-ннU-8.8, 1.5hz, 7H), 7.11-7.09 (m, 71), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.97 (d, 9U-8.2hz, 1H), 5.02 (dd, 4-14.3, 7.Zgc, 1H), 4.39-4.33 (m, 71H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, ЗН), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, "Zh 1H), 3.20-3.06 (m, 5H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 4H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, ЗН), 0.86 (d, З 70 u6.7hz, 6Н), 0.81-0.77 (m, 2Н), -0.04 (с, 9Н). Mass spectrum: 737.40 (MH). c (39-4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid; c» 12-(1,4-dioxa-8-aza-spiro|4.5)|dec -8-yl)-2-oxo-1-1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-ylmethylid-ethyl)-amid o so zr-nn

М о ше: і 50 Ми з Ж з ооMore: and 50 We from Zh from oo

Ці о ! о./ по (Ф. ТНА-ЯМР (СОЗСМ, 500Мгц) 5 9.34 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 7.97 (д, У-8.5гц, 1Н), 7.74 (с, 1Н), 7.52 (дд, ка У-8.5,1.5гЦ, 7Н), 7.11-7.08 (м, 71Н), 7.06-7.03 (м, 71Н), 7.02-6.98 (м, 2Н), 5.98 (д, 9У-8.2гц, 1Н), 5.06 (дд, 3-14.6, 7.Згц, 71Н), 4.39-4.32 (м, 1Н), 4.13-4.03 (м, 2Н), 3.92-3.88 (м, 2Н), 3.71-3.66 (м, 71Н), 3.63-3.53 (м, бо 2), 3.48-3.45 (м, 1Н), 3.44-3.40 (м, 2Н), 3.19 (дд, У-13.4, 6.5гц, 1Н), 3.08 (дд, У-13.7, 7.Згц, 1Н), 2.85 (т, 9У-12.8гц, 2Н), 2.32-2.20 (м, 4Н), 1.73-1.70 (м, 2Н), 1.67-1.51 (м, ЗН), 1.38-1.33 (м, 1Н), 0.81- 0.77 (м, 2Н), -0.04 (с, 9Н). Мас спектр: 738.32 (МН).These oh! o./ by (F. TNA-NMR (SOZSM, 500MHz) 5 9.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, U-8.5hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (dd, ka U-8.5,1.5hC, 7H), 7.11-7.08 (m, 71H), 7.06-7.03 (m, 71H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.98 (d, 9U-8.2hz, 1H), 5.06 (dd, 3-14.6, 7.Zgc, 71H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.71-3.66 (m , 71H), 3.63-3.53 (m, bo 2), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.19 (dd, U-13.4, 6.5hz, 1H), 3.08 (dd, U-13.7, 7.Hz, 1H), 2.85 (t, 9U-12.8Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, ZN), 1.38-1.33 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mass spectrum: 738.32 (MH).

Приклад 2 (Кк)-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 685 (2-П1,АЗбіпіперидиніл-1"-іл-1--1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетилі-амід рус срExample 2 (Kk)-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 685 (2-P1,AZbipiperidinyl-1"-yl-1-- 1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide rus sr

Ме ни о н ваMe ni o n va

М"M"

Св й ан (Saint John (

Розчин (к)-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 12-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-ілметил|-етил)-аміду 72 (Бб8мг, 0.7Зммоль) і фториду цезію (1.11г, 7.3!ммоль) нагрівають при температурі 802С в ацетонітрилі (5Омл) протягом 4-3 годин. Реакційну суміш концентрують і залишок піддають флеш хроматографії на колонці (Хлористий метилен/метанол/триетиламін, 94:5:1), що призводить до утворення 280мг (з 6395 виходом) названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору з 98.290 її що визначають за допомогою НРІ С аналізу, використовуючи Спігосе! ОО колонку з 2095 В (А-хетанол, В-0.05905 діетиламін у гексані) у вигляді елюенту (Час затримки:9.51 хвилин для названої сполуки і 15.9 хвилин для 5-енантіомера). "Н-ЯМР (СО5О00, 500Мгц) 5 8.04 (с, 0.75Н), 8.03 (с, 0.25Н), 7.67 (с, 0.75Н), 7.65 (с, 0.25Н), 7.56 (д, 9У-8.5гц, 0.75Н), 7.51 (д, 9У-8.5гц, 0.25Н), 7.41 (д, 9-8.5гц, 0.75), 7.31 (д, 9У-8.5гц, 0.25), 7.19-7.12 (м, 2Н), 6.97-6.94 (м, 1Н), 6.80 (д,Solution of (k)-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 12-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1- (1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-ylmethyl|-ethyl)-amide 72 (Bb8mg, 0.7mmol) and cesium fluoride (1.11g, 7.3mmol) are heated at a temperature of 802C in acetonitrile (50ml) within 4-3 hours. The reaction mixture is concentrated and the residue is subjected to flash chromatography on a column (methylene chloride/methanol/triethylamine, 94:5:1), which leads to the formation of 280 mg (6395 yield) of the named compound as a white solid with 98.290 which is determined by NRI C analysis using Spigose! OO column with 2095 V (A-hethanol, B-0.05905 diethylamine in hexane) as an eluent (Retention time: 9.51 minutes for the named compound and 15.9 minutes for the 5-enantiomer). "H-NMR (СО5О00, 500MHz) 5 8.04 (s, 0.75Н), 8.03 (s, 0.25Н), 7.67 (s, 0.75Н), 7.65 (s, 0.25Н), 7.56 (d, 9U-8.5Hz) . , 6.97-6.94 (m, 1H), 6.80 (d,

У-7.9гу, 1), 5.08-5.05 (м, 7Н), 4.60-4.53 (м, 1Н), 4.48-4.40 (м, 1Н), 4.37 (с, 1.5Н), 4.26 (с, О.5Н), сч 4.24-4.14 (м, 2Н), 4.06-3.97 (м, 71Н), 3.15 (д, 9У-7.9гц, 1.5), 3.12-3.05 (м, 0.5Н), 2.94-2.86 (м, ЗН), 2.57-2.51 (м, 1.5Н), 2.47-2.42 (м, 1Н), 2.37-2.33 (м, 0.75), 2.03-2.02 (м, 1.5Н), 1.87-1.75 (м, 3.75), ОО 1.73-1.68 (м, 2Н), 1.67-1.54 (м, ЗН), 1.53-1.44 (м, 4Н), 1.43-1.34 (м, 2Н), 1.30-1.26 (м, 1Н), 0.83-0.77 (м, 0.75Н), -0.16 ю-0.24 (м, 0.75Н). Мас спектр: 613 (МН)"7.U-7.9gu, 1), 5.08-5.05 (m, 7H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.37 (s, 1.5H), 4.26 (s, O.5H ), sc 4.24-4.14 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 71H), 3.15 (d, 9U-7.9hz, 1.5), 3.12-3.05 (m, 0.5H), 2.94-2.86 (m, ЗН ), 2.57-2.51 (m, 1.5Н), 2.47-2.42 (m, 1Н), 2.37-2.33 (m, 0.75), 2.03-2.02 (m, 1.5Н), 1.87-1.75 (m, 3.75), OO 1.73-1.68 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, ЗН), 1.53-1.44 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 1H), 0.83-0.77 (m , 0.75Н), -0.16 and -0.24 (m, 0.75Н). Mass spectrum: 613 (MH)"7.

Подібним чином одержують: чн зо Приклад З (39-4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти о (2-1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1-(1Н-індол-5-ілметил)-2-оксоетиліІ-амід б г) ;» й І "НА-ЯМР (ДМСО-й6, 500Мгц) 5 10.99 (с, 0.6 Н), 10.96 (с, 0.4 Н), 10.85 (с, 1Н), 7.41 (с, 0.АН), 7.36 (с,In a similar way, the following is obtained: Example C (39-4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid o (2-1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-1- (1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide b d) ;» and I "NA-NMR (DMSO-y6, 500 MHz) 5 10.99 (s, 0.6 N), 10.96 (s, 0.4 N), 10.85 (s, 1H), 7.41 (s, 0.AN), 7.36 (s,

Со 0.6Н), 7.33 (д, 9У-8.Огц, 0.6Н), 7.29-7.26 (м, 1Н), 7.16-7.14 (м, 1Н), 7.10 (д, 9У-7.бгц, 0.4Н), 7.02-6.96 (м, (ав) 4Н), 6.81 (уширений с, 1Н), 6.37-6.35 (м, 71Н), 4.86 (кв, У-8.Огу, 0.6Н), 4.80 (кв, 9У-7.5гц, 0.4-Н), 4.45 со (уширений с,-1Н), 4.38-4.32 (м, 1Н), 4.21- 4.16 (м, 1Н), 3.98 (уширений с, 71Н), 3.18 (д, 9У-5.2гц, 0.6Н), 3.04-2.902 (м, 2.4 Н), 2.82-2.74 (м, 4Н), 2.37-2.33 (м, 2Н), 2.25-2.08 (м, 4Н), 2.04-1.90 (м, 2Н), 1.47-1.24 -і 50 (м, ЮН), 0.75-0.71 (м, 1Н). І С/М5: (6 (час затримки)-1.90 хвилин, 598.42 (МН). -Ч Приклад 4 (39-4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4біпіперидиніл-1'-іл-1-(1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетиліІ-амід в) нн о но ю М ій їн 0 65 "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 500Мгц) 5 10.70 (с, 1Н), 8.22 (д, уУ-8.2гц, 0.6Н), 8.11 (с, 0.АН), 8.00 (с, 0.6Н), 7.89Co 0.6H), 7.33 (d, 9U-8.Ohz, 0.6H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.10 (d, 9U-7.bhz, 0.4H) . 7.5 Hz, 0.4-H), 4.45 so (broadened c,-1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.21- 4.16 (m, 1H), 3.98 (broadened c, 71H), 3.18 (d, 9U- 5.2Hz, 0.6Н), 3.04-2.902 (m, 2.4Н), 2.82-2.74 (m, 4Н), 2.37-2.33 (m, 2Н), 2.25-2.08 (m, 4Н), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.47-1.24 - and 50 (m, ЮН), 0.75-0.71 (m, 1H). And C/M5: (6 (retention time)-1.90 minutes, 598.42 (MH). -Ch Example 4 (39-4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carbon acid (2-(1,4bipiperidinyl-1'-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide c) nn o no y Myin 0 65 "H-NMR (DMSO-y , 500MHz) 5 10.70 (s, 1H), 8.22 (d, uU-8.2Hz, 0.6H), 8.11 (s, 0.AN), 8.00 (s, 0.6H), 7.89

(д, 9-9.1гу, 0.4Н), 7.62-7.57 (м, 1Н), 7.50-7.43 (м, 1Н), 7.30-7.26 (м, 1Н), 7.14-7.08 (м, 1Н), 6.99-6.95 (м, 2Н), 6.85 (уширений с, 1Н), 4.89-4.80 (м, 1Н), 4.45-4.31 (м, 2Н), 4.18-4.00 (м, 2Н), 3.26-3.16 (м, 1Н), 3.09-2.96 (м, 2Н), 2.82-2.73 (м, 4Н), 2.38-2.34 (м, 2Н), 2.24-2.08 (м, 4Н), 2.03-1.88 (м, 2Н), 1.47-1.22 (м,(d, 9-9.1gu, 0.4H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.99- 6.95 (m, 2H), 6.85 (broadened s, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H) , 3.09-2.96 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 4H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 4H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.47-1.22 ( m,

ОН), 0.90-0.84 (м, 1Н). ГС/М5: ід (час затримки)-1.73 хвилин, 599.32 (МН).OH), 0.90-0.84 (m, 1Н). GS/M5: id (delay time)-1.73 minutes, 599.32 (MN).

Приклад 5 (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1-(1Н-індол-5-ілметил)-2-оксоетиліІ-амідExample 5 (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-1-(1H- indol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide

ВIN

70 оо70 o.o

Суміш 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 12-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-і-11--2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індол-5-ілметил/|-етил)-аміду (52мг, 0.067ммоль), фториду цезію (51мг, 0.3Зммоль) в ацетонітрилі (бмл) нагрівають при температурі 802С протягом 4 годин. Розчинники видаляють у вакуумі і залишок піддають хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлористий метилен/метанол/триетиламін (93:5:2) у вигляді елюенту, щоб одержати названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (7095 вихід). "Н-ЯМР (СО5СМ, 500Мгц) 5 9.30 (с, с 1Н), 7.48 (с, 1Н), 7.42 (с, 1Н), 7.39 (д, 9-8.2гц, 0.6Н), 7.36 (д, 9У-8.2гц, 0.4Н), 7.24-7.21 (м, 1Н), 7.19 (т, 9У-7.9гу, 1), 7.12-7.09 (м, 1), 7.06 (д, 9-8.2гц, 0.6Н), 7.02 (д, 9У-8.2гц, 0.4Н), 6.95 (т, 9У-7.4гц, о 1,4.04-3.93 (м, 1Н), 3.07-3.02 (м, 1.6Н), 2.95 (дд, 9У-13.7,7.1гц, 0.4Н), 2.85-2.72 (м, ЗН), 2.56-2.37 (м,Mixture of 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 12-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-i-11--2 -trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indol-5-ylmethyl/|-ethyl)-amide (52 mg, 0.067 mmol), cesium fluoride (51 mg, 0.3 mmol) in acetonitrile (bml) is heated at a temperature of 802C for 4 hours. The solvents were removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using methylene chloride/methanol/triethylamine (93:5:2) as eluent to afford the title compound as a white solid (7095 yield). "H-NMR (CO5CM, 500 MHz) 5 9.30 (s, s 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, 9-8.2Hz, 0.6H), 7.36 (d, 9U -8.2Hz, 0.4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.19 (t, 9U-7.9gu, 1), 7.12-7.09 (m, 1), 7.06 (d, 9-8.2Hz, 0.6H) . -13.7,7.1Hz, 0.4H), 2.85-2.72 (m, ZN), 2.56-2.37 (m,

ЗН), 2.42-2.37 (м, 1Н), 1.99-1.95 (м, 7Н), 1.76-1.51 (м, 8Н), 1.45-1.40 (м, ЗН). ГС/М5: їв (час затримки)-1.91 хвилин, 612.44 (МН). М.ЗН), 2.42-2.37 (m, 1Н), 1.99-1.95 (m, 7Н), 1.76-1.51 (m, 8Н), 1.45-1.40 (m, ЗН). GS/M5: ate (delay time)-1.91 minutes, 612.44 (MN). M.

Приклад 6 ч- (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4біпіперидиніл-1'-іл-1-(1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетиліІ-амід (2) он о 5 со з он І дО оВше 5 ке - с Н :з» Очищають за допомогою хроматографії на силікагелі,, використовуючи суміш хлористий метилен:метанол:триетиламін (93:5:2) у вигляді елюенту, щоб одержати названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (9095 вихід). "Н-ЯМР (СО53О0, 500Мгц) 5 8.04 (с, 0.7 Н), 8.02 (с, 0.3 Н), 7.67 (с, о 0.7 НН), 7.65 (с, 0.3Н), 7.56 (д, 9У-8.5гц, 0.7 Н), 7.51 (д, 9У-8.5гц, 0.3Н), 7.40 (д, 9-8.5гц, 0.7 Н), 7.33 (д,Example 6 h-(3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4bipiperidinyl-1'-yl-1- (1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide (2) is purified by chromatography on silica gel, using a mixture of methylene chloride:methanol: triethylamine (93:5:2) as eluent to give the title compound as a white solid (9095 yield). "H-NMR (CO53O0, 500 MHz) 5 8.04 (s, 0.7 H), 8.02 (s, 0.3 H), 7.67 (s, o 0.7 NN), 7.65 (s, 0.3H), 7.56 (d, 9U-8.5hz, 0.7 H), 7.51 (d, 9U-8.5hz, 0.3H), 7.40 (d, 9-8.5 Hz, 0.7 N), 7.33 (d,

У-8.5гц, 0.3Н), 7.19-7.12 (м, 2Н), 6.97-6.94 (м, 1Н), 6.80 (д, 9У-8.Огц, 1Н), 5.08-5.05 (м, 1Н), 4.59-4.54 (м, о 1Н), 4.48-4.42 (м, 1Н), 4.37 (с, 1Н), 4.27-4.20 (м, 2Н), 4.04 (д, 9-13.4гу, 0.3Н), 3.99 (д, 9У-13.4гц, 0.7 Н), (Се) 3.19-3.08 (м, 2Н), 2.94-2.86 (м, ЗН), 2.57 (уширений с, 2Н), 2.51- 2.36 (м, 2Н), 2.07-2.05 (м 1Н), 1.90-1.31 - 50 (м, 16 Н). І С/М5: (р (час затримки)-1.85 хвилин, 613.44 (МН). (К)-Енантіомер, дискретний синтез якого описаний вище (Приклад 1), одержують при хіральному поділі "і рацемату за таких умов: Спігасеї ОЮ преп. колонка, 50 Х 500мм, 20 игпп; А-ЕЮН, 8-0.0595 діетиламін/гексан; 20908 (Ф бо5мл/хвилину протягом 45 хвилин; час затримки: 20.5 хвилин для К і 32.8 хвилин для 5 енантіомерів.U-8.5Hz, 0.3H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, 9U-8.Ohz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.59 -4.54 (m, o 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.04 (d, 9-13.4gu, 0.3H), 3.99 (d . 2.05 (m 1N), 1.90-1.31 - 50 (m, 16 N). And C/M5: (p (retention time)-1.85 minutes, 613.44 (MH). (K)-Enantiomer, the discrete synthesis of which is described above (Example 1), is obtained by chiral separation of the racemate under the following conditions: . column, 50 X 500mm, 20 igpp; A-EUN, 8-0.0595 diethylamine/hexane; 20908 (F bo5ml/minute for 45 minutes; retention time: 20.5 minutes for K and 32.8 minutes for 5 enantiomers.

Приклад 7 (39-4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти о (1-1 Н-індол-5-ілметил)-2-(4-ізобутилпіперазин-1-іл)-2-оксоетилі-амід о Уу-ін я сто те орі " СХ б5Example 7 (39-4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid o (1-1H-indol-5-ylmethyl)-2-(4-isobutylpiperazin- 1-yl)-2-oxoethyl-amide o Uu-in i sto te ori " СХ b5

ІСМ8: гр (час затримки)-2.05 хвилин, 572.31 (МН).ISM8: gr (delay time) - 2.05 minutes, 572.31 (MN).

Приклад 8 (39-4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4-діокса-8-аза-спіро|4.5|дек-8-іл)-1-(1Н-індол-5-ілметил)-2-оксоетил|-амід ран оExample 8 (39-4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro|4.5|dec-8 -yl)-1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide ran o

ІAND

БИ нн вві "WOULD NN VVI "

Й Ну,And well

Ї С/М5; ів (час затримки)-2.35 хвилин, 573.26 (МН).Y S/M5; iv (delay time) - 2.35 minutes, 573.26 (MN).

Приклад 9 (39-4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-1 Н-індазол-5-ілметил)-2-(4-ізобутилпіперазин-1-іл)-2-оксоетиліІ-амід р-н а;Example 9 (39-4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(4-isobutylpiperazin-1 -yl)-2-oxoethyl-amide p-n a;

ІAND

Бе см нн "м овBe cm nn "m ov

М ча зо Ї С/М5: гр (час затримки)-1.86 хвилин, 573.28 (МН).M cha z o Y S/M5: gr (delay time) - 1.86 minutes, 573.28 (MN).

Приклад 10 ї- (39-4-(2-Оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти б (2-(1,4-діокса-8-аза-спіро|4.5|дек-8-іл)-1-(1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетилі|-амід о о. р-н (ге) оExample 10- (39-4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid b (2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro|4.5| dec-8-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide

Ан « 7 лові з ;» 5An "7 catches with ;" 5

Ї С/М5: гр (час затримки)-2.18 хвилин, 574.23 (МН).Y C/M5: gr (delay time)-2.18 minutes, 574.23 (MN).

Приклад 11 (ее) (-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти о (2-(1,4-діокса-8-аза-спіро|4.5|дек-8-іл)-1-(1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетилі|-амід их со ни оExample 11 (ee) (-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid o (2-(1,4-dioxa-8-aza- spiro|4.5|dec-8-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide

І о н-ї, ні "С г о нAnd oh n-y, no "S g o n

Оу 9 о - оOh 9 o - o

Ф) з До розчину 3-(1Н-індазол-5-іл)-2-Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіонової во кислоти (95мг, 0.21ммоль) і М,М-диіїзопропілетиламіну (0.14мл, 0.82ммоль) у диметилформаміді (мл) додають розчин 1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декану (32мг, 0.23ммоль) і РУВОРО (107мг, 0.21ммоль) у хлористому метилені (бмл). Реакційну суміш перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі. Всі розчинники видаляють, використовуючи високий вакуум. Залишок піддають флеш хроматографії на колонці, використовуючи суміш хлористий метилен/метанол/триетиламін (93:5:2), що призводить до утворення названої сполуки у вигляді 65 твердої речовини білого кольору (67мг, 5695 вихід). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 10.52 (с, 1Н), 7.97 (с, 1Н), 7.54 (с, 1Н), 7.37 (д, уУ-8.бгц, 1Н), 7.20 (д, 910.7 гц5 1Н), 7.16 (т, 9-7.2гц, 1Н), 7.04 (д, 9-7.бгц, 1Н), 7.01F) with To a solution of 3-(1H-indazol-5-yl)-2-C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino) -propionic acid (95mg, 0.21mmol) and M,M-diisopropylethylamine (0.14ml, 0.82mmol) in dimethylformamide (ml) add a solution of 1,4-dioxa-8-azaspiro|4,5|decane (32mg, 0.23mmol) ) and RUVORO (107 mg, 0.21 mmol) in methylene chloride (bml). The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. All solvents are removed using high vacuum. The residue was subjected to flash column chromatography using methylene chloride/methanol/triethylamine (93:5:2) to give the title compound as a white solid (67mg, 5695 yield). "H-NMR (SOCIz, 500 MHz) 5 10.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, uU-8.bhz, 1H), 7.20 (d, 910.7 Hz) 1H), 7.16 (t, 9-7.2hz, 1H), 7.04 (d, 9-7.bhz, 1H), 7.01

(с, 1), 6.94 (т, 9-8.бгц, 1Н), 6.67 (д, 9-7.бгц, 71Н), 5.64 (д, 9У-7.9гц, 71Н), 5.16 (дд, 9У-15.0,6.7гц, 1Н), 4.56-4.49 (м, 1Н), 4.25 (с, 2Н), 4.11 (уширений т, 9У-15.бгц, 2Н), 3.92-3.84 (м, 4Н), 3.73-3.69 (м, 1Н), 3З.60-3.56 (м, 1Н), 3.48-3.43 (м, 1Н), 3.22-3.17 (м, 1Н), 3.11 (д, 9У-6.7гц, 2Н), 2.90-2.85 (м, 2Н), 2.68-2.60 (м, 4Н), 1.67-1.61 (м, 2Н), 1.54-1.49 (м, 2Н). Мас спектр: 588 (МН). 4-Бром-2,6-диметилфенілдіазо-трет-бутилсульфід р.в н 70 о(c, 1), 6.94 (t, 9-8.bhz, 1H), 6.67 (d, 9-7.bhz, 71H), 5.64 (d, 9U-7.9hz, 71H), 5.16 (dd, 9U- 15.0,6.7hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.11 (broadened t, 9U-15.bhz, 2H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3Z.60-3.56 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.11 (d, 9U-6.7hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H). Mass spectrum: 588 (MH). 4-Bromo-2,6-dimethylphenyldiazo-tert-butyl sulfide r.v. n. 70 o

Ве 4-Бром-2,6-диметиланілін (20.00г, 10О0ммоль) подрібнюють до порошку у ступці з товкачиком, а потім суспендують у 2490 розчині соляної кислоти (41мл). Суміш, що перемішується, охолоджують до температури -2020 і обробляють по краплинах нітритом натрію (7.24г, 1.Обекв.) у воді (1бмл) протягом понад 40 хвилин, поки температура реакційної суміші зберігається нижче -592С. Потім ще 30 хвилин при температурі від -59С до -202С7, суміш розводять буфером до значення рН приблизно 5 за допомогою ацетату натрію. Цю суміш (підтримують при температурі приблизно -1092С) додають порціями до розчину трет-бутилтіолу, що перемішується (11.Змл, Текв.), у етанолі (10Омл) при температурі 02С протягом більше приблизно 10 хвилин.4-Bromo-2,6-dimethylaniline (20.00 g, 1000 mmol) was ground to a powder in a mortar with a pestle and then suspended in 2490 hydrochloric acid solution (41 ml). The stirred mixture is cooled to a temperature of -2020 and treated dropwise with sodium nitrite (7.24g, 1.Obv.) in water (1bml) for over 40 minutes while the temperature of the reaction mixture remains below -592C. Then for another 30 minutes at a temperature from -59C to -202C7, the mixture is diluted with a buffer to a pH value of approximately 5 using sodium acetate. This mixture (maintained at a temperature of approximately -1092C) was added in portions to a stirred solution of tert-butylthiol (11.3ml, Teq.) in ethanol (10Oml) at a temperature of 02C for more than approximately 10 minutes.

Після додавання суміш перемішують при температурі 0 С протягом 30 хвилин, а потім додають товчений лід (приблизно 15Омл). Суміш зберігають у холодильнику протягом ночі. Отриману тверду речовину світло-кюоричневого кольору збирають фільтруванням, промивають водою і сушать під високим вакуумом с 29 протягом декількох годин (26.90г, 8995). Сполука виявляє стабільність у вигляді твердої речовини, але Ге) піддається значному розкладанню при спробі перекристалізації з етанолу. "Н-ЯМР (СОСІз, 500МГгцу) 5 1.58 (9 Н, с), 1.99 (6 Н, с), 7.21 (2Н, с). Мас спектр: 303.05 (МН)". 5-Бромо-7-метиліндазол ї- -к ння м (22)After addition, the mixture is stirred at a temperature of 0 C for 30 minutes, and then crushed ice (approximately 15 Oml) is added. The mixture is stored in the refrigerator overnight. The resulting light brown solid was collected by filtration, washed with water and dried under high vacuum at 29 for several hours (26.90 g, 8995). The compound is stable as a solid, but Ge) undergoes significant decomposition when recrystallization from ethanol is attempted. "H-NMR (SOCI3, 500 MHz) 5 1.58 (9 N, s), 1.99 (6 N, s), 7.21 (2H, s). Mass spectrum: 303.05 (MH)". 5-Bromo-7-methylindazole (22)

Ве оVe o

Зо У висушену на полум'ї круглодонну колбу вводять 4-бром-2,6-диметилфенілдіазо-трет-бутилсульфід (12.50Г, со 41.5ммоль) і трет-бутоксид калію (46.56г, 1Оекв.). Підключають мішалку і суміш поміщають в атмосферу азоту.4-Bromo-2,6-dimethylphenyldiazo-tert-butylsulfide (12.50 g, SO 41.5 mmol) and potassium tert-butoxide (46.56 g, 1 equiv.) are introduced into a flame-dried round-bottomed flask. A stirrer is connected and the mixture is placed in a nitrogen atmosphere.

До неї додають сухий ДМСО (120мл). Суміш енергійно перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.Dry DMSO (120 ml) is added to it. The mixture is vigorously stirred overnight at room temperature.

Потім реакційну суміш обережно виливають у суміш товченого льоду (40О0мл) і 1095 розчину соляної кислоти « (200мл). Отриману суспензію залишають стояти при температурі 42С протягом ночі, тверду речовину збирають фільтруванням і промивають водою. Сиру тверду речовину розчиняють у суміші 5:1 хлористий метилен/метанол не) с і розчин сушать над сульфатом магнію й випаровують, що призводить до утворення продукту у вигляді твердої з речовини брудно-білого кольору (7.60г, 8795). "Н-ЯМР (СОСІЗ/СОЗОЮ, 500Мгц) 5 2.51 (ЗН, с), 7.22 (1Н, с), 7.69 (1Н, с), 7.94 (1Н, с). Мас спектр: 211.03 (МН). 7-метиліндазол-5-карбоксальдегід бо нм-м х («в) се) -.70 не "І 5-Бром-7-метиліндазол (6.10г, 28.Уммоль) і гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, 1.27г, 1.Текв.) зважують і переносять у висушену на полум'ї круглодонну колбу, з підключеною механічною мішалкою. В атмосфері азоту при кімнатній температурі додають сухий тетрагідрофуран (ЗОмл). Суміш перемішують приThen the reaction mixture is carefully poured into a mixture of crushed ice (4000 ml) and 1095 hydrochloric acid solution (200 ml). The obtained suspension is left to stand at a temperature of 42C overnight, the solid substance is collected by filtration and washed with water. The crude solid was dissolved in a 5:1 methylene chloride/methanol mixture and the solution was dried over magnesium sulfate and evaporated to give the product as an off-white solid (7.60 g, 8795). "H-NMR (SOSIZ/SOSOIU, 500 MHz) 5 2.51 (ZH, s), 7.22 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.94 (1H, s). Mass spectrum: 211.03 (MH). 7- methylindazole-5-carboxaldehyde bo nm-m x ((c) se) -.70 ne "And 5-Bromo-7-methylindazole (6.10g, 28.ummol) and sodium hydride (6095 in mineral oil, 1.27g, 1 .Teq.) are weighed and transferred to a flame-dried round-bottomed flask with a mechanical stirrer attached. Dry tetrahydrofuran (ZOml) is added in a nitrogen atmosphere at room temperature. The mixture is stirred at

Кімнатній температурі протягом 15 хвилин, протягом яких вона стає гомогенною. Суміш, що перемішується, охолоджують до температури -702С і додають розчин втор.-бутиллітію в циклогексані (1.4М, 45мл, 2.2екв.) о протягом більше, ніж декілька хвилин. Через годину при температурі-709С додають диметилформамід (1Омл) іме) також протягом більше, ніж кількох хвилин. Суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Потім її охолоджують до температури 09С і обережно обробляють 1М соляною бо кислотою (бОмл). Через кілька хвилин додають твердий гідрокарбонат натрію, щоб підлужити суміш до значення рН, що дорівнює 9-10. Шари розділяють і водну фазу промивають двічі етилацетатом. Об'єднані органічні фази екстрагують 0.8М гідросульфатом натрію (З3х125мл). Об'єднані водяні фази промивають етилацетатом (10Омл), а потім рН доводять до значення приблизно 10 за допомогою твердого гідроксиду натрію. Отриману суспензію екстрагують етилацетатом (Зх150мол). Об'єднані органічні фази промивають розсолом, сушать (сульфат магнію) бо |і випарюють, що призводить до утворення продукту у вигляді твердої речовини рудого кольору (3.01г,At room temperature for 15 minutes, during which it becomes homogeneous. The stirred mixture is cooled to a temperature of -702C and a solution of secondary-butyllithium in cyclohexane (1.4M, 45ml, 2.2eq.) is added over more than a few minutes. After an hour at a temperature of -709C, dimethylformamide (10 ml) was added, also for more than a few minutes. Allow the mixture to warm to room temperature and stir overnight. Then it is cooled to a temperature of 09C and carefully treated with 1M hydrochloric acid (bOml). After a few minutes, solid sodium bicarbonate is added to alkalinize the mixture to a pH of 9-10. The layers are separated and the aqueous phase is washed twice with ethyl acetate. The combined organic phases are extracted with 0.8 M sodium hydrogen sulfate (3x125 ml). The combined aqueous phases are washed with ethyl acetate (100ml) and then the pH is adjusted to about 10 with solid sodium hydroxide. The obtained suspension is extracted with ethyl acetate (3x150 mol). The combined organic phases are washed with brine, dried (magnesium sulfate) and evaporated, which leads to the formation of a product in the form of a red solid (3.01 g,

6596). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 2.63 (ЗН, с), 7.73 (1ІН, с), 8.12 (1Н, с), 8.25 (1Н, с), 10.03 (1Н, с). Мас спектр: 161.06 (МН). 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-акрилової кислоти метиловий ефір 70 че щ ай6596). "H-NMR (SOCI3, 500 MHz) 5 2.63 (ZH, s), 7.73 (1IN, s), 8.12 (1H, s), 8.25 (1H, s), 10.03 (1H, s). Mass spectrum: 161.06 ( 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-acrylic acid methyl ether 70 parts

Розчин, що перемішується, триметилового ефіру М-бензилоксикарбоніл-(-фосфоногліцину (5.51г, 1.2екв.) У тетрагідрофурані (ЗОмл) при кімнатній температурі обробляють тетраметилгуанідином (1.91мл, 1.Текв.). Через 75. 10 хвилин додають 7-метиліндазол-5-карбоксальдегід (2.22г, 13.8бммоль) у тетрагідрофурані (20мл). Зникнення вихідного продукту спостерігають за допомогою ТСХ і | С/М5. Через 5 днів при кімнатній температурі розчинник випарюють і осад розчиняють у етилацетаті. Розчин промивають 2965 розчином фосфорної кислоти і розсолом, сушать (сульфат магнію) і випарюють. Осад очищують за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, використовуючи як елюент 1) 1:1 і 2) 2:11 етилацетат/гексан, що призводить до утворення речовини у вигляді безбарвної піни (4.93г, 9796). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 2.43 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 5.12 (2Н, с), 6.66 (1Н, с), 7.28 (5 Н, уширений с), 7.33 (1Н, с), 7.47 (1Н, с), 7.74 (1Н, с), 7.96 (1Н, с). Мас спектр: 366.16 (МН). (--2-Аміно-3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір ни-М с о тобто ї- їч-A stirred solution of M-benzyloxycarbonyl-(-phosphonoglycine) trimethyl ether (5.51 g, 1.2 eq.) in tetrahydrofuran (30 mL) at room temperature is treated with tetramethylguanidine (1.91 mL, 1.Eq.). After 75.10 minutes, 7- methylindazole-5-carboxaldehyde (2.22g, 13.8bmmol) in tetrahydrofuran (20ml). The disappearance of the starting product was observed by TLC and |C/M5. After 5 days at room temperature, the solvent was evaporated and the precipitate was dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with 2965 acid and brine, dried (magnesium sulfate) and evaporated The precipitate was purified by flash chromatography on silica gel using 1) 1:1 and 2) 2:11 ethyl acetate/hexane as eluent to give a colorless foam (4.93 g, 9796). "H-NMR (SOCI3, 500MHz) 5 2.43 (ZH, s), 3.80 (ZH, s), 5.12 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.28 (5H, broadened s), 7.33 (1H , c), 7.47 (1H, c), 7.74 (1H, c), 7.96 (1H, c). Mass spectrum: 366.16 (MH). (--2-Amino-3-(7-methyl-1H-indazole -5-yl)-propionic acid methyl ether ni-M c o i.e. y- yich-

Розчин 2-бензилоксикарбоніламіно-3-(7-метил-1Н-індазол-5-ілу-акрилової кислоти метилового ефіру (4.93г, 13.49ммоль) у метанолі (125мл) дегазують шляхом продування азоту протягом 30 хвилин, а потім обережно Ге) додають 1095 паладій на вугіллі (0.бг). Суміш гідрують під тиском 4Опсі у вібраційному апараті Парра протягом ночі. Каталізатор видаляють фільтруванням через подушку з целіту і фільтрат концентрують у вакуумі, що о призводить до утворення речовини у вигляді безбарвної піни (3.62г, кількісний вихід). "Н-ЯМР (СО500, 500МГгц) 5 г) 2.45 (ЗН, с), 2.99 (ІН, Ара), 3.22 (1Н, Ара), 3.74 (ЗН, с), 3.89 (ІН, м), 6.91 (1ІН, с), 7.31 (ІН, с), 7.73 (1Н, с). Мас спектр: 234.11 (МН)".A solution of 2-benzyloxycarbonylamino-3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl-acrylic acid methyl ester) (4.93g, 13.49mmol) in methanol (125ml) was degassed by purging with nitrogen for 30 minutes, and then carefully (He) was added 1095 palladium on coal (0.bg). The mixture is hydrogenated under 4 psi in a Parr vibrator overnight. The catalyst is removed by filtration through a pad of celite and the filtrate is concentrated in vacuo, which leads to the formation of a substance in the form of a colorless foam (3.62 g, quantitative yield). "H-NMR (СО500, 500 MHz) 5 g) 2.45 (ZN, s), 2.99 (IN, Ara), 3.22 (1Н, Ara), 3.74 (ZN, s), 3.89 (IN, m), 6.91 (1IN , c), 7.31 (IN, c), 7.73 (1H, c). Mass spectrum: 234.11 (MH)".

Приклад 12 « (ї З 70 3-3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіо с нової кислоти метиловий ефір ;» па. Кі ій сосенExample 12 "(i C 70 3-3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine -1-carbonyl|-amino)-propio s new acid methyl ether;» pas. What a pine tree

Те) зе ШКTe) ze ShK

Розчин, що перемішується, ( -)-2-аміно-3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру "і (162.9мг, 0.69вммоль) у хлористому метилені (Змл) при кімнатній температурі обробляють карбонілдиімідазолом (113.2мг, Текв.) Через 1.5 години при кімнатній температурі додаютьA stirred solution of methyl ether (-)-2-amino-3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)y-propionic acid (162.9 mg, 0.69 mmol) in methylene chloride (3 mL) at at room temperature is treated with carbonyldiimidazole (113.2 mg, Teq.) After 1.5 hours at room temperature, add

З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он (161.5мг, Текв.). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Утворюється осад білого кольору, що вказує на наявність бажаної речовини. Розчинник випарюють і осад розтирають до порошку із хлористим метиленом. Продукт збирають фільтруванням, о промивають хлористим метиленом і сушать у вакуумі, що призводить до утворення твердої речовини білого іме) кольору (241.5мг, 71965). Деяка кількість речовини залишається в маточному розчині. "Н-ЯМР (ДМФА-а,, 5ООМгц) 65 1.75 (4Н, м), 2.78 (ЗН, с), 2.7-3.1 (4Н, м), 3.35 (2Н, м), 3.86 (ЗН, с), 4.44 (2Н, с), 4.57 (1Н, 60 м), 4.72 (1Н, м), 7.11 (ЗН, м), 7.31 (1Н, с), 7.34 (2Н, м), 7.72 (1Н, с), 9.34 (1Н, с). Мас спектр: 491.13 (МН).Z-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (161.5 mg, Eq.). The mixture is stirred at room temperature overnight. A white precipitate is formed, which indicates the presence of the desired substance. The solvent is evaporated and the precipitate is ground to a powder with methylene chloride. The product was collected by filtration, washed with methylene chloride and dried under vacuum, resulting in the formation of a white solid (241.5 mg, 71965). Some amount of the substance remains in the mother solution. "H-NMR (DMFA-a,, 5OOMHz) 65 1.75 (4Н, m), 2.78 (ЗН, с), 2.7-3.1 (4Н, m), 3.35 (2Н, m), 3.86 (ЗН, с), 4.44 (2H, s), 4.57 (1H, 60 m), 4.72 (1H, m), 7.11 (ЗН, m), 7.31 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.72 (1H, s), 9.34 (1H, s). Mass spectrum: 491.13 (MH).

Подібним чином одержують:Similarly, we get:

Приклад 13 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-(2',3'-дигідро-2'-оксоспіро-(піперидин-4,4-(1Н)-хіназолін)карбоніламіно|-пр опіонової кислоти метиловий ефір б5 н-мн й о нен 9 нExample 13 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-(2',3'-dihydro-2'-oxospiro-(piperidine-4,4-(1H)-quinazoline)carbonylamino|- propionic acid methyl ether b5 n-mn and o nen 9 n

Шк йShk and

Зоо 70 ТН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 1.59 (4Н, м), 2.46 (ЗН, с), 3.00-3.08 (4Н, м), 3.6 (ЗН, с), 3.78-3.81 (2Н, м), 4.30-4.32 (ІН, м), 6.78-6.88 (4Н, м), 7.03 (1Н, с), 7.10 (ІН, м), 7.13 (1ІН, с), 7.41 (1Н,с), 7.96 (1Н, с), 9.12 (1Н, с). Мас спектр: 477.11 (МН)".Zoo 70 TN-NMR (DMSO-yv) 5 1.59 (4H, m), 2.46 (ZH, s), 3.00-3.08 (4H, m), 3.6 (ZH, s), 3.78-3.81 (2H, m), 4.30-4.32 (IN, m), 6.78-6.88 (4H, m), 7.03 (1H, s), 7.10 (IN, m), 7.13 (1IN, s), 7.41 (1H, s), 7.96 (1H, c), 9.12 (1H, c). Mass spectrum: 477.11 (MH)".

Приклад 14 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-(1,2-дигідро-2-оксоспіро-4Н-3,1-дигідробензоксазин-4"4-піперидин-карбоніламі 75 НО)-пропіонової кислоти метиловий ефірExample 14 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-(1,2-dihydro-2-oxospiro-4H-3,1-dihydrobenzoxazine-4"4-piperidine-carbonylami 75 HO)- propionic acid methyl ether

Тв гTV g

БА і; я ше фу С й ЗЕ. й ех йBA and; i she fu C and ZE. and eh and

Мас спектр: 478.15 (МН). Га 3-(7-Метил-1Н-Тндазол-5-іл)-243'4"-дигідро-2'-оксоспіро-(піперидин-4,4-(1Н)-хінолінкарбоніламіно)-пропіо о нової кислоти метиловий ефір п-- й чн о зо Мн - н - нн п у Ф ню то о "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 1.42-1.56 (4Н, м), 2.47 (ЗН, с), 2.50-2.54 (1Н, д), 2.60-2.64 (1ІН, Д), 2.98-3.06 4Н, со м), 3.60 (ЗН, с) 3.80 (2Н, м), 4.30 (ІН, м), 6.86 (2Н, д), 6.95 (2Н, м), 7.15 (1ІН, м), 7.40 (ІН, с), 7.95 (1Н, с), 8.32 (1Н, с), 10.14 (1Н, с), 13.05 (1Н, с). Мас спектр: 476.17 (МН)". 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-(2'-феніл-1",3",8'-триазаспіро(4",5)део-1-єн-8-карбоніламіно|-пропіонової « кислоти метиловий ефір нв-м З с У о ;» н СУК я Є (ее) нас то ав) "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 1.50 (2Н, м), 1.68 (2Н, м), 2.46 (ЗН, з перекриттям ДМСО), 3.05 (2Н, м), 3.30 (2Н, с м), 3.60 (ЗН, с), 3.86 (2Н, м), 4.28 (1Н, м), 6.98 (ІН, д), 7.04 (ІН, с), 7.40 (1Н, с), 7.58 (2Н, м), 7.65 (1Н, м), 8.00 (1Н, с), 8.04 (2Н, м). Мас спектр: 489.15 (МН). -і Приклад 15 "І (- 3-3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіо нова кислота 29 ЩЕ: я ж (Ф, дій Ок ок г С дев с. й Її ЯMass spectrum: 478.15 (MH). Ha 3-(7-Methyl-1H-Thindazol-5-yl)-243'4"-dihydro-2'-oxospiro-(piperidine-4,4-(1H)-quinolinecarbonylamino)-propio o new acid methyl ether p -- и чно о зо Mn - n - nn p u F nyu to o "H-NMR (DMSO-yv) 5 1.42-1.56 (4Н, m), 2.47 (ЗН, с), 2.50-2.54 (1Н, d ), 2.60-2.64 (1IN, D), 2.98-3.06 4Н, so m), 3.60 (ЗН, с) 3.80 (2Н, m), 4.30 (IN, m), 6.86 (2Н, d), 6.95 (2Н , m), 7.15 (1IN, m), 7.40 (IN, s), 7.95 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.14 (1H, s), 13.05 (1H, s). Mass spectrum: 476.17 (MH)". 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-(2'-phenyl-1",3",8'-triazaspiro(4,5)deo -1-ene-8-carbonylamino|-propionic acid methyl ether nv-m Z c U o ;" n SUK i E (ee) nas to av) "H-NMR (DMSO-yv) 5 1.50 (2Н, m ), 1.68 (2Н, m), 2.46 (ЗН, with DMSO overlay), 3.05 (2Н, m), 3.30 (2Н, с m), 3.60 (ЗН, с), 3.86 (2Н, m), 4.28 (1Н , m), 6.98 (IN, d), 7.04 (IN, s), 7.40 (1H, s), 7.58 (2H, m), 7.65 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.04 (2H, m). Mass spectrum: 489.15 (MH). - and Example 15 "I (- 3-3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid

Б т бо Ме ше йB t bo Meshe y

Суспензію (--3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп б5 іонової кислоти метилового ефіру (240.Омг, 0.4в89ммоль) у суміші 1:1 тетрагідрофуран/метанол (20мл) при кімнатній температурі обробляють розчином гідроксиду літію (140.5мг, 7екв.) у воді (1Омл). Протягом 1 хвилини суміш стає гомогенною і її залишають стояти при температурі 49С протягом ночі. Розчинники випарюють при температурі приблизно 302 і рН доводять до значення приблизно 1 за допомогою 1М соляної кислоти.The suspension (--3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl| -amino)-prop b5 ionic acid methyl ether (240.Omg, 0.4 in 89 mmol) in a mixture of 1:1 tetrahydrofuran/methanol (20 ml) at room temperature is treated with a solution of lithium hydroxide (140.5 mg, 7 equiv.) in water (1 Oml). Within 1 minute, the mixture becomes homogeneous and it is left to stand at a temperature of 49C overnight. The solvents are evaporated at a temperature of about 302 and the pH is adjusted to a value of about 1 with 1M hydrochloric acid.

Отриману суспензію білого кольору зберігають при температурі 49С протягом декількох годин і продукт збирають фільтруванням, промивають невеликою кількістю води і сушать у вакуумі (169.Омг, 7390). У фільтрат додають твердий хлорид натрію, осаджуючи додаткову кількість продукту (5.2мг, загальний вихід 75905). ТН-ЯМР (С0О500, 500Мгц) 5 1.2-1.7 (4Н, м), 2.58 (ЗН, с), 2.5-3.2 (4Н, м), 3.35 (2Н, м), 4.15 (2Н, м), 4.36 (1Н, м), 4.60 (1Н, м), 6.79 (1Н, д), 6.96 (1Н, т), 7.18 (ЗН, м), 7.49 (1Н, с), 8.00 (1Н, с). Мас спектр: 477.13 (МН)".The resulting white suspension is stored at a temperature of 49C for several hours and the product is collected by filtration, washed with a small amount of water and dried in a vacuum (169.Omg, 7390). Solid sodium chloride was added to the filtrate, precipitating an additional amount of product (5.2 mg, total yield 75905). TN-NMR (СОО500, 500MHz) 5 1.2-1.7 (4Н, m), 2.58 (ЗН, с), 2.5-3.2 (4Н, m), 3.35 (2Н, m), 4.15 (2Н, m), 4.36 ( 1H, m), 4.60 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.96 (1H, t), 7.18 (ЗН, m), 7.49 (1H, s), 8.00 (1H, s). Mass spectrum: 477.13 (MH)".

Подібним чином одержують: 70 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-(2',3'-дигідро-2'-оксоспіро-(піперидин-4,4-(1Н)-хіназолінкарбоніламіно|-про піонову кислоту н-кн ; ХIn a similar way: 70 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-(2',3'-dihydro-2'-oxospiro-(piperidine-4,4-(1H)-quinazolinecarbonylamino| - about pionic acid n-kn; Kh

НН оснн нNN osnn n

ОО г) но о "Н-ЯМР (ДМСО-сів) 5 1.58 (4Н, м), 2.46 (ЗН, с), 3.00-3.23 (ЗН, м), 3.78-3.91 (ЗН м), 3.88 (2Н, м) 4.28 (ІН, с), 6.70 (1Н, д), 6.75-6.85 (ЗН, м), 7.04 (1Н, д), 7.11 (ІН, м) 7.18 (ІН, с), 7.96 (1Н, с), 13.02 (1Н, м). Мас спектр: 463.09 (МН)". 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-(1,2-дигідро-2-оксоспіро-4Н-3,1-дигідробензоксазин-4".4-піперидинкарбоніламі но)-пропіонової кислоти метиловий ефір с оОО d) but o "H-NMR (DMSO-siv) 5 1.58 (4Н, m), 2.46 (ЗН, с), 3.00-3.23 (ЗН, m), 3.78-3.91 (ЗН m), 3.88 (2Н, m) 4.28 (IN, s), 6.70 (1H, d), 6.75-6.85 (ZH, m), 7.04 (1H, d), 7.11 (IN, m) 7.18 (IN, s), 7.96 (1H, s ), 13.02 (1Н, m). Mass spectrum: 463.09 (МН)". 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-(1,2-dihydro-2-oxospiro-4H-3,1-dihydrobenzoxazine-4.4-piperidinecarbonylamino)-propionic acid methyl ester with o

К є. Е че я ї р у; ги шк ШИК й й но р У (є) "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 1.63-1.98 (4Н, м), 2.46 (ЗН, з, 7-Ме перекриває ДМСО), 2.98-3.32 (4Н, м), 3.90 (2Н, оK is E che i ri r u; H-NMR (DMSO-yv) 5 1.63-1.98 (4H, m), 2.46 (ZN, z, 7-Me overlaps DMSO), 2.98-3.32 (4H, m ), 3.90 (2H, o

М), 4.28 (ІН, м), 6.78 (ІН, д), 6.87 (2Н, м), 6.96 (ІН, м), 7.05 (ІН, с), 7.24 (1Н, м), 7.41 (ІН, с), 7.46 ос (1Н, с), 10.22 (1Н, с) 12.42 (1Н, уширений.) 13.02 (1Н, м). Мас спектр: 464.07 (МН). 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-213',4"-дигідро-2'-оксоспіро-(піперидин-4,4-(1Н)-хінолінкарбоніламіно)-пропіо нову кислотуM), 4.28 (IN, m), 6.78 (IN, d), 6.87 (2H, m), 6.96 (IN, m), 7.05 (IN, s), 7.24 (1H, m), 7.41 (IN, s ), 7.46 os (1H, s), 10.22 (1H, s) 12.42 (1H, widened.) 13.02 (1H, m). Mass spectrum: 464.07 (MN). 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-213',4"-dihydro-2'-oxospiro-(piperidine-4,4-(1H)-quinolinecarbonylamino)-propio new acid

Кк-ки ч й о шщ с нн ч н й ер о но то бо ТНА-ЯМР (ДМСО-45) 5 1.39-1.45 (2Н, м), 1.53-1.56 (2Н, м), 2.46 (ЗН, с), 2.50-2.54 (1Н, д), 2.60-2.63 ав) (ІН, д), 2.88-3.00(ЗН, м), 3.09-3.11 (1Н, м), 3.78-3.81 (2Н, м), 4.27 (ІН, м), 6.69-6.70 (1Н, д), 6.86-6.87 со (ІН, д), 6.93-6.94 (1Н, м), 6.99-7.00 (1Н, м), 7.05 (1ІН, м), 7.41 (1Н, с), 7.95 (1Н, с), 10.13 (1ІН, с), 12.50 (1Н, м), 13.03 (1Н, м). Мас спектр: 462 (МН). -і 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-(2'-феніл-1",3",8'-триазаспіро(4",5)део-1-єн-8-карбоніламіно|-пропіонову кислоту «м ни-м х 0 н СУАTNA-NMR (DMSO-45) 5 1.39-1.45 (2Н, m), 1.53-1.56 (2Н, m), 2.46 (ЗН, с) . IN, m), 6.69-6.70 (1H, d), 6.86-6.87 so (IN, d), 6.93-6.94 (1H, m), 6.99-7.00 (1H, m), 7.05 (1IN, m), 7.41 (1H, s), 7.95 (1H, s), 10.13 (1IN, s), 12.50 (1H, m), 13.03 (1H, m). Mass spectrum: 462 (MH). - and 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-(2'-phenyl-1",3",8'-triazaspiro(4,5)deo-1-ene-8- carbonylamino|-propionic acid «m ni-m x 0 n SUA

М о т-со з но сто "НА-ЯМР (ДМСО-4в) 5 1.36 (2Н, м), 1.63 (2Н, м), 2.46 (ЗН, з перекриттям ДМСО), 2.98-3.03 (2Н.м), 60 3.09-3.11 (2Н, м), 3.86 (2Н, м), 4.21 (ІН, м), 6.69 (1Н, м), 7.04 (ІН, с), 7.40 (1Н, с), 7.52-7.58 (ЗН, м), 7.99 (ЗН, м), 11.55 (1Н, м), 13.00 (1Н, м). Мас спектр: 475.08 (МН).M o t-so z no sto "NA-NMR (DMSO-4v) 5 1.36 (2Н, m), 1.63 (2Н, m), 2.46 (ZN, with overlap of DMSO), 2.98-3.03 (2Н, m), 60 3.09-3.11 (2H, m), 3.86 (2H, m), 4.21 (IN, m), 6.69 (1H, m), 7.04 (IN, s), 7.40 (1H, s), 7.52-7.58 (ЗН , m), 7.99 (ZH, m), 11.55 (1H, m), 13.00 (1H, m). Mass spectrum: 475.08 (MH).

Приклад 16 (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти ве (2-І1,4|біпіперидиніл-1'-іл-1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-амідExample 16 (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid and (2-I1,4|bipiperidinyl-1'-yl-1- (7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide

Шо нд ех с: Й Шо.Sho nd eh s: Y Sho.

Б - на я ков ша ю г дій їїB - on I kov sha yu g action her

СWITH

Розчин, що перемішують, (--3-(7-метил-7 Н-індазол-5-іл)-2-Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп іонової кислоти (65.7мг, 0.13в8ммоль) у суміші 2:11 диметилформамід/хлористий метилен (1.5мл) при температуріStirring solution, (--3-(7-methyl-7H-indazol-5-yl)-2-C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine -1-carbonyl|-amino)-propionic acid (65.7 mg, 0.13 in 8 mmol) in a mixture of 2:11 dimethylformamide/methylene chloride (1.5 ml) at temperature

Фе обробляють 4-(1-піперидил)-піперидином (46.5мг, 2екв.), диїізопропілетиламіном (0.048мл, 2екв.) і РУВОРО (75.5мг, 1.05екв.). Льоду в бані дають можливість розстати і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники видаляють під високим вакуумом і осад очищають за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, шляхом елюювання суміші 18:11 хлористий метилен/метанол, яка містить 195 триетиламіну, що ор призводить до утворення твердої речовини блідо-жовтого кольору (80.4мг, 9395). "Н-ЯМР (СО0500, 5ООМгц) 5-0.28 (ІН, м), 0.75 (1ІН, м), 1.2-2.0 (12Н, м), 2.08 (2Н, м), 2.4-2.5 (ЗН, м), 2.59 (ЗН, с), 2.68 (2Н, м), 2.90 (4Н, м), 3.08 (4Н, м), 3.9-5.1 (4Н, кілька м), 6.81 (1ТН, д), 6.96 (1Н, т), 7.16 (ЗН, м), 7.49 (1Н, с), 8.03 (1Н, с). Мас спектр: 627.29 (МН)".Fe is treated with 4-(1-piperidyl)-piperidine (46.5 mg, 2 equiv.), diisopropylethylamine (0.048 ml, 2 equiv.) and RUVORO (75.5 mg, 1.05 equiv.). The ice in the bath is allowed to separate and the mixture is stirred at room temperature overnight. The solvents were removed under high vacuum and the precipitate was purified by silica gel flash chromatography, eluting with 18:11 methylene chloride/methanol containing 195 g of triethylamine, which afforded a pale yellow solid (80.4 mg, 9395). "H-NMR (CO0500, 5MHz) 5-0.28 (IN, m), 0.75 (1IN, m), 1.2-2.0 (12Н, m), 2.08 (2Н, m), 2.4-2.5 (ЗН, m), 2.59 (ЗН, с), 2.68 (2Н, m), 2.90 (4Н, m), 3.08 (4Н, m), 3.9-5.1 (4Н, several m), 6.81 (1ТН, d), 6.96 (1Н, t ), 7.16 (ZH, m), 7.49 (1H, s), 8.03 (1H, s). Mass spectrum: 627.29 (MH)".

Подібним чином одержують: ГаIn a similar way, we get: Ha

Приклад 17 (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти і9) (1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-піперидин-1-ілетил|-амід нн-н у ор - ї що ; нExample 17 (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid and9) (1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl )-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl|-amide

І їй мо З (ав) г)And to her mo Z (av) d)

ТНА-ЯМР (СО3О0, 500Мгц) 5 0.87 (1Н, м), 1.33 (1ІН, м), 1.47 (2Н, м), 1.80 (6Н, м), 2.57 (ЗН, с), 2.89 (2Н, м), 3.06 (2Н, м), 3.18 (4Н, м), 3.40 (2Н, м), 3.61 (1ІН, м), 4.16 (1ІН, м), 4.28 (ІН, АбБа), 4.43 (1Н, м), 5.02 (1Н, м), 6.51 (ІН, д), 6.79 (1ІН, д), 6.96 (1Н, т), 7.11 (ІН, д), 7.15 (ІН, т), 7.48 (ІН, с), 8.01 (ІН, « 40. 5). Мас спектр: 544.24 (МН). 2 с Приклад 18 . (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти "» П1-диметилкарбамоіл-2-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-етилІ-амід - й. п ЯЩ о й ЕЙ в Що -0.720 Бе и "М ТНА-ЯМР (СО3О0, 500Мгц) 5 1.12 (2Н, д), 1.64 (2Н, м), 2.57 (ЗН, с), 2.74 (1Н, м), 2.87 (ЗН, с), 2.89 (ЗН, с), 2.86 (2Н, м), 3.07 (2Н, м), 3.20 (1Н, м), 4.17 (1Н, м), 4.25 (ІН, АбБа), 4.43 (1Н, м), 4.97 (1Н, м), 6.79 (1Н, д), 6.95 (1Н, т), 7.0-7.4 (ЗН, м), 7.48 (1Н, д), 8.01 (1Н, с). Мас спектр: 504.15 (МН).TNA-NMR (СО3О0, 500 MHz) 5 0.87 (1Н, m), 1.33 (1ИН, m), 1.47 (2Н, m), 1.80 (6Н, m), 2.57 (ЗН, с), 2.89 (2Н, m) , 3.06 (2H, m), 3.18 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.61 (1IN, m), 4.16 (1IN, m), 4.28 (IN, AbBa), 4.43 (1H, m), 5.02 (1H, m), 6.51 (IN, d), 6.79 (1IN, d), 6.96 (1H, t), 7.11 (IN, d), 7.15 (IN, t), 7.48 (IN, s), 8.01 (IN, « 40. 5). Mass spectrum: 544.24 (MH). 2 s Example 18. (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid "» P1-dimethylcarbamoyl-2-(7-methyl-1H-indazol-5- yl)-ethylI-amide - y. p YSH o and EI v What -0.720 Be i "M TNA-NMR (CO3O0, 500 MHz) 5 1.12 (2H, d), 1.64 (2H, m), 2.57 (ZH, s ), 2.74 (1Н, m), 2.87 (ЗН, с), 2.89 (ЗН, с), 2.86 (2Н, m), 3.07 (2Н, m), 3.20 (1Н, m), 4.17 (1Н, m) , 4.25 (IN, AbBa), 4.43 (1H, m), 4.97 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.0-7.4 (ЗН, m), 7.48 (1H, d ), 8.01 (1Н, с). Mass spectrum: 504.15 (МН).

Приклад 19Example 19

ГФ) (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 7 (1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетилі|-амідHF) (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 7 (1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl) -2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl|-amide

МУ. во и " в ек пк "Ям б5 р -БО0-MU. vo i " v ek pk "Yam b5 r -BO0-

ТНА-ЯМР (СО3О0, 500Мгц) 5 1.30 (2Н, м), 1.66 (2Н, м), 1.78 (1Н, м), 1.90 (1Н, м), 2.00 (ЗН, с), 2.19 (ІН, м), 2.35 (ІН, м), 2.58 (ЗН, с), 2.88 (2Н, м), 3.09 (2Н, д), 3.10-3.45 (ЗН, м), 3.66 (1Н, м), 4.19 (2Н, д), 4.20 (2Н, с), 4.43 (1Н, м), 4.98 (1ІН, т), 6.80 (ІН, д), 6.95 (1Н, т), 7.11 (2Н, м), 7.16 (ІН, т), 7.47 55 (1Н, с), 8.02 (1Н, с). Мас спектр: 559.23 (МН).TNA-NMR (СО3О0, 500MHz) 5 1.30 (2Н, m), 1.66 (2Н, m), 1.78 (1Н, m), 1.90 (1Н, m), 2.00 (ЗН, s), 2.19 (IN, m) . ), 4.20 (2H, s), 4.43 (1H, m), 4.98 (1IN, t), 6.80 (IN, d), 6.95 (1H, t), 7.11 (2H, m), 7.16 (IN, t) , 7.47 55 (1H, c), 8.02 (1H, c). Mass spectrum: 559.23 (MH).

Приклад 20 (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-піролідин-1-ілетил|-амід нни-й н й ше в ч бр і, о? "Н-ЯМР (СО53О0, 500Мгц) 5 1.40-1.90 (5 Н, м), 2.02 (ЗН, уширений с), 2.57 (ЗН, с), 2.86 (ІН, м), 2.89 (2Н, кв), 3.09 (2Н, м), 3.16 (1ІН, м), 3.25 (2Н, м), 3.40 (1ІН, м), 3.56 (1Н, м), 4.17 (2Н, д), 4.27 (2Н, с), 4.40 (1Н, м), 4.69 (1Н, т), 6.80 (1ІН, д), 6.95 (1ІН, т), 7.10, (1Н, с), 7.16 (1ІН, м), 7.48 (1Н, с), 7.53 (1Н, 720 му, 8.01 (1Н, с). Мас спектр: 530.19 (МН).Example 20 (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)- 2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl|-amide nny-y n y she in ch br i, o? "H-NMR (СО53О0, 500 MHz) 5 1.40-1.90 (5 N, m), 2.02 (ЗН , widened c), 2.57 (ZH, s), 2.86 (IN, m), 2.89 (2H, square), 3.09 (2H, m), 3.16 (1IN, m), 3.25 (2H, m), 3.40 (1IN , m), 3.56 (1H, m), 4.17 (2H, d), 4.27 (2H, s), 4.40 (1H, m), 4.69 (1H, t), 6.80 (1IN, d), 6.95 (1IN, t), 7.10, (1H, s), 7.16 (1IN, m), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, 720 mu, 8.01 (1H, s). Mass spectrum: 530.19 (MH).

Приклад 21 (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)-етил|-амід сч ни-Кк х о. й (о) тExample 21 (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)- 2-oxo-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)-ethyl|-amide сч ни-Кк х о. и (о) т

СлSl

Кл ч ч ї їч-Kl h h i ich-

Як о ст» я Ф 0 йAs o st» i F 0 y

Зо ТН-ЯМР (СО3О0, 500Мгц) 5 1.38 (1Н, т), 1.68 (2Н, м), 1.81 (ІН, м), 2.30 (ІН, м), 2.53 (ЗН, с), 2.95. «0 (4Н, м), 3.13 (2Н, д), 3.22 (1Н, м), 3.35-3.65 (4Н, м), 3.79 (1Н, м), 4.18 (2Н, д), 4.31 (2Н, с), 4.42 (1Н, м), 4.99 (1Н, т), 6.64 (2Н, д), 6.80 (ІН, д), 6.89 (ІН, м), 6.96 (1ІН, т), 7.14 (ЗН, м), 7.51 (1Н, с), 7.99 (1Н, с), 8.10 (2Н, д), 8.16 (1Н, м). Мас спектр: 622.26 (МН). «From TN-NMR (СО3О0, 500MHz) 5 1.38 (1Н, t), 1.68 (2Н, m), 1.81 (IN, m), 2.30 (IN, m), 2.53 (ЗН, s), 2.95. "0 (4H, m), 3.13 (2H, d), 3.22 (1H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.79 (1H, m), 4.18 (2H, d), 4.31 (2H, s ), 4.42 (1H, m), 4.99 (1H, t), 6.64 (2H, d), 6.80 (IN, d), 6.89 (IN, m), 6.96 (1IN, t), 7.14 (ЗН, m) , 7.51 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.10 (2H, d), 8.16 (1H, m). Mass spectrum: 622.26 (MH). "

Приклад 22 - 70 (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти с (1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)-етил|-амід . ;» нн н . / бериExample 22 - 70 (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid with (1-(7-methyl-1H-indazol-5- ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-ethyl|-amide

Ф фо їй 8, " М о у отеF fo her 8, " M o u ote

Фо ЖИ й: з 0 - щоFo ZHI y: from 0 - what

ТН-ЯМР (СО5О0, 500Мгц) 5 1.27 (1Н, м), 1.38 (ІН, м), 1.67 (2Н, м), 1.84 (1ІН, м), 2.54 (ЗН, с), 2.65 (ІН, м), 2.88 (2Н, м), 3.15 (4Н, м), 3.35 (ІН, м), 3.58 (ЗН, м), 3.77 (1Н, м), 4.18 (2Н, д), 4.30 (ОН, с), 4.42 (1Н, м), 5.01 (1Н, т), 6.62 (ІН, д), 6.70 (1ІН, т), 6.80 (ІН, д), 6.95 (ІН, т), 7.10 ЗН, м), 7.50 (1Н, с), 7.54 (1Н, т), 7.99 (1Н, с), 8.05 (1Н, 7). Мас спектр: 622.25 (МН)".TN-NMR (СО5О0, 500MHz) 5 1.27 (1Н, m), 1.38 (IN, m), 1.67 (2Н, m), 1.84 (1Н, m), 2.54 (ЗН, s), 2.65 (IN, m) , 2.88 (2Н, m), 3.15 (4Н, m), 3.35 (IN, m), 3.58 (ЗН, m), 3.77 (1Н, m), 4.18 (2Н, d), 4.30 (ОН, с), 4.42 (1H, m), 5.01 (1H, t), 6.62 (IN, d), 6.70 (1IN, t), 6.80 (IN, d), 6.95 (IN, t), 7.10 ЗН, m), 7.50 ( 1H, s), 7.54 (1H, t), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, 7). Mass spectrum: 622.25 (MH)".

Ф) Приклад 23 ко (- 3-1-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(/1,4-біпіперидин|-1-іл-2-оксоетилі|-2,3"-дигідро-2-оксоспіро-(піперидин- во 0 44-(1Н)-хіназолін|-1-карбоксамід б5F) Example 23 ko (- 3-1-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(/1,4-bipiperidin|-1-yl-2-oxoethyl|-2,3"- dihydro-2-oxospiro-(piperidinovo 0 44-(1H)-quinazoline|-1-carboxamide b5

70 ся70 sia

ТН-ЯМР (ДМСО-а6, 500Мгц) 5 1.2-1.73 (14Н, м), 2.46 ( ЗН, с), 2.75-3.24 (12Н, м), 3.87 (2Н, м), 4.45 (ІН, м), 4.78-4.85 (ІН, м), 6.80 (1Н,м), 6.86 (1ІН, м), 7.05 (ІН, м), 7.12 (1ІН, м), 7.21 (1ІН, м), 7.27 (2Н, м), 7.98 (1Н, м), 9.23 (1Н, м). Мас спектр: 613.25 (МН)"TN-NMR (DMSO-a6, 500 MHz) 5 1.2-1.73 (14Н, m), 2.46 (ЗН, с), 2.75-3.24 (12Н, m), 3.87 (2Н, m), 4.45 (IN, m), 4.78-4.85 (IN, m), 6.80 (1H, m), 6.86 (1IN, m), 7.05 (IN, m), 7.12 (1IN, m), 7.21 (1IN, m), 7.27 (2H, m) , 7.98 (1H, m), 9.23 (1H, m). Mass spectrum: 613.25 (MN)"

Приклад 24 (ї )-1-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(1-піперидиніл)-2-оксоетил/|-2,3'-дигідро-2'-оксоспіро-(піперидин-4,4-(1Example 24 (i)-1-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1-piperidinyl)-2-oxoethyl/|-2,3'-dihydro-2'-oxospiro-(piperidine -4,4-(1

НІ-хіназолін)|-1-карбоксамід нн-н | о нн-КNI-quinazoline)|-1-carboxamide nn-n | about nn-K

НN

М м ї хM m i h

Фі о оPhi o o

ТН-ЯМР (СО5О0, 500Мгц) 5 0.87 (1Н, м), 1.28-1.47 (БН, м), 1.74-1.85 (4Н, м), 2.53 (ЗН, с), 3.02-3.38 (8TN-NMR (СО5О0, 500 MHz) 5 0.87 (1Н, m), 1.28-1.47 (BN, m), 1.74-1.85 (4Н, m), 2.53 (ЗН, с), 3.02-3.38 (8

Н, м), 3.92 (2Н, м), 5.02 (1Н, м), 6.82 (1Н, д), 6.99 (1Н, д), 7.04-7.09 (2Н, м), 7.17 (1ІН, м), 7.32 (2Н, с), ї- 7.АБ(1Н, с), 7.96 (1Н, с). Мас спектр: 530.17 (МН)". їч-H, m), 3.92 (2H, m), 5.02 (1H, m), 6.82 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.04-7.09 (2H, m), 7.17 (1IN, m), 7.32 (2Н, с), и- 7.AB(1Н, с), 7.96 (1Н, с). Mass spectrum: 530.17 (MH)".

Приклад 25 (ї Ф 3-1-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(1,4-біпіперидин|)-1-іл-2-оксоетилі-1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-І4Н-3",1-бе ав! нзоксазин-4,4"-піперидин|-1-карбоксамід г) нн-н х о н он « й Ще й я Ду . и? Фі; со що "НА (ДМСО-ав, 500Мгц) 5 1.88 (14Н, м), 2.64 (ЗН, с), 2.78 (12Н, м), 4.0 (2Н, м), 4.4 (1Н, м), 4.85 (1Н, м), 6.80-6.88 (2Н, м), 7.03 (2Н, м), 7.11 (1Н, м), 7.23 (1Н, м), 7.36 (2Н, м), 7.97 (1Н, в). Мас спектр: 614.73 (МН). о Приклад 26 (Ге) (5 5000)-1-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(1-піперидиніл)-2-оксоетил)|-12'-дигідро-2'-оксоспіро-І(ДН-3",1-бензоксаз - ин-4,4"-піперидині|-1-карбоксамід "І нм-Мм х і н о овнExample 25 (i F 3-1-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1,4-bipiperidin|)-1-yl-2-oxoethyl-1",2'-dihydro- 2'-oxospiro-I4H-3",1-be av! noxazin-4,4"-piperidine|-1-carboxamide d) nn-n h o n on « y Sche y i Du . y? Fi; so what "NA (DMSO-av, 500 MHz) 5 1.88 (14Н, m), 2.64 (ЗН, с), 2.78 (12Н, m), 4.0 (2Н, m), 4.4 (1Н, m), 4.85 (1Н, m ), 6.80-6.88 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.11 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.97 (1H, c). Mass spectrum: 614.73 (MN). o Example 26 (He) (5 5000)-1-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1-piperidinyl)-2-oxoethyl)|-12'-dihydro-2'-oxospiro -I(DN-3",1-benzoxase-in-4,4"-piperidine|-1-carboxamide "I nm-Mm xin oovn

М. (Ф, ВM. (F, V

М оо м С бо 7"Н-ЯМР (ДМСО-й6, 500Мгц) 5 1.15-1.91 (ТОН, м), 2.47 (ЗН, с), 2.95-3.05 (6 Н, м) 3.40 (4Н, м) 3.95 (2Н, д), 4.81 (1 Н, м), 6.81 (ІН, д), 6.88 (1Н, д), 6.94 (1Н, м), 6.99 (1Н, м), 7.04 (1Н, с), 7.24 (1Н, м), 7.37 (1Н, с), 7.96 (1Н, с). Мас спектр: 531.23 (МН).M oo m C bo 7"H-NMR (DMSO-y6, 500 MHz) 5 1.15-1.91 (TON, m), 2.47 (ЗН, с), 2.95-3.05 (6 Н, m) 3.40 (4Н, m) 3.95 (2H, d), 4.81 (1H, m), 6.81 (IN, d), 6.88 (1H, d), 6.94 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.96 (1H, s). Mass spectrum: 531.23 (MH).

Приклад 27 (ї бо 3-(1-Диметилкарбамоіл-2-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-етилі-1,2-дигідро-2'-оксоспіро-І(4Н-3",1-бензоксазин-4,4"-п іперидин|-1-карбоксамід нн-к х о н т МнExample 27 (i bo 3-(1-Dimethylcarbamoyl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-ethyl-1,2-dihydro-2'-oxospiro-I(4H-3",1- benzoxazine-4,4"-p iperidine|-1-carboxamide nn-k h o n t Mn

Кв зноKv zno

ЇShe

7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 500Мгц) 5 1.684.88 (4Н, м), 2.47 (ЗН, м), 2.79 (6 Н, с), 2.89-3.04 (4Н, м), 3.96 (2Н, д), 4.75 (1Н, м), 6.81 (ІН, д), 6.88 (ІН, м), 6.93 (1ІН, м), 6.98 (ІН, м), 7.05 (1Н, с), 7.24 (1Н, м), 7.43 (1Н, с), 7.97 (1Н, м), 8.32 (1Н, с). Мас спектр: 491.14 (МН)".7TH-NMR (DMSO-iv, 500MHz) 5 1.684.88 (4Н, m), 2.47 (ЗН, m), 2.79 (6Н, s), 2.89-3.04 (4Н, m), 3.96 (2Н, d) , 4.75 (1H, m), 6.81 (IN, d), 6.88 (IN, m), 6.93 (1IN, m), 6.98 (IN, m), 7.05 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.97 (1H, m), 8.32 (1H, s). Mass spectrum: 491.14 (MH)".

Приклад 28 ( 15... )-І1--2-Адамантилкарбамоїіл)-2-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-етил/|-1,2'-дигідро-2'-оксоспіро-І4Н-3",1-бензоксазин- 4,4-піперидин|-1-карбоксамід нач о н он ні не о?Example 28 ( 15... )-I1--2-Adamantylcarbamoyl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-ethyl/|-1,2'-dihydro-2'-oxospiro-I4H -3",1-benzoxazine-4,4-piperidine|-1-carboxamide

ДО о (8)TO o (8)

ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 500Мгц) 5 1.40-1.95 (15 Н, м), 2.46 (ЗН, м), 2.89-3.07 (4Н, м), 3.81 (1Н, м), 3.90 (2Н, м), 4.48 (ІН, м), 6.74 (2Н, м), 6.86 (ІН, д), 6.97 (ІН, м), 7.11 (ІН, с), 7.24 (1Н, м), 7.36 (ІН, с), ї- 7.44 (1Н, с), 7.96 (1Н, с). Мас спектр: 597.27 (МН)"7. їч-TN-NMR (DMSO-iv, 500 MHz) 5 1.40-1.95 (15 N, m), 2.46 (ЗН, m), 2.89-3.07 (4Н, m), 3.81 (1Н, m), 3.90 (2Н, m) , 4.48 (IN, m), 6.74 (2H, m), 6.86 (IN, d), 6.97 (IN, m), 7.11 (IN, s), 7.24 (1Н, m), 7.36 (IN, s), i- 7.44 (1H, c), 7.96 (1H, c). Mass spectrum: 597.27 (MH)"7.

Приклад 29 (--12-Дигідро-2'-оксоспіро-|(Н-3',1-бензоксазин-4,4"-піперидин-1-карбонової кислоти Ме) (1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)-етил|-амід о нн-м р соExample 29 (--12-Dihydro-2'-oxospiro-|(H-3',1-benzoxazine-4,4"-piperidine-1-carboxylic acid Me) (1-(7-methyl-1H-indazole- 5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)-ethyl|-amido o nn-m p so

А н о ннA n o nn

Ту; оо - 5 ;» МаяThere; oo - 5 ;" Maya

І С/М85: ів (час затримки)-1.56 хвилин, 609.14 (МН).And S/M85: iv (delay time)-1.56 minutes, 609.14 (MN).

Приклад 30 бо (--12'-дигідро-2'-оксоспіро-І(4Н-3',1-бензоксазин-4,4"-піперидин-1-карбонової кислоти о 12-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-1-Кпіридин-4-ілметил)-карбамоілі|-етил)-амід те) ни о - 50 о, и н Нн у й: М о зв МнExample 30 of (--12'-dihydro-2'-oxospiro-I(4H-3',1-benzoxazine-4,4"-piperidine-1-carboxylic acid o 12-(7-methyl-1H-indazole- 5-yl)-1-pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl|-ethyl)-amide te)ny o - 50 o, i n Hn u y y: M o zv Mn

ГФ) І С/М85: ів (час затримки)-1.49 хвилин, 553.12 (МН). п 31 юю риклад (ї 3-1-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(1,4-біпіперидин|)-1-іл-2-оксоетиліЗ'4"-дигідро-2'-оксоспіро-(піперидин-4 60 "А-(1Н)-хінолін)|-1-карбоксамід б5 ни-м х о наGF) I S/M85: iv (delay time)-1.49 minutes, 553.12 (MN). The 31st formula (3-1-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1,4-bipiperidin)-1-yl-2-oxoethyl3'4"-dihydro-2' -oxospiro-(piperidine-4 60 "A-(1H)-quinoline)|-1-carboxamide b5 ni-m x o na

МM

"НА-ЯМР (ДМСО-й6, 500Мгц) 5 1.20-2.00 (14Н, м), 2.46 (ЗН, с), 2.38-3.03 (12Н, м), 3.87 (2Н, м), 4.34 (ІН, м), 4.76-4.87 (ІН, м), 6.65 (1Н, м), 6.82-7.64 (ЗН, м), 7.13-7.23 (2Н, м), 7.36 (ЗН, м), 7.96 (1Н, с)."NA-NMR (DMSO-y6, 500MHz) 5 1.20-2.00 (14Н, m), 2.46 (ЗН, с), 2.38-3.03 (12Н, m), 3.87 (2Н, m), 4.34 (IN, m) , 4.76-4.87 (IN, m), 6.65 (1Н, m), 6.82-7.64 (ЗН, m), 7.13-7.23 (2Н, m), 7.36 (ЗН, m), 7.96 (1Н, с).

Мас спектр: 612.32 (МН).Mass spectrum: 612.32 (MH).

Приклад 32 ( )-1-(7-Метил-1Н-індазол-5-тметил)-2-(1-піперидиніл)|-2-оксоетилі|З3,4-дигідро-2'-оксоспіро-(піперидин-4,4-(1Н) -хінолін)|-1-карбоксамідExample 32 ( )-1-(7-Methyl-1H-indazol-5-tmethyl)-2-(1-piperidinyl)|-2-oxoethyl|3,4-dihydro-2'-oxospiro-(piperidine-4, 4-(1H)-quinoline)|-1-carboxamide

НнН-М х о нн Мн ри я о 7"Н-ЯМР (ДМСО-йв, 500Мгц) 5 1.10-1.68 (1ОН, м), 2.46 (ЗН, с), 2.50-2.60 (2Н, м), 2.82-2.97 (4Н, м), 3.39 (2Н, м), 3.85 (2Н, м), 4.80 (1Н, м), 6.68 (ІН, м), 6.87 (1ІН, д), 6.94 (1Н, м), 7.03 (ІН, с), 7.06 (1Н, м), 7.15 (1Н, м), 7.37 (1Н, с), 7.40 (1Н, с), 7.96 (1Н, с). Мас спектр: 529.25 (МН)". ї-HnH-M h o nn Mn ry o 7"H-NMR (DMSO-iv, 500 MHz) 5 1.10-1.68 (1OH, m), 2.46 (ZH, s), 2.50-2.60 (2H, m), 2.82- 2.97 (4H, m), 3.39 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.80 (1H, m), 6.68 (IN, m), 6.87 (1IN, d), 6.94 (1H, m), 7.03 (IN, s), 7.06 (1Н, m), 7.15 (1Н, m), 7.37 (1Н, s), 7.40 (1Н, s), 7.96 (1Н, s). Mass spectrum: 529.25 (МН)". uh-

Приклад 33 їч- ( 3)-П1-Диметилкарбамоіл-2-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-етил)1-3,4-дигідро-2'-оксоспіро-(Іпіперидин-4,4-(1Н)-хінол Ме. ін|-1-карбоксамід о ня (ее) оExample 33 yh-(3)-P1-Dimethylcarbamoyl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-ethyl)1-3,4-dihydro-2'-oxospiro-(Ipiperidine-4,4- (1H)-quinol Me.in|-1-carboxamide o nya (ee) o

Н ннN nn

Мом « ю Є з с І з ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 500Мгц) 5 1.43 (2Н, м), 1.56 (2Н, м), 2.46 (ЗН, с), 2.56 (2Н, м), 2.79 (ЗН, с), 2.90 (5 Н, м), 3.84 (2Н, м), 4.73 1Н, м), 6.69 (1Н, д), 2.69 (1Н, д), 6.94 (1Н, м), 7.05 (2Н, м), 7.14 (1Н, м), 45. 7.37 (1Н, с), 7.42 (1Н, с), 7.96 (1Н, с). Мас спектр: 489.2 (МН). (ее) Приклад 34 о (3-4-Оксо-2-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5|дек-1-єн-8-карбонової кислоти 11-(7-метил-1Н-індазол-5- ілметил)-2-11,4|біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил)-амід о не - я.Mom « yu E z c I z TN-NMR (DMSO-iv, 500 MHz) 5 1.43 (2Н, m), 1.56 (2Н, m), 2.46 (ЗН, с), 2.56 (2Н, m), 2.79 (ЗН , c), 2.90 (5 Н, m), 3.84 (2Н, m), 4.73 1Н, m), 6.69 (1Н, d), 2.69 (1Н, d), 6.94 (1Н, m), 7.05 (2Н, m), 7.14 (1H, m), 45. 7.37 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.96 (1H, s). Mass spectrum: 489.2 (MH). (ee) Example 34 o (3-4-Oxo-2-phenyl-1,3,8-triazaspiro|4,5|dec-1-ene-8-carboxylic acid 11-(7-methyl-1H-indazole- 5-ylmethyl)-2-11,4|bipiperidinyl-1'-yl-2-oxoethyl)-amide o ne - i.

І КА» лк ' за їй "Н-ЯМР (ДМСО-дв, 500Мгц) 5 1.34-2.00 (14Н, м), 2.48 (ЗН, з перекриттям ДМСО), 2.70-3.30 (12Н, м), 3.90 60 (2Н, м), 4.40 (1Н, м), 4.82 (1Н, м), 6.82 (1Н, м), 7.04 (ІН, с), 7.37 (2Н, м), 7.56 (ЗН, м), 7.98 (ЗН, м).And KA" lk ' for her "H-NMR (DMSO-dv, 500 MHz) 5 1.34-2.00 (14Н, m), 2.48 (ЗН, with overlap of DMSO), 2.70-3.30 (12Н, m), 3.90 60 (2Н , m), 4.40 (1Н, m), 4.82 (1Н, m), 6.82 (1Н, m), 7.04 (IN, с), 7.37 (2Н, m), 7.56 (ЗН, m), 7.98 (ЗН, m).

Мас спектр: 625.29 (МН).Mass spectrum: 625.29 (MN).

Приклад 35 (3-4-Оксо-2-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5|дек-1-єн-8-карбонової кислоти 11-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(1-піперидиніліл)|-2-оксоетил)-амід б5 -Б4-Example 35 (3-4-Oxo-2-phenyl-1,3,8-triazaspiro|4,5|dec-1-ene-8-carboxylic acid 11-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl) -2-(1-piperidinyl)|-2-oxoethyl)-amide b5 -B4-

Ннк-к х о шен "Н-ЯМР (ДМСО-й5, 500Мгц) 5 1.10-1.62 (6 Н, м), 1.73 (4Н, м), 2.48 (ЗН, с), 3.00 (6 Н, м), 3.39 (2Н, м), 3.93 (2Н, м), 4.82 (ІН, м), 6.78 (ІН, м), 7.05 (1Н, с), 7.37 (2Н, с), 7.40 (1Н, с), 7.53 (2Н, м) 7.98 (2Н, м). Мас спектр: 543.26 (МН)".Nnk-k hoshen "H-NMR (DMSO-y5, 500 MHz) 5 1.10-1.62 (6 N, m), 1.73 (4N, m), 2.48 (ZH, s), 3.00 (6 N, m), 3.39 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.82 (IN, m), 6.78 (IN, m), 7.05 (1H, s), 7.37 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.53 (2Н, m) 7.98 (2Н, m). Mass spectrum: 543.26 (МН)".

Приклад 36 (3-4-Оксо-2-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5|дек-1-єн-8-карбонової кислотиExample 36 (3-4-Oxo-2-phenyl-1,3,8-triazaspiro|4,5|dec-1-ene-8-carboxylic acid

П1-диметилкарбамоіл-2-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-етиліамід ня-н х н о чи моря о ен о с "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 500Мгц) 5 1.28-1.61 (4Н, м), 2.78 (4Н, м), 2.90 (6 Н, м), 3.94 (2Н, м), 4.74 (1Н, м), 6.77 (1Н, м), 7.05 (1Н, с), 7.37 (АН, с), 7.42 (1Н, с), 7.52 (2Н, м), 7.98 (2Н, м). Мас спектр: 502.21 (МН)"7. о1-Dimethylcarbamoyl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-ethylamidina-nkhnochi morya o en o s "H-NMR (DMSO-iv, 500 MHz) 5 1.28-1.61 (4Н , m), 2.78 (4Н, m), 2.90 (6 N, m), 3.94 (2Н, m), 4.74 (1Н, m), 6.77 (1Н, m), 7.05 (1Н, s), 7.37 (АН , c), 7.42 (1Н, с), 7.52 (2Н, m), 7.98 (2Н, m). Mass spectrum: 502.21 (МН)"7. at

Приклад 37 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 11-(1нН-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-етил)-амід ї-Example 37 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 11-(1nH-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-I4- (2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-ethyl)-amide

МУ в й в ій "ч що ійMU v y v y "h what yy

М " т со о дуM " t so o du

МM

"й о"and o

Н ші с Ї С/М5: гр (час затримки)-1.51 хвилин, 674 (МН). "з Приклад 38 " 4-(3-(1Н-Індазол-5-іл)-2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіоніл )-піперазин-1-карбонової кислоти бензиловий ефір ни-М н (ог) у о о С н се) М ФІ -0.70 ї пк о й в 5Б І С/М5: гр (час затримки)-1.74 хвилин, 665 (МН).N shi s Y S/M5: gr (delay time)-1.51 minutes, 674 (MN). "from Example 38" 4-(3-(1H-Indazol-5-yl)-2-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl |-amino)-propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ether ni-Mn (og) u o o С n se) M FI -0.70 i pk o i v 5B I C/M5: gr (retention time) -1.74 minutes, 665 (MN).

Приклад 39 (Ф) 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти ка (1-Н-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-піперазин-1-ілетил|-амід 60Example 39 (F) 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid ka (1-H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- 2-piperazin-1-ylethyl|-amide 60

ХЛ нHL n

І о ря (тн о не.And oh rya (so no.

У дегазований розчин 4-(3-(1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіоніл)-пі перазин-1-карбонової кислоти бензилового ефіру (280мг, 0.42ммоль) у метанолі (5Омл) додають 1095 паладій на вугіллі (5Омг). Суміш струшують у приладі Парра в атмосфері водню під тиском 5Опсі протягом З годин. Суміш фільтрують через целіт. Фільтрат концентрують при зниженому тиску, що призводить до утворення бажаної речовини із 9195 виходом. І С/М5: (в (час затримки)-1.22 хвилин, 531 (МН).In a degassed solution, 4-(3-(1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino )-propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ether (280mg, 0.42mmol) in methanol (50ml) was added 1095 palladium on charcoal (50mg). The mixture is shaken in a Parr apparatus in a hydrogen atmosphere under a pressure of 5 Opsi for 3 hours. The mixture is filtered through celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure, which leads to the formation of the desired substance in 9195 yield. And S/M5: (in (delay time)-1.22 minutes, 531 (MN).

Приклад 40а 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 70... 11-«1Н-індазол-5-ілметил)-2-І(4--2-метилбутил)-піперазин-1-іл|-2-оксоетил)-амід н-н нExample 40a 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 70... 11-"1H-indazol-5-ylmethyl)-2-I( 4--2-methylbutyl)-piperazin-1-yl|-2-oxoethyl)-amide n-n n

У м в ї пк о «ЖIn m v i pk o "Zh

Розчин, що перемішується, 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)у-піперидин-1-карбонової кислоти 20. (1-«1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-піперазин-1-ілетилІ|-аміду (100мг, 0.18в8ммоль) у метанолі (25мл) обробляють 2-метилбутиральдегід (0.0Змл, 0.37бммоль). Через годину при кімнатній температурі додають триацетоксиборгідрид натрію (8Омг, 0.31бммоль). Суміші дають можливість перемішуватися протягом ночі.Mixable solution of 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)y-piperidine-1-carboxylic acid 20. (1-«1H-indazol-5-ylmethyl)-2 -oxo-2-piperazin-1-ylethyl-amide (100 mg, 0.18 mmol) in methanol (25 mL) was treated with 2-methylbutyraldehyde (0.0 mL, 0.37 mmol). After one hour, sodium triacetoxyborohydride (8mg, 0.31bmmol) was added at room temperature. Mixtures give the opportunity to mix during the night.

Розчин фільтрують через 5СХ картридж. Картридж елююють спочатку з метанолом, а потім з ТМ розчином аміаку в метанолі. Розчинник видаляють у вакуумі, що призводить до утворення бажаної речовини з 5095 Га виходом. І С/М5: ір (час затримки)-1.31 хвилин, 6О1(МН) 7. оThe solution is filtered through a 5C cartridge. The cartridge is eluted first with methanol, and then with a TM solution of ammonia in methanol. The solvent is removed in vacuo to give the desired substance with a yield of 5095 Ha. I C/M5: ir (delay time)-1.31 minutes, 6О1(МН) 7. o

Загальна експериментальна методика для одержання сполук за прикладами 40р-40К.General experimental technique for obtaining compounds according to examples 40р-40К.

Відповідний альдегід (0.04ммоль) додають до розчину за прикладом 39 піперазину (0.02ммоль) у МеОоН (2.0мл) і отриманий розчин струшують при кімнатній температурі протягом години. Потім додають триацетоксиборгідрид натрію (0.2ммоль) і розчину дають можливість перемішуватися протягом ночі при - кімнатній температурі. Розчин потім фільтрують через ЗСХ картридж, потім картридж промивають Мен і м розчином аміаку/Меон. Розчин аміаку/МмМеон концентрують у вакуумі і сирі продукти очищають за допомогою преперативної НРІ С, щоб одержати речовини, внесені в Таблицю 1. (о) «в) г) ші с з (ее) («в) се) - 50 щоThe corresponding aldehyde (0.04 mmol) was added to a solution of piperazine (0.02 mmol) in MeOH (2.0 ml) according to Example 39, and the resulting solution was shaken at room temperature for one hour. Then sodium triacetoxyborohydride (0.2 mmol) is added and the solution is allowed to stir overnight at room temperature. The solution is then filtered through a ZX cartridge, then the cartridge is washed with Meon and m ammonia/Meon solution. The ammonia/MmMeon solution is concentrated in vacuo and the crude products are purified using preparative NRI C to obtain the substances listed in Table 1.

Ф) іме) 60 б5 -58в-F) ime) 60 b5 -58c-

о Ї і г. Я І дев Ц, ІК в т 8 ДК й Й Еo Y i g. I I dev Ts, IC v t 8 DK y Y E

КК джднх т она і ніжіваівіюни - бен жакетів - сан від нкній яке інн ненянін ші Бех нееконжнн--KK jdnh t ona and nizhivaivivyuni - ben jackets - san from nknii yak inn nenyanin shi Beh neekonzhnn--

І906: | МУ ж о М й ! і ї і с ши Я : З, і рат Ц І;I906: | MU o M y! i i i s shi I : Z, i rat Ts I;

Є тт- й нен Ши Щ о Шкідньй дн дах. мч шо : Мішок в а МС ння -- Бах Ге) ; | іч че 1 . | З ще УЩ а Й ї деYe tt- y nen Shi Shch o Harmful day roof. mch sho: Bag in a MS nnya -- Bach Ge) ; | ich che 1 . | With more USH and Y eat where

У Як: й Я пф ях Ер Всю і. кока ; т : "льно не й . 1 : Ії шк З сні Б | і І - ;» в хо ИН Я а. МІ сиДоМ рей тнле ї Ве НИКИ КУ й нн ши: ше шк пиши ШИ " ч їн ле силі ДУ ніш, й шк голо сх 7 Я; ння Бокче ЗВ й Е до. г щу ав і) . ее и ШИ ! ко ; їТ що цк сна є шій : ! б5 б в ве ВИСIn Jak: y Ya pf yah Er Vsyu i. coke; t: "I don't care. 1: Ii shk Z sni B | and I - ;" in ho YN Ya a. MI syDoM rey tnle y Ve NIKY KU and nn shi: she shk write SHY " ch chin le sili DU nish, and shk holo sh 7 I; Bocche ZV and E do. g schu av i) . ee and SHY! to iT that tsk sleep is a neck : ! b5 b in ve HIGH

Т 4 Й й оч я ГУ 4 й й ї Р Вей всій І ій 70 в. ї ! Е Її І : і; Г х: Й г і Ї лука 1 ї І іт т ла рссрезненх ш Тл т ди. 7 і ит Шк срлоддг роті пен чн пики шк;T 4 Y y och y GU 4 y y y R Vey all 1 y 70 c. eh! E Her I : and; G x: Y g i Y luka 1 i I it t la rssreznenh sh Tl t di. 7 and it Shk srloddg roti pen chn piky shk;

Ї р в ВИ сч ї з; й В І ; сяк Її о : і Я й і 45 дя. А ї : (ее)І р v ВІ счі з; and V I ; siak Her about : and I and and 45 dya. And her: (ee)

Приклад 41а з с 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-Щ4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп . іонової кислоти циклогексиловий ефір и? ни- н ше є є СО з чо; " М 8 С е) 07Example 41a with c 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-X4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl| -amino)-prop. ionic acid cyclohexyl ether and? now there is a CO with what; " M 8 C e) 07

До розчину, що перемішується, ( з)-2-аміно-3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)у-пропіонової кислоти (2Омг,To a stirred solution of (z)-2-amino-3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)y-propionic acid (2Omg,

Ше 0.042ммолей), 4-(диметиламіно)піридину (2.5мг, 0.02ммолей) і гідрохлориду "І 1-(З--диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодиіміду (ЗЗмг, 0.17ммолей) у хлористому метилені (2мл) і диметилформаміді (1мл), додають циклогексанол (13.Змкл, 0.12бммолей). Реакційну суміш перемішують при температурі 50-552С протягом 4 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, осад очищують за допомогою преперативної ТСХ на силікагелі (9:1 хлороформ/метанол), що призводить до утворення бажаної речовини у о вигляді твердої речовини білого кольору (9.4мг, 4096). "Н-ЯМР (СО53О0, 500Мгц) 5 1.32-1.87 (14Н, м), 2.57 (ЗН, с), 2.86 (2Н, м), 3.11-3.26 (2Н, м), 4.13-4.22 (ЗН, м), 4.46 (1ІН, м), 4.55 (ІН, м), 4.80 (1ІН, м), 6.79 де (1Н, д), 6.97 (1Н, м), 7.08-7.18 (2Н, м), 7.35 (1Н, с), 7.47 (1Н, с), 8.01-8.02 (1Н, м). Мас спектр: 559.22 (МН).0.042 mmol), 4-(dimethylamino)pyridine (2.5 mg, 0.02 mmol) and 1-(3-dimethylamino)propyl|-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (33 mg, 0.17 mmol) in methylene chloride (2 mL) and dimethylformamide (1 ml), add cyclohexanol (13 µml, 0.12 mmol). The reaction mixture is stirred at a temperature of 50-552 C for 4 hours. The solvent is removed under reduced pressure, the precipitate is purified by preparative TLC on silica gel (9:1 chloroform/methanol), which leads to the formation of the desired substance in the form of a white solid (9.4 mg, 4096). "H-NMR (СО53О0, 500 MHz) 5 1.32-1.87 (14Н, m), 2.57 (ЗН, с), 2.86 (2Н, m), 3.11-3.26 (2H, m), 4.13-4.22 (ZH, m), 4.46 (1IN, m), 4.55 (IN, m), 4.80 (1IN, m), 6.79 de (1H, d), 6.97 (1H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.47 (1H, s), 8.01-8.02 (1H, m). Mass spectrum: 559.22 (MH).

Подібним чином одержують: бо Приклад 416 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-Щ4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп іонової кислоти 1-бензилпіперидин-4-іловий ефір б5 наи-к н у озExample 416 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-X4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl|-amino)-propionic acid 1-benzylpiperidin-4-yl ether b5 nay-k n u oz

СО н ФІ дова. о о оSO n FI dova. oh oh oh

Ї С/М5: гр (час затримки)-1.76 хвилин, 650.30 (МН).Y C/M5: gr (delay time)-1.76 minutes, 650.30 (MN).

Приклад 41с 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-Щ4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп іонової кислоти 1-метилпіперидин-4-іловий ефір вл: нExample 41c 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-X4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino )-propionic acid 1-methylpiperidin-4-yl ether vl: n

У ве в о о | С/М8: ів (час затримки)-1.59 хвилин, 574.27 (МН).In ve v o o | S/M8: iv (delay time)-1.59 minutes, 574.27 (MN).

Приклад 4149 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-Щ4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп іонової кислоти 4-фенілциклогексиловий ефір нн н й ери о в нExample 4149 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-X4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl|-amino )-propionic acid 4-phenylcyclohexyl ether

КТ о ото рч-CT scan of the eye

ІСМ8: гр (час затримки)-2.69 хвилин, 635.29 (МН). ФоISM8: gr (delay time)-2.69 minutes, 635.29 (MN). Fo

Приклад 41е 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-Щ4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп (ав) нової кислоти (К)-1-піридин-4-ілетиловий ефір со ни- н . х биExample 41e 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-X4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino )-prop (ав) of new acid (K)-1-pyridin-4-ylethyl ether so nin-n. x would

Сл «Sl «

С й з щ - і Ше: ів) о о а МS and z sh - and She: iv) o o a M

Ї С/М5: гр (час затримки)-1.66 хвилин, 582.22 (МН).Y C/M5: gr (delay time)-1.66 minutes, 582.22 (MN).

Приклад 417 со 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-Щ4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп о іонової кислоти (5)-1-піридин-4-ілетиловий ефір нн-н (Се) х о. М - 20 о м т н й в 5 Ле о о й (Ф) І С/М85: ів (час затримки)-1.65 хвилин, 582.23 (МН).Example 417 so 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-Х4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|- amino)-prop o ionic acid (5)-1-pyridin-4-yl ethyl ether nn-n (Ce) x o. M - 20 o m t n y in 5 Le o o y (F) I S/M85: iv (delay time)-1.65 minutes, 582.23 (MN).

ГІ 4-Бром-2-хлор-6-метилфенілдіазо-трет-бутилсульфід тюGI 4-Bromo-2-chloro-6-methylphenyldiazo-tert-butylsulfide

МM

2 ой б5 Ву2 oh b5 Wu

4-Бром-2-хлор-б-метиланілин (4.Ог, 18.3ммоль) суспендують у 2495 розчині соляної кислоти (5мл). Суміш при перемішуванні охолоджують до температури -202С і обробляють нітритом натрію (1.32г, 1.ОБ5екв.) у воді (2мл) по краплях протягом понад 10 хвилин, поки температура реакційної суміші зберігається нижче -5 2С. Після витримування суміші протягом ще 30 хвилин при температурі від -52С до -202С, її за допомогою буферу доводять до значення рН приблизно 5, використовуючи твердий ацетат натрію. Цю суміш (підтримують при температурі приблизно -102) додають порціями до розчину, що перемішується, трет-бутилового тіолу (2.0бмл, Текв.) у етанолі (18.5мл) при температурі 02С протягом приблизно більше 10 хвилин. Після додавання зазначену суміш перемішують при температурі 02С протягом 30 хвилин, а потім додають товчений лід (приблизно 50мл). Суміш 70 зберігають у холодильнику протягом ночі. Отриману світло-коричневу тверду речовину збирають фільтруванням, промивають водою і сушать під високим вакуумом протягом декількох годин (4.6б0г, 7890). Мас спектр: 323.03 (МН). 5-Бромо-7-хлороіндазол а " що4-Bromo-2-chloro-b-methylaniline (4.0 g, 18.3 mmol) is suspended in 2495 hydrochloric acid solution (5 ml). The stirred mixture is cooled to a temperature of -202C and treated with sodium nitrite (1.32g, 1.OB5eq.) in water (2ml) dropwise for more than 10 minutes, while the temperature of the reaction mixture remains below -5 2C. After standing the mixture for another 30 minutes at a temperature from -52C to -202C, it is buffered to a pH value of approximately 5 using solid sodium acetate. This mixture (maintained at about -102) was added portionwise to a stirred solution of tert-butyl thiol (2.0 bml, Teq.) in ethanol (18.5 ml) at 02C over about 10 minutes. After addition, the specified mixture is stirred at a temperature of 02C for 30 minutes, and then crushed ice (approximately 50 ml) is added. Mixture 70 is kept in the refrigerator overnight. The resulting light brown solid was collected by filtration, washed with water and dried under high vacuum for several hours (4.6 g, 7890). Mass spectrum: 323.03 (MN). 5-Bromo-7-chloroindazole and " what

І:AND:

У висушену на полум'ї круглодонну колбу вводять 4-бром-2-хлор-б6-метилфенілдіазо-трет-бутилсульфід 720 (4.60г, 14.4ммоль) і трет-бутоксид калію (16.1г, 1їОекв.). Підключають мішалку і суміш поміщають в атмосферу азоту. До неї додають сухий ДМСО (5Омл). Суміш енергійно перемішують протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш обережно виливають у суміш товченого льоду (15Омл) і 1095 розчину соляної кислоти (7/4мл). Отриману суспензію залишають стояти при температурі 42С протягом ночі, тверду речовину сч 25 збирають фільтруванням і промивають водою. Тверду речовину збирають і сушать у вакуумі, що призводить до утворення 2.86бг (8695) твердої речовини бежевого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 7.52 (д, 9У-1.5, 1Н), і) 7.82 (д, 9У-1.5, 1Н), 8.08 (с, 1Н). Мас спектр: 230.90 (МН). 7-Хлороіндазол-5-карбоксальдегід ни-н ї- 30 : р. Кк ій но Га») 5-Бром-7-хлоріндазол (2.0г, 8.7ммоль) і гідрид натрію (221мг, 1.1екв.) зважують у висушеній на полум'ї 35 круглодонній колбі, оснащеній механічною мішалкою. В атмосфері азоту при кімнатній температурі додають со сухий тетрагідрофуран (ЗОмл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, протягом яких вона стає гомогенною. Суміш при перемішуванні охолоджують до температури -7892С і потім додають розчин трет-бутилітію в пентані (1.7М, 10.Б5мл, 2.Оекв.) протягом більше, ніж кількох хвилин. Через ЗО хвилин при « температурі-782С реакційну суміш поступово нагрівають до температури -502С, зберігають при цій температурі з с протягом 15 хвилин, і повторно охолоджують до температури -782С. Потім повільно додають диметилформамід (2.вмл) і суміші дають можливість нагрітися до температури -502С. Розчин швидко переносять в окрему колбу, ;» що містить діетиловий ефір і воду. Водний розчин підкисляють шляхом додавання 1М гідросульфату калію і нейтралізують шляхом додавання гідрокарбонату натрію. Водний розчин екстрагують діетиловим ефіром (3 х), потім промивають водою, потім розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують, що призводить до (ее) утворення 1.7г (10095) майже чистої речовини. Аналітично чистий зразок одержують шляхом перекристалізації з о гарячого метанолу. "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 7.97 (с, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 8.30 (с, 1Н), 10.02 (с, 1Н). Мас спектр: 181.09 (МН)". со 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)-акрилової кислоти метиловий ефір -0.720 ни-н сі що вав Я4-bromo-2-chloro-6-methylphenyldiazo-tert-butyl sulfide 720 (4.60 g, 14.4 mmol) and potassium tert-butoxide (16.1 g, 1 equiv.) are introduced into a flame-dried round-bottom flask. A stirrer is connected and the mixture is placed in a nitrogen atmosphere. Dry DMSO (5 Oml) is added to it. The mixture is vigorously stirred for 10 minutes at room temperature. Then the reaction mixture is carefully poured into a mixture of crushed ice (15 Oml) and 1095 hydrochloric acid solution (7/4 ml). The resulting suspension is left to stand at a temperature of 42°C overnight, the solid substance of m.c. 25 is collected by filtration and washed with water. The solid was collected and dried in vacuo to give 2.86 g (8695) of a beige solid. "H-NMR (SOCI3, 500 MHz) 5 7.52 (d, 9U-1.5, 1H), i) 7.82 (d, 9U-1.5, 1H), 8.08 (s, 1H). Mass spectrum: 230.90 (MH). 7 5-Bromo-7-chloroindazole (2.0 g, 8.7 mmol) and sodium hydride (221 mg, 1.1 equiv.) are weighed in a flame-dried 35 round-bottomed flask equipped with a mechanical stirrer. Dry tetrahydrofuran (ZOml) is added under a nitrogen atmosphere at room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes, during which time it becomes homogeneous. The mixture, while stirring, is cooled to a temperature of -7892C and then added solution of tert-butyllithium in pentane (1.7M, 10.B5ml, 2.Eq.) for more than a few minutes. After 30 minutes at a temperature of -782C, the reaction mixture is gradually heated to a temperature of -502C, kept at this temperature for 15 minutes, and re-cooled to a temperature of -782 C. Then slowly add dimethylformamide (2.vml) and allow the mixture to heat up to a temperature of -502 C. The solution quickly transferred to a separate flask, ;" containing diethyl ether and water. The aqueous solution is acidified by the addition of 1M potassium hydrogen sulfate and neutralized by the addition of sodium bicarbonate. The aqueous solution is extracted with diethyl ether (3x), then washed with water, then with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give ( ee) formation of 1.7 g (10095) of an almost pure substance. An analytically pure sample is obtained by recrystallization from hot methanol. "H-NMR (SOCI3, 500 MHz) 5 7.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (s , 1H), 10.02 (c, 1H). Mass spectrum: 181.09 (MH)". 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(7-chloro-1H-indazol-5-yl)-acrylic acid methyl ether -0.720

Ф! й о о т Суспензію, що перемішується, трет-бутоксиду калію (375мг, 1.2екв.) у хлористому метилені (20Омл) охолоджують до температури -2096 і обробляють розчином триметилового ефіруF! A stirred suspension of potassium tert-butoxide (375 mg, 1.2 eq.) in methylene chloride (20 Oml) is cooled to -2096 and treated with a solution of trimethyl ether

М-бензилоксикарбоніл-о-фосфоногліцину (1.11г, 1.2екв.) у хлористому метилені (5мл). Через 10 хвилин додають бо 7-хлоріндазол-5-карбоксальдегід (0.50г, 2.7ммоль) у хлористому метилені (мл). Реакційному розчину дають можливість поступово нагрітися до кімнатної температури і потім його перемішують протягом З днів. Реакційний розчин виливають в окрему колбу, що містить воду і діетиловий ефір. Водний розчин екстрагують діетиловим ефіром (Зх), що промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Хроматографія на колонці 65 призводить до утворення 0.40г (3770) продукту разом з 0.20г (40905) вихідного продукту. 7Н-ЯМР (СОСІ»з, 500МГгц) 5 3.64 (с, ЗН), 5.11 (с, 2Н), 6.44 (уширений, 71Н), 7.30 (уширений, 5Н), 7.43 (с, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 7.80 (с,of M-benzyloxycarbonyl-o-phosphonoglycine (1.11 g, 1.2 eq.) in methylene chloride (5 ml). After 10 minutes, 7-chloroindazole-5-carboxaldehyde (0.50 g, 2.7 mmol) in methylene chloride (ml) was added. The reaction solution is allowed to gradually warm to room temperature and then it is stirred for 3 days. The reaction solution is poured into a separate flask containing water and diethyl ether. The aqueous solution is extracted with diethyl ether (3), washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. Chromatography on column 65 leads to the formation of 0.40 g (3770) of product together with 0.20 g (40905) of the starting product. 7H-NMR (SOSI»z, 500 MHz) 5 3.64 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.44 (broadened, 71H), 7.30 (broadened, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.80 (s,

1Н), 8.07 (с, 1Н). Мас спектр: 386.16 (МН). (--2-Аміно-3-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір ни-к а. ї й 70 то хо1H), 8.07 (c, 1H). Mass spectrum: 386.16 (MH). (--2-Amino-3-(7-chloro-1H-indazol-5-yl)-propionic acid methyl ether

Розчин 2-бензилоксикарбоніламіно-3-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)у-акрилової кислоти метилового ефіру (ЗООмг, 0.7вммоль) у метанолі (1Омл) обробляють трифтороцтовою кислотою (0.2мл), продувають азотом і обробляють 10956 паладієм на вугіллі (ЗОмг). Колбу продувають воднем і розчину дають можливість перемішуватися в атмосфері водню. Через 4 дні весь вихідний продукт вступає в реакцію. Реакційну суміш продувають азотом, 75. фільтрують через целіт і концентрують. Хроматографія на колонці призводить до утворення 78мг (4095). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 1.31 (уширений, ЗН), 2.95 (дд, 9У-13.7,7.9, 1Н), 3.18 (дд, 9У-13.7, 5.2, 1Н), 3.48 (с, ЗН), 3.78 (дд, 9-7.9, 5.2, 1Н), 7.23 (с, 1Н), 7.46 (с, 1Н), 8.00 (с, 1Н). Мас спектр: 254.06 (МН).A solution of 2-benzyloxycarbonylamino-3-(7-chloro-1H-indazol-5-yl)y-acrylic acid methyl ether (ZOO mg, 0.7 mmol) in methanol (1 ml) is treated with trifluoroacetic acid (0.2 ml), purged with nitrogen and treated with 10956 palladium on coal (ZOmg). The flask is blown with hydrogen and the solution is allowed to mix in a hydrogen atmosphere. After 4 days, the entire starting product reacts. The reaction mixture is purged with nitrogen, 75. filtered through Celite and concentrated. Column chromatography gives 78 mg (4095). "H-NMR (SOSIz, 500 MHz) 5 1.31 (broadened, ZN), 2.95 (dd, 9U-13.7,7.9, 1H), 3.18 (dd, 9U-13.7, 5.2, 1H), 3.48 (s, ZN), 3.78 (dd, 9-7.9, 5.2, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). Mass spectrum: 254.06 (MH).

Приклад 42 ( )3-3-(7-Хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіон ової кислоти метиловий ефір ча сн й ся даExample 42 ( )3-3-(7-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1- carbonyl|-amino)-propionic acid methyl ether cha s y sia da

Розчин, що перемішується, ( з)-2-аміно-3-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (7вмг, 0.З3їммоль) у тетрагідрофурані (2мл) при температурі 0 обробляють диімідазолкарбонілом (5Омг, Текв.). -A stirred solution of (z)-2-amino-3-(7-chloro-1H-indazol-5-yl)y-propionic acid methyl ether (7mg, 0.33mmol) in tetrahydrofuran (2ml) at a temperature of 0 is treated diimidazolecarbonyl (5Omg, Current). -

Реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин, нагрівають до кімнатної температури, перемішують ще 10 (о) хвилин і обробляють З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-оном (78мг, 1.1екв.). Потім суміш перемішують о при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарюють і осад очищують за допомогою хроматографії на колонці, що призводить до утворення 148мг (94965) у вигляді порошку білого кольору. "Н-ЯМР (ДМСО-де, 500Мгц) 00 5 1.46 (м, 4Н), 2.55-2.80 (м, 2Н), 3.05 (дд, 9-13.7, 10.7, 1Н), 3.15 (м, 7Н), 3.62 (с, ЗН), 4.04 (д, 9е13.4,2Н), 4.11 (с, 2Н), 4.22-4.39 (м, 2Н), 6.76 (д, 9У-7.9, 1Н), 6.87 (дд, 9У-7.3, 7.3, 1Н), 6.90 (д, 9У-8.2, 1Н), 7.08 (д, 97.6, 1), 7.12 (дд, 9У-7.6, 7.6, 1Н), 7.40 (с, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 9.18 (с, 1Н), « 13.48 (с, 1Н). Мас спектр: 511.18 (МН)".The reaction mixture was stirred for 5 minutes, warmed to room temperature, stirred for another 10 (o) minutes and treated with 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (78 mg, 1.1 eq.). The mixture is then stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated and the precipitate was purified by column chromatography to give 148 mg (94965) as a white powder. "H-NMR (DMSO-de, 500 MHz) 00 5 1.46 (m, 4H), 2.55-2.80 (m, 2H), 3.05 (dd, 9-13.7, 10.7, 1H), 3.15 (m, 7H), 3.62 (с, ЗН), 4.04 (d, 9е13.4,2Н), 4.11 (с, 2Н), 4.22-4.39 (m, 2Н), 6.76 (д, 9У-7.9, 1Н), 6.87 (dd, 9У- 7.3, 7.3, 1H), 6.90 (d, 9U-8.2, 1H), 7.08 (d, 97.6, 1), 7.12 (dd, 9U-7.6, 7.6, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s , 1H), 8.15 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), "13.48 (s, 1H). Mass spectrum: 511.18 (MH)".

Приклад 43 в с (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти ; з» (2-(1,4біпіперидиніл-1'-іл-1-(7-хлор-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетилі-амід -и сі р о. Я ви во (ог) кн о | НО (се) й /Ф о 9 їм М - 0Example 43 in c (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid; c" (2-(1,4bipiperidinyl-1'-yl -1-(7-chloro-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide -ysi ro o.

Суспензію (--3-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти метилового ефіру (15мг, 0.029ммоль) у суміші 1:11 тетрагідрофуран/метанол (мл) при кімнатнійSuspension (--3-(7-chloro-1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl| -amino)-propionic acid methyl ether (15 mg, 0.029 mmol) in a mixture of 1:11 tetrahydrofuran/methanol (ml) at room temperature

ГФ) температурі обробляють розчином гідроксиду літію (3.Омг, 2.5екв.) у воді (0.25мл) і отриманий розчин з перемішують протягом 1.5 годин. Розчин охолоджують до температури 02С, обробляють водним розчином 1М гідросульфату калію (бОмкл, 2.Оекв.) і концентрують, що призводить до утворення сирої кислоти, що во безпосередньо використовують без очищення. Сиру кислоту розчиняють у диметилформаміді (0.Зміл) і послідовно обробляють хлористим метиленом (0.1бмл), 4-піперидилпіперидином (10.1мг, 2екв.), диіїзопропілетиламіном (1Омкл, 2екв.) і РУВОРФ (16.5мг, 1.1екв.). Розчин перемішують З0 хвилин і концентрують.HF) temperature is treated with a solution of lithium hydroxide (3.Omg, 2.5 equiv.) in water (0.25 ml) and the resulting solution is stirred for 1.5 hours. The solution is cooled to a temperature of 02C, treated with an aqueous solution of 1M potassium hydrosulfate (bOmcl, 2.Eq.) and concentrated, which leads to the formation of crude acid, which is used directly without purification. The crude acid is dissolved in dimethylformamide (0.0 mL) and treated successively with methylene chloride (0.1 mL), 4-piperidylpiperidine (10.1 mg, 2 eq.), diisopropylethylamine (1 µM, 2 eq.), and RUVORF (16.5 mg, 1.1 eq.). The solution is stirred for 30 minutes and concentrated.

Продукт очищують за допомогою хроматографії на колонці що призводить до утворення 14.7мг (77905, 2 стадії). "Н-ЯМР (СОСІЗ, 500Мгц) 5 1.30-1.60 (м, 5Н), 1.65-1.88 (м, 5Н), 2.14 (м, 1Н), 2.23 (м, 1Н), 2.30-2.70 бе (мМ, 7Н), 2.80-3.20 (м, 5Н), 3.94 (д, 9У-13.4,13.1, 71Н), 4.10-4.30 (м, 4Н), 4.55 (м, 1Н), 4.62 (дд, 9У-131, 12.8, 1), 5.19 (м, 1Н), 5.91 (дд, 9У-30.2, 22.3, 1Н), 6.70 (д, 9У-7.6, 1Н), 6.92 (дд, 9-7.6,7.3, 1Н), 7.01The product is purified by column chromatography to yield 14.7 mg (77905, 2 stages). "H-NMR (SOSIS, 500MHz) 5 1.30-1.60 (m, 5H), 1.65-1.88 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.30-2.70 be (mM, 7H ), 2.80-3.20 (m, 5H), 3.94 (d, 9U-13.4,13.1, 71H), 4.10-4.30 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 4.62 (dd, 9U-131, 12.8, 1), 5.19 (m, 1H), 5.91 (dd, 9U-30.2, 22.3, 1H), 6.70 (d, 9U-7.6, 1H), 6.92 (dd, 9-7.6, 7.3, 1H), 7.01

(дд, у, 7.9,7.6, 1Н), 7.13 (с, 0.4Н), 7.15 (дд, 9-7.9,7.6, 1Н), 7.24 (с, 0.6Н), 7.33 (с, 0.4Н), 7.43 (с,(dd, y, 7.9,7.6, 1H), 7.13 (c, 0.4H), 7.15 (dd, 9-7.9,7.6, 1H), 7.24 (c, 0.6H), 7.33 (c, 0.4H), 7.43 (with,

О0.6Н), 7.49 (уширений, 1Н), 7.91 (с, 0.АН), 7.95 (с, 0.6Н), 11.25 (ра, 9-50.7, 1Н). Мас спектр: 647.37 (МН). 4-Бромо-2-етил-б6-метилфеніламін мноО0.6Н), 7.49 (broadened, 1Н), 7.91 (с, 0.АН), 7.95 (с, 0.6Н), 11.25 (ра, 9-50.7, 1Н). Mass spectrum: 647.37 (MH). 4-Bromo-2-ethyl-b6-methylphenylamine quantity

Що 2-Етил-6-метилфеніламін (14мл, 100ммоль) розчиняють у концентрованій соляній кислоті (ЗОмл) і воді (220мл) і охолоджують до температури 09С. До нього додають краплинами бром (5.1мл, Текв.). Операцію повторюють до утворення осаду білого кольору. Осад фільтрують і промивають діетиловим ефіром. Осад суспендують у воді і нейтралізують водним розчином карбонату калію. Утворюється олія, яку екстрагують у діетиловому ефірі. Ефірну олію сушать над карбонатом калію, фільтрують і концентрують, що призводить до 12 утворення 7.Ог (33905) олії пурпурового кольору, яку використовують без очищення. Мас спектр: 214.01 (МН) 7. 4-Бром-2-етил-б-метилфенілдіазо-трет-бутилсульфід рахDissolve 2-Ethyl-6-methylphenylamine (14ml, 100mmol) in concentrated hydrochloric acid (30ml) and water (220ml) and cool to 09C. Bromine (5.1 ml, Liquid) is added dropwise to it. The operation is repeated until a white sediment is formed. The precipitate is filtered and washed with diethyl ether. The precipitate is suspended in water and neutralized with an aqueous solution of potassium carbonate. An oil is formed, which is extracted in diethyl ether. The essential oil was dried over potassium carbonate, filtered and concentrated to give 7.0 g (33905) of a purple oil which was used without purification. Mass spectrum: 214.01 (MH) 7. 4-Bromo-2-ethyl-b-methylphenyldiazo-tert-butylsulfide

Мен . ; с 4-Бром-2-етил-б-метиланілін (7.0г, ЗЗммоль) суспендують у 7.8М соляній кислоті (ЗОмл). Суміш, яку (о) перемішують, охолоджують до температури -202С і додають краплинами нітрит натрію (2.27г, 1.О5екв.) у воді (бБмл) протягом понад 10 хвилин, поки температура реакційної суміші зберігається нижче -5 «С. Ще через 30 хвилин при температурі від -52С до -202С, суміш за допомогою буфера доводять до значення рН приблизно 5 за ї- зо допомогою твердого ацетату натрію. Цю суміш (підтримують при температурі приблизно -102С) додають порціями до розчину, що перемішується, трет-бутилтіолу (3.7мл, Текв.) у етанолі (5бОмл) при температурі 0 С - протягом більше приблизно 10 хвилин. Після додавання суміш перемішують при температурі 09С протягом 30 Ге) хвилин, а потім додають товчений лід (приблизно 5Омл). Суміш зберігають у холодильнику протягом 2 годин. оMaine. ; c 4-Bromo-2-ethyl-b-methylaniline (7.0g, 33mmol) is suspended in 7.8M hydrochloric acid (30ml). The mixture, which (o) is stirred, is cooled to a temperature of -202C and sodium nitrite (2.27g, 1.05eq.) in water (bBml) is added dropwise for more than 10 minutes, while the temperature of the reaction mixture remains below -5 °C. After another 30 minutes at a temperature from -52C to -202C, the mixture is brought to a pH value of approximately 5 using solid sodium acetate using a buffer. This mixture (maintained at a temperature of about -102C) was added in portions to a stirred solution of tert-butylthiol (3.7ml, Teq.) in ethanol (5bOml) at a temperature of 0C - over about 10 minutes. After the addition, the mixture is stirred at a temperature of 09C for 30 minutes, and then crushed ice (approximately 5Oml) is added. The mixture is stored in the refrigerator for 2 hours. at

Отриману тверду речовину світло-коричневого кольору збирають фільтруванням, промивають водою і сушать під високим вакуумом протягом декількох годин (9.47м, 9295). Мас спектр: 315.05 (МН) "7. со 5-Бром-7-етил-1Н-індазол ник « що - с Ве :з» До розчину трет-бутоксиду калію, що перемішується (33.бг, 1Оекв.), у ДМСО (200мл) через канюлю додають розчин 4-бром-2-етил-б6-метилфенілдіазо-трет-бутилсульфіду (9.4г, ЗОммоль) у ДМСО (100мл). Суміш енергійно перемішують протягом години. Потім реакційну суміш обережно виливають у суміш товченого льоду (500мл), оо концентрують соляною кислотою (25мл) і водою (100мл). Отриманий залишок фільтрують, промивають водою, розчиняють у метанолі і концентрують, що дає 5.7г (85965) твердої речовини жовто-коричневого кольору. "Н-ЯМР ші (СОСІЗ, 500Мгуц) 5 1.39 (т, 9У-7.6, ЗН), 2.92 (кв, 9У-7.6, 2Н), 7.30 (с, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н). Мас (Се) спектр: 225.00 (МН). -1 50 7-Етил-1Н-індазол-5-карбальдегід ни-Мм "І х 7 ; но о 5-Бром-7-етил-1Н-індазол (2.0г, 8.Уммоль) і гідрид натрію (22бмг, 1.1екв.) зважують і переносять у ко висушену на полум'ї круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою. В атмосфері азоту при кімнатній температурі додають сухий тетрагідрофуран (бОмл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 60о хвилин. Суміш, яку перемішують, охолоджують до температури -782С і додають розчин трет-бутилітію в пентані (1.7М, 10.5мл, 2.Оекв.) протягом понад кількох хвилин. Через 15 хвилин при температурі-782С, реакційну суміш поступово нагрівають до температури -502С і повторно охолоджують до температури -782С. Повільно додають диметилформамід (2.в8мл) і суміші дають можливість нагрітися до температури -5020. Розчин швидко переносять у розчин води (ЗООмл) і 1 М гідросульфату калію (25мл), що перемішується. Отриману суспензію екстрагують бо діетиловим ефіром, промивають водою, потім розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують.The resulting light brown solid was collected by filtration, washed with water and dried under high vacuum for several hours (9.47m, 9295). Mass spectrum: 315.05 (MH) "7. so 5-Bromo-7-ethyl-1H-indazol nic " what - with Be :z" To a stirred solution of potassium tert-butoxide (33.bg, 1 Equiv.), in DMSO (200 mL) is added through a cannula to a solution of 4-bromo-2-ethyl-6-methylphenyldiazo-tert-butyl sulfide (9.4 g, 0 mmol) in DMSO (100 mL). The mixture is vigorously stirred for one hour. The reaction mixture is then carefully poured into a mixture of crushed ice (500 ml), concentrated with hydrochloric acid (25 ml) and water (100 ml). The resulting residue was filtered, washed with water, dissolved in methanol and concentrated, which gave 5.7 g (85965) of a yellow-brown solid. "H-NMR shi ( SOSIZ, 500 MHz) 5 1.39 (t, 9U-7.6, ЗН), 2.92 (kv, 9U-7.6, 2Н), 7.30 (s, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 8.04 (s, 1Н). Mass (Ce) spectrum: 225.00 (MN). -1 50 7-Ethyl-1H-indazole-5-carbaldehyde ni-Mm "I x 7 ; but o 5-Bromo-7-ethyl-1H-indazole (2.0g, 8.ummol) and sodium hydride (22bmg, 1.1 equiv.) are weighed and transferred to a flame-dried round-bottomed flask equipped with a mechanical stirrer. Dry tetrahydrofuran (bOml) is added under a nitrogen atmosphere at room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 15 60o minutes. The stirred mixture is cooled to temperature -782C and a solution of tert-butyllithium in pentane (1.7M, 10.5ml, 2.Eq.) is added over several minutes. After 15 minutes at a temperature of -782C, the reaction mixture is gradually heated to a temperature of -502C and cooled again to a temperature of - 782C. Dimethylformamide (2.8ml) is added slowly and the mixture is allowed to warm to a temperature of -5020. The solution is quickly transferred to a solution of water (ZOOml) and 1 M potassium hydrogen sulfate (25ml), which is stirred. The resulting suspension is extracted with diethyl ether, washed with water , then brine, dried over magnesium sulfate and concentrated they

Хроматографія на колонці призводить до утворення 16Омг (1095) твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (20300, 500Мгц) 5 1.38 (т, 9У-7.6,3Н), 2.98 (кв, 9-76, 2Н), 7.71 (с, 1Н), 8.22 (с, 1Н), 8.24 (с, 1Н), 9.96 (с, 1Н). Мас спектр: 175.08 (МН)". 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(7-етил-1Н-індазол-5-іл)-акрилової кислоти метиловий ефір - МОЖ й І:Column chromatography afforded 16mg (1095) of a white solid. "H-NMR (20300, 500 MHz) 5 1.38 (t, 9U-7.6,3H), 2.98 (q, 9-76, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.96 (s, 1H). Mass spectrum: 175.08 (MH)". 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(7-ethyl-1H-indazol-5-yl)-acrylic acid methyl ether - MOH and I:

У розчин, що перемішується, триметилового ефіру "бензилоксикарбоніл-(--фосфоногліцину (0.61г, 2.Оекв.) і 7-етил-1Н-індазол-5-карбальдегіду (16б0мг, 0.92ммоль) у тетрагідрофурані (бмл) при температурі 09 додають тетраметилгуанідин (0.22мл, 1.9екв.). Реакційній суміші дають можливість повільно нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш концентрують, розчиняють у діетиловому ефірі, промивають водою, потім розсолом, сушать (сульфат магнію) і концентрують. Осад очищують за допомогою хроматографії на колонці, що призводить до утворення ЗЗЗмг (9595) речовини у вигляді олії. "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 1.33 (т, чЧ-7.6, ЗН), 2.86 (кв, 9У-7.3, 2Н), 3.83 (с, ЗН), 5.11 (с, 2Н), 6.39 (уширений, 1Н), 7.29 (уширений, 5Н), 7.43 (с, 1Н), 7.50 (с, 1Н), 7.78 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н). Мас спектр: 380.17 (МН). (--2-Аміно-3-(7-етил-1Н-індазол-5-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір нни- у сч о мно обо ї-Into a stirred solution of benzyloxycarbonyl-(--phosphonoglycine) trimethyl ether (0.61g, 2.Eq.) and 7-ethyl-1H-indazole-5-carbaldehyde (16b0mg, 0.92mmol) in tetrahydrofuran (bml) at a temperature of 09 tetramethylguanidine (0.22 mL, 1.9 eq.) is added. The reaction mixture is allowed to warm slowly to room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated, dissolved in diethyl ether, washed with water, then with brine, dried (magnesium sulfate), and concentrated. The precipitate is purified using column chromatography, which leads to the formation of ZZZmg (9595) substance in the form of an oil. "H-NMR (SOCI3, 500 MHz) 5 1.33 (t, hCh-7.6, ЗН), 2.86 (q, 9U-7.3, 2Н), 3.83 (с, ЗН), 5.11 (с, 2Н), 6.39 (broadened, 1Н), 7.29 (broadened, 5Н), 7.43 (с, 1Н), 7.50 (с, 1Н), 7.78 (с, 1Н), 8.04 ( c, 1H). Mass spectrum: 380.17 (MH). (--2-Amino-3-(7-ethyl-1H-indazol-5-yl)-propionic acid methyl ether

До розчину 2-бензилоксикарбоніламіно-3-(7-етил-1Н-індазол-5-ілу-акрилової кислоти метилового ефіру їч- (33Омг, 0.78ммоль) у метанолі (бмл) в атмосфері азоту додають паладій на вугіллі (1095, ЗЗмг). Колбу продувають воднем і суміші дають можливість перемішуватися в атмосфері водню протягом ночі. Потім (22) реакційну суміш продувають азотом, фільтрують через целіт і концентрують, що призводить до утворення 210мг о речовини (9895), яку використовують без очищення. "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 1.34 (т, 9-7.6, ЗН), 2.85 (кв, де7.8, 2Н), 2.96 (дд, 9-13.7, 7.6, 1Н), 3.19 (дд, 9-13.7, 8.6, 1Н), 3.48 (с, 2Н), 3.73 (с, ЗН), 3.80 (дд, со 97.6, 5.2, 1Н), 6.99 (с, 1Н), 7.38 (с, 1Н), 7.97 (с, 1Н). Мас спектр: 248.15 (МН).To a solution of 2-benzyloxycarbonylamino-3-(7-ethyl-1H-indazol-5-yl-acrylic acid methyl ester ych- (33Omg, 0.78mmol) in methanol (bml) under a nitrogen atmosphere, add palladium on carbon (1095, ZZmg) . The flask is purged with hydrogen and the mixture is allowed to stir in a hydrogen atmosphere overnight. Then (22) the reaction mixture is purged with nitrogen, filtered through celite, and concentrated, resulting in the formation of 210 mg of substance (9895), which is used without purification. "H-NMR (SOSIz, 500MHz) 5 1.34 (t, 9-7.6, ЗН), 2.85 (kv, de7.8, 2Н), 2.96 (dd, 9-13.7, 7.6, 1Н), 3.19 (dd, 9-13.7, 8.6 . Mass spectrum: 248.15 (MH).

Приклад 44 (я « дю 3-3-(7-Етил-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл)|-аміно)-пропіон з ової кислоти метиловий ефір с у. зе. діт ще ся о шлиExample 44 (i "du 3-3-(7-Ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin- 1-carbonyl)|-amino)-propion from this acid methyl ether with y. ze. the children were still walking

Розчин, що перемішується, ( 5)-2-аміно-3-(7-етил-1Н-індазол-5-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіруMixable solution of (5)-2-amino-3-(7-ethyl-1H-indazol-5-yl)y-propionic acid methyl ester

Ше (100мг, 0.41ммоль) у тетрагідрофурані (2мл) при температурі 090 обробляють диімідазолкарбонілом (ббмг, "І Текв.). Реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин, нагрівають до кімнатної температури, перемішують ще протягом 15 хвилин і після цього вводять З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он (10Змг, 1.Текв.).Che (100 mg, 0.41 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) at a temperature of 090 is treated with diimidazole carbonyl (bbmg, "I Teq.). The reaction mixture is stirred for 5 minutes, heated to room temperature, stirred for another 15 minutes, and then Z-piperidine is introduced -4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (10 mg, 1.Equ.).

Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випараюють і осад очищують за допомогою хроматографії на колонці, що призводить до утворення 188мг (92905) твердої речовини білого кольору. о ТН-ЯМР (СОСІї, 500Мгц) 5 1.36 (т, 9-7.6, ЗН), 1.69 (м, 4Н), 2.86 (м, 2Н), 2.90 (кв, У-7.6, 2Н), 3.22 (дд, 9-5.5, 4.9, 2Н), 3.75 (с, ЗН), 4.03 (дд, 4-44.0, 13,7, 2Н), 4.26 (с, 2Н), 4. (м, 1Н), 4.84 (м, 1Н), 5.02 де (м, 1Н), 6.70 (д, 9У-7.9, 1Н), 6.90-7.05 (м, 4Н), 7.16 (дд, 9У-7.6,7.6, 1Н), 7.34 (с, 1Н), 8.03 (с, 1Н). Мас спектр: 505.29 (МН). бо Приклад 45 (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4біпіперидиніл-1'-іл-1-(7-етил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетилі-амід б5 нн-л н м о, Т у н тв; н . "The mixture is stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated and the precipitate was purified by column chromatography to give 188 mg (92905) of a white solid. o TN-NMR (SOSIi, 500MHz) 5 1.36 (t, 9-7.6, ZN), 1.69 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.90 (q, U-7.6, 2H), 3.22 (dd, 9-5.5, 4.9, 2H), 3.75 (s, ЗН), 4.03 (dd, 4-44.0, 13.7, 2H), 4.26 (s, 2H), 4. (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.02 de (m, 1H), 6.70 (d, 9U-7.9, 1H), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.16 (dd, 9U-7.6,7.6, 1H), 7.34 (s, 1H) , 8.03 (c, 1H). Mass spectrum: 505.29 (MN). bo Example 45 (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4bipiperidinyl-1'-yl-1-( 7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide b5 nn-l n m o, T u n tv; n . "

У розчин (--3-(7-етил-1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти метилового ефіру (15мг, 0О.0Зммоль) у метанолі (0.бмл) додають розчин моногідрату гідроксиду літію (3.Омг, 2.бекв.) у воді (0.Тмл) і отриманий розчин перемішують протягом 6 годин. Розчин охолоджують до температури 02С, обробляють водним розчином 1М гідросульфату калію (бОмел, 2.Оекв.) і концентрують, що призводить до утворення сирої кислоти, яку безпосередньо використовують без очищення. Сиру кислоту розчиняють у диметилформаміді (0.4мл), охолоджують до температури 02 і послідовно обробляють хлористим метиленом (0.2мл), 4-піперидилпіперидином (11мг, 2.2екв.), диїзопропілетиламіном (12мкл, 2.Зекв.) і РУВОРО (9мг, 1.2екв.). Розчин перемішують протягом 15 хвилин при температурі 0 С, нагрівають до кімнатної температури, перемішують 1.5 години і концентрують Продукт очищують за допомогою хроматографії на колонці, що призводить до утворення 14.5мг (7696, 2 стадії). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 1.28-1.48 (м, 1ОН), 1.52 (м, 2Н), 1.60-1.82 (м, 6Н), 1.95 (м, 1.4Н), 2.06 (м, 1.6Н), 2.20-2.50 (м, 5Н), 2.77-2.93 (м, 5Н), 2.96-3.17 (м, 2Н), 3.76 (д, 9У-13.4,0.4Н), 3.86 (д, 9У-13.7, 0.6Н), 4.10-4,220 (м, 2Н), 4.26 (с, 2Н), 4.57 (м, 2Н), є 5.10-5.24 (м, 71Н), 5.67 (д, 9-8.2, 0.6Н), 5.74 (д, 9У-7.9,0.4Н), 6.67 (д, 9-7.9, 1Н), 5.67 (д, 9-82, 0.6Н), (5) 5.74 (д, -7.9, 0.4Н), 6.67 (д, 9У-7.9, 1), 6.1 (дд, 9У-7.6, 7.3, 1Н), 6.96 (с, 0.4Н), 7.03 (дд, 9-7.0, 6.7, 1Н), 7.09 (м, 1.6Н), 7.15 (дд, 9У-7.0, 6.7, 1Н), 7.31 (с, 0.4Н), 7.38 (с, 0.6Н), 7.94 (с, 0.4Н), 7.95 (с, 0.6Н). Мас спектр.641.50 (МН). (3,4-Динітрофеніл)-метанол - ру т (22) омIn solution (--3-(7-ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl |-amino)-propionic acid methyl ether (15mg, 0.03mmol) in methanol (0.bml) is added to a solution of lithium hydroxide monohydrate (3.0mg, 2.beq.) in water (0.Tml) and the resulting solution is stirred within 6 hours. The solution is cooled to a temperature of 02С, treated with an aqueous solution of 1M potassium hydrosulfate (bOmel, 2.Eq.) and concentrated, which leads to the formation of crude acid, which is used directly without purification. The crude acid is dissolved in dimethylformamide (0.4 ml), cooled to a temperature of 02 and successively treated with methylene chloride (0.2 ml), 4-piperidylpiperidine (11 mg, 2.2 eq.), diisopropylethylamine (12 μl, 2. eq.) and RUVORO (9 mg, 1.2 eq.). The solution is stirred for 15 minutes at a temperature of 0 C, heated to room temperature, stirred for 1.5 hours and concentrated. The product is purified by column chromatography, which leads to the formation of 14.5 mg (7696, 2 stages). "H-NMR (SOCI3, 500MHz) 5 1.28-1.48 (m, 1OH), 1.52 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 6H), 1.95 (m, 1.4H), 2.06 (m, 1.6H) , 2.20-2.50 (m, 5H), 2.77-2.93 (m, 5H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.76 (d, 9U-13.4,0.4H), 3.86 (d, 9U-13.7, 0.6H ), 4.10-4,220 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), there are 5.10-5.24 (m, 71H), 5.67 (d, 9-8.2, 0.6H), 5.74 (d , 9U-7.9, 0.4H), 6.67 (d, 9-7.9, 1H), 5.67 (d, 9-82, 0.6H), (5) 5.74 (d, -7.9, 0.4H), 6.67 (d, 9U-7.9, 1), 6.1 (dd, 9U-7.6, 7.3, 1H), 6.96 (s, 0.4H), 7.03 (dd, 9-7.0, 6.7, 1H), 7.09 (m, 1.6H), 7.15 (dd, 9U-7.0, 6.7, 1H), 7.31 (s, 0.4H), 7.38 (s, 0.6H), 7.94 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H). Mass spectrum. 641.50 (MH ).(3,4-Dinitrophenyl)-methanol - ru t (22) om

Комплекс ВНаз-тетрагідрофуран (1МЬ тетрагідрофурані, 80О0мл, 8В0бммоль) додають при температурі-202С оThe VNase-tetrahydrofuran complex (1M tetrahydrofuran, 80O0ml, 8B0bmmol) is added at a temperature of -202С o

Зз5 протягом понад 45 хвилин до розчину З,4-динітробензойної кислоти (93.5г, 441ммоль) у тетрагідрофурані с (З0Омл). Отриману суміш перемішують при температурі-202С протягом години, а потім нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Суміш гасять шляхом додавання З2мл суміші 1:11 оцтової кислоти/води. Розчинники видаляють у вакуумі й осад виливають в охолоджений льодом 1000мл насичений « розчин гідрокарбонату натрію з енергійним перемішуванням протягом понад 15 хвилин. Суміш екстрагують етилацетатом (Зх500мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію, щей с розсолом і сушать над сульфатом натрію. Після фільтрування розчинники видаляють, щоб одержати названу "» сполуку у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (10095). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 7.91(д, 9У-8.Огц, " 1Н), 7.89 (с, 1Н), 7.71 (дд, 9У-8.5,1.Огц, 1Н), 4.87 (с, 2Н), 2.30 (с, 1Н). 3,4-Динітробензальдегід со тр о он о Одночасно весь розчин (3,4-динітрофеніл)-метанолу (95.3г, 481ммоль) у хлористому метилені (500мл) 5 додають до суспензії хлорхромату піридинію (156бг, 722ммоль) у хлористому метилені (90Омл). Суміш - перемішують при кімнатній температурі протягом 1.5 годин, а потім додають ефір (1500мл). Супернатант "м декантують з отриманої смоли чорного кольору і нерозчинний осад промивають ретельно хлористим метиленом (Зх25О0мл). Об'єднаний органічний розчин фільтрують через подушку з флоризилу, щоб одержати прозорий розчин світло-яскраво-жовтого кольору. Розчинники видаляють у вакуумі й осад очищують за допомогою в хроматографії на силікагелі, використовуючи хлористий метилен як елюент, щоб одержати названу сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (7195). "Н-ЯМР (СОСІз, З00Мгц) 5 8.45 (д, У-1.5гц, 1Н), 8.28 (дд, о 9-8.1, 1.5гц, 1Н), 8.07 (д, 9-8.1гц, 1Н). ЗСЯМР (СО500, 125МГгц) 5 187.7, 139 2, 134.2, 126.2, 125.7. о 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(3,4-динітрофеніл)-акрилової кислоти метиловий ефір во пошаш35 for more than 45 minutes to a solution of 3,4-dinitrobenzoic acid (93.5 g, 441 mmol) in tetrahydrofuran (30 Oml). The resulting mixture is stirred at a temperature of -202C for an hour, and then heated to room temperature and stirred overnight. The mixture is quenched by adding 32 ml of a 1:11 acetic acid/water mixture. Solvents are removed under vacuum and the precipitate is poured into ice-cooled 1000 ml saturated sodium bicarbonate solution with vigorous stirring for more than 15 minutes. The mixture is extracted with ethyl acetate (3 x 500 ml). The combined organic layers are washed with a saturated solution of sodium bicarbonate, brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvents are removed to give the title compound as a light yellow solid (10095). . -dinitrophenyl)-methanol (95.3 g, 481 mmol) in methylene chloride (500 ml) 5 is added to a suspension of pyridinium chlorochromate (156 g, 722 mmol) in methylene chloride (90 ml). The mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours, and then ether ( 1500ml). The supernatant is decanted from the obtained black resin and the insoluble precipitate is washed thoroughly with methylene chloride (3x25O0ml). The combined organic solution is filtered through a pillow of Florisil to obtain a clear solution of light bright yellow color. The solvents were removed in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography using methylene chloride as eluent to afford the title compound as a yellow solid (7195). "H-NMR (SOSIz, 300MHz) 5 8.45 (d, U-1.5hz, 1H), 8.28 (dd, o 9-8.1, 1.5hz, 1H), 8.07 (d, 9-8.1hz, 1H). ZNMR (СО500, 125MHz) 5 187.7, 139 2, 134.2, 126.2, 125.7 o 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-dinitrophenyl)-acrylic acid methyl ether in poshasha

МНСь ож 1,1,3,3-Тетраметилгуанідин (41.2мл, 329ммоль) додають при кімнатній температурі до розчину триметилового ефіру М-(бензилоксикарбоніл)-альфа-фосфоногліцину (114.1г, З44ммоль) у тетрагідрофурані (800мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і охолоджують до температури бо -1826. Через канюлю повільно додають розчин 3,4-динітробензальдегіду (61.4г, З1Зммоль) у тетрагідрофураніMHC or 1,1,3,3-Tetramethylguanidine (41.2 ml, 329 mmol) was added at room temperature to a solution of M-(benzyloxycarbonyl)-alpha-phosphonoglycine trimethyl ether (114.1 g, 344 mmol) in tetrahydrofuran (800 ml). The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes and cooled to a temperature of -1826. A solution of 3,4-dinitrobenzaldehyde (61.4 g, 31 mmol) in tetrahydrofuran is slowly added through the cannula

(200мл). Отриману суміш перемішують при температурі-782С протягом 2 годин, а потім їй дають можливість нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Розчинники видаляють у вакуумі й осад жовтого кольору розчиняють у 4.5л етилацетату. Розчин промивають 1.5л 1М сірчаної кислоти, двічі водою, розсолом і сушать над сульфатом натрію. Після фільтрування розчинники видаляють у вакуумі й осад кристалізують з етилацетату (20г сирого продукту/ЛООмл етилацетату). Кристали жовтого кольору збирають і потім очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи хлористий метилен як елюент. Названу сполуку одержують у вигляді кристалів жовтого кольору (7795). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 7.85 (д, 9У-1.5гц, 1Н), 7.74 (д, У-8.Огц, 1Н)У, 7.62 (дд, 9У-8.5,1.5гц, 71Н), 7.35-7.34 (м, ЗН), 7.34 (уширений с, 2Н), 7.23 (с, 1Н), 6.95 (уширений с, 70. 1Н), 5.07 (с, 2Н), 3.90 (с, ЗН).(200ml). The resulting mixture is stirred at a temperature of -782C for 2 hours, and then it is allowed to warm to room temperature overnight. Solvents are removed in vacuo and the yellow precipitate is dissolved in 4.5 l of ethyl acetate. The solution is washed with 1.5 liters of 1M sulfuric acid, twice with water, brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvents are removed in vacuo and the precipitate is crystallized from ethyl acetate (20 g of crude product/100 ml of ethyl acetate). The yellow crystals are collected and then purified by silica gel chromatography using methylene chloride as eluent. The named compound is obtained as yellow crystals (7795). "H-NMR (SOSIz, 500MHz) 5 7.85 (d, 9U-1.5Hz, 1H), 7.74 (d, U-8.Ohz, 1H)U, 7.62 (dd, 9U-8.5, 1.5Hz, 71H), 7.35-7.34 (m, ЗН), 7.34 (broadened s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (broadened s, 70. 1H), 5.07 (s, 2H), 3.90 (s, ЗN).

Подібним чином одержують: 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(3-гідрокси-4-нітрофеніл)-акрилової кислоти метиловий ефір но. Зо СОоМе вод 7"Н-ЯМР (СОСІЗ, 500Мгц) 5 7.93 (д, 9У-9.Огц, 1Н), 7.32 (уширений с, зН), 7.28 (уширений с, 2Н), 7.17 (с, 1Н), 7.16 (д, 9-2.Огц, 1Н), 7.01 (дд, У-9.0, 2.Огц, 1Н), 6.74 (уширений с, 1Н), 5.06 (с, 2Н), 3.86 (с, ЗН). (К)-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(3,4-динітрофеніл)-пропіонової кислоти метиловий ефір ож н сожме ожIn a similar way: 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-acrylic acid methyl ether no. From COoMe of water 7"H-NMR (SOSIS, 500 MHz) 5 7.93 (d, 9U-9.Ohz, 1H), 7.32 (broadened c, zH), 7.28 (broadened c, 2H), 7.17 (c, 1H), 7.16 (d, 9-2.Ohz, 1H), 7.01 (dd, U-9.0, 2.Ohz, 1H), 6.74 (broadened s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.86 (s, ЗН). (K)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-dinitrophenyl)-propionic acid methyl ether

Висушену в духовій шафі колбу Шленка (Зпіепск), об'ємом 500мл поміщають у камеру з рукавичками, с г5 Заповнену азотом. Потім її вакуумують і заповнюють азотом (Зх), колбу герметизують, видаляють з камери і зважують. Потім її поміщають назад у камеру, знову вакуумують і заповнюють азотом (Зх), потім зазначену о колбу заповнюють трифторметансульфонатом (-)-1,2-біс((2Кк,5К)-2,5-діетилфосфолано)бензол(циклооктадієном)родію (І). Колбу герметизують, видаляють з камери і зважують (784мг, 1.08ммоль). Додають 2-бензилоксикарбоніламіно-3-(3,4-динітрофеніл)-акрилової /-|жжAn oven-dried Schlenka flask (Zpiepsk) with a volume of 500 ml is placed in a chamber with gloves, c g5 Filled with nitrogen. Then it is evacuated and filled with nitrogen (Zh), the flask is sealed, removed from the chamber and weighed. Then it is placed back in the chamber, vacuumed again and filled with nitrogen (Х), then the indicated flask is filled with trifluoromethanesulfonate (-)-1,2-bis((2Кк,5К)-2,5-diethylphospholano)benzene(cyclooctadiene)rhodium ( AND). The flask is sealed, removed from the chamber and weighed (784 mg, 1.08 mmol). Add 2-benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-dinitrophenyl)-acrylic

Кислоти метиловий ефір (8.72г, 21.7ммоль). Іншу колбу Шленка, об'ємом 500мл, вакуумують і заповнюють азотом (Зх). Додають хлористий метилен (З50мл, дегазований за допомогою азоту, який пропускали протягом 2 - годин) і отриманий розчин через канюлю переносять у колбу з каталізатором. Колбу очищують і заповнюють /-Ф) воднем (4х), а суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинники видаляють у вакуумі й осад очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш етилацетат/гексан (1:1) у о вигляді елюенту, щоб одержати названу сполуку, що має вигляд смоли рудого кольору (9995 вихід і 99.2965 ее, (ге) визначений за допомогою НРІ С аналізу, використовуючи наступні умови: СПпігаїрак АЮ колонка (4.бх250мм, 1бигп; Азхетанол, В-гексан; 4095 В (Ф 1.Омол/хвилину протягом 14 хвилин; час затримки: 10.9 хвилин для К енантіомеру і 6.9 хвилин для 5 енантіомеру). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 7.80 (д, У-8.Огц, 1Н), 7.63 (с, 1Н), « 7.45 (д, 9У-8.Огц, 71Н), 7.38-7.31 (м, 5Н), 5.37 (д, 9У-6.Огц, 1Н), 5.13-5.05 (м, 2Н), 4.68 (д, 9-6.Огц, МН), 40. 3.14 (с, ЗН), 3.36 (пд, 9-13.5, 5.Огц, 1Н), 3.17 (дд, 4-13.5, 6.Огц, 1Н). в с Подібним чином одержують: з» (К)-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(3-гідрокси-4-нітрофеніл)-пропіонової кислоти метиловий ефір еруте со од ННСьк о 7"Н-ЯМР (СОСІЗ, 500Мгц) 5 7.97 (д, 9У-9.Огц, 1), 7.36-7.30 (м, 5Н), 6.90 (с, 1Н), 6.71 (д, 9У-8.5гц, 1Н), 5.29 (д, 9У-7.Огц, 1Н), 5.11 (д, 9-12.5гц, 71Н), 5.07 (д, 9У-12.Огц, 71Н), 4.68 (дд, 49-13.0, б.Огц, 1Н), 3.74 (с, ік ЗН), 3.20 (дд, 9-13.5, 5.Огц, 1Н), 3.05 (дд, 9-13.5,6.Огц, 1Н). -І 20 (К)-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(3,4-діамінофеніл)-пропіонової кислоти метиловий ефір "і еру наз МНСAcid methyl ether (8.72g, 21.7mmol). Another 500 ml Schlenk flask is vacuumed and filled with nitrogen (Zh). Methylene chloride is added (350 ml, degassed with nitrogen, which was passed for 2 hours) and the resulting solution is transferred through a cannula to a flask with a catalyst. The flask is cleaned and filled /-F) with hydrogen (4x), and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. Solvents are removed in vacuo and the residue is purified by silica gel chromatography using ethyl acetate/hexane (1:1) as eluent to give the title compound as a red resin (9995 yield and 99.2965 ee, (ge) determined by NRI C analysis, using the following conditions: SPpigairak AYU column (4.bx250mm, 1bygp; Azethanol, B-hexane; 4095 V (F 1.Omol/minute for 14 minutes; retention time: 10.9 minutes for the K enantiomer and 6.9 minutes for enantiomer 5). "H-NMR (SOCI3, 500 MHz) 5 7.80 (d, U-8.Ohz, 1H), 7.63 (s, 1H), « 7.45 (d, 9U-8.Ohz, 71H), 7.38 -7.31 (m, 5H), 5.37 (d, 9U-6.Ohz, 1H), 5.13-5.05 (m, 2H), 4.68 (d, 9-6.Ohz, MN), 40. 3.14 (s, ZN ), 3.36 (pd, 9-13.5, 5.Ogz, 1H), 3.17 (dd, 4-13.5, 6.Ogz, 1H). in s In a similar way: z" (K)-2-Benzyloxycarbonylamino-3- (3-Hydroxy-4-nitrophenyl)-propionic acid methyl ether, dissolved in sodium chloride, 7"H-NMR (SOSIS, 500 MHz) 5 7.97 (d, 9U-9.Ogs, 1), 7.36-7.30 (m, 5H ), 6.90 (s, 1H), 6.71 (d, 9U-8.5 hz, 1H), 5.29 (d, 9U-7.Ohz, 1H), 5.11 (d, 9-12.5hz, 71H), 5.07 (d, 9U-12.Ohz, 71H), 4.68 (dd, 49-13.0 ) -I 20 (K)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-diaminophenyl)-propionic acid methyl ether "and ether naz MHC

Твердий форміат амонію (2.27г, Збммоль) додають невеликими порціями при температурі 0 9С до о метанольної (5Омл, дегазованої азотом протягом 2 годин) суспензії (К)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(3,4-динітрофеніл)-пропіонової кислоти метилового ефіру (1.45г, 3.бммоль) і ко цинкового порошку (1.41г, 21.бммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.Solid ammonium formate (2.27 g, Zbmmol) is added in small portions at a temperature of 0 9С to a methanolic (5 Oml, degassed with nitrogen for 2 hours) suspension of (K)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-dinitrophenyl)-propionic acid methyl ether (1.45g, 3.bmol) and zinc powder (1.41g, 21.bmol). The resulting mixture is stirred at room temperature overnight.

Розчинники видаляють у вакуумі, а потім додають толуол (ЗОмл, дегазований) і етилацетат (ЗОмл, дегазований), 60 потім оцтову кислоту (Змл). Потім суміш розводять, поки всі органічні тверді речовини не розчиняться, а потім її промивають водою, розсолом і сушать над сульфатом натрію. Після фільтрування розчинники видаляють у вакуумі, щоб одержати названу сполуку, що містить 1 еквівалент оцтової кислоти у вигляді червонуватої смоли (8596). Мас спектр: 344.18 (МН)". (К)-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(2-метил-1Н-бензоімідазол-5-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір б5 яThe solvents are removed in vacuo, and then toluene (30ml, degassed) and ethyl acetate (30ml, degassed) are added, followed by acetic acid (3ml). The mixture is then diluted until all organic solids are dissolved, and then it is washed with water, brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvents were removed in vacuo to give the title compound containing 1 equivalent of acetic acid as a reddish resin (8596). Mass spectrum: 344.18 (MH)". (K)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-methyl-1H-benzoimidazol-5-yl)-propionic acid methyl ester b5

Розчин (К)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(3,4-діамінофеніл)-пропіонової кислоти метилового ефір-оцтової кислоти (640мг) в оцтовій кислоті (дмл) нагрівають при температурі 13092 протягом 4 годин. Потім суміш виливають у воду і охолоджують до температури 02С. Значення рН регулюють до 8 за допомогою поступового /о додавання твердого гідрокарбонату натрію. Потім суміш екстрагують етилацетатом (З х1ООмл) і об'єднані органічні шари промивають водою, розсолом і сушать над сульфатом натрію. Після фільтрування розчинники видаляють, щоб одержати названу сполуку у вигляді піноподібної твердої речовини брунатного кольору (9595). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 7.39 (д, 9У-8.5гЦ, 1Н), 7.35 (с, 1Н), 7.26-7.22 (м, 5Н), 7.06 (д, 9У-8.Огц, 1Н), 5.03 (д, 9У-12.5гц, 1Н), 4.99 (д, 9У-13.0 2, 1Н), 4.51 (дд, 9У-8.5, 5.5гц, 1Н), 3.70 (с, ЗН), 3.27 (дд, 75 ЦдЕ13.5, 5.Огц, 1Н), 3.03 (дд, 9У-14.0, 9.Огц, 1Н), 2.55 (с, ЗН). Мас спектр: 368.19 (МН). (К)-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(2-метил-3-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-пропі онової кислоти метиловий ефір і (К)-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(2-метил-1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл|-пропі онової кислоти метиловий ефірA solution of (K)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-diaminophenyl)-propionic acid methyl ether-acetic acid (640mg) in acetic acid (dml) is heated at a temperature of 13092 for 4 hours. Then the mixture is poured into water and cooled to a temperature of 02C. The pH value is adjusted to 8 by gradually adding solid sodium bicarbonate. Then the mixture is extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml) and the combined organic layers are washed with water, brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvents were removed to give the title compound as a tan foamy solid (9595). "H-NMR (SOCIz, 500 MHz) 5 7.39 (d, 9U-8.5 gC, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 5H), 7.06 (d, 9U-8.Ohz, 1H) . 75 TsdE13.5, 5.Ogz, 1H), 3.03 (dd, 9U-14.0, 9.Ogz, 1H), 2.55 (s, ЗН). Mass spectrum: 368.19 (MH). (K)-2-Benzyloxycarbonylamino- 3-(2-methyl-3-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-ZH-benzoimidazol-5-yl|-propionic acid methyl ether and (K)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-methyl-1-(2- trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-benzoimidazol-5-yl|-propionic acid methyl ether

Кі У созмо м росозме ес а на 5ЕЗKi U sozmo m rosozme es a for 5EZ

До суспензії (К)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(2-метил-1Н-бензоімідазол-5-іл)-пропіонової Кислоти су ов Метилового ефіру (533мг, 1.9бммоль) і карбонату натрію в ацетонитрилі (20мл) додають одночасно весь чистий 2-триметилсиланілетансульфонілхлорид. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. оTo a suspension of (K)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(2-methyl-1H-benzoimidazol-5-yl)-propionic acid, methyl ether (533mg, 1.9bmmol) and sodium carbonate in acetonitrile (20ml) is simultaneously added all pure 2-trimethylsilanylethanesulfonyl chloride. The mixture is stirred at room temperature overnight. at

Розчинники видаляють і осад очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш етилацетат/гексан (1:2) у вигляді елюенту, щоб одержати названу сполуку, що має вигляд воскоподібної твердої речовини (1:11 суміш з МІ! ії М3З ізомерів, 6695). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 7.68 (д, У-8.5гц, 0.5Н), 7.55 (д, |чч 30 уе8.5гцЦ, 0.5Н), 7.53 (с, 0.5Н), 7.41 (с, 0.5Н), 7.34-7.29 (м, 5Н), 7.06-7.04 (м, 1Н), 5.22 (д, 9-8.Огц, 0.5Н), 5.17 (д, 9-7.5гц, 0.5Н), 5.11-5.07 (м, 2Н), 4.72-4.,69 (м, 7Н), 3.75 (с, 1.5Н), 3.72 (с, 1.5 Н), ге 3.24-3.17 (м, 2Н), 2.79 (с, ЗН), 0.92-0.83 (м, 2Н), -0.02 (с, 4.5Н), -0.05 (с, 4.5Н). Мас спектр: 532.26 (МН)"7. (о) (К)-2-Аміно-3-(2-метил-1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл|-пропіонової кислоти о метиловий ефір і 35 (К)-2-Аміно-3-(2-метил-3-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-пропіонової кислоти г) метиловий ефір ши я юри « м 2 ме-- А нн 40 ЗЕ5 " - с Метанол (5Омл), суспензію ц (К)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(2-метил-3-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-пропіоно "» вої кислоти метилового ефіру, (К)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(2-метил-1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл|-пропіоно 45 ВОЇї кислоти метиловий ефір (1:11 суміш, бО0Омг) і 1095 паладію на вугіллі (18Омг) струшують на апараті Парра (ее) протягом ночі під тиском водню 40Опсі при кімнатній температурі. Після заміни атмосфери водню на атмосферу азоту, суміш фільтрують через подушку з целіту. Розчинники видаляють у вакуумі, щоб одержати названу о сполуку у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору (8095). "Н-ЯМР (С0О5О0, 500Мгц) 5 7.81 (д, се) 3У-8.5, 0.5гц, 0.5Н), 7.70 (с, 0.5Н), 7.58 (д, 9У-8.5гц, 0.5Н), 7.49 (с, 0.5Н), 7.25 (д, 9-9.Огц, 1Н), 3.89 -1 50 (дд, -14.0, б.5гц, 1), 3.75 (с, 1.5 НН), 3.72 (с, 1.5 Н), 3.55-3,51 (м, 2Н), 3.18 (д, 9У-6.Огц, 1Н), 3.22-3.18 (м, 0.5Н), 3.14-3.09 (м, 0.5Н), 2.81 (с, 1.5 Н), 2.80 (с, 1.5 Н), 0.92-0.88 (м, 2Н), 0.02 (с, 4.5 "М Н), 0.01 (с, 4.5 Н); ЗСЯМР (СО5О0, 125Мгц) 5 174.3, 174.1, 153.5, 153.3, 141.7, 140.6, 133.9, 133.82, 133.78, 132.7, 126.5, 126.3, 119,7, 119,0, 114.1, 113.4, 55.6, 51.8, 51.7, 51.6, 40.2, 39.8, 15.83,15.77, 9.9,-3.07,-3.11. Мас спектр: 398.20 (МН). (Кк)-3-(2-Метил-1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл|-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хінаSolvents are removed and the residue is purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate/hexane (1:2) as eluent to afford the title compound as a waxy solid (1:11 mixture of MI! and M33 isomers, 6695) . "H-NMR (SOSIz, 500MHz) 5 7.68 (d, U-8.5Hz, 0.5N), 7.55 (d, |hch 30 ue8.5HzC, 0.5N), 7.53 (s, 0.5N), 7.41 (s, 0.5Н), 7.34-7.29 (m, 5Н), 7.06-7.04 (m, 1Н), 5.22 (d, 9-8 Hz, 0.5Н), 5.17 (d, 9-7.5Hz, 0.5Н), 5.11 -5.07 (m, 2H), 4.72-4.69 (m, 7H), 3.75 (s, 1.5H), 3.72 (s, 1.5 H), ge 3.24-3.17 (m, 2H), 2.79 (s, ЗН), 0.92-0.83 (m, 2Н), -0.02 (с, 4.5Н), -0.05 (с, 4.5Н). Mass spectrum: 532.26 (МН)"7. (o) (K)-2-Amino-3-(2-methyl-1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-benzoimidazol-5-yl|-propionic acid o methyl ether and 35 (K)-2-Amino- 3-(2-methyl-3-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-ZH-benzoimidazol-5-yl|-propionic acid g) methyl ester of urea " m 2 me-- Аnn 40 ЖЕ5 " - s Methanol (5Oml) , a suspension of (K)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(2-methyl-3-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-ZH-benzoimidazol-5-yl|-propionic acid methyl ether, (K)-2-benzyloxycarbonylamino -3-(2-Methyl-1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-benzoimidazol-5-yl|-propiono 45 VOI acid methyl ether (1:11 mixture, bO0Omg) and 1095 palladium on carbon (18Omg) are shaken on the apparatus Parra (ee) overnight under 40Opsi hydrogen pressure at room temperature. After replacing the hydrogen atmosphere with nitrogen, the mixture was filtered through a pad of Celite. The solvents were removed in vacuo to afford the title compound as a yellow-brown solid (8095). . "H-NMR (С0О5О0, 500 MHz) 5 7.81 (d, se) 3U- 8.5, 0.5Hz, 0.5N), 7.70 (s, 0.5N), 7.58 (d, 9U-8.5Hz, 0.5N), 7.49 (s, 0.5N), 7.25 (d, 9-9.Ohtz, 1N) . -6.Ohz, 1H), 3.22-3.18 (m, 0.5H), 3.14-3.09 (m, 0.5H), 2.81 (s, 1.5 H), 2.80 (s, 1.5 H), 0.92-0.88 (m, 2Н), 0.02 (s, 4.5 "МН), 0.01 (s, 4.5 N); SMIMR (CO5O0, 125MHz) 5 174.3, 174.1, 153.5, 153.3, 141.7, 140.6, 133.9, 133.82, 133.78, 132.7, 126.5, 126.3, 119.7, 119.0, 114.1, 113.1, 113.1 , 40.2, 39.8, 15.83, 15.77, 9.9, -3.07, -3.11. Mass spectrum: 398.20 (MN). (Kk)-3-(2-Methyl-1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-benzoimidazol-5-yl|-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quine)

ГФ) золін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіонової кислоти метиловий ефір і юю (Кк)-3-(2-Метил-3-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіна золін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіонової кислоти метиловий ефір 60 б5 н ЗЕЗ нGF) zolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid methyl ether and yuju (Kk)-3-(2-Methyl-3-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-ZH-benzoimidazole-5- yl|-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid methyl ether 60 b5 n ZEZ n

Мн боОзМе к созМе «УК юн я ваше єр 5ЕЗ М М о о о / о инMn boOzMe k sozMe "UK yun ya your yer 5EZ M M o o o / o in

Одержують відповідно до аналогічної методики, описаної вище для (кО-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл-3-аміно)-3-(1--2-триметилсиланілетансуль фоніл)-1Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти метилового ефіру. Очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи етилацетат з 195 триетиламіном у якості елюенту, щоб одержати названу сполуку у 7/5 вигляді твердої речовини брудного білого кольору (8795). "Н-ЯМР (СОЗО0, 500Мгц) 5 7.82 (д, У-8.5гц, 0.5Н), 7.80 (с, 0.5Н), 7.59 (д, 9У-8.Огц, 0.5 Н), 7.55 (с, 0.5 Н), 7 33-7.30 (м, 1Н), 7 16 (т, У-8.Огц, 1Н), 7.12 (т,It is obtained according to the similar method described above for (kO-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl-3-amino)-3-( 1--2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-propionic acid methyl ether. Purify by silica gel chromatography using ethyl acetate with 195 triethylamine as eluent to afford the title compound as 7/5 off-white solid (8795). "H-NMR (SOZO0, 500MHz) 5 7.82 (d, U-8.5Hz, 0.5N), 7.80 (s, 0.5N), 7.59 (d, 9U-8.OHz, 0.5N), 7.55 (s, 0.5 H), 7 33-7.30 (m, 1H), 7 16 (t, U-8.Oghts, 1H), 7.12 (t,

У7.5 Ні, 1Н), 6.95 (т, 9уУ-7.5гц, 1Н), 6.79 (д, 9У-7.5гц, 1Н), 4.60-4.55 (м, 1Н), 4.45-4.40 (м, 1Н), 4.29-4.27 (м, 2Н), 4.15-4.10 (м, 2Н), 3.77 (с, 1.5 Н), 3.74 (с, 1.5Н), 3.56-3 51 (м, 2Н), 3.35-3.31 (м, 2Н), 3.21-3.15 (м, 1), 2.91-2.80 (м, 2Н), 2.78 (с, 1.5Н), 2.77 (с, 1.5Н), 1.76-1.73 (м, 1Н), 1.66-1.61 (м, 2Н), 0.92-0.87 (М, 2Н), 0.009 (с, 4.5Н), -0.007 (с, 4.5Н). "ЗС-ЯМР (СО500, 125Мгц) 173.8, 173.7, 158.2, 158.1, 155.6, 153,4, 153.2, 141.6, 140.3, 137.2, 135.3, 135.1, 133.7, 132.5, 128.2, 126.4, 126.3, 125.7, 122.13, 122.10, 1196, 118.8, 118.4, 114.0, 113.4, 113.2, 57.3, 56.2, 51.9, 51.7, 51 5, 43.8, 43.7, 42.9, 37.6, 37 2, 28.4, 17.4, 15.7, 15.6, 9.9,-3.1,-3.2. Мас спектр: 655.36 (МН) (Кк)-3-(-2-Метил-1Н-бензоімідазол-5-іл)-2-44-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл/|-а Ге міно)-пропіонова кислота о воU7.5 No, 1H), 6.95 (t, 9uU-7.5hz, 1H), 6.79 (d, 9U-7.5hz, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5 H), 3.74 (s, 1.5H), 3.56-3 51 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.78 (s, 1.5H), 2.77 (s, 1.5H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.66-1.61 ( m, 2H), 0.92-0.87 (M, 2H), 0.009 (s, 4.5H), -0.007 (s, 4.5H). "SS-YAMR (CO500, 125mHz) 173.8, 173.7, 158.2, 158.1, 155.6, 153,4, 153.2, 141.6, 140.3, 137.2, 135.3, 135.1, 133.1, 133.7, 122.2, 126 . Mass spectrum: 655.36 (MH) (Kk)-3-(-2-Methyl-1H-benzoimidazol-5-yl)-2-44-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl)-piperidine-1-carbonyl/|-a Hemino)-propionic acid

Мме-- ни ів) "чMme-- ni iv) "h

Н т тN t t

М м о й о. ви о ннM m o i o. you about nn

Й г)And d)

Суміш 1:1 (К)-3-(2-метил-1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл|-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолі « н-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіонової кислоти метилового ефіру і З (К)-3-(2-метил-3-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолі с н-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіонової кислоти метилового ефіру обробляють відповідно до "» аналогічної методики, описаної вище для " (к)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(І1-(-2-триметилсиланілетансульф оніл)-1Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти. Умови гідролізу (використовують гідроксид со 45 літію/метанол-тетрагідрофуран-воду (1:1:1) при температурі-159С протягом ночі. Названу сполуку одержують у вигляді твердої речовини білого кольору (2595). Мас спектр: 477.24 (МН) 7. (ав) Приклад 46 (Кк)-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1-(2-метил-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетиліІ-амід - «Я що еко ст Ба її х і у 59 й й, о чий ко Й й Ше: 60о з и" щО в лниMixture 1:1 (K)-3-(2-methyl-1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-benzoimidazol-5-yl|-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazoles) « n-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid methyl ether and C (K)-3-(2-methyl-3-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-ZH-benzoimidazol-5-yl |-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazoli c n-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid methyl ether is processed according to "" a similar technique, described above for "(k)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-(I1-(-2 -trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-propionic acid. Hydrolysis conditions (use 45 lithium hydroxide/methanol-tetrahydrofuran-water (1:1:1) at a temperature of -159C overnight. The named compound is obtained in the form white solid substance (2595). Mass spectrum: 477.24 (MH) 7. (ав) Example 46 (Кк)-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin- 1-carboxylic acid (2-1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-1-(2-methyl-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl) -2-oxoethyl-amide - "I that eko st Ba her x i y y y y, o chy ko Y y She: 60o z y" shO v lny

Е Ї ЗE Y Z

Одержують відповідно до аналогічної методики, описаної вище для (Кк)-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти бБ 0 12-П,АЗбіпіперидиніл-1-іл-2-оксо-1-(11-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-ілметилі/-етил)-аміду.It is obtained according to the similar method described above for (Kk)-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid bB 0 12-P,AZbipiperidinyl-1 -yl-2-oxo-1-(11-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-ylmethyl/-ethyl)-amide.

Очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлористий метилен:метанол:триетиламін (93:5:2) у вигляді елюенту, що призводить до утворення твердої речовини білого кольору. її розчиняють у етилацетаті (бОмл) і промивають двічі сумішшю 1:1 насиченого розчину гідрокарбонату натрію/розсолу і сушать над сульфатом натрію. Після фільтрування розчинники видаляють, щоб одержати названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (1195 вихід). ІС/М5: їв (час затримки)-1.59 хвилин, 627.34 (МН).Purified by chromatography on silica gel, using a mixture of methylene chloride:methanol:triethylamine (93:5:2) as eluent, which leads to the formation of a white solid. it is dissolved in ethyl acetate (bOml) and washed twice with a 1:1 mixture of saturated sodium bicarbonate/brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvents were removed to give the title compound as a white solid (yield 1195). IS/M5: ate (delay time)-1.59 minutes, 627.34 (MN).

Гідрохлорид метилового ефіру /(К)-3-(4-Аміно-3-гідрокси-феніл)-2-бензилоксикарбоніламіно-пропіонової кислоти нHydrochloride of methyl ether /(K)-3-(4-Amino-3-hydroxy-phenyl)-2-benzyloxycarbonylamino-propionic acid n

Ст нон ННСь: нсSt non NNС: ns

Порошкоподібне залізо (3.7г, 66.4ммоль) і хлорид амонію (5.9г, 111ммоль) додають при температурі 09С до /5 Возчину (К)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(3-гідрокси-4-нітрофеніл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (2.07г, 5.53ммоль) у дегазованій суміші 1:11 метанол/вода (400мл). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин. Додають трифтороцтову кислоту (/мл) і суміш піддають інтенсивному перемішуванню, поки вона не стане прозорим темно-червоним розчином, що містить суспензію із залізного порошку, що не прореагував. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі. Осад екстрагують го етилацетатом (2х15Омл), об'єднані органічні шари промивають розсолом і сушать над сульфатом натрію. Після фільтрування додають соляну кислоту (4.2мл, 4М у діоксані). Розчинники видаляють у вакуумі і названу сполуку одержують у вигляді піноподібної твердої речовини жовто-коричневого кольору (8095). "Н-ЯМР (СО5О0, 5ООМгц) 6 7.34-7.28 (м, 5Н), 7.20 (д, 9У-8.Огц, 71Н), 6.88 (с, 1Н), 6.78 (д, 9У-7.5гу, 1Н), 5.05-5.00 (м, 2Н), 4.42 (дд, 9У-8.5, 5.0гц, 71Н), 3.70 (с, ЗН), 3.65 (с, 1Н), 3.33 (уширений с, 2Н), 3.11 (дд, 9У-14.0, 5.0 п7, СІ 1Н), 2.90 (дд, 9-13.5, 9.Огц, 1). ЗСЯМР (СО30О0, 125Мгц) 172.5, 157.4, 151.2, 140.2, 137.0, 128.5, 128.0, о 127.7, 123.8, 120.9, 117.0, 116.9, 67.2, 55.7, 52.0, 37.2. Мас спектр: 345.20 (МН)". (К)-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір о Чосоже в бо : ій ФPowdered iron (3.7g, 66.4mmol) and ammonium chloride (5.9g, 111mmol) are added at a temperature of 09C to /5 Vozchin (K)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)y-propionic acid methyl ether (2.07g, 5.53mmol) in a degassed mixture of 1:11 methanol/water (400ml). The resulting mixture is stirred at room temperature for 48 hours. Trifluoroacetic acid (/ml) is added and the mixture is stirred vigorously until it becomes a clear dark red solution containing a suspension of unreacted iron powder. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The precipitate is extracted with ethyl acetate (2x150ml), the combined organic layers are washed with brine and dried over sodium sulfate. After filtering, add hydrochloric acid (4.2 ml, 4M in dioxane). The solvents were removed in vacuo to give the title compound as a yellow-brown foamy solid (8095). "H-NMR (CO5O0, 5MHz) 6 7.34-7.28 (m, 5H), 7.20 (d, 9U-8.Ogz, 71H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, 9U-7.5gu, 1H) . 9U-14.0, 5.0 p7, SI 1H), 2.90 (dd, 9-13.5, 9.Oghts, 1). ZNMR (СО30О0, 125MHz) 172.5, 157.4, 151.2, 140.2, 137.0, 128.5, 128.0, o 127.7, 123.8 , 120.9, 117.0, 116.9, 67.2, 55.7, 52.0, 37.2. Mass spectrum: 345.20 (MH)". (K)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-yl)-propionic acid methyl ether

Хлористий метилен (15мл), розчин карбонілдиімідазолу (498мг, 3.07ммоль) додають при температурі 02 до розчину (К)-3-(4-аміно-3-гідроксифеніл)-2-бензилоксикарбоніламінопропіонової кислоти метилового ефіру (1.17г, о 3.07ммоль), диізопропілу (1.6бмл, 9.21ммоль) і хлористого метилену (8бмл). Суміш перемішують при с температурі 09С протягом 4 годин. Розчинники видаляють у вакуумі й осад очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш етилацетат/гексан у вигляді елюенту, щоб одержати названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (5195). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 9.07 (с, 1), 7.37-7.29 « (м, 5Н), 6.96 (с, 1Н), 6.90 (д, У-8.Огу, 71Н), 6.87 (д, 9У- 8.Огц, 71Н), 5.36 (Д, 9-8.0гц, 1Н), 5.11 (д, )д-12.Огу, 1Н), 5.07 (д, У-12.Бгц, 1Н), 4.65 (дд, У-13.5, 5.Бгц, 1Н), 3.74 (с, ЗН), 3.17 (дд, у-14.0, 5.Бгц, не) с 1), 3.07 (дд, 9У-14.0,6.Огц, 1). "ЗС-ЯМР (СОСІЗ,125Мгц) 5 171.9, 155.7, 155.5, 144.1, 136.2, 130.8, 128.6, :з» 128.42, 128.38, 128.2, 125.1, 111.1, 109,8, 67.2, 55.1, 52.6, 38.3. Мас спектр: 371.18 (МН). (К)-2-Аміно-3-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір о н СсожмеMethylene chloride (15 ml), a solution of carbonyldiimidazole (498 mg, 3.07 mmol) is added at a temperature of 02 to a solution of (K)-3-(4-amino-3-hydroxyphenyl)-2-benzyloxycarbonylaminopropionic acid methyl ether (1.17 g, 3.07 mmol) , diisopropyl (1.6 bml, 9.21 mmol) and methylene chloride (8 bml). The mixture is stirred at a temperature of 09C for 4 hours. The solvents were removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate/hexane as eluent to afford the title compound as a white solid (5195). "H-NMR (SOCIz, 500 MHz) 5 9.07 (s, 1), 7.37-7.29 " (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (d, U-8.Ogu, 71H), 6.87 (d . (dd, U-13.5, 5.Bhz, 1H), 3.74 (s, ЗН), 3.17 (dd, у-14.0, 5.Bhz, no) s 1), 3.07 (dd, 9U-14.0,6.Ohz , 1). , 38.3. Mass spectrum: 371.18 (MN). (K)-2-Amino-3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-yl)-propionic acid methyl ether

ФО о нFO about n

Розчин (К)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-пропіонової кислоти шо метилового ефіру (З1Омг) у 4.495 розчині мурашиної кислоти в метанолі (20мл, щойно отриманий у дегазованому -І 50 метанолі) через канюлю додають до суспензії 1095 паладію на вугіллі в 4.4906 мурашиній кислоті в метанолі . (20мл, щойно отриманий у дегазованому метанолі). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі і протягом 4 годин. Після фільтрування через подушку з целіту, розчинники видаляють у вакуумі, одержуючи тверду речовину жовто-коричневого кольору. Тверду речовину розчиняють у суміші етилацетату (5Омл), толуолу (1Омл) і етанолу (40мл) і додають твердий гідрокарбонат натрію (3.1г). Суміш перемішують при кімнатній 59 температурі протягом 2 годин і фільтрують. Розчинники видаляють у вакуумі, щоб одержати названуA solution of (K)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-b-yl)-propionic acid and methyl ether (31Omg) in a 4.495 solution of formic acid in methanol (20 ml, freshly obtained in a degassed - And 50 methanol) through the cannula add to the suspension 1095 palladium on charcoal in 4.4906 formic acid in methanol. (20ml, freshly obtained in degassed methanol). The resulting mixture is stirred at room temperature for 4 hours. After filtration through a celite pad, the solvents were removed in vacuo to give a yellow-brown solid. The solid is dissolved in a mixture of ethyl acetate (50ml), toluene (10ml) and ethanol (40ml) and solid sodium bicarbonate (3.1g) is added. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and filtered. The solvents are removed in vacuo to give the title

ГФ) сполуку. "Н-ЯМР (СО3О0, 500Мгц) 5 8.41 (уширений с, 2Н), 7.17 (с, 1Н), 7.09 (уширений с, 2Н), 4.32 (с, ко 1Н), 3.83 (с, ЗН), 3.33 (с, 1Н), 3.30 (с, 1Н), 3.22 (с, 1Н). Мас спектр: 237.20 (МН)". (к)-3-(2-Оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбо 60 ніл|-аміно)-пропіонової кислоти метиловий ефір б5 деHF) compound. "H-NMR (СО3О0, 500 MHz) 5 8.41 (broadened s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (broadened s, 2H), 4.32 (s, ko 1H), 3.83 (s, ЗН), 3.33 ( s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.22 (s, 1H). Mass spectrum: 237.20 (MH)". (k)-3-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-yl)-2-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbo 60 nil|-amino)-propionic acid methyl ether b5 de

Одержують відповідно до аналогічної методики, описаної вище для (к)-2-1It is obtained according to the similar method described above for (k)-2-1

І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1-(2-триметилсиланілетансульфоніл)-1 75. Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти метилового ефіру. Очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлористий метилен:метанол:триетиламін (93:5:2) у вигляді елюенту, щоб одержати названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (3396). "Н-ЯМР (СО530О0, 500Мгц) 5 7.17-7.13 (м,I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-(1-(2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1 75. H-indazole- 5-yl|-propionic acid methyl ester Purified by silica gel chromatography using methylene chloride:methanol:triethylamine (93:5:2) as eluent to afford the title compound as a white solid (3396). "H-NMR (СО530О0, 500 MHz) 5 7.17-7.13 (m,

ЗН), 7.08 (д, 9У-7.9гц, 7Н), 7.03 (д, 9У-8.Огц, 1), 6.95 (т, 9У-7.Огц, 7Н), 6.79 (д, 9У-8.Огц, 1), 4.55-4.51 (м, тн), 4.44-4.41 (м, 1Н), 4.33 (с, 2Н), 4.14-4.10 (м, 2Н), 3.74 (с, ЗН), 3.33 (уширений с, 2Н), 3.23 (дд, 203-137, 5.2гц, 1Н), 3.03 (дд, У-14.0, 9.7гц, 1Н), 2.92-2.82 (м, 2Н), 1.79-1.63 (м, 4Н). ЗСЯМР (СО300, 125МГгц) 173.8, 158.2, 156.2, 155.6, 1444, 137.1, 132.7, 129.3, 128.2, 125,7, 125.0, 122.2, 118.4, 113.4, 110.6, 109.6, 56.2, 52.0, 51.7,43.8, 42.9, 37.3, 28.4. Мас спектр: 494.30 (МН). (к)-3-(2-Оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбо ніл|-аміно)-пропіонова кислота с 25 о п о сон он не. и н й ї- » о й оз (о) ни (ав) 35 г)ZN), 7.08 (d, 9U-7.9Hz, 7H), 7.03 (d, 9U-8.Ohc, 1), 6.95 (t, 9U-7.Ohc, 7H), 6.79 (d, 9U-8.Ohc . 2H), 3.23 (dd, 203-137, 5.2hz, 1H), 3.03 (dd, U-14.0, 9.7hz, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 4H). SMIR (CO300, 125MGHz) 173.8, 158.2, 156.2, 155.6, 1444, 137.1, 132.7, 129.3, 128.2, 125,7, 125.0, 122.2, 118.4, 113.4, 110.7 37.3, 28.4. Mass spectrum: 494.30 (MH). (k)-3-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-yl)-2-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl|-amino)-propionic acid with 25 o p o son on ne. i n y i- » o y oz (o) ny (av) 35 g)

Одержують відповідно до аналогічної методики, описаної вище для (к)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(І1-(-2-триметилсиланілетансульф оніл)-1Н-індазол-5-іл|-пропіонової кислоти. Умови гідролізу (використовують гідроксид « літію/метанол-тетрагідрофуран-воду (1:1:1) при температурі-159С протягом ночі. Названу сполуку одержують у ш-в вигляді твердої речовини білого кольору о). Мас спектр: . . с і ї бі (9596). М 480.30 (МН)" й Приклад 47 «» (Кк)-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-етил/|-амідIt is obtained according to the similar method described above for (k)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-( 1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-propionic acid. Hydrolysis conditions (use lithium hydroxide/methanol-tetrahydrofuran-water (1:1:1) at a temperature of -159C overnight. The named the compound is obtained in the form of a white solid. Mass spectrum: . . . . . . . . . . . ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazole-b -ylmethyl)-ethyl/|-amide

Го! о Су о о Щи я оGo! o Su o o Shchy i o

Ф Н т м -І й ОО реF N t m -I and OO re

Мн юю Одержують відповідно до аналогічної методики, описаної вище для (К)-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназол ін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 12-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-ілметил|-етил)-аміду. бо Сирий продукт очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлористий метилен:метанол:триетиламін (93:5:2) у вигляді елюенту, що призводить до утворення твердої речовини білого кольору. її розчиняють у етилацетаті (бОмл) і промивають двічі сумішшю насиченого розчину гідрокарбонату натрію/розсолу (1:1) і сушать над сульфатом натрію. Після фільтрування розчинники видаляють, щоб одержати названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (7095). "Н-ЯМР (СО5О0, 500МГгц) 5 7.20-7.14 (м 4Н), 65 7.08 (д, 9-9.Огц, 1Н), 6.96 (тд, 9У-7.5,1.0гц, 1Н), 6.79 (д, 9У-8.Огц, 1Н), 4.99-4.94 (м, 1Н), 4.61-4.58 (м,It is obtained according to a similar method described above for (K)-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 12-11,4Dbipiperidinyl- 1'-yl-2-oxo-1-(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-ylmethyl|-ethyl)-amide. bo The crude product is purified by chromatography on silica gel, using a mixture of methylene chloride:methanol:triethylamine (93:5:2) as eluent, which leads to the formation of a white solid. it is dissolved in ethyl acetate (bOml) and washed twice with a mixture of a saturated solution of sodium bicarbonate/brine (1:1) and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvents were removed to give the title compound as a white solid (7095). "H-NMR (СО5О0, 500MHz) 5 7.20-7.14 (m 4H), 65 7.08 (d, 9-9.Ohz, 1H), 6.96 (td, 9U-7.5, 1.0hz, 1H), 6.79 (d, 9U-8.Ohz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.61-4.58 (m,

1Н), 4.47-4.43 (м, 1Н), 4.39 (с, 1Н), 4.23-4.16 (м, 2Н), 4.08-4.04 (м, 1Н), 3.06-2.88 (м; 5Н), 2.74-2.69 (м, 2Н), 2.59-2.52 (м, 2Н), 2.41- 2.33 (м, 2Н), 1.96-1.89 (м, 1Н), 1.88-1.47 (м, 16Н). І С/М5: їв (час затримки)-1.86 хвилин, 630.31 (МН). (К)-3-«1Н-Бензотриазол-5-іл)-2-бензилоксикарбоніламіно-пропіонової кислоти метиловий ефір н р сожме ки МНС:1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.06-2.88 (m; 5H), 2.74-2.69 ( m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.88-1.47 (m, 16H). And S/M5: ate (delay time)-1.86 minutes, 630.31 (MN). (K)-3-"1H-Benzotriazol-5-yl)-2-benzyloxycarbonylamino-propionic acid methyl ether n r sozhme ky MHC:

НN

70 До розчину моноацетату (К)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(3,4-діамінофеніл)-пропіонової кислоти метилового ефіру (2.68г, 6.6ббммоль) в оцтовій кислоті (ЗОмл) і воді (40мл) при кімнатній температурі додають розчин нітриту натрію (0.46г, 6.бб5ммоль) у воді (8мл) по краплях протягом кількох хвилин. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, потім охолоджують до температури 02С, додають концентрований гідроксид амонію, щоб встановити значення рН до 11. Суміш екстрагують двічі етилацетатом у присутності 75 твердого хлориду натрію й органічний шар сушать над сульфатом натрію. Після фільтрування розчинники видаляють у вакуумі й осад очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш етилацетат/гексан (6:4) у вигляді елюенту, щоб одержати названу сполуку у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору (9495 вихід). "Н-ЯМР (СОз3О0, 500Мгц) 5 7.75 (д, 9-8.5гц, 1Н), 7.58 (с, 1Н), 7.31-7.25 (м, 5Н), 7.18 (д, 9У-8.5гц, 1Н), 5.39 (д, 9У-8.Огц, 1Н), 5.10 (д, 9У-12.Огц, 1Н), 5.05 (д, 9-12.Огц, 1Н), 4.74 (дд, У-13.5, 6.Огц, 1Н), 3.73 (с, ЗН), 3.34 (дд, У-14.0, 5.5гц.1Н), 3.22 (дд, 9-13.5,6.Огц, 18). ЗСЯМР (С0.00, 125МГгц) 5 172.1, 156.0, 136.1, 128.6, 128.3, 128.1, 67.2, 55.2, 52.7, 38.5. Мас спектр 355.18 (МН) "7. (К)-2-Аміно-3-(1Н-бензотриазол-5-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір70 A solution of nitrite is added to a solution of (K)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-diaminophenyl)-propionic acid methyl ether (2.68g, 6.6ppmmol) in acetic acid (30ml) and water (40ml) at room temperature of sodium (0.46g, 6.bb5mmol) in water (8ml) dropwise over several minutes. The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, then cooled to 02C, and concentrated ammonium hydroxide was added to adjust the pH to 11. The mixture was extracted twice with ethyl acetate in the presence of 75% solid sodium chloride and the organic layer was dried over sodium sulfate. After filtration, the solvents were removed in vacuo and the precipitate was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate/hexane (6:4) as eluent to give the title compound as a yellow-brown solid (9495 yield). "H-NMR (COz3O0, 500MHz) 5 7.75 (d, 9-8.5Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.18 (d, 9U-8.5Hz, 1H), 5.39 (d, 9U-8.Ohz, 1H), 5.10 (d, 9U-12.Ohz, 1H), 5.05 (d, 9-12.Ohz, 1H), 4.74 (dd, U-13.5, 6.Ohz . , 156.0, 136.1, 128.6, 128.3, 128.1, 67.2, 55.2, 52.7, 38.5. Mass spectrum 355.18 (MH) "7. (K)-2-Amino-3-(1H-benzotriazol-5-yl)-propionic acid methyl ester

Г У сОожМе се й звшя о нG U sozhMe se and zvshya o n

Одержують відповідно до аналогічної методики, описаної вище для (К)-2-аміно-3-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-пропіонової кислоти метилового ефіру. "Н-ЯМР (СО50О0, 5ООМгц) 5 8.38 (уширений с, 2Н), 7.89 (д, 9У-7.5гц, 1Н), 7.81 (с, 1Н), 7.40 (д, 9У-7.5гц, 1Н), 4.44 (с, 1Н), м 3.81 (с, ЗН), 3.48-3.45 (м, 1Н), 3.40-3.37 (м, 1Н), 3.33 (уширений с, 1Н). ""СЯМР (СО5О0, 125Мгц) 5 169.8, 139.4, 138.9, 133.0, 127.6, 115.52, 115.47, 54.3, 52.6, 36.7. Мас спектр 221.15 (МН). іаObtained according to a similar method described above for (K)-2-amino-3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-b-yl)-propionic acid methyl ether. "H-NMR (СО50О0, 5ΩMHz) 5 8.38 (broadened s, 2H), 7.89 (d, 9U-7.5hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (d, 9U-7.5hz, 1H), 4.44 (c, 1H), m 3.81 (c, ЗН), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.33 (broadened c, 1H). ""NMR (СО5О0, 125 MHz) 5 169.8 , 139.4, 138.9, 133.0, 127.6, 115.52, 115.47, 54.3, 52.6, 36.7. Mass spectrum 221.15 (MH). ia

Приклад 48 о (К)-3-(1Н-Бензотриазол-5-іл)-2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл | аміно)-пропіонової кислоти метиловий ефір со нExample 48 o (K)-3-(1H-Benzotriazol-5-yl)-2-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl | amino)-propionic acid methyl ether so n

ЕЙ аа я і н " - с о "з М и о в (ее) о Одержують відповідно до аналогічної методики, описаної вище для (к)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(І1-(-2-триметилсиланілетансульф се) оніл)-1Н-індазол-5-іл|- пропіонової кислоти метилового ефіру за винятком того, що замість -1 50 М,М-дисукцинімідилкарбонату (05С) використовують карбонілдиімідазол. "Н-ЯМР (СО5О0, З00Мгц) 5 7.82 (д,Ey aa i n " - c o "z M i o v (ee) o Obtained according to the similar method described above for (k)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazoline -3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-(I1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-yl|-propionic acid methyl ether except that instead of -1 50 M, M-disuccinimidyl carbonate (05С) use carbonyldiimidazole. "H-NMR (CO5O0, 300 MHz) 5 7.82 (d,

У-8.4гц, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 7.39 (дд, 9У-8.7, 1.2гц, 1Н), 7.15-7.08 (м, 2Н), 6.94 (тд, 9У-7.5,0.9гц, 1Н), 6.75U-8.4hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (dd, 9U-8.7, 1.2hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.94 (td, 9U-7.5,0.9hz, 1H ), 6.75

Ще (д, 9У-7.8гу, 71Н), 4.67-4.60 (м, 1), 4.39-4.31 (м, 1Н), 4.15 (с, 2Н), 4.08-4.03 (м, 2Н), 3.72 (с, ЗН), 3.38 (дд, 9-13.9, 5.5гц, 71Н), 3.32-3.29 (м, 1Н), 3.17 (дд, 9У-13.9,10.Згц, 1Н), 2.87-2.71 (м, 2Н), 1.64-1.48 (м,Also (d, 9U-7.8gu, 71H), 4.67-4.60 (m, 1), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.72 (s, ЗН), 3.38 (dd, 9-13.9, 5.5hz, 71Н), 3.32-3.29 (m, 1Н), 3.17 (dd, 9У-13.9,10.Згц, 1Н), 2.87-2.71 (m, 2Н), 1.64-1.48 (m,

АН). Мас спектр 478.30 (МН)". 29 Приклад 49Academy of Sciences). Mass spectrum 478.30 (MH)". 29 Example 49

ГФ) 5 (к)-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти кю (1-(1Н-бензотриазол-5-тметил)-2-(1,4біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил/|-амід 60 б5 оHF) 5 (k)-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid ky (1-(1H-benzotriazol-5-tmethyl)-2 -(1,4bipiperidinyl-1'-yl-2-oxoethyl/|-amide 60 b5 o

РУД н, ни о н н т оRUD n, ni o n n t o

Ше | МНShe | MN

Одержують відповідно до аналогічної методики, описаної вище для (Кк)-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти т 12-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-5-ілметилі|-етил)-амід.It is obtained according to the similar method described above for (Kk)-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid t 12-11.4Dbipiperidinyl-1' -yl-2-oxo-1-(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-5-ylmethyl|-ethyl)-amide.

Очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлористий метилен/метанол/триетиламін (93:5:2) у вигляді елюенту. "Н-ЯМР (СО5О0, 500Мгц) 5 7.83 (д, У-8.2гц, 0.75Н), 7.19 (д, 9У-8.5гц, 0.25Н), 7.71 (с, 0.25Н), 7.69 (с, 0.75Н), 7.33 (д, 9-9.2гц, 1), 7.16-7.12 (м, 2Н), го 8.96-6.91 (м, 1Н), 6.78 (д, У-8.Огу, 0.75Н), 6.77 (д, У-8.Огу, 0.25Н), 5.07-5.03 (м, 1Н), 4.58-4.55 (м, 1Н), 4.45-4.40 (м, 1Н), 4.34 (с, 1.25Н), 4.24 (с, 0.75Н), 4.20-4.05 (м, 2.25Н), 4.00-3.96 (м, 0.75Н), 3.24-3.09 (м, 2Н), 2.91- 2.78 (м, 4Н), 2.64-2.61 (м, 2Н), 2.56-2.42 (м, 2Н), 2.15-2.10 (м, 1.25Н), 2.02-1.98 (м, 1.75Н), 1.95-1.90 (м, 1Н), 1.68-1.60 (м, 8Н), 1.54-1.46 (м, 6Н). І С/М5: (р (час затримки)-1.86 хвилин, 614.28 (МН). (К)-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір с 25Purified by chromatography on silica gel, using a mixture of methylene chloride/methanol/triethylamine (93:5:2) as eluent. "H-NMR (CO5O0, 500MHz) 5 7.83 (d, U-8.2hz, 0.75Н), 7.19 (d, 9У-8.5hz, 0.25Н), 7.71 (s, 0.25Н), 7.69 (s, 0.75Н ), 7.33 (d, 9-9.2hz, 1), 7.16-7.12 (m, 2H), h 8.96-6.91 (m, 1H), 6.78 (d, U-8.Ogu, 0.75H), 6.77 (d , U-8.Ogu, 0.25Н), 5.07-5.03 (m, 1Н), 4.58-4.55 (m, 1Н), 4.45-4.40 (m, 1Н), 4.34 (s, 1.25Н), 4.24 (s, 0.75Н), 4.20-4.05 (m, 2.25Н), 4.00-3.96 (m, 0.75Н), 3.24-3.09 (m, 2Н), 2.91-2.78 (m, 4Н), 2.64-2.61 (m, 2Н) , 2.56-2.42 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1.25H), 2.02-1.98 (m, 1.75H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 8H), 1.54- 1.46 (m, 6H). I C/M5: (p (retention time)-1.86 minutes, 614.28 (MH). (K)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-5-yl)-propionic acid methyl ether with 25

СК й о н ННСьх нSK y o n NNSkh n

РУНВгаз (1.28г, 4.02ммоль) додають невеликими порціями протягом понад 30 хвилин до розчину те (2К)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(1Н-індол-5-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (0.47г, 1.34ммоль) у ї- трет-бутанолі (1Омл), доки температура реакційної суміші підтримується в інтервалі між 25-302С. Отриману суміш ФУ перемішують при кімнатній температурі протягом 3.5 годин. Розчинник видаляють у вакуумі й осад екстрагують етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази промивають розсолом і висушують над сульфатом натрію. Після («в») з5 Фільтрування розчинники видаляють і осад висушують азеотропно за допомогою безводного етанолу. Осад со розчиняють у крижаній оцтовій кислоті (ЛОмл) і потім додають порошок цинку (0.88г, 13.4ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після видалення оцтової кислоти у вакуумі, осад очищують за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш етилацетат/гексан Іспочатку (1:3), а потім (3:2)) у якості елюенту, щоб одержати названу сполуку у вигляді твердої речовини білого « 420 Кольору (4195 протягом 2 стадії). "Н-ЯМР (СОСІЗ, 500Мгц) 5 8.03 (с, 1Н), 7.36-7.31 (м, 5Н), 6.94 (с, 1), З с 6.91 (д, 9-8 Огц, 71Н), 6.73 (д, 9У-7.5гц, 1Н), 5.26 (д, 9-8.Огц, 1Н), 5.11 (д, 9У-12.Огц, 71Н), 5.05 (д, 9-12 ц 5гц, 71Н), 4.61 (дд, 9У-13.5, б.Огц, 71Н), 3.72 (с, ЗН), 3.45 (с, 2Н), 3.10 (дд, 9У-14.0, 5.5гц, 1Н), 3.00 (дд, ,» 9-14.0, 6б.Огц, 1Н). ЗСЯМР (СОСІЗ,125Мгц) 5 177.7, 172.2, 155.7, 141.7, 136.3, 129 8, 128.9, 128.6, 128.3, 128.2, 125.8, 125.6, 109.8, 67.1, 55.1, 52.5, 38.0, 36. Мас спектр 369.20 (МН)". (К)-2-Аміно-3-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір со Й содле («в) оRUNVgas (1.28g, 4.02mmol) is added in small portions over more than 30 minutes to a solution of (2K)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(1H-indol-5-yl)y-propionic acid methyl ether (0.47g, 1.34mmol) in tert-butanol (1 Oml), while the temperature of the reaction mixture is maintained in the interval between 25-302С. The resulting FU mixture is stirred at room temperature for 3.5 hours. The solvent was removed in vacuo and the precipitate was extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic phases are washed with brine and dried over sodium sulfate. After ("c") c5 Filtration, the solvents are removed and the sediment is dried azeotropically using anhydrous ethanol. The precipitate was dissolved in glacial acetic acid (LOml) and then zinc powder (0.88g, 13.4mmol) was added. The mixture is stirred at room temperature overnight. After removal of acetic acid in vacuo, the precipitate was purified by flash chromatography on silica gel using ethyl acetate/hexane (1:3) and then (3:2)) as eluent to afford the title compound as a white solid. 420 Color (4195 during stage 2). "H-NMR (SOSIZ, 500 MHz) 5 8.03 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1), C s 6.91 (d, 9-8 Hz, 71H), 6.73 (d . dd, 9U-13.5, b. Ohtz, 71H), 3.72 (s, ЗН), 3.45 (s, 2H), 3.10 (dd, 9U-14.0, 5.5hz, 1H), 3.00 (dd, ,» 9-14.0 , 6b.Ohtz, 1H). ZNMR (SOSIZ, 125 MHz) 5 177.7, 172.2, 155.7, 141.7, 136.3, 129 8, 128.9, 128.6, 128.3, 128.2, 125.8, 125.6, 109.8, 5.8, 5.5, 67.1 36. Mass spectrum 369.20 (MH)". (K)-2-Amino-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-propionic acid methyl ester co Y sodium («c) o

Зоя («е) н - 50 Одержують відповідно до аналогічної методики, описаної вище для (2К)-2-аміно-3-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-пропіонової кислоти метилового ефіру. "Н-ЯМР (СО500, "м 5ООМгц) 5 8.48 (уширений с, 2Н), 7.16 (с, 1Н), 7.10 (с, 1Н), 6.89 (с, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 3.81 (с, ЗН), 3.54 (с, 1Н), 3.33 (с, 2Н), 3.20 (с, 1Н), 3.12 (с, 1Н). ЗСЯМР (СО3О0, 125Мгц) 5 178.9, 170.7, 143.3, 129.0, 128.6, 126.9, 125.6, 110.0, 57.3, 54.6, 52.3,37.0. Мас спектр 235.30 (МН). (Кк)-3-(2-Оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонілZoya («e) n - 50 Obtained according to the similar method described above for (2K)-2-amino-3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-b-yl)-propionic acid methyl ether. "H-NMR (CO500, "m 5MHz) 5 8.48 (broadened s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.81 ( c, ZN), 3.54 (c, 1H), 3.33 (c, 2H), 3.20 (c, 1H), 3.12 (c, 1H). ZSYMR (СО3О0, 125MHz) 5 178.9, 170.7, 143.3, 129.0, 128.6, 126.9, 125.6, 110.0, 57.3, 54.6, 52.3, 37.0. Mass spectrum 235.30 (MH). (Kk)-3-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- piperidine-1-carbonyl

ГФ) 1-аміно)-пропіонової кислоти метиловий ефір іме) 60 б5HF) 1-amino)-propionic acid methyl ether ime) 60 b5

У оIn o

М ни (в)M we (c)

ЗWITH

М -9оM -9o

Розчин фосгену в толуолі (2М, 0.158мл, 0.ЗОммоль) додають до суміші, що енергійно перемішується, (К)-2-аміно-3-(2-Оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (7Омг, 0.25ммоль) у 7/5 Хлористому метилені (15мл) і насиченого гідрокарбонату натрію (7.5мл). Потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин і додають З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он (58мг, 0.25мМмоль).A solution of phosgene in toluene (2M, 0.158 mL, 0.00 mmol) was added to a vigorously stirred mixture of (K)-2-amino-3-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl )γ-propionic acid methyl ether (7Omg, 0.25mmol) in 7/5 methylene chloride (15ml) and saturated sodium bicarbonate (7.5ml). The mixture was then stirred at room temperature for 30 minutes and 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (58 mg, 0.25 mmol) was added.

Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1.5 годин, розводять етилацетатом і промивають 0.25М розчином соляної кислоти і насичують твердим хлоридом натрію. Органічні шари сушать над сульфатом натрію. Після фільтрування, розчинники видаляють, щоб одержати названу сполуку у вигляді в'язкої олії жовто-коричневого кольору. І С/М5: ід (час затримки)-2.01 хвилин, 492.10 (МН).The resulting mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours, diluted with ethyl acetate and washed with a 0.25 M hydrochloric acid solution and saturated with solid sodium chloride. The organic layers are dried over sodium sulfate. After filtration, the solvents were removed to give the title compound as a yellow-brown viscous oil. And C/M5: id (delay time) - 2.01 minutes, 492.10 (MN).

Приклад 50 (Кк)-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5нлметил)-етилі-амід ня то сл й о ни о ча їч-Example 50 (Kk)-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxo -1-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-methyl)-ethyl-amide

Ше Ф ян . | «в) г)She Fiang. | "c) d)

Одержують відповідно до аналогічної методики, описаної вище для (Кк)-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 12-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(1-(-2-триметилсиланілетансульфоніл)-1Н-індазол-б5ілметил/|-етил)-аміду. «It is obtained according to the similar method described above for (Kk)-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 12-11,4Dbipiperidinyl-1'- yl-2-oxo-1-(1-(-2-trimethylsilanylethanesulfonyl)-1H-indazol-bylmethyl/|-ethyl)-amide. "

Очищують за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлористий метилен/метанол/триетиламін (93:5:2) у вигляді елюенту. "Н-ЯМР (С0О5О0, 500Мгц) 5 7.20-7.09 (м, 4Н), 6.97 - с (т, 9-7.Згц, 71), 6.88 (д, 9-7.9гц, 0.65 Н), 6.84 (д, 2-7.бгц, 0.35 Н), 6.80 (д, 9У-7.7гц, 1Н), 5.51 (с, 0.65 в Н), 5.23 (с, 0.35 Н), 4.99-4.95 (м, 0.65 Н), 4.92-4.88 (м, 0.35 Н), 4.60-4.56 (м, 1.65 Н), 4.46-4.41 (м, 1.35 я Н), 4.39 (с, 1.3Н), 4.36 (с, 0.7 Н), 4.24-4.17 (м, 2Н), 4.05-4.02 (м, 1Н), 3.65-3.61 (м, 2Н), 3.52-3.47 (м, 1Н), 3.20-3.16 (м, 71Н), 3.00-2.88 (м, 2Н), 2.70-2.64 (м, 2Н), 2.53-2.46 (м, 2Н), 2.40-2.34 (м, 2Н), 1.94-1.46 (м, 15Н), 1.39-1.36 (м, 2Н). І С/М5; Ір (час затримки)-1.83 хвилин, 628.40 (МН)". бо 2-(Ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-акрилової кислоти метиловий ефір («в) о о яд ша . ши - 50 ово "і До розчину 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-гідроксипропіонової кислоти метилового ефіру (10.0г, ЗОммоль) і ди-трет-бутилдикарбонату (21.8г, 2.бекв.) в ацетонітрилі (40мл) додають 4-диметиламінопіридин (0.48Гг,Purified by means of flash chromatography on silica gel, using a mixture of methylene chloride/methanol/triethylamine (93:5:2) as eluent. "H-NMR (С0О5О0, 500MHz) 5 7.20-7.09 (m, 4H), 6.97 - s (t, 9-7.Zhz, 71), 6.88 (d, 9-7.9hz, 0.65 H), 6.84 (d . 4.92-4.88 (m, 0.35 N), 4.60-4.56 (m, 1.65 N), 4.46-4.41 (m, 1.35 and N), 4.39 (s, 1.3N), 4.36 (s, 0.7 N), 4.24-4.17 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 71H), 3.00-2.88 (m, 2H) , 2.70-2.64 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.94-1.46 (m, 15H), 1.39-1.36 (m, 2H). And C/M5 ; IR (delay time) - 1.83 minutes, 628.40 (MN)". bo 2-(Di-tert-butoxycarbonylamino)-acrylic acid methyl ether («c) o o yad sha . 4-dimethylaminopyridine is added to a solution of 2-tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxypropionic acid of methyl ether (10.0 g, ZOmmol) and di-tert-butyl dicarbonate (21.8 g, 2.eq.) in acetonitrile (40 ml) (0.48Hg,

О.Лекв.) при кімнатній температурі. Розчин перемішують протягом ночі і концентрують. Осад розчиняють уO. Lekv.) at room temperature. The solution is stirred overnight and concentrated. The precipitate is dissolved in

Ддіетиловому ефірі, промивають послідовно 1М гідросульфатом калію (2х), насиченим гідрокарбонатом натрію, о розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують, що призводить до утворення 15.6г (кількісний вихід) у вигляді олії. Спектр ТЛ ЯМР показує наявність суміші названої сполуки і метилового ефіру ю 2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-трет-бутоксикарбонілоксипропіонової кислоти. Пізніше було знайдено, що обидві сполуки реагують із вторинними амінами, що призводить до утворення тих же самих продуктів, суміш 60 використовують без розподілу. 2-(Ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-акрилової кислоти метиловий ефір: "Н-ЯМР (СОСІ») 5 1.45 (с, 18Н), 3.78 (с, ЗН), 5.63 (с, 1Н), 6.33 (с, 1Н). Мас спектр: 3244 (Ма-Ма)". Метиловий ефір 2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-трет-бутоксикарбонілоксипропіонової кислоти: "Н-ЯМР (СОСІЗ, 500Мгц) 5 1.46 (с, 9Н), 1.49 (с, 18Н), 3.72 ( ЗН), 4.42 (дд, 9-11.6, 9.2, 1Н), 4.75 (дд, 9-1 1.3, 4.6, 1Н), 5.30 (дд, 65 99.2,4.6, 11 Мас спектр: 442.21 (М-Ма)". (3-3-(4-Бензилокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-пропіонової кислоти метиловий ефір о неоресьdiethyl ether, washed successively with 1M potassium hydrosulfate (2x), saturated with sodium hydrogencarbonate, and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated, resulting in the formation of 15.6g (quantitative yield) in the form of oil. The TL NMR spectrum shows the presence of a mixture of the named compound and the methyl ester of 2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-3-tert-butoxycarbonyloxypropionic acid. Both compounds were later found to react with secondary amines to give the same products, and mixture 60 was used without partitioning. 2-(Di-tert-butoxycarbonylamino)-acrylic acid methyl ether: "H-NMR (SOCI") 5 1.45 (s, 18H), 3.78 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.33 (s, 1H ). Mass spectrum: 3244 (Ma-Ma)". Methyl ether of 2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-3-tert-butoxycarbonyloxypropionic acid: "H-NMR (SOSIS, 500 MHz) 5 1.46 (s, 9H), 1.49 (s, 18H), 3.72 ( ЗН), 4.42 ( dd, 9-11.6, 9.2, 1H), 4.75 (dd, 9-1 1.3, 4.6, 1H), 5.30 (dd, 65 99.2,4.6, 11 Mass spectrum: 442.21 (M-Ma)". (3-3 -(4-Benzyloxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-propionic acid methyl ester o neores

ХХ, пе я що 70 У розчин 2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-акрилової кислоти метилового ефіру (9О0Омг, 3.Оммоль) і 4-бензилокси-1Н-піридин-2-ону (6бЗОмг, 1.0Зекв.) в ацетонітрилі (2.бмл) додають карбонат цезію (10Омг, 0О.1Оекв.). Отриману суспензію нагрівають до температури 802С у мікрохвильовій печі протягом 2 годин.XX, pe i that 70 In a solution of 2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-acrylic acid methyl ether (9O0Omg, 3.0mol) and 4-benzyloxy-1H-pyridin-2-one (6bZOmg, 1.0Seq.) in acetonitrile (2.bml) add cesium carbonate (10Omg, 0O.1Eq.). The resulting suspension is heated to a temperature of 802C in a microwave oven for 2 hours.

Реакційну суміш концентрують, розчиняють у воді й екстрагують хлористим метиленом (3 х). Об'єднані органічні фази промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують, що призводить до 75 утворення 1.47г (9795) речовини, яку використовують без очищення. Мас спектр: 503.56 (МН) 7. (3-4-Бензилокси-1-І3-11,4біпіперидиніл-1"-іл-2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-оксо-пропіл|-1Н-піридин-2-он о гу 2 вин " ее вх о о сThe reaction mixture is concentrated, dissolved in water and extracted with methylene chloride (3x). The combined organic phases are washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated, which leads to the formation of 1.47 g (9795) of a substance that is used without purification. Mass spectrum: 503.56 (MH) 7. (3-4-Benzyloxy-1-I3-11,4bipiperidinyl-1"-yl-2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-3-oxo-propyl|-1H-pyridine- 2-on o gu 2 vin " ee vh o o s

До розчину, що перемішується, (о) 3-(4-бензилокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-пропіонової кислоти метилового ефіру (1.47г, 2.Уммоль) у метанолі (1/мл) додають розчин моногідрату гідроксиду літію (0.5Ог, 4екв.) у воді (2.85мл). Реакційну суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі, охолоджують до їм зр Температури 02С, обробляють концентрованою соляною кислотою (0.99мл) і концентрують, щоб одержати сиру кислоту, половину якої залишають на наступну стадію. Сиру кислоту розчиняють у хлористому метилені (бмл), в. охолоджують до температури 09С і обробляють послідовно 4-піперидилпіперидином (0.25г, Лекв.), б триетиламіном (0.Зімл, 2.бекв.) і біс-2-оксо-3-оксазолідиніл)уфосфінхлоридом (0.38г, Текв.). Реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури, потім її перемішують протягом ночі. Реакційну суміш о зв Концентрують і очищують за допомогою препаративної НРІ С, щоб одержати 489Умг (52905, 2 стадії). Мас спектр: со 639 41 (МН).To a stirred solution, (o) 3-(4-benzyloxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-propionic acid methyl ether (1.47g, 2.ummol ) in methanol (1/ml) add a solution of lithium hydroxide monohydrate (0.5Og, 4 eq.) in water (2.85ml). The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature, cooled to 02C, treated with concentrated hydrochloric acid (0.99 ml) and concentrated to obtain the crude acid, half of which was left for the next step. The crude acid is dissolved in methylene chloride (bml), in cooled to a temperature of 09C and treated sequentially with 4-piperidylpiperidine (0.25 g, Liquid), b triethylamine (0.Zml, 2. liquid) and bis-2-oxo-3-oxazolidinyl)uphosphine chloride (0.38 g, Liquid). The reaction mixture is allowed to warm to room temperature, then it is stirred overnight. The reaction mixture is concentrated and purified using preparative NRI C to obtain 489Umg (52905, 2 stages). Mass spectrum: so 639 41 (MN).

Приклад 51 (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(4-бензилокси-2-оксо-2Н « піридин-1-ілметил)-2-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетиліІ-амід н - с М о ;» СС , ІФ неExample 51 (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(4-benzyloxy-2-oxo-2H « pyridine-1 -ylmethyl)-2-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxoethylI-amide n - s M o ;» SS , IF no

М.М «в т со ій що о о се) по З щоM.M "in t so iy what o o se) po Z what

До розчину, що перемішується, 4-бензилокси-1-І3-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-оксо-пропіл|-1Н-піридин-2-ону го в хлористому метилені (Змл) додають трифтороцтову кислоту (1мл) при температурі 09. Через 2 годиниTo a stirred solution of 4-benzyloxy-1-I3-11,4-bipiperidinyl-1'-yl-2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-3-oxo-propyl|-1H-pyridin-2-one in chloride methylenes (Zml) add trifluoroacetic acid (1 ml) at a temperature of 09. After 2 hours

Ф! реакційну суміш концентрують, щоб одержати сирий амін (151мг, 9790) у вигляді його солі з трифтороцтовою юю кислотою |Мас спектр: 439.61 (МН), що розділяють на дві порції, використовуючи одну з частин для наступної методики. До розчину сирого аміну (75мг, 0.11ммоль) і диізопропілетиламіну (8Омкл, 4екв.) у хлористому метилені (Змл) при температурі 09 додають карбонілдиімідазол (29мг, 1.бекв., 2-ма порціями). Після бо перемішування протягом 10 хвилин, розчин обробляють З3-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-оцтовою кислотою (4Омг, 1.15екв.). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі.F! the reaction mixture was concentrated to give the crude amine (151 mg, 9790) as its salt with trifluoroacetic acid |Mas spectrum: 439.61 (MH), which was divided into two portions, using one of the portions for the following procedure. To a solution of crude amine (75 mg, 0.11 mmol) and diisopropylethylamine (8 µM, 4 equiv.) in methylene chloride (3 mL) at a temperature of 09 is added carbonyldiimidazole (29 mg, 1 equiv., in 2 portions). After stirring for 10 minutes, the solution was treated with 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazoline-2-acetic acid (4 mg, 1.15 eq.). The reaction mixture is heated to room temperature and stirred overnight.

Реакційну суміш концентрують їх очищують за допомогою препаративної ТСХ, що призводить до утворення 40.8мг (5396). "Н-ЯМР (СО3О0, 500Мгц) 5 1.25-1.56 (м, 4Н), 1.56-1.84 (м, 9Н), 1.90-2.08 (м, 2Н), 2.60-2.95 в (мМ, 8Н), 3.11 (дд, у-24.1,12.8, 1Н), 3.89 (дай, 9У-22.0, 13.2, 9.2, 1Н), 4.10 (дд, 9У-14.3, 14.1,2Н), 4.27-4.54 (м, 5Н), 4.60 (бд, .-11.9, 1Н), 5.08 (дд, 9У-13.2, 12.2, 2Н), 5.26 (дай, .-9.4, 9.4,4.8, 1Н), 6.05 (дд,The reaction mixture is concentrated and purified by preparative TLC, resulting in the formation of 40.8 mg (5396). "H-NMR (СО3О0, 500MHz) 5 1.25-1.56 (m, 4Н), 1.56-1.84 (m, 9Н), 1.90-2.08 (m, 2Н), 2.60-2.95 in (mM, 8Н), 3.11 (dd . , .-11.9, 1H), 5.08 (dd, 9U-13.2, 12.2, 2H), 5.26 (give, .-9.4, 9.4,4.8, 1H), 6.05 (dd,

У-13.7, 2.7, 1Н), 6.16 (м, 7Н), 6.77 (д, У-8.0, 1), 6.84 (ааа, 9-76, 7.6, 2.1, 1Н), 7.04 (д, 9-76, МН), 7.12 (дд, 9-7.6, 7.4, 1Н), 7.28-7.43 (м, 5Н), 7.48 (д, 9У-7.6, 1Н). Мас спектр: 696.85 (МН).U-13.7, 2.7, 1H), 6.16 (m, 7H), 6.77 (d, U-8.0, 1), 6.84 (aaa, 9-76, 7.6, 2.1, 1H), 7.04 (d, 9-76, МН), 7.12 (dd, 9-7.6, 7.4, 1Н), 7.28-7.43 (m, 5Н), 7.48 (d, 9У-7.6, 1Н). Mass spectrum: 696.85 (MH).

Приклад 52 (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-І1,4|біпіперидиніл-1"-іл-1-(4-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)-2-оксоетил|-амід с й: сяй З с С ко ЙExample 52 (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-I1,4|bipiperidinyl-1"-yl-1-( 4-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide

Розчин, що перемішується, 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)у-піперидин-1-карбонової кислоти (1-«4-бензилокси-2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)-2-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетиліІ-аміду (29мг) і 1090 паладію на вугіллі (мг) у метанолі (мл) поміщають в атмосферу водню. Через годину при кімнатній температурі реакційну суміш продувають азотом, фільтрують Через целіт і концентрують, що призводить до утворення сирого продукту. "Н-ЯМР (СОЗО0, 500Мгц) 5 1.40-1.85 (м, 12Н), 2.04 (дд, 9У-27.4,17.0, 2Н), 2.66 (дд, 9-21.1,11.0, 1Н), 2.80-3.19 (м, 8Н), 3.95 (дада, 9-49.8, 12.5, 7.9, 1Н), 4.07-4.28 (м, ЗН), 4.34 (уширений, 2Н), 4.36-4.59 (м, 2Н), 4.63 (ра, 9-12.8, 1Н), 5.20 (м, 1Н), 5.75 (дд, 9У-7.3, 2.1, 1Н), 5.97 (дд, 9У-8.9, 7.6, 1Н), 6.78 (д, 97.6, 1Н), 6.93 (дд, 9У-7.6, 7.3, 1Н), 7.08-7.18 (м, 2Н), 7.33 (дд, У-18.3,11.0, 1Н). Мас спектр: 606.32 (МН). с (--2-(Ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір Ге) о ее я і й , он -A stirred solution of 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)y-piperidine-1-carboxylic acid (1-«4-benzyloxy-2-oxo-2H-pyridin- 1-ylmethyl)-2-(1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxoethyl-amide (29 mg) and 1090 palladium on carbon (mg) in methanol (ml) are placed under a hydrogen atmosphere. After one hour at room temperature, the reaction mixture purged with nitrogen, filtered through celite and concentrated, which leads to the formation of a crude product. "H-NMR (SOZO0, 500 MHz) 5 1.40-1.85 (m, 12Н), 2.04 (dd, 9У-27.4,17.0, 2Н), 2.66 ( dd, 9-21.1, 11.0, 1H), 2.80-3.19 (m, 8H), 3.95 (dada, 9-49.8, 12.5, 7.9, 1H), 4.07-4.28 (m, ЗН), 4.34 (broadened, 2H) , 4.36-4.59 (m, 2H), 4.63 (ra, 9-12.8, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.75 (dd, 9U-7.3, 2.1, 1H), 5.97 (dd, 9U-8.9, 7.6 , 1H), 6.78 (d, 97.6, 1H), 6.93 (dd, 9U-7.6, 7.3, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.33 (dd, U-18.3, 11.0, 1H). Mass spectrum : 606.32 (МН). c (--2-(Di-tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-propionic acid methyl ether He) o ee i i i , on -

До розчину 2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-акрилової кислоти метилового ефіру (1.0г, З.Оммоль) в (Ф ацетонітрилі (1Омл) додають піперидин-4-ол (0.33г, 1.1екв.). Встановлюють слабкий потік азоту над реакційною о сумішшю, якщо її перемішують протягом ночі. Сиру олію, що одержують, розчиняють у етилацетаті, промивають водою, потім розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують, що призводить до утворення 1.38г с (кількісний вихід) у вигляді олії, що використовують без очищення. Мас спектр: 403.42 (МН). (-4-1-11,4Біпіперидиніл-1'"-іл-2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)-пропан-1-он о « "з "УцЗ 7 я зо, оPiperidin-4-ol (0.33 g, 1.1 equiv.) was added to a solution of 2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-acrylic acid methyl ether (1.0 g, 3.0 mmol) in (F) acetonitrile (1 mL). A weak flow of nitrogen was established. over the reaction mixture if it is stirred overnight. used without purification. Mass spectrum: 403.42 (MH). )-propan-1-one o " "z "UtsZ 7 i zo, o

До розчину 2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)у-пропіонової кислоти метиловогоTo a solution of 2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)y-propionic acid methyl

Го) ефіру (1.0г, 2.5ммоль) у метанолі (бмл) додають розчин моногідрату гідроксиду літію (40Омг, 3.Уекв.) у воді (Імл). Реакційну суміш перемішують протягом б годин, охолоджують до температури 0 2С, нейтралізують о концентрованою соляною кислотою і концентрують. Сиру кислоту використовують без очищення. Потім сиру (Се) кислоту суспендують у хлористому метилені (25мл), обробляють декількома краплями метанолу, щоб сприяти розчиненню кислоти і охолоджують до температури 09С. Отриману суспензію обробляють послідовно 4-піперидилпіперидином (0.53Гг, 1 25екв.), триетиламіном (0 7Омл, 2екв.) і "і біс-2-оксо-3-оксазолідиніл)уфосфінхлоридом (0 80г, 1 25екв.) Реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури протягом ночі Реакційну суміш концентрують, а потім очищують за допомогою препаративної НРІ С, щоб одержати З31Омг (2390, 2 стадії). Мас спектр: 539.49 (МН). (--2-Аміно-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-3-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)-пропан-1-он о » ваг! ду ОтОо 60 ноH0) ether (1.0 g, 2.5 mmol) in methanol (bml) was added to a solution of lithium hydroxide monohydrate (40 mg, 3 equiv) in water (1 ml). The reaction mixture is stirred for two hours, cooled to a temperature of 0 2C, neutralized with concentrated hydrochloric acid and concentrated. Raw acid is used without purification. Then the crude (Ce) acid is suspended in methylene chloride (25 ml), treated with a few drops of methanol to help dissolve the acid and cooled to a temperature of 09C. The resulting suspension is treated sequentially with 4-piperidylpiperidine (0.53 g, 1 25 eq.), triethylamine (0 7 0 ml, 2 eq.) and bis-2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphine chloride (0 80 g, 1 25 eq.). The reaction mixture is allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated and then purified by preparative NRI C to give 31Omg (2390, 2 steps). Mass spectrum: 539.49 (MH). (--2-Amino-1-11,4bipiperidinyl- 1'-yl-3-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propan-1-one o » wag! du OtOo 60 no

До розчину 1-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)-пропан-1-ону (31Омг, 0.5в8ммоль) у хлористому метилені (мл) при температурі 090 додають трифтороцтову кислоту (2.Омл). 65 Баню з льодом видаляють і реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрують, щоб одержати продукт у вигляді його солі з трифтороцтовою кислотою (40Омг, кількісний вихід), що використовують без очищення. Мас спектр: 339.46 (МН) 7. (--(2-П1,4ДБіпіперидиніл-1'-іл-1-(4-гідроксипіперидин-1-ілметил)-2-оксоетил|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір о тує она ноTo a solution of 1-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propan-1-one (31Omg, 0.5v8mmol) in hydrochloric methylenes (ml) at a temperature of 090, add trifluoroacetic acid (2.Oml). 65 The ice bath is removed and the reaction mixture is stirred for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated to obtain the product in the form of its salt with trifluoroacetic acid (40mg, quantitative yield), which is used without purification. Mass spectrum: 339.46 (MH) 7. (--(2-P1,4DBipiperidinyl-1'-yl-1-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-2-oxoethyl|-carbamic acid tert-butyl ether but

До розчину 2-аміно-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-3-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)-пропан-1-ону (сіль трифтороцтової кислоти, ЗО0Омг, О0.58ммоль) і диізопропілу (0.3ЗОмл, екв.) у тетрагідрофурані (мл) додають ди-трет-бутилдикарбонат (128мг, Текв.). Отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом години і концентрують. Осад розчиняють у етилацетаті, промивають водою, потім розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують, щоб одержати до 248мг (9895) речовини, яку використовують без очищення. 72 Мас спектр: 439.65 (МН). (-3-(2-П1,4ДБіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(4-оксо-піперидин-1-ілметил)-етил|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір о рошФі дО о сTo a solution of 2-amino-1-11,4-bipiperidinyl-1'-yl-3-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propan-1-one (salt of trifluoroacetic acid, 300 mg, 0.58 mmol) and diisopropyl ( 0.30 ml, eq.) in tetrahydrofuran (ml) add di-tert-butyl dicarbonate (128 mg, eq.). The resulting solution is stirred at room temperature for an hour and concentrated. The precipitate is dissolved in ethyl acetate, washed with water, then with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain up to 248 mg (9895) of the substance, which is used without purification. 72 Mass spectrum: 439.65 (MH). (-3-(2-P1,4DBipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1-(4-oxo-piperidin-1-ylmethyl)-ethyl|-carbamic acid tert-butyl ether)

До розчину 1-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-пропан-1-ону о (200мг, 0.37ммоль) у хлористому метилені (4мл) додають періодинан Десса-Мартіна (Оезв-Мапіп) (З16бмг, 2екв.) двома порціями. Через годину реакцію гасять шляхом додавання насиченого гідрокарбонату натрію й екстрагують хлористим метиленом (Зх). Об'єднані органічні фази промивають розсолом, сушать над сульфатом чн зо магнію і концентрують, що призводить до утворення 187мг (9490), яку використовують без очищення. Мас спектр: 437.63 (МН). в (--1-(2-Аміно-3-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-3-оксо-пропіл)-піперидин-4-он Ге») о на. АХ о з» ОХ со дит оTo a solution of 1-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-one (200 mg, 0.37 mmol) in methylene chloride (4 ml) add periodinan Dess-Martin (Oezv-Mapip) (316 mg, 2 equiv.) in two portions. After one hour, the reaction is quenched by adding saturated sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride (III). The combined organic phases were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 187 mg (9490), which was used without purification. Mass spectrum: 437.63 (MH). in (--1-(2-Amino-3-(1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-3-oxo-propyl)-piperidin-4-one He») o na. АХ o з» ОХ so dit o

До розчину / 12-П1,4ЛДбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(4-оксо-піперидин-1-ілметил)-етил|-карбамінової кислоти « трет-бутилового ефіру (100мг, 0.2З3ммоль) у хлористому метилені (бмл) при температурі 09С додають З7З то трифтороцтову кислоту. Баню з льодом видаляють, перемішування продовжують протягом години і реакційну с суміш концентрують, що призводить до утворення 15О0мг (9695) його солі з трифтороцтовою кислотою, яку :з» використовують без очищення. Мас спектр: 337.64 (МН) 7.To a solution of / 12-P1,4LDbipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1-(4-oxo-piperidin-1-ylmethyl)-ethyl|-carbamic acid tert-butyl ether (100 mg, 0.233 mmol) in hydrochloric methylenes (bml) at a temperature of 09C, add 373 trifluoroacetic acid. The ice bath is removed, stirring is continued for an hour and the reaction mixture is concentrated, which leads to the formation of 1500 mg (9695) of its salt with trifluoroacetic acid, which is used without purification. Mass spectrum: 337.64 (MH) 7.

Приклад 53 (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти о (2-1,4біпіперидиніл-1'-іл-1-(4-гідрокси-піперидин-1-ілметил)-2-оксоетил|-амід н 8 СС се) М о -.70 м.Example 53 (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid o (2-1,4bipiperidinyl-1'-yl-1-(4 -hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide n 8 SS se) M o -.70 m.

Ох " о он 29 До розчину 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислотиOx " o on 29 To a solution of 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid

ГФ! (2-1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1-(4-гідроксипіперидин-1-ілметил)-2-оксоетиліІ-аміду (сіль з З-трифтороцтовою кислотою, 200мг, 0.39ммоль) у хлористому метилені (бмл) при температурі 093 додають диізопропіл (0.27мл, ді 3.декв.) ї карбонілдиімідазол (бЗмг, Текв.). Після перемішування протягом 15 хвилин, розчин обробляютьGF! (2-1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-1-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide (salt with 3-trifluoroacetic acid, 200mg, 0.39mmol) in methylene chloride (bml) at temperature 093 add diisopropyl (0.27ml, di3.equiv.) and carbonyldiimidazole (bZmg, Eq.). After stirring for 15 minutes, the solution is treated

З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-оном (сіль оцтової кислоти, 142мг, 1.25екв.). Розчин нагрівають 60 до кімнатної температури і перемішують протягом ночі Реакційну суміш концентрують і очищують за допомогою препаративної ТСХ, що призводить до утворення 1З3Омг (5695) речовини у вигляді олії. ОМ: в (час затримки)-1.17 хвилин, 596.44 (МН).Z-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (acetic acid salt, 142 mg, 1.25 eq.). The solution is warmed to room temperature at 60°C and stirred overnight. The reaction mixture is concentrated and purified by preparative TLC, resulting in 133Omg (5695) of the substance as an oil. OM: in (delay time)-1.17 minutes, 596.44 (MN).

З-Диметиламінометилен-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір б5 з об3-Dimethylaminomethylene-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ether b5 with

Ї оHer father

Мез 4-Оксо-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (10г, БОммоль) розчиняють у диметилформаміддиметилацеталі (5Омл) і нагрівають до температури кипіння протягом 1.25 годин. Розчин 7/0 охолоджують, концентрують і очищують за допомогою флеш хроматографії, що призводить до утворення 2.55г (1995). Мас спектр: 255.16 (МН). 1,4,6,7-Тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір о4-Oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ether (10 g, BOmmol) was dissolved in dimethylformamide dimethyl acetal (5 Oml) and heated to boiling temperature for 1.25 hours. The 7/0 solution is cooled, concentrated and purified by flash chromatography to give 2.55g (1995). Mass spectrum: 255.16 (MH). 1,4,6,7-Tetrahydropyrazolo|4,3-s|Ipyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ether o

ОК, д 4 -кхкOK, d 4 -khk

До розчину З-диметиламінометилен-4-оксо-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (2.55Гг, 1О0ммоль) у метанолі (бОмл) додають гідразингідрат (0.бїмл, 1.25екв.). Розчин нагрівають до температури кипіння, негайно охолоджують до кімнатної температури і концентрують, що призводить до утворення 1.4г (63905) речовини, яку використовують без очищення. Мас спектр: 224.11 (МН)"7. 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло|4,3-с|піридинTo a solution of 3-dimethylaminomethylene-4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ether (2.55 g, 100 mmol) in methanol (bOml) add hydrazine hydrate (0.biml, 1.25 eq.). The solution is heated to boiling temperature, immediately cooled to room temperature and concentrated, which leads to the formation of 1.4 g (63905) of the substance, which is used without purification. Mass spectrum: 224.11 (MH)"7. 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo|4,3-s|pyridine

Іо; с снаIo; from sleep

Мн зі (о) 1,4,6,7-Тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (0.70г, З3.Тммоль) розчиняють у трифтороцтовій кислоті (1Омл) при температурі 02С, перемішують протягом години і концентрують.Mn with (o) 1,4,6,7-Tetrahydropyrazolo|4,3-s|Ipyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ether (0.70 g, 3.3 mmol) is dissolved in trifluoroacetic acid (1 Oml) at a temperature of 02С, stir for an hour and concentrate.

Осад розчиняють у етанолі й обробляють концентрованою соляною кислотою (1мл). Сіль біс-гідрохлориду - осаджують у вигляді твердої речовини білого кольору, яку фільтрують, що призводить до утворення 51Омг (83965). їмThe precipitate is dissolved in ethanol and treated with concentrated hydrochloric acid (1 ml). Bis-hydrochloride salt - is precipitated as a white solid, which is filtered, resulting in the formation of 51Omg (83965). them

Вільну основу одержують, у разі потреби, шляхом розчинення солі у воді, потім її поміщають на 5СХ колонку, промивають метанолом і, після цього, елююють 2М аміаком у метанолі. (о) (-2-(Ди-трет)-бутоксикарбоніламіно)-3-(1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-пропіонової о кислоти метиловий ефір о г) кр ч « вн о, с -М "з До розчину 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло|4,3-с|Іпіридину (16Омг) у 2.5мл метанолу додають метиловий ефір 2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-акрилової кислоти (400мг). Реакційну суміш концентрують приблизно до 1.5мл, застосовуючи слабкий струмінь азоту. Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну со 35 суміш концентрують, розчиняють у етилацетаті, промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Отриманий залишок є достатньо чистим, щоб його використовувати без очищення. "Н-ЯМР («в) (СОСІз, 500Мгц) 5 1.44 (с, 9Н), 2.73 (м, ЗН), 2.91 (м, 1Н), 3.06 (дд, 9У-13.4, 8.6, 1), 3.22 (дд, 9У-13.4, с 8.2, 1Н), 3.54 (д, 9У-13.4, 1Н), 3.63 (д, 9У-13.4, 1Н), 3.71 (с, ЗН), 5.11 (дд, 9У-8.5, 5.2, 1Н), 7.25 (с, 1Н).The free base is obtained, if necessary, by dissolving the salt in water, then it is placed on a 5CX column, washed with methanol, and then eluted with 2M ammonia in methanol. (o) (-2-(Di-tert)-butoxycarbonylamino)-3-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-c|Ipyridin-5-yl)-propionic acid o methyl ether o g) kr h « vn o, c -M "z To a solution of 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo|4,3-c|Ipyridine (16Omg) in 2.5 ml of methanol add methyl ether 2-(di-tert -butoxycarbonylamino)-acrylic acid (400 mg). The reaction mixture is concentrated to about 1.5 ml using a weak stream of nitrogen. The solution is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated, dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated . The resulting residue is pure enough to be used without purification. "H-NMR ((c) (SOCI3, 500 MHz) 5 1.44 (s, 9H), 2.73 (m, ЗН), 2.91 (m, 1H), 3.06 ( dd, 9U-13.4, 8.6, 1), 3.22 (dd, 9U-13.4, s 8.2, 1H), 3.54 (d, 9U-13.4, 1H), 3.63 (d, 9U-13.4, 1H), 3.71 (s , ZN), 5.11 (dd, 9U-8.5, 5.2, 1H), 7.25 (c, 1H).

Мас спектр: 425.23 (МН). - (--2-Аміно-3-(1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір "І о чер н о У ннMass spectrum: 425.23 (MH). - (--2-Amino-3-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-c|Ipyridin-5-yl)-propionic acid methyl ether "I o cher n o U nn

М іме)My name)

До розчину метилового ефіру бо 2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(1,4,6,7-тетрагідропіразоло!|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-пропіонової кислоти (0.55г, Текв.) у хлористому метилені (бмл, 022) додають трифтороцтову кислоту (1.бмл). Баню з льодом видаляють і перемішування продовжують протягом 2 годин. Розчин концентрують, повторно розчиняють у метанолі і пропускають через колонку із сильною катіонообмінною смолою. Після промивання метанолом, сирий продукт видаляють із колонки шляхом елюювання 2М аміаком у метанолі, щоб одержати продукт у вигляді його 65 вільної основи (275мг, 9590 ТН-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 2.71 (дд, 9У-12.8, 8.6, 1Н), 2.74-2.91 (м, 6Н), 3.48 2Н), 3.54 (д, 9У-13.4, 1Н), 3.62 (д, 9-13.4, 1Н), 3.69 (дд, 9У-8.2, 4.9, 1Н), 3.73 (с, ЗН), 7.27 (с, 1Н). Мас спектр: 225.16 (МН)". 3,3-Диметил-4-оксо-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір зі шодо: оTo a solution of the methyl ether of 2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-3-(1,4,6,7-tetrahydropyrazol!|4,3-c|Ipyridin-5-yl)-propionic acid (0.55g, Eq. ) in methylene chloride (bml, 022) add trifluoroacetic acid (1.bml). The ice bath is removed and stirring is continued for 2 hours. The solution is concentrated, redissolved in methanol and passed through a column with a strong cation exchange resin. After washing with methanol, the crude product was eluted from the column by eluting with 2M ammonia in methanol to give the product as its 65 free base (275mg, 9590 TN-NMR (SOCI3, 500MHz) 5 2.71 (dd, 9U-12.8, 8.6, 1H) , 2.74-2.91 (m, 6H), 3.48 2H), 3.54 (d, 9U-13.4, 1H), 3.62 (d, 9-13.4, 1H), 3.69 (dd, 9U-8.2, 4.9, 1H), 3.73 (c, ZN), 7.27 (c, 1H). Mass spectrum: 225.16 (MH)". 3,3-Dimethyl-4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ether with shodo: o

До розчину 4-оксо-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (16г, вВОммоль) у тетрагідрофурані (400мл) при температурі 0С додають гідрид натрію (4.1г, 2.1екв.) 4 порціями. До нього додають по краплях то йодметан (12.5мл, 2.5екв.). Реакційній суміші дають можливість поступово нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш концентрують, розчиняють у діетиловому ефірі, промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Сирий продукт кристалізують з гарячого пентану (2 х), що призводить до утворення 5.9г (3295). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 1.09 (с, 6Н), 1.47 (с, 9Н), 2.47 (дд, 75 4-64, 6.4, 2Н), 3.41 (м, 2Н), 3.70 (м, 2Н). Мас спектр: 250.12 (МеМа) 7. 5-Диметиламінометилен-3,3-диметил-4-оксо-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір зі он | 9 меж 3,3-Диметил-4-оксо-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (5г, 22ммоль) розчиняють у диметилформаміддиметилацеталі (25мл) і нагрівають при температурі кипіння протягом 2 годин. Потім реакційну сч суміш нагрівають до температури 1302 протягом години в мікрохвильовій печі і концентрують, що призводить до утворення 6.43г (кількісний вихід) у вигляді олії, яку використовують без очищення. о) "Н-ЯМР (СОСІ5, 500МГц) 5 1.07 (с, 6Н), 1.45 (с, 9Н), 3.06 (с, 6Н), 3.37 (м, 2Н), 4.57 (м, 2Н), 7.41 (уширений, 1Н). 7,71-Диметил-1,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір о - ре о, "а сайт (22) - н оTo a solution of 4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ether (16 g, vVOmmol) in tetrahydrofuran (400 ml) at a temperature of 0C, sodium hydride (4.1 g, 2.1 equiv.) was added in 4 portions. Add iodomethane (12.5 ml, 2.5 equiv.) to it dropwise. The reaction mixture is allowed to gradually warm to room temperature and is stirred overnight. The reaction mixture is concentrated, dissolved in diethyl ether, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product is crystallized from hot pentane (2 x), which leads to the formation of 5.9 g (3295). "H-NMR (SOCIz, 500 MHz) 5 1.09 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.47 (dd, 75 4-64, 6.4, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.70 (m, 2H ). Mass spectrum: 250.12 (MeMa) 7. 5-Dimethylaminomethylene-3,3-dimethyl-4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ether with on | 9 mez 3,3-Dimethyl-4-oxo- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ether (5g, 22mmol) was dissolved in dimethylformamidedimethylacetal (25ml) and heated at reflux for 2 hours. 6.43g (quantitative yield) in the form of oil, which is used without purification. o) "H-NMR (SOCI5, 500MHz) 5 1.07 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 3.06 (s, 6H), 3.37 ( m, 2H), 4.57 (m, 2H), 7.41 (broadened, 1H). 7,71-Dimethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazoloi|4,3-s|Ipyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ether o - re o, "a site (22) - n o

До розчину 5-диметиламінометилен-3,3-диметил-4-оксо-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловогоTo a solution of tert-butyl 5-dimethylaminomethylene-3,3-dimethyl-4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid

Зо ефіру (6.35г, 22ммоль) у метанолі (15мл) додають гідразингідрат (1.2мл, 1.1екв.). Розчин перемішують при со кімнатній температурі протягом ночі і концентрують, що призводить до утворення 5.3г (94965), які використовують без очищення. Мас спектр: 252.19 (МН). 7,7-Диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразолої|4,3-с|піридин « нм о) с и й кн и? -КFrom the ether (6.35 g, 22 mmol) in methanol (15 ml) add hydrazine hydrate (1.2 ml, 1.1 equiv.). The solution was stirred at room temperature overnight and concentrated to give 5.3 g (94965), which was used without purification. Mass spectrum: 252.19 (MH). 7,7-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazoloi|4,3-s|pyridine « nm o) s i i kni i? - K

До розчину 7,7-диметил-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5--карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (5.3г, 21ммоль) у хлористому метилені (1Омл) при температурі 0еС додають трифтороцтову кислоту (Бмл). бо Реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури, перемішують 15 хвилин і обробляють о додатково трифтороцтовою кислотою (5мл). Через годину реакційну суміш концентрують, розчиняють і етанолі (1Омл), охолоджують до температури 02С, обробляють концентрованою соляною кислотою (Змл) і концентрують. ї-о Отриману тверду речовину розтирають у порошок з етанолом і фільтрують, що призводить до утворення 3.02г -І 50 (6495) у вигляді його біс-гідрохлоридної солі. Вільну основу одержують у разі потреби, шляхом розчинення солі ще у воді, розташування її на 5СХ колонці, промивання метанолом і, після цього, елююванням 2М аміаком у метанолі. "Н-ЯМР (020, 500МГгу) 5 1.49 (с, 6Н), 3.46 (с, 2Н), 4.39 (с, 2Н), 7.86 (с, 1Н). Мас спектр: 152.14 (МН). ( 3-2-(Ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(7,7-диметил-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір (Ф) о ко неба 60 нTo a solution of 7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-s|Ipyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ether (5.3g, 21mmol) in methylene chloride (1Oml) at a temperature of 0°C add trifluoroacetic acid (Bml). The reaction mixture is allowed to warm to room temperature, stirred for 15 minutes and treated with additional trifluoroacetic acid (5 ml). After an hour, the reaction mixture is concentrated, dissolved in ethanol (1 Oml), cooled to a temperature of 02C, treated with concentrated hydrochloric acid (3 ml) and concentrated. The resulting solid is ground into a powder with ethanol and filtered, resulting in the formation of 3.02 g of -I 50 (6495) in the form of its bis-hydrochloride salt. The free base is obtained, if necessary, by dissolving the salt in water, placing it on a 5C column, washing with methanol, and then eluting with 2M ammonia in methanol. "H-NMR (020, 500MGhu) 5 1.49 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.86 (s, 1H). Mass spectrum: 152.14 (MH). ( 3-2 -(Di-tert-butoxycarbonylamino)-3-(7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-c|Ipyridin-5-yl)-propionic acid methyl ether (F) o co sky 60 n

Я тнн шкіI'm tnn shki

До розчину 7,7-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло|4,3-с|Іпіридину (1бОмг) у метанолі (Змл) додають метиловий ефір 2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-акрилової кислоти (331мг). Застосовують слабкий струмінь бо азоту і реакційну суміш перемішують протягом ночі. До ранку об'єм суміші значно зменшується. Останні сліди розчинника видаляють під високим вакуумом, що призводить до утворення 490Омг речовини (кількісний вихід), яку використовують без очищення. "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 124 (с, ЗНУ, 1.26 (с, ЗН), 1.38 (с, 18Н), 2.33 (д,To a solution of 7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo|4,3-s|Ipyridine (1bOmg) in methanol (Zml) add methyl ether 2-(di-tert-butoxycarbonylamino)- acrylic acid (331 mg). Apply a weak stream of nitrogen and stir the reaction mixture overnight. By morning, the volume of the mixture is significantly reduced. The last traces of the solvent are removed under high vacuum, which leads to the formation of 490Omg of the substance (quantitative yield), which is used without purification. "H-NMR (SOSIz, 500 MHz) 5 124 (s, ZNU, 1.26 (s, ZN), 1.38 (s, 18Н), 2.33 (d,

У-11.3, 1), 2.57 (д, 9У-11.3, 1Н), 3.09 (дд, 9У-13.1, 5.5, 71Н), 3.15 (дд, 9У-13.4, 9.5, 1Н), 3.35 (д, 9-12.8, 1Н), 3.57 (д, 9У-12.8, 1Н), 3.68 (с, ЗН). 5.13 (дд, У-9.5, 3.7, 1Н), 7.16 (с, 1Н). Мас спектр: 453.30 (МН)"7. (--2-Аміно-3-(7,7-диметил-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір о пере " зи -рU-11.3, 1), 2.57 (d, 9U-11.3, 1H), 3.09 (dd, 9U-13.1, 5.5, 71H), 3.15 (dd, 9U-13.4, 9.5, 1H), 3.35 (d, 9- 12.8, 1H), 3.57 (d, 9U-12.8, 1H), 3.68 (s, ЗН). 5.13 (dd, U-9.5, 3.7, 1H), 7.16 (c, 1H). Mass spectrum: 453.30 (MH)"7. acid methyl ether o per " zi -r

До розчину метилового ефіру 2-(ди-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(7,7-диметил-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-пропіонової 75 кислоти (0.49г, Текв.) у хлористому метилені (мл, 022) додають трифтороцтову кислоту (1.5мл). Баню з льодом видаляють і перемішування продовжують протягом 2 годин. Розчин концентрують, повторно розчиняють у метанолі і поміщають на колонку із сильною катіонообмінною смолою. Після промивання метанолом, сирий продукт видаляють із колонки шляхом елюювання 2М аміаком у метанолі, щоб одержати сирий продукт у вигляді 20 його вільної основи (250мг, 94965). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 1.27 (с, ЗН), 1.28 (с, ЗН), 2.41 (д, 9У-11.3, 1Н), 2.50 (д, 9У-11.3, 1Н), 2.69 (дд, 9У-12.5, 7.9, 1Н), 2.82 (дд, 9-12.5, 5.2, 1Н), 3.45 (д, 9-12.8, 1Н), 3.52 (д, у12.8, 1Н), 3.67 (м, 1Н), 3.69 (с, ЗН), 7.19 (с, 1Н). Мас спектр: 253.16 (МН) "7. (ї 3-2-Ц4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3- Га 25 С|піридин-5-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір о н йTo a solution of methyl ester of 2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-3-(7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-c|Ipyridin-5-yl)-propionic acid 75 ( 0.49g, Eq.) in methylene chloride (ml, 022) add trifluoroacetic acid (1.5ml). The ice bath is removed and stirring is continued for 2 hours. The solution is concentrated, redissolved in methanol and placed on a column with a strong cation exchange resin. After washing with methanol, the crude product was removed from the column by eluting with 2M ammonia in methanol to give the crude product as its free base (250 mg, 94965). "H-NMR (SOSIz, 500 MHz) 5 1.27 (s, ZN), 1.28 (s, ZN), 2.41 (d, 9U-11.3, 1H), 2.50 (d, 9U-11.3, 1H), 2.69 (dd, 9U-12.5, 7.9, 1H), 2.82 (dd, 9-12.5, 5.2, 1H), 3.45 (d, 9-12.8, 1H), 3.52 (d, u12.8, 1H), 3.67 (m, 1H) , 3.69 (s, ZH), 7.19 (s, 1H). Mass spectrum: 253.16 (MH) "7. (3-2-C4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo 4,3-Ga 25 C|pyridin-5-yl)-propionic acid methyl ether

Фо.Fo.

ІФ в. -IF in -

Мо я то й " (22) сй - - 35 До розчину метилового ефіру 2-аміно-3-(1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-пропіонової кислоти 00 (260мг, Текв.) у хлористому метилені (2мл, 02С) додають карбонілдиімідазол (188мг, Текв.). Через 15 хвилин додають З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он (295мг, 1.Текв.) однією порцією. Баню з льодом видаляють і перемішування продовжують протягом ночі. Реакційну суміш концентрують і очищують за « допомогою хроматографії на колонці, що призводить до утворення 118мг (2196). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 З 70. 1,60-1,80 (м, 4Н), 2.70-3.05 (м, 8Н), 3.45 (с, 2Н), 3.56 (д, 9У-13.4, 1Н), 3.62 (д, 9-13.4, 1Н), 3.75 (с, ЗН), с 4.02 (д, 9У-13.1, 1Н), 4.10 (д, 9-12.5, 1Н), 4.24 (с, 2Н), 4.45-4.57 (м, 2Н), 5.79 (уширений, ІН), 6.68 (д, з» 57.94, 1Н), 6.90 (дд, 9-7.3, 7.3, 1Н), 7.00 (д, 97.3, 1Н), 7.13 (дд, 97.6, 7.3, 1Н), 7.25 (с, 1Н), 7.82 (с, 1Н). Мас спектр: 482.27 (МН)".Mo i to i " (22) sy - - 35 To a solution of methyl ether of 2-amino-3-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-c|Ipyridin-5-yl)-propionic acid 00 ( 260mg, Teq.) in methylene chloride (2ml, 02C) add carbonyldiimidazole (188mg, Teq.) After 15 minutes, add 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (295mg, 1. Eq.) in one portion. The ice bath is removed and stirring is continued overnight. The reaction mixture is concentrated and purified by column chromatography to give 118 mg (2196). "H-NMR (SOCI3, 500 MHz) 5 Z 70. 1.60-1.80 (m, 4H), 2.70-3.05 (m, 8H), 3.45 (s, 2H), 3.56 (d, 9U-13.4, 1H), 3.62 (d, 9-13.4, 1H), 3.75 (s, ЗН), s 4.02 (d, 9U-13.1, 1H), 4.10 (d, 9-12.5, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.45-4.57 (m, 2H), 5.79 (widened, IN), 6.68 (d, z» 57.94, 1H), 6.90 (dd, 9-7.3, 7.3, 1H), 7.00 (d, 97.3, 1H), 7.13 (dd, 97.6, 7.3, 1H), 7.25 (c, 1H), 7.82 (c, 1H). Mass spectrum: 482.27 (MH)".

Приклад 54 со (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-ілметил)-етилі-амід їй о 2, СХ - 70 ІФ но н м з го о м ОО шЕ о а,Example 54 of (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxo -1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-c|Ipyridin-5-ylmethyl)-ethyl-amide her o 2, СХ - 70 IF no n m z ho o m OO shE o a,

Мн ко До розчину 2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-3-(1,4,6,7-тетрагідропіразоло!|4,3-с бо піридин-5-ілу-пропіонової кислоти метилового ефіру (1бмг, Текв.) у метанолі (0.бмл) додають моногідрат гідроксиду літію (Змг, 2.2екв.) у воді (О.1мл) і перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі.Mn ko To solution 2-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-3-(1,4,6,7- tetrahydropyrazolo!|4,3-s bo pyridin-5-yl-propionic acid methyl ether (1bmg, Teq.) in methanol (0.bml) add lithium hydroxide monohydrate (Zmg, 2.2eq.) in water (0.1ml) and stirred for 4 hours at room temperature.

Розчин охолоджують до температури 02С, обробляють водним розчином 1М гідросульфату калію (6 мкл, 1.векв.) і концентрують, що призводить до утворення сирої кислоти, яку безпосередньо використовують без очищення.The solution is cooled to a temperature of 02C, treated with an aqueous solution of 1M potassium hydrosulfate (6 μl, 1.equv.) and concentrated, which leads to the formation of crude acid, which is used directly without purification.

Сиру кислоту розчиняють у диметилформаміді (0.Змл) і послідовно обробляють хлористим метиленом (0.15мл), 65 4-піперидилпіперидином (1їмг, 2екв.), диіїзопропілом (12мкл, 2екв.) і РУВОРО (19мг, 1.Текв.). Розчин перемішують 30 хвилин і концентрують Сирий продукт очищують за допомогою хроматографії на колонці, що призводить до утворення 17.бмг (8595, 2 стадії). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 1.30-1.60 (м, 9Н), 1.62-1.78 (м, 5Н), 1.81 (бд, 9У-11.0, 2Н), 2.23-2.49 (м, 6Н), 2.55-3.10 (м, 11Н), 3.59 (д, У-7.3,2Н), 4.00-4.20 (м, ЗН), 4.23 (с, 2Н), 4.50 (м, 71Н), 4.63 (м, 1Н), 5.03 (м, 71Н), 5.71 (д, 9У-7.3, 1Н), 6.67 (д, 9-7.9, 1Н), 6.91 (дд, 9-7.6,7.3, 1Н), 7.02 (дд, 39-7.9,7.3, 1Н), 7.14 (дд, 39-7.6,7.6, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 7.39 (с, 1Н), 10.76 (уширений, 1Н). Мас спектр: 618.34 (МН).The crude acid is dissolved in dimethylformamide (0.3 ml) and successively treated with methylene chloride (0.15 ml), 65 4-piperidylpiperidine (1 mg, 2 equiv.), diisopropyl (12 μl, 2 equiv.) and RUVORO (19 mg, 1.Eq.). The solution was stirred for 30 minutes and concentrated. The crude product was purified by column chromatography to give 17.bmg (8595, 2 stages). "H-NMR (SOCIz, 500MHz) 5 1.30-1.60 (m, 9H), 1.62-1.78 (m, 5H), 1.81 (bd, 9U-11.0, 2H), 2.23-2.49 (m, 6H), 2.55- 3.10 (m, 11Н), 3.59 (d, U-7.3,2Н), 4.00-4.20 (m, ЗН), 4.23 (с, 2Н), 4.50 (m, 71Н), 4.63 (m, 1Н), 5.03 ( m, 71H), 5.71 (d, 9U-7.3, 1H), 6.67 (d, 9-7.9, 1H), 6.91 (dd, 9-7.6,7.3, 1H), 7.02 (dd, 39-7.9,7.3, 1H), 7.14 (dd, 39-7.6,7.6, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 10.76 (broadened, 1H). Mass spectrum: 618.34 (MH).

Приклад 55 ( )-3-(7,7-Диметил-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-Щ14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-п 70. іперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіонової кислоти метиловий ефірExample 55 ( )-3-(7,7-Dimethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-c|Ipyridin-5-yl)-2-X14-(2-oxo-1,4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-n 70. iperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid methyl ether

Осо н сь 5 путь о н -Oso n s 5 way o n -

До розчину 2-аміно-3-(7,7-диметил-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-пропіонової кислоти метилового ефіру (25Омг, Текв.) у тетрагідрофурані (4мл, 02С) додають карбонілдиімідазол (162мг, Текв.). Через 5 хвилин баню з льодом видаляють і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До неї додають З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он (25Омг, 1.Текв.) однією порцією і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміш концентрують і очищують за допомогою с хроматографії на колонці, що призводить до утворення 228мг (4596). "Н-ЯМР (СОСІЗ, 500Мгц) 5 1.30 (с, ЗН), (о) 1.31 (с, ЗН), 1.60-1.80 (м, 4Н), 2.43 (д, 9-11.6, 1Н), 2.53 (д, 9У-11.3,1 Н), 2.80-2.95 (м, 4Н), 3.51 (дд,To a solution of 2-amino-3-(7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-s|Ipyridin-5-yl)-propionic acid methyl ether (25Omg, Eq.) in tetrahydrofuran (4ml, 02С) add carbonyldiimidazole (162mg, Eq.). After 5 minutes, the ice bath is removed and the reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (25mg, 1.Eq.) is added to it in one portion and the reaction mixture is stirred overnight. The reaction mixture is concentrated and purified by column chromatography to give 228 mg (4596). "H-NMR (SOSIZ, 500 MHz) 5 1.30 (s, ZN), (o) 1.31 (s, ZN), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.43 (d, 9-11.6, 1H), 2.53 (d , 9U-11.3,1 H), 2.80-2.95 (m, 4H), 3.51 (dd,

У-20.4,13.1, 2Н), 3.74 (с, ЗН), 4.00 (д, 9-13.7, 1Н), 4.10 (д, 9У-12.2, 1Н), 4.25 (дд, 9-16.2, 14.4, 2Н), 4.86 (м, 2Н), 6.66 (д, 9-7.6, 1), 6.92 (дд, 9У-7.6,7.3, 1Н), 7.02 (д, 9У-7.3, 1Н), 7.14 (дд, 9У-7.6,7.6, 1Н), 7.24 їч- (с, 1Н). Мас спектр: 510.27 (МН).U-20.4, 13.1, 2H), 3.74 (c, ЗН), 4.00 (d, 9-13.7, 1H), 4.10 (d, 9U-12.2, 1H), 4.25 (dd, 9-16.2, 14.4, 2H) , 4.86 (m, 2H), 6.66 (d, 9-7.6, 1), 6.92 (dd, 9U-7.6,7.3, 1H), 7.02 (d, 9U-7.3, 1H), 7.14 (dd, 9U-7.6 ,7.6, 1H), 7.24 ich- (c, 1H). Mass spectrum: 510.27 (MH).

Приклад 56 - (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти Ге»! (2-(1,4|біпіперидиніл-1"-іл-1-(7,7-диметил-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл-метил)-2-оксоетиліІ-амід о нExample 56 - (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid He"! (2-(1,4|bipiperidinyl-1"- yl-1-(7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-c|Ipyridin-5-yl-methyl)-2-oxoethyl-amido o n

ОСЄ со нOSCE co n

С хіS hi

Кк " тв « с р й н ;»Kk " tv " s r y n ;"

До розчину 3-(7,7-диметил-1,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-с|піридин-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)-піп еридин-1-карбоніл|-аміноУ-пропіонової кислоти метилового ефіру (20мг, 1.О0екв.) у метанолі (0.бмл) додають со моногідрат гідроксиду літію (4мг, 2.2екв.) у воді (0.1мл) і перемішують протягом 4 годин при кімнатній ав! температурі. Розчин охолоджують до температури 02С, обробляють водним розчином 1М гідросульфату калію с (7Б5мкл, 1.векв.) і концентрують, що призводить до утворення сирої кислоти, яку безпосередньо використовують без очищення. Сиру кислоту розчиняють у диметилформаміді (0.Змл) і послідовно обробляють хлористим - І 90 метиленом (0.15мл), 4-піперидилпіперидином (1Змг, 2екв.), диїзопропілом (14мкл, 2екв.) і РУВОРФО (22мг, . 1.ЛТекв.). Розчин перемішують протягом 1.5 годин і концентрують. Продукт очищують за допомогою хроматографії з на колонці, що призводить до утворення продукту, який забруднений НОВТ. НОВТ видаляють шляхом пропускання продукту через подушку з основним оксидом алюмінію, елююють 1095 метанолом у хлористому метилені. Концентрування призводить до утворення 18.Змг (7295, 2 стадії). "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 1.25-1.32 (м, 6Н), 1.40 (м, 4Н), 1.54 (м, 5Н), 1.65 (м, 4Н), 1.83 (м, 2Н), 2.30-2.56 (м, 8Н), 2.81 (м, 4Н), 3.04 (дт, (Ф) 4-57.1,12.2, 1Н), 3.43-3.60 (м, 2Н), 4.00-4.17 (м, 2Н), 4.18-4.26 (м, ЗН), 4.49 (м, 1Н), 4.62 (м, 1Н), 5.03To a solution of 3-(7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-c|pyridin-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H -quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-aminoN-propionic acid methyl ether (20 mg, 1.00 eq.) in methanol (0.bml) is added with lithium hydroxide monohydrate (4 mg, 2.2 eq.) in water (0.1 ml) and stir for 4 hours at room temperature! temperature The solution is cooled to a temperature of 02C, treated with an aqueous solution of 1M potassium hydrosulfate (7B5μl, 1.v.) and concentrated, which leads to the formation of crude acid, which is used directly without purification. The crude acid is dissolved in dimethylformamide (0.3 ml) and successively treated with methylene chloride - I 90 (0.15 ml), 4-piperidylpiperidine (1.0 mg, 2 equiv.), diisopropyl (14 μl, 2 equiv.) and RUVORFO (22 mg, 1.LTeq. ). The solution is stirred for 1.5 hours and concentrated. The product is purified by column chromatography, resulting in a product that is contaminated with NOVT. NOVT is removed by passing the product through a pad of basic aluminum oxide, eluting with 1095 methanol in methylene chloride. Concentration leads to the formation of 18.Zmg (7295, 2 stages). "H-NMR (SOCI3, 500MHz) 5 1.25-1.32 (m, 6H), 1.40 (m, 4H), 1.54 (m, 5H), 1.65 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 2.30-2.56 (m, 8H), 2.81 (m, 4H), 3.04 (dt, (F) 4-57.1,12.2, 1H), 3.43-3.60 (m, 2H), 4.00-4.17 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, ЗН), 4.49 (m, 1Н), 4.62 (m, 1Н), 5.03

ГІ (м, 1), 5.80 (дд, .9-16.8, 9.8, 1Н), 6.69 (д, 9У-7.9, 1Н), 6.90 (дд, 9У-7.3,7.3, 1Н), 6.99 (дд, 9У-7.6,7.3, МН), 7.13 (дд, 9У-7.6,7.6, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.66 (Ба, 9-12.8, 1Н). Мас спектр: 646.43 (МН). 60 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(б-метоксипіридин-3-іл)-акрилової кислоти метиловий ефір сО2Ме свІіннО Се і й:GI (m, 1), 5.80 (dd, .9-16.8, 9.8, 1H), 6.69 (d, 9U-7.9, 1H), 6.90 (dd, 9U-7.3,7.3, 1H), 6.99 (dd, 9U -7.6,7.3, МН), 7.13 (dd, 9U-7.6,7.6, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.66 (Ba, 9-12.8, 1Н). Mass spectrum: 646.43 (MH). 60 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(b-methoxypyridin-3-yl)-acrylic acid methyl ether сО2Ме свИнно Се and и:

М -х б5M -x b5

МеMe

До суспензії трет-бутоксиду калію (1.23г, 1.Бекв.) у хлористому метилені (/Омл, -202С) додають розчин триметилового ефіру М-бензилоксикарбоніл-у-фосфоногліцину (3.63г, 1.5екв.) у хлористому метилені (15мл).To a suspension of potassium tert-butoxide (1.23g, 1.Eq.) in methylene chloride (/Oml, -202С) add a solution of M-benzyloxycarbonyl-y-phosphonoglycine trimethyl ether (3.63g, 1.5eq.) in methylene chloride (15ml) .

Отриманий розчин перемішують протягом 5 хвилин і обробляють б-метоксипіридин-3-карбальдегідом (1.Ог, 7.Зммоль) у хлористому метилені (15мл). Після перемішування протягом 1.5 годин, реакційну суміш нагрівають до температури 02С і перемішують протягом години. Реакційну суміш швидко виливають в окрему колбу, що містить етилацетат і воду. Додають розеол, щоб сприяти розподілу шарів. Водний розчин екстрагують етилацетатом (Зх), який, у свою чергу, промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують, що призводить до утворення 2.63г (кількісний вихід), які використовують без очищення. Мас спектр: 343.08 (МН) 7. (--2-Аміно-3-(б-метоксипіридин-3-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір сОожме ж хх ї жThe resulting solution was stirred for 5 minutes and treated with b-methoxypyridine-3-carbaldehyde (1.0 g, 7.0 mmol) in methylene chloride (15 ml). After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture is heated to a temperature of 02C and stirred for an hour. The reaction mixture is quickly poured into a separate flask containing ethyl acetate and water. Roseol is added to help spread the layers. The aqueous solution is extracted with ethyl acetate (III), which, in turn, is washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated, resulting in the formation of 2.63 g (quantitative yield), which is used without purification. Mass spectrum: 343.08 (MH) 7. (--2-Amino-3-(b-methoxypyridin-3-yl)-propionic acid methyl ether

Колбу, що містить 2-бензилоксикарбоніламіно-3-(б-метоксипіридин-3-іл)у-акрилової кислоти метиловий ефір (620мг), паладій на вугіллі (1095, 100мг), етилацетат (1Омл) і метанол (20мл) продувають азотом, потім воднем, перед заключним додаванням водню з балона. Реакційній суміші дають можливість перемішуватися протягом ночі. Колбу продувають азотом, фільтрують через целіт і концентрують, що призводить до утворення З9О0мг речовини (кількісний вихід), яку використовують без очищення. Мас спектр: 211.11(МН) 7. (ї 3-3-(6-Метоксипіридин-3-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл)|-аміно)-пропіоно с вої кислоти метиловий ефір о н це йA flask containing 2-benzyloxycarbonylamino-3-(b-methoxypyridin-3-yl)y-acrylic acid methyl ether (620mg), palladium on carbon (1095, 100mg), ethyl acetate (10ml) and methanol (20ml) was purged with nitrogen, then with hydrogen, before the final addition of hydrogen from the cylinder. The reaction mixture is allowed to stir overnight. The flask is purged with nitrogen, filtered through celite and concentrated, resulting in the formation of 3900 mg of substance (quantitative yield), which is used without purification. Mass spectrum: 211.11 (MH) 7. (3-3-(6-Methoxypyridin-3-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine -1-carbonyl)|-amino)-propionic acid methyl ether

ОСOS

ІФ. йIF and

Мо М. СОМ ба ; о са (22)Mo M. SOM ba ; o sa (22)

Ф м соМме оF m soMme o

До розчину 2-аміно-3-(б-метоксипіридин-3-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (1ЗОмг) і диіїзопропілуTo a solution of 2-amino-3-(b-methoxypyridin-3-yl)y-propionic acid, methyl ether (100 mg) and diisopropyl

Зо (О.Змл) у хлористому метилені (2мл, 022) додають карбонат М,М'-дисукцинімідилу (158мг). Через 30 хвилин со додають З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он (120мг) у хлористому метилені (їмл) через канюлю.M,M'-disuccinimidyl carbonate (158 mg) was added to 30 ml of methylene chloride (2 ml, 0.22 g). After 30 minutes, 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (120 mg) in methylene chloride (ml) was added via a cannula.

Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш концентрують і очищують за допомогою препаративної НРІ С, що призводить до утворення 16бОмг (55905). Мас « . жк 70 спектр: 468.19 (МН). з с Приклад 57 (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти ; т (2-І1,4біпіперидиніл-1'-іл-1-(б-метоксипіридин-3-ілметил)-2-оксоетил|-амід ро о щи я Сі н Ї ї ря -0.720 Т 1 Що Ж -ч чн омеThe reaction mixture is heated to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture is concentrated and purified using preparative NRI C, which leads to the formation of 16bOmg (55905). Mas ". zhk 70 spectrum: 468.19 (MN). from c Example 57 (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid; t (2-11,4bipiperidinyl-1'-yl-1 -(b-Methoxypyridin-3-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amidro schi sia Blue -0.720 T 1 What Z -ch ch ome

До розчину 3-(б-метоксипіридин-3-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіоново 5Б ї кислоти метилового ефіру (1бОмг) у метанолі (бмл) додають розчин моногідрату гідроксиду літію (2У9мг) у воді (мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин і охолоджують до температури оС. Реакційну суміш обробляють соляної кислоти (0.бмл), концентрують. Отриманий залишок розчиняють у (Ф. бе. Р їй іш оброб 1М Її (О.бмл) (Ф); Й ко хлористому метилені (5мл) і обробляють послідовно 4-піперидилпіперидином (75мг), триетиламіном (0.14мл) і біс-2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфінхлоридом (104мг). Реакційну суміш перемішують протягом ночі, концентрують і бо очищують за допомогою препаративної НРІС, що призводить до утворення 94мг (45905). І С/М5: Її д (час затримки)-1.86 хвилин, 604.51 (МН). 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(2-метоксипіримідин-5-іл)-акрилової кислоти метиловий ефір б5 сожме і й,To a solution of 3-(b-methoxypyridin-3-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic 5B of methyl ether acid (1bOmg) in methanol (bml) add a solution of lithium hydroxide monohydrate (2U9mg) in water (ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and cooled to a temperature of oC. The reaction mixture is treated with hydrochloric acid (0.bml), concentrated. The resulting residue is dissolved in (F. be. P her and treated with 1 M Her (O.bml) (F); and in methylene chloride (5 ml) and treated sequentially with 4-piperidylpiperidine (75 mg), triethylamine (0.14 ml) and bis-2 -oxo-3-oxazolidinyl)phosphine chloride (104 mg). The reaction mixture was stirred overnight, concentrated and then purified using preparative NRIS, resulting in 94 mg (45905). And C/M5: Her d (delay time)-1.86 minutes, 604.51 (MN). 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-acrylic acid methyl ether b5

ШеShe

ОМеOme

До суспензії трет-бутоксиду калію (1.23г) у хлористому метилені (7Омл, -3022) додають розчин триметилового 70 ефіру М-бензилоксикарбоніл-у-фосфоногліцину (3.63г) у хлористому метилені (1бмл). Отриманий розчин перемішують протягом 5 хвилин і обробляють 2-метоксипіримідин-5-карбальдегідом (1.0г) у хлористому метилені (15мл). Після перемішування протягом 1.5 годин, реакційну суміш нагрівають до температури 0 С і перемішують протягом години. Реакційну суміш швидко виливають в окрему колбу, що містить етилацетат і воду.To a suspension of potassium tert-butoxide (1.23g) in methylene chloride (7Oml, -3022) add a solution of M-benzyloxycarbonyl-y-phosphonoglycine trimethyl 70 ether (3.63g) in methylene chloride (1bml). The resulting solution was stirred for 5 minutes and treated with 2-methoxypyrimidine-5-carbaldehyde (1.0 g) in methylene chloride (15 ml). After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture is heated to a temperature of 0 C and stirred for an hour. The reaction mixture is quickly poured into a separate flask containing ethyl acetate and water.

Додають розеол, щоб сприяти розподілу шарів. Водяний розчин екстрагують етилацетатом (З х), що, у свою 7/5 чергу, промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Сирий продукт повторно кристалізують з гарячого метанолу, що призводить до утворення 1.4г чистого продукту. Мас спектр: 344.10 (МН). (--2-Аміно-3-(2-метоксипіримідин-5-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір й 7 ін Я кіRoseol is added to help spread the layers. The aqueous solution is extracted with ethyl acetate (C x), which, in turn, is washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product is recrystallized from hot methanol, which leads to the formation of 1.4 g of pure product. Mass spectrum: 344.10 (MN). (--2-Amino-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-propionic acid methyl ether and 7 others

Що с: сWhat s: s

Її. й оHer. and about

Колбу, що містить аміноефір (70Омг), на вугіллі (1095, 10Омг) і метанол (20мл) продувають азотом, потім воднем, перед заключним додаванням водню з балона. Реакційній суміші дають можливість перемішуватися протягом ночі. Колбу продувають азотом, фільтрують Через целіт у концентрують, що призводить до утворення зо 379мг (88965) речовини, яку використовують без очищення. Мас спектр: 212.08 (МН). - (- че )3-3-(-2-Метоксипіримідин-5-іл)-2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіо б нової кислоти метиловий ефір й» їйA flask containing amino ester (70Omg), charcoal (1095, 10Omg) and methanol (20ml) is purged with nitrogen, then hydrogen, before the final addition of hydrogen from the cylinder. The reaction mixture is allowed to stir overnight. The flask is purged with nitrogen, filtered through celite and concentrated, which leads to the formation of 379 mg (88965) of a substance that is used without purification. Mass spectrum: 212.08 (MN). - (- че )3-3-(-2-Methoxypyrimidin-5-yl)-2-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl |-amino)-propio b new acid methyl ether and" it

МM

ІФ.IF

Ша СОжме о « аSha SOzhme o « a

М ші с нн тоМе "з До розчину /2-аміно-3-(2-метоксипіримідин-5-ілу-пропіонової кислоти метилового ефіру (125мг) і и диізопропілу (0.Змл) у хлористому метилені (2мл, 02С) додають М,М'-дисукцинімідилкарбонат (155мг). Через 30 хвилин через канюлю додають З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он (120мг) у хлористому метилені (2мл). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш со концентрують і очищують за допомогою препаративної НРІ С, що призводить до утворення 9Омг (3695). Мас о спектр: 469.10 (МН)".To a solution of /2-amino-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl-propionic acid methyl ether (125 mg) and diisopropyl (0.3 ml) in methylene chloride (2 ml, 02С) add M ,M'-disuccinimidyl carbonate (155 mg). After 30 minutes, 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (120 mg) in methylene chloride (2 ml) was added via cannula. The reaction mixture was heated to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated and purified using preparative NRI C, resulting in the formation of 9Omg (3695). Mass spectrum: 469.10 (MH)".

Приклад 58 ісе) (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти -І 20 |2-1,АЗбіпіперидиніл-1"-іл-1-(2-метоксипіримідин-5-ілметил)-2-оксоетилі-амід нн - "і иExample 58 ise) (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid -I 20 |2-1,AZbipiperidinyl-1"-yl- 1-(2-methoxypyrimidin-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide

Фо: о І н в веФфо ч о о о, іме) зн оме во До розчину 3-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-Щ4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіоно вої кислоти метилового ефіру (99мг) у метанолі (бмл) додають розчин моногідрату гідроксиду літію (18мг) У воді (тІмл) Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин і охолоджують до температури 02С. Реакційну суміш обробляють 1М соляною кислотою (0.4мл), концентрують. Отриманий 65 залишок розчиняють у хлористому метилені (Змл) і обробляють послідовно 4-піперидилпіперидином (5ОмгГг), триетиламіном (88мкл) і біс-2-оксо-3-оксазолідиніл)росфінхлоридом (71мг). Реакційну суміш перемішують протягом ночі, концентрують і очищують за допомогою препаративної НРІ С, що призводить до утворення 10З3мг (4590). І С/М5; (р (час затримки)-1.23 хвилин, 605.54 (МН). 2-Бензилокси-5-бромопіридин " о, с-мFo: o I n v veFfo ch o o o o, ime) known To the solution of 3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-2-Х4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazoline- 3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid methyl ether (99 mg) in methanol (bml) add a solution of lithium hydroxide monohydrate (18 mg) in water (1 ml) The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours and cooled to a temperature of 02C. The reaction mixture is treated with 1 M hydrochloric acid (0.4 ml), concentrated. The resulting 65 residue is dissolved in methylene chloride (3ml) and treated sequentially with 4-piperidylpiperidine (5mgHg), triethylamine (88μl) and bis-2-oxo-3-oxazolidinyl)rosphine chloride (71mg). The reaction mixture was stirred overnight, concentrated and purified using preparative NRI C, resulting in the formation of 103 mg (4590). And S/M5; (p (retention time)-1.23 minutes, 605.54 (MH). 2-Benzyloxy-5-bromopyridine " o, c-m

Суспензію 2,5-дибромпіридину (2.0г, 8.4ммоль), дибензо-18-краун-б-ефіру (0.14г, О.Ббекв.), бензилового спирту (1.їмл, 1.Зекв.) і гідроксиду калію (1.1г, 2.4екв.) у толуолі (ЗОмл) нагрівають при температурі 70 кипіння протягом З годин в апараті, оснащеному ловильним пристроєм Діна-Старка. Суспензію охолоджують, концентрують, суспендують у воді й екстрагують хлористим метиленом. Об'єднані органічні фази промивають водою, потім розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують, що призводить до утворення 1.9г (8595), які використовують без очищення. Мас спектр: 264.25 (МН). б-Бензилоксипіридин-3-карбальдегід щ-- о о ду 3A suspension of 2,5-dibromopyridine (2.0g, 8.4mmol), dibenzo-18-crown-b-ether (0.14g, O.Bbeq.), benzyl alcohol (1.iml, 1.Eq.) and potassium hydroxide (1.1 g, 2.4 eq.) in toluene (ZOml) is heated at 70°C for 3 hours in an apparatus equipped with a Dean-Stark trap. The suspension is cooled, concentrated, suspended in water and extracted with methylene chloride. The combined organic phases are washed with water, then with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated, which leads to the formation of 1.9 g (8595), which is used without purification. Mass spectrum: 264.25 (MH). b-Benzyloxypyridine-3-carbaldehyde sh-- o o du 3

До розчину 2-бензилокси-5-бромпіридину (1.64г, б.2ммоль) у тетрагідрофурані (25мл, -782С) додають н-бутиллітію (2.5М у гексан, 2.61мл, 1.О5екв.). Через годину при температурі -789С додають диметилформамід (0.97мл, 2екв.) і суміш перемішують протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш швидко виливають у 595 водяний розчин, що перемішується, гідрокарбонату натрію (5Омл) і екстрагують диетиловим ефіром (Зх). Ефірну олію промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію, що призводить до утворення 1.16г (кількісний вихід) сч ов Вечовини, яку використовують без очищення. Мас спектр: 186.34 (МН). 2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(б-бензилоксипіридин-3-іл)-акрилової кислоти метиловий ефір (о)To a solution of 2-benzyloxy-5-bromopyridine (1.64g, b.2mmol) in tetrahydrofuran (25ml, -782C) is added n-butyllithium (2.5M in hexane, 2.61ml, 1.O5eq.). After an hour at a temperature of -789C, dimethylformamide (0.97 ml, 2 equiv.) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was quickly poured into a 595% stirred aqueous solution of sodium bicarbonate (50 mL) and extracted with diethyl ether (3). The essential oil is washed with brine, dried over magnesium sulfate, which leads to the formation of 1.16 g (quantitative yield) of Vechovyna, which is used without purification. Mass spectrum: 186.34 (MN). 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(b-benzyloxypyridin-3-yl)-acrylic acid methyl ether (o)

Що - ши ФWhat is F

Р У й -R U and -

До суспензії, що перемішується, трет-бутоксиду калію (0.440г, 1.7екв.) у хлористому метилені (25мл) при температурі -209Сб додають триметиловий ефір М-бензилоксикарбоніл-у-фосфоногліцину (1.3г, 1.7екв.) У « хлористому метилені (бмл). Отриманий розчин перемішують протягом 5 хвилин і обробляють 70 в-бензилоксипі -3-карб І і їй і н- ридин-З3-карбальдегідом (0.49г, 2.28ммоль) у хлористому метилені (бмл). Реакційну суміш с перемішують при температурі -202С протягом години, дають можливість поступово нагрітися до температури :з» 02 і виливають в окрему колбу, що містить воду і діетиловий ефір. Реакційну суміш екстрагують діетиловим ефіром (2х), промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують, що призводить до утворення 0.98г (кількісний вихід) у вигляді олії, яку використовують без очищення. Мас спектр: 419.32 (МН).To a stirred suspension of potassium tert-butoxide (0.440 g, 1.7 eq.) in methylene chloride (25 ml) at a temperature of -209Сb is added M-benzyloxycarbonyl-y-phosphonoglycine trimethyl ether (1.3 g, 1.7 eq.) in methylene chloride (bml). The resulting solution was stirred for 5 minutes and treated with 70 β-benzyloxypi-3-carb I and n-ridine-3-carbaldehyde (0.49 g, 2.28 mmol) in methylene chloride (bml). The reaction mixture is stirred at a temperature of -202C for an hour, allowed to gradually heat up to a temperature of 02C and poured into a separate flask containing water and diethyl ether. The reaction mixture is extracted with diethyl ether (2x), washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated, which leads to the formation of 0.98 g (quantitative yield) in the form of oil, which is used without purification. Mass spectrum: 419.32 (MH).

Го) ()-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(6-бензилоксипіридин-3-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір («в) се) о - | ро "І НИ,Ho) ()-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-propionic acid methyl ether ((c) se) o - | ro "And WE

СсОомМе н- о-Х / ооСсОомМе n- o-Х / oo

Ф) ко Колбу заповнюють метиловим ефіром 2-бензилоксикарбоніламіно-3-(б-бензилоксипіридин-3-іл)-акрилової кислоти (0.50г, 1.2ммоль), каталізатором Вількінсона (200мг, 0.2екв.), метанолом (бмл) і толуолом (Змл). бо Колбу продувають азотом, потім воднем, нагрівають до температури З352С і дають можливість перемішуватися в атмосфері водню протягом 4 днів. Реакційну суміш продувають азотом, розводять метанолом, фільтрують і концентрують, щоб одержати сирий продукт, який очищують за допомогою хроматографії на колонці, що призводить до утворення 145мг (2995). (--2-Аміно-3-(6б-бензилоксипіридин-3-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір б5F) The flask is filled with 2-benzyloxycarbonylamino-3-(b-benzyloxypyridin-3-yl)-acrylic acid methyl ether (0.50 g, 1.2 mmol), Wilkinson's catalyst (200 mg, 0.2 equiv.), methanol (bml) and toluene ( Zml). because the flask is blown with nitrogen, then with hydrogen, heated to a temperature of 352С and allowed to mix in a hydrogen atmosphere for 4 days. The reaction mixture was purged with nitrogen, diluted with methanol, filtered and concentrated to give the crude product, which was purified by column chromatography to give 145 mg (2995). (--2-Amino-3-(6b-benzyloxypyridin-3-yl)-propionic acid methyl ester b5

До розчину, що перемішується, 2-бензилоксикарбоніламіно-3-(6б-бензилоксипіридин-3-іл)-пропіонової кислоти метилового ефіру (13Омг, 0.3!ммоль) у хлористому метилені (мл, 022) додають йодид три метилсилілу (44мкл, 1.йекв.). Баню з льодом видаляють і перемішування продовжують протягом години. Реакційний розчин виливають у насичений розчин гідрокарбонату натрію, екстрагують етилацетатом (Зх), промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують, що призводить до утворення 81мг (9195), які використовують без очищення. Мас спектр: 287.37 (МН)". 75 (ї 3-3-(6-Бензилоксипіридин-3-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл)|-аміно)-пропі онової кислоти метиловий ефір н . чо в ноTrimethylsilyl iodide (44 µl, 1 Yeqv.). The ice bath is removed and stirring is continued for an hour. The reaction solution was poured into a saturated solution of sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate (3), washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated, resulting in the formation of 81 mg (9195), which was used without purification. Mass spectrum: 287.37 (MH)". 75 Piperidine-1-carbonyl)|-amino)-propionic acid methyl ether

М. ом п осн с ; а (8)M. om p osn s; and (8)

До розчину, що перемішується, 2-аміно-3-(б-бензилоксипіридин-3-іл)-пропіонової кислоти метилового ефіру (бОомг, 0.21ммоль) у хлористому метилені (їмл, 022) додають диімідазолкарбоніл (З4мг, 1.О0екв.). Через 15 хвилин через канюлю додають розчин З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-ону (58мг, 1.2екв) у їїTo a stirred solution of 2-amino-3-(b-benzyloxypyridin-3-yl)-propionic acid methyl ether (bOmg, 0.21mmol) in methylene chloride (mL, 022) was added diimidazolecarbonyl (34mg, 1.00eq.) . After 15 minutes, a solution of 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (58 mg, 1.2 eq) was added through the cannula to

Ххлористому метилені (0.5мл). Баню з льодом видаляють і перемішування продовжують протягом ночі. Реакційну їм суміш концентрують і очищують за допомогою хроматографії на колонці, що призводить до утворення 59мМг (5295). Мас спектр: 544.49 (МН). Ме.Methylene chloride (0.5 ml). The ice bath is removed and stirring is continued overnight. The reaction mixture is concentrated and purified using column chromatography, which leads to the formation of 59 mg (5295). Mass spectrum: 544.49 (MH). Me.

Приклад 59 о (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислотиExample 59 of (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid

Зо (1-(6-бензилоксипіридин-3-ілметил)-2-(11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетиліІ-амід со - Й в (Со «Zo (1-(6-benzyloxypyridin-3-ylmethyl)-2-(11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxoethylI-amide co - J in (Co «

М "й " Щ о - ОЗ ч МО ее Й ? ік пре ши АM "y " S h o - OZ h MO ee Y ? ik preshi A

До розчину, що перемішується, о 3-(6-бензилоксипіридин-3-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіон о ової кислоти метилового ефіру (59мг, 0.11ммоль) у метанолі (Змл) додають розчин моногідрату гідроксиду літію (9.1мг, 2екв.) у воді (0.5мл). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, - охолоджують до температури 02С, гасять шляхом додавання 1М соляної кислоти (0.15мл) і концентрують. СирийTo the stirred solution, o 3-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl|- amino)-propionic acid methyl ether (59 mg, 0.11 mmol) in methanol (3 mL) was added to a solution of lithium hydroxide monohydrate (9.1 mg, 2 equiv.) in water (0.5 mL). The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, - cooled to 02C, quenched by adding 1M hydrochloric acid (0.15ml) and concentrated. Raw

І продукт використовують без очищення. Сиру кислоту розчиняють у хлористому метилені (2мл, 0 ес) і обробляють послідовно 4-піперидинпіперидином (З34мг, 1.векв.), триетиламіном (ЗбБмкл, 2.Зекв.) і біс-2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфінхлоридом (З4мг, 1.2екв.). Баню з льодом видаляють і реакційній суміші дають дв Можливість перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрують і очищують за допомогою препаративної ТСХ, що призводить до утворення 30.Змг (41905). | С/М5 Іф (час затримки)-1.49 хвилин, 680.29 і) (МН). ко Приклад 60 (3-4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 60 2-П1,4Лбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілметил)-етил/|-амід б5 н -е пис оФчщиAnd the product is used without cleaning. The crude acid is dissolved in methylene chloride (2ml, 0 eq) and treated sequentially with 4-piperidinepiperidine (34mg, 1st equation), triethylamine (ZbBmcl, 2nd equation) and bis-2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphine chloride (34mg , 1.2 eq.). The ice bath is removed and the reaction mixture is allowed to stir overnight. The reaction mixture is concentrated and purified by preparative TLC, resulting in the formation of 30.Zmg (41905). | S/M5 If (delay time)-1.49 minutes, 680.29 i) (MN). Example 60 (3-4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 60 2-P1,4Lbipiperidinyl-1'-yl-2-oxo- 1-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-ylmethyl)-ethyl/|-amide

ІФ: СУ " о сх З мото нIF: SU " o sh Z moto n

Колбу заповнюють 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(6-бензилоксипіридин-3-ілметил)-2-(11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил|І-амідом (27мг, 0.04ммоль), паладієм на вугіллі (1095, 4мг) і метанолом (1мл). Колбу продувають азотом, потім воднем і дають можливість перемішуватися в атмосфері водню протягом ночі. Колбу знову продувають азотом і реакційну суміш фільтрують через целіт, що призводить до утворення 22.1мг (94965). І С/М8: (р (час затримки)-0.93 хвилин, 590.32 (МН).The flask is filled with 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(6-benzyloxypyridin-3-ylmethyl)-2-(11,4bipiperidinyl- 1'-yl-2-oxoethyl|I-amide (27 mg, 0.04 mmol), palladium on carbon (1095, 4 mg), and methanol (1 mL). The flask was purged with nitrogen, then with hydrogen, and allowed to stir under a hydrogen atmosphere overnight. again purged with nitrogen and the reaction mixture was filtered through celite, resulting in the formation of 22.1 mg (94965).I C/M8: (p (retention time)-0.93 minutes, 590.32 (MH).

Піперидин-1,4-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий ефір, 4-етиловий ефір і с | оPiperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ether, 4-ethyl ether and c | at

До розчину етилізоніпектонату (5.00г, 0.032моля) і триетиламіну (4.9мл, 0.035ммоль) у дихлорметані (25мл) при температурі 09С повільно додають розчин ди-трет-бутилдикарбонату (7.2г, 0.03Змоля) у дихлорметані (25мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, після цього її промивають тричі гідросульфатом калію й один раз розсолом. Органічний екстракт сушать над безводним сульфатом натрію, /|Їч« фільтрують і концентрують у вакуумі, що призводить до утворення бажаного продукту (8.23г, 10095) у вигляді м безбарвної олії. "Н ЯМР (СеОв, 500Мгц) 5 3.88 (кв, 9У-7.5гц, 2Н), 2.52 (м, 1Н), 1.60-1.48 (м, 5Н), 1.42 (с,To a solution of ethylisonipectonate (5.00g, 0.032mol) and triethylamine (4.9ml, 0.035mmol) in dichloromethane (25ml) at a temperature of 09C, a solution of di-tert-butyl dicarbonate (7.2g, 0.03mmol) in dichloromethane (25ml) is slowly added. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight, after which it is washed three times with potassium hydrosulfate and once with brine. The organic extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the desired product (8.23 g, 10095) as a colorless oil. "H NMR (SeOv, 500MHz) 5 3.88 (sq, 9U-7.5Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 5H), 1.42 (s,

ОН), 0.92 (т, ЗН). Мас спектр: 280.44 (МеМа)". б» 4-(2-Нітробензил)-піперидин-1,4-дикарбоновоїкислоти 1-трет-бутиловий ефір 4-етиловий ефір о оОН), 0.92 (t, ЗН). Mass spectrum: 280.44 (MeMa)". b" 4-(2-Nitrobenzyl)-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ether 4-ethyl ether o o

Мо: со твMo: so TV

Х « оо й Ж з с :з» До розчину піперидин-1,4-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилового ефіру, 4-етилового ефіру (8.23Гг, 0.0З32моля) у тетрагідрофурані (85мл) повільно додають розчин натрій бістриметилсиліл)аміду (44мл, 15 0.044моля). Потім отриману суміш перемішують при температурі -782С протягом години, додають розчин о 2-нітробензилброміду (8.21г, 0.03вмоля). Реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Потім її концентрують і осад розподіляють між водою і етилацетатом. («в») Органічний екстракт промивають розсолом, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і со концентрують під вакуумом. Кінцевий продукт очищують з комплексу реакційної суміші за допомогою хроматографії на колонці із силікагелю (елюент-гексан-етилацетат 4:1), що призводить до утворення бажаногоTo a solution of piperidine-1,4-dicarboxylic acid of 1-tert-butyl ether, 4-ethyl ether (8.23 g, 0.032 mol) in tetrahydrofuran (85 ml) is slowly added a solution of sodium bistrimethylsilyl)amide (44 ml, 15 0.044 moles). Then the resulting mixture is stirred at a temperature of -782C for an hour, a solution of 2-nitrobenzyl bromide (8.21 g, 0.03 vmol) is added. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirred overnight. Then it is concentrated and the precipitate is partitioned between water and ethyl acetate. ("c") The organic extract is washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and co-concentrated under vacuum. The final product is purified from the complex reaction mixture by chromatography on a silica gel column (eluent-hexane-ethyl acetate 4:1), which leads to the formation of the desired

Ш- продукту (1.61г, 1390) у вигляді олії коричневого кольору. Мас спектр: 415.38 (ММа)". "м 4-(2-Амінобензил)-піперидин-1,4-дикарбонової кислоти 1-я?рет-бутиловий ефір, 4-етиловий ефір (Ф, зд во 7 чSh- product (1.61g, 1390) in the form of brown oil. Mass spectrum: 415.38 (MMa).

Суміш 4-(2-нітробензил)-піперидин-1,4-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилового ефіру, 4-етилового ефіру (1,61г, 4.102ммоль) і 10-95 паладію на вугіллі (0.10г) у етанолі (190мл) гідрують під тиском 5Опсі протягом ночі. Отриману суміш фільтрують через подушку з целіту і фільтрат концентрують під вакуумом, що призводить до утворення бажаного продукту (1.29г, 9995) у вигляді безбарвної олії. Мас спектр: 363.45 (МН) 7. бо Гідрохлорид 4-(2-амінобензил)-піперидин-4-карбонової кислоти етилового ефіру о мно 75о и н.сA mixture of 4-(2-nitrobenzyl)-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ether, 4-ethyl ether (1.61g, 4.102mmol) and 10-95 palladium on carbon (0.10g) in ethanol ( 190 ml) hydrogenated under a pressure of 5 Opsi during the night. The resulting mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under vacuum to give the desired product (1.29g, 9995) as a colorless oil. Mass spectrum: 363.45 (MH) 7. bo Hydrochloride of 4-(2-aminobenzyl)-piperidine-4-carboxylic acid of ethyl ether at mno 75o and n.s.

До розчину 4-(2-амінобензил)-піперидин-1,4-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилового ефіру, 4-етилового ефіру (1.29г, 4.102ммоль) у дихлорметані (ЯІ5мл) додають 4.0М розчин соляної кислоти в діоксані (5мл).A 4.0 M solution of hydrochloric acid in dioxane ( 5 ml).

Отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Концентрування розчину під вакуумом 7/0 призводить до утворення названої сполуки (1.23г, 10090) у вигляді твердої речовини білого кольору, що використовують у наступній стадії без очищення. Мас спектр: 263.40 (МН).The resulting solution is stirred at room temperature overnight. Concentration of the solution under vacuum 7/0 leads to the formation of the named compound (1.23 g, 10090) as a white solid, which is used in the next step without purification. Mass spectrum: 263.40 (MN).

З,4-Бензо-2,9-діазаспіро|5.5|андека-1-он нZ,4-Benzo-2,9-diazaspiro|5.5|andeca-1-one n

ГА о ннGA about nn

Розчин гідрохлориду 4-(2-амінобензил)-піперидин-4-карбонової кислоти етилового ефіру (1.23г, 4.102ммоль) розчиняють у метанолі й отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин сильно розводять водою і пропускають через невелику подушку у вигляді гідроксиду АСО 1-Х2 іонообмінної смоли (100-200-коміркова), шляхом елюювання 5095 водним розчином метанолу. Випарювання зібраних фракцій призводить до утворення бажаного продукту (0.89г, 10095) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР с ов (СОзОр, 500Мгц) 5 7.23 (м, 2Н), 7.05 (д, уУ-7.5гц, 1Н), 6.89 (д, У-8.Огц, 71Н), 3.46-3.41 (м, 2Н), 3.34-3.30 (м, 2Н), 2.14-2.09 (м, 2Н), 1.73-1.67 (м, АН). Мас спектр: 217.46 (МН). о (К)-2-Аміно-3-бензо|б|гіофен-З3-іл-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-пропан-1-он, дигідрохлорид й т зеA solution of 4-(2-aminobenzyl)-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ether hydrochloride (1.23 g, 4.102 mmol) was dissolved in methanol and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The solution is strongly diluted with water and passed through a small pillow in the form of hydroxide ACO 1-X2 ion-exchange resin (100-200 cells), by elution with 5095 aqueous methanol solution. Evaporation of the collected fractions leads to the formation of the desired product (0.89g, 10095) as a white solid. "H-NMR with ov (COzOr, 500MHz) 5 7.23 (m, 2H), 7.05 (d, uU-7.5hz, 1H), 6.89 (d, U-8.Ohz, 71H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, AN). Mass spectrum: 217.46 (MH). o (K)-2-Amino-3-benzo |b|giophen-Z3-yl-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-propan-1-one, dihydrochloride and t ze

До розчину, що добре перемішують, З3-бензо|бБ)гіофен-3-іл-(2К)-2-трет-бутоксикарбоніламінопропіонової 00 кислоти (1.0г, З. ммоль) у хлористому метилені (ЗОмл) при кімнатній температурі додають 4-піперидинопіперидин (57Змг, З.А4мМмоль), триетиламін (1.Змл, 9.Зммоль), потімTo a well-stirred solution of 3-benzo[b]thiophen-3-yl-(2K)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionic acid (1.0 g, 3 mmol) in methylene chloride (30 ml) at room temperature is added 4- piperidinopiperidine (57 µg, 3.А4 mmol), triethylamine (1.µml, 9.µmol), then

З-(діегоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он (1.02г, З.А4ммоль). Через З години реакційну суміш « обробляють водним розчином гідрокарбонату натрію (15мл), розсолом (2Омл) і сушать (сульфатом натрію). Сиру суміш очищують за допомогою флеш хроматографії, використовуючи 595 метанол у хлористому метилені, що щей с призводить до утворення (1К)-1-бензо|бІгіофен-3-ілметил-2-1/1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил)-карбамінової ц кислоти трет-бутилового ефіру Кк) 8290 виходом. ,» (1Кк)-1-бензо|бІгіофен-3-ілметил-2-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (1.2г, 2.54ммоль) у хлористому метилені (5мл) додають до насиченого розчину соляної кислоти в діоксані (2Омл) і перемішують протягом 2 годин. Розчинники видаляють, що призводить до утворення (ог) (22)-2-аміно-3-бензо|б|гіофен-З-іл-1-11,4біпіперидиніл-1"-іл-пропан-1-он, дигідрохлорид з 9895 виходом. "Н-ЯМР о (500Мгц, СО300):5 7.98-7.88 (м, 2Н), 7.55-7.40 (м, ЗН), 4.85-4.83 (м, 1Н), 3.66-2.68 (м, 9Н), 1.92-1.44 (м, 12Н). Мас спектр: 372 (МН). ісе) Приклад 61 -і 50 (К)-1-Оксо-3,4-бензо-2,9-діазаспіро І5.5І1 ундек-3-єн-9-карбонової кислоти ч (1-бензо|бІгіофен-3-ілметил-2-(1,4Ї біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил)-амід о; ( ї " воно з --НН з Ух у3-(diehoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (1.02g, 3.A4mmol). After three hours, the reaction mixture is treated with an aqueous solution of sodium bicarbonate (15 ml), brine (2 ml) and dried (sodium sulfate). The crude mixture was purified by flash chromatography using 595 g of methanol in methylene chloride to give (1K)-1-benzo|bHiophen-3-ylmethyl-2-1/1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2- oxoethyl)-carbamic acid tert-butyl ether Kk) 8290 yield. ,» (1Kk)-1-benzo|bithiophen-3-ylmethyl-2-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxoethyl)-carbamic acid tert-butyl ether (1.2g, 2.54mmol) in methylene chloride (5ml ) is added to a saturated solution of hydrochloric acid in dioxane (2 Oml) and stirred for 2 hours. Solvents are removed, resulting in the formation of (o) (22)-2-amino-3-benzo|b|hiophene-3-yl-1-11,4bipiperidinyl-1"-yl-propan-1-one, dihydrochloride with 9895 output. "H-NMR o (500MHz, СО300):5 7.98-7.88 (m, 2Н), 7.55-7.40 (m, ЗН), 4.85-4.83 (m, 1Н), 3.66-2.68 (m, 9Н), 1.92-1.44 (m, 12Н). Mass spectrum: 372 (MH). ise) Example 61 - and 50 (K)-1-Oxo-3,4-benzo-2,9-diazaspiro I5.5I1 undec-3-ene-9-carboxylic acid h (1-benzo|bithiophen-3-ylmethyl -2-(1,4-bipiperidinyl-1'-yl-2-oxoethyl)-amid o;

Ми о 60 оWe are at 60 o

До розчину 2-аміно-3-бензо|б)гіофен-3-іл-1-(1,4біпіперидиніл-1"-іл-пропан-1-ону (50.Омг, 0.135ммоль) У 1,2-дихлоретані (1.5мл) додають М,М'-дисукцинімідилкарбонат (34.бмг, 0.135ммоль) і диізопропілетиламін (О.0Омл, 0.500ммоль). Отриманий розчин перемішують протягом години, у цей момент додають в 3,4-бензо-2,9-діазаспіро|5.5|андека-1-он (30.4мг, 0.140ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і концентрують. Очищення здійснюють за допомогою преперативної НРІС з реверсивною фазою, що призводить до утворення бажаного продукту (75.5мг, 7790) у вигляді олії коричневого кольору.To a solution of 2-amino-3-benzo|b)thiophen-3-yl-1-(1,4bipiperidinyl-1"-yl-propan-1-one (50.Omg, 0.135 mmol) in 1,2-dichloroethane ( 1.5ml) add M,M'-disuccinimidyl carbonate (34.bmg, 0.135mmol) and diisopropylethylamine (0.00ml, 0.500mmol). The resulting solution is stirred for an hour, at which point 3,4-benzo-2,9- diazaspiro|5.5|andeca-1-one (30.4mg, 0.140mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated. Purification was carried out by reverse-phase preparative HPLC to give the desired product (75.5mg, 7790) in the form of a brown oil.

ТНА-ЯМР (СО5О0, 500Мгц) 5 7.92-7.85 (м, 2Н), 7.44-7.34 (м, ЗН), 7.21-7.16 (м, 2Н), 7.00 (т, 9У-7.Огц, 1Н), 6.86 (т, 9У-8.5гц, 1Н), 5.15-5.02 (м, 7Н), 4.12-4.45 (м, 1Н), 3.95-3.20 (м, 8Н), 3.18-2.92 (м, 4Н), 2.92-2.15 (м, 2Н), 2.75-2.63 (м, 1Н), 2.40-2.30 (м, 1Н), 2.08-1.64 (м, 8Н), 1.58-1.20 (м, 6Н). Мас спектр: 614.37 (МН).TNA-NMR (СО5О0, 500MHz) 5 7.92-7.85 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, ЗН), 7.21-7.16 (m, 2Н), 7.00 (t, 9У-7.Огц, 1Н), 6.86 (t, 9U-8.5Hz, 1H), 5.15-5.02 (m, 7H), 4.12-4.45 (m, 1H), 3.95-3.20 (m, 8H), 3.18-2.92 (m, 4H), 2.92-2.15 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.64 (m, 8H), 1.58-1.20 (m, 6H). Mass spectrum: 614.37 (MH).

Приклад 62Example 62

М-К1КО-1-(Бензо|бІгієн-3-ілметил-4-(1,4-біпіперидині-1-іл-2-оксоетил/|-3',4"-дигідро-2-оксоспіро-Іпіпериди 70. н-4,А4(1Н)-хінолін|-1-карбоксамід о 8 й щ Мн н бр" б.M-K1KO-1-(Benzo|bHyen-3-ylmethyl-4-(1,4-bipiperidini-1-yl-2-oxoethyl)/|-3',4"-dihydro-2-oxospiro-Ipiperides 70. n -4,А4(1Н)-quinoline|-1-carboxamide o 8 и щ Mn n br" b.

Одержують відповідно до методики, описаної для одержання (К)-1-оксо-3,4-бензо-2,9-діазаспіро|5.5)ундек-З-єн-9-карбонової кислоти (1-бензо|бІгіофен-3-ілметил-2-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил)-аміду з 34 -дигідро-2-оксоспіро-Іпіперидин-4,4(1Н)-хіноліну |М.5. Спатбреге, ей аїЇ.,, У. Меа. Спет., 1992, З5, сем 2033-2039; МО-94/13696Ї. "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5: 0.35 (1Н, м), 0.79 (1Н, м), 1.2-2.1 (12Н, м), 2.22 (БН, о мМ), 2.38 (2Н, м), 2.74 (2Н, АВа), 3.19 (ЗН, м), 3.33 (2Н, м), 3.65 (ІН, д), 3.80 (ІН, м), 3.93 (1Н, т), 4.49 (ІН, д), 5.31 (ІН, т), 5.96 (ІН, т), 6.89 (1Н, д), 7.05 (ІН, т), 7.18 (1Н, д), 7.26 (1Н, м), 7.33 (1Н, м), 7.4О (1Н, м), 7.78 (1Н, м), 7.96 (1Н, Аба), 9.01 (1Н, уширений с), 9.17 (1Н, уширений с). Мас спектр: 614.36 (МН).Obtained according to the method described for the preparation of (K)-1-oxo-3,4-benzo-2,9-diazaspiro|5.5)undec-3-ene-9-carboxylic acid (1-benzo|bithiophen-3-ylmethyl -2-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxoethyl)-amide from 34-dihydro-2-oxospiro-Ipiperidine-4,4(1H)-quinoline |M.5. Spatbrege, ey aiYi.,, U. Mea. Spet., 1992, Z5, sem 2033-2039; MO-94/13696Y. "H-NMR (SOCI3, 500 MHz) 5: 0.35 (1H, m), 0.79 (1H, m), 1.2-2.1 (12H, m), 2.22 (BN, o mM), 2.38 (2H, m), 2.74 (2Н, АВа), 3.19 (ЗН, m), 3.33 (2Н, m), 3.65 (IN, d), 3.80 (IN, m), 3.93 (1Н, t), 4.49 (IN, d), 5.31 ( IN, t), 5.96 (IN, t), 6.89 (1Н, d), 7.05 (IN, t), 7.18 (1Н, d), 7.26 (1Н, m), 7.33 (1Н, m), 7.4О ( 1H, m), 7.78 (1H, m), 7.96 (1H, Aba), 9.01 (1H, broadened c), 9.17 (1H, broadened c). Mass spectrum: 614.36 (MH).

Приклад 63 -Example 63 -

М-К1КО-1-(Бензо|бІгієн-3-ілметил-2-(1,4-біпіперидині-1-іл-2-оксоетил/|-3',4"-дигідро-1-оксоспіро-І(Іпіпериди ч- н-4,4(1Н)-ізохінолін|-1-карбоксамід (22) н 8 М. -но (ав)M-K1KO-1-(Benzo|bHyen-3-ylmethyl-2-(1,4-bipiperidin-1-yl-2-oxoethyl)/|-3',4"-dihydro-1-oxospiro-I(Ipiperidin - n-4,4(1H)-isoquinoline|-1-carboxamide (22) n 8 M. -no (ав)

ХУHuh

Й сові; й о, 5 - с Одержують відповідно до методики, описаної для одержання ; т (К)-1-оксо-3,4-бензо-2,9-діазаспіро|5.5)ундек-3-єн-9-карбонової кислоти (1-бензо|бІгіофен-3-ілметил-2-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил)-аміду з 2,3-дигідро-1-оксоспіро-Іпіперидин-4,4(1Н)-ізохіноліну |М.5. Спатбреге, еї аїЇ., 9. Мей. Спет., 1992, З5,And owls; and o, 5 - s Obtained according to the method described for obtaining; t (K)-1-oxo-3,4-benzo-2,9-diazaspiro|5.5)undec-3-ene-9-carboxylic acid (1-benzo|bigiophen-3-ylmethyl-2-11,4Dbipiperidinyl- 1'-yl-2-oxoethyl)-amide from 2,3-dihydro-1-oxospiro-Ipiperidine-4,4(1H)-isoquinoline |M.5. Spatbrege, ей аиЙ., 9. May. Spet., 1992, Z5,

Го! 2033-2039; УУО-94/136961. "Н-ЯМР (СОСІз, 500Мгц) 5 0.01 (1Н, м), 0.78 (1Н, м), 1.1-2.0 (12Н, м), 2.15-2.30 (5 Н, м), 2.74 (1Н, т), 3.0-3.6 (9Н), 3.89 (2Н, м), 4.46 (1Н, д), 5.29 (1Н, м), 5.62 (1ІН, д), 6.47 (1Н, о уширений с), 7.38 (5 Н, м), 7.51 (1Н, м), 7.77 (ІНвм), 7.85 (1Н, м), 8.11 (1Н, д). Мас спектр: 614.42 (МН) 7. (се) Приклад 64 -1 50 М-К1КО-1-(Бензо|бгієн-3-ілметил-2-(1,4-біпіперидині-1-іл-2-оксоетил/|-1,2'-дигідро-2-оксоспіро|(4Н-3,1-бен зоксазин-4,4"-піперидин|-1-карбоксамід що з - о 7 9 он а ОО ко о" 60 Одержують відповідно до методики, описаної для одержання (К)-1-оксо-3,4-бензо-2,9-діазаспіро|5.5)ундек-З-єн-9-карбонової кислоти (1-бензо|бІгіофен-3-ілметил-2-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил)-амід з 1,2-дигідро-2-оксоспіро-І(4Н-3,1-бензоксазин-4,4'-піперидину, одержують відповідно до методики, описаної вGo! 2033-2039; UUO-94/136961. "H-NMR (SOCIz, 500 MHz) 5 0.01 (1Н, m), 0.78 (1Н, m), 1.1-2.0 (12Н, m), 2.15-2.30 (5 Н, m), 2.74 (1Н, t), 3.0-3.6 (9H), 3.89 (2H, m), 4.46 (1H, d), 5.29 (1H, m), 5.62 (1IN, d), 6.47 (1H, o widened s), 7.38 (5 H, m ), 7.51 (1Н, m), 7.77 (INvm), 7.85 (1Н, m), 8.11 (1Н, d). Mass spectrum: 614.42 (МН) 7. (se) Example 64 -1 50 М-К1КО-1 -(Benzo|bhien-3-ylmethyl-2-(1,4-bipiperidini-1-yl-2-oxoethyl/|-1,2'-dihydro-2-oxospiro|(4H-3,1-benzoxazin- 4,4"-piperidine|-1-carboxamide that z - o 7 9 on a OO ko o" 60 Obtained according to the method described for obtaining (K)-1-oxo-3,4-benzo-2,9- diazaspiro|5.5)undec-Z-ene-9-carboxylic acid (1-benzo|bithiophen-3-ylmethyl-2-(1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxoethyl)-amide with 1,2-dihydro- 2-oxospiro-I(4H-3,1-benzoxazine-4,4'-piperidine, obtained according to the method described in

ІТакаї, еї аІ.; Спет. Ріагт. Ви. 1985, 33, 1129-1139), що призводить до утворення названої сполуки (7695). 65 Мас спектр: 616 (МН)". Ке1.42.ITakai, ei aI.; Spent React. You. 1985, 33, 1129-1139), which leads to the formation of the named compound (7695). 65 Mass spectrum: 616 (MH)". Ke1.42.

Проміжні сукцинатні сполуки і приклади З3-Бензо|бІгіофен-3-іл-акрилова кислотаIntermediate succinate compounds and examples 3-Benzo|bithiophen-3-yl-acrylic acid

ЗWITH

(ГУ чооон(GU choooo

Суспензію 1-бензотіофен-3-карбальдегіду (4.9г, 0.0Змоля), малонову кислоту (6.бг, 0.0бмоля) і піперидин (Імл) у 700мл безводного піридину нагрівають при температурі 11092 протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розчинник видаляють у вакуумі. Осад поміщають у 10Омл води і додають 1М розчин соляної кислоти, щоб довести рН цього розчину до значення, що приблизно дорівнює 3. 7/0 Суспензію фільтрують і тверду речовину жовтого кольору збирають, промивають водою (Зх5Омл) і концентрують у вакуумі, що призводить до утворення необхідного продукту із 9595 чистотою (5.65г, 91905).A suspension of 1-benzothiophene-3-carbaldehyde (4.9 g, 0.0 mol), malonic acid (6.bg, 0.0 mol) and piperidine (Iml) in 700 ml of anhydrous pyridine is heated at a temperature of 11092 overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo. The precipitate is placed in 10 Oml of water and 1 M hydrochloric acid is added to bring the pH of this solution to approximately 3. 7/0 The suspension is filtered and the yellow solid is collected, washed with water (3x5Oml) and concentrated in vacuo to give formation of the required product with 9595 purity (5.65g, 91905).

З-Бензо|бІгіофен-3З-іл-пропіонова кислота гZ-Benzo|bHiophen-3Z-yl-propionic acid g

Ї сонShe sleeps

Суспензію З-бензо|БІгіофен-З-іл-акрилової кислоти: (5.бг, 0.027моля) і 1095 Ра/С (б0Омг) у суміші 1:1 метанол/етилацетат (5Омл) гідрують в апараті Парра під тиском 5Опсі протягом ночі. Суміш фільтрують і концентрують, що призводить до утворення сирого продукту без подальшого очищення (приблизно 10095 зміна). 2 Мас спектр: 205(МН)7. 3-(3-Бензо|БІгіофен-З3-іл-пропіоніл)-4А(К)-бензилоксазолідин-2-он 5 се з виь ну 0 о (8)A suspension of 3-benzo|bithiophene-3-yl-acrylic acid: (5.bg, 0.027mol) and 1095 Ra/C (b0Omg) in a mixture of 1:1 methanol/ethyl acetate (5Oml) is hydrogenated in a Parr apparatus under a pressure of 5Opsi overnight . The mixture is filtered and concentrated to give the crude product without further purification (about 10095 change). 2 Mass spectrum: 205(MH)7. 3-(3-Benzo|BIgiophen-3-yl-propionyl)-4A(K)-benzyloxazolidin-2-one 5 se z vy nu 0 o (8)

До розчину З3-бензо|бІгіофен-З-іл-пропіонової кислоти (2.1г, 0.01Омоля), триетиламіну (4.12г, 0.04Омоля) у безводному тетрагідрофурані (10О0мл) при температурі 0С додають півалоілхлорид (1.3вмл, 0.011моля). Після перемішування протягом 1.5 годин при температурі 0 оС додають хлорид літію (0.475г, 0.011моля) і - 30 (К)-4-бензил-2-оксазолідинон (1.988г, 0.011моля). Реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури і її перемішують протягом ночі. Потім суміш промивають водою (3 х15Омл). Органічний шар - відокремлюють, сушать і випарюють, що призводить до утворення сирого продукту. Названий продукт Ге) одержують у вигляді олії коричневого кольору (9095) за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, за рахунок о елюювання 10095 хлористим метиленом. Ці сполуки використовують безпосередньо в наступній методиці. 35 3(5)-Бензо|б|Ігіофен-3-ілметил-4-(4-бензил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-4-оксо масляної кислоти трет-бутиловий (ее) ефір о А 5 " о « 40 о - с виь о г» ЯPivaloyl chloride (1.3 ml, 0.011 mol) was added to a solution of 3-benzo|bithiophene-3-yl-propionic acid (2.1 g, 0.01 mol), triethylamine (4.12 g, 0.04 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (1000 ml) at a temperature of 0C. After stirring for 1.5 hours at a temperature of 0 oC, add lithium chloride (0.475 g, 0.011 mol) and - 30 (K)-4-benzyl-2-oxazolidinone (1.988 g, 0.011 mol). The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and is stirred overnight. Then the mixture is washed with water (3 x 15 Oml). The organic layer is separated, dried and evaporated, which leads to the formation of a crude product. The named product Ge) is obtained as a brown oil (9095) using flash chromatography on silica gel, due to elution of 10095 with methylene chloride. These compounds are used directly in the following method. 35 3(5)-Benzo|b|Hiyophen-3-ylmethyl-4-(4-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-4-oxo butyric acid tert-butyl (ee) ether o A 5 " o " 40 o - s vy o g" Ya

У розчин 3-(3-бензо|б|гіофен-3-іл-пропіоніл)-4-бензилоксазолідин-2-ону (3.3Б5г, 9.18ммоль) у 1Обмл 45 безводного тетрагідрофурану при температурі -78еС додають диізопропіламід літію в тетрагідрофурані (6б.1Тмл, (ее) 11.01ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин. Потім додають трет-бутилбромацетат (1.62мол, о 11.01ммоль) при температурі -782С, суміш перемішують протягом ночі, при цьому їй дають можливість нагрітися до кімнатної температури. Розчинник випарюють і осад розводять етилацетатом. Органічний шар промивають ре) водою (З3х1О0Омл), сушать, фільтрують і концентрують, що призводить до утворення сирого продукту. Названий -І 20 продукт одержують шляхом фільтрування через подушку із силікагелю, шляхом елюювання хлористим метиленом (4996). "М 2(5)-Бензо|б|гіофен-3-ілметил бурштинової кислоти 4-трет-бутиловий ефірLithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (6b .1 Tml, (ee) 11.01 mmol) and the reaction mixture is stirred for 30 minutes. Then, tert-butyl bromoacetate (1.62 mol, 11.01 mmol) was added at a temperature of -782C, the mixture was stirred overnight, and it was allowed to warm to room temperature. The solvent is evaporated and the precipitate is diluted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water (3x100 ml), dried, filtered and concentrated, which leads to the formation of a crude product. The product named -I 20 is obtained by filtration through a pad of silica gel, by elution with methylene chloride (4996). "M 2(5)-Benzo|b|giophen-3-ylmethyl succinic acid 4-tert-butyl ether

АAND

8 о ее о,8 o ee o,

Ге 60 Й йGe 60 Y and

У розчин, що перемішується,In a stirred solution,

З-бензо|бІтіофен-3-ілметил-4-(4-бензил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-4-оксомасляної кислоти трет-бутилового ефіру (2.15г, 4.49ммоль) у тетрагідрофурані (5Омл) і воді (ЗОмл) при температурі 09С додають 3095 водяний розчин пероксиду водню (мл), потім гідроксид літію (0.2155г, 8.98ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі. б Тетрагідрофуран видаляють у вакуумі й отриманий розчин підкислюють 1095 розчином лимонної кислоти й екстрагують етилацетатом (Зх5Омл). Органічний шар промивають розчином гідросульфіту натрію, сушать і концентрують, що призводить до утворення названого продукту. 3(5)-Бензо|бІгіофен-3-ілметил-4-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-оксо-масляної кислоти трет-бутиловий ефір 5 - о уй обу» 2Z-benzo|bIthiophen-3-ylmethyl-4-(4-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-4-oxobutyric acid tert-butyl ether (2.15g, 4.49mmol) in tetrahydrofuran (5Oml) and water (30ml) at a temperature of 09C, add 3095 of an aqueous solution of hydrogen peroxide (ml), then lithium hydroxide (0.2155g, 8.98mmol). The reaction mixture is stirred overnight. b Tetrahydrofuran is removed in vacuo and the resulting solution is acidified with 1095% citric acid solution and extracted with ethyl acetate (3x5Oml). The organic layer is washed with a solution of sodium hydrosulfite, dried and concentrated, which leads to the formation of the named product. 3(5)-Benzo|bithiophen-3-ylmethyl-4-11,4-bipiperidinyl-1'-yl-4-oxo-butyric acid tert-butyl ether 5 - o uy obu» 2

Розчин 2-бензо|б|гтіофен-3-ілметил бурштинової кислоти 4-трет-бутилового ефіру (1.8420г, 5.7бммоль), піперидилпіперидину (1.2240г, 7.28ммоль) і триетиламіну (0.7353г, 7.28ммоль) у 10О0мл хлористого метилену обробляють 3-(діетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-оном (ОЕРВТ, 1.8953г, 6.З34ммоль). Суміш перемішують протягом ночі і після цього її промивають водою (З х4Омл). Органічний шар сушать, фільтрують і 7/5 Концентрують у вакуумі, що призводить до утворення сирого продукту. Його потім очищують за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, шляхом елюювання 0-1095 2М аміаком у суміші метанол/хлористий метилен, що призводить до утворення бажаного продукту. Цей продукт використовують надалі без очищення. 3(5)-Бензо|б|гіофен-3-ілметил-4-(11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-оксо-масляна кислота 20 5 оA solution of 2-benzo|b|gthiophen-3-ylmethyl succinic acid 4-tert-butyl ether (1.8420g, 5.7bmmol), piperidylpiperidine (1.2240g, 7.28mmol) and triethylamine (0.7353g, 7.28mmol) in 10O0ml of methylene chloride is treated 3-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (OERVT, 1.8953 g, 6.334 mmol). The mixture is stirred overnight and then washed with water (Z x 4 Oml). The organic layer is dried, filtered and 7/5 concentrated in vacuo to give the crude product. It is then purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 0-1095 2M ammonia in a mixture of methanol/methylene chloride, which leads to the formation of the desired product. This product is used further without cleaning. 3(5)-Benzo|b|giophen-3-ylmethyl-4-(11,4bipiperidinyl-1'-yl-4-oxo-butyric acid 20 5 o

Сов о с 25 оSov o c 25 o

Розчин 3-бензо|б)гіофен-3-ілметил-4-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-4-оксо-масляної кислоти трет-бутилового ефіру в 15мл хлористого метилену обробляють трифтороцтовою кислотою (Змл) і реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випарюють, що призводить до утворення відповідної трифторацетатної солі названого продукту (9995). рч- 30 Приклад 65 1-11,4ДБіпіперидиніл-1'-іл-2-(3(5)-Бензо|БІгіофен-3-ілметил)-4-|-1,2'-дигідро-2-оксоспіро-(4Н-3",1-бензо - ксазин-4,4"-піперидиніл)-бутан-1,4-діон Ф «в) 8 о 35 ГУ мн г)A solution of 3-benzo|b)giophen-3-ylmethyl-4-(1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-4-oxo-butyric acid tert-butyl ether in 15 ml of methylene chloride is treated with trifluoroacetic acid (3 ml) and the reaction mixture is stirred for overnight at room temperature. The solvent is evaporated, resulting in the formation of the corresponding trifluoroacetate salt of the title product (9995). rch- 30 Example 65 1-11.4DBipiperidinyl-1'-yl-2-(3(5)-Benzo|BIhiophene-3 -ylmethyl)-4-|-1,2'-dihydro-2-oxospiro-(4H-3",1-benzo-xazin-4,4"-piperidinyl)-butane-1,4-dione F «c) 8 o'clock 35 GU mn g)

Й 0-й о оAnd 0th o o

М « 40 С т с н » оM « 40 St s n » o

Розчин З-бензо|бІтіофен-3-ілметил-4-І11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-оксо-масляної кислоти (25.Омг, со 0.обОоммоль), 1,2-дигідро-2-оксоспіро-4Н-3,1-дигідробензоксазин-4",4-піперидину (15.7мг, 0.072ммоль) і триетиламіну (7.3мг, 0.072ммоль) у БбБмл хлористого метилену при кімнатній температурі обробляють (ав) З-(діетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-оном (ОЕРВТ, 21.5мг, 0.072ммоль). Розчин перемішують с протягом ночі і після цього його промивають водою (Зхбмл). Органічний шар сушать, концентрують і сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, елююючи 0-1095 2М аміаком у суміші -і метанол/хлористий метилен, що призводить до утворення бажаного продукту із 6095 виходом. І! С/М5: їр (часA solution of 3-benzo|bithiophen-3-ylmethyl-4-11,4-bipiperidinyl-1'-yl-4-oxo-butyric acid (25.Omg, so 0.obOmmol), 1,2-dihydro-2-oxospiro-4H -3,1-dihydrobenzoxazine-4",4-piperidine (15.7 mg, 0.072 mmol) and triethylamine (7.3 mg, 0.072 mmol) in BbBml of methylene chloride at room temperature are treated with (α) 3-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2, 3-benzotriazin-4(3H)-one (OERVT, 21.5 mg, 0.072 mmol). The solution was stirred overnight and then washed with water (3 mL). The organic layer was dried, concentrated, and the crude product was purified by flash chromatography on silica gel , eluting with 0-1095 2M ammonia in a mixture of methanol/methylene chloride, which leads to the formation of the desired product in 6095 yield.

І затримки)-1.34 хвилин, 615.45 (МН). 2-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметилен)-бурштинової кислоти 1-метиловий ефір он ї йAnd delays)-1.34 minutes, 615.45 (MN). 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethylene)-succinic acid 1-methyl ether

ММ, оMM, Fr

М о тосн»зM o tosn»z

ГФ) н ко До суміші 7-метиліндазолальдегіду (0.2619г, 1.64ммоль) і ОВЕ-4 двохосновного ефіру (диметилсукцинат) (0.32мл, 2.45ммоль) у трет-бутанолі (20мл) додають трет-бутоксид калію (0.4036г, 3.6ббммоль). Реакційну суміш во нагрівають при температурі 502С протягом 2 годин в атмосфері азоту. Ще через 16 годин при кімнатній температурі розчинник видаляють у вакуумі й осад поміщають у воду (10Омл) і екстрагують етилацетатом (Зх5Омл). Водний шар підкислюють 1М розчином соляної кислоти до значення рН, рівного 3-4, і екстрагують етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднаний розчин етилацетату сушать і концентрують у вакуумі, що призводить до утворення сирого продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (9995, цис/транс ізомер приблизно 40:60). 65 Сиру суміш використовують для наступної стадії без очищення. Мас спектр: 275 (МН). (--2-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-бурштинової кислоти 1-метиловий ефір онHF) n ko To a mixture of 7-methylindazolaldehyde (0.2619g, 1.64mmol) and OBE-4 dibasic ether (dimethyl succinate) (0.32ml, 2.45mmol) in tert-butanol (20ml) potassium tert-butoxide (0.4036g, 3.6ppmmol) is added ). The reaction mixture is heated at a temperature of 502C for 2 hours in a nitrogen atmosphere. After another 16 hours at room temperature, the solvent is removed under vacuum and the precipitate is placed in water (100ml) and extracted with ethyl acetate (3x50ml). The aqueous layer is acidified with a 1M solution of hydrochloric acid to a pH of 3-4, and extracted with ethyl acetate (3x5Oml). The combined ethyl acetate solution was dried and concentrated in vacuo to give the crude product as a yellow solid (9995, cis/trans isomer ca. 40:60). 65 The raw mixture is used for the next stage without purification. Mass spectrum: 275 (MH). (--2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-succinic acid 1-methyl ether

Й ни обчо, нAnd let's talk, n

Суспензію 2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметилен)-бурштинової кислоти 1-метилового ефіру (0.4440г, 1.62ммоль) і 1095 Ра/С (0.04г) у етилацетаті (15мл) і метанолі (бмл) гідрують в апараті Парра протягом ночі під тискомA suspension of 2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethylene)-succinic acid 1-methyl ether (0.4440g, 1.62mmol) and 1095 Ra/C (0.04g) in ethyl acetate (15ml) and methanol (bml) is hydrogenated in a Parr apparatus overnight under pressure

Б5Опсі. Реакційну суміш фільтрують через подушку з целіту і фільтрат випарюють, що призводить до утворення бажаного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (100905). Мас спектр: 277 (МН). 70 Приклад 66 ( 3-2-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-|(1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-І(4Н-3',1-бензоксазин-4 4"-піперидиніл -масляної кислоти метиловий ефірB5 Opsi. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was evaporated to give the desired product as a yellow solid (100905). Mass spectrum: 277 (MH). 70 Example 66 (3-2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-|(1",2'-dihydro-2'-oxospiro-I(4H-3', 1-benzoxazin-4 4"-piperidinyl -butyric acid methyl ester

Оосна о йOosna about and

М о н н вM o n n v

НоBut

Розчин 2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-бурштинової кислоти 1-метилового ефіру (0.2253г, 0.82ммоль), С 1,2-дигідро-2-оксоспіро-4Н-3,1-дигідробензоксазин-4"4-піперидину (0.1938Гг, О.89мМмоль) і триетиламіну о (0.099г, 0.98мМмоль) у хлористому метилені (1Ббмл) обробляютьA solution of 2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-succinic acid 1-methyl ether (0.2253g, 0.82mmol), C 1,2-dihydro-2-oxospiro-4H-3,1-dihydrobenzoxazin- 4-4-piperidine (0.1938 g, 0.89 mmol) and triethylamine o (0.099 g, 0.98 mmol) in methylene chloride (1 ppm) are treated

З-(діетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-оном (ОЕРВТ, 0.2685г, 0.9О0ммоль). Суміш перемішують протягом ночі і потім промивають водою (З хбмл). Органічний шар сушать і концентрують у вакуумі. Осад очищують за допомогою флеш хроматографії на силікагел, елююючи 0-1095 2М аміаком у суміші їч- метанол/хлористий метилен, щоб одержати бажаний продукт (5395). І! С/М5: їв (час затримки)-1.40 хвилин, м 477.28 (МН).C-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (OERVT, 0.2685 g, 0.900 mmol). The mixture is stirred overnight and then washed with water (1 mL). The organic layer is dried and concentrated in vacuo. The precipitate was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 0-1095 2M ammonia in a mixture of ethanol/methylene chloride to give the desired product (5395). AND! S/M5: ate (delay time) - 1.40 minutes, m 477.28 (MN).

Подібним чином одержують: (о)Similarly, we get: (o)

Приклад 67 о (їExample 67 o (i

Зо )-2-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-|4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-масляної со кислоти метиловий ефір - КЕ з "вві Я і нх со ТН-ЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 8.02 (ІН, с), 7.98 (ІН, м), 7,90 (ІН, м), 7.35-6.89 (4Н, м), 6.72 (1Н, м), (ав) 4.71(1Н, м), 4.57(1Н, м), 4.27 (1Н, с), 4.22 (1Н, м), 3.85 (ІН, м), 3.65 (ЗН, м), 3.30 (1Н, м), 3.11(2Н, м), с 2.83 (2Н, м), 2.81-2.54 (АН, м), 2.35 (1Н, м), 1.73-1.67 (АН, м). Мас спектр: 490.32 (МН). (ї - 3-2-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-І(1",2-дигідро-2'-оксоспіро-(І4Н-3",1-бензоксазин-4,4"-піперидиніл|- «м масляної кислоти он о 5 -ц ін о о МZo )-2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-|4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin- 1-yl|-butyric acid methyl ether - KE with "vvi I and nx so TN-NMR (400 MHz, SOCIi) 5 8.02 (IN, s), 7.98 (IN, m), 7.90 (IN, m) , 7.35-6.89 (4H, m), 6.72 (1H, m), (av) 4.71(1H, m), 4.57(1H, m), 4.27 (1H, s), 4.22 (1H, m), 3.85 ( IN, m), 3.65 (ЗН, m), 3.30 (1Н, m), 3.11(2Н, m), с 2.83 (2Н, m), 2.81-2.54 (АН, m), 2.35 (1Н, m), 1.73-1.67 (AN, m). Mass spectrum: 490.32 (MH). -dihydro-2'-oxospiro-(I4H-3",1-benzoxazine-4,4"-piperidinyl) butyric acid

Й се о 60 -еAnd this is in the 60s

Розчин 2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-(1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-(4Н-3,1-бензоксазин-4,4"-піперидиніл|-м 65 асляної кислоти метилового ефіру (0.1911г, О0.4О0ммоль) і гідроксиду літію (19.З3мг, 0.8О0ммоль) у тетрагідрофурані (1Омл) і воді (дмл) перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш підкисляють 1М соляною кислотою до значення рН близько 1 і концентрують, щоб видалити тетрагідрофуран у вакуумі, що призводить до утворення твердого осаду білого кольору, який збирають фільтруванням. Тверду речовину промивають двічі невеликою кількістю води і сушать у вакуумі протягом ночі (100965). Мас спектр: 477 (МН.Solution of 2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-(1",2'-dihydro-2'-oxospiro-(4H-3,1-benzoxazin-4,4" -piperidinyl|-m 65 acetic acid methyl ether (0.1911g, 0.400mmol) and lithium hydroxide (19.33mg, 0.800mmol) in tetrahydrofuran (1Oml) and water (dml) are stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is acidified with 1M with hydrochloric acid to a pH of about 1 and concentrated to remove tetrahydrofuran in vacuo to give a white solid which was collected by filtration. The solid was washed twice with a small amount of water and dried in vacuo overnight (100965). Mass spectrum: 477 (MN.

Приклад 68 ( 3-1-11,4Біпіперидиніл-1"-іл-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-(1",21-дигідро-2'-оксоспіро-І(І4Н-3",1-бензокса зин-4,4"-піперидиніл)|-бутан-1,4-діон 10 .Example 68 (3-1-11,4Bipiperidinyl-1"-yl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(1",21-dihydro-2'-oxospiro-I(I4H -3",1-benzoxazin-4,4"-piperidinyl)|-butane-1,4-dione 10 .

Її Й б. Яся КЗ ча ак Зої геHer Y b. Yasya KZ cha ak Zoi ge

Розчин 2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-(1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-(4Н-3,1-бензоксазин-4,4"-піперидиніл|-м асляної кислоти (0.020г, 0.04ммоль), піперидилпіперидину (0.0087г, 0.Обммоль) і триетиламіну (0.О09Гг, сSolution of 2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-(1",2'-dihydro-2'-oxospiro-(4H-3,1-benzoxazin-4,4" -piperidinyl acetic acid (0.020g, 0.04mmol), piperidylpiperidine (0.0087g, 0.Obmmol) and triethylamine (0.O09Hg, s

О.ОвмМмоль) у хлористому метилені (Бмл) при кімнатній температурі обробляютьO.OvmMmol) in methylene chloride (Bml) at room temperature is treated

З-(діетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-оном (ОЕРВТ, 0.0155г, 0.05ммоль). Суміш перемішують (8) протягом ночі і потім промивають водою (З х5мл). Органічний шар сушать і розчинники видаляють у вакуумі.C-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (OERVT, 0.0155g, 0.05mmol). The mixture is stirred (8) overnight and then washed with water (Z x 5 ml). The organic layer is dried and the solvents are removed in vacuo.

Сирий продукт очищують за допомогою преперативної ТСХ на силікагелі (1095 2М гідроксид амонію/метанол у хлористому метилені), що призводить до утворення бажаного продукту (3675). ІС/М5: їв (час затримки)-1.18 Мк. хвилин, 613.47 (МН)".The crude product was purified by preparative TLC on silica gel (1095 2M ammonium hydroxide/methanol in methylene chloride) to give the desired product (3675). IC/M5: ate (delay time)-1.18 Mk. minutes, 613.47 (MN)".

Подібним чином одержують: -In a similar way, we get: -

Приклад 69 Ге») (ї 3)-1-П,АДЗБіпіперидиніл-1"-іл-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)-піп о еридин-1-іл|-бутан-1,4-діон (оо) н биExample 69 Ge") (3)-1-P,ADZBipiperidinyl-1"-yl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(4-(2-oxo-1,4 -dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-yl|-butane-1,4-dione (oo) n bi

З « о. СУ в с /й ч М и"? "мн о ФІ г (ее) о ТН-ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 7.99 (1Н, м), 7.62 (1Н, м), 7.38 (ІН, м), 7.14 (1 Н, м), 7.04-6.90 (ЗН, м), 6.70 (2Н, д, 9-8.0гц), 4.70-4.58 (ЗН, м), 4.24 (2Н, м), 4.00 (2Н, м), 3.70 (1Н, м), 3.18-2.72 (5Н, м), о 2.64-2.22 (8Н, м), 2.18-0.82 (17Н, м). Мас спектр: 626.34 (МН). - 2 Приклад 70 (ї в )-1-(1,4-Діокса-8-аза-спіро|(4.5|дек-8-іл)-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназол ін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон 7 ВFrom " Fr. SU v s /y h M i"? "mn o FI g (ee) o TN-NMR (400 MHz, SOSIz) 5 7.99 (1Н, m), 7.62 (1Н, m), 7.38 (IN, m), 7.14 (1 N, m), 7.04-6.90 (ЗН, m), 6.70 (2Н, d, 9-8.0Hz), 4.70-4.58 (ЗН, m), 4.24 (2Н, m), 4.00 (2Н, m) , 3.70 (1Н, m), 3.18-2.72 (5Н, m), o 2.64-2.22 (8Н, m), 2.18-0.82 (17Н, m). Mass spectrum: 626.34 (MN). - 2 Example 70 (i in )-1-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro|(4.5|dec-8-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)- 4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione 7 V

ГФ) о ух й ж,GF) oh wow

Ге) дери Моя ТА бо пишеGe) deri My TA because writes

Не пе: кишки щ ще шк КкNot pe: guts sh still shk Kk

Ше ШИ з М б5 шк 7"Н-ЯМР (400Мгц, СОСІЗ) 5 8.06 (1Н, с), 7.75 (1Н, м), 7.36 (1Н, м), 7.14 (1ІН, м), 7.01-6.79 (ЗН, м), 6.70She SHY with M b5 shk 7"H-NMR (400 MHz, SOSIZ) 5 8.06 (1H, s), 7.75 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.14 (1IN, m), 7.01-6.79 (ZN , m), 6.70

(ІН, м), 4.70-4,.49 (2Н, м), 4.23 (2Н, м), 3.98 (ІН, м), 3.87 (ЗН, м), 3.65-3.44 (4Н, м), 3.26 (1Н, м), 3.10-2.88 (ЗН, м), 2.75 (1Н, м), 2.51 (ЗН, с), 2.35 (1Н, м), 2.00 (1Н, м), 1.70-1.00 (ОН, м).(IN, m), 4.70-4.49 (2Н, m), 4.23 (2Н, m), 3.98 (IN, m), 3.87 (ЗН, m), 3.65-3.44 (4Н, m), 3.26 ( 1Н, m), 3.10-2.88 (ЗН, m), 2.75 (1Н, m), 2.51 (ЗН, с), 2.35 (1Н, m), 2.00 (1Н, m), 1.70-1.00 (ОН, m) .

Мас спектр: 601.38 (МН).Mass spectrum: 601.38 (MN).

Приклад 71 ( )-1-(1,4-Діокса-8-аза-спіро|(4.5|дек-8-іл)-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-(1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-(4Н-3 "1-бензоксазин-4,4"-піперидиніл|-бутан-1,4-діон о то о Мн єExample 71 ( )-1-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro|(4.5|dec-8-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(1 ",2'-dihydro-2'-oxospiro-(4H-3"1-benzoxazine-4,4"-piperidinyl|-butane-1,4-dione)

МM

Те 0-7 7"Н-ЯМР (400Мгц, СОСІЗ) 5 9.27 (1Н, м), 8.00 (1Н, с), 7.37 (1Н, м), 7.23 (1ІН, м), 7.10-6.99 (ЗН, м), 6.87 (ІН, м), 4.54 (ІН, м), 3.97-3.50 (ТОН, м), 3.30 (1Н, м), 3.16-2.76 (4Н, м), 2.53 (ЗН, с), 2.35 (1Н, м), 2.20-1.00 (9Н, м). Мас спектр: 588.36 (МН).Te 0-7 7"H-NMR (400 MHz, SOSIZ) 5 9.27 (1Н, m), 8.00 (1Н, s), 7.37 (1Н, m), 7.23 (1IN, m), 7.10-6.99 (ЗН, m ), 6.87 (IN, m), 4.54 (IN, m), 3.97-3.50 (TON, m), 3.30 (1Н, m), 3.16-2.76 (4Н, m), 2.53 (ЗН, с), 2.35 ( 1Н, m), 2.20-1.00 (9Н, m). Mass spectrum: 588.36 (МН).

Приклад 72 (ї сч )-М,М-Диметил-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1- іл|-бутирамід (о) н ог с ; о. че г , (22)Example 72 (1 st )-M,M-Dimethyl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H) -quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butyramide (o)nogs; o.che g, (22)

М г й Н о | | «в) г)M g and N o | | "c) d)

Ї С/М5; гр (час затримки)-1.36 хвилин, 525.35 (МеМа)".Y S/M5; gr (delay time) - 1.36 minutes, 525.35 (MeMa)".

Приклад 73 (в « )-1--2,6-Диметилморфолін-4-іл)-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-пі перидин-1-іл|-бутан-1,4-діон - с н о. хз» виExample 73 (in ")-1--2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(4-(2-oxo-1,4 -dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-pyridin-1-yl|-butane-1,4-dione

М г о. С (ее) й (ав) МM. o. With (ee) and (av) M

М вM in

Ф ; я - 50 "| І С/М85: ів (час затримки)-1.41 хвилин, 573.39 (МН).F; i - 50 "| I S/M85: iv (delay time)-1.41 minutes, 573.39 (MN).

Приклад 74 (ї )-2-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-1-(4-метилпіперидин-1-іл)-4-І(І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піпер идин-1-іл|-сутан-1,4-діон о Ібу н ко о. в 60Example 74 (i)-2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-4-I(I4-(2-oxo-1,4-dihydro -2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-sutan-1,4-dione o Ibu n ko o. in 60

ІAND

М осн 65 й ФеM osn 65th February

ТН-ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 8.06 (1Н, б), 7.60-6.73 (7 Н, м), 4.71 (1Н, м), 4.54 (2Н, м), 4.26 (2Н, м), 4.05-3.89 (2Н, м), 3.65 (ІН, м), 3.09-2.81 (4Н, м), 2.61 (ЗН, с), 2.41 (2Н, м), 1.76-0.51 (15Н, м). Мас спектр: 557.38 (МН)".TN-NMR (400MHz, SOSIz) 5 8.06 (1H, b), 7.60-6.73 (7H, m), 4.71 (1H, m), 4.54 (2H, m), 4.26 (2H, m), 4.05-3.89 (2Н, m), 3.65 (IN, m), 3.09-2.81 (4Н, m), 2.61 (ЗН, с), 2.41 (2Н, m), 1.76-0.51 (15Н, m). Mass spectrum: 557.38 (MH)".

Приклад 75 (ї )-2-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-1-морфолін-4-іл-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-ілі -бутан-1,4-діонExample 75 (i)-2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-morpholin-4-yl-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin- 3-yl)-piperidine-1-yl-butane-1,4-dione

З ния і. цех й щі вій Я йFrom niya and. workshop and shop I and

Ї С/М5: гр (час затримки)-1.32 хвилин, 545.42 (МН).Y C/M5: gr (delay time)-1.32 minutes, 545.42 (MN).

Приклад 76 ( )-М,М-Диметил-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-|(1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-(4Н-3,1-бензоксазин-4,4- Ге піперидиніл|-бутирамід оExample 76 ( )-M,M-Dimethyl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-|(1",2'-dihydro-2'-oxospiro-(4H -3,1-benzoxazine-4,4-He piperidinyl|-butyramide o

ХH

Й о снAnd at sleep

І й їч- 7And so on - 7

М м он Ф н З оM m on F n Z o

І С/М5: гр (час затримки)-1.27 хвилин, 512.30 (МаеМа)". соAnd S/M5: gr (delay time)-1.27 minutes, 512.30 (MaeMa)". so

Приклад 77 ( )3-2-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-1-(піперидин-1-іл)-4-(/1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-І4Н-3",1-бензоксазин-4 4"- « піперидиніл|-бутан-1,4-діон « і з с о снн . 4Example 77 ( )3-2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(piperidin-1-yl)-4-(/1",2'-dihydro-2'-oxospiro-14H -3",1-benzoxazin-4 4"- "piperidinyl|-butane-1,4-dione" and with c o snn. 4

Кк шкі я осн («в) (Се) ТН-ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 9.26-9.01 (1ІН, м), 8.09 (ІН, с), 7.42-6.89 (Т Н, м), 4.56 (1Н, м), 3.84 (1Н, -1 50 М), 3.65 (ЗН, м), 3.30 (2НІі м), 3.05 (ЗН, м), 2.81 (ІН, м), 2.60 (ЗН, с), 2.39 (1Н, м), 2.09 (2Н, м), 1.85 (1Н, м), 1.43-0.79 (9Н, м). Мас спектр: 530.34 (МН). "м Приклад 78 (ї )-2-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-1-піперидин-1-і 29 л-бутан-1,4-діон о ЩЕ й во я. ї М ши б5 з крайKk shki i osn («c) (Se) TN-NMR (400 MHz, SOSIz) 5 9.26-9.01 (1IN, m), 8.09 (IN, s), 7.42-6.89 (TN, m), 4.56 (1Н, m), 3.84 (1Н, -1 50 M), 3.65 (ЗН, m), 3.30 (2НИи m), 3.05 (ЗН, m), 2.81 (ИН, m), 2.60 (ЗН, с), 2.39 (1Н , m), 2.09 (2Н, m), 1.85 (1Н, m), 1.43-0.79 (9Н, m). Mass spectrum: 530.34 (MH). "m Example 78 (i)-2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin- 1-yl|-1-piperidine-1- and 29 l-butane-1,4-dione

ТН-ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 8.02 (1Н, с), 7.82 (1ІН, м),7.37 (1Н, м), 7.14 (1Н, м), 7.04-6.90 (ЗН, м), 6.73 (ІН, д, У-8.0гц), 4.69 (1ІН, м), 4.56 (1Н, м), 4.24 (2Н, д, 9-7.2гц), 4.02 (ІН, м), 3.65 (2Н, м), 3.33 (ЗН, м), 3.07 (ЗН, м), 2.78 (1ІН, м), 2.55 (ЗН, с), 2.36 (ІН, м), 1.80-1.50 (4Н, м), 1.43 (4Н, 6), 1.26 (2Н, б), 0.81 (2Н, б). Мас спектр: 543.40 (МН).TN-NMR (400MHz, SOSIz) 5 8.02 (1H, s), 7.82 (1IN, m), 7.37 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.04-6.90 (ZH, m), 6.73 (IN, d, U-8.0Hz), 4.69 (1IN, m), 4.56 (1H, m), 4.24 (2H, d, 9-7.2Hz), 4.02 (IN, m), 3.65 (2H, m), 3.33 ( ЗН, m), 3.07 (ЗН, m), 2.78 (1ИН, m), 2.55 (ЗН, с), 2.36 (ИН, m), 1.80-1.50 (4Н, m), 1.43 (4Н, 6), 1.26 (2H, b), 0.81 (2H, b). Mass spectrum: 543.40 (MN).

Приклад 79 (ї 3-1-11,4Біпіперидиніл-1"-іл-2-(1Н-індазол-5-ілметил)-4-(1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-(4Н-3",1-бензоксазин-4 4" -піперидинілі-бутан-1,4-діон " ї о инExample 79 (3-1-11,4Bipiperidinyl-1"-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(1",2'-dihydro-2'-oxospiro-(4H-3" ,1-benzoxazin-4 4"-piperidinyl-butane-1,4-dione"

АЛ йAL and

М ом у о "Н-ЯМР (400Мгц, СОСІЗ) 5 8.86 (1Н, м), 7.98 (1Н, с), 7.54-6.85 (7Н, м), 4.73-4.48 (ЗН, м), 3.96-.80 (ЗН, м), 3.73-3.58 (ЗН, м), 3.17-2.78 (5 Н, м), 2.55-2.24 (5Н, м), 2.02-1.79 (6Н, м), 1.70-0.79 (7Н, м). Мас спектр: 599.31 (М--Ма)".H-NMR (400MHz, SOSIZ) 5 8.86 (1H, m), 7.98 (1H, s), 7.54-6.85 (7H, m), 4.73-4.48 (ZH, m), 3.96-.80 (ЗН, m), 3.73-3.58 (ЗН, m), 3.17-2.78 (5 Н, m), 2.55-2.24 (5Н, m), 2.02-1.79 (6Н, m), 1.70-0.79 (7Н, m ). Mass spectrum: 599.31 (M--Ma)".

Приклад 80 с (- (о) 3-1-(1,4-Діокса-8-аза-спіро|4.5)дек-8-іл)-2-(1Н-індазол-5-ілметил)-4-(1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-І(4Н-3,1-бенз оксазин-4,4"-піперидиніл|-бутан-1,4-діон . о о" нн ч- їч- о. (22)Example 80 s (- (o) 3-1-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro|4.5)dec-8-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(1 ",2'-dihydro-2'-oxospiro-I(4H-3,1-benz oxazine-4,4"-piperidinyl|-butane-1,4-dione. 22)

М о н о С со р /M o n o S so r /

Ї С/М5: гр (час затримки)-1.25 хвилин, 574.25 (МН)". «І С/М5: gr (delay time)-1.25 minutes, 574.25 (МН)". "

Приклад 81 (в о) с )-1-(1,4-Діокса-8-аза-спіро(4.5|дек-8-іл)-2-(1Н-індазол-5-ілметил)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл) "» -піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон " н о. ій ІExample 81 (in o) c )-1-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro(4.5|dec-8-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(4- (2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-Z-yl) "»-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione "

М о иM o i

М о - 50 і ) "І 9,M o - 50 and ) "I 9,

Ї С/М5; ів (час затримки)-1.34 хвилин, 587.38 (МН).Y S/M5; iv (delay time) - 1.34 minutes, 587.38 (МН).

Приклад 82 о (- 3-2-(1Н-Індазол-5-ілметил)-М,М-диметил-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бути ю рамід 60 б5 н ори в 9 о СТ "М а;Example 82 o (- 3-2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-M,M-dimethyl-4-oxo-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl)-piperidin-1-yl|-butyl ramide 60 b5 n ory in 9 o ST "M a;

І С/М85: ів (час затримки)-1.28 хвилин, 489.33 (МН).And S/M85: iv (delay time)-1.28 minutes, 489.33 (MN).

Приклад 83 (ї 3-5-2-(1,4ЗБіпіперидиніл-1'-карбоніл)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бу 75 тилі-індазол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір н о йExample 83 (3-5-2-(1,4ZBipiperidinyl-1'-carbonyl)-4-oxo-4-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine -1-yl|-bu 75 thily-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ether n o y

С о. М йWith o. M

М он о-ї ФІ сі ре о М ре оM on o-i FI si re o M re o

І С/М8: ів (час затримки)-1.47 хвилин, 742.55 (МеМа)". не 84 М щі )-2-(7-Метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-М-проп-2 о -інілбутирамід Фо о. МН т о " г) о. омI C/M8: iv (retention time)-1.47 minutes, 742.55 (MeMa)". not 84 M more )-2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-14- (2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-M-prop-2 o -ynylbutyramide Fo o. MH t o " d) o. ohm

М «M "

М о тннM o tnn

Нн ке - с З. . є» І С/М5: гр (час затримки)-1.33 хвилин, 535.32 (МаеМа)".Nn ke - s Z. . yes" I S/M5: gr (delay time)-1.33 minutes, 535.32 (MaeMa)".

Аспартатні проміжні і приклади (Д-2-Трет-бутоксикарбоніламіно-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-масляно (ее) ї кислоти бензиловий ефір («в) ре с о о нн оAspartate intermediates and examples (D-2-tert-butoxycarbonylamino-4-oxo-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butyrano ( ee) of acids, benzyl ether («c) res o o n o

Ше о. «Кн с (Ф, До розчину, що перемішується, М-трет-бутилоксикарбоніл-І! -аспарагінової кислоти альфа-бензилового ефіру ка (1.4г, 4.3З3ммоль) і З3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл-2(1Н)-хіназолінону (1.26г, 4.33ммоль) у хлористому метилені (12мл) додають 3-(діетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(З3Н)-он (ОЕРВТ, 1.425г, 4.7бммоль) однією бр порцією, а потім по краплях додають триетиламін (0.724мл, 5.20ммоль). При перемішуванні отримана суспензія поступово стає гомогенною і її перемішують при кімнатній температурі протягом ночі (15 годин). Суміш розводять хлористим метиленом, промивають гідроксидом натрію (0.5М) і водою. Шари розділяють і органічний шар висушують сульфатом натрію і концентрують у вакуумі, що призводить до утворення піни світло-жовтого кольору. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на колонці (1095 метанолу в хлористому 65 метилені), що призводить до утворення безбарвної олії. Мас спектр: 559 (МаеМа)". (Ц)-2-трет-Бутоксикарбоніламіно-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-масляна кислота шви чеWhat about "Kn c (F, To a stirred solution of M-tert-butyloxycarbonyl-I!-aspartic acid alpha-benzyl ether ka (1.4g, 4.333mmol) and 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl-2 (1H)-quinazolinone (1.26g, 4.33mmol) in methylene chloride (12ml) add 3-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (OERVT, 1.425g, 4.7bmmol) in one portion, and then triethylamine (0.724 mL, 5.20 mmol) is added dropwise. Upon stirring, the resulting suspension gradually becomes homogeneous and is stirred at room temperature overnight (15 hours). The mixture is diluted with methylene chloride, washed with sodium hydroxide (0.5 M) and water . The layers are separated and the organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a pale yellow foam. The crude product is purified by flash column chromatography (1095 methanol in 65 methylene chloride) to give a colorless oil. Wt spectrum: 559 (MaeMa)". (C)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-oxo-4-(4-(2-oxo-1,4-di Hydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butyric acid

Зі 7 Й ихWith 7 and them

ГОGO

70 Ще с | Ї70 More with | She

До розчину Й 2-трет-бутоксикарбоніламіно-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-ілІ-масляної кислоти бензилового ефіру (1.48г, 2.7бммоль) у суміші етилацетат/метанол (1бмл, 1:1) у колбі Парра, додають 79 однією порцією 1095 паладій на вугіллі (15Омг). Гідрування виконують з апараті Парра під тиском 52псі протягом години. ТСХ (10956 метанол у хлористому метилені) показує кількісне перетворення. Суміш фільтрують і концентрують у вакуумі, щоб одержати склоподібну тверду безбарвну речовину (1.14г, 93965).To a solution of 2-tert-butoxycarbonylamino-4-oxo-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl-butyric acid benzyl ether (1.48 g, 2.7bmmol) in ethyl acetate/methanol (1bml, 1:1) in a Parr flask, add 79 in one portion of 1095 palladium on carbon (15Omg). Hydrogenation is carried out in a Parr apparatus at 52 psi for one hour. TLC (10956 methanol in chloride methylenes) shows quantitative conversion.The mixture is filtered and concentrated in vacuo to give a colorless glassy solid (1.14g, 93965).

Приклад 85 (3)-71-(11,4ЗБіпіперидиніл-1'"-карбоніл)-3-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-пропіл)-кар 20 бамінової кислоти трет-бутиловий ефір р. вн о й сі 25 у о о о «и ї не ь- "й ЯExample 85 (3)-71-(11,4ZBipiperidinyl-1'"-carbonyl)-3-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-propyl)-car 20 Bamic acid tert-butyl ether r.

До розчину, що перемішується, ме) 2-трет-бутоксикарбоніламіно-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-масляної о кислоти (1.14г, 2.55ммоль) і 4-піперидинілпіперидину (525мг, 2.81ммоль) у хлористому метилені (20мл) додають 35 однією порцією 3-(діетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(З3Н)-он (ОЕРВТ, 840мг, 2.81ммоль), а потім по со краплях додають триетиламін (0.427мл, 3.0бммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі (15 годин). Суміш розводять хлористим метиленом і промивають розчином гідроксиду натрію (0.5М) і водою. Шари розділяють і органічний шар висушують сульфатом натрію і концентрують у вакуумі, що « призводить до утворення піни світло-жовтого кольору. Сирий продукт очищують за допомогою флеш 40 хроматографії на колонці (10956 (1М аміак у метанолі) у хлористому метилені), що призводить до утворення З с безбарвної піни (1.08г, 7195). "Н-ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 8.86-8.55 (ІН, уширений), 7.05 (1Н, уширений), 6.93 з (ІН, уширений), 6.82 (ІН, уширений), 6.72 (1Н, д, 9-7.бгц). 6.10-5.68 (ІН, уширений), 5.20 (1Н, м), 54.70-4.40 (2Н, уширений), 4.20 (2Н, уширений), 4.01-3.82 (2Н, уширений.), 3.10-2.88 (ЗН, уширений), 2.99 (ЗН, уширений), 2.53 (6Н, уширений), 1.90-1.10 (23Н, м). Мас спектр: 597 (МН)". со (Ц)-2-Аміно-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-І(І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон чн о о МК "М о іс к п АTo the stirring solution, me) 2-tert-butoxycarbonylamino-4-oxo-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|- of butyric acid (1.14g, 2.55mmol) and 4-piperidinylpiperidine (525mg, 2.81mmol) in methylene chloride (20ml) add 3-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(Z3H)-one in one portion (OERVT, 840 mg, 2.81 mmol), and then triethylamine (0.427 mL, 3.0 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight (15 hours). The mixture was diluted with methylene chloride and washed with sodium hydroxide solution (0.5 M). and water. The layers are separated and the organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a pale yellow foam. The crude product is purified by flash 40 column chromatography (10956 (1M ammonia in methanol) in methylene chloride), which leads to the formation of a colorless foam (1.08 g, 7195). "H-NMR (400 MHz, SOCI3) 5 8.86-8.55 (IN, broadened), 7.05 (1H, broadened), 6.93 s (IN, broadened ny), 6.82 (IN, extended), 6.72 (1H, d, 9-7.bhz). 6.10-5.68 (IN, widened), 5.20 (1H, m), 54.70-4.40 (2H, widened), 4.20 (2H, widened), 4.01-3.82 (2H, widened.), 3.10-2.88 (ЗН, widened) , 2.99 (ZN, widened), 2.53 (6H, widened), 1.90-1.10 (23H, m). Mass spectrum: 597 (MH). 3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione chn o o MK "M o is k p A

Мн мн -І оMn mn -I o

До розчину, що перемішується, о 11-011,4Збіпіперидиніл-1'-карбоніл)-3-оксо-3-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-ілІ|-пропіл -карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (1.05г, 1.7бммоль) у хлористому метилені (12мл) додають ко трифтороцтову кислоту (2мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі, поки не закінчиться перетворення (спостерігають за допомогою І! СМ5, приблизно 15 годин). Потім суміш розводять водою і повільно додають 60 гідроксид натрію (1.5г) при перемішуванні. Шари розділяють і водний шар екстрагують хлористим метиленом.To the stirring solution, 11-011,4Zbipiperidinyl-1'-carbonyl)-3-oxo-3-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1 Trifluoroacetic acid (2 ml) was added to -yl1-propyl -carbamic acid tert-butyl ether (1.05 g, 1.7 mmol) in methylene chloride (12 ml). The mixture is stirred at room temperature until the conversion is complete (monitored with I!CM5, approximately 15 hours). Then the mixture is diluted with water and 60 sodium hydroxide (1.5 g) is slowly added while stirring. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with methylene chloride.

Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі, що призводить до утворення піни світло-жовтого кольору (86Омг, 9895). Мас спектр: 497 (МН).The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a light yellow foam (86Omg, 9895). Mass spectrum: 497 (MH).

Приклад 86 (Д)-1-1,4ЛБіпіперидиніл-1"-іл-2-(1Н-індол-5-іламіно)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперид бо ин-1-іл|-бутан-1,4-діон не!Example 86 (D)-1-1,4LBipiperidinyl-1"-yl-2-(1H-indol-5-ylamino)-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl)-piperid because in-1-yl|-butane-1,4-dione is not!

Мн о о неMn oh oh no

С неWith not

До розчину 2-аміно-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону 75 (52мг, 0.105ммоль) і М-трет-ВОС-5-броміндолу (отриманого відповідно до методики, описаної в |Геігапедгоп 2000, рр8473-84821) (Зімг, 0.10бммоль) у тетрагідрофурані (Імл) у БбБмл циліндричній посудині додають 2-дициклогексилфосфіно-2-(М,М-диметиламіно)-біфеніл (4.1мг, 0.0105ммоль), Раз(ава)з (4.8мг, 0.005ммоль) і карбонат цезію (54.бмг, 0.168ммоль) в атмосфері азоту. Посудину герметизують за допомогою тефлонової кришки. Забарвлену в насичено-жовтогарячий колір реакційну суміш нагрівають при температурі 809 при перемішуванні. Реакцію продовжують при температурі 809С протягом ночі. Приблизно 5095 перетворення досягають через 17 годин. Розчинник видаляють у вакуумі й осад розчиняють у хлористому метилені і фільтрують. Бажаний продукт очищують за допомогою препаративної ТСХ (1095 метанол у хлористому метилені), щоб одержати трет-бутилоксикарбоніл-захищений продукт (11мг, 1595). Мас спектр: 712 (МН). Цю проміжну сполуку (11мг) розчиняють у Змл хлористого метилену й обробляють трифтороцтовою кислотою с (1Б5мл). Безбарвний розчин набуває жовто-коричневого кольору і його перемішують при кімнатній температурі Ге) протягом 1.5 годин. Суміш концентрують у вакуумі і сушать під високим вакуумом, що призводить до утворення порошку жовто-коричневого кольору (15мг, 100905). Мас спектр: 612 (МН)".To a solution of 2-amino-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butan-1, of 4-dione 75 (52mg, 0.105mmol) and M-tert-BOC-5-bromoindole (obtained according to the method described in Geigapedhop 2000, pp.8473-84821) (Zimg, 0.10bmmol) in tetrahydrofuran (Iml) in BbbBml cylindrical 2-dicyclohexylphosphino-2-(M,M-dimethylamino)-biphenyl (4.1mg, 0.0105mmol), Raz(ava)z (4.8mg, 0.005mmol) and cesium carbonate (54.bmg, 0.168mmol) are added to the vessel under atmosphere nitrogen The container is sealed with a Teflon cover. The reaction mixture, colored in a rich yellow-hot color, is heated at a temperature of 809 with stirring. The reaction is continued at a temperature of 809C overnight. Approximately 5095 conversions are reached after 17 hours. The solvent is removed in vacuo and the precipitate is dissolved in methylene chloride and filtered. The desired product was purified by preparative TLC (1095 methanol in methylene chloride) to give the tert-butyloxycarbonyl-protected product (11mg, 1595). Mass spectrum: 712 (MH). This intermediate compound (11mg) is dissolved in 3ml of methylene chloride and treated with trifluoroacetic acid (1B5ml). The colorless solution acquires a yellow-brown color and is stirred at room temperature (He) for 1.5 hours. The mixture is concentrated in vacuo and dried under high vacuum, resulting in a yellow-brown powder (15 mg, 100905). Mass spectrum: 612 (MH)".

Приклад 87 (3)-1-П1,4ДЗБіпіперидиніл-1"-іл-2-(5-хлор-2-нітрофеніламіно)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-п т іперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон ч-Example 87 (3)-1-P1,4DZBipiperidinyl-1"-yl-2-(5-chloro-2-nitrophenylamino)-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl)-p t iperidine-1-yl|-butane-1,4-dione h-

С, ій с вно (ав) раді о (ее)S, iy s vno (av) radi o (ee)

ОО «в с а - с ; з» До розчину, що перемішується, 2-аміно-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-(ІД-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон у (33.7мг, 0.0б68ммоль) і 4-хлор-1,2-динітробензолу (16.8мг, 0.075ммоль) у етанолі (О0.5мл) додають насичений со 45 розчин гідрокарбонату натрію (4 краплями). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 70 годин приблизно до 6095 перетворення. Продукт очищують за допомогою препаративної НРІ С, що призводить до (ав) утворення твердої речовини жовтого кольору (17.7мг, 4095). Мас спектр: 652 (МН). с Приклад 88 (3)-1-П1,4ДЗБіпіперидиніл-1"-іл-2-(б-хлорпіримідин-4-іламіно)-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З3-іл)- -| піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон ше и й не о шк ниOO «v s a - s; with" To a stirring solution, 2-amino-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-4-(ID-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin- 1-yl|-butane-1,4-dione in (33.7mg, 0.0b68mmol) and 4-chloro-1,2-dinitrobenzene (16.8mg, 0.075mmol) in ethanol (0.5ml) add saturated CO 45 bicarbonate solution of sodium (4 drops). The mixture was stirred at room temperature for 70 hours until about 6095 conversion. The product was purified by preparative NRI C, which resulted in (a) the formation of a yellow solid (17.7 mg, 4095). Mass spectrum: 652 ( MH). c Example 88 (3)-1-P1,4DZBipiperidinyl-1"-yl-2-(b-chloropyrimidin-4-ylamino)-4-I(4-(2-oxo-1,4-dihydro- 2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl butane-1,4-dione

ГІ я як За уGI I as Za u

Суміш 2-аміно-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-(ІД-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон у (22.Змг, 0.045ммоль) і 4,6-дихлорпіримідину (1бмг, 0.095ммоль) у 2-пропанолі (0.5мл) у мікрохвильовій печі 65 нагрівають при температурі 13023 під мікрохвильовим випромінюванням протягом 40 хвилин. ІС/М5 показує 9095 перетворення. Розчинник видаляють у вакуумі й осад розподіляють між хлористим метиленом і 1М розчином гідроксиду натрію. Органічний шар відокремлюють, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Осад очищують за допомогою флеш хроматографії на колонці (1095 (1М аміак у метанолі) у хлористому метилені, щоб одержати тверду речовину білого кольору (2Змг, 84965). "Н-ЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 8.36 (1Н, д, уЕЛ12.8гц), 8.04-7.81 (1Н, 25), 7.14 (1Н, 9-7.бгу), 7.10-6.80 (2Н, м), 6.74 (1Н, т, 9У-8.2гц), 6.52-6.42 (1Н, м), 5.90-5.50 (ІН, уширений), 4.85-4.40 (ЗН, м), 4.40-4.05 (ЗН, м), 4.05-3.82 (1ІН, м), 3.20-3.00 (2Н, м), 3.00-2.68 (2Н, м), 2.68-2.30 (8Н, м), 2.05-1.90 (2Н, м), 1.90-0.70 (12Н, м). Мас спектр: 609 (МН).A mixture of 2-amino-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-4-(ID-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butan- 1,4-dione in (22.Zmg, 0.045mmol) and 4,6-dichloropyrimidine (1bmg, 0.095mmol) in 2-propanol (0.5ml) in a microwave oven 65 are heated at a temperature of 13023 under microwave radiation for 40 minutes. /M5 shows a 9095 conversion. The solvent is removed in vacuo and the precipitate is partitioned between methylene chloride and 1M sodium hydroxide solution. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The precipitate is purified by flash column chromatography (1095 (1M ammonia in methanol ) in methylene chloride to give a white solid (2Zmg, 84965). "H-NMR (400MHz, SOSIv) 5 8.36 (1H, d, uEL12.8Hz), 8.04-7.81 (1H, 25), 7.14 (1H , 9-7.bgu), 7.10-6.80 (2H, m), 6.74 (1H, t, 9U-8.2hz), 6.52-6.42 (1H, m), 5.90-5.50 (IN, extended), 4.85-4.40 (ЗН, m), 4.40-4.05 (ЗН, m), 4.05-3.82 (1ИН, m), 3.20-3.00 (2Н, m), 3.00-2.68 (2Н, m), 2.68-2.30 (8Н, m) , 2.05-1.90 (2Н, m), 1.90-0.70 (12Н, m). Mass spectrum: 609 (MH).

Подібним чином одержують:Similarly, we get:

Приклад 89 (Д3)-1-П1,4ДЗБіпіперидиніл-1'-іл-2-(2-хлор-9Н-пурин-6б-іламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)- піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон нн-уExample 89 (D3)-1-P1,4DZBipiperidinyl-1'-yl-2-(2-chloro-9H-purin-6b-ylamino)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H) -quinazoline-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione nn-u

ЗWITH

""т- їх с Мн мн о раді о с нн""t- their s Mn mn o rad o s nn

Ї С/М5: гр (час затримки)-1.10 хвилин, 649 (МН)".Y S/M5: gr (delay time) - 1.10 minutes, 649 (MN)".

Приклад 90 с (Ц)-2-(4-Аміно-б6-метил-5-нітропіримідин-2-іламіно)-1-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н Ге) -хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діонExample 90 c (C)-2-(4-Amino-6-methyl-5-nitropyrimidine-2-ylamino)-1-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-4-(4-(2-oxo-1, 4-dihydro-2H He)-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione

Зо май Зн й с м. з Ш Я Ще й - й ав)Zo may Zn y s m. with Sh I Also y - y av)

Б ой В. (ее) ні дн Й й «B oi V. (ee) ni dn Y y "

І С/М5: гр (час затримки)-1.12 хвилин, 649 (МН).And C/M5: gr (delay time)-1.12 minutes, 649 (MN).

Приклад 91 - с (3)-1-П1,4ДЗБіпіперидиніл-1"-іл-2-(4,5-діаміно-б6-метилпіримідин-2-іламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хін "з азолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон п МН й а. со ме знан о о ракові о (се) " нн - 50 неExample 91 - c (3)-1-P1,4DZBipiperidinyl-1"-yl-2-(4,5-diamino-b6-methylpyrimidin-2-ylamino)-4-(4-(2-oxo-1,4 -dihydro-2H-quine "with azolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione p MH and a. so me znan o o o cancer o (se) " nn - 50 no

В СIn S

До розчину -(4-аміно-б-метил-5-нітропіримідин-2-іламіно)-1-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназол 29 2-(4-аміно-6 5Б-ні і і 2-1 іно)-1-11,4рбіпі іл-1"-іл-4-ІД-(2 1,4 І 2Н-хі (ФІ ін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону в суміші 2:11 метанол/етилацетат (бмл) у колбі Парра, додають 1095 юю паладію на вугіллі (бОмг). Суміш струшують в атмосфері водню під тиском 55псі протягом 20 годин. Суміш фільтрують через целіт і фільтрат концентрують у вакуумі, щоб одержати безбарвну тверду речовину (41.2мг, 49.295 протягом двох стадій). І С/М5: (р (час затримки)-0.86 хвилин, 619 (МН)"7. 60 Приклад 92 (-1-1,4ДБіпіперидиніл-1'-іл-2-(7-метил-1Н-/(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-5-іламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4- дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон б5 не рі у т ой су 70 те тTo the solution -(4-amino-b-methyl-5-nitropyrimidine-2-ylamino)-1-(1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H) -quinazole 29 2-(4-amino-6 5B-ni and 2-1 ino)-1-11,4rbipi il-1"-yl-4-ID-(2 1,4 I 2H-hi (FI etc -3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione in a mixture of 2:11 methanol/ethyl acetate (bml) in a Parr flask, add 1095 µg of palladium on carbon (bOmg).The mixture is shaken under an atmosphere of hydrogen at 55 psi for 20 hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give a colorless solid (41.2 mg, 49.295 over two steps). I C/M5: (p (retention time)-0.86 minutes, 619 (MH )"7. 60 Example 92 (-1-1,4DBipiperidinyl-1'-yl-2-(7-methyl-1H-/(1,2,3|griazoloi|4,5-4|pyrimidin-5-ylamino )-4-(4-(2-oxo-1,4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione b5 ne ri u t toi su su 70 te t

До Й розчину, що перемішується 1-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-(4,5-діаміно-б6-метилпіримідин-2-іламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3 т -іл)-піперидин-1-іл|-бсутан-1,4-діону (10.бмг, 0.0125ммоль) в оцтовій кислоті (1.бмл) додають нітрит натрію (24мг), потім декілька крапель води. Отриманий світло-жовтий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин. Реакційну суміш розводять водою і метанолом і очищують за допомогою препаративної НРІ С, щоб одержати безбарвну олію/тверду речовину (3.Омг, 2895). І ОМ: (в (час затримки)-1.07 хвилин, 630 (МН).To J of the stirred solution 1-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-(4,5-diamino-b6-methylpyrimidin-2-ylamino)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro -2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione (10.bmg, 0.0125mmol) in acetic acid (1.bml) add sodium nitrite (24mg), then a few drops of water. The resulting pale yellow solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was diluted with water and methanol and purified with preparative NRI C to afford a colorless oil/solid (3.Omg, 2895). I OM: (in (delay time)-1.07 minutes, 630 (MN).

Загальна методика синтезу сполук прикладів 93-95:General method of synthesis of compounds of examples 93-95:

Суміш 2-аміно-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-(ІД-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон у (0.014ммоль), однієї з альдегідних сполук (0.07ммоль, бекв.) і твердого безводного сульфату магнію (0.031ммоль, 2.2екв.) у 1,2-дихлоретані (3.Омл) обробляють каталітичною кількістю оцтової кислоти і струшують сч дв протягом ночі. Потім додають однією порцією ціаноборгідрид натрію ( О0.07ммоль, бекв.), і суспензію знову струшують протягом ночі. Очищення виконують фільтруванням Через ЗСХ картридж або за допомогою (о) препаративної НРІ С.A mixture of 2-amino-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-4-(ID-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butan- 1,4-dione in (0.014 mmol), one of the aldehyde compounds (0.07 mmol, eq.) and solid anhydrous magnesium sulfate (0.031 mmol, 2.2 eq.) in 1,2-dichloroethane (3.Oml) are treated with a catalytic amount of acetic acid and shake the solution overnight. Then sodium cyanoborohydride (O0.07mmol, beq.) is added in one portion, and the suspension is again shaken overnight. Purification is performed by filtration through a ZX cartridge or with the help of (o) preparative NRI C.

Приклад 93 (3)-1-П1,4ДЗБіпіперидиніл-1"-іл-2-(2'-піридил)-метиламіно)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)-пі їч- перидин-1-ілІ|-бутан-1,4-діонExample 93 (3)-1-P1,4DZBipiperidinyl-1"-yl-2-(2'-pyridyl)-methylamino)-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-Z- yl)-pi ich- peridine-1-ylI|-butane-1,4-dione

Що тWhat

В. (22)V. (22)

Мн о о раді о со с С "ОО 7 с :з» І С/М5: гр (час затримки)-0.87 хвилин, 588 (МН).Mn o o radi o so s S "OO 7 s :z" I S/M5: gr (delay time)-0.87 minutes, 588 (MN).

Приклад 94 (3)-1-1,4ДЗБіпіперидиніл-1"-іл-2-(5-індазоліл)-метиламіно)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З3-іл)- бо 75 піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон нн-М ав! і; се) - 50 нн о що раші о й нн аExample 94 (3)-1-1,4DZBipiperidinyl-1"-yl-2-(5-indazolyl)-methylamino)-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl )- for 75 piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione nn-M av! i; se) - 50 nn o what rashi o i nn a

Ф) ю 0 во Ї С/М5; гр (час затримки)-0.92 хвилин, 626 (МН)".Ф) у 0 в І С/М5; gr (delay time) - 0.92 minutes, 626 (MN)".

Приклад 95 (Д)-1-П1,4ДЗБіпіперидиніл-1"-іл-2-((3'-метилфеніл)-метиламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3З-іл) -піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон б5Example 95 (D)-1-P1,4DZBipiperidinyl-1"-yl-2-((3'-methylphenyl)-methylamino)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin- 33-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione b5

Й о реа о с «Хі о іY o rea o s "Hi o i

І С/М5: гр (час затримки)-1.08 хвилин, 600 (МН).And C/M5: gr (delay time)-1.08 minutes, 600 (MN).

Приклад 96 (3)-1-П1,4ДЗБіпіперидиніл-1"-іл-4-І(І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-2-(піримідин-4 -іламіно)-бутан-1,4-діон ; й деExample 96 (3)-1-P1,4DZBipiperidinyl-1"-yl-4-I(I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|- 2-(pyrimidine-4-ylamino)-butane-1,4-dione; and where

Як Ж ре ча. ;As Z re cha. ;

Ї ; вес айй 5)She weight ayy 5)

До розчину 1-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-(б-хлорпіримідин-4-іламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піпериди н-1-іл|-бутан-1,4-діону (21мг), розчиненого в 4мл суміші етилацетат/метанол (1:1) у колбі Парра, додають 1095 т паладій на вугіллі (1Омг). Гідрування виконують в апараті Парра під тиском 55псі протягом ночі. Дегазовану рч- потім суміш фільтрують і концентрують у вакуумі. Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, щоб одержати тверду речовину жовтого кольору (12.4мг, 4595). Мас спектр: 575 (МН). ФTo a solution of 1-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-(b-chloropyrimidin-4-ylamino)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- n-1-yl|-butane-1,4-dione piperides (21 mg) dissolved in 4 ml of a mixture of ethyl acetate/methanol (1:1) in a Parr flask, add 1095 t of palladium on carbon (1Omg). Hydrogenation is carried out in a Parr apparatus at 55 psi overnight. The degassed mixture was then filtered and concentrated in vacuo. The precipitate was purified by preparative HPLC to afford a yellow solid (12.4 mg, 4595). Mass spectrum: 575 (MH). F

Приклад 97 о (Д3)-1-П1,4ДЗБіпіперидиніл-1"-іл-2-(4-гідроксициклогексиламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3З-іл) со -піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон "ах мно « шов о с и нн з и в Ф (ее)Example 97 o (D3)-1-P1,4DZBipiperidinyl-1"-yl-2-(4-hydroxycyclohexylamino)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3Z-yl) so -piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione "ah mno " shov o s i nn z i in F (ee)

До суміші, що перемішується, о 2-аміно-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-(ІД-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діонTo the stirring mixture, o 2-amino-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-4-(ID-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl|-butane-1,4-dione

Ге) у (47.9мг, 0.09бммоль) і 4-гідроксициклогексанону (Синтез, описаний у І(Сап. У. Спет. 1994, 72, 1699-17041) 5р (мг, 0.096ммоль) у метанолі (1.0мл) додають надлишок хлориду цинку, потім ціаноборгідрид натрію (5-екв.).Ge) in (47.9mg, 0.09bmmol) and 4-hydroxycyclohexanone (Synthesis described in I(Sap. U. Spet. 1994, 72, 1699-17041)) 5r (mg, 0.096mmol) in methanol (1.0ml) add excess of zinc chloride, then sodium cyanoborohydride (5 equiv.).

Ш- Суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом б днів. Метанол видаляють у вакуумі й осад "М розподіляють між хлористим метиленом і розчином 1 М гідроксиду натрію. Водний шар екстрагують хлористим метиленом (Зх). Об'єднаний розчин хлористого метилену пропускають через картридж із целіту і концентрують у вакуумі. Осад очищують за допомогою препаративної ТСХ (1090 (1М аміак у метанолі) у хлористому метилені),Sh- The suspension is stirred at room temperature for b days. The methanol is removed in vacuo and the "M" precipitate is partitioned between methylene chloride and 1 M sodium hydroxide solution. The aqueous layer is extracted with methylene chloride (III). The combined methylene chloride solution is passed through a celite cartridge and concentrated in vacuo. The precipitate is purified by preparative TLC (1090 (1M ammonia in methanol) in methylene chloride),

Щоб одержати бажаний продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (15.Змг, 27905). Мас спектр: 595 (МН). о Приклад 98 (3)-1-П1,4ЛБіпіперидиніл-1"-іл-2-1Н-імідазол-4-ілметил)-аміно)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3- ко іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон 60 б5 т "внеTo obtain the desired product in the form of a white solid (15.Zmg, 27905). Mass spectrum: 595 (MH). o Example 98 (3)-1-P1,4LBipiperidinyl-1"-yl-2-1H-imidazol-4-ylmethyl)-amino)-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazoline -3-coyl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione 60 b5 t "out

Я Кк. БВ зйтжг МI'm Kk. BV zytzhg M

До розчину, що перемішується, 75. 2-аміно-1-11 "Абіпіперидиніл-1'-іл-4-(ІД-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон у (20.бмг, 0.0415ммоль) і 4-імідазокарбоксальдегіду (4мг, 0.0415ммоль) у хлористому метилені (1.Омл) додають однією порцією ціаноборгідрид натрію (8.8мг, 0.0415ммоль). Суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 2 днів, а потім розподіляють між хлористим метиленом і розчином 1М гідроксиду натрію. Шари розділяють і водний шар екстрагують хлористим метиленом. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Осад очищують за допомогою препаративної ТСХ (1095 (1М аміак у метанолі) у хлористому метилені), щоб одержати бажаний продукт у вигляді безбарвної олії, що застигає при стоянні (6.1мг, 26965). "Н-ЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 7.61 (1Н, д, У-4.8гц), 7.16 (1Н, т, уУ-7.бгц), 7.10-6.85 (ЗН, м), 6.67 (1Н, д, уУ-8.0гц), 4.85-4.63 (2Н, м), 4.63-4.40 (1Н, м), 4.40-3.65 (7 Н, м), 3.25-2.40 (ТОН, м), 2.15-0.70 (18 Н, м). Мас спектр: 577 (МН). сTo the stirring solution, 75. 2-amino-1-11 "Abipiperidinyl-1'-yl-4-(ID-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin- 1-yl|-butane-1,4-dione (20.bmg, 0.0415mmol) and 4-imidazocarboxaldehyde (4mg, 0.0415mmol) in methylene chloride (1.0ml) are added in one portion of sodium cyanoborohydride (8.8mg, 0.0415mmol ). The suspension was stirred at room temperature for 2 days and then partitioned between methylene chloride and 1M sodium hydroxide solution. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with methylene chloride. The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The precipitate was purified by preparative TLC (1095 (1M ammonia in methanol) in methylene chloride) to give the desired product as a colorless oil which solidified on standing (6.1mg, 26965). . 4.63-4.40 (1N, m), 4.40-3.65 (7 N, m), 3.25-2.40 (TON, m), 2.15-0.70 (18 N, m). Mass spectrum: 577 (MH). with

Приклад 99 о (ЦД-М-71-(11,4ДБіпіперидиніл-1'-карбоніл)-3-оксо-3-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1- іл|-пропіл)-4-метоксибензамід осн ча їч- о снн о (о)Example 99 o (CD-M-71-(11,4DBipiperidinyl-1'-carbonyl)-3-oxo-3-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine -1-yl|-propyl)-4-methoxybenzamide osn cha ych- o snn o (o)

Фі о о о - «Хн г) о і: 5 ші с До суміші, що перемішується, й 2-аміно-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-(ІД-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон «» у (91.5мг, 0.184ммоль) і р-анізоїлхлориду (34.бмг, 0.203ммоль) у хлористому метилені додають дві краплі триетиламіну (З5мкл). Розчин світло-жовтого кольору перемішують при кімнатній температурі протягом 2.5 годин, поки не закінчиться реакція. Реакційну суміш промивають гідроксидом натрію (1М) і водний шар потім о екстрагують хлористим метиленом. Об'єднані органічні шари пропускають Через картридж із целіту і концентрують у вакуумі, що призводить до утворення склоподібної твердої речовини. Сирий продукт очищують о за допомогою флеш хроматографії на колонці (1095 (1М аміак у метанолі) у хлористому метилені), що (Се) призводить до утворення склоподібної твердої речовини (92.8мг, 8095). "Н-ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 8.55-8.47 -1 50 (1Н, д), 8.10-7.78 (ЗН, м), 7.09 (1Н, т, 9У-7.4гц), 6.96-6.74 (4Н, м), 5.62-5.44 (1Н, уширений), 4.75-4.40 (ЗН, м), 4.40-4.05 (ЗН, м), 4.05-3.82 (ІН, уширений), 3.76 (ЗН, с), 3.18-2 88 (ЗН, м), 2.88-2.70 (1Н, м), "м 2.70-2.30 (8 Н, м), 2.05-1.19 (14Н, м). Мас спектр: 631 (МН).Fi o o o - «Hn d) o i: 5 shi s To the stirring mixture and 2-amino-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-4-(ID-(2-oxo-1,4 -dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione "" in (91.5mg, 0.184mmol) and p-anizoyl chloride (34.bmg, 0.203mmol) in chloride methylenes, two drops of triethylamine (35 µL) are added. The pale yellow solution is stirred at room temperature for 2.5 hours until the reaction is complete. The reaction mixture is washed with sodium hydroxide (1M) and the aqueous layer is then extracted with methylene chloride. The combined organic layers are passed through Through a celite cartridge and concentrated in vacuo to give a glassy solid.The crude product was purified by flash column chromatography (1095 (1M ammonia in methanol) in methylene chloride) which (Ce) gave a glassy solid. (92.8 mg, 8095). "H-NMR (400 MHz, SOSIz) 5 8.55-8.47 -1 50 (1H, d), 8.10-7.78 (ZH, m), 7.09 (1H, t, 9U-7.4hz), 6.96-6.74 (4H, m), 5.62-5.44 (1H, widened y), 4.75-4.40 (ZN, m), 4.40-4.05 (ZN, m), 4.05-3.82 (IN, widened), 3.76 (ZN, s), 3.18-2 88 (ZN, m), 2.88-2.70 (1N, m), "m 2.70-2.30 (8N, m), 2.05-1.19 (14N, m). Mass spectrum: 631 (MH).

Приклад 100 (1)-М-71-(11,4ДБіпіперидиніл-1'-карбоніл)-3-оксо-3-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1- 29 Іл|-пропіл)-4-гідроксибензамідExample 100 (1)-M-71-(11,4DBipiperidinyl-1'-carbonyl)-3-oxo-3-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine -1- 29 1-propyl)-4-hydroxybenzamide

Ф) іме) 60 б5 он о Мн о " «он неF) name) 60 b5 he o Mn o " "he no

Розчин, що перемішується, т М-41-(Ф1,4біпіперидиніл-1'"-карбоніл)-3-оксо-3-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-проп іл)-4-метоксибензаміду в хлористому метилені (б9мг) обробляють по краплях трибромідом бору (1МБ хлористому метилені, О.бмл) при кімнатній температурі. Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 7 годин, а потім реакцію гасять надлишком триетиламіну, а потім метанолом. Розчинники видаляють у вакуумі й осад розчиняють у метанолі й очищують за допомогою препаративної НРІ С. І С/М5: їв (час затримки)-1.03 хвилин, 617 (МН)".Mixable solution, t M-41-(F1,4bipiperidinyl-1'"-carbonyl)-3-oxo-3-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl|-prop yl)-4-methoxybenzamide in methylene chloride (b9mg) is treated dropwise with boron tribromide (1MB methylene chloride, O.bml) at room temperature. The resulting suspension is stirred at room temperature for 7 hours, and then the reaction is quenched with excess triethylamine and then with methanol. The solvents are removed in vacuo and the precipitate is dissolved in methanol and purified using preparative NRI C. I C/M5: ev (retention time)-1.03 minutes, 617 (MH)".

Приклад 101 (Ц-1Н-Піразол-3-карбонової кислоти 11-01,4біпіперидиніл-1'-карбоніл)-3-оксо-3-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-ілІ|-пропіл)-амід сч ен їїExample 101 (C-1H-Pyrazole-3-carboxylic acid 11-01,4bipiperidinyl-1'-carbonyl)-3-oxo-3-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl)-piperidin-1-yl|-propyl)-amide was formed

А КАШ М щи годи ФA KASH M shchi hody F

Т ТУ. ЦД)T TU. diabetes)

До розчину піразол-3-карбонової кислоти, що перемішується (дмг, 0О.оЗбммоль), і 2-аміно-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-(ІД-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон у (1Змг, 0.02бммоль) у хлористому метилені (Імл) додають однією порцією «To a miscible solution of pyrazole-3-carboxylic acid (dmg, 0O.oZbmmol) and 2-amino-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-4-(ID-(2-oxo-1,4-dihydro -2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione in (1 µg, 0.02 mmol) in methylene chloride (Iml) is added in one portion

З-(діетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он (ОЕРВТ, 8.бмг, 0.03бммоль), а потім одну краплю - 70 триетиламіну. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі (15 годин). Потім суміш с розподіляють між гідроксидом натрію (0.5М) і хлористим метиленом. Шари розділяють і водяний шар екстрагують з» хлористим метиленом (Зх). Ї/СМ5 показує, що продукт залишається у водному шарі. Продукт очищують за допомогою препаративної НРІ С, що призводить до утворення олії жовтого кольору (17.2мг, 9495). Мас спектр: 591 (МН) 7. со Загальна методика синтезу сполук за прикладами 102-134: «В х що Ж о Мн о їі веу оC-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (OERVT, 8.bmg, 0.03bmmol), and then one drop - 70 triethylamine. The resulting mixture is stirred at room temperature overnight (15 hours). Then the mixture is distributed between sodium hydroxide (0.5M) and methylene chloride. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with methylene chloride (Zh). Y/CM5 shows that the product remains in the aqueous layer. The product is purified using preparative NRI C, which leads to the formation of a yellow oil (17.2 mg, 9495). Mass spectrum: 591 (MH) 7. General method of synthesis of compounds according to examples 102-134:

М в) - СХM c) - SH

М «рн що н я х-со (Ф, Вихідний амін, ко 2-аміно-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-(ІД-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон розподіляють у 96-комірковому мініреакторі (приблизно 17Омг кожний) у їмл дихлоретану. Індивідуальні бо ацилхлориди (приблизно 2екв.), додають після введення зв'язаної зі смолою твердофазної піперидинової основи (Декв.). Блок струшують протягом ночі. У кожну комірку додають приблизно 4 еквіваленти тріс-амінової смоли і мініреактор струшують протягом ще 5 годин. Реакційну суміш фільтрують і очищують за допомогою препаративної НРІ С або фільтруванням через 5СХ картридж або використовують обидва способи. НРІ С, час затримки і дані мас спектра для кожного приклада внесені в Таблицю 2. б5M «rn that n i x-so (F, Starting amine, co 2-amino-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-4-(ID-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazoline -3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione is distributed in a 96-cell minireactor (about 17 ug each) in 1 ml of dichloroethane. with solid-phase piperidine base resin (Decv.). The block is shaken overnight. Approximately 4 equivalents of tris-amine resin are added to each cell and the minireactor is shaken for an additional 5 hours. The reaction mixture is filtered and purified using preparative NRI C or by filtration through a 5CX cartridge or use both methods. NRI C, delay time and mass spectrum data for each example are listed in Table 2. b5

АК, дошок що шо. ЗМО) МО ; «І. Гр» І Я | І Я дю ГГ | чи пледи в | чий шк ши о ет ш зо Ї й |! | ї-AK, what the hell. ZMO) MO; "AND. Gr" and I | And I du GG | or plaids in | whose shk shi o et sh zo Y i |! | uh-

Ге ДИ я оGe DI I o

Ї Бен ш- й у Я сн МОЯ лис 0 | « о Я У -к гI Ben sh- and in I sleep MY lys 0 | « o I U -k g

Ф | о ше -і 20 ! ! Я К. р о дк ! і І "і | | ад; я :4 в. | І ! (Ф) ко бо б5F | oh she - and 20! ! I K. r o dk ! and I "i | | ad; I :4 v. | I ! (F) ko bo b5

Івент 77 ТВ М 0200000 ДеEvent 77 TV M 0200000 Where

Й сере ві к. : р; ух ї : Я - ж ши Ши Я, о | | ща « - с ;» (ее) («в) се) -.20 щоY sere vi k. : r; uh yi : I - well shi Shi Ya, oh | | scha "- s;" (ee) («c) se) -.20 what

Ф) іме) бо б5 то | ! СЯ Що г " і шк тн ЩІ | і шу й їзда воля, її Ї у що "ше 1F) ime) because b5 then | ! SYA What r " and shk tn SHHI | and shu and ride volya, her Yi u what "she 1

І 15 її шо що й І ти" ває) ц ше шо их ше я ле НН с д рр З с | о Шк ее ! | З ши ши є. І ря ше шеAnd 15 her sho what and And you" vaye) ts she sho ih she I le NN s d rr Z s | o Shk ee ! | Z shi shi is. And rya she she

Ф) юю 60 б5F) yuyu 60 b5

ОО ше ШИ ше АOO she SHY she A

Ї Ї щи й ї щі Те т дя р яв. | забив | со ;» (ее) («в) се) -.20 щоEat eat eat eat eat eat. | scored | so ;" (ee) («c) se) -.20 what

Ф) іме) бо беF) ime) bo be

70 | ще ши в о ав р вжі й ак ІВ пн: Я й Ї о В, Ов; Ї ! і з 1, Ті Ї і | ща р і. шини ши ше.70 | still shi v o av r vzhi y ak IV pn: I and Y o V, Ov; Eat! and with 1, Ti Y and | scha r i tires shi she.

Ф - с ;»F - s;"

(ог) (ав) (се) -14.50 "і(og) (av) (se) -14.50 "i

(Ф, ко бо 65(F, who is 65

Е пе тик й Гете ит них: й анексія й ше анна ванн т ї | ж Що КЕ ! іE petic and Goethe and them: and annexation and she anna vann t i | Well, what KE! and

З "1 Е ЇЇ й Е І І : :Z "1 E ИИ и Е И И : :

Фе не М Ї 1 З 19 г р кс В Т І і г жк | Ше Я Ї хв ГеяFe ne M Y 1 Z 19 g r ks V T I i g zhk | She Ya Yi hv Gaya

С ши ши "т я Й етно пе не М ій тити ше мн звинанни Т ит 7 їS ši ši "t ia Y etno pe ne My titi se mn vinnanny Tit 7 th

К , Зк я Е ї Ії . оK, Zk, E, and Iii. at

КЕ І Ей у, | ! шия. шк шо м і ж : З. ЖKE I Hey y, | ! neck. shk sho m i same : Z. Zh

Ї знане кон нн Ввід він фони нн тн нія оон ше нини ши ши шк шк їй зв | р. У Ї |! | соShe is known to him. r. In Y |! | co

В птн | що - че ! й яв І щеOn Fri what - what! and yav And more

Й і й. ЖК зн КО ЖК ї «And and and. Residential complex of residential complex «

Ж ! -е В З ; : п а ; і і в | в ї не (ее) (ав) (Се) - 50 що (Ф) ко бо б5 ок | у Так увівлоїYes! -e V Z ; : p a ; and and in | in i ne (ee) (av) (Se) - 50 that (F) ko bo b5 ok | in So uvyvloi

Ї єї гу що й 70 | | ії АД в і ! ! пектини ши ши; » т 1 ши ши ще цIt's like 70 | | ii AD in and ! ! shea shea pectins; » t 1 shi shi still ts

І га, ; Кк в ! |. / Фо зо | ! М че | г | ' Ї н- с В З гі щи і ГТ ть й Е і з» шк: шк и" свй 4 щи. БВБІВВ. се) -14.50 щоAnd ha, ; Kk in! |. / Fo zo | ! M che | g | І n- s V Z gi schy i HT ty y E i z» shk: shk i" svy 4 shchi. BBBIVV. se) -14.50 what

Ф) іме) бо беF) ime) bo be

(5 " 1 т Ї Вейн. же Ки Е 1 і ТІ й | І(5 " 1 t Y Vein. same Ky E 1 and TI y | I

І | ие а: ШЕ ШЕ.And | ie a: SHE SHE.

З ще знє Я ся о свютях щедре зв ура МАКС ДОВЖ | бо пи ші В Її ще 35 ши ше ро . що ом орня сч | і ще. М ши ! Те і зо Загальна методика синтезу сполук за прикладами 135-200: - «В - не очи о Ф ав о о о «Ху г) "« В / 5 с Вихідний амін, . 2-аміно-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-(ІД-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діон и?» ; розподіляють у 96-комірковому мініреакгорі (приблизно по 1Омг у кожній) у їмл дихлоретану (мл).From another time, I am talking about the saints, a generous greeting, MAX LONG Because she has 35 more years to live. that om ornya sch | and more M she! General method of synthesis of compounds according to examples 135-200: - "B - ne ochy o F av o o o "Hu d) "" V / 5 s Starting amine, 2-amino-1-11,4bipiperidinyl-1 '-yl-4-(ID-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butan-1,4-dione and?''; distributed in 96 - cellular mini-reactor (approximately 1 Ω in each) in one ml of dichloroethane (ml).

Індивідуальні ізоціанати додають (приблизно 2екв.) в індивідуальні комірки. Блок струшують протягом ночі. УIndividual isocyanates are added (approximately 2 eq.) to individual cells. The block is shaken overnight. IN

Кожну комірку додають приблизно 4 еквіваленти трис-аміно смоли і мініреактор струшують протягом ще 5 годин.Approximately 4 equivalents of tris-amino resin are added to each cell and the minireactor is shaken for another 5 hours.

Го! Реакційну суміш фільтрують і очищують за допомогою препаративної НРІ С ж або фільтруванням через ЗСХ картридж або використовуючи обидва способи. НРІ С час затримки і дані мас спектра для кожного приклада о внесені в Таблицю 3. се) - 50 щоGo! The reaction mixture is filtered and purified with the help of preparative NRI C, or by filtering through a ZX cartridge, or using both methods. NRI C delay time and mass spectrum data for each example are listed in Table 3. se) - 50 that

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

; Ї | В : ! а й " . ! І фив) ; ї жк минали її тент кв ГУДЕ ТЕБЕ,; I | In : ! and ". ! And fiv) ; they passed by her tent kv HUDE TEBE,

Я Ї Ь я ї ц тю Ї Ї і у | зI І І І ц тю І І i у | with

І Ж . і "и Д Ч НШИШ Е Е. п й сет о Бей й з с ЯМ, ОК Е щі г Ку ! ЦІ - й І і Її в ню ши ше " І Ба й й я - «5 Я З в «В а що «І ши ше в)And Zh. and "y D CH NSHISH E E. p y set o Bey y z s YAM, OK E shchi g Ku ! TSI - y I i Her v nyu shi she she " I Ba y y i - "5 I Z in "V a that "I shi she in)

Со ши ше в ле шини ИН щ нан НИ ЧИ й, роз Ф : ту ше ше (2)So shi she in le shins YN sh nan NI CHI y, roz F : tu she she (2)

Е | я х Ж Ж і 5 Ї Бе Ж БЕ | со ло ШИ же ше ; ! | 2 -Ш 5 11 1 ч (- НДІ те ЛА В ВЕ неон и Й ШЕ Ме ЛШ а ЗБ іа вія а се сс ти я вен ее тв сла я дк (ее) (ав) (се) -0.20 і ко 60 б5E | i x Z Z i 5 Y Be Z BE | so lo SHY same she ; ! | 2 -Ш 5 11 1 h (- NDI te LA V VE neon i Y SHE Me LSH a ЗB bia via a se ss ti i ven ee tv sla i dk (ee) (av) (se) -0.20 i ko 60 b5

4 я (У в - Ж з | і і й ТА піші з 5. г ек " Ї ! ї ще ОЇ ї / В » Ж У І й Но4 I (U v - Ж z | i i y TA pishi z 5. g ek " І ! і еще ОІ і / В » Х У I і Но

Т в б т ав 1ев щ | те «Ма Й ій : ! і. її во | : |іT v b t av 1ev sh | that "Ma Y iy : ! and. her in | : |i

Ї т є ще : (У її :She also has: (She has:

ЧІ! | хи т. п : КЕ Шен й З щотух Е,. -й ЗCHI! | kh t. p: KE Shen and Z schotuh E,. -th Z

А й Ж ь у ек з явка» зданн: - й і ваш шини чо чинна я ваш Ми 7 І Е і і . ! ! ї -A и Ж ю ек з явка" zdann: - и и ваш шыни чо чинна я ваш We 7 И Е и и . ! ! i -

Бе в Веб інте двісті тік піст я ік тет нти ня ост В ЕК з с ;» (о) (ав) (се) - 50 "і (Ф) ко бо б5 й Я й я : : т і Ша г І. 1 ' і й (5 жBe in the Web inte two hundred tic post i ictet nti nya ost V EK z s ;" (o) (av) (se) - 50 "i (F) ko bo b5 i I i i : : t i Sha g I. 1 ' i i (5 f

Ж ща Шк! Ж штяї свят ше ї І: У й ші я щ ; ї Ж Е і А , : ре ів у З. то ; ; М х й а 5 г щі Грн, З Е я З 5 ї ( ши ши її і М ж ! ї НЯYes Shk! Ж shtyai svyat she yi I: U y shi y sh ; Ж Е and А,: re iv in Z. that; ; M h y a 5 g schi Grn, Z E i Z 5 th ( shi sh y i M zh ! y Nya

Я НВ али: Я ; їх (ЗI NV ali: I ; them (Z

Е Я Е і, сте Я ні ї тE I E i, ste I ni i t

ОА ОНКО | ї ї паті т тен тітвя годна кивьи е я и г Я ; зежкння ТЕ с о її ща шиOA ONKO | і і пати т тен тітвя гадна кивы е я и г Я ; squealing TE s about her happiness

Ї Т г ; | ЇY T g ; | She

Т їі їх ! 1 КкT her them! 1 Kc

Ї ! й ву ЧТ ї т -Eat! y vu th y t -

Е : тій - рн іш інт І ся Ж (о) ще я, пк І восвві ч "гл НИ в й ж тя ШЕ - с ї ї ж фо Щ » т ! й. : КИ ш-й Е ї КЕ " Її ш пн ї Ц. ія у детйнйнснітінійнонкі Ай і кіно ті зно ііййпійі ій п ійе інев ітіст Ко Аіной БАНЬ воно бікіні яті нні етняенііний тен тінк чнй Ів фл (ее) (ав) (Се) -.26 що ко во 65E : tiy - rn ish int I sia Z (o) still I, pk I vosvvi h "gl NI v y zh tya SHE - s і і zh fo Shch » t ! y. : KI sh-y E і KE " Her s pni Ts. iya u detynynsnitiniynonki Ai and kino ti zno iiiypiyi iy piye inev itist Ko Ainoy BATH it bikini yati nni etnyaeniiniy ten think chny Iv fl (ee) (av) (Se) -.26 what ko vo 65

Це Я фі - Ії У й ІThis is I fi - Ii U and I

Й Й Ц я а : Шк. З- їй що ч , : ЇY Y Ts i a : Shk. With- her that h , : Y

І Шан ані 1 вовя ю 1 З ой ій я !And Shan ani 1 howl 1 Z oi ii I !

І етики неньки на пивна н ша ва вини сив ЙAnd the ethics of Nenko's beer party was blamed by Y

Її їй -а 1 щеShe has 1 more

І | жи у ую. І пва ува) ши ие а и ль яр я ! Ей ! 5 11 1 з етеннванинь поль якия се нн ні я кінні іт рин ікінініні щ ванн ста пивна й тека і. ! Ме я спання - Ге 25 . Й : й й ка : і Й шо ко ше. о у (3 ще ше ; - Й ЩО ШИ , і ї | «в) со « -в с ;» (ог) (ав) (се) -.20 "м (Ф, ко бо б5And | live in uyu And pva uva) shi ie a il yar ya ! Hey! 5 11 1 z etennvanin pol yakiya se nn ni i kinni it ryn ikininini sh vann sta pivna i teka i. ! I am sleeping - Ge 25. Y : y y ka : and Y sho ko she. o u (3 more she; - Y SCHO SHY , and i | «c) so « -v s;» (og) (av) (se) -.20 "m (F, ko bo b5

Га 000000 т дя я тіні пісні сін сніп ін ета ііі е че однак й якої Е і їHa 000000 t dya i tini songs sin snip in eta iii e che but what kind of E and i

Е і; ЩІ се Ів ; ! 70 Ко цк щу не. ик т ик г бив і З й о Весни І : ;E and; SCHI se Iv ; ! 70 Ko tsk schu no. ik tik g biv i Z y o Vesny I : ;

Е МАН сови кв питний я ові. ЩІ її 1 ! з С) . Її І -к | ! ! 29 : ше м. ! ! | о ! щ і : ще Кк | І ! їм зо Г І «Й | ; га | в дно Кк Е ТІ | о і ЕЕ й ЯН ЕІ ша ще шк а М о 6 І АE MAN owls kv drinkable i ovi. What is her 1 ! with C). Her I - to | ! ! 29: what m. ! ! | Oh! and: more Kk | And! them from G I "Y | ; ha | to the bottom of Kk E TI | o and EE and YAN EI sha still shk a M o 6 I A

З с ;» (ее) («в) се) -0.20 що (Ф) іме) во б5 ши С чани ши ху с її: ! 1 ! Бен Я Щ ві ТІ 1 70 Ї т, НО и ши 1 1With c ;" (ee) («c) se) -0.20 what (F) has) vo b5 shi S chany shi hu s her: ! 1 ! Ben Ya Sh vi TI 1 70 Yi t, BUT i shi 1 1

Ж й Ме Щ с. 1 Ї ЯZh and Me Shch p. 1 I I

І ; МН и ї ; І: ! | ж ЕВ ше ві 1And МН and и ; And: ! | same EV she vi 1

Я «А, й ах г я 5 п 1I "A, y ah g i 5 p 1

Я К Даше. ожйнку ІЙВНИЙ сек врйк ЧІ г і 7 ше Й; й ін уз 4 Ку щеI am K Dashe. ожйнку IIVNYY sec vryk CHI g and 7 she Y; etc. 4 Ku more

НА чі В яка Ї її В вні ква о ї, ї ТWhat is it, what is it, what is it, what is it, what is T

І І о че шк ше Ф і Я є Ши ще ! Т |! : ! и жк ше ; І | з це адю, чу ИШ е рве сої о фея ней ней ріже існекя кат нс лює ньн Ел (се) -.26 і (Ф. ко 5) 65 рр няня ння т пня весссісь пес ще вишх ни 1 |; | ШЕ шк: й й Ж ї І Е;And I o che shk she F and I is Shi still! T |! : ! and zhk she; And | from this bye, chu Ш e rve soi o feya ney ney ryze isnekya kat ns lyue nyn El (se) -.26 and (F. ko 5) 65 yr nyanya nya t pnia vesssis pes still vyshkh ny 1 |; | Ше шк: и и Ж и И E;

Го -ш ма МИ сла вв.Go -sh ma MY sla vv.

Та щ й дона Я ре ' З ! ГТ й Я вн, об я. они аа Ж Ї Е ЕThat's what I don't do! GT and I vn, about me. they aa Ж І E E

Її Я ЖИ й Же ЗК Хай гу й Її ня й -Е ик й ів Я г ІЙHer I ZHY and Zhe ZK Hai gu and Her nya y -E ik y iv I g ЙЙ

Я Й ЗИ Ма чия Ї з я 56 Ше З а Б г ; ій ші ЗИ її я г ! | ре 4. Я і і же 45 ЧІ т. з ! Ме І !I Y ZY Ma whose Y z I 56 She Z a B g ; iy shi zy her i g ! | re 4. I and the same 45 CHI t. with ! Me and !

Е ї с « 1 Е З сE i s « 1 E Z s

З Я шо і; ЧНУ | . З Й Ге) : пре Ї й й» й Я зов ї ИН я й ро: де г а 65 | б85 і З щу і та 1 Я ї аа - : Ії и шк й и я я ПЯ І!With I what and; CHNU | . Z Y Ge) : pre Y y y" y I zov y YN y y ro: de g a 65 | b85 i Z schu i ta 1 I i aa - : Iii i shk i i i i PYA I!

Ї Ї ши ше Ф т. Ї,нт-я овен содтто ; і І з5 | | о; ! ! ! со вл рі ЇYi Yi shi she F t. Yi,nt-ya ram sodtto ; and I z5 | | at; ! ! ! Co., Ltd. Y

Я. мо, а Ге « ! | - В щ уо і ! Ей ц Е бо я і ся Х Е ня інтен Ї. нн пок ни ИНА ДН НН и ше. --У ше. со ї ! Яви ій : а Ії ї ро ЩЕ ви ди я М. ! ЕYa. mo, and Ge "! | - In sh uo and! Hey ts E because I and sia H E nya inten Y. nn pokny INA DN NN y she. --U she. with it! Yavy iy: and Iii i ro STILL you di i M. ! IS

Ї | в; Й ї і ї т і З Й Й й Я ий В І ко 60 б5 ж 5 Ї орг г Ї ЕЙ Е ! ! х ; КІ що ши ї ! Е 70 Е . й р дея - ї Й ; с й ! | жI | in; Y i i i t i Z Y Y i I iy V I ko 60 b5 j 5 Y org g Y EY E ! ! x; What are you doing! E 70 E. and r some Y; with and ! | same

З Е еожоЗ я Ну : ЩЕZ E eozhoZ i Well: MORE

Ї роде: | т Т ! | ій . Щ ЖHer kind: | t T ! | iy Sh. Zh

З З о ГесвнкВFrom Z o GesvnkV

Я Ну я ди в ль ли ДИ НО б щу і. З ї 1 гу ДЕ Ше з іс З Ж і. Ї оаняня ю 11 Ше: лив | 667 ! : я Її ! І т Бе р г Я. фен отр фідера іонні ній і орати восків повінні пісні ння вх тнє Я с | т -бе ГГ Її їI Well, I di v l li DI NO b schu i. Z i 1 gu DE She z is Z Z i. Her adoption is 11 She: liv | 667! : I her ! I t Ber g Ya. fen otr feedera ionni nii and plow waxes full of song ny khtne I s | t -be GG Her i

Ка шк ше. о і 1 т х | і Е Ї Е й (У ше ше ех ре, ШИ ля т вьяе м їх Я - йо ! З зо З Т іже ие ї. їТ 5 ше м ни ее Я ; З і й ве Я, 6 Ій У : ря Й Е | (о)Ka shk she. o and 1 t x | and E Y E y (U she she eh re, SHY la t vyae m ih I - yo ! Z zo Z T izhe ie y. yT 5 she m ny ee I ; Z i y ve I, 6 Iy U : rya Y E | (o)

А нанеси ння нн нн кн ни Ен нс Ж шок яв ванни Й (ав) ! що. шо дк ! Ї зв | ! ев ег з. Бак ИЙ Я г со ! ШЕ ШЕ а ШИ а о НИ о й Х Ф 165 | да І ля ТAnd applying nn nn kn ny En ns Х shock yav bath Y (ав) ! what. what dk! It's connected ! ev eg with Bak IY Ya g so ! ШЕ ШЕ a SHY a o NI o y Х Ф 165 | da I la T

В лай Шк шк « з | і -Х ше зIn lay Shk shk « z | and -X is with

Цій ДЦ. М ї | і й - ганяв веде т н (ее) (ав) (Се) - 50 що ко бо б5This DC. My i y - he drove t n (ee) (av) (Se) - 50 that ko bo b5

І І я й ; ! ії ! , кг іш Т с НУ ж, «ЩЕ п: ЄAnd And I and ; ! yay! , kg ish T s NU, "SHE p: E

Ч. ке и і чи Да чи ДЕ ЧР Я Я Її ! юю : 5 г І 12 ! | І с ! ! Ї ; НИ А Кк их и ук с 1 и Кі і: ї й. й ШИ: Ки в гої ро я шеCh. ke i i ki Yes ki DE ČR I I Her ! Yuyu: 5 g and 12! | And with ! ! She NI A Kk ih i uk s 1 i Ki i: i i. y SHY: Ky v goi ro i she

З ! 5 У- и ак щи й Ук Дн ШИ о Ї і ,With ! 5 U- i ak schi i Uk Dn SHY o Y i ,

Е : Я х Я й ї й Е : оE : I x I y y y E : o

І 1 Й чав ТЯ Ї.And 1 I saw her.

І ї За ; ВЕ : кAnd for; VE: k

Ї екакввнсь пкенвь нн ал ке ни вовов Ел пенал вини пасленни; пиилевнкх 1 я й я Ф т іо дач І! 1She ekakvvns pkenv nn al ke ni vovov El penal vini paslenny; piilevnkh 1 I and I F t io dach I! 1

Ії ! С - її | Її о 5 І код м чи ше со ни; ї ск Я З В ЕВ і : води ї ; г ! ж сне нин Т | КТ ч : ; й Б. є ще дб | ї Ж з -Yii! C - her | Her o'clock 5 I code m or she so ny; i sk I Z V EV i: water i ; g! same sne nin T | CT h : ; and B. there is another db | th F with -

І Ж и | г Ей с ! ї : їі : щі » Й ель етарілніння - чи тя сени сін іх бостінікь й сваррінас І реа тая --- т і т дк Ез вай (ее) («в) се) -І 50 "м ко 60 б5I Z and | g Hey! и : ии : shchi » Y el etarilninnya - chi ty seni syn ih bostinik y svarrinas I rea taya --- t i t dk Ez vay (ee) («v) se) -I 50 "m ko 60 b5

І | шт, ру І ї зAnd | sht, ru I i z

Її С Е С Е і це і | й ай Ї пу й ЖЕ ! їх і г НА ІЙ й Я Щі Ж ожн «й. В з БЕ у Б ія Я т БТ ВБ9. г з з Сай й щ 1 Ї І ю Її Ї ще т Й ГО ві С ши ! г т ц Її : ! Її) ЖІ ши шеIts S E S E and this and | y ay Yi pu y ZHE ! them and r NA IY and I Shchi Z ozhn «y. B with BE in B iya Ya t BT VB9. r z z Sai i sh 1 Y I yu Her Y y t Y GO vi S shi ! g t ts Her : ! Her) ŽI shi she

Ка Ж Ме с в ї Е Я Е ї З Зк-ей | ІKa Z Me s v i E I E i Z Zk-ei | AND

ЖЕ ХЕ. М ще 1HEH. M is 1 more

АГ ши ше: см ' й | і ВЕ : їAG shi she: cm ' y | and VE : i

В І ше І БІР БВ рі дн ні шо М ф Е ! дн ; ; Е | бV I she I BIR BV ri dn ni sho M f E ! day ; E | b

Е Т в. | ! зо | ! що Ї Ї 2E T v. | ! from | ! that Yi Yi 2

Фо | ж ши шщ (ее) («в) (се) -І 50 "м (Ф, їмо) 60 б5Fo | ж ши шщ (ee) («в) (se) -I 50 "m (F, eat) 60 b5

І ! є; ! ЕВ вишня як - пдв ; ш-ооже В ооосячт -К, о, : 4And! is; ! EV cherry as - VAT; sh-oozhe In ooosyacht -K, o, : 4

Її ї ки ку их Ох й ве Й ї ! Я Его й ІЕ. йHer ki ku ih Oh y ve Y y ! I am Ego and IE. and

Т 6-- 54 тя ; т : і х І 1 (й, 1 ї І я у с є ШЕ; Ус пд НУ яй ТЕ Е (о) ! ї й, нн У, Кк і 1 ! Е й і Ж х ЕЙ п: І - з0 з чів ей ; - сій - ять інн, пла Шк пепіннна іонні ць зарості націо арт - ятки й Е : перентіньн І ; рн, Е Ж ЙT 6-- 54 tons; t : i x I 1 (y, 1 i I i u s is SHE; Us pd NU yai TE E (o) ! i i, nn U, Kk i 1 ! E i i Zh x EI p: I - z0 z chiv ey ; - siy - yat inn, pla Shk pepinnna ionni ts thicket national art - yatki y E : perentinn I ; rn, E Ж Y

Ж ; Ж Ї З це | «в)Yes; Ж І With this | "in)

Ї Я ! | їй | ї те що дн ще ЇЕ со 40. : :й 1 | 2 с |! ! ке ! ї І ч Й нка - й Й . Й - й ще | й . й й - етно аіідритіінторо ноті сення ник сти -- -е те тні тн тут інітс інт рт нн інн спін; (о) о (се) -0.720 "м го 60 65 ши шш С ше ще зв І 5 шк ай Гая біабнІYi Ya! | her | і that day still ІЕ so 40. : :і 1 | 2 s |! ! what! и I ч Й nka - и Й . And - and more and y y - etno aiidritiintoro noti sennya nyk sti -- -e te tni tn tut inits int rt nn inn spin; (o) o (se) -0.720 "m go 60 65 shi shsh S she still zv I 5 shk ay Gaya biabnI

В Ї ння г: : ЕIn i nnia g: : E

Е щи їн Й є МИ У т ; | т т ої Ж ! ЕС |. г ей бе ше Щ-Е : ох Ї В ! ЩІ Сни, | : І і В унт - нн пад шя нн весен іачай ; дей : й пеня ще і ос сенс яов Е ше ще Фк зн шш о ке ся 0 бан КО о ра о утиив | во овбав і ! Й ТІ й | г ! | пи КЕ щ; ши ше 1 й ВЕ В й ж | К. з5 Ї Зуб ! С 11 Фо о отож Її І шк З с І «фі. и 1E schy yin Y is MI U t ; | t t oi Z ! EC |. hey be she Sh-E : oh Y V ! WHAT Dreams, | : I and V unt - nn pad shya nn spring iachay ; dey: y penya esh and os sens yaov E esh esh Fk zn shsh o ke sia 0 ban KO o ra o utiiv | I was surprised! And those and | g! | pi KE sh; more than 1 and VE B and same | K. z5 І Zub! S 11 Fo o therefore Her I shk Z s I "fi. and 1

І» у у. ше шо (ее) («в) се) -.26 щоAnd" in u. she sho (ee) («in) se) -.26 what

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

! І ТІ ; | Кк й є ще й З і їй Я З зе ї З і І і іще: я І ТОВ ї Ї Р: с» ШИНИ : 4 іх ЗІ і 7 З я! And those; | Kk and there are also Z and her I Z ze i Z i I and more: I I TOV i Y R: s» TIRES: 4 of them ZI and 7 Z i

Е Е о НЯ ! В т5 Її |; о ше ї щ Ж ЖИ оо лк Мод Ж : ї 4. ій й «й т й с: Я. шк шк Ш ї й й К ! і я, 1 Е ї с 251 ! (у о ! о з 7 ЖК оооой-ооооосн-я пиши ни Я ї Т г Ж ей он й. гай Ц ! ї - ї у ше ЧЕ й и і ММ са ЕЙ ія її ро - в її її їт-E E O NIA! In t5 Her |; о ше и щ Ж Ж oo lk Mod Ж : и 4. ии и «и т и с: Я. шк шк Ш и и и К ! and I, 1 E i p 251 ! (u o ! o z 7 ZK ooooy-ooooosn-ya write us I i T g J ey he y. gai C ! і - і u she Че і і i MM sa EY iya her ro - in her her it-

Її ... винна я МИ І Ф зв | 7 чай в Т і со і бе ! ЗHer ... I'm guilty of WE AND F zv | 7 tea in T and so and be! WITH

ОЇ ой Я мав вав « г | у ТА. й : й ц Т КЕ З і 5 її і (ее) («в) (се) - 50 "м їмо) 60 б5 ад ши ни вОЙ ой I had vav « g | in TA. y : y ts T KE Z i 5 her i (ee) («in) (se) - 50 "m we eat) 60 b5 ad shi we in

І вв І МН й Ей Я ж МГ ; ї фі) з Я ! З о. ! Е їI vv I MN and EI I am MG; i fi) with I ! With Fr. ! Eh

ООН,UN,

ІЙ ро Шен ! | ж 4 ! (з ! ! / : ЧУ. и М ШО ях і ! с | Ян я у З | | о и г ша інн З | Е ! р зн ше Ф (й, Ії 1 о ї те ги й ж її ! оо Кий Ще я ШЕ ЗЕ ее я ; й і : | 47 ! ! І 2Yi ro Shen! | well 4! (z! Also I SHE ZE ee I; and and: | 47 !! And 2

Б. в ер чи чи М ЧО ЗИ ЧИ ПЕ У КН ПИ ОЙ с свв ви пал ПИ НИ Пк ся повин пики во можн ит . а (ее) (ав) (Се) - що ко 6о 65B. v er chi chi M CHO ZY CHI PE U KN PI OY s svv vi pal PI NI Pk sia povin piky vo mozh it. a (ee) (av) (Se) - that ko 6o 65

| ; - й - . 14 ! ' Ї р. І. й ву ий : ИН ль г Й є! у ще | !| ; - and - . 14! 'Yi r. I. y vu yy: YN l g Y is! in still | !

У ї. шо й ЖIn her what about Zh

Ж з ЗІ ша Подоию шедт уSame with ZI sha Podoiyu shedt u

Її з дві Ї за ТеваHer with two She is for you

Ії ; т ве Фк : | о; її | | о у х ї ! й і; У Ї | Ї Бе : ще ше оIi ; t ve Fk : | at; her | | o u h i ! and and; In Y | Yi Be: more than that

Її Я- т ї ! (У : шк ! ї І мак МИ С ше ше. | с У. й й ана м М! со нн в св вин (ав) (Се) - 50 що (Ф) ко бо б5 й З я Би ї І. . 2 К «о Я й ! ! Е 70 і І НО один од Ї ій зHer I am! (U : shk ! i I mak MY S she she. | s U. y y ana m M! so nn v sv vin (av) (Se) - 50 that (F) ko bo b5 y Z i By y I. 2 K "o I and !! E 70 and I BUT one od Y iy z

Е Я й | і НE I and | and N

Т ї М, ши шш.T i M, shi shsh.

І, її - ; ши;And, her - ; shi;

Її. и й Маг Е : ЇїHer. and Mag E: Her

Ен : Кк Ж | Ж | ЧЕ шт ТАК рбяЗВУ; ! з до ; З г щ ! БИ - ШИ ше шк; ! з я ши Я я т жк АEn: Kk Z | F | CHE sht YES rbyaZVU; ! from to With g sh! BY - SHY she shk; ! z i shi I i t zhk A

Б. її Я: Я :B. her I: I:

І (У шк мI (In the school of the city

Возая ОК Ба ж зви | ждеVozaya OK Ba z zvy | waiting

ЕЙ Бех ОА як Я БІВ, уEY Beh OA how I BIV, u

Т ! щи ци ої йT! shchi qi oi y

Е Ї і: НН ше ШО жк Ше ТО но ме) : з Її М-ї ь й Ще Яе-- | КЯ Т (у і її 1 с її : ін І 8. я ов "ше ши; ч Е Ек ШИ шк Й и ШЕ як Шк т т ї двот їй ши (ее) (ав) (се) -0..50 і ко бо 65 й і ше ще а м. :E Y i: NN she SHO zhk She TO no me) : from Her M-i y and Still Yae-- | KYA T (y and her 1 s her : other I 8. i ov "she shi; h E Ek SHY shk Y i SHE as Shk t t i dvot her shi (ee) (av) (se) -0..50 and who is 65 and still a m.:

Ж : НЕ Її - ій ' ; :F: NOT Her - iy'; :

ТЕ КА АГ їж | не а 1 я Гео юю 1 З | «в | ва вежTE KA AG eat | not but 1 I Geo yuyu 1 Z | "in | the tower

Й Ї в: ще. КИ й ! и Н о ши ше счY Y in: more. KI and ! and New high school

Е і имени ПЗ па: пий сват ее я п І и них Що й ня те засни Ге) ж у ще ше зо 1 в. дю. Ї ха утовя м шт шини ши: соE and imeni PZ pa: drink svat ee i p I and them What and nya te sleep Ge) well in still she zo 1 c. du. I ha utovya m sht shiny shi: so

Ф у ; ШІ шиF u ; AI shi

Ї ІЙ 13 :ш «І ІІ 13 :ш «

Е Ж Її 5 її і т Ша я равревива що : у У - Кінвссньнй хг Ї: я 5 : й ! (ее) (ав) (Се) -І 50 щоE Z Her 5 her and t Sha I ravrevyva that : in U - Kinvssnyi hg Y: I 5 : y ! (ee) (av) (Se) -And 50 what

Ф) ко й . . й - я, 2-(1Н-Індазол-5-іламіно)-бурштинової кислоти 4-трелі-бутиловий ефір, 1-етиловий ефір н-- бо НА чно ра ва 65 огF) who and . . y - i, 2-(1H-Indazol-5-ylamino)-succinic acid 4-tretyl-butyl ether, 1-ethyl ether

До розчину/суспензії 5-аміноїндазолу (1.01г, 7.бммоль) у тетрагідрофурані (20мл) додають розчин етилгліоксалату (приблизно 5095 у толуолі, 1.7мл, 1.1екв.) однією порцією, а потім сульфат магнію (4.бг).To a solution/suspension of 5-aminoindazole (1.01g, 7.bmmol) in tetrahydrofuran (20ml) is added a solution of ethyl glyoxalate (approximately 5095 in toluene, 1.7ml, 1.1eq.) in one portion, followed by magnesium sulfate (4.bg).

Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі (23 години), а потім фільтрують і концентрують у вакуумі. Отриманий проміжний сирий імін (1.3г, бммоль) сушать спочатку азеотропно безводним бензолом, а потім-під високим вакуумом. Осад розчиняють у тетрагідрофурані (2О0мл) і охолоджують при температурі 020.The mixture was stirred at room temperature overnight (23 hours), then filtered and concentrated in vacuo. The obtained intermediate crude imine (1.3 g, mmol) was first dried azeotropically with anhydrous benzene, and then under high vacuum. The precipitate is dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) and cooled at a temperature of 020.

Потім повільно додають розчин хлориду 2-трет-бутокси-2-оксоетилцинку (0.5М в ефір, 24мл, 2екв.). Після перемішування при температурі 02С протягом години суміш зберігають при температурі 42С протягом ночі.Then a solution of 2-tert-butoxy-2-oxoethylzinc chloride (0.5 M in ether, 24 ml, 2 equiv.) is slowly added. After stirring at a temperature of 02C for an hour, the mixture is stored at a temperature of 42C overnight.

Потім суміш розводять етилацетатом і гасять напівнасиченим розчином хлориду амонію разом з мінімальною 70 Ккількістю 0.5М НС, щоб розчинити осаджені тверді речовини. Шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим розчином гідрокарбонату натрію.The mixture is then diluted with ethyl acetate and quenched with half-saturated ammonium chloride solution along with a minimum of 70 K of 0.5M HCl to dissolve the precipitated solids. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are washed with water and a saturated solution of sodium bicarbonate.

Органічний шар сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем, елююючи 1095 метанолом у хлористому метилені, щоб одержати бажаний продукт (1.3г, 6595) у вигляді олії жовто-коричневого кольору. "Н-ЯМР (400Мгц, СОСІ») 5 7.89 (1Н, с), 7.40-7.27 (1Н, м), 6.98-6.77 (2Н, м), 4.42-4.35 (ІН, м), 4.30-4.12 (ЗН, м), 2.80 (2Н, д, 9У-4.4гу), 1.43 (9 Н, с), 1.27-1.17 (АН, м). Мас спектр: 356.24 (МеМа)", 278.23 (М-"Ви)" (р (час затримки)-1.287 хвилин. 2-(1Н-Індазол-5-іламіно)-бурштинової кислоти 1-етиловий ефірThe organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluting with 1095 methanol in methylene chloride to afford the desired product (1.3g, 6595) as a yellow-brown oil. "H-NMR (400 MHz, SOSI") 5 7.89 (1H, s), 7.40-7.27 (1H, m), 6.98-6.77 (2H, m), 4.42-4.35 (IN, m), 4.30-4.12 (ZN . (p (retention time)-1.287 minutes. 2-(1H-Indazol-5-ylamino)-succinic acid 1-ethyl ether

Міг нн а "а мно оонMig nn a "a mno oon

ОБ счAbout the school

Розчин 1-етилового ефіру 2-(1Н-Індазол-5-іламіно)-бурштинової кислоти А-трет-бутилового ефіру (123.бмг, 0.37ммоль) у хлористому метилені (2мл) і трифтороцтовій кислоті (0.бмл) перемішують при кімнатній о температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш розводять етилацетатом і промивають насиченим розчином хлориду амонію, водою і розсолом. Органічний шар сушать і концентрують, що призводить до утворення олії темно-зеленого кольору: І С/М5: (р (час затримки)-0.643 хвилин, 278.19 (МН). - 2-(1Н-Індазол-5-іламіно)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-масляної кислоти етиловий ефір вA solution of A-tert-butyl ether 2-(1H-Indazol-5-ylamino)-succinic acid 1-ethyl ether (123.bmg, 0.37mmol) in methylene chloride (2ml) and trifluoroacetic acid (0.bml) is stirred at room temperature about the temperature during the night. Then the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed with a saturated solution of ammonium chloride, water and brine. The organic layer is dried and concentrated, which leads to the formation of a dark green oil: I C/M5: (p (retention time)-0.643 minutes, 278.19 (MH). - 2-(1H-Indazol-5-ylamino)-4 -oxo-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butyric acid ethyl ether in

Ме ФMay F

НМ о яно (ее) ва о ов нн « а - сNM o yano (ee) va o ov nn « a - p

Із» До розчину, що перемішується, 2-(1Н-індазол-5-іламіно)-бурштинової кислоти 1-етилового ефіру (84мг, 0.215ммоль) у хлористому метилені (їмл) додають амін (9Омг, 0.429ммоль, 2екв.), потім ОЕРВТ (128мг, 0.4Зммоль, 2екв.) і триетиламін (/Омкл, 0.47ммоль, 2.2екв.). Суміш перемішують протягом ночі, а потім розводять етилацетатом і промивають напівнасиченим розчином хлориду амонію, водою і розсолом. Органічний со шар сушать і концентрують до одержання олії жовто-коричневого кольору. Сирий продукт очищують за ав! допомогою хроматографії на колонці із силікагелем, елююючи 1095 метанолом у хлористому метилені, що призводить до утворення бажаного продукту (36.2мг, 34.596 протягом двох стадій) у вигляді олії червонуватого ї-о кольору. "Н-ЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 7.90 (2Н, д, 9У-44гц), 7.33 (ІН, д, 9-8.4гц), 7.20-7.14 (1Н, м), -і 50 7.00-6.80 (4Н, м), 6.70 (1Н, т, 9У-6.8гц), 4.58-4.48 (ІН, м), 4.65-4.40 (2Н, м), 4.34-4.05 (ЗН, м), 4.02-3.82 -ч (ІН, м), 3.20-2.99 (2Н, м), 2.99-2.84 (1Н, м), 2.70-2.52 (1Н, м),1.80-1.50 (5 Н, м), 1.35-1.12 (5 Н, м). І С/М5: (р (час затримки)-1.130 хвилин, 491.37 (МН)" 2-(1Н-Індазол-5-іламіно)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-масляної кислотиFrom" To a stirred solution of 2-(1H-indazol-5-ylamino)-succinic acid 1-ethyl ether (84mg, 0.215mmol) in methylene chloride (ml) add amine (9mg, 0.429mmol, 2eq.), followed by OERVT (128 mg, 0.4 µmol, 2 eq.) and triethylamine (µCl, 0.47 mmol, 2.2 eq.). The mixture is stirred overnight, and then diluted with ethyl acetate and washed with half-saturated ammonium chloride solution, water, and brine. The organic layer is dried and concentrated to obtain a yellow-brown oil. The raw product is cleaned for av! by silica gel column chromatography, eluting with 1095 methanol in methylene chloride, which afforded the desired product (36.2 mg, 34.596 over two steps) as a reddish oil. "H-NMR (400MHz, SOSIi) 5 7.90 (2H, d, 9U-44hz), 7.33 (IN, d, 9-8.4hz), 7.20-7.14 (1H, m), - and 50 7.00-6.80 (4H . , m), 3.20-2.99 (2Н, m), 2.99-2.84 (1Н, m), 2.70-2.52 (1Н, m), 1.80-1.50 (5 N, m), 1.35-1.12 (5 N, m) . I C/M5: (p (retention time)-1.130 minutes, 491.37 (MH)" 2-(1H-Indazol-5-ylamino)-4-oxo-4-I4-(2-oxo-1,4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butyric acid

М-- ннM-- nn

Ф) з Мн оF) with Mn o

ЮК, о 60 он онYuk, at 60 on on

До розчину етилового ефіру (З4мг, 0.0б9ммоль) у тетрагідрофурані (0.Змл) додають гідроксид літію у воді бо (1М, 28Омкл, екв.) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 17 годин. Розчин сушать у струмені азоту. До осаду додають 0.2мл тетрагідрофурану і 0.2мл безводного бензолу і суспензію продувають знову сухим струменем азоту. І С/М8: (р (час затримки)-0.900 хвилин, 463.30 (МН) "7.To a solution of ethyl ether (34mg, 0.0b9mmol) in tetrahydrofuran (0.3ml) was added lithium hydroxide in water (1M, 28Omcl, eq.) and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The solution is dried in a stream of nitrogen. 0.2 ml of tetrahydrofuran and 0.2 ml of anhydrous benzene are added to the precipitate, and the suspension is blown again with a dry stream of nitrogen. And S/M8: (r (delay time)-0.900 minutes, 463.30 (MN) "7.

Приклад 201 (- 3-1-П1,АДЗБіпіперидиніл-1"-іл-2-(1Н-індазол-5-іламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1 -іл|-бутан-1,4-діонExample 201 (- 3-1-P1,ADZBipiperidinyl-1"-yl-2-(1H-indazol-5-ylamino)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-piperidine-1-yl|-butane-1,4-dione

МM

' ни «7 нн о о н нн 15 .' ny «7 nn o o o n nn 15 .

СWITH

До розчину 2-(1Н-індазол-5-іламіно)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-масляної кислоти етилового ефіру (0.0б9ммоль) у диметилформаміді (О.Бмл) у закритій циліндричній посудині додають піперидинілпіперидин (14.Змг, 0.07бммоль, 1.1екв.), ОЕРВТ (22.8мг, 1.1екв.) і триетиламін (8 крапель, приблизно 1бОмкл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Кінцевий продукт очищують за с р; Допомогою препаративної НРІ С, щоб одержати бажаний продукт (15мг, 2695 протягом двох стадій) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. І С/М5: Ір (час затримки)-0.917 хвилин, 613.54 (МН). оTo the solution 2-(1H-indazol-5-ylamino)-4-oxo-4-I(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl| -butyric acid of ethyl ether (0.0b9mmol) in dimethylformamide (0.Bml) in a closed cylindrical vessel, add piperidinylpiperidine (14.3mg, 0.07bmmol, 1.1eq.), OERVT (22.8mg, 1.1eq.) and triethylamine (8 drops, about 1 μM). The mixture was stirred at room temperature overnight. The final product was purified by preparative NRI C to give the desired product (15 mg, 2695 over two steps) as a yellow-brown solid. I C/M5: IR (delay time) - 0.917 minutes, 613.54 (MN). o

Серед інших сполук, розглянутих у даному винаході, що можуть бути отримані відповідно до опису, що стосується даного винаходу, або тими способами, що відомі середньому фахівцю, знаходяться наступні передбачувані приклади: 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти ра (2-М1,АЛбіпіперидиніл-1"-іл-1-7-бром-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-амід нн-н Р теAmong other compounds contemplated by the present invention, which may be prepared as described herein or by methods known to one of ordinary skill in the art, are the following exemplary examples: 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H -quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid ra (2-M1,Albipiperidinyl-1"-yl-1-7-bromo-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide nn- n R te

Ве. у не (о) кл оVe. in not (o) kl o

УIN

Ше й (ге) о ї ! - с 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти "з (2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)-етил|-амід п нк в со С й Вся ї ве у ав! че й о у ее я ше й - 20 зн це чо 9. 7 с І 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти й й й й й (2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-піперидин-1-ілетиліІ-амід (Ф; о о) яв-ї н те нShe and (he) oh and! - c 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid "from (2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol- b-ylmethyl)-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)-ethyl|-amide 9. 7 s I 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid y y y y (2-oxo-1-(2-oxo- 2,3-dihydrobenzoxazol-b-ylmethyl)-2-piperidin-1-ylethyl-amide (F; o o) yav-y n te n

І ой б5 й й й й й . 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислотиAnd oh b5 y y y y . 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid

(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-етиліІ-амід о ні-ї н й ж в н о 70 ко о? р 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1-(4-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б6-ілметил)-2-оксо-етиліІ-амід в(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-ylmethyl)-ethyl-amido-ni-y v n o 70 ko 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-1-(4-methyl -2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethyl-amide in

ГУ т сч 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-І1,4біпіперидиніл-1'-іл-1-(4-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-оксоетил|-амід о ні-ї н ї- с і ок чн4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-I1,4bipiperidinyl-1'-yl-1-(4-chloro- 2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide

СО н (22) й ій о; о (ге)СО n (22) и ий о; about (heh)

Ф) 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти « 40. (1-(4-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-оксо-2-піперидин-1-ілетиліІ-амід - с о порF) 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid « 40. (1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazole -b-ylmethyl)-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl-amide - c o por

КЗ н (ог) Шк й (ав) Фф. о о се) 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(4-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-оксо-2-піперидин-1-ілетил/|-амід "і Ка. ех, дн шк ан Шк ше 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (П1-диметилкарбамоіл-2-(4-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-етилІ-амід б5 в) н-Х н ней ; КлKZ n (og) Shk and (av) Ff. o o se) 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(4-chloro-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol- b-ylmethyl)-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl/|-amide "and Ka. yl)-piperidine-1-carboxylic acid (P1-dimethylcarbamoyl-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-yl)-ethylI-amide b5 c) n-X n nei ; Cl

У ай ио 9In ai io 9

ІAND

4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(4-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-1-диметилкарбамоілетилі-амід о ши у в4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(4-chloro-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-b-yl) -1-dimethylcarbamoylethylamide

ОКOK

ІAND

4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(4-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-оксо-2-(4-піридин-4-іл-5піперазин-1-іл)-етилІ-амід о с нн Н і в о4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-ylmethyl) -2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-5piperazin-1-yl)-ethylI-amido o s nn H i v o

І нAnd n

І к зо у р о ї- -х но (о)I k zo u r o i- -kh no (o)

І. --- ав! 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (ее) (1-(4-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-оксо-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)-етилІ-амід о нн-4 н « сі о огI. --- av! 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (ee) (1-(4-chloro-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazole-b -ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)-ethylI-amido o nn-4 n « si o og

Е Со з я У,E So with I U,

М і» ї пк оM i" i pk o

Ї й я бо М - - о 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (Се) (2-П1,4ЛДбіпіперидиніл-1'-іл-1-(4-етил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-оксоетиліІ-амід о -І н-ї н "і о м / в н шо м ДІ іме) с 60 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-етил/|-амід б5 о нк-4 н по і СЛ4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (Ce) (2-P1,4LDbipiperidinyl-1'-yl -1-(4-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide -(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1-(2-oxo -2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-ethyl/|-amide b5 o nk-4 n po i SL

І-ІI-I

Ше йThat's it

ФІFI

4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4|біпіперидиніл-1'-іл-1-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетиліІ-амід д с ри пре р й Р ай ше й п о сч ко 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1-(7-хлор-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетиліІ-амід о зо нн н й а Мн ро ча4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4|bipiperidinyl-1'-yl-1-(7-methyl- 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide -2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-1-(7-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5 -ylmethyl)-2-oxoethyl-amidozonn y Mnrocha

СО ій н ер" (ав) у, о Г» в)SO ii n er" (av) u, o G" c)

Ф. « 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-224-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти |2-1,АДбіпіперидиніл-1"-іл-1-(7-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетиліІ-амід З с о "з ни-ї н по н С (ог) мом о ї "отоF. "4-(2-Oxo-1,4-dihydro-224-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid |2-1,ADbipiperidinyl-1"-yl-1-(7-ethyl- 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide

Ф в » з» С "М 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4|біпіперидиніл-1'-іл-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетиліІ-амід о н-ї н4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4|bipiperidinyl-1'-yl -1-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide

Ф) м- оз ю мF) m- oz yu m

У й йIn and and

Ду о бо 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислотиDu o bo 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid

(2-1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1-(3,7-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетилі-амід о нн-4 н і по в н(2-1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-1-(3,7-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide o nn-4 n and in n

ІAND

Ф. 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 75. 2-1 "Абіпіперидиніл-1'-іл-1-(7-хлор-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетиліІ-амід о нн-4 н сі н-- окрF. 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 75. 2-1 "Abipiperidinyl-1'-yl-1-(7-chloro- 3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide o nn-4 nsi n-- okr

СWITH

" 99, ва ду б) о (8) 4-(2-Оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1-(7-етил-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетиліІ-амід о м. нн-ї ее й" 99, part b) o (8) 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4Dbipiperidinyl-1'- yl-1-(7-ethyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide

С їй нWith her n

І й о со да б) « 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-Щ4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп з 70 іонової кислоти ізопропіловий ефір с . и? о нн на-Х нн ен з г ж ви со о 3-(7-Хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіI and o so da b) "3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-Х4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin- 1-carbonyl|-amino)-prop from 70 ionic acid isopropyl ether with . and? 3-(7-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-prop

Ге) онової кислоти ізопропіловий ефір - 50 сі "м о Мн нк-4 нм В ват оо ,)-He)onic acid isopropyl ether - 50 si "m o Mn nk-4 nm V vat oo ,)-

ГФ) 3-(7-Етил-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі 7 онової кислоти ізопропіловий ефір 60 о Мн ниHF) 3-(7-Ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|- amino)-propy 7 onic acid isopropyl ether 60 o Mn ny

М вно фв и во /- 3-(7-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-Щ4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп бо іонової кислоти трет-бутиловий ефір о Мн нн-4 ни ро о о оо ра 3-(7-Хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти трет-бутиловий ефір са в Мн ні-Х не й -0595 оо Ж 3-(7-Етил-1Н-індазол-5-іл)-2-ЩЧ4-(2-оксо-1, 4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіонової кислоти трет-бутиловий ефір о Мн нк-4 не й ж 06 ре 3-(7-Хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти циклогексиловий ефір і) а о нн н-4 5 їм м о ди» А (22) 3-(7-Етил-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі (ав) онової кислоти циклогексиловий ефі ц фір со о мн ни ни ц о со « оо 6 0 о ? с . . ' . . . . . . . "з 3-(7-Хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі " онової кислоти 1-метилпіперидин-4-іловий ефір с (ее) о кн о ни--Х тк --й3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-Х4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1 3-(7-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo) -1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl|-amino)-propionic acid tert-butyl ether sa in Mn ni-X ne y -0595 oo Ж 3-(7- Ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-ShCh4-(2-oxo-1, 4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid tert-butyl ether o Mn nk-4 not same 06 re 3-(7-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl) -piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid cyclohexyl ether i) a o nn n-4 5 im m o di» A (22) 3-(7-Ethyl-1H-indazol-5-yl)- 2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl|-amino)-propy (α) ionic acid cyclohexyl ester ts o so « oo 6 0 o ? with . . '. . . . . . . "with 3-(7-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino )-propenic acid 1-methylpiperidin-4-yl ether with (ee) o kn o ny--X tk --y

М - о ц Го - 50 є "М 3-(7-Етил-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти 1-метилпіперидин-4-іловий ефір (Ф) о нн н-ї й » ОО» шо; 60M - o c Ho - 50 is "M 3-(7-Ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl) -piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid 1-methylpiperidin-4-yl ether (F) o nn n-i y » OO» sho; 60

ХH

3-(7-Етил-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти 1-метил цикл огексиловий ефір б5 о Мн3-(7-Ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino) -propionic acid 1-methyl cycle ohexyl ether b5 o Mn

М" - о а 3-(7-Хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти 1-метилциклогексиловий ефір са о Мн ня НЕ і иM" - o a 3-(7-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl |-amino)-propionic acid 1-methylcyclohexyl ether

МАХ оо 3-(7-Етил-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти 1-метилцикл огексиловий ефір о МН ни ни НАMAX oo 3-(7-Ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|- amino)-propionic acid 1-methylcyclone hexyl ether o МН ни ни НА

ОхOh

НО с 3-(7-Хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі о онової кислоти 4-фенілциклогексиловий ефір ча їч- а о, (22) вах ну й о г) с 3-(7-Етил-1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти 4-фенілциклогексиловий ефір « ші с . . » к ооHO with 3-(7-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino )-propionic acid 4-phenylcyclohexyl ether, (22) 3-(7-Ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo -1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl|-amino)-propionic acid 4-phenylcyclohexyl ether . » k oo

Усю щ кн ду-нн ни у. (ее) («в)All over the world. (ee) («c)

Ге) Аналіз на зв'язування СОКРGe) Analysis of SOKR binding

Культура Тканини. 5К-М-МС клітини вирощують при 372С у 595 СО» у вигляді моношару в середовищі, щоTissue culture. 5K-M-MS cells are grown at 372С in 595 СО" in the form of a monolayer in an environment that

Ше складається з МЕМ із солями Еагіе і І -глутаміном (бірсо) з додаванням 1095 ембріональної бичачої сироватки "З (Сірсо).She consists of MEM with Eagie salts and I -glutamine (Birso) with the addition of 1095 embryonic bovine serum "Z (Sirso).

Подрібнені клітини. Клітини промивають двічі соляним розчином фосфатного буфера (155мм Масі, 3.ЗммCrushed cells. The cells are washed twice with a saline solution of phosphate buffer (155 mm Masi, 3.Zmm

Ма»НРО,, 1.1мм КНоРО,, рН?7.4) і інкубують протягом 5-10хв. при 42 у гіпотонічному лізисному буфері, що складається з 10мм Трис (рН7.4) і мм ЕОТА. Клітини переміщують з пластин на поліпропіленові трубочки о (16х100мм) і гомогенізують, використовуючи політрон. Гомогенати центрифугували при 32,000 х об/хв. протягом ЗОхв. Залишок повторно суспендують у холодному гіпотонічному лізисному буфері з 0.195 сумішшю їмо) інгібітора протеази ссавця (Зідта) і їх досліджували на концентрацію білка. 5ЗК-М-МС гомогенат потім відбирали і зберігали при-802С до застосування. 60 Дослідження на Зв'язування Радіоліганда. Сполуки винаходу солюбілізували і здійснювали послідовні розчинення, використовуючи 10095 ДМСО. Аліквоти послідовних розчинень сполук далі розводили в 25 разів у буфері для аналізу (бХомм ТКІ5-СІ, рН7У.5, 5мм МоОСІі о, 0.005956 Тгйоп Х-100) і переміщували (об'єм 5Омкл) у 96-коміркові пластини для аналізу. І 22|-СОРР (Атегзнат Віозсієпсев) розчиняли до бОпМ у буфері для аналізу, і в кожну комірку додавали об'єм 5Омкл. ЗК-М-МС кульки відтаювали, розчиняли в буфері для аналізу зі свіжою бо 0.195 сумішшю інгібітора протеази ссавця (Зідта) і знову гомогенізували. 5К-М-МС гомогенат (5мкг/комірку)Ma»HRO,, 1.1 mm KNoRO,, pH 7.4) and incubate for 5-10 minutes. at 42 in a hypotonic lysis buffer consisting of 10 mm Tris (pH7.4) and mm EOTA. Cells are transferred from plates to polypropylene tubes (16x100 mm) and homogenized using a polytron. Homogenates were centrifuged at 32,000 rpm. during ЗОхв. The residue was resuspended in cold hypotonic lysis buffer with 0.195 µM of mammalian protease inhibitor (Zidta) and assayed for protein concentration. 5ZK-M-MS homogenate was then collected and stored at -802C until use. 60 Studies on Radioligand Binding. The compounds of the invention were solubilized and successive dissolutions were carried out using 10095 DMSO. Aliquots of successive solutions of the compounds were further diluted 25 times in the buffer for analysis (bHomm TKI5-SI, pH7U.5, 5mm MoOCiO, 0.005956 Tgyop X-100) and transferred (volume 5Ocl) to 96-cell plates for analysis. And 22|-COPP (Ategznat Viozsiepsev) was dissolved to bOm in the buffer for the analysis, and a volume of 5 Ωcl was added to each cell. ZK-M-MS beads were thawed, dissolved in analysis buffer with a fresh bo 0.195 mixture of mammalian protease inhibitor (Zidta) and homogenized again. 5K-M-MS homogenate (5μg/cell)

додавали в об'ємі 100мкл. Пластини аналізу потім інкубували при кімнатній температурі протягом двох годин.added in a volume of 100 μl. The assay plates were then incubated at room temperature for two hours.

Аналіз зупиняли додаванням надлишку холодного буфера для промивання (20мм Трис-СІ, рН7.5, 0.195 ВБА), з наступною негайною фільтрацією через фільтр зі скляного волокна (У/паїйтап СР/В), попередньо промитий 0.595The assay was stopped by addition of an excess of cold wash buffer (20 mm Tris-CI, pH7.5, 0.195 VBA), followed by immediate filtration through a glass fiber filter (U/paiytap CP/B), prewashed with 0.595

РЕЇ. Неспецифічне зв'язування визначали за допомогою 1мМкМ бета-СОКР. Радіоактивність зв'язаного білка визначали за допомогою гама- або сцинтиляційного лічильника. ІСв5о визначали як концентрацію сполуки за винаходом, що необхідна для заміщення 5095 зв'язування радіоліганда. У таблиці, що приведена нижче, результати позначені у такий спосіб: Астон; 1онмМев-т1оОнМ; л0О0нМесС-тоб0онНМ; О»100Онм. 70 І рйеадя | еВ 0 фун вами! Продртврія Моз ЕбеїRAY Non-specific binding was determined using 1 mM beta-SOCR. The radioactivity of the bound protein was determined using a gamma or scintillation counter. IC50 was determined as the concentration of the compound according to the invention, which is necessary to replace 5095 binding of the radioligand. In the table below, the results are marked as follows: Aston; 1onmMev-t1oOnM; l0O0nMesS-tob0onNM; About 100 ohms. 70 And ryeadya | eV 0 fun you! Prodrtvria Moz Ebeyi

І сни ші я ен ення лю о Я «я й лю я ни жи ИН ЗИ ПОЛОН ЗВИК ПИВ ИНАAnd I dreamed that I was sleeping and I was sleeping.

АВ 8 5... В. В / Б КЖСИЕе т5 МЕ чан ИН ЧИН ПАН - ЗИМОВИЙ ПВ ЗИИКНАННОМAB 8 5... V. V / B KZHSIEe t5 ME chan IN CHIN PAN - WINTER PV ZIIKNANNOM

Ії. .А8 КМ Ж. .4....їЩ.К5::...335.. А ЦКYii. .А8 KM Zh. .4....иШ.К5::...335.. А Central

ГА АТ А НАЦGA JSC A NA

МВВ: ЗИВИНИ ВИМИ тиововн: КОВШ з ЗБІЛИЛНВ ЗАЛИ ПИВАMVV: ZIVYNY VYMY tiovn: BUCKET with ZBILILNV ZALA PIVA

І си В що) нини шощоо зн нок я МО здесь Зеое пковшо шисош Д г 260; юю б | в с, ІAnd you are In what) now shoshchoo zn nok I MO here Zeoe pkovsho shisosh D g 260; I would in the village of I

ПМ с) ВЕ А ПВ А | с 25. | шани шия свиню Ворсж се охо В сен снтожо тю нежні тлюPM c) VE A PV A | p. 25. | honor the neck of the pig Vorszh se oho V sen sntojo tyu gentle lice

ГВС шен ння Шахов ех шо оGVS shen nya Shakhov eh sho o

Го 06... | ян їн ло сонет потен онко шов гою оксвачнинGo 06... | yang yin lo sonnet poten onko shov goyu oksvachnyn

Пон" ИН МОНО -ВАВОИН ПОКИ АННИ ЗОЛИНИН УКивОнНН - зо роя ТА А А КкMon" YN MONO - VAVOYN POKI ANNA ZOLYNYN UKivOnNN - zoroya TA A A Kk

ФО р Й, шеолсло 0 А 2 021 А о зб ГО рег тА АТ со «Б. Ян се Ж юДкою шнек рнн гю виз З « 17 Вб 0 З с шо 0000 я 200010 го ЗОВ 10 СШЗШ0Ш20 сш Вісі шо А 0 фа М. 0001 а шШ со ев 1777 ер о м вв. 0 В ЇВ 0 іш Її ше ошеш 0 сш ІВ | ше... т Го б бшС.1 що ТТ яба осн дянние я 3 сш Ши шо шодо няFO r Y, sheolslo 0 A 2 021 A o zb GO reg tA JSC co "B. Jan se Zh yuDkou shnek rnn gyu viz Z « 17 Vb 0 Z s sho 0000 i 200010 th ZOV 10 СШЗШ0Ш20 ssh Vysi sho A 0 fa M. 0001 a shШ so ev 1777 er o m vv. 0 В ІВ 0 иш Her ше ошеш 0 шш ІВ | she... t Go b bshS.1 that TT yaba asn dyannie i 3 ssh Shi sho shodo nya

Я біоI am bio

Готжюв,. 17220200Hotzhev, 17220200

ГФ! юю) вв ГЕ | яр1єЄ11СІЇ пам ВИ ЗИ ПОВИ АНИИВВВНВ ЗМИВ ЗВИНИВННИ шик и и чи ПИВ пив ЗВ НИ виє т Ваш М ПИВ ПО ВИН ПН ай Ш Б... 1 й. ШЗЗ-ШЗМ М ВБ ЗМ 8 Щ 65 | же. | А Я І звнуванняй Те нм) в яр пол 2222 ОПАGF! yuyu) vv GE | yar1eE11SII pam YOU ZY POVI ANIIVVVNV WASHING GUILTY sik i i ki PIV drank ZV NI viet t Your M PIV PO WIN MON ai W B... 1 y. SHZZ-SHZM M VB ZM 8 Sh 65 | the same. | A I And zvnuvannyai Te nm) in yar pol 2222 OPA

МОЛ - тин ПЛАВНО ПЛИНИ: ЗНО. ЗАНИНИННЄ ПОМ ИНSMOOTHLY CURRENT CURRENT: KNOWLEDGE. ZANINYNNE POM IN

ОМА ХНИ ЗБИВ -- НИМИ НОВИНИ: НВК ВИНО НН. ПИ ю ТІ НА С А 1111СА1ССOMA KHNY ZBYV -- THE NEWS: NVK VINO NN. PI yu TI NA S A 1111СА1СС

Га 7 в 0 ше ви ший ше ЗИ НИ пи ИН ни ВИМИ ПОМШЛЕ тИшИН НОВНВИ и ТИНИ ЗАВИВАННЯ ДВ ов 01200717 5 п Б 17 го БІВ Б ШО ПО ув. рови ВИ счHa 7 in 0 ше вы шы ше ZY NI pi YN ni VIMY POMSHLE TYSHYN NOVNVI i TYNY ZAVIVANNYA DV ov 01200717 5 p B 17 th BIV B SHO PO uv. moats YOU school

ЯВИ: "ЗДАНИХ ЗШ (: ЗМЛИНИВНЙ КОЛАХ ОЛОВТКЕ ЗИОВИТВНЬ УПА щі ве 177 юнYAVI: "ZDANIKH SCHOOL (: ZMLYNYVNY KOLAH OLOVTKE ZYOYOTVVNY UPA schi ve 177 june

Шише Ві ю- й « Р « я т я нн Я В то м зо ВЕ А ША 1 А ов а 71777 ТАС т- ж. ААУ ШАShishe Vi yu- y " R " ia t ia nn I V to m zo VE A SHA 1 A ova a 71777 TAS i.e. AAU Sha

ПВА УВК: ПОН - НВ КАВА ВОвНН -УАНИВИиння НООНННВ - ННИННННХ Ф в А ТАТ ДАТІ оPVA UVK: MON - NB COFFEE VOvNN -UANIVYiinnia NOONNNV - NNYNNNNH F in A TAT DATES o

Цей я и шинки ін шини фр соThis is me and hams other hams fr so

С 700181 В 4 АТ 8 4 23 я 4211 А з п рок пня о « з Сов 127601 ж щу З і. А 8. | ...В8 ниж ик тт лешвв и Доп шин тс со | Крикладжй | ШАР | о бункціясАМЕ Артерія Мезу беС 700181 В 4 АТ 8 4 23 я 4211 A z p prok pnya o « z Sov 127601 z schu Z i. A 8. | ...B8 lower ik tt leshvv and Dop shin ts so | Krykladzhy | SHAR | about bunctionsAME Mezu be Artery

Го 01776 1760 се І пошли "ДВОМ ОНИ - ОМИВМНИ ЗАВИТИ ЗАКОМИВННИНЯ КОЛІН «ОВНННВН во 88 1 в Вр їе Татри в р мив: и шани ЗИ шк: ВИМИ пиши лин зв Тов в о Пов г в ко сов 2 тв в 0-3 яю КЗ --ее 15.8... 65.0 5Go 01776 1760 se And send "THE TWO OF THEM - WASH THEM TO CALL THE KNEE LOCKS "OVNNNNVN in 88 1 in Vrye Tatra in rmyv: and honors ZY shk: YOU write lyn zv Tov in o Pov g in kosov 2 tv in 0-3 yayu KZ --ee 15.8... 65.0 5

Гоше 7276 р б5 понне -ЗВВНИЕ ПИШИ з МИВЛНЯ КО: ТВА ва АННИ 800 роттв р др тт фа р др уч тю та Тв ТТ ва р ри ект тв вир тшз (ов р єрGoshe 7276 р b5 ponne - CALL WRITE FROM MIVLNYA KO: TVA va ANNA 800 rottv r dr tt fa r dr uch tyu ta TV TT var r ry ect tv vyr tshz (ov r yer

Фен Я ен я я « В я « «ек я нн нн оЗН- Я ва А 3 А ТА я ААУ А п в.р го ШИТТЯFen Ya en ya ya « V ya « «ek ya nn nn oZN- Ya va A 3 A TA I AAU A p v.r go SEWING

ТАТ СТ ТАТАTAT ST TATA

ТБ АВ ТрTB AV Tr

Шо ий 01.0 ВШ 1. ВШ. Зіни дви сч з» --Йй З 208710 ВИ тт ЗТ ТТ зо Ва В в га 030630 м пові. 1223261 Ши ФSho y 01.0 Vsh 1. Vsh. Zyny dvy sch z" --Yy Z 208710 VI tt ZT TT zo Va B in ha 030630 m povi. 1223261 Shi F

Приклад БНО о бункщясАМе Артерія Мозку Ебу : Го вн'зувення" Мбе(АМу (нм) оExample of BNO about bunkschyasAMe Cerebral Artery Ebu: Go vn'zuvenni" Mbe (AMu (nm) o

Я нан в син. нн пожі ЗНи іс я ва ванн нки а с оч синя -ї зб ГИ соI nan v son. nn pozhi ZNy is i va vann nki a s och sinya -i sb GI so

ГВт в тв 1 Т : НО -ЗИЛНИХ МАШИН - ПИВНІ ЗПИНОНЬНОМ ЗНО ЗНИННИНННИЄ МНН р в «GW in TV 1 T: NO - VEHICLE MACHINES - BREWERIES WITH TERMINATED ZNO ZNINNINNNNYE INN r in "

Гл в Ти з Гол ро. в 70006001. як є Св 6 ИШЗ251 2 10 « Тов... А. 5.16 ;» гав вт паши з шлами лАБЛИ ВОНИНИ ЗИ СИЛИ: ПИШИ: оте тв р рт со г ВТ се гля ИШ3 я - 50 "іLook at You from Gol ro. in 70006001. as it is St. 6 ШЖ251 2 10 "Tov... A. 5.16 ;" гав вт паши с шламы LABLY VONYNY ZY SYLY: WRITE: ote tv r rt so g VT se glya Ш3 i - 50 "i

Ф. ко 60 65F. ko 60 65

ЕШє 00 шити ші п. (поши плоESHye 00 sew shi p. (push plo

Чяввоє0000М 5 ШИChiavvoye0000M 5 ShY

ДОВ р шиDOV r

З. -257... 1 ..- 22.30.75... 4... тя нини: НАНОВО ВИДНА: «ЗНО ПАОЛО: ВИН КОНІ ЗАКОНИ: "СИНИ: С НИШВЕ ЗЛИВИ з ЗИШАНОЯИХ ШИН НИЛОВВНВ Вона ан : НИВИ СУДИНИ АОШНИ - ИКНН ЛОКОНИ ОБОВ ФОВИОВНИ МИНИИК то т 5-71 26070001 т ДЛ в - КНЛИ: «7: ЗАШНИХ НАШИ - МИМОННВИ КОЛОМННН - ПИШИНОННМ ЧПНОВА ОН ПИВ появ те я т й -Шю 1. в М М Б. Б.--0 5-4 ост НИ; ПОШООНИ З МИЛИХ ИНИАН КИ НВО ЗИМZ. -257... 1 ..- 22.30.75... 4... today's thread: NEWLY VISIBLE: "ZNO PAOLO: HE IS THE HORSE OF THE LAWS: "SONS: S NISHVE DRAIN FROM THE REMAINING TIRES OF THE NILOVVNV She an: VESSELS AOSHNY - IKNN LOKONY OBOV FOVIOVNY MYNYIK to t 5-71 26070001 t DL v - KNLY: "7: OUR ZASHNYH - MYMONNVI KOLOMNNN - PYSHINONNM ChPNOVA ON PIV appeared te i t y -Shyu 1. in M M B. B.-- 0 5-4 OST WE; HONORABLES FROM MYLYH INIAN KI NVO WINTER

Го У 4 сода дя. зр кот ння я кн пав ТВИНВО ВИМОВИВ ПИЛА ВОВК, с ВИВОВЯ ФОКОЛЬВ Ов ПЛОВ зо 1-6 вк гля ї-Ho U 4 soda dya. view I kn pav TWYNVO PRONOUNCED PILA VOK, s VYVOVYA FOCOLV Ov PLOV zo 1-6 vk glya i-

Я п с: ИНА ПОЛОН с ПИННННАНОЯ ФОНИ: ВОНА: УКОНВ ох «ЛОВ Ф плит: ВАВ ВИЛВИН- НИВИНІ АЖ ИЄ ЗИШОВИТЬКІ ПИШИ Н ЗАВНИМИВНИI p s: INA POLON s PINNNNANOYA FONI: SHE: UCONV oh «LOV F plates: VAV VILVYN- NIVINI AJ IE SYSHOVITKI PYSHY N INTERESTING

Голов р р зб Гая 1 6 Б. 15 5 й. т со го Го в 1771 « гол ре шт 9 в рр З с ам в пвх ЗИМИ лк ЛИВИХ З МИЛИ ; шли: ЛОНІ БАВОВНИ ЗАВИВКИ НАННЯ що гом. 1060 сшя ня жк шоHead of r r zb Gaya 1 6 B. 15 5 y. t so ho Go v 1771 « gol re sht 9 v yr Z s am v pvh ZYM lk LIVYH Z MYLA ; were: LONIE COTTON CURLS NANNY what hom. 1060 sshya nya zhk sho

Гомер. 801000 шия яв ОА ЮА не нення Дня со Спати (ав) (Се) -І 50 щоHomer. 801000 neck yav OA UA ne nenning Day so Sleep (av) (Se) -I 50 that

Ф. ко бо б5 пд ртF. ko bo b5 pd rt

РИ ши; ах ов ЗИМИ ВИБшаМ ЗИМИ ЗИ ПИ гля в рт нших ВИН ПИШНЕ: ЗИШИННИЄ ОМАН Ор піни ОМ тю Оллі р ПИ ТК ги: МНЕ ОНИ МНН МИЛИ ЗВОНВНв ЗЛ НЕ ан: НИМИ Ми: пИВОЮ ВИМИ. НИМИ ЗОЛИ ни: ЗЛЕ ЛИ ИН, МИ ИВЄ МИМО ТОННИ, за мине ми я клан швами ре з: лиш: МИНА ШАНСИ есе кни вя ВЕН Ес ов гору т у и тиви в т у авазування у 00 беНМ) ; ЯМ) ; жи СМ, ЛЕ ; фа вт о "ак виш Мов ЛНАМ ВАННИ ЗИ ЗИМ ЛИНRI shi; ah ov ZYMY VYBshaM ZYMY ZY PI glya v rt nshih VYN PYSHNE: ZYSHYNNYE OMAN Or piny OM tyu Olli r PI TK gy: MNE ONY MNN MYLY ZVONVNv ZL NE an: THEM We: PIVOYU VIMY. THEY ARE EVIL: WE ARE EVIL, WE LIVE PASSING TONS, for mine we clan seams re with: only: MINA CHANCES essay kny vya VEN Es ov goru t u i tives in t u avazvaniya u 00 beNM) ; Yam); zhi SM, LE ; fa tu o "ak vish Mov LNAM BATHS ZY ZIM LYN

БВ В ння няння нення -BV V nnya nyanya nyanya -

СУД ОН: с ЗВ МИ - ЗІНАВИВНХ ЗНАЧ ВИ Зиикивих Ой ЗВОМИВИЄ ж: ЗЕ шк нших МЛМ. Ма ПАМ ВИНИ ї- ом: ЗЕ ша: рик УпИолини: пи ЗОМ иФиФИ ФTHE COURT ON: s ZV WE - ZINAVIVYNH MEANS YOU Zyikivyh Oh ZVOMYVIYE same: ZE shk nshih MLM. Ma PAM VYNY i-om: ZE sha: rik UpIolyny: p ZOM iFiFI F

ТЯ вит зб | яв Тв со тя ТвTYA vit zb | Yav TV so Tya TV

Го. 006Go. 006

І ВиМОДИс т ЗВНОВИ; ПОТОЧНІ з ЗНДНОНОВ МОВИ ПОШИ: КОЛИ внФоФНІ «AND VIMODIS t AGAIN; CURRENT FROM ZNDNONOV LANGUAGES OF POSH: WHEN vnFoFni «

МНН плн лок ИН: «ОЛОВО КО нн З ши ЛИ ни ми ВИМИ ли Ми АН с ім: МИ НОМ ВОМНИ ПОВНО пиБнвнх МИМЕНИН ИНИНН з» ол ЯМ ШИШОК З МИШІ промо повен зримо п. ля В яв БД ТІ со рт и рMNN pln lok IN: "TIN KO nn Z shi LY we we LY we LY ly We AN s im: WE NOM VOMNY POVNO piBnvnh MYMENYN INININ z" ol YAM SHISHOK WITH MICE promo poven zrymo p. la Vyav BD TI so rt y r

Гостя рр о Гу вп ие со ТА 198 0 нт і ндлннрнне онттнненн нетннння нення п м вм и: МИ ПИ ов ИН рю шк т "іGuest rr o Gu vp ie so TA 198 0 nt i ndlnrnrnne onttnnnnne netnnnnnia nenia p m vm y: WE PI ov IN ryu shk t "i

Ф! ко 60 65 прив тт зх НАВ НВНВННВЯ ЗАВ ПОВНА ЯКО ВЕ сини Ва: й ВОНВИ -ЗВИИМННО ШОВ ЗНМ ЗИМИ ОНИ ня нт плен пень нят тн ва рн ткані нень,F! 60 65

ОА; -: УМНАННА МАЛОНВНН- ЗАВОВНИН КОКОН ОНИ КОВО ВВАOA; -: UMNANNA MALONVNN- ZAVOVNYN COKON ONY KOVO VVA

ЛШ: -- ВИВВИ; ЯНИФННН с ПИЛИ ККФФвмени, ВИННА ЧОН ИНLSH: -- YVVY; YANIFNNNN s PILY KKFFvmeny, VYNNA Chong IN

ЦО АН ООН НМА - ЗИМОВА КАНОНИ АННИ НКИ НАВАН. і нан: МАН ИМВВ : ПМАНВ ТИНИ ИН УААН "ИН: ММ ИМВИНИ: МАКВКНОМЕ ОМ ТИНИННИНИ ЗПОВИИ ДШОНCentral Academy of Sciences of the UN NMA - WINTER CANON OF ANNA NKA NAVAN. and nan: MAN IMVV : PMANV TYNY IN UAAN "IN: MM IMVYNY: MAKVKNOME OM TYNYNNYNY ZPOVYI DSHON

ПИВ ИН: ОДНО: ЗДАНИХ МОВО НИМИ ЗМИВ НИННИНИНИХPIV IN: ONE: THEY WASHED OUT THE LANGUAGES OF THE PRESENT

Тище ВЙ ешождущш Ко удожни еще свй нтястнт Донетіцвкрк о внижінк слі і : НО: : ЗВ МИ є ПОМОН ПИВО КИНЕ ЗОН КЕНЕНИЙ т... 16840006 дише пндднащя і неатажня КкялнинетнйKeep quiet, everyone, you can still use your ntyastnt Donetsivkrk about the bottom of the world and : BUT: : ZV WE are POMON BEER KINE ZON KENENY t... 16840006 dyshe pnddnaschya and neatazhny Kkyalnynetny

Петр нн ит тт М В ня нен нн ШЕ пес КАНА наст киненPetr nn it tt M V nya nen nn SHE pes KANA nast kinen

ВВ ідея. зльш Юоюджеютин унукатнянсянь о ненентятння я сненняBB idea. zlsh Yuoyudzheyutyn unukatniansyan o nenentyatnya i dream

ГТ .-8 Є дклвнандню т ння ножні женніHT .-8 There is a dklvnandnu tnia leg women

Бош Й гени шишок ниточки Дей еннючк, с очна я Прикаде | Сонце. «унія САМЕ" гАртерія МОЗКУ ВО: сч гаї | вказування 1 бе ЯМ) тя рю 010 ОНBosh and the genes of cones of threads Dey ennyuchk, s ochna i Prykade | Sun. "Union SAME" gARTERY OF THE BRAIN VO: sch hai | indications 1 be YM) tyar ryu 010 ОН

Сллиєтт Я т фен МВ шт шнек Й сце же рення трата онов еьсоя ет яноянкнн - сг; ЗИ: МИНМШВИ преирех УМИди ЗИ КОМИ НИМ ФИSlliett Ya t fen MV shnek Y sceje rennia trata onov esoya et yanoyanknn - sg; ZY: MINMSHVY preirekh UMYdy ZY KOMI NIM FI

Б. ВО р нотний наищичняь Диакамнноютьн пткчннн-тясянн непо т поснькоя Фb.

ТОВ сен тт пеня оLLC sen tt penya o

То АВ шт нделиянин коня нннншци сь палали п аль «молоді, івано, зб Гооояв соThat AV sht Ndelyan horse nnnnschi s palali p al "young, Ivano, zb Goooyav so

К.В. 00 Воші панно пнкжложедф пі свтніноннй і ншшмне: --ЗВШМВИ ОВЧИНИ - УВИВНОНИ ЗАЛОЗИДННОХ ОпООЛОВНИ УрлрицИвне МАМИНK.V. 00 Voshi panno pnkzhlozhedf pi svtninonny and nshshmne: --ZVSHMVY OCHMANN - OVYNONOH ZOLOZIDNNOH OPOOLOVNY UrlrytsIvne MAMINS

ЇВ у синю няня я пе вжовн метала явно речення копалин свои т ВОНИ МНЮНВН з ЗДИННН НИВОДЮННЮ С ОВоФШИМИНЕ ЧООНИЮвнФИФНЯИВ ч лю БОМВа сн пн З с Я дня МО с пкт нектар нтеннянх пеня Доянсянюкненнн жжнувтннення 000 ТЯ З 60 ов т " Ко Я иа ас он нини о сять пев еьнтлення олені пн я вкла.I ate in the blue nanny I pe pzhovn metal clearly sentences fossils own t THEY MNYUNVN z ZDYNNN NIVODYUNNYU S OVofSHYMINE CHOONIyuvnFIFNYAIV ch lyu BOMVa sn mon Z s I day MO spkt nectar ntennyenh penya Doyansyanyuknennn zzhnuvtnnenya 000 TYA Z 60 ov t " Ko Ya ia as on Now, at seven o'clock, I put in the deer hunting on Monday.

Ян ди сут стен пенею стетттютететя ттсетнтятттт тет я5 Де 6 ШТJan di sut sten peneyu stetttyutetetya ttsetntyatttt tet ya5 De 6 ШТ

Ге) ВАМИ: МИ НИВА ВИМОЛНЮ ЗИМИ ИИИНИНХ ЗНО ИН; ни: ШИ ша: сини: зни: ВИМИ МОВИ: ЗА о То 19 ов юю ванні тент) спетсюнсяень пятеетчннсттенннсянтяк зання певні е СЕНGe) TO YOU: WE WILL BLESS YOU IN THE WINTER OF IIIINYNH ZNO IN; we: SHY sha: sons: zny: YOU SPEAK LANGUAGES: ZA o To 19 ov yuyu vanni tent) spetsyunsyaen pyaeetchnnsttennnsyantyak zannia certain e SEN

Ще 1-05 2. дещо ни піовнотженнино пащишо Ер зар о туя ни папкиAnother 1-05 2. some of them are half-full of folders

Аналіз Циклічної АМРAnalysis of Cyclic AMR

Функціональний Антагонізм. Антагонізм сполук винаходу визначали вимірюванням утворення циклічного АМР 22 (аденозин 3'5'-циклічний монофосфат) у ЗК-М-МС клітинах, що ендогенно експресують людський рецепторFunctional Antagonism. The antagonism of the compounds of the invention was determined by measuring the formation of cyclic AMP 22 (adenosine 3'5'-cyclic monophosphate) in ZK-M-MS cells endogenously expressing the human receptor

ГФ) СОКР. Комплекс рецептора СОКР зв'язаний з с5 білком і СОКР, зв'язування з цим комплексом призводить до утворення циклічного АМР через Св-залежну активацію аденілатциклази ()чапеда С і ін., Тір, 2000; 21:432-438; де включений тут як посилання). Отже, антагоністи СОКР рецептора інгібують викликане СОКР утворення циклічного АМР у ЗК-М-МС клітинах (Ооодв Н і ін., Вг.) РНагтасої, 2000; 129 (3):420-423); включений тут як 60 посилання). Для вимірів циклічних АМР. 5К-М-МС клітини інкубували з 0.ЗНМ СОЕР окремо або в присутності різних концентрацій сполук за винаходом протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Сполуки за винаходом попередньо інкубували з 5К-М-МС клітинами протягом 15 хвилин перед додаванням СОКР, щоб викликати зв'язування з рецептором (ЦЕадміпззоп і ін., Еиг ) РНагтасої, 2001, 415: 39-44); включений тут як посилання).GF) SOKR. The SOKR receptor complex is bound to c5 protein and SOKR, binding to this complex leads to the formation of cyclic AMP through Сv-dependent activation of adenylate cyclase ()chapeda C and others, Tir, 2000; 21:432-438; which is incorporated herein by reference). So, antagonists of the SOKR receptor inhibit the formation of cyclic AMP caused by SOKR in ZK-M-MS cells (Ooodv N. et al., Vg.) RNagtasoi, 2000; 129 (3):420-423); incorporated herein by reference 60). For cyclic AMP measurements. 5K-M-MS cells were incubated with 0.ZNM COER alone or in the presence of various concentrations of compounds according to the invention for 30 minutes at room temperature. Compounds according to the invention were pre-incubated with 5K-M-MS cells for 15 minutes before adding SOKR to cause binding to the receptor (TSEadmipzzop et al., Eig ) РНагтасой, 2001, 415: 39-44); incorporated herein by reference).

Циклічний АМР екстрагували за допомогою лізисного реагента, і його концентрацію визначали бо радіоїмуноаналізом, використовуючи набір ЕРАББО сАМР 5РА Оігесі бЗогеепіпд Аззау (Атегзпат РагтасіаCyclic AMP was extracted using a lysis reagent, and its concentration was determined by radioimmunoassay using the kit ERABBO cAMP 5RA Oigesi bZogeepipd Azzau (Ategzpat Ragtasia

Віоїесі). Значення ІС 5о розраховували, використовуючи програму Ехсеі). Було визначено, що сполуки за винаходом, що тестуються, є антагоністами, оскільки вони показали залежне від дози інгібірування СОКР, викликане утворенням циклічного АМР. Див. таблицю З з результатами.Vioyesi). The value of IS 5o was calculated using the program Ekhsei). The test compounds of the invention were determined to be antagonists because they showed dose-dependent inhibition of cyclic AMP-induced ROS production. See table C with the results.

Аналіз за Шилдом. Аналіз за Шилдом може бути використаний для характеристики природи антагонізму сполук за винаходом. Відповідь дози СОКР-стимулюючого виробництва САМР була досягнута за допомогоюShield analysis. The Shield assay can be used to characterize the nature of the antagonism of the compounds of the invention. A dose response of SOKR-stimulating CAMP production was achieved using

СОКР окремо або в присутності різних концентрацій сполук за винаходом. Доза антагоніста, позначена як Х проти відношення дози (визначається як ІС 5о агоніста за присутності сполук, розділена на ІСво агоніста окремо) мінус 1 як У. Потім здійснювали лінійну регресію осі Х і у перетворили в Ісд. Нахил, що не відрізняється значно 70 від одиниці (1), вказує на конкурентний антагонізм. Ку являє собою константу дисоціації антагоніста.SOKR alone or in the presence of various concentrations of compounds according to the invention. Antagonist dose, denoted as X versus dose ratio (defined as IC 50 of agonist in the presence of compounds divided by IC of agonist alone) minus 1 as Y. Linear regression of the X axis was then performed and y was converted to Isd. A slope not significantly different 70 from unity (1) indicates competitive antagonism. Ku is the dissociation constant of the antagonist.

Прексовд й КОН Нахип ва а и: НЕ МІ ш ГЕ ТТ а 37088Preksovd and KON Nakhip va a y: NE MI sh GE TT a 37088

ГГ 4 ба 1 063 ши: МЕ МЕ я ВИ:ГГ 4 ba 1 063 ши: ME ME I YOU:

ВОВНА МИС ПОВЕ НАД го Гак | б 19, ше ши ши ший: Й:WOOL CAPE POVE OVER go Hak | b 19, she shi shi shi: Y:

Її в95 | ОО ЄHer v95 | OO E

Див Філ, АНинівза йдем оSee Phil, ANinivza we go about

Аналіз Артерії Мозку Людини Ех МімоAnalysis of the Artery of the Human Brain Ex Mimo

Пояснення і Короткий огляд. Для забезпечення прямого свідчення здатності нових сполук цілком змінитиExplanation and Brief Overview. To provide direct evidence of the ability of new compounds to completely change

СОоКкР-викликане розширення судин мозку людини, були проведені випробування ех мімо. Коротко, виділені чаCOoCkR-induced vasodilation of the human brain, ex mimo tests were performed. Briefly, selected cha

Кільця судин встановлювали в тканинній ванні, де судини попередньо обробляли хлоридом калію (КСІ) і повністю розширювали за допомогою ПСОКР, потім це розслаблення повністю змінювали сукупним додаванням - антагоністів СОКР-рецептору (докладні деталі описані нижче). ФVessel rings were installed in a tissue bath, where the vessels were pretreated with potassium chloride (KCI) and fully dilated with the help of PSOKR, then this relaxation was completely reversed by the cumulative addition of antagonists of the SOKR receptor (exact details are described below). F

Зразки Тканини. Зразки розтинання людських артерій одержували від виробників (АВ Іпс. або МОКІ). Усі судини транспортувалися на крижаному буфері НЕРЕ5 (склад у мМ: Масі 130, КСІ 4, КНоРО, 1.2, МозоО, 1.2, -Fabric samples. Dissection samples of human arteries were obtained from the manufacturers (AV Ips. or MOKI). All vessels were transported on ice-cold NERE5 buffer (composition in mM: Mass 130, KSI 4, KNoRO, 1.2, MozoO, 1.2, -

Саї» 1.8, Глюкоза 6, МанСО» 4, НЕРЕ5З 10, ЕОТА 0.025). Після одержання судини поміщали в холодний буфер Ге)Sai" 1.8, Glucose 6, ManSO" 4, NERE5Z 10, EOTA 0.025). After receiving, the vessels were placed in a cold He buffer)

Кребса (склад у мм: Масі 118.4, КСІ 4 7, КНоРО, 1.2, Мо950О, 1.2, Саї» 1.8, Глюкоза 10.1, МансСо» 25), насичений карбогеном (595 СО» і 9595 кисню).Krebs (composition in mm: Mass 118.4, KSI 4 7, KNoRO, 1.2, Mo950O, 1.2, Sai» 1.8, Glucose 10.1, MansSo» 25), saturated with carbogen (595 CO» and 9595 oxygen).

Ізольовані Тканинні Ванни. Судини очищали від сполучних тканин і розрізали на циліндричні фрагменти 4-5мм завдовжки. Судини потім розташовували в тканинних ваннах між двома сталевими гаками; один із яких « був зафіксований, а інший зв'язаний з перетворювачем зсуву сили. Напругу судини постійно реєстрували, шщ с використовуючи систему набутих даних (Ромепар, АБіпзігитепів, Моипіаіїп Міему, СА), зв'язану з й перетворювачем. У тканинних ваннах, що містять буфер Кребса і встановлені судини, підтримували температуру «» (3722) і рН (7.4) за допомогою постійної подачі карбогену. Фрагменти артерії врівноважували протягом приблизно 30-45 хвилин, поки не був досягнутий стійкий тон. До випробування судини обробляли (умовно)Insulated Fabric Baths. Vessels were cleaned of connective tissue and cut into cylindrical fragments 4-5 mm long. The vessels were then placed in fabric baths between two steel hooks; one of which was "fixed" and the other connected to the force-displacement transducer. The blood vessel voltage was constantly recorded using a system of acquired data (Romepar, ABipzigitepiv, Moipiaip Miemu, SA) connected to a transducer. In tissue baths containing Krebs buffer and installed vessels, the temperature "" (3722) and pH (7.4) were maintained with the help of a constant supply of carbogen. The artery segments were equilibrated for approximately 30-45 minutes until a steady tone was achieved. Before the test, the vessels were treated (conditionally)

Обмм КСІ і згодом промивали. Судини попередньо обробляли 10мм КСІ і повністю розширювали за допомогою (оо) 1нМ пСОгР. Криві відповіді концентрації антагоніста СОКР-рецептора будували за сукупним додаванням лікарських засобів на половину логарифмічних одиниць у повністю розширених судинах. При кожній концентрації о ефекти лікарських засобів виражали як 96 анулювання СОКР-викликаного розслаблення в кожній судині. (Се) Фактичне випробування і аналіз даних виконували для кожної судини індивідуально, приводячи у відповідність -1 50 дані відповіді концентрації до чотирьох параметрів логістичної функції нелінійним регресійним аналізом, оцінюючи значення ЕСьо. Результати представлені в Таблиці 3. що Нетермінальний Метод Оцінки Ефективності іп Мімо антагоністів Маленьких Молекул СОКР-рецептора уVolume of KSI and subsequently washed. Vessels were pretreated with 10 mm KSI and fully dilated with (oo) 1 nM pSOgR. The response curves of the concentration of the SOKR receptor antagonist were constructed based on the cumulative addition of drugs by half of the logarithmic units in fully dilated vessels. At each concentration, the effect of drugs was expressed as 96 cancellation of SOKR-induced relaxation in each vessel. (Se) Actual testing and data analysis was performed for each vessel individually, fitting -1 50 concentration response data to the four parameters of the logistic function by nonlinear regression analysis, evaluating the value of ECo. The results are presented in Table 3. that the Non-Terminal Method for Estimating the Efficacy of MIMO Small Molecule Antagonists of the SOKR-receptor in

СсавцівMammals

Короткий огляд. Блокування розширення артерії мозку, викликане пептидом, зв'язаним з геном кальцитоніну (СОКР), було запропоновано для лікування мігрені, однак, нові антагоністи маленьких молекул СОКР-рецептора о показали видоспецифічне розходження з відносно низькою активністю на гризунах І(МаїП ее та ін. У Віої Спет 2002 277: 14294), вимагаючи нових моделей для оцінки ефективності іп мімо. Нелюдиноподібні примати (наприклад, їмо) мармазетки) є єдиними тваринами, що, як відомо, мають фармакологію СОКР рецептора, подібну до людини, що забезпечується наявністю певного залишка амінокислоти (Тгр/4) у їхній послідовності КАМРІ, що є 60 відповідальною за фенотип людського рецептора ІМаїПее і ін. ) Віої Спет 2002 277: 14294). У зв'язку з тим, що відомі моделі мігрені, насамперед, використовують пацюків (Евзсой і ін. Вгаїй Кез 1995 669:93; УуШіатвгоп і ін. СерпаїаІдіа 1997 17: 525), або є агресивними, істотний внесок являють собою кінцеві методики у приматівA brief overview. Blockade of cerebral artery dilatation caused by calcitonin gene-related peptide (CAPR) has been proposed for the treatment of migraine, however, new small molecule antagonists of the CAPR receptor have shown species-specific differences with relatively low activity in rodents (MaiP ee et al. In Vioi Speth 2002 277: 14294), requiring new models to evaluate the effectiveness of ip mimo. Nonhuman primates (e.g. marmosets) are the only animals known to have human-like pharmacology of the SOKR receptor, provided by the presence of a specific amino acid residue (Tgr/4) in their CAMRI sequence that is responsible for the human phenotype. IMaiPee receptor and others. ) Vioi Speth 2002 277: 14294). Due to the fact that the known models of migraine, first of all, use rats (Evssoi et al. Vgaii Kez 1995 669:93; UuShiatvgop et al. SerpaiaIdia 1997 17: 525), or are aggressive, the final methods in primates

ІРосаз і ін. Вг У Ріагтасої 2000 129: 420), неагресивні нові моделі виживання в нелюдських приматів для оцінки ефективності антагоністів СОКР-рецептора іп мімо, як у даному винаході. Хоча відомо, що трійчаста 65 активація збільшує і мозкову (Соаазру і Едміпззоп, 1993) і лицьову течію крові (Ооодз і ін., 2000), демонстрація прямого взаємозв'язку між лицьовою течією крові і розширенням артерії мозку, проведена на одних і тих же тваринах, невідома. Тому, перед введенням досліджень на нелюдиноподібних приматах, лазерне вимірювання доплерівської лицьової течії крові безпосередньо було затверджено на пацюках як замісник розширення артерії мозку в кінцевих дослідженнях, що вимірювали діаметр обох артерій мозку і зміни лицьової течії крові на тій же самій тварині (див. Фіг2. Пряме Ствердження Лицьової Течії Крові як Замісника дляIRosaz and others. Vg U Riagtasoi 2000 129: 420), non-aggressive new survival models in non-human primates to evaluate the effectiveness of antagonists of the SOKR-receptor ip mimo, as in the present invention. Although triplet 65 activation is known to increase both cerebral (Soazru and Edmipzzop, 1993) and facial blood flow (Ooodz et al., 2000), the demonstration of a direct relationship between facial blood flow and cerebral artery dilation in the same animals, unknown. Therefore, prior to the introduction of nonhuman primate studies, laser Doppler measurement of facial blood flow was directly validated in rats as a surrogate for cerebral artery dilation in definitive studies measuring the diameter of both cerebral arteries and changes in facial blood flow in the same animal (see Fig. Direct Affirmation of Facial Blood Flow as a Substitute for

Розширення Артерії Мозку у Пацюків). В обох вимірах порівнянні збільшення були викликані внутрішньовенною зміною СОКР і блокуванням пептидного антагоніста гасокР (8-37). Потім був затверджений метод внутрішньовенних СОКР-викликаних змін у лицьовій течії крові як модель відновлення пацюків, знеболених ізофлураном, використовуючи пасок (8-37). Потім був встановлений метод виживання на нелюдиноподібних 7/0 приматах і вивчення відповіді дози, що характеризує внутрішньовенну СОКР активність, було закінчено (див.Dilatation of the Brain Artery in Rats). In both measurements, comparable increases were induced by intravenous change in SOKR and blockade of the peptide antagonist of gasokR (8-37). Then, the method of intravenous SOKR-induced changes in facial blood flow was approved as a model of recovery in rats anesthetized with isoflurane using a strip (8-37). A survival method was then established in nonhuman 7/0 primates, and a dose-response study characterizing intravenous SOCR activity was completed (see

Фіг.3. Відповідь дози для пасок у Лазерній Доплерівській Лицьовій Течії Крові Нелюдиноподібного примата).Fig. 3. Dose Response for Strips in Laser Doppler Facial Flow of Nonhuman Primate Blood).

Пептид і антагоністи маленьких молекул СОКР-рецептора використовувалися для створення моделі нелюдиноподібного примата. Попередня обробка дозою антагоністів маленьких молекул або пассокР (8-37) залежно інгібує внутрішньовенне збільшення лицьової течії крові примата, яке стимулює СОКР (див Фіг.4Peptide and small molecule antagonists of the SOKR receptor were used to create a nonhuman primate model. Pretreatment with small molecule antagonists or passokR (8-37) dose-dependently inhibits the intravenous increase in primate facial blood flow that stimulates SOKR (see Fig. 4

Інгібірування СОКР-викликаних Змін Лицьової Течії Крові Нелюдиноподібного примата), без зміни тиску крові (див. Фіг.5. Вплив Антагоніста СОКР на Тиск Крові Нелюдиноподібного примата). Наступна обробка антагоністами також цілком змінювала СОКР-викликані збільшення лицьової течії крові (не показано). Ця модель виживання забезпечує нову, неагресивну методику відновлення для оцінки профілактичних і побічних ефектів антагоністів СОКР-рецептора на нелюдиноподібних приматах, або у трансгенних тварин з КАМРІ людини (Ттр/4), що мають подібну фармакологію СОКР рецептора, як сурогатний маркер для активності діаметра судини мозку.Inhibition of SOKR-induced Changes in Facial Blood Flow in a Nonhuman Primate), without changes in blood pressure (see Fig. 5. Effect of a SOKR Antagonist on Blood Pressure in a Nonhuman Primate). Subsequent treatment with the antagonists also completely reversed the SOCR-induced increases in facial blood flow (not shown). This survival model provides a novel, non-aggressive recovery technique to assess the prophylactic and adverse effects of SOCR receptor antagonists in nonhuman primates, or in transgenic human CAMRI (Ttr/4) animals with similar SOCR receptor pharmacology as a surrogate marker for vessel diameter activity brain

Тварини. Використовували дорослих самців і самок ігрунки звичайної (СайШНгіх |(асспив), придбаних уAnimals Adult males and females of common toy (SaiShngih |(asspiv), purchased from

Напап вагою 350-550г. В описаному тут методі можуть також використовуватися інші ссавці, які ендогенно експресують КАМРІ, що має Ттгр 74, або трансгенні ссавці з КАМРІ людини, що має Тгр 74. счNapap weighing 350-550g. In the method described here, other mammals that endogenously express CAMRI having Tgr 74 or transgenic mammals from human CAMRI having Tgr 74 can also be used.

Підготовка Анестезії і Хірургії. Тварин знеболювали інгаляцією ізофлурану в камері введення (4-595 швидке введення, підтримуючи 1-2.595; ЗоЇотоп і ін., 1999). Анестезію підтримували, здійснюючи постійне постачання (8) повітря:кисню (50:50) і ізофлурану через лицьову маску, або інтубацією і вентиляцією (з контролем газу в крові). Температуру тіла підтримували при 38-0.52С, розміщуючи на автоматизованій поверхні для управління температурою з ректальною пробою. Маленьку ділянку шкірки (приблизно площею 1.5см 2) видаляли з однієї їч- або обох сторін обличчя за допомогою крему для видалення волосся і/або гоління. Хірургічні ділянки підрізали й обробляли бетадином. Внутрішньовенну лінію поміщали в будь-яку доступну вену для введення сполук, що - тестуються, і агоніста СОКР-рецептора і, при необхідності, відбирання зразків крові (макс. 2.Б5мл, 1090) для (Ге) контролю газу крові й аналізу складу крові. Внутрішньовенно вводили розчин 595 декстрози для підтримання рівня цукру в крові. Глибину анестезії перевіряли, вимірюючи тиск крові і пульс, використовуючи неагресивний о метод манжети руки і вимірювання пульсу, відповідно. Гуанетидин 5-1Омг/кг внутрішньовенно і при необхідності с додатково БбБмг/кг внутрішньовенно, можна вводити для стабілізації пікової течії лицьової течії крові, з повторно викликаними змінами течії крові (Езсой і ін., 1999; включений тут як посилання). Мікросудинну течію крові перевіряли, прикладаючи доплерівський лазер, здатний до самонаклеювання, для дослідження лицьової « шкірної течії.Preparation of Anesthesia and Surgery. Animals were anesthetized by inhalation of isoflurane in the injection chamber (4-595 rapid injection, maintaining 1-2.595; ZoYotop et al., 1999). Anesthesia was maintained by continuous delivery (8) of air:oxygen (50:50) and isoflurane via a face mask, or by intubation and ventilation (with blood gas monitoring). Body temperature was maintained at 38-0.52С, placed on an automated temperature control surface with a rectal sample. A small area of skin (approximately 1.5 cm 2 in area) was removed from one or both sides of the face using hair removal cream and/or shaving. Surgical sites were trimmed and treated with betadine. An intravenous line was placed in any available vein to administer the test compounds and the SOCR agonist and, if necessary, to collect blood samples (max. 2.B5ml, 1090) for (He) blood gas monitoring and blood composition analysis . A solution of 595 dextrose was administered intravenously to maintain blood sugar levels. The depth of anesthesia was checked by measuring blood pressure and pulse, using the non-aggressive method of hand cuff and pulse measurement, respectively. Guanethidine 5-1Omg/kg intravenously and if necessary with additional BbBmg/kg intravenously, can be administered to stabilize peak facial blood flow, with repeated changes in blood flow (Ezsoy et al., 1999; incorporated herein by reference). Microvascular blood flow was tested by applying a self-adhesive Doppler laser to study facial "skin flow".

Введення сполук Сполуки, що тестуються, можуть вводитися внутрішньовенно (0.01-5мМл/кг), - с внутрішньом'язово (0.01-0.Бмл/кг), підшкірно (0.01-5мл/кг) або перорально (0.1-10мл/кг) (Оіені ії ін., 2001; ц включений тут як посилання). Агоністи СОКР-рецептора можуть вводитися внутрішньовенно (0.01-5мл/кг), ,» інтрадермально (10-10Омкл/ділянка) або підшкірно (10-10Омкл/ділянка).Administration of compounds Test compounds can be administered intravenously (0.01-5 mL/kg), intramuscularly (0.01-0.BmL/kg), subcutaneously (0.01-5 mL/kg) or orally (0.1-10 mL/kg) (Oieni et al., 2001; incorporated herein by reference). Agonists of the SOKR receptor can be administered intravenously (0.01-5ml/kg), intradermally (10-10Omcl/section) or subcutaneously (10-10Omcl/section).

Лазерна Доплерівська Токометрія. Контроль збільшення лицьової течії крові викликали введенням вазодилатору, такого як СОКР (0.05-100мкг/кг внутрішньовенно) або 2-20пмоль/ділянка підшкірно) або (ее) адреномедулін (АЮМ, 0.05-5мг/кг або внутрішньовенно 110-100 пмоль/ділянка підшкірно). Сполуки, що тестуються, або зв'язуючу речовину вводили до (попередня обробка) або після (постобробка) повторного о введення вазодилаторного агента, забезпечуючи оцінку профілактичної або терапевтичної дії. Тиск крові (се) перевіряли постійно для гарантування адекватної глибини анестезії і анестезуючий засіб вводили для підтримання стійких рівнів значень попереднього рівня. У процесі збору даних лазерної доплерівської їв. токометрії, ізофлуран може бути зменшений до 0.25-0.7595, тому що попередні електрофізіологічні дослідження "і на ігрунках показали, що реєстрація чуттєва до концентрації ізофлурану (Зоїотоп, 1999; включений тут як посилання). Для зменшення числа тварин, що використовуються, ефект сполуки, що тестується, внутрішньовенно вазодилаторно викликаних змін течії крові можуть бути повторені до 6 разів на одній сесії.Laser Doppler Tocometry. Control of the increase in facial blood flow was caused by the administration of a vasodilator such as SOKR (0.05-100 μg/kg intravenously or 2-20 pmol/site subcutaneously) or (ee) adrenomedullin (AUM, 0.05-5 mg/kg or intravenously 110-100 pmol/site subcutaneously) ). Test compounds or binders were administered before (pre-treatment) or after (post-treatment) re-administration of the vasodilator agent, providing an assessment of prophylactic or therapeutic action. Blood pressure (BP) was checked continuously to ensure adequate depth of anesthesia and anesthetic agent was administered to maintain stable levels of previous levels. In the process of data collection of laser doppler ate. tocometry, isoflurane can be reduced to 0.25-0.7595, because previous electrophysiological studies "and on toys have shown that recording is sensitive to the concentration of isoflurane (Zoiotop, 1999; incorporated herein by reference). To reduce the number of animals used, the effect of the compound, that tested, intravenous vasodilator-induced changes in blood flow can be repeated up to 6 times in one session.

Відновлення Тварин повертали в транспортні клітки, які розташовували на поверхні з керованою температурою, щоб підтримувати тепло тварин до повної активності і здатності до пересування. Тварини можутьRecovery Animals were returned to transport cages, which were placed on a temperature-controlled surface to keep the animals warm until they were fully active and able to move. Animals can

ІФ) бути перевірені знову через 7-14 днів відпочинку, і можуть бути перевірені неодноразово в 7-14 денні ко інтервали в залежності від здоров'я тварини.IF) be checked again after 7-14 days of rest, and may be checked repeatedly at 7-14 day intervals depending on the health of the animal.

ІДив. ОіейіІ КН, Ниї К, Могіоп О, Ріївїег К, Каретатріапіпа М, Зтіїй О, Міда! УМ, мап де МогеЇепрозсп С А 60 дооа ргасіїсе дціде ю (Ше адтіпівігайоп зирвіапсез апа гетома! Біоса, іпсішдіпуд гошевз апа моЇїштев. .) АрріIDiv. Oieyi KN, Nyi K, Mogiop O, Riivieg K, Karetatriapipa M, Ztiy O, Mida! UM, map de MogeYeprozsp S A 60 dooa rgasiise dcide yu (She adtipivigayop zirviapsez apa getoma! Biosa, ipsishdipud goshevz apa moYishtev. .) Arri

Тохісої. 2001 дап-Бер;21(): 15-23; Босаз Н, Наїептауег С, МУи О, Епілегоїй М, Кидоїї К, Епде! МУ, Ебрегівіп МУ.Tohisoi 2001 dap-Ber; 21(): 15-23; Bosaz N, Naieptaueg S, MUy O, Epilegoii M, Kidoiii K, Epde! MU, Ebregivip MU.

РПпагтасоїЇодіса! ргойе ВІВМ4096В5, (пе геї зеіесіме втаїЇ тоїІесше СокКР-гесеріог апіадопівї ВгRPagtasoiIodis! rgoye VIVM4096В5, (pe gey zeiesime vtaiY toiIesshe SokKR-geseriog apiadopivy Vg

Рпагтасої. 2000 Рер;129(3):420-3; Едміпззоп І. Саїсйопіп депе-геіаіей реріїде (СОКР) апа Ше раййорпузіоіодуRpagtasoi 2000 Rer;129(3):420-3; Edmipzzop I. Saisyopip depe-geiaiei reriide (SOKR) apa She rayorpuzioiodu

Пеадасне: (негареціїс ітріісайопв. СМ Югидв 2001; 15(10):745-53; Евсог Ку, Веаціе ОТ, Соппог НЕ, Вгаїп 65 ЗО. Тгідетіпа! дападіп звіітшиацйоп іпсгеазев Тасіаї веКіп БріооЯ ом іп (Ще таб оа та|ог гоЇїе ог саїсіюпіп депе-геіаїей рерііїде. Вгаіїп Кевз. 1995 дЧап 9; 669(1):93-95 Соаазру Ру, Едміпезоп ЇЇ. Те (гідетіпомазсшаг зувіет апа тідгаіпе: віцадіев спагасіегігліпд сегергомазсціаг апа пешгореріїде спапдез зееп іп питапз апа саїв.Peadasne: (negaretsiis itriisayopv. SM Yugidv 2001; 15(10):745-53; Evsog Ku, Veatsie OT, Soppog NE, Vgaip 65 ZO. Tgidetipa! dapadip zviitshiatsyop ipsgeazev Tasiai veKip BriooYa om ip (Sche tab oa ta|og goYiie og saisiyupip depe-geiaiei reriiide. Vgaiip Kevs. 1995 dChap 9; 669(1):93-95 Soaazru Ru, Edmipezop JI. Te (hidetipomazsshag zuviet apa tidgaipe: vitsadiev spagasieglipd segergomazsiag apa peshgoreriide spapdez zeep ippz apa saiv.

Апп МеийгоЇї. 1993 дап;33(І): 48-56; Іаззеп ІН, НадегзІіеєм РА, дасорзеп МВ, Імегзеп НК, 5регіпуд В, Оіївеп 4.Meiyoi's app. 1993 supplement; 33(I): 48-56; Iazzep IN, NadegzIieem RA, Dasorzep MV, Imegzep NK, 5regipud V, Oiivep 4.

СОКР тау ріау а саизайме гоЇїе іп тідгаіпе. СерпаїЇддіа, 2002, 22,54-61; Маїее 9), Заїмаюге СА, І еВошгаеїевзSOKR tau riau a saizaime goYiie ip tidgaipe. SerpaiYiddia, 2002, 22,54-61; Mayee 9), Zaimayuge SA, I eVoshgaeyevz

В, Оїїмег КК, Іопдіпоге 9), Коріап К5, Капе ЗА. КАМРІ де(егтіпез (Ше зресіез зеіІесіїмйу поп-реріде СОКР гесеріог апіадопівів. У Віої Спет. 2002 Реб 14 |ершь апеай ргіпЦ; Зоїотоп 50, УМУпійе Ау, Мапіп РК. Тетрогаї! сопігаві вепейімнйу іп (Ше Іаіегаї депісціаїе писігиз а Мем МУогй топКеу, (Ше тагптозеї СайШНгіх |іасспив.V, Oiimeg KK, Iopdipoge 9), Koriap K5, Kape ZA. KAMRI de(egtipez (She zresiez zeiIesiimyu pop-reride SOKR geseriog apiadopiviv. In Vioi Spet. 2002 Reb 14 |ersh apeai rhipTs; Zoiotop 50, UMUpiye Au, Mapip RK. Tetrogai! sopigavi vepeyimnyu ip (She IaKeiegai depistia a Meui MUe pisogigi , (She tagptosei SaiShngih |iasspiv.

Рпузіої. 1999 дип 15;517 (РІ 3): 907-17; всі включені тут як посилання.Rpuzioi 1999 dip 15;517 (RI 3): 907-17; all are incorporated herein by reference.

Зміни Інших Моделей Мігрені. Даний винахід представляє нову модель мігрені ї значно відрізняється від 7/0 інших моделей мігрені. Деякі з відмінних характеристик методу даного винаходу включають: (ії) Тільки модель виживання мігрені будь-якого різновиду; (ії) тільки модель для демонстрування небажаних ефектів після обробки антагоністами СОКР на активних викликаних збільшеннях течії крові; (ії) тільки демонстрація прямих відносин між лицьовою течією крові і розширенням інтракраніальної артерії, виконане на тих же самих тваринах; (ім) тільки модель для використання неагресивних хірургічних методів, що не потребує розміщення катетора, 75 інтубації або нейронм'язової блокади; (у) тільки модель примата для використання екзогенного СОКР як стимулу і демонстрації блокади попередньо обробленим СОКР антагоністом і анулювання наступної обробки СОКР антагонізмом; (мі) тільки модель мігрені для використання анестезії ізофлураном у тварин зі спонтанним диханням. Моделі, описані в (|ММШіатвоп і ін., Зитаїйіріап іппірі5 пецйгодепіс мазодіанцоп дига! Бріоса муеввеів іп ї(Ше апаезійеййлей гагіпігаміаІ тісговсоре зіцаіїез. Серпаїаідіа. 1997 дцп;17(43: 525-31; ММійатвоп 0), Нагдгеамез КУ, Нії КО, ЗПперпеага 51. Іпігаміа! тісгозсоре звіцдіез оп (Ше ейПесів пешгокКіпіп адопівів апа саїЇсйопіп депе-геіаїей реріїде оп ага! мевзве! діатейег іп (йе апаевзіпеїйілей гаї. Серпаїаїдіа. 1997 цип; 17(4): 518-247 Евсой Ку еї аї., Тгідетіпа! дападійоп з(тиацйоп іпсгеазевз ТасіаІї вКіп Бріоой Пом іп (Ше гаї а та|ог гоїе їТог саІсйопіп депе-геіаїеай рерііїде. Вгаіїп Кевз. 1995 дап 9; 669(): 93-95 Спи БО еї а, Те саЇсйопіп депе-геіаїей реріде (СОКР) апіадопівї СОКР(В8-37) Бріоск5 мазодіаганйоп іп іпйбатей гаї суChanges in Other Migraine Patterns. This invention represents a new migraine model and is significantly different from 7/0 other migraine models. Some of the distinguishing features of the method of the present invention include: (ii) Only the survival model of migraine of any variety; (ii) only a model to demonstrate adverse effects after treatment with ROS antagonists on active-induced increases in blood flow; (ii) only the demonstration of a direct relationship between facial blood flow and intracranial artery dilation, performed in the same animals; (im) only a model for the use of non-aggressive surgical methods that does not require placement of a catheter, 75 intubation or neuromuscular blockade; (y) only a primate model for using exogenous SKR as a stimulus and demonstrating blockade by a pretreated SKR antagonist and reversal of subsequent SKR antagonism treatment; (mi) migraine model only for the use of isoflurane anesthesia in spontaneously breathing animals. The models described in (|MMShiatwop et al., Zitayiriap ippiri5 pecygodepis mazodiantsop diga! Briosa muevveiv ip y(She apaeziyeyilei hagipigamiaI tisgovsore zitsaiyez. Serpaiidia. 1997 dcp; 17(43: 525-31; MMiyatwop 0), Nagdii KO, KU , ZPperpeaga 51. Ipigamia! . -geiaiei reride (SOKR) apiadopivy SOKR (B8-37) Briosk5 mazodiaganyop ip ipybatei gai su

Б ВКіп: іпмоїметепі адгепотеаційп іп адайіоп о СОКР. Мецйгозсі Гей. 2001 Зер 14; 310(2-3): 169-72; ЕвсойB VKip: ipmoimetepi adgepoteaatsip ip adayiop o SOKR. Metzygossi Gay. 2001 Zer 14; 310(2-3): 169-72; Evsoy

КО, Вгаійп БО. ЄЕПесі а саїсіопіп депе-геіаїей реріїде апіадопіві (СОКРВ8-37) оп в8Кіп мазоайайацоп апа і) оедета іпдисей ру віітшіайоп (Ше гаї зарпепоивз пегме. Вг 0) РНаптасої. 1993 Осг119(23: 772-6; Наї! ОМ, ЗіпеуKO, Vgaiip BO. EEPesi a saisiopip depe-geiaiei reriide apiadopivi (SOKRV8-37) op v8Kip mazoayaiatsop apa i) oedeta ipdysey ru viitshiaiop (She gai zarpepoivz pegme. Vg 0) Rnaptasoi. 1993 Osg119(23: 772-6; Nai! OM, Zipeu

Ї, ЦОрріоп Н, Нутап А, Капо-Спапуд 3, Вгаійп 50. Іпіегасіоп питап адгепотеаицйп 13-52 м/йй саїЇсйопіп депе-геіаїгвед! реріїде гесеріоге іп (Ше тісгомазсціаєцште (Ше гаї апа патвіег. Вг У РІагтасої. 1995 Рер; 1143); р 592-717; На! ОМ, Вгаіп ЗО. Іпіегасіоп атуйп м/йй саісйопіп депе-геіаїей реріїде гесеріогв іп Ше тісгомазсціайшге (Ше Натвіег спеек роси іп мімо. Вг 9 РНаптасої. 1999 дап; 126(): 280-4; апа Рооазв Н, -Y, Tsorriop N, Nutap A, Kapo-Spapud 3, Vgaiip 50. Ipiegasiop pitap adgepoteaitsyp 13-52 m/y saiYsyopip depe-geiaigved! reriide geserioge ip (She tisgomazsiaetshte (She gai apa patvieg. Vg U RIagtasoi. 1995 Rer; 1143); r 592-717; Na! OM, Vgaip ZO. Ipiegasiop atuyp m/y saisyopip depe-geiaiey reriide geseriogv ip She tisgomazsciaiishge (She Natvieg spek rosy ip mimo. Vg 9 Rnaptasoi. 1999 dap; 126(): 280-4; apa Rooazv N, -

Наїіептауег С, Ми О, Епілегоїй М, Кидоїї К, Епде! МУ, Ерепеїп МУ. Рпагтасоіодіса! ргойе ВІВМ4А096В5, (Ше їй д)3 зеІесіме вта|| тоіесце СоОкР-гесеріог апіадопівї Вго 90 РІіагптасоЇ. 2000 Рер; 129(3) 420-3 не характеризуються значними особливостями методу данного винаходу. оNaiieptaueg S, Mi O, Epilegoii M, Kidoiii K, Epde! MU, Erepeip MU. Rpagtasoiodisa! rgoye VIVM4A096В5, (She to her d)3 zeIesime tu|| toiesce SoOkR-geseriog apiadopivy Vgo 90 RIiagptasoY. 2000 rer; 129(3) 420-3 are not characterized by significant features of the method of this invention. at

В нижче розташованій таблиці результати позначені в такий спосіб: МуУ«2590; 2590«Хаи5О90; 5Обокї5; о 221590.In the table below, the results are marked as follows: MuU"2590; 2590 "Khai5O90; 5 Sides 5; at 221590.

Таблиця 6. Інгібірування СОКР-викликаного Збільшення Лазерного Доплерівської Лицьової Течії Крові уTable 6. Inhibition of SOKR-induced Increase in Laser Doppler Facial Blood Flow in

Нелюдиноподібного примата (наприклад, ігрунка звичайна) тт « 40. фнесаг а М ВМВВВ, ДЕЛНОВІВУВаНИМ, ВИКНИКННЕ В ССВАР СТО м ВНУ рин Ве 2A non-human primate (for example, an ordinary toy) tt « 40. fnesag a M WWVVV, DELNOVIVUVUANYM, OCCURRENT IN SSVAR STO m VNU ryn Ve 2

Чриклад І бізирю: 05, Обмокй бак 00, а САМИМ: ВИМЕНІ МНН МИНА «ПБННН - ЗАННВВВВВМНИКChryklad I bizyryu: 05, Obmoky tank 00, and SAMIM: UDDER INN MINA "PBNNN - ZANNVVVVVMNYK

ІА нні що тт тт дет рент ут ст тет ятки 45. Ж лютих -сзеляек о Дснишнопов око опе пн по повно паю ко зада пост пт пот о, со ТВА неетйнсьниння ні нА інш нене тут тент фур чні Яків асо в й ! ери с ай МОНУ ВОНО ЗАОКОНІ ЗАКОННОКВОВХ с як Її... ЛМЕЗВУ ОБ Хе БО БО ИБ ИВ уо шл пишною ше -1 50 Дивися Фіг.5. Вплив антагоніста СОКР на кров'яний тиск у нелюдиноподібного примата. "мIA nni that tt tt det rent ut st tet yatki 45. Ж лютих -szelyaek o Dsnyshnopov oko ope pn po pono payu ko zada post pt pot o, so TVA neetynsnynnya ni nA other nene here tent fur chni Yakiv aso v y ! ery s ay MONU IT ZAOKONI ZAKONNOKVOVH s as Her... LMEZVU OB He BO BO IB IV uo shl pishnoya she -1 50 See Fig. 5. Effect of a SOKR antagonist on blood pressure in a nonhuman primate. "m

Claims (38)

Формула винаходуThe formula of the invention 1. Сполука формули (І) 55 а п й й М - і її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де М являє собою -М(В (22) або ОКУ; В" являє собою Н, С. валкіл, Сі 4галогеналкіл або (Сі далкілен)о487, 65 В являє собою Сз 7циклоалкіл, феніл, адамантил, хінуклідил, азабіцикло|2.2.1|1гептил, азетидиніл, тетрагідрофураніл, фураніл, діоксоланіл, тієніл, тетрагідротієніл,1. The compound of formula (I) 55 a p i i M - and its pharmaceutically acceptable salt or solvate, where M represents -M(B (22) or OKU; B" represents H, C. alkyl, C.4haloalkyl or ( Si dalkylene)o487, 65 V is C3-7cycloalkyl, phenyl, adamantyl, quinuclidyl, azabicyclo|2.2.1|1heptyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, піраніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфоліно, тіоморфоліно або діоксоланіл; і В є необов'язково заміщеним 1 або 2 однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С 4.4алкілу, С. лгалогеналкілу, Сі лалкокси, гідрокси, аміно, Сз 7циклоалкілу,pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidin, morphoyl, pinoyl thiomorpholino or dioxolanil; and B is optionally substituted with 1 or 2 of the same or different substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C 4-4 alkyl, C 1-1 haloalkyl, C 1-4 methoxy, hydroxy, amino, C 3-7 cycloalkyl, С. залкіламіно, С..здіалкіламіно, (С. .залкіл)оуреїдо, фенілу і бензилу; і В" необов'язково містить 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом кільцевої структури 7; В! ії 2 кожен незалежно являє собою | ", де І! вибраний із групи, що складається з Н, С .4.валкілу,C. zalkylamino, C.. zdialkylamino, (C. . zalkyl)oureido, phenyl and benzyl; and B" optionally contains 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the ring structure 7; B! and 2 each independently represents | ", where I! selected from the group consisting of H, C.4.alkyl, С. далкенілу, С» валкінілу, -С.4 валкіленаміно(С 4 залкіл)», Сз.7циклоалкілу, фенілу, азетидинілу, адамантилу, тетрагідрофуранілу, фуранілу, діоксоланілу, тієнілу, тетрагідротієнілу, піролілу, піролінілу, піролідинілу, імідазолілу, імідазолінілу, імідазолідинілу, піразолілу, піразолінілу, піразолідинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу, піранілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, триазинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфоліно, тіоморфоліно і діоксоланілу; і В ї 82 кожен необов'язково і незалежно заміщений 1 або 2 однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, цівно, (Ф 1-алкілу, С. агалогеналкілу, С. лалкокси, гідрокси, аміно,C. dalkenyl, C" valkynyl, -C.4 valkylenamino(C 4 alkyl)", C.7cycloalkyl, phenyl, azetidinyl, adamantyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, and dioxolanyl; and B i 82 each optionally and independently substituted with 1 or 2 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, cis, (F 1-alkyl, C. ahaloalkyl, C. lalkoxy, hydroxy, amino, Сз.циклоалкілу, С. .залкіламіно, С..здіалкіламіно, (С. .залкіл)ооуреїдо, фенілу і бензилу; В ї 2? необов'язково і незалежно містять 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом гетероциклів, що містять В. і В; де | "Необов'язково і незалежно розривається азотом, до якого він приєднаний, за допомогою |. 2, де І? Га незалежно являє собою С. залкілен або С. залкіліден; або в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, о де Х являє собою азетидиніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, азепініл, діазепініл, піперазиніл, піперидиніл, морфоліно або тіоморфоліно; де Х є необов'язково заміщеним У, де М являє собою діоксоланіл, С 4.оалкіл, Со салкеніл, Со салкініл, С. - алкіламіно, С. лдіалкіламіно, С.-алкокси, С»зУциклоалкіл, феніл, азетидиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, піролідиноніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, імідазолідиноніл, піразоліл, - піразолініл, піразолідиніл, азепініл, діазепініл, піридил, піримідиніл, дигідробензимідазолоніл, піперазиніл, Ге) піперидиніл, морфоліно, бензотіазоліл, бензізотіазоліл або тіоморфоліно; іде Х і М необов'язково розірвані 7, де 7 являє собою -МНО(О0)0О-, -МНО(О)МН-, МС(О)МН о, -МН-, оC3-cycloalkyl, C3-alkylamino, C3-dialkylamino, (C3-alkyl)oureido, phenyl and benzyl; Is it 2? optionally and independently contain 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of heterocycles containing B. and B; where | "It is optionally and independently cleaved by the nitrogen to which it is attached by means of | X, where X is azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, azepinyl, diazepinyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholino or thiomorpholino; where X is optionally substituted U, where M is dioxolanyl, C 4.oalkyl, C.salkenyl, C.salkynyl, C. - alkylamino, C. ldialkylamino, C.-alkyl, C»zUcycloalkyl, phenyl, azetidinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl , imidazolidinonyl, pyrazolyl, - pyrazolinyl, pyrazolidinyl, azepinyl, diazepinyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydrobenzimidazolonyl, piperazinyl, He) piperidinyl, morpholino, benzothiazolyl, benzisothiazolyl or thiomorpholino; X and M are optionally broken 7, where 7 is -MNO (О0)0О-, - МНО(О)МН-, MS(О)МН о, -МН-, о -С4.залкілен-, -С4 залкілен-, -С4 залкенілен-МНО(0)-С. залкілен-; і г о) необов'язково і незалежно заміщений 1 або 2 однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з С 4 далкілу, аміно, С. залкіламіно, -С. вакіленаміно(С 4 залкіл)», (Сі залкіл)ооуреїдо, фенілу і бензилу; « Х і М необов'язково і незалежно містять 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом гетероциклів, що містять Х і М; - с за умови, що якщо Х є заміщеним У, і а якщо Х і Х не розірвані 72, тоді "» Х і М необов'язково приєднані до одного атома вуглецю і разом утворюють спіроциклічний залишок; О являє собою С або С)"; де бо СУ являє собою (5У)585; і о С" являє собою МН(5У)5В, МНС(ОХ(5У)583, МНС(О)О(5У)583 або МНС(ОМНн(ЗУ)5ВУ; де 5У являє собою С. залкілен або С. залкіліден і 5 має значення 0 або 1; о У являє собою СН» або МН; -і 20 за умови, що якщо С) являє собою С)", тоді О являє собою СН»; -ч ВЗ являє собою 232 або ВР, де За являє собою () гетероцикл, що має два конденсованих кільця, що містять від 5 до 7 членів у кожному із зазначених кілець, зазначений гетероцикл, що містить від одного до п'яти однакових або різних гетероатомів, вибраних із (Ф; групи, що складається з 0, М і 5, і зазначений гетероцикл, що необов'язково містить 1 або 2 карбоніли, де г атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначених конденсованих кілець; (ї) 4-6--ленний гетероцикл, що містить від одного до трьох однакових або різних гетероатомів, вибраних во із групи, що складається з О, М і 5, що необов'язково містить від 1 до 2 карбонілів, де атом вуглецю зазначеного карбонілу, є членом зазначеного 4-6--ленного гетероциклу; (ії) Сз /циклоалкіл; (ім) карбазоліл, флуореніл, феніл, -О-феніл, -0-С. лалкіленфеніл або нафтил; або (м) Сі.валкіл, Со. талкеніл, -С(О)ВУ, СНС(ФО0-83, СН(СНІ)С(О0-8У, -С(0)0-8У або Со 7алкініл; і 65 де Ка є необов'язково заміщеним від 1 до З однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з бензилу, фенілу, -О-фенілу, -0-С 4.залкіленфенілу, -С4 залкілен-ОС(О)-фенілу, ціано, аміно,-C4.alkylene-, -C4 alkylene-, -C4 alkenylene-MNO(0)-C. alkylene-; and d o) optionally and independently substituted by 1 or 2 identical or different substituents selected from the group consisting of C 4 alkyl, amino, C. alkylamino, -C. vakylenamino(C 4 alkyl)", (Si alkyl)oureido, phenyl and benzyl; X and M optionally and independently contain 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of heterocycles containing X and M; - with the proviso that if X is a substituted Y, and if X and X are not broken 72, then "» X and M are not necessarily attached to the same carbon atom and together form a spirocyclic residue; O is C or C)" ; where SU represents (5U)585; and o C" represents МН(5У)5В, МНС(ОХ(5У)583, МНС(О)О(5У)583 or МНС(ОМНн(ЗУ)5ВУ; where 5У represents C. alkylene or C. alkylidene and 5 has the value 0 or 1; o U represents CH" or MH; - and 20 provided that if C) represents C)", then O represents CH"; -h ВЗ is 232 or ВР where За is () a heterocycle having two fused rings containing from 5 to 7 members in each of said rings, said heterocycle containing from one to five identical or different heteroatoms selected from (F; the group consisting of 0, M and 5, and said heterocycle optionally containing 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of said carbonyl is a member of said fused rings; (i) 4-6 --lene heterocycle containing from one to three identical or different heteroatoms selected from the group consisting of O, M and 5, optionally containing from 1 to 2 carbonyls, where the carbon atom of said carbonyl is a member of said 4-6-ene heterocycle; (iii) C3/cycloalkyl; (im) carbazolyl, fluorenyl, phenyl, -O-phenyl, -O-C.alkylenephenyl or naphthyl; or (m) C.alkyl, C.talkenyl, -C(O)VU, SNS(FO0-83, CH(SNI)C(O0-8U, -C(0)0-8U or Co7alkynyl; and 65 where Ka is optionally substituted from 1 to C the same or to various substitutes and selected from the group consisting of benzyl, phenyl, -O-phenyl, -0-C 4.alkylenephenyl, -C4 alkylene-OC(O)-phenyl, cyano, amino, нітро, галогену, С.валкілу, С..змоно-бі-три-галогеналкілу, -ОБУ, -С(О)В, -С(00-К, -О-С(ОВ, (3, -Ккомщв 335, -«ЩеЗ)сС(ОоХе335, -«ЩВС(ОМ(В 3», -ЩА)С(ФООв, «О-СК(ОМ(233», -ЩВ350о8, -802МЩ(В)» і ВУ являє собою Н або - С. валкіл; за умови, що якщо К За являє собою -С(О)Б З, СНС(Ф0О0О-КУ, СН(СНІУХС(О0- або -С(ОО-КУ, тоді зазначені -С(О)В, СНС(ОО-8У, СН(СНІ)С(ОЮ-В З або -С(0О)0О-2! є незаміщеними; ВЗ являє собою БК За, але не є фенілом, 1-нафтилом, 2-нафтилом, 1,2,3,4-тетрагідро-1-нсафтилом, 70 1Н-індол-3-ілом, 1-метил-1Н-індол-3-ілом, 1-форміл-1Н-індол-3-ілом, 1-41,1-диметилетоксикарбоніл)-1Н-індол-З3-ілом, 4-імідазолілом, 1-метил-4-імідазолілом, 2-тієнілом, З-тієнілом, тіазолілом, 1Н-індазол-3-ілом, 1-метил-1Н-індазол-3-ілом, бензо|рБ|фур-3-илом, бензо|б|гієн-3-ілом, піридинілом, хінолінілом або ізохінолінілом; з необов'язковим заміщенням у вуглецевому скелеті з моно-, ди- або тризаміщеними атомами фтору, хлору або брому розгалуженими або нерозгалуженими алкільними групами, Сзв-циклоалкільними групами, фенілалкільними групами, алкенільною, алкокси, фенільною, фенілалкокси, трифторметильною, алкоксикарбонілалкільною, карбоксіалкільною, алкоксикарбонільною, карбокси, діалкіламіноалкільною, діалкіламіноалкокси, гідрокси, нітро, аміно, ацетиламіно, пропіоніламіно, бензоїльною, бензоїламіно, бензоїлметиламіно, метилсульфонілокси, амінокарбонільною, алкіламінокарбонільною, діалкіламінокарбонільною, алканоїльною, ціано, тетразолільною, фенільною, піридинільною, тіазолільною, фурильною, трифторметокси, трифторметилтіо, трифторметилсульфінільною або трифторметилсульфонільною групами; де зазначені замісники можуть бути однаковими або різними і зазначені згадані вище бензоїльні, бензоїламіно- і бензоїлметиламіногрупи можуть бути, у свою чергу, додатково заміщені у фенільному залишку атомом фтору, хлору або брому, алкільною, трифторметильною, аміно або ацетиламіногрупою; сч О являє собою О, МСМ або М5О»-С..залкіл; А являє собою С, М або СН; о т і п незалежно мають значення 0, 1 або 2; за умови, що якщо т і п мають значення 0, тоді А не являє собою М; якщо т має значення 2, тоді п не має значення 2; або їч- якщо п має значення 2, тоді т не має значення 2; Е являє собою М, СН або С; - р має значення 0 або 1; Фо якщо р має значення 1, тоді С, У і Е разом утворюють АХ або АУ; АХ являє собою конденсований гетероцикл, що має два сконденсованих кільця, що містять від 5 до 7 членів у - Кожному із зазначених кілець, зазначений гетероцикл, що містить від одного до чотирьох однакових або різних об гетероатомів, вибраних із групи, що складаєтьсязО, Мі 5; і необов'язково вміщуючий 1 або 2 карбоніли, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначеного конденсованого гетероциклу; « АУ являє собою 4-6--ленний гетероцикл, що містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, що складаєтьсяз О, Мі 5; - с необов'язково містить від 1 до 2 карбонілів, де атом вуглецю зазначеного карбонілу є членом зазначеного а 4-6--ленного гетероциклу; ни де АХ ії АУ є необов'язково заміщеними С. лалкілом, С. лалкокси, Су. галогеналкілом, ціано, Сз. 7циклоалкілом, фенілом, галогенфенілом, галогеном, фуранілом, піролілом, ппіролінілом, ппіролідинілом, імідазолілом, імідазолінілом, імідазолідинілом, піразолілом, піразолінілом, піразолідинілом, піридилом, піримідинілом, (ее) піперидинілом, піперазинілом або морфоліно; або о якщо р має значення 0 так, що С і) кожний є приєднаним до А, тоді А являє собою С, і 0, у і А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А, і де о, іс), і А разом -1 50 являють собою СОДА" або СА"; де "м СУА являє собою АХ або АХ; і США" являє собою АХ або АУ, за умови, що 59 АХ являє собою 1,3-діазаконденсований гетероцикл і (Ф; АУ не являє собою 1,3-діазагетероцикл; ГІ і, крім того, за умови, що якщо С) являє собою С", тоді ВЗ являє собою КЗ; і 60 якщо О являє собою С), тоді ВЗ являє собою КЗ; або ВЗ являє собою Ва, р має значення 0 і 0, У і А разом утворюють США".nitro, halogen, C.alkyl, C..zmono-bi-trihaloalkyl, -OBU, -С(О)В, -С(00-К, -О-С(ОВ, (3, -Ккомщв 335, -"ScheZ)sS(OoHe335, -"ShVS(OM(B 3", -ShCA)S(FOOv, "O-SK(OM(233", -ShCV350o8, -802MSH(B)" and VU is H or - C. valkyl; provided that if K Za represents -С(О)Б З, СНС(Ф0О0О-КУ, СН(СНИУЧС(О0- or -С(ОО-КУ), then the specified -С(О)В . ,2,3,4-tetrahydro-1-nnaphthyl, 70 1H-indol-3-yl, 1-methyl-1H-indol-3-yl, 1-formyl-1H-indol-3-yl, 1-41, 1-dimethylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-imidazolyl, 1-methyl-4-imidazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, thiazolyl, 1H-indazol-3-yl, 1-methyl-1H-indazole -3-yl, benzo|rB|fur-3-yl, benzo|b|hyen-3-yl, pyridinyl, quinolinyl or isoquinolinyl; optionally substituted in the carbon skeleton with mono-, di- or trisubstituted fluorine atoms, chlorine or bromine with branched or unbranched alkyl groups, Czv-cycloalkyln ими групами, фенілалкільними групами, алкенільною, алкокси, фенільною, фенілалкокси, трифторметильною, алкоксикарбонілалкільною, карбоксіалкільною, алкоксикарбонільною, карбокси, діалкіламіноалкільною, діалкіламіноалкокси, гідрокси, нітро, аміно, ацетиламіно, пропіоніламіно, бензоїльною, бензоїламіно, бензоїлметиламіно, метилсульфонілокси, амінокарбонільною, алкіламінокарбонільною, dialkylaminocarbonyl, alkanoyl, cyano, tetrazolyl, phenyl, pyridinyl, thiazolyl, furyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfinyl or trifluoromethylsulfonyl groups; where the specified substituents can be the same or different and the above-mentioned benzoyl, benzoylamino and benzoylmethylamino groups can, in turn, be additionally substituted in the phenyl residue by a fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl, trifluoromethyl, amino or acetylamino group; сч О is О, MSM or М5О»-C..alkyl; A is C, M or CH; o t and n independently have values of 0, 1 or 2; provided that if t and n have the value 0, then A is not M; if t has a value of 2, then n does not have a value of 2; or if - if n has a value of 2, then t does not have a value of 2; E is M, CH or C; - p has a value of 0 or 1; Fo if p has a value of 1, then C, U and E together form АХ or АУ; АХ is a fused heterocycle having two fused rings containing from 5 to 7 members in - Each of said rings, said heterocycle containing from one to four identical or different heteroatoms selected from the group consisting ofO, Mi 5 ; and optionally containing 1 or 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the specified fused heterocycle; "AU is a 4-6-ene heterocycle containing from one to three heteroatoms selected from the group consisting of O, Mi 5; - c optionally contains from 1 to 2 carbonyls, where the carbon atom of the specified carbonyl is a member of the specified a 4-6-ene heterocycle; where AH and AU are optionally replaced by S. lalkil, S. lalkoxi, Su. haloalkyl, cyano, Cz. 7cycloalkyl, phenyl, halophenyl, halogen, furanyl, pyrrolyl, ppyrrolinyl, ppyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, (ee) piperidinyl, piperazinyl or morpholino; or o if p is 0 such that C and) are each attached to A, then A is C, and 0, y and A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated system containing A, and where o, is), and A together -1 50 represent SODA" or SA"; where "m SUA is AX or AX; and USA" is AX or AU, provided that 59 AX is a 1,3-diafused heterocycle and (F; AU is not a 1,3-diazaheterocycle; GI and, in addition, provided that if C) is C", then ВZ is КЗ; and 60 if О is C), then ВЗ is КЗ; or ВЗ is Ба, p has the values 0 and 0, У and A together form the United States." 2. Сполука за п. 1, де СО являє собою С) і КЗ являє собою КЗ5, бо 2. The compound according to claim 1, where CO represents C) and KZ represents KZ5, because 3. Сполука за п. 1, де О являє собою СУ, КЗ являє собою К 32 і р має значення 0 за умови, що С, ./ і А разом утворюють СА".3. The compound according to claim 1, where О represents SU, KZ represents K 32 and p has the value 0, provided that C, ./ and A together form CA". 4. Сполука за пп. 2 або 3, де О являє собою С і О являє собою СН».4. The compound according to claims 2 or 3, where O is C and O is CH." 5. Сполуки за пп. 2 або 3, де ОО являє собою С і ОО являє собою МН.5. Compounds according to claims 2 or 3, where OO is C and OO is MH. 6. Сполука за п. 1, де ОО являє собою С".6. Compound according to claim 1, where OO is C". 7. Сполука за п. 6, де С" являє собою МН(ЗУ)5В.7. The compound according to claim 6, where C" represents МН(ЗУ)5В. 8. Сполука за п. 6, де С" являє собою МНС(ОХ(57)523.8. The compound according to claim 6, where C" is MNS (ОХ(57)523. 9. Сполука за п. 6, де С" являє собою МНС(О)О(5У)583.9. The compound according to claim 6, where C" is МНС(О)О(5У)583. 10. Сполука за п. 6, де С" являє собою МНС(ОМН(ЗУ) КУ.10. The compound according to claim 6, where C" is MNS(OMN(ZU) KU. 11. Сполука за п. 1, де М являє собою Ов,11. Compound according to claim 1, where M is Ov, 12. Сполука за п. 1, де М являє собою -М(В (2).12. Compound according to claim 1, where M represents -M(B (2). 13. Сполука за п. 1, де В" являє собою Н, С. валкіл або (С. далкілен)о 187 і В" являє собою Сз 7циклоалкіл.13. The compound according to claim 1, where B" represents H, C. alkyl or (C. dalkylene) 187 and B" represents C3-7cycloalkyl. 14. Сполука за п. 1, де М являє собою -М(В ХЕ), і В! ї 2 кожен незалежно являє собою | ", де |! вибраний із групи, що складається з Н, С .4.валкілу, -С, валкіленаміно(С 1-залкіл)», Сз.7циклоалкілу, фенілу, азетидинілу, адамантилу, тетрагідрофуранілу, фуранілу, діоксоланілу, тієнілу, тетрагідротієнілу, піролілу, піролінілу, піролідинілу, імідазолілу, імідазолінілу, імідазолідинілу, піразолілу, піразолінілу, піразолідинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу, піранілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, триазинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфоліно, тіоморфоліно і діоксоланілу; або в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, де Х являє собою азетидиніл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, азепініл, діазепініл, піперазиніл, піперидиніл, морфоліно або тіоморфоліно; де Х є заміщеним М, де М являє собою діоксоланіл, С 4далкіл, Сідлалкокси, СзУциклоалкіл, феніл, с азетидиніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, піролідиноніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, о імідазолідиноніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, азепініл, діазепініл, піридил, піримідиніл, дигідробензимідазолоніл, піперазиніл, піперидиніл, морфоліно, бензотіазоліл, бензізотіазоліл або тіоморфоліно; і де Х і У необов'язково приєднані до одного атома вуглецю і разом утворюють спіроциклічний залишок.14. The compound according to claim 1, where M represents -M(В ХЕ), and В! and 2 each independently represents | ", where |! is selected from the group consisting of H, C 4-alkyl, -C, alkyleneamino(C 1-alkyl)", C 3-7cycloalkyl, phenyl, azetidinyl, adamantyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl morpholino, thiomorpholino, and dioxolanyl; or B2 together with the nitrogen atom to which they are attached form X, where X is azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, azepinyl, diazepinyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholino or thiomorpholino; wherein X is a substituted M, wherein M is dioxolanyl, C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, phenyl, c azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, imidazolyl, and midazolinyl, imidazolidinyl, o imidazolidinonyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, azepinyl, diazepinyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydrobenzimidazolonyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholino, benzothiazolyl, benzisothiazolyl or thiomorpholino; and where X and Y are optionally attached to the same carbon atom and together form a spirocyclic residue. 15. Сполука за п. 1, де М являє собою -МВ ХР), і - В її 2 кожен незалежно являє собою І", де! ! вибраний із групи, що складається з Н, С. валкілу, або рч- в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, де Х являє собою піперидиніл або морфоліно; Ф де Х є заміщеним У, де У являє собою діоксоланіл, С..лалкіл або піперидиніл; о і де Х і У необов'язково приєднані до одного атома вуглецю і разом утворюють спіроциклічний залишок. со15. The compound according to claim 1, where M represents -МВ ХР), and - В its 2 each independently represents I", where ! ! is selected from the group consisting of H, S. valkyl, or rch-vyivB2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form X, where X is piperidinyl or morpholino; F, where X is substituted U, where U is dioxolanyl, C..alkyl, or piperidinyl; o and where X and U are optional attached to one carbon atom and together form a spirocyclic residue 16. Сполука за п. 1, де М являє собою -М(В "Х(РВ2), і де В! ії В? кожен незалежно являє собою І! ", де!!! вибраний із групи, що складається з Н, С..валкілу.16. The compound according to claim 1, where M represents -M(B "X(РВ2), and where B! and B? each independently represents I! ", where!!! is selected from the group consisting of H, C ..valkilu 17. Сполука за п. 1, де М являє собою -ЩА ХВ), і де в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, « де Х являє собою піперидиніл або морфоліно; 8 с де Х є заміщеним У, де У являє собою діоксоланіл, С..лалкіл або піперидиніл; ц і де Х і У необов'язково приєднані до одного атома вуглецю і разом утворюють спіроциклічний залишок. "» 17. The compound according to claim 1, where M represents -ШЧА ХВ), and where ВивВ2 together with the nitrogen atom to which they are attached form X, "where X represents piperidinyl or morpholino; 8 c where X is substituted by Y, where Y is dioxolanyl, C..alkyl or piperidinyl; where X and Y are optionally attached to one carbon atom and together form a spirocyclic residue. "» 18. Сполука за п. 1, де М являє собою -ЩА ХВ), і де в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, де Х являє собою піперидиніл; (о) де Х є заміщеним У, де У являє собою піперидиніл. о 18. The compound according to claim 1, where M represents -ШЧА ХВ), and where ВивВ2 together with the nitrogen atom to which they are attached form X, where X represents piperidinyl; (o) where X is substituted Y, where Y is piperidinyl. at 19, Сполука за п. 1, де М являє собою -М(В ХР), і де в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, о де Х являє собою морфоліно; -І 20 де Х є заміщеним У, де У являє собою С. лалкіл. -ч 19, The compound according to claim 1, where M represents -M(B ХР), and where ВивВ2 together with the nitrogen atom to which they are attached form X, and where X represents morpholino; -And 20 where X is a substituted U, where U is S. lalkil. - h 20. Сполука за п. 1, де М являє собою -МЩ(В ХР), і де в'ївВ2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, де Х являє собою піперидиніл; де Х є заміщеним У, де У являє собою С. лалкіл.20. The compound according to claim 1, where M represents -МЩ(В ХР), and where VyB2 together with the nitrogen atom to which they are attached form X, where X represents piperidinyl; where X is a substituted U, where U is S. lalkil. 21. Сполука за п. 1, де М являє собою -М(В (ВК), і де іФ) вЕ'ї в разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Х, де Х являє собою піперидиніл; де Х є ко заміщеним У, де У являє собою діоксоланіл; і де Х і ХУ приєднані до одного атома вуглецю і разом утворюють спіроциклічний залишок. 60 22. Сполука за п. 1, де КЗ являє собою ЖК За і За являє собою заміщений або незаміщений феніл, гідроксифеніл, азетидиніл, нафтил, С. валкіл, Совалкеніл, С» валкініл, дигідрохіноліноніл, "гідрохіноліноніл, хінолініл, дигідроізохіноліноніл, гідроізохіноліноніл, ізохінолініл, дигідрохіназоліноніл, гідрохіназоліноніл, хіназолініл, дигідрохіноксаліноніл, гідрохіноксаліноніл, хіноксалініл, бензимідазоліл, індазоліл, дигідробензимідазолоніл, гідробензимідазолоніл, бензимідазолініл, дигідробензтіазолоніл, 65 гідробензтіазолоніл, бензтіазоліл, дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, дигідробензотіофеноніл, гідробензотіофеноніл, бензотієніл, дигідробензофураноніл, гідробензофураноніл, бензофураніл,21. The compound according to claim 1, where M represents -M(B (VK), and where iF) and E'i together with the nitrogen atom to which they are attached form X, where X represents piperidinyl; where X is co-substituted Y, where Y is dioxolanyl; and where X and XU are attached to one carbon atom and together form a spirocyclic residue. 60 22. The compound according to claim 1, where KZ is ZK Za and Za is substituted or unsubstituted phenyl, hydroxyphenyl, azetidinyl, naphthyl, C. valkyl, Sovalkenyl, C» valkynyl, dihydroquinolinonyl, "hydroquinolinonyl, quinolinyl, dihydroisoquinolinonyl, hydroisoquinolinonyl, ізохінолініл, дигідрохіназоліноніл, гідрохіназоліноніл, хіназолініл, дигідрохіноксаліноніл, гідрохіноксаліноніл, хіноксалініл, бензимідазоліл, індазоліл, дигідробензимідазолоніл, гідробензимідазолоніл, бензимідазолініл, дигідробензтіазолоніл, 65 гідробензтіазолоніл, бензтіазоліл, дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, дигідробензотіофеноніл, гідробензотіофеноніл, бензотієніл, дигідробензофураноніл, гідробензофураноніл, бензофураніл, бенздіоксоланіл, дигідроіндолоніл, гідроїндолоніл, індоліл, індолізиніл, ізоіндоліл, індолініл, індазоліл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридил, пуриніл, карбазоліл, піримідиніл, піперидиніл, триазолопіримідиніл, Тетрагідропіразолопіридиніл, піперазиніл або морфоліно.benzdioxolanyl, dihydroindolonyl, hydroindolonyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indolinyl, indazolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, purinyl, carbazolyl, pyrimidine, triazolopyridinyl, pyridinyl Tetrahydropyrazolopyridinyl, piperazinyl or morpholino. 23. Сполука за п. 1, де КЗ являє собою Б 2 і БР являє собою заміщений або незаміщений дигідробензимідазолоніл, гідробензимідазолоніл, бензимідазолініл, дигідробензтіазолоніл, гідробензтіазолоніл, бензтіазоліл, дигідробензотіофеноніл, гідробензотіофеноніл, дигідробензофураноніл, гідробензофураноніл, 1Н-індазол-5-іл, бенздіоксоланіл, дигідробензоксазоліл, бензотриазоліл, дигідроіндолоніл, гідроіндолоніл, 70 індолізиніл, ізоіїндоліл, індолініл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, фураніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, пуриніл, карбазоліл, піримідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфоліно; необов'язково заміщені, як визначено у п.1.23. The compound according to claim 1, where KZ is B 2 and BR is a substituted or unsubstituted dihydrobenzimidazolonyl, hydrobenzimidazolonyl, benzimidazolinyl, dihydrobenzthiazolonyl, hydrobenzthiazolonyl, benzthiazolyl, dihydrobenzothiophenonyl, hydrosolbenzothiophenonyl, dihydrobenzofuranonyl, hydrobenzofuranonyl, benzo-1N-yl-indazole dihydrobenzoxazolyl, benzotriazolyl, dihydroindolonyl, hydroindolonyl, 70 indolizinyl, isoindolyl, indolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, furanyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, purinyl, carbazolyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl; or morpholyl; optionally substituted as defined in claim 1. 24. Сполука за п. 1, де О являє собою О і т і п кожний має значення 1.24. The compound according to claim 1, where O represents O and t and n each have a value of 1. 25. Сполука за п. 1, де р має значення 1; і С, у і Е разом утворюють АХ або АУ.25. Compound according to claim 1, where p has a value of 1; and C, y and E together form АХ or АУ. 26. Сполука за п. 1, де р має значення 0 так, що С і / кожний є приєднаним до А, тоді А являє собою С, і б, уУ ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А, і де 0, у) і А разом являють собою ОА" або (ЗОА".26. The compound according to claim 1, where p has a value of 0 such that C and / are each attached to A, then A is C, and b, uU and A together form a spirocyclic ring system with the specified rings of the specified system containing A , and where 0, y) and A together represent OA" or (ZOA". 27. Сполука за п. 1, де р має значення 0 так, що С і / кожний є приєднаним до А, тоді А являє собою С, і б, уУ ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А, і де 0, у) і А разом являють собою А".27. The compound according to claim 1, where p has a value of 0 such that C and / are each attached to A, then A is C, and b, uU and A together form a spirocyclic ring system with the indicated rings of the indicated system containing A , and where 0, y) and A together represent A". 28. Сполука за п. 1, де р має значення 0 так, що С і / кожний є приєднаним до А, тоді А являє собою С, і б, уУ ії А разом утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А, і де 0, у і А разом являють собою ЗА".28. The compound according to claim 1, where p has a value of 0 such that C and / are each attached to A, then A is C, and b, uU and A together form a spirocyclic ring system with the specified rings of the specified system containing A , and where 0, y and A together represent ZA". 29. Сполука за п. 1, де р має значення 0 так, що С і) кожний є приєднаним до А, тоді 0, У і А разом Ге! утворюють спіроциклічну кільцеву систему із зазначеними кільцями зазначеної системи, що містить А, і де о, о і А разом утворюють гетероцикл, вибраний із групи, що складається з імідазолінонілу, імідазолідинонілу, дигідрохінолінонілу, дигідроізохінолінонілу, дигідрохіназолінонілу, дигідрохіноксалінонілу, дигідробензоксазинілу, гідробензоксазинілу, дигідробензоксазинонілу, дигідробензимідазолонілу, дигідробензимідазолілу, дигідробензтіазолонілу, дигідробензтіазолілу, дигідробензотіофенонілу, - дигідробензофуранонілу, дигідроіндолонілу, індолінілу, піразолінілу, піразолідинілу, піролінілу, піролідинілу, імідазолінілу, імідазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу і морфолінох де зазначений - гетероцикл є необов'язково заміщеним С .4лалкілом, С-4.лалкокси, С. лгалогеналкілом, ціано, Сз 7циклоалкілом, (о) фенілом, галогенфенілом, фуранілом, піролілом, піролінілом, піролідинілом, імідазолілом, імідазолінілом, імідазолідинілом, піразолілом, піразолінілом, піразолідинілом, піридилом, піримідинілом, піперидинілом, о піперазинілом або морфоліно. (ее)29. The compound according to claim 1, where p has the value 0 so that C and) are each attached to A, then 0, U and A together are Ge! form a spirocyclic ring system with said rings of said system containing A, and wherein o, o and A together form a heterocycle selected from the group consisting of imidazolinonyl, imidazolidinonyl, dihydroquinolinonyl, dihydroisoquinolinonyl, dihydroquinazolinonyl, dihydroquinoxalinonyl, dihydrobenzoxazinyl, hydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazinonyl, dihydrobenzimidazolonyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzthiazolonyl, dihydrobenzthiazolyl, dihydrobenzothiophenonyl, - dihydrobenzofuranonyl, dihydroindolonyl, indolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinoch, where Silyl-4 is optional, the heterocycle is specified. .lalkoxy, C. lhaloalkyl, cyano, C3-7cycloalkyl, (o)phenyl, halophenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl om, piperidinyl, o piperazinyl or morpholino. (uh) 30. Сполука, вибрана з групи, що складається з: ( 3-3-(1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіонової кислоти; « (Кк)-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-1,41 біпіперидиніл-1'-іл-1-(1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; - с (-39-4-(2-оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2- "» (1,4Лбіпіперидиніл-1'-іл-1-«1Н-індол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; " (-39-4-(2-оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2- П1,4Лбіпіперидиніл-1'-іл-1-(1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; (3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2- Со П1,4Лбіпіперидиніл-1'-іл-1-(1Н-індол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; о (3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2- П1,4Лбіпіперидиніл-1'-іл-1-(1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; іш (3-4-(2-оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти - І 50 (1-(Н-індол-5-ілметил)-2-(4-ізобутилпіперазин-1-іл)-2-оксоетилі-аміду; -ч (3-4-(2-оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4-діокса-8-азаспіро|(4.5)|дец-8-ил)-1-(1Н-індол-5-ілметил)-2-оксоетил/|-аміду; (3-4-(2-оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(Н-індазол-5-ілметил)-2-(4-ізобутилпіперазин-1-іл)-2-оксоетилі-аміду; (3-4-(2-оксо-2,3-дигідробензоіїмідазол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (Ф) (2-(1,4-діокса-8-азаспіро|(4.5)|дец-8-ил)-1-(1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; ко (-3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4-діокса-8-азаспіро|(4.5)|дец-8-ил)-1-(1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; во (- 3-3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-44-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіо нової кислоти метилового ефіру; 3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-(2,3'-дигідро-2'-оксоспіро-(піперидин-4,4-(1Н)-хіназолін) карбоніламіно|-пропіонової кислоти метилового ефіру; 65 3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-(1,2-дигідро-2-оксоспіро-4Н-3,1-дигідробензоксазин-4"4-піперидинкарбоніламі но)-пропіонової кислоти метилового ефіру;30. A compound selected from the group consisting of: (3-3-(1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl) -piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid; (Kk)-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-1,41 bipiperidinyl-1'-yl-1-(1H -indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; - c (-39-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-"» (1,4Lbipiperidinyl-1'-yl-1-"1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; "(-39-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl )-piperidin-1-carboxylic acid (2-P1,4Lbipiperidinyl-1'-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; (3-4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-CoP1,4Lbipiperidinyl-1'-yl-1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|- amide; o (3-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-P1,4Lbipiperidinyl-1'-yl-1-(1H -indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; ish (3-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid - I 50 (1-( N-indol-5-ylmethyl)-2-(4-isobutylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl-amide; -h (3-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)- of piperidine-1-carboxylic acid (2-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro|(4.5)|dec-8-yl)-1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl/|-amide; (3-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(H-indazol-5-ylmethyl)-2-(4-isobutylpiperazin-1-yl )-2-oxoethyl-amide; (3-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (F) (2-(1,4-dioxa-8- azaspiro|(4.5)|dec-8-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; co (-3-4-(2-oxo-1,4-dihydro- 2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4-dioxa-8-azaspiro|(4.5)|dec-8-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl )-2-oxoethyl|-amide; in (- 3-3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-44-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propio new acid methyl ester; 3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-(2,3'-dihydro-2'-oxospiro -(piperidin-4,4-(1H)-quinazoline) carbonylamino|-propionic acid methyl ether; 65 3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-(1,2-dihydro-2- oxospiro-4H-3,1-dihydrobenzoxazine-4"4-piperidinecarbonylamino)-propionic acid methyl ether; ( 3-3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-44-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіо нової кислоти;(3-3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-44-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|- amino)-propio new acid; (3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2- П1,4Лбіпіперидиніл-1'-іл-1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; (-3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти(3-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-P1,4Lbipiperidinyl-1'-yl-1-(7-methyl- 1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; (-3-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-піперидин-1-ілетил|-аміду; (3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти |1-(1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl|-amide; (3-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid |1- диметилкарбамоїл-2-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-етилі|-аміду;dimethylcarbamoyl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-ethyl|-amide; (-3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил)|-аміду; (-3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-піролідин-1-ілетил|-аміду; (-3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)-етил|-аміду; (-3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)-етил|-аміду; (ї 3-(1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(1,4-біпіперидині-1-іл-2-оксоетил/|-2",3'-дигідро-2'-оксоспіро-Іпіперидин -4,4-(1Н)-хіназолін|-1-карбоксаміду; (ї 3-І1-7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(1-піперидиніл)-2-оксоетилі|-2',3'-дигідро-2'-оксоспіро-(піперидин-4,4-( 1Н)-хіназолін|-1-карбоксаміду; сч (« (о) 3-(1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(1,4-біпіперидині-1-іл-2-оксоетил/|-1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-І4Н-3", 1-бензоксазин-4,4"-піперидині|-1-карбоксаміду; (- М зо 3-(1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(1-піперидиніл)-2-оксоетилі|-1,2'-дигідро-2-оксоспіро-І(4Н-3",1-бензокса зин-4,4"-піперидиніІ-1-карбоксаміду; і - (- Ф 3-П-диметилкарбамоїл-2-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-етиліІ-1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-І(4Н-3",1-бензоксазин-4,4"-п іперидин|-1-карбоксаміду; о ( со 3-(1--2-адамантилкарбамоїл)-2-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-етиліІ-1,2'-дигідро-2'-оксоспіро-І(І4Н-3",1-бензоксазин- 4,4-піперидині|-1-карбоксаміду; (--12'-дигідро-2'-оксоспіро-І(4Н-3',1-бензоксазин-4,4"-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)-етил|-аміду; « (--12'-дигідро-2'-оксоспіро-І(4Н-3',1-бензоксазин-4,4"-піперидин-1-карбонової кислоти - с 12-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-1-Кпіридин-4-ілметил)-карбамоїл|-етил)-аміду; « (5 ,» 3-1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(1,4-біпіперидин|-1-іл-2-оксоетилі|-3'4-дигідро-2'-оксоспіро-(Іпіперидин- 4,4-(1Н)-хінолін|-1-карбоксаміду;(-3-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2 -(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)|-amide; (-3-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbon acid (1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl|-amide; (-3-4-(2-oxo-1,4-dihydro- 2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl) )-ethyl|-amide; (-3-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(7-methyl-1H-indazole -5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-ethyl|-amide; (3-(1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl )-2-(1,4-bipiperidini-1-yl-2-oxoethyl/|-2",3'-dihydro-2'-oxospiro-Ipiperidine-4,4-(1H)-quinazoline|-1-carboxamide ; ,4-(1H)-quinazoline|-1-carboxamide; sc (« (o) 3-(1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1,4-bipiperidini-1- il-2-ox oethyl/|-1",2'-dihydro-2'-oxospiro-14H-3",1-benzoxazine-4,4"-piperidine|-1-carboxamide; (- M zo 3-(1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1-piperidinyl)-2-oxoethyl|-1,2'-dihydro-2-oxospiro-I(4H -3",1-benzoxazine-4,4"-piperidinyl-1-carboxamide; and - (- Ф 3-P-dimethylcarbamoyl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-ethyl-1 ",2'-dihydro-2'-oxospiro-I(4H-3",1-benzoxazine-4,4"-piperidine|-1-carboxamide; o ( co 3-(1--2-adamantylcarbamoyl)- 2-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-ethylI-1,2'-dihydro-2'-oxospiro-I(I4H-3",1-benzoxazin-4,4-piperidine|-1- carboxamide; (--12'-dihydro-2'-oxospiro-I(4H-3',1-benzoxazine-4,4"-piperidine-1-carboxylic acid (1-(7-methyl-1H-indazole-5 -ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)-ethyl|-amide; "(--12'-dihydro-2'-oxospiro-I(4H-3', 1-benzoxazine-4,4"-piperidine-1-carboxylic acid - with 12-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl|-ethyl)-amide; " (5 ," 3-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1,4-bipiperidin|-1-yl-2-oxoethyl|-3'4-dihydro-2' -oxospiro-(Ipiperidine-4,4-(1H)-quinoline|-1-carboxamide; ()-(1-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-П1-піперидиніл)|-2-оксоетил|/|-3'4"-дигідро-2'-оксоспіро-|Іпіперидин-()-(1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-P1-piperidinyl)|-2-oxoethyl|/|-3'4"-dihydro-2'-oxospiro-|Ipiperidin- (ее) 4,4-(1Н)-хінолін|-1-карбоксаміду;(ee) 4,4-(1H)-quinoline|-1-carboxamide; о (ї 3-П-диметилкарбамоїл-2-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-етилі1-3',4"-дигідро-2'-оксоспіро-(піперидин-4,4-(1Н)-хінол се) ін|-1-карбоксаміду;o (3-P-dimethylcarbamoyl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-ethyl-1-3',4"-dihydro-2'-oxospiro-(piperidine-4,4-(1H) -quinol se) in|-1-carboxamide; -1 50 (33-4-оксо-2-феніл-1,3,8-триазаспіро(4,5|дец-1-ен-8-карбонової кислоти 11-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-І1,біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил)-аміду;-1 50 (33-4-oxo-2-phenyl-1,3,8-triazaspiro(4,5|dec-1-ene-8-carboxylic acid 11-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl )-2-1,bipiperidinyl-1'-yl-2-oxoethyl)-amide; "м (33-4-оксо-2-феніл-1,3,8-триазаспіро(4,5|дец-1-ен-8-карбонової кислоти 11-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-(/1-піперидиніліл|-2-оксоетил)-аміду;"m (33-4-oxo-2-phenyl-1,3,8-triazaspiro(4,5|dec-1-ene-8-carboxylic acid 11-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl) -2-(/1-piperidinyl|-2-oxoethyl)-amide; (-3-4-оксо-2-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5|дек-1-єн-8-карбонової кислоти |(|1- 29 диметилкарбомоїл-2-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-етилі аміду; (ФІ 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 11-(1нН-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-етил)-аміду; о 4-(3-(1Н-індазол-5-іл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіоніл )-піперазин-1-карбонової кислоти бензилового ефіру; бо 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-ЯН-індазол-5-ілметил)-2-оксо-2-піперазин-1-ілетилІ|-аміду; 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 11-«1нН-індазол-5-ілметил)-2-І(4-(2-метилбутил)-піперазин-1-іл|-2-оксоетил)-аміду; 3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп бо іонової кислоти циклогексилового ефіру;(-3-4-oxo-2-phenyl-1,3,8-triazaspiro|4,5|dec-1-ene-8-carboxylic acid |(|1- 29 dimethylcarbomoyl-2-(7-methyl-1H -indazol-5-yl)-ethyl amide; (FI 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 11-(1nH-indazol-5- ylmethyl)-2-oxo-2-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-ethyl)-amide; about 4-(3-( 1H-indazol-5-yl)-2-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionyl)-piperazine-1- carboxylic acid of benzyl ether; for 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-YAN-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- 2-piperazin-1-ylethyl|-amide; 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 11-"1nH-indazol-5-ylmethyl) -2-I(4-(2-methylbutyl)-piperazin-1-yl|-2-oxoethyl)-amide; 3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)- prop bo ionic acid of cyclohexyl ether; ( 3-3-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіон ової кислоти метилового ефіру; (3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2- П1,4Лбіпіперидиніл-1'-іл-1-(7-хлор-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетилі-аміду; (ї 3-3-(7-етил-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіон ової кислоти метилового ефіру; (3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2- П1,4Лбіпіперидиніл-1'-іл-1-(7-етил-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетилі-аміду; (Кк)-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-1,4біпіперидиніл-1'-іл-1-(2-метил-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетилі-аміду; (Кк)-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти(3-3-(7-chloro-1H-indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|- amino)-propionic acid of methyl ether; (3-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-P1,4Lbipiperidinyl-1'-yl-1-(7-chloro- 1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide; (3-3-(7-ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro- 2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid methyl ether; (3-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- piperidine-1-carboxylic acid (2-P1,4Lbipiperidinyl-1'-yl-1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide; (Kk)-4-(2-oxo -1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carboxylic acid (2-1,4bipiperidinyl-1'-yl-1-(2-methyl-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)- 2-oxoethyl-amide; (Kk)-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 15. (2-П1,4ДЗбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-етилі-аміду; (Кк)-3-(1нН-бензотриазол-5-іл)-2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіон ової кислоти метилового ефіру; (Кк)-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 1-ан- бензотриазол-5-ілметил)-2-(1,4біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил|-аміду; (К)-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2- П1,4Лбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілметил)-етилі-аміду; (--4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(4- бензилокси-2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)-2-(1,4біпіперидиніл-1"-іл-2-оксоетил|-аміду; (--4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти І-І 29 |1,АЗбіпіперидиніл-1'-іл-1-(4-гідроксі-2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; Ге) (--4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2- П1,4Лбіпіперидиніл-1'-іл-1-(4-гідроксипіперидин-1-ілметил)-2-оксоетилі-аміду; (--4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-1,41 біпіперидиніл-1 "-іл-2-оксо-1-(1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-ілметил)-етилі-аміду; в (5 м )-3-(7,7-диметил-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-Щ4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)-п іперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропіонової кислоти метилового ефіру; б (--4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 2-лпаї г біпіперидиніл-1'-іл-1-(7,7-диметил-1,4,6,7-тетрагідропіразоло (|4,3-с|Іпіридин-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; со (-3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-1,41 біпіперидиніл-1'"-іл-1-(б-метоксипіридин-3-ілметил)-2-оксоетил|)-аміду; (3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2- П1,4Лбіпіперидиніл-1'-іл-1-(2-метоксипіримідин-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; « (-3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 2 с (1-(6-бензилоксипіридин-3-ілметил)-2-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил|-аміду;15. (2-P1,4DZbipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-ylmethyl)-ethyl-amide; (Kk)-3-(1nH-benzotriazole -5-yl)-2-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid methyl ether; (Kk) -4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 1-an-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-(1,4bipiperidinyl-1'- yl-2-oxoethyl|-amide; (K)-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-P1,4Lbipiperidinyl-1' -yl-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylmethyl)-ethyl-amide; (--4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H -quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(4-benzyloxy-2-oxo-2H-pyridin-1-ylmethyl)-2-(1,4bipiperidinyl-1"-yl-2-oxoethyl |-amide; (--4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid I-I 29 |1,AZbipiperidinyl-1'-yl-1 -(4-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; Ge) (--4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-P1,4Lbipiperidinyl-1' -yl-1-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide; (--4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-1,41 bipiperidinyl-1 "-yl-2-oxo-1- (1,4,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-c|Ipyridin-5-ylmethyl)-ethyl-amide; in (5 m )-3-(7,7-dimethyl-1,4,6,7 -tetrahydropyrazolo|4,3-c|Ipyridin-5-yl)-2-S4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-pyridin-1-carbonyl|-amino) -propionic acid methyl ether; b (--4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-lpai g bipiperidinyl-1'-yl-1 -(7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo (|4,3-c|Ipyridin-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; co (-3-4-(2-oxo -1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carboxylic acid (2-1,41 bipiperidinyl-1'"-yl-1-(b-methoxypyridin-3-ylmethyl)-2- oxoethyl|)-amide; -(2-methoxypyrimidin-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; "(-3-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbon acid 2s (1-(6-benzyloxypyridin-3-ylmethyl)-2-11.4Dbi piperidinyl-1'-yl-2-oxoethyl-amide; . (-3-4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-1,41 и"? біпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілметил)-етил|/|-аміду; (К)-1-оксо-3,4-бензо-2,9-діазаспіро|5.5)ундек-З-ен-9-карбонової кислоти (1-бензо|бІ тіофен-З-ілметил-2-11,4|біпіперидиніл-1"-іл-2-оксоетил)-аміду; Ге | М-К1КО-1-(бензо|б)гієн-3-ілметил)-2-(1,4-біпіперидин|-1-іл-2-оксоетиліІ-3'4"-дигідро-2-оксоспіро-Іпіперид ин-4,4(1Н)-хінолін|-1-карбоксаміду; о М-К1КО-1-(бензо|б)гієн-3-ілметил)-2-(1,4-біпіперидин|-1-іл-2-оксоетиліІ-2",3'-дигідро-1-оксоспіро-Іпіперид (Те) ин-4,4(1Н)-ізохінолін|-1-карбоксаміду; М-1КО-1-(бензо|б)гієн-3-ілметил)-2-11,4"-біпіперидині-1"-іл-2-оксоетил/|-1,2-дигідро-2-оксоспіро-І4Н-3,1-. (-3-4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-1,41 l"? bipiperidinyl-1'-yl-2- oxo-1-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-ylmethyl)-ethyl|/|-amide; (K)-1-oxo-3,4-benzo-2,9-diazaspiro|5.5)undec -3-en-9-carboxylic acid (1-benzo|bI thiophene-3-ylmethyl-2-11,4|bipiperidinyl-1"-yl-2-oxoethyl)-amide; Ge | M-K1KO-1-( benzo(b)hyen-3-ylmethyl)-2-(1,4-bipiperidin|-1-yl-2-oxoethyl-3'4"-dihydro-2-oxospiro-Ipiperidin-4,4(1H)- quinoline|-1-carboxamide; o M-K1KO-1-(benzo|b)hyen-3-ylmethyl)-2-(1,4-bipiperidin|-1-yl-2-oxoethyl-2",3'- dihydro-1-oxospiro-Ipiperide (Te) yn-4,4(1H)-isoquinoline|-1-carboxamide; M-1KO-1-(benzo|b)hyen-3-ylmethyl)-2-11,4" -bipiperidini-1"-yl-2-oxoethyl/|-1,2-dihydro-2-oxospiro-I4H-3,1- це. бензоксазин-4 4"-піперидин|-1-карбоксаміду; "і 1-1,4Дбіпіперидиніл-1"-іл-2-(3(5)-бензо|Б|гіофен-3-ілметил)-4-(1",2-дигідро-2-оксоспіро-І4Н-3 ,1-бензоксазин-4,4"-піперидиніл)-бутан-1,4-діону; ( 585 )-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-|1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-(І4Н-3",1-бензоксазин-4,4-піперидиніл) -масляної кислоти метилового ефіру; Ф) (- іме) )-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-масляної кислоти метилового ефіру; 60 (- 3-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-(1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-4Н-3",1-бензоксаз ин-4,4"-піперидиніл)-бутан-1,4-діону; (ї 3-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)-піп 65 еридин-1-іл|-бутан-1,4-діону;it. benzoxazin-4 4"-piperidine|-1-carboxamide; "and 1-1,4Dbipiperidinyl-1"-yl-2-(3(5)-benzo|B|hiophen-3-ylmethyl)-4-(1" ,2-dihydro-2-oxospiro-I4H-3,1-benzoxazine-4,4"-piperidinyl)-butane-1,4-dione; (585)-2-(7-methyl-1H-indazol-5- ylmethyl)-4-oxo-4-|1",2'-dihydro-2'-oxospiro-(14H-3",1-benzoxazine-4,4-piperidinyl)-butyric acid methyl ether; F) (- ime ) )-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin- 1-yl|-butyric acid methyl ether; 60 (- 3-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(1,2' -dihydro-2'-oxospiro-4H-3",1-benzoxazyn-4,4"-piperidinyl)-butane-1,4-dione; (3-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-2 -(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-pipe 65 eridin-1-yl|-butane -1,4-dione; )-1-(1,4-діокса-8-азаспіро|(4.5|дец-8-ил)-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолі н-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; (ї 85)-1-(1,4-діокса-8-азаспіро|4.5|дец-8-ил)-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-(1,2'-дигідро-2-оксоспіро-4Н-У, 1-бензоксазин-4,4"-піперидиніл)|-бутан-1,4-діону; (ї )-М,М-диметил-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1- іл|-бутираміду; 70 (в )-1--2,6-диметилморфолін-4-іл)-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)-пі перидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; ( )-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-1-(4-метилпіперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піпер 75 идин-1-ілІ|-бутан-1,4-діону; (ї )-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-1-морфолін-4-іл-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-ілі -бутан-1,4-діону; (ї)-1-(1,4-dioxa-8-azaspiro|(4.5|dec-8-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(4-(2-oxo -1,4-dihydro-2H-quinazole n-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione; 4.5|dec-8-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(1,2'-dihydro-2-oxospiro-4H-U, 1-benzoxazin-4,4 "-piperidinyl)|-butane-1,4-dione; (i)-N,M-dimethyl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-14-(2 -oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butyramide; 70 (c)-1--2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-(7 -methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-pyridin-1-yl|-butan-1,4 -dione; ( )-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro- 2H-quinazolin-3-yl)-piper 75 idin-1-yl|-butan-1,4-dione; (i)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-morpholin- 4-yl-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl-butane-1,4-dione; 20. )3-М,М-диметил-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-(1,2'-дигідро-2'-оксоспіро-АН-3",1-бензоксазин-4,4"-п іперидиніл|-бутираміду; ( 3-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-1-(піперидин-1-іл)-4-(1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-4Н-3",1-бензоксазин-4,4"-п іперидиніл|-бутан-1,4-діону; с (я (8) )-2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-1-піперидин- 1-і лбутан-1,4-діону; (ї 3-1-11,4біпіперидиніл-1"-іл-2-(1Н-індазол-5-ілметил)-4-|1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-4Н-3",1-бензоксазин-4,4- - піперидиніл|-бутан-1,4-діону; - (ї 3-1-(1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|дец-8-ил)-2-(1Н-індазол-5-ілметил)-4-(1",2'-дигідро-2'-оксоспіро-4Н-3,1-бензок Ф сазин-4,4"-піперидиніл|-бутан-1,4-діону; о (- со 3-1-(1,4-діокса-8-азаспіро|4.5|дец-8-ил)-2-(1Н-індазол-5-ілметил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)- піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; ( )3-2-«1Н-індазол-5-ілметил)-М,М-диметил-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бути « о ваміду; 2 с (- 3-5-2-(1,4біпіперидиніл-1'-карбоніл)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бу :з» тил)-індазол-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру; (ї )2-(7-метил-1Н-індазол-5-ілметил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-М-проп-2 Го) -Іініл-бутираміду; (3-71-(11,4біпіперидиніл-1'-карбоніл)-3-оксо-3-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл ші І-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру; Ге) (ЦД-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-(1Н-індол-5-іламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназол вро ін-З-іл)-піперидин-1-іл)|-бутан-1,4-діону;20. )3-M,M-dimethyl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-(1,2'-dihydro-2'-oxospiro-AN-3" ,1-benzoxazin-4,4"-piperidinyl|-butyramide; (3-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(piperidin-1-yl)-4-(1" ,2'-dihydro-2'-oxospiro-4H-3",1-benzoxazine-4,4"-piperidinyl|-butane-1,4-dione; c (i (8) )-2-(7- methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-1-piperidin-1-i lbutan-1,4-dione; -4H-3",1-benzoxazine-4,4-piperidinyl|-butane-1,4-dione; - (3-1-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4.5|dec-8- yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(1",2'-dihydro-2'-oxospiro-4H-3,1-benzoc F sazine-4,4"-piperidinyl|-butane -1,4-dione; -(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butan-1,4-dione; ( )3-2-"1H-indazol-5-ylmethyl )-M,M-dimethyl-4-oxo-4-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butyamide; 2 c (- 3-5-2-(1,4bipiperidinyl-1'-carbonyl)-4-oxo-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin -1-yl|-butyl)-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ether; (i) 2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl|-M-prop-2 Gho)-Iinyl-butyramide; (3-71-(11,4bipiperidinyl-1'-carbonyl)-3-oxo-3-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl) I-propyl)-carbamic acid tert-butyl ether; Ge) (CD-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-2-(1H-indol-5-ylamino)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazole) C-yl)-piperidin-1-yl)|-butane-1,4-dione; це. (Ц-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-(5-хлор-2-нітрофеніламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-п "З іперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; (ЦД-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-(б-хлорпіримідин-4-іламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)- піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; (ЦД-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-(2-хлор-9Н-пурин-6-іламіно)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)- піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; Ф) (Ц)-2-(4-аміно-6-метил-5-нітропіримідин-2-іламіно)-1-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н ко -хіназол ін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; (ЦД-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-(4,5-діаміно-б6-метилпіримідин-2-іламіно)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хін бо азолін-З-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; (ЦУ-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-(7-метил-1Н-|(1,2,3|)гриазолої|4,5-4|піримідин-5-іламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4- дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; (Ц)-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-((2'-піридил)-метиламіно)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)-пі перидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; 65 (ЦД-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-((5'-індазоліл)-метиламіно)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)- піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону;it. (C-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-2-(5-chloro-2-nitrophenylamino)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)) -p "Z iperidin-1-yl|-butan-1,4-dione; (CD-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-2-(b-chloropyrimidin-4-ylamino)-4-(4- (2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione; (CD-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-2 -(2-chloro-9H-purin-6-ylamino)-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butan-1, 4-dione; F) (C)-2-(4-amino-6-methyl-5-nitropyrimidine-2-ylamino)-1-11,4Dbipiperidinyl-1'-yl-4-(4-(2-oxo -1,4-dihydro-2H co-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione; (CD-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-2-( 4,5-diamino-β6-methylpyrimidin-2-ylamino)-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quino azolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butan- 1,4-dione; ylamino)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione; (C)-1-11 ,4bipiperidinyl-1'-yl-2-((2'-pyridyl)-methylamino)-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-i l)-pi peridin-1-yl|-butane-1,4-dione; 65 (CD-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-2-((5'-indazolyl)-methylamino)-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl) )-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione; (Ц-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-((3'-метилфеніл)-метиламіно)-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл) -піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; (ЦД)-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-2-(піримідин-4 -іламіно)-бутан-1,4-діону; (ЦД-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-(4-гідроксициклогексиламіно)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл) -піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; (ЦД-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-К1Н-індазол-4-ілметил)-аміно1)|-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-і л)-піперидин-1-іл|-бутан-1,4-діону; 70 (ЦД-М-71-(11,4Дбіпіперидиніл-1'-карбоніл)-3-оксо-3-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1- іл|-пропіл)-4-метоксибензаміду; (ЦД-М-71-(11,4Дбіпіперидиніл-1'-карбоніл)-3-оксо-3-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1- іл|-пропіл)-4-гідроксибензаміду; (Ц-1Н-піразол-3-карбонової кислоти 11-Ф1,4біпіперидиніл-1'-карбоніл)-3-оксо-3-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-іл|-пропіл)-аміду і (ї 3-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-(1Н-індазол-5-іламіно)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1 -іл|-бутан-1,4-іону; і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.(C-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-2-((3'-methylphenyl)-methylamino)-4-I(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione; (CD)-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-4-I(4-(2-oxo-1,4-dihydro- 2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-2-(pyrimidin-4-ylamino)-butane-1,4-dione; (CD-1-11,4bipiperidinyl-1'-yl-2- (4-hydroxycyclohexylamino)-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione; (CD-1 -11,4bipiperidinyl-1'-yl-2-K1H-indazol-4-ylmethyl)-amino1)|-4-(4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl) -piperidin-1-yl|-butane-1,4-dione; 70 (CD-M-71-(11,4Dbipiperidinyl-1'-carbonyl)-3-oxo-3-I4-(2-oxo-1, 4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-propyl)-4-methoxybenzamide; (CD-M-71-(11,4Dbipiperidinyl-1'-carbonyl)-3-oxo-3 -I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-propyl)-4-hydroxybenzamide; (C-1H-pyrazole-3-carboxylic acid 11- F1,4bipiperidinyl-1'-carbonyl)-3-oxo-3-14-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl|-propyl)-amide and (th 3-1-11,4bip iperidinyl-1'-yl-2-(1H-indazol-5-ylamino)-4-I4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl|- butane-1,4-ion; and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. 31. Сполука за п. 1, де ВЗ являє собою КЗ? і КЗ? являє собою 1Н-індол-5-іл НМ і ' Щ сч (8) 1Н-індазол-5-іл - то нм - ї- те (22) «в) г) 1Н-бензотриазол-5-іл Нм « 2 м І; з с ;» (ее) 1,3-дигідроіндол-2-он-5-іл о 0; с НМ -0650т що ЗН-бензооксазол-2-он-6-іл Ф) а: й НМ - бо те і ;9 б5 1,3-дигідробензоімідазол-2-он-5-іл ге ши НМ - вп | ІН31. Compound according to claim 1, where VZ is a short circuit? and short circuit? is 1H-indol-5-yl NM and ' Щ сч (8) 1H-indazol-5-yl - th nm - i-th (22) «c) d) 1H-benzotriazol-5-yl Hm « 2 m AND; with c ;" (ee) 1,3-dihydroindol-2-one-5-yl o 0; with НМ -0650t that ЗН-benzooxazol-2-on-6-yl Ф) a: и НМ - because te and ;9 b5 1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on-5-yl he shi НМ - vp | IN 10 . є, . 1-метил-1,3-дигідробензоімідазол-2-он-6-іл о ; НМ - МА, ФІ 3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-он-6-іл (8) ; ни се 25ЙД Я" , о ї- їч- 1,4-дигідробензої|б1(/1,3)оксазин-2-он-6-іл й ; Ге») ХХ (ав) ни 8 (ее) те й « - с З,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он-6-іл І» ї Нм МН (ее) їй ФІ (се) - 50 "м З-метил-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-он-6-іл Го) НМ Ж -7 Ф, те й ФІ бо або 4Н-бензо|1,4оксазин-3-он-7-іл б510. is, . 1-methyl-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one-6-yl; NM - MA, FI 3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one-6-yl (8); ny se 25YD I" , o y- yich- 1,4-dihydrobenzoi|b1(/1,3)oxazin-2-on-6-yl y ; Ge") ХХ (ав) ny 8 (ee) te y " - with 3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one-6-yl I» i Nm MH (ee) her FI (se) - 50 "m 3-methyl-3,4-dihydro-1H-quinazolin- 2-one-6-yl Gho) NM Ж -7 F, te and FI bo or 4H-benzo|1,4oxazin-3-one-7-yl b5 Нм - 2 те о де ТУ являє собою Н, С. далкіл, Е, СІ, Вг або нітрил.Nm - 2 te o where TU is H, S. dalkyl, E, SI, Bg or nitrile. 32. Сполука, вибрана з групи, що складається з: 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4|біпіперидиніл-1"-іл-1-(7-бром-1Н-індазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; т 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)-етилі|-аміду; 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-піперидин-1-ілетил|/|-аміду; 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-етил|-аміду; 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-І1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1-(4-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(1,4біпіперидиніл-1-іл-1-(4-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-оксоетилі-аміду; сч 29 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти Ге) (1-(4-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-оксо-2-піперидин-1-ілетилі-аміду; 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(4-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-оксо-2-піперидин-1-ілетил|-аміду; 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти |1- - диметилкарбомоїл-2-(4-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-етиліІ-аміду; - 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-(4-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-1-диметилкарбомоїлетил)|-аміду; 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (ав) (1-(4-метил-2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-ілметил)-2-оксо-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)-етиліІ-аміду; : ! пра - г) 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-(4-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-оксо-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)-етиліІ-аміду; 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-І1,4біпіперидиніл-1'-іл-1-(4-етил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; « дю 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти з (2-1,4біпіперидиніл-1'-іл-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-етил|/|-аміду; с 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти ; з» (2-(1,4|біпіперидиніл-1'-іл-1-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-І1,4|біпіперидиніл-1"-іл-1-(7-хлор-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоіїмідазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; бо 15 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-І1,4|біпіперидиніл-1"-іл-1-(7-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоіїмідазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; (ав) 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти со (2-(1,4|біпіперидиніл-1'-іл-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти -| 50 (2-(1,4Дбіпіперидиніл-1"-іл-1-(3,7-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоіїмідазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; -ч 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1-(7-хлор-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2-1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1-(7-етил-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-ілметил)-2-оксоетил|-аміду; 3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп ГФ) іонової кислоти ізопропілового ефіру; 7 3-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти ізопропілового ефіру; 3-(7-етил-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі 60 онової кислоти ізопропілового ефіру; 3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп іонової кислоти трет-бутилового ефіру; 3-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти трет-бутилового ефіру; бо 3-(7-етил-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти трет-бутилового ефіру; 3-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти циклогексилового ефіру; 3-(7-етил-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти циклогексилового ефіру; 3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп іонової кислоти 1-метилпіперидин-4-ілового ефіру; 3-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі 7/0 нової кислоти 1-метилпіперидин-4-ілового ефіру; 3-(7-етил-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти 1-метилпіперидин-4-ілового ефіру; 3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп іонової кислоти 1-метилциклогексилового ефіру; 3-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти 1-метилциклогексилового ефіру; 3-(7-етил-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти 1-метилциклогексилового ефіру; 3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп іонової кислоти 4-фенілциклогексилового ефіру; 3-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти 4-фенілциклогексилового ефіру; 3-(7-етил-1Н-індазол-5-іл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-пропі онової кислоти 4-фенілциклогексилового ефіру; сч 3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп іонової кислоти 1-бензилпіперидин-4-ілового ефіру; і) 3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп іонової кислоти 1-піридин-4-ілетилового ефіру і 3-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбоніл|-аміно)-проп М Зо нової кислоти 1-піридин-З-ілетилового ефіру; або їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. -32. A compound selected from the group consisting of: 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4|bipiperidinyl- 1"-yl-1-(7-bromo-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; t 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid (2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-ylmethyl)-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)-ethyl|-amide 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-ylmethyl )-2-piperidin-1-ylethyl|/|-amide; 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(4-methylpiperazine -1-yl)-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-ylmethyl)-ethyl|-amide; 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazoline- 3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-I1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-ylmethyl)-2-oxoethyl|- amide; 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(1,4bipiperidinyl-1-yl-1-(4-chloro-2 -oxo-2,3-dihydrobenzooxa zol-b-ylmethyl)-2-oxoethyl-amide; ch 29 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid Ge) (1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol- b-ylmethyl)-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl-amide; 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1- (4-chloro-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-ylmethyl)-2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl|-amide; 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid |1- - dimethylcarbomoyl-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-yl)-ethyl I-amide; - 4-(2 -oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-(4-chloro-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-b-yl)-1-dimethylcarbomoylethyl )|-amide; 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (α) (1-(4-methyl-2-oxo-2, 3-dihydrobenzoxazol-b-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)-ethyl-amide; : ! pra - d) 4-(2-oxo-1,4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (1-(4-chloro-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-b-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridine -4-ylpiperazine- 1-yl)-ethylamide; 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-I1,4bipiperidinyl-1'-yl-1-(4-ethyl-2-oxo -2,3-dihydrobenzoxazol-b-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; " di 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid with (2-1,4bipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-ethyl|/|-amide; c 4-(2 -oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid; with" (2-(1,4|bipiperidinyl-1'-yl-1-(7-methyl-2 -oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carboxylic acid (2-I1,4|bipiperidinyl-1"-yl-1-(7-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; bo 15 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-I1,4|bipiperidinyl-1"-yl-1-(7-ethyl -2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; (ab) 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl )-piperidin-1-carboxylic acid so (2-(1,4|bipiperidinyl-1'-yl-1 -(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid -| 50 (2-(1,4Dbipiperidinyl-1"-yl-1-(3,7-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; - h 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid (2-1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-1-(7-chloro-3- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl|-amide; 4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- piperidine-1-carboxylic acid (2-1,4Dbipiperidinyl-1'-yl-1-(7-ethyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylmethyl)-2- oxoethyl|-amide; 3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl |-amino)-prop HF) ionic acid of isopropyl ether; 7 3-(7-chloro-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin- 3-yl)-piperidin-1-carbonyl|-amino)-propionic acid isopropyl ether; 3-(7-ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4 -dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-propyonic acid isopropyl ether; 3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-114-( 2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-pip eridine-1-carbonyl|-amino)-propionic acid tert-butyl ether; 3-(7-chloro-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino) -propionic acid tert-butyl ether; bo 3-(7-ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino )-propionic acid tert-butyl ether; 3-(7-chloro-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino) -propionic acid of cyclohexyl ether; 3-(7-ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino) -propionic acid of cyclohexyl ether; 3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)- propionic acid of 1-methylpiperidin-4-yl ether; 3-(7-chloro-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino) -propy 7/0 new acid 1-methylpiperidin-4-yl ether; 3-(7-ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino) -propionic acid 1-methylpiperidin-4-yl ether; 3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)- propionic acid of 1-methylcyclohexyl ether; 3-(7-chloro-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino) -propionic acid 1-methylcyclohexyl ether; 3-(7-ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino) -propionic acid 1-methylcyclohexyl ether; 3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)- propionic acid of 4-phenylcyclohexyl ether; 3-(7-chloro-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino) -propionic acid 4-phenylcyclohexyl ether; 3-(7-ethyl-1H-indazol-5-yl)-2-(C4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino) -propionic acid 4-phenylcyclohexyl ether; 3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino) -propionic acid of 1-benzylpiperidin-4-yl ether; i) 3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino )-propionic acid of 1-pyridin-4-ylethyl ether and 3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-114-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-piperidine-1-carbonyl|-amino)-prop M Zo new acid 1-pyridine-3-ylethyl ether; or their pharmaceutically acceptable salts and solvates. - 33. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 та фармацевтично прийнятні допоміжні добавки. Ге!33. Pharmaceutical composition containing the compound according to claim 1 and pharmaceutically acceptable auxiliary additives. Gee! 34. Спосіб лікування мігрені у пацієнта, який потребує цього, що включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції проти мігрені, яка містить сполуку за п. 1. о34. A method of treating migraine in a patient in need thereof, comprising administering an effective amount of an anti-migraine pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1. 35. Спосіб іп мімо ідентифікування сполук проти мігрені за будь-яким з пп. 1-32, що включає введення со агоніста СОКР-рецептора ссавцю в кількості, що здатна викликати підвищення кровотоку, з наступним введенням сполуки, яка тестується, в кількості, що здатна реверсувати зазначене СОКР-викликане збільшення течії крові, де зазначений ссавець являє собою трансгенного ссавця з гуманізованим КАМРІ, що містить Тгр74, або ссавця, який ендогенно експресує КАМРІ, що містить Тгр74. «35. A method for identifying anti-migraine compounds according to any one of claims 1-32, comprising administering to a mammal a co-agonist of the SOKR receptor in an amount capable of causing an increase in blood flow, followed by administration of the compound being tested in an amount capable of reversing said SOCR-induced increase in blood flow, wherein said mammal is a transgenic mammal with a humanized Tgr74-containing CAMRI or a mammal that endogenously expresses a Tgr74-containing CAMRI. " 36. Спосіб іп мімо ідентифікування сполуки проти мігрені за будь-яким з пп. 1-32, що включає введення з с ссавцю сполуки, яка тестується, до вивільнення агоніста СОКР-рецептора, де зазначений агоніст СОгКР-рецептора вводять у кількості, що здатна викликати підвищення кровотоку, і де зазначену сполуку, яка з тестується, вводять у кількості, що здатна погасити зазначене СОКР-викликане збільшення кровотоку, де зазначений ссавець являє собою трансгенного ссавця з гуманізованим КАМРІ, що містить Тгр74, або ссавця, який ендогенно експресує КАМРІ, що містить Тгр74. Го! 36. A method for identifying an anti-migraine compound according to any one of claims 1-32, comprising administering to a mammal the compound to be tested to release a COgR receptor agonist, wherein said COgR receptor agonist is administered in an amount capable of causing increase in blood flow, and wherein said compound being tested is administered in an amount capable of blunting said SOCR-induced increase in blood flow, wherein said mammal is a transgenic mammal with a humanized CAMRI containing Tgr74, or a mammal that endogenously expresses a CAMRI that contains Tgr74. Go! 37. Спосіб іп мімо ідентифікування сполуки проти мігрені за будь-яким з пп. 1-32, що включає введення ссавцю агоніста СОКР-рецептора у кількості, яка здатна викликати збільшення діаметра периферійної артерії, з о наступним введенням сполуки, яка тестується, в кількості, що здатна реверсувати зазначене СОКР-викликане Ге) збільшення діаметра периферійної артерії, де зазначений ссавець являє собою трансгенного ссавця з 5р Гуманізованим КАМРІ, що містить Тгр74, або ссавця, який ендогенно експресує КАМРІ, що містить Тгр74. Ш- 37. A method for identifying an anti-migraine compound according to any one of claims 1-32, comprising administering to a mammal an agonist of the SOKR receptor in an amount capable of causing an increase in the diameter of a peripheral artery, followed by administration of the compound being tested in an amount, that is capable of reversing said SOKR-induced He) increase in the diameter of a peripheral artery, where said mammal is a transgenic mammal with 5r Humanized CAMRI containing Tgr74, or a mammal that endogenously expresses a CAMRI containing Tgr74. Sh- 38. Спосіб іп мімо ідентифікування сполуки проти мігрені за будь-яким з пп. 1-32, що включає введення "М ссавцю сполуки, яка тестується, до вивільнення агоніста СОКР-рецептора, де зазначений агоніст СОКР-рецептора вводять у кількості, що здатна викликати збільшення діаметра периферійної артерії, і де зазначену сполуку, яка тестується, вводять у кількості що здатна зменшити зазначене СОКР-викликане збільшення діаметра периферійної артерії, де зазначений ссавець являє собою трансгенного ссавця з гуманізованим КАМРІ, що містить Тгр74, або ссавця, який ендогенно експресує КАМРІ, що містить Тгр74. Ф) іме) 60 б538. A method for identifying an anti-migraine compound according to any one of claims 1-32, comprising administering to a mammal the compound being tested, prior to the release of a SOCR receptor agonist, wherein said SOCR receptor agonist is administered in an amount capable of causing an increase in the diameter of a peripheral artery, and wherein said test compound is administered in an amount capable of reducing said SOCR-induced increase in the diameter of a peripheral artery, wherein said mammal is a transgenic mammal with a humanized CAMRI containing Tgr74 or a mammal that endogenously expresses a CAMRI , containing Tgr74. F) name) 60 b5