DE19963868A1 - Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperidine der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A A·1·, A·2·, R und R·1· wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere CGRP-antagonistische Eigenschaften, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Piperidine der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver­ trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Ver­ wendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten
R einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Koh­ lenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick­ stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe substi­ tuiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Alkyl­ gruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Me­ thylimidazolyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei eine Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Di­ azin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem gegebenen­ falls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituier­ ten 2(1H)-Oxochinolin-Ring oder mit einem Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Benzolring kon­ densiert sein können,
wobei die in R enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazo­ lyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imi­ dazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Pro­ pionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di­ alkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyr­ rolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro- 1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsul­ finyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R¹ eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imidazo­ lyl-, 1-Methyl-4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Thia­ zolyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indazol-3-yl-, Benzo- [b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien-3-yl, Pyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro­ matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo­ alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgrup­ pen, Alkenyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluor­ methyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylamino-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Acetylamino-, Propionyl­ amino-, Methylsulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Tetrazo­ lyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Trifluormeth­ oxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstitu­ iert sein können und die Substituenten gleich oder verschie­ den sein können,
einer der Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Amino-, die [1,4']Bipiperidinyl-1'-yl- oder eine Alkyl­ aminogruppe oder die Gruppe

worin R³ das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,
Z die Carbonyl- oder die Sulfonylgruppe und
R⁴ eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogrup­ pe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituier­ ten Piperidinyl-Rest, einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy-Rest oder auch einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden ver­ zweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Pi­ peridinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, darstellen,
wobei die vorstehend genannten Alkyl- und Alkenylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlen­ stoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt sein kön­ nen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfaßt jedoch auch die einzelnen dia­ stereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vor­ liegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R einen einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-glied­ rigen Aza-, Diaza-, Triaza- oder Thiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlen­ stoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick­ stoffatom enthalten können,
an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Di­ azinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-Methylpyrazolyl-Gruppe substituiert sein können,
und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorste­ hend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin- oder Chinolin-Ring oder mit einem gege­ benenfalls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substi­ tuierten 2(1H)-Oxochinolin-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Ben­ zolring kondensiert sein können,
wobei die in R enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazo­ lyl- oder 1-Methylpyrazolyl-Gruppen sowie benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Al­ kyl-, Alkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R¹ eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
wobei diese aromatischen Reste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen, durch Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
einer der Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe, die [1,4']Bi­ piperidinyl-1'-yl-Gruppe oder die Gruppe

worin R³ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe,
Z die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R⁴ eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogrup­ pe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substitu­ ierten 1- oder 4-Piperidinyl-Rest, einen 1-Methyl-4-piperi­ dinyloxy-Rest oder auch einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome um­ fassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe, durch einen ge­ gebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-pipera­ zinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperi­ dinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest sub­ stituiert sein kann, darstellen,
bedeuten,
wobei die vorstehend genannten Alkylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 4 Kohlenstoffatome ent­ halten und verzweigt oder unverzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R einen einfach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Diaza- oder Triaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stick­ stoffatom verknüpft sind,
eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom ent­ halten und
zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-Gruppe substituiert sein können,
und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorste­ hend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol- oder Chinolin-Ring oder mit einem gegebenenfalls am Stick­ stoffatom durch eine Methylgruppe substituierten 2(1H)-Oxo­ chinolin-Ring substituiert sein kann oder auch zwei olefi­ nische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten unge­ sättigten Heterocyclen jeweils mit einem Benzolring konden­ siert sein können,
wobei die in R enthaltenen Phenyl-Gruppen sowie benzo­ kondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise jedoch unsubstituiert oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe monosubstituiert sind,
R¹ eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
einer der Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Amino- oder Methylaminogruppe, die [1,4']Bipiperidinyl- 1'-yl-Gruppe oder die Gruppe

worin R³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Z die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R⁴ eine verzweigte oder unverzweigte C_1-5-Alkoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl- 1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1- oder 4-Piperidinyl-Rest, einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy- Rest oder auch einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantio­ mere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, in denen
R eine 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 2,4-Dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo- 1,2,4-triazol-2-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chi­ nolin-3-yl-, 1,3,4,5-Tetrahydro-2-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl-, 1,3-Dihydro-5-methyl-2,4(2H,5H)-dioxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 5,7-Dihydro-6-oxo-1,3-dibenzodiazepin-5-yl- oder 1,3-Di­ hydro-2-oxobenzimidazol-1-yl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten bicyclischen Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Methoxy-Gruppen monosub­ stituiert sein können,
R¹ eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstitu­ ierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
der Rest A¹ die Amino- oder Methylaminogruppe, die [1,4']Bi­ piperidinyl-1'-yl-Gruppe oder die Gruppe

worin R³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Z die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R⁴ eine verzweigte oder unverzweigte C_1-4-Alkoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl- 1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1- oder 4-Piperidinyl-Rest, einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy- Rest oder auch einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, darstellen,
und A² das Wasserstoffatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende genannt:
(1) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[(1,1-dimethylethoxy­ carbonyl)methylamino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(2) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{{[1,4']bipiperidi­ nyl-1'-yl}acetyl}methylamino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahy­ dro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(3) (R,S)-2-[(Acetyl)methylamino]-4-(4-amino-3,5-dibromphe­ nyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3- yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(4) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,4-dihydro- 2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-[(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)amino]-1,4-butandion
(5) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,4-dihydro- 2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[4-(dimethylamino)- 1-oxobutyl]amino}-1,4-butandion
(6) (R,S)-2-Amino-4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,4-di­ hydro-2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(7) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,4-dihydro- 2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{{{1'-methyl- [1,4']bipiperidinyl-4-yl}carbonyl}amino}-1,4-butandion
(8) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,4-dihydro- 2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1- piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(9) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[5-methyl-2,4- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1- piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4- butandion
(10) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[5,7-dihydro- 6(6H)-oxodibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-yl]-1-piperidinyl}-2- {[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(11) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,3-dihydro- 2(2H)-oxo-4-phenyl-1-imidazolyl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl- 1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(12) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,3-dihydro- 2(2H)-oxo-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4- methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(13) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,4-dihydro- 5(5H)-oxo-3-phenyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4- methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(14) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[7-methoxy-2(2H)- oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}- 2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(15) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{[(4-methyl-1-pipe­ razinyl)acetyl]amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(16) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3- dihydrobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1-pi­ perazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(17) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[(1,1-dimethyleth­ oxycarbonyl)amino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(18) (R,S)-2-Amino-4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[2(2H)- oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}- 1,4-butandion (19) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{{[1,4']bipiperi­ dinyl-1'-yl}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(20) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{[4-(4-methyl-1- piperazinyl)-1-piperidinyl]carbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4- butandion
(21) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{{[1,4']bipiperidi­ nyl-1'-yl}carbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(22) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{[4-(dimethylamino)- 1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(23) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{[4-(4-methyl-1- piperazinyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}- 1,4-butandion
(24) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{[(1-methyl-4-pi­ peridinyl)oxy]carbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahy­ dro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(25)(R,S)-2-(Acetylamino)-4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4- [2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-pi­ peridinyl}-1,4-butandion
(26) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-{{{[1,4']bipiperi­ dinyl-1'-yl}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(27) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-{{[4-(4-methyl-1- piperazinyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4- butandion
(28) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{[1,4']bipiperidinyl- 1'-yl}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3- yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(29) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{{2-{[1,4']bipiper­ idinyl-1'-yl}ethyl}sulfonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-te­ trahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzi­ piell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders bewährt:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A¹ und A² die eingangs angegebenen Bedeutungen mit Aus­ nahme der einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Aminogruppe haben:

Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

in der
A^1a und A^2a die eingangs für A¹ und A² angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Ami­ nogruppe haben und R¹ wie eingangs erwähnt definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.

Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethyl­ aminopropyl)-carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)- N,N-N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy- tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unterdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit ge­ steigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äqui­ molaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungs­ reagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfs­ base N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.

Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfah­ ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor­ zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobu­ tylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) und dem Kohlensäure­ monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses ge­ mischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +25°C, bevor­ zugt 0 und +25°C.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A¹ und A² die eingangs angegebenen Bedeutungen mit Aus­ nahme der einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Aminogruppe haben:

Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A^1a und A^2a die für A¹ und A² eingangs angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Ami­ nogruppe haben, R¹ wie eingangs erwähnt definiert ist und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naph­ thylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebe­ nenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlor­ phenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1-yloxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H-Benzo­ triazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R wie eingangs erwähnt definiert ist.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedin­ gungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Ge­ genwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Re­ aktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy­ droxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcar­ bonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispiels­ weise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Di­ azabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der beiden Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe

bedeutet, worin R³ wie eingangs erwähnt definiert ist, R⁴ einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unver­ zweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkylamino­ gruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, und Z die Carbonylgruppe darstellen:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

in der R^4' einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweig­ ten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-pi­ perazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel

in der einer der Reste A^1b und A^2b das Wasserstoffatom und der andere den Rest

bedeutet, wobei R, R¹ und R³ wie eingangs erwähnt definiert sind.

Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Pep­ tidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Me­ thoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethyl­ aminopropyl)-carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)- N,N-N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris­ dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unterdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert wer­ den. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren An­ teilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrro­ lidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl­ diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.

Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfah­ ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor­ zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobu­ tylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel VI und dem Kohlensäuremono­ isobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfver­ fahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +25°C, bevorzugt 0 und +25°C.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der beiden Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe

bedeutet, worin R³ wie eingangs erwähnt definiert ist, R⁴ einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unver­ zweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkylamino­ gruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylgrup­ pen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-pipera­ zinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, und Z die Carbonylgruppe darstellen:

Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenen­ falls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitro­ gruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoff­ gerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1,2,4-Triazol-1- yl-, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Tri­ chlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin- 1-yloxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H-Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet, und R⁴' einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-pi­ perazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

in der R und R¹ wie eingangs erwähnt definiert sind, einer der Reste A^1b und A^2b das Wasserstoffatom und der andere den Rest

bedeutet, in dem R³ das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedin­ gungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Ge­ genwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy­ droxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natrium­ carbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, bei­ spielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Tri­ ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2, 2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]un­ dec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Te­ trahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Di­ methylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydro­ xide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reak­ tionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Aminogruppe dar­ stellt:

Acidolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der einer der beiden Reste A^1c und A^2c das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe

bedeutet, wobei R⁵ eine tert.-Alkyl-Gruppe darstellt und R, R¹ und R³ wie eingangs erwähnt definiert sind.

Die Acidolyse mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt, wobei mit oder ohne inerte Lösemittel, beispielsweise Dichlormethan, und bevorzugt in Abwesenheit von Wasser gearbeitet wird. Geeignete Temperaturen liegen zwischen -50 und +90°C, bevorzugt zwischen 0°C und Zimmertemperatur. Bewährt hat sich auch die Acidolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit methanolischer Chlorwasserstofflösung unter Rückflußbedingungen, wobei jedoch ein Angriff auf Carboxamid- und Ester-Funktionen erfahrungs­ gemäß nicht völlig ausgeschlossen werden kann, weshalb die Trifluoressigsäure-Variante in der Regel die Methode der Wahl darstellt.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der beiden Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe

bedeutet, worin R³ wie eingangs erwähnt definiert ist, Z die Carbonylgruppe und R⁴ eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl- 4-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest oder einen 1-Methyl-4-pipe­ ridinyloxy-Rest darstellt:

Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel

in der einer der Reste A^1b und A^2b das Wasserstoffatom und der andere den Rest

bedeutet, wobei R, R¹ und R³ wie eingangs definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-R⁴ (XII),

in der
R⁴ eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Me­ thyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Pi­ peridinyl-Rest oder einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy-Rest dar­ stellt,
und mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel

in der
X¹ und X², die gleich oder verschieden sein können, eine nu­ cleofuge Gruppe, bevorzugt die 1H-Imidazol-1-yl-, 1H-1,2,4- Triazol-1-yl-, Trichlormethoxy-, die 2,5-Dioxopyrrolidin-1- yloxy-Gruppe oder auch das Chloratom bedeuten.

Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, daß man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten XII oder VII mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivats der allgemeinen Formel XIII in einem geeigneten Lösemittel bei tie­ ferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente VII oder XII zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Entspricht die Komponente der allgemeinen Formel XII einem Alkohol, kann die Reaktion auch durch katalytische Mengen des zugehörigen Alkoholats oder von Imidazol-Natrium beschleunigt werden - ist die Verbindung der allgemeinen Formel VII allerdings ein primä­ res Amin, sind Katalysatoren in der Regel entbehrlich. Die Um­ setzungen mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis- (trichlormethyl)-carbonat) einer tertiären Base, beispielsweise Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, 1,5-Diazabi­ cyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, durchgeführt. Als Lösemittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydro­ furan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Acetonitril in Betracht, bei Verwendung von Bis-(trichlormethyl)-carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor­ ethylen, bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -30 und +25°C, bevorzugt -5 und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (Siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthe­ sen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer und R. S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)); M. Turconi, M. Nicola, L. Maiocchi, R. Micheletti, E. Giraldo und A. Donetti, J. Med. Chem. 33, 2101-2108, 2106 ff (1990)).
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der beiden Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe

bedeutet, worin Z die Carbonylgruppe und R⁴ eine Amino-, Al­ kylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest dar­ stellt:

Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel

in der einer der Reste A^1d und A^2d das Wasserstoffatom, der andere die Aminogruppe bedeutet und R und R¹ wie eingangs er­ wähnt definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-R^4' (XII'),

in der
R^4' eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl- 1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidi­ nyl-Rest darstellt,
und mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel

in der
X³ die Phenoxygruppe bedeutet, wenn X⁴ der (1H)-1,2,3,4-Tetra­ zol-1-yl-Rest ist, die 4-Nitrophenoxygruppe, wenn X⁴ die 4-Ni­ trophenoxygruppe ist, und das Chloratom, wenn X⁴ die 2,4,5-Tri­ chlorphenoxygruppe darstellt.

Die Umsetzungen sind im Prinzip zweistufig unter intermediärer Bildung von Urethanen, die isoliert werden können. Die Umset­ zungen können aber auch als Eintopfreaktion durchgeführt wer­ den. Bevorzugt bringt man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten XII' oder VII' mit äquimolaren Mengen des Kohlen­ säurederivats der allgemeinen Formel XV in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion, gibt an­ schließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente VII' oder XII' zu und beendet die Umsetzung bei höherer Tem­ peratur. Die Umsetzungen werden bevorzugt in wasserfreien Lö­ semitteln durchgeführt, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Di­ oxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrro­ lidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Acetonitril oder was­ serfreien Chlorkohlenwasserstoffen, beispielsweise Dichlor­ methan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen. Die Reaktions­ temperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -15 und +40°C, bevorzugt -10 und +25°C, für die zweite Reaktions­ stufe zwischen +20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und 100°C (Siehe auch: R. W. Adamiak und J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935-1936; A. W. Lipkowski, S. W. Tam und P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 29, 1222-1225 (1986); J. Izdebski und D. Paw­ lak, Synthesis 1989, 423-425).
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der einer der beiden Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe

bedeutet, worin Z die Sulfonylgruppe und R⁴ eine Amino-, Al­ kylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest dar­ stellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der einer der Reste A^1e und A^2e das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe

bedeutet, worin R und R¹ wie eingangs erwähnt definiert sind, Z die Sulfonylgruppe und Nu' eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methoxy- oder Ethoxygruppe, oder eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Brom­ atome, durch Methyl-, Nitro- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenoxy- oder Naphthoxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-R^4' (XII'),

in der R^4' eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest darstellt.

Bedeutet in der allgemeinen Formel XV Nu' ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +100°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkali­ acetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chino­ lin, Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, N-Ethyl-dicyclo­ hexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabi­ cyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Di­ chlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dime­ thylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Ge­ mische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.

Als nucleofuge Gruppe Nu' in Verbindungen der allgemeinen For­ mel XVI wird die 2-Hydroxyphenoxygruppe, als Lösemittel für die Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel XII' siedendes Di­ oxan bevorzugt.

Als Zwischenprodukte der Umsetzung sind die nicht isolierbaren Azasulfene der Partialstruktur XVII anzunehmen:

i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der beiden Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe

bedeutet, worin R⁴ einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl- Gruppe substituierten 1-Piperidinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, darstellt:
Umsetzung eines Dialkylamins, eines gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidins oder von 1-Methylpiperazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der einer der beiden Reste A¹ⁱ und A²ⁱ das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe

darstellt, worin R, R¹, R³ und Z wie eingangs erwähnt definiert sind, R⁴ⁱ einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweig­ ten oder unverzweigten Alkylenrest und
Nu" eine Austrittsgruppe bedeutet, beispielsweise ein Halo­ genatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfo­ nyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyl­ oxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Die Umsetzung wird mit oder ohne Hilfsbasen bei Temperaturen zwischen 0°C und +140°C, bevorzugt zwischen +20°C und +100°C, und bevorzugt in Gegenwart von Lösemitteln durchgeführt. Als Hilfsbasen kommen Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispiels­ weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, bevorzugt aber Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat oder Cäsiumcarbonat, daneben auch Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispiels­ weise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diaza­ bicyclo[2, 2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, bevorzugt aber dipolare, aprotische Lösemittel, beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Methyl-isobutylketon oder Gemische davon, in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden. Zur Steigerung der Reaktionsfähigkeit der Gruppe X in den Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel V können darüber hinaus der Reaktionsmischung organische oder bevorzugt anorga­ nische Iodide zugesetzt werden, beispielsweise Natrium- oder Kaliumiodid.
j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A² das Wasserstoffatom und A¹ eine gegebenenfalls alkyl­ substituierte Aminogruppe oder die [1,4']Bipiperidinyl-1'-yl- Gruppe bedeuten:

Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

in denen R und R¹ wie eingangs angegeben definiert sind, mit Ammoniak, einem Alkylamin oder mit [1,4']Bipiperidinyl.

Die Umsetzung gelingt in der Regel unter milden Bedingungen und ohne Zusatz von Katalysatoren. Die Umsetzung kann ganz allge­ mein bei Temperaturen zwischen -10°C und 150°C, bevorzugt +15 bis +35°C, bei Drucken zwischen Normaldruck und 300 bar und ohne oder in Gegenwart zusätzlicher Lösemittel durchgeführt werden. Als eventuelle Lösemittel werden Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, und Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, bevorzugt. Soweit eine Katalyse erforderlich ist, kommen basische und saure Katalysatoren in Betracht. Unter den basischen Katalysatoren, die bevorzugt werden, sind Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium- oder Barium­ hydroxid, Alkalialkoholate, wie Natriumethylat oder Kalium­ methylat, sowie Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B) zu erwähnen, unter den sauren vor allem Eisessig.

Die erfindungsgemäßen neuen substituierten Piperidine der all­ gemeinen Formel (I) enthalten wenigstens ein Chiralitätszen­ trum. Ist auch einer der Rest R, A¹ oder A² chiral, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.

Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Ra­ cematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chi­ ralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Ra­ cemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder ((-)-Diace­ tylweinsäure, (+)- oder ((-)-Monomethyltartrat oder (+)-Cam­ phersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispiels­ weise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-((-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die er­ haltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsicht­ lich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volu­ menverhältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natrium­ carbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kalilauge neu­ tralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Verfahren aus vorbe­ schriebenen α-Amino-γ-oxo-arenbutansäuren (siehe z. B.: J. E. Nordlander, M. J. Payne, F. G. Njoroge, V. M. Vishwanath, G. R. Han, G. D. Laikos und M. A. Balk, J. Org. Chem. 50, 3619 (1985)) bzw. β-Amino-γ-oxo-arenbutansäuren (siehe z. B.: M. Seki, H. Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S. Nishimoto und K. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. (Japan) 34, 4516-4522 (1986); K. Basheeruddin, A. A. Siddiqui, N. H. Khan und S. Saleha, Synth. Commun. 9, 705-712 (1979); S. Ceriani und G. Tarzia, Ann. Chim. (Rom) 63, 457-466 (1973)) bzw. deren Derivaten herstellen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhält man, soweit sie nicht literaturbekannt oder gar käuflich sind, ent­ sprechend den in der WO 98/11128 und DE 199 52 146 angegebenen Verfahren. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (V) sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Derivatisierung in üblicher Weise herstellbar. Die als Ausgangsverbindungen erforderlichen Carbonsäuren der allge­ meinen Formel (VI) sind käuflich oder nach bekannten Methoden erhältlich. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln VII und VII' sind nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren e) zugänglich. Die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel (IX) sind entweder bekannt oder werden in Analogie zu litera­ turbekannten Methoden aus den Ausgangsverbindungen der allge­ meinen Formel (VI) erhalten. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X sind aus entsprechenden Vorprodukten nach den vorstehend angegebenen Verfahren a) und b) herstellbar. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (XII) und (XII') sind entweder käuflich oder in Analogie zu literaturbekannten Verfahren erhältlich. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (XIII) und (XV) sind gleichfalls käuflich oder litera­ turbekannt. Die als Ausgangsverbindungen benötigten Ver­ bindungen der allgemeinen Formel VII" lassen sich aus Aminen der allgemeinen Formeln VII oder VII' durch Umsetzung mit Sulfaten der allgemeinen Formel

Nu'-SO₂-Nu" (XXI)

in der Nu' wie unter h) definiert ist und Nu", das von Nu' verschieden sein oder auch die gleichen Bedeutungen wie Nu' annehmen kann, herstellen. Als Sulfat wird die cyclische Verbindung XXII

bevorzugt (siehe auch: G. E. DuBois und R. A. Stephenson, J. Org. Chem. 45, 5371-5373 [1980]). Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel XVIII lassen sich aus den vorstehend be­ schriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln VII bzw. VII' durch Umsetzung, beispielsweise in Gegenwart von Triethylamin, mit zumeist käuflichen Verbindungen der allgemeinen Formel

in der X ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, erhalten. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (XX) und (XX') sind nach den in DE 199 52 146 angegebenen Verfahren erhältlich, entstehen aber auch in situ aus entsprechend substituierten 4-Aryl-4-oxobuttersäurepiperididen, die in 2- Stellung jeweils eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino­ gruppe tragen.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbeson­ dere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essig­ säure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Be­ tracht.

Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel (I), falls sie eine saure Funktion, beispielsweise eine Carboxy­ gruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierbei bei­ spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclo­ hexylamin, Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy­ siologisch verträglichen Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbin­ dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend be­ schriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.

Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:

A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimieren­ den) SK-N-MC-Zellen

SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) ge­ waschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO₃ 16.2, MgSO₄ 0.8, NaHPO₄ 1.0, CaCl₂ l.8, D-Glu­ cose 5.5, HEPES 30, pH7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 × g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homo­ genisiert und 10 Minuten lang bei 3000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin) rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml/1 000 000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.

Nach Auftauen wird das Homogenat 1 : 10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 µl des Homogenats werden 180 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 50 pM ¹²⁵I-Iodotyrosyl-Calcitonine-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 µl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 µM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.

Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen Test IC₅₀-Werte ≦ 10 000 nM.

B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen

SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 µl Inku­ bationspuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C 15 Minuten lang vorin­ kubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 µl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10^-11 bis 10^-6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.

Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 µl 1 M HCl und Zentrifugation (2000 × g, 4°C, 15 Minuten lang) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff ein­ gefroren und bei -20°C gelagert.

Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmungssay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA₂-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen in-vitro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigen­ schaften in einem Dosisbereich zwischen 10^-11 bis 10^-5 M.

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren bzw. Basen somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz. Weiterhin beeinflussen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlen­ bedingte Hautschäden inclusive Sonnenbrand, entzündliche Er­ krankungen, z. B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einher­ gehen, z. B. Schock und Sepsis. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluß verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen wird durch die CGRP- Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut­ therapeutisch günstig beeinflußt, wobei sich dieser Therapie­ ansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der all­ gemeinen Formel I eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder sub­ cutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie z. B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anti­ convulsiva, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinica, β-Blockern, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corti­ costeroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HT_1D-Agonisten oder an­ deren Antimigränemitteln, zusammen mit einem oder mehreren in­ erten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäu­ re, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was­ ser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetyl­ stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub­ stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb­ liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen einarbeiten.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Meloxicam, Ergotamin, Dihydro­ ergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Ami­ tryptilin, Lidocain, Diltiazem oder Sumatriptan und andere 5-HT_1D-Agonisten wie z. B. Naratriptan, Zolmitriptan, Avitrip­ tan, Rizatriptan und Eletriptan in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch direkte Markierung mit 125_I oder 131_I oder durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-As­ says und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern:

Vorbemerkungen

Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, ¹H-NMR und in der Regel auch Massenspekten vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden R_f-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Arti­ kel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist. Zur Chromatographie wurden die folgenden Fließmittel bzw. Fließmittelgemische verwendet:
FM A = Essigsäureethylester/Methanol 100/5 v/v
FM B = Essigsäureethylester/Methanol 80/20 v/v
FM C = Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 80/20/1 v/v/v
FM D = Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 70/15/15/2 v/v/v/v
FM E = Essigsäureethylester/Eisessig 99/1 v/v
FM F = Essigsäureethylester/Methanol/Eisessig 90/10/1 v/v/v
FM G = Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1 v/v/v
FM H = Petrolether/Essigsäureethylester 1/1 v/v
FM I = Dichlormethan/Methanol/Eisessig 27969 00070 552 001000280000000200012000285912785800040 0002019963868 00004 2785090/10/1.5 v/v/v
FM K = Dichlormethan/Isopropanol 9/1 v/v
FM L = Essigsäureethylester/Methanol 9/1 v/v
FM M = Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 75/25/0.5 v/v/v
FM N = Dichlormethan/Essigsäureethylester 1/1 v/v
FM 0 = Dichlormethan/Methanol 95/5 v/v
FM P = Dichlormethan/Essigsäureethylester/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v
FM Q = Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/0.5 v/v/v

In der Versuchsbeschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Fp.: Schmelzpunkt
(Z): (Zersetzung)
DIEA: N,N-Diisopropyl-ethylamin
Boc: (1,1-Dimethylethoxy)carbonyl
TBTU: 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium­ tetrafluoroborat
HOBt: 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat
CDT: 1,1'-Carbonyldi-(1,2,4-triazol)
THF: Tetrahydrofuran
DMF: Dimethylformamid
EE: Essigsäureethylester
PE: Petrolether
LM: Lösemittel
Lfd. Nr.: Laufende Nummer

Die Bedeutung der in den Beispielen verwendeten, aus Buchstaben und Zahlen zusammengesetzten Symbole ergibt sich aus der folgenden Übersicht:

A. Herstellung von Zwischenverbindungen Beispiel A1 (R,S)-4-Amino-3,5-dibrom-α-[(1,1-dimethylethoxycarbonyl)- aminol-γ-oxo-benzenbutansäure

Zu der Mischung aus 6.5 g (0.01454 mol) (R,S)-α,4-Diamino-3,5- dibrom-γ-oxo-benzenbutansäure-hydrobromid, 100 ml Dioxan, 50 ml Wasser und 1.59 g (0.015 mol) wasserfreiem Natriumcarbonat gab man 3.492 g (0.016 mol) Di-t-butyl-dicarbonat und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Dioxan wurde im Vakuum ent­ fernt, der Rückstand mit 1 M wässeriger Kaliumhydrogensulfat- Lösung angesäuert und mit Essigsäureethylester erschöpfend ex­ trahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden über Na­ triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verblie­ bene Rückstand wurde mit Diethylether gründlich verrieben, ab­ genutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 5.0 g (74% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1704, 1691 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 463/465/467 (Br₂)

Entsprechend wurde hergestellt:

Beispiel A2 (R,S)-α,4-Diamino-3,5-dibrom-γ-oxo-benzenbutansäure-hydrobromid

Zu der Lösung von 14.7 g (0.0523 mol) (R,S)-α,4-Diamino-γ-oxo- benzenbutansäure-dihydrochlorid in 150 ml 70proz. wässeriger Essigsäure tropfte man 5.822 ml (0.1067 mol) Brom und rührte 2 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 70°C. Man engte die Mischung im Vakuum ein, verrieb den Rückstand mit Diethylether, nutschte ab und trocknete im Vakuum. Man erhielt 21.5 g (92% der Theorie) einer farblosen, kristallinen Substanz.
IR (KBr): 1664 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 365/367/369 (Br₂)

Beispiel A3 (R,S)-α,4-Diamino-γ-oxo-benzenbutansäure-dihydrochlorid

Die Mischung aus 18.1 g (0.0523 mol) (R,S)-4-Acetylamino-α- trifluoracetylamino-γ-oxo-benzenbutansäure und 200 ml halb­ konzentrierter Salzsäure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde gründlich mit Tetrahydrofuran verrieben, abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 14.1 g (96% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1709, 1678 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 209

Beispiel A4 (R,S)-4-Acetylamino-α-trifluoracetylamino-γ-oxo-benzenbutan­ säure

Zu der Mischung aus 133.341 g (1.0 mol) wasserfreiem Alumi­ niumchlorid und 21.591 ml (0.28 mol) wasserfreiem Dimethyl­ formamid gab man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von maximal 40°C die Mischung aus 13.517 g (0.1 mol) Acetanilid und 21.11 g (0.1 mol) α-Trifluoracetylaminobernsteinsäureanhydrid und hielt das Gemisch anschließend 2 Stunden bei 80°C. Das erkaltete Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 500 g gestoßenem Eis und 60 ml konz. Salzsäure eingerührt und mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigesterauszüge wurden fünfmal mit je 200 ml halbgesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Diese wässerigen Auszüge wurden vereinigt, mit Salzsäure vorsichtig angesäuert und erneut mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die so erhaltenen Essigesterextrakte wurden ver­ einigt, über Natriumsulfat getrocknet, über Aktivkohle fil­ triert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Verreiben mit Diethylether. Ausbeute: 22.2 g (64% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f 0.35 (FM F).
IR (KBr): 1741, 1714, 1648 cm^-1 (C=O)

Beispiel A5 [1.4']Bipiperidinyl-1'-essigsäure

Die Mischung aus 3.86 g (0.012 mol) [1,4']Bipiperidinyl-1'- essigsäurebenzylester, 100 ml Methanol und 1.0 g Palladiummohr wurde bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum einge­ dampft und der verbliebene Rückstand mit Diethylether ver­ rieben, abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2.13 g (78% der Theorie).
IR (KBr): 1674 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 227; (M-H)^- = 225; (M+Na)⁺ = 249

Beispiel A6 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinessigsäure

Zu der Lösung von 10.0 g (135.069 mmol) wasserfreier Glyoxyl­ säure und 24.76 g (135.08 mmol) 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)pi­ peridin in 500 ml Tetrahydrofuran gab man 500 mg p-Toluolsul­ fonsäure und 12 ml (0.21 mol) Eisessig, dann in kleinen Por­ tionen 37.2 g (175.555 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Zimmertemperatur rühren. Unter weiterem Rühren wurden 60 ml Wasser eingetropft, die Tetrahydrofuran- Lösung abdekantiert und das zurückbleibende Produkt mehrfach mit jeweils 20 ml frischem Dichlormethan digeriert, das ver­ worfen wurde. Man löste das Produkt in 50 ml Wasser, schüttelte die entstandene Lösung dreimal mit je 30 ml Dichlormethan aus und dampfte sie im Vakuum ein. Der Rückstand wurde dreimal mit je 20 ml einer Aceton-Dichlormethan-Mischung (1/1 v/v) gründlich gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt das gesuchte Produkt in Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 18.8 g (58% der Theorie).
IR (KBr): 1630 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 242; (M-H)^- = 240

Beispiel A7 (R,S)-4-Amino-3,5-dibrom-α-{[(4-methyl-1-piperazinyl)ace­ tyl]amino}-γ-oxo-benzenbutansäure

Zu der Lösung von 8.7 g (0.01672 mol) (R,S)-4-Amino-3,5-dibrom- α-{([(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-γ-oxo-benzen­ butansäuremethylester in 200 ml Methanol gab man 18 ml 1 M Na­ tronlauge und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Dann tropfte man 18 ml 1 M Salzsäure zu und dampfte die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in einem Dichlormethan-Iso­ propanol-Gemisch (5/1 v/v) aufgeschlämmt und filtriert, der Rückstand mit dem gleichen Lösemittel-Gemisch gründlich ge­ waschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum vom Löse­ mittel befreit, der verbliebene Rückstand mit Diethylether verrieben, abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 5.6 g (66% der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form farbloser Kristalle.
IR (KBr): 1670 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M-H)^- = 503/505/507 (Br₂)

Beispiel A8 [1,4']Bipiperidinyl-1'-essigsäurebenzylester

Zu der Lösung von 4.0 g (0.01746 mol) [1,4']Bipiperidinyl und 2.08 ml (0.018 mol) Bromessigsäurebenzylester in 100 ml Tetra­ hydrofuran tropfte man die Lösung von 3.264 ml (0.019 mol) DIEA in 50 ml THF. Man rührte über Nacht, dampfte das Gemisch im Vakuum ein und verteilte den Rückstand zwischen einer ge­ sättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essig­ säureethylester. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit, der Rückstand in Diiso­ propylether aufgenommen und erneut eingedampft. Man erhielt 3.86 g (70% der Theorie) der gesuchten farblosen Verbindung.
IR (KBr): 1751 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 317

Beispiel A9 (R,S)-4-Amino-3,5-dibrom-a-{[(4-methyl-1-piperazinyl)ace­ tyl]amino}-γ-oxo-benzenbutansäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 1 aus (R,S)-α,4-Diamino-3,5-di­ brom-γ-oxo-benzenbutansäuremethylester-hydrobromid, 4-Methyl-1- piperazinessigsäure-dihydrochlorid, TBTU und HOBt in Gegenwart von Triethylamin und DMF in einer Ausbeute von 43% der Theo­ rie. Farblose Kristalle vom R_f 0.65 (FM D).
IR (KBr): 1751, 1672 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 518/520/522 (Br₂)

Entsprechend wurde hergestellt:

Beispiel A10 (R,S)-2-Amino-4-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4- butandion-trifluoracetat

Hergestellt analog Beispiel 2 aus (R,S)-4-(4-Amino-3,5-di­ chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino]-1-(4-[2(2H)- oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}- 1,4-butandion und Trifluoressigsäure in Dichlormethan in quantitativer Ausbeute. Farblose Kristalle vom R_f 0.41 (FM G).
IR (KBr): 1657 (C=O); 1203, 1176 (Trifluoracetat) cm^-1
ESI-MS: (M-H)^- = 502/504/506 (Cl₂); (M+H)⁺ = 504/506/508 (Cl₂)

Beispiel A11 (R,S)-α,4-Diamino-3,5-dichlor-γ-oxo-benzenbutansäure

4.0 g (15.38 mmol) (E)-4-Amino-3,5-dichlor-γ-oxo-benzenbuten­ säure und 100 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol wurden unter Verwendung eines mit Trockeneis-Methanol beschickten In­ tensivkühlers 4 Stunden lang bei 30°C gehalten. Die Mischung wurde dann vom Lösemittel befreit, der Rückstand mit Diisopro­ pylether verrührt, abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.69 g (87% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 3460, 3392, 3338, 3184, 3072 (NH₂, OH); 1668 (C=O) cm^-1
ESI-MS: (M-H)^- = 275/277/279 (Cl₂); (M+H)⁺ = 277/279/281 (Cl₂)

Beispiel A12 (E)-4-(4-Amino-3,5-dihlorphenyl)-4-oxo-butensäure

Das Gemisch aus 69.583 g (0.341 mol) 1-(4-Amino-3,5-dichlor­ phenyl)-1-ethanon, 47.038 g (0.511 mol) Glyoxylsäurehydrat, 0.8 g p-Toluolsulfonsäure und 500 ml Eisessig wurde 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man ließ über Nacht bei Zimmertempera­ tur stehen, nutschte die ausgefallenen Kristalle ab, wusch sie gründlich mit Wasser und trocknete sie bei 70°C im Umluft­ trockenschrank bis zur Gewichtskonstanz. Man erhielt 24.0 g (27% der Theorie) an schwach gelben Kristallen.
IR (KBr): 3485, 3365 (NH₂); 1711 (C=O) cm^-1
ESI-MS: (M-H)^- = 258/260/262 (Cl₂)

Beispiel A13 (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-(2-chlorethansulfonylami­ no)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin- 3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion

Zu der Mischung aus 1.00 g (1.414 mmol) (R,S)-2-Amino-4-(4- amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion-trifluoracetat (Lfd. Nr. 18), 0.418 ml (3.0 mmol) Triethylamin und 20 ml Di­ chlormethan tropfte man unter Einhaltung einer Reaktionstempe­ ratur von maximal 10°C 0.152 ml (1.414 mmol) 97proz. 2-Chlor­ ethansulfonsäurechlorid, rührte über Nacht bei Zimmertempe­ ratur, gab abermals 0.3 ml 2-Chlorethansulfonsäurechlorid zu und rührte weitere 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Löse­ mittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan verteilt, vom Unlöslichen ab­ filtriert, die Dichlormethan-Phase über Natriumsulfat getrock­ net und erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von FM G zum Eluieren säulen­ chromatographisch gereinigt. Aus den geeigneten Fraktionen erhielt man 200 mg (20% der Theorie) an farblosen Kristallen (Diisopropylether) vom R_f 0.52 (FM G).
ESI-MS: (M-H)^- = 716/718/720 (Br₂)

B. Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[(1,1-dimethylethoxy-car­ bonyl)methylamino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (Lfd. Nr. 1)

Die Mischung aus 1.5 g (3.124 mmol) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-di­ bromphenyl)-2-[(1,1-dimethylethoxycarbonyl)methylamino]-4-oxo­ butansäure, 0.7664 g (3.124 mmol) 3-(4-Piperidinyl)-1,3,4,5-te­ trahydro-1,3-benzodiazepin-2(2H)-on, 1.044 g (3.25 mmol) TBTU, 0.4304 g (3.18 mmol) HOBt, 0.479 ml (3.44 mmol) Triethylamin und 50 ml THF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum vom Lösemittel befreit, der Rückstand in 200 ml Essigsäureethylester aufgenommen und die entstandene Lösung nacheinander mit je 50 ml gesättigter Na­ triumhydrogencarbonat-Lösung, 5proz. Zitronensäure-Lösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde an Kieselgel unter Verwendung von Di­ chlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (90/10/1 v/v/v) zum Elu­ ieren säulenchromatographisch gereinigt. Nach üblicher Auf­ arbeitung der geeigneten Eluate erhielt man 1.05 g (48% der Theorie) eines farblosen, kristallinen Produkts vom R_f 0.65 (FM Essigsäureethylester).
IR (KBr): 3465, 3329 (NH, NH₂); 1652 (C=O) cm^-1
MS: M⁺ = 705/707/709 (Br₂);
ESI: (M-H)^- = 704/706/708 (Br₂); (M+Na)⁺ = 728/730/732 (Br₂)

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 2 (R,S)-2-Amino-4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4- butandion-trifluoracetat (Lfd. Nr. 18)

Zu der eisgekühlten Lösung von 38.0 g (0.055 Mol) (R,S)-4-(4- Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino]- 1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1- piperidinyl}-1,4-butandion (Lfd. Nr. 17) in 500 ml Dichlorme­ than gab man 50 ml Trifluoressigsäure, rührte das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur und 5 Stunden bei 40°C und engte es anschließend im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Diethyl­ ether verrieben, abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 38.5 g (99% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f 0.46 (FM Q) bzw. 0.70 (FM D).
IR (KBr): 1670 (C=O) cm^-1
ESI-MS: (M+H)⁺ = 592/594/596 (Br₂)

Entsprechend wurde erhalten:

Beispiel 3 (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{{[1,4']bipiperidinyl-1'- yl}carbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (Lfd. Nr. 21)

Eine Tetrahydrofuran-Lösung (50 ml) von 1.0 g (1.414 mmol) (R,S)-2-Amino-4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4- butandion-trifluoracetat (Lfd. Nr. 18) und 0.222 ml (1.6 mmol) Triethylamin wurde innerhalb von 40 Minuten zu einer auf -10°C gekühlten und gerührten Suspension von 0.249 g (1.52 mmol) CDT in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Die Reaktions­ mischung wurde anschließend 1 Stunde unter äußerer Kühlung mit Eis und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 0.239 g (1.420 mmol) [1,4']Bipiperidinyl versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Re­ aktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand unter Verwendung eines Gradientensystems aus Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak säulenchromatographisch gereinigt. Ent­ sprechende Fraktionen wurden vom Lösemittel befreit, der Rück­ stand mit Ether verrieben und der anfallende Feststoff (0.41 g; 37% der Theorie) abgenutscht und getrocknet.
R_f = 0.48 (FM Q)
IR (KBr): 1676 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 786/788/790 (Br₂)

Analog wurde hergestellt:

Beispiel 4 (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{[(1-methyl-4-piperidin­ yl)oxy]carbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (Lfd. Nr. 4)

Zu der Suspension von 2.4 g (0.016 Mol) 1-Methyl-4-piperidinol­ hydrochlorid in 20 ml Acetonitril tropfte man unter äußerer Kühlung mit Eiswasser 2.657 ml (0.022 Mol) Diphosgen, rührte 30 Minuten bei einer Reaktionstemperatur von 0°C und über Nacht bei Zimmertemperatur, wobei eine klare Lösung entstand, die im Vakuum vom Lösemittel befreit wurde. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, abgenutscht und getrocknet. Dieses Produkt gab man zu der Mischung aus 0.8 g (1.131 mmol) (R,S)-2- Amino-4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5- tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butan­ dion-trifluoracetat (Lfd. Nr. 18), 0.175 ml DIEA und 100 ml THF und rührte bei Zimmertemperatur, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte. Man befreite vom Lösemittel und trug den Rück­ stand in eine Mischung aus 10 ml konz. Ammoniak und 100 ml Wasser ein. Man extrahierte erschöpfend mit Diethylether, trocknete die vereinigten Ether-Extrakte über Natriumsulfat und dampfte sie ein. Man erhielt 0.10 g (12% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f = 0.27 (FM Q).
IR (KBr): 1716, 1655 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M-H)^- = 731/733/735 (Br₂); (M+H)⁺ = 733/735/737 (Br₂)

Beispiel 5 (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{[1,4']bipiperidinyl-1'- yl}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl}-1,4-butandion (Lfd. Nr. 28)

Zu der Mischung aus 800 mg (1.131 mmol) (R,S)-2-Amino-4-(4- amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion-trifluoracetat (Lfd. Nr. 18), 2.0 ml Triethylamin und 40 ml Tetrahydrofuran gab man 246.6 mg (1.244 mmol) N,N'-Sulfonyldiimidazol und rührte 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur und 5 Stunden unter Rückflußbedingungen. Nach Zugabe von 211.5 mg (1.131 mmol) 90proz. [1,4']Bipiperidinyl erhitzte man weitere 4 Stunden unter Rückfluß, befreite das Gemisch vom Lösemittel und reinigte den Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von FM G als Eluens. Nach Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen erhielt man 420 mg (50% der Theorie) eines farblosen, kristallinen Produkts (Diisopropylether) vom R_f 0.39 (FM G) bzw. 0.40 (FM Q), dem nach 1H-NMR, IR und MS die in der Überschrift angegebene Struktur zukommt.
IR (KBr): 3464, 3379, 3334 (NH, NH₂); 1664, 1643 (C=O) cm^-1
ESI-MS: (M-H)^- = 741/743/745 (Br₂); (M+H)⁺ = 743/745/747 (Br₂)

Beispiel 6 (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{{2-{[1,4']bipiperidinyl- 1'-yl}ethyl}sulfonyl}amino -1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (Lfd. Nr. 29)

Zu der Mischung aus 200 mg (0.278 mmol) (R,S)-4-(4-Amino-3,5- dibromphenyl)-2-(2-chlorethansulfonylamino)-1-{4-[2(2H)-oxo- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4- butandion, 0.1 ml Triethylamin und 20 ml Dichlormethan gab man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von höchstens +10°C 51.98 mg (0.278 mmol) 90proz. [1,4']Bipiperidinyl, hielt die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur, befreite im Vakuum vom Lösemittel und reinigte den Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von FM G als Eluens. Nach Aufarbeitung der geeig­ neten Fraktionen erhielt man 57.0 mg (24% der Theorie) eines farblosen, kristallinen Produkts (Diisopropylether) vom R_f 0.33 (FM G) bzw. 0.35 (FM Q).
IR (KBr): 3462, 3346, 3126 (NH, NH₂); 1653 (C=O) cm^-1
ESI-MS: (M+H)⁺ = 850/852/854 (Br₂)

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharma­ zeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:

Beispiel I Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung

1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:

Wirkstoff	1.0 mg
Milchzucker	20.0 mg
Hartgelatinekapseln	50.0 mg
71.0 mg

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korn­ größe gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milch­ zucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatine­ kapseln abgefüllt.

Beispiel II Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung

1 Hub enthält:

Wirkstoff	1.0 mg
Benzalkoniumchlorid	0.002 mg
Dinatriumedetat	0.0075 mg
Wasser gereinigt ad	15.0 µl

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Kartuschen abgefüllt.

Beispiel III Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung

1 Fläschchen enthält:

Wirkstoff	0.1 g
Natriumchlorid	0.18 g
Benzalkoniumchlorid	0.002 g
Wasser gereinigt ad	20.0 ml

Herstellungsverfahren

Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.

Beispiel IV Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung

1 Hub enthält:

Wirkstoff	1.0 mg
Lecithin	0.1%
Treibgas ad	50.0 µl

Herstellungsverfahren

Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel V Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung

Wirkstoff	1.0 mg
Natriumchlorid	0.9 mg
Benzalkoniumchlorid	0.025 mg
Dinatriumedetat	0.05 mg
Wasser gereinigt ad	0.1 ml

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Beispiel VI Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung

Wirksubstanz	5 mg
Glucose	250 mg
Human-Serum-Albumin	10 mg
Glykofurol	50 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	5 ml

Herstellung

Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stick­ stoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beispiel VII Injektionslösung mit 100 mg Wirksubtanz pro 20 ml Zusammensetzung

Wirksubstanz	100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4	12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4.2H2O	2 mg
Natriumchlorid	180 mg
Human-Serum-Albumin	50 mg
Polysorbat 80	20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	20 ml

Herstellung

Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen ab­ füllen.

Beispiel VIII Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung

Wirksubstanz	10 mg
Mannit	300 mg
Human-Serum-Albumin	20 mg

Herstellung

Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Se­ rum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrock­ nen.

Lösungsmittel für Lyophilisat

Polysorbat 80 = Tween 80	20 mg
Mannit	200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	10 ml

Herstellung

Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel IX Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung

Wirksubstanz	20 mg
Lactose	120 mg
Maisstärke	40 mg
Magnesiumstearat	2 mg
Povidon K 25	18 mg

Herstellung

Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel X Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung

Wirksubstanz	20 mg
Maisstärke	80 mg
Kieselsäure. hochdispers	5 mg
Magnesiumstearat	2.5 mg

Herstellung

Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grösse 3 abfüllen.

Beispiel XI Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung

Wirksubstanz	50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q. s. ad	1700 mg

Herstellung

Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.

Beispiel XII Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml Zusammensetzung

Wirksubstanz	10 mg
Mannitol	50 mg
Human-Serum-Albumin	10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	1 ml

Herstellung

Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human- Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims (13)

1. Substituierte Piperidine der allgemeinen Formel
in der
R einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Koh­ lenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick­ stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe substi­ tuiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Alkyl­ gruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Me­ thylimidazolyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei eine Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Di­ azin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem gegebenen­ falls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituier­ ten 2(1H)-Oxochinolin-Ring oder mit einem Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Benzolring kon­ densiert sein können,
wobei die in R enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazo­ lyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imi­ dazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Pro­ pionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di­ alkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyr­ rolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro- 1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsul­ finyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R¹ eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imidazo­ lyl-, 1-Methyl-4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Thia­ zolyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indazol-3-yl-, Benzo- [b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien-3-yl, Pyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro­ matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo­ alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgrup­ pen, Alkenyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluor­ methyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylamino-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Acetylamino-, Propionyl­ amino-, Methylsulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Tetrazo­ lyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Trifluormeth­ oxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstitu­ iert sein können und die Substituenten gleich oder verschie­ den sein können,
einer der Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Amino-, die [1,4']Bipiperidinyl-1'-yl- oder eine Alkyl­ aminogruppe oder die Gruppe
worin
R³ das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,
Z die Carbonyl- oder die Sulfonylgruppe und
R⁴ eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogrup­ pe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituier­ ten Piperidinyl-Rest, einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy-Rest oder auch einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden ver­ zweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Pi­ peridinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, darstellen,
wobei die vorstehend genannten Alkyl- und Alkenylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlen­ stoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt sein kön­ nen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enan­ tiomere, deren Gemische und deren Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R einen einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-glied­ rigen Aza-, Diaza-, Triaza- oder Thiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlen­ stoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick­ stoffatom enthalten können,
an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Di­ azinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-Methylpyrazolyl-Gruppe substituiert sein können,
und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorste­ hend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin- oder Chinolin-Ring oder mit einem gege­ benenfalls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substi­ tuierten 2(1H)-Oxochinolin-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Ben­ zolring kondensiert sein können,
wobei die in R enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazo­ lyl- oder 1-Methylpyrazolyl-Gruppen sowie benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Al­ kyl-, Alkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R¹ eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
wobei diese aromatischen Reste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen, durch Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
einer der Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe, die [1,4']Bi­ piperidinyl-1'-yl-Gruppe oder die Gruppe
worin
R³ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe,
Z die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R⁴ eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogrup­ pe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substitu­ ierten 1- oder 4-Piperidinyl-Rest, einen 1-Methyl-4-piperi­ dinyloxy-Rest oder auch einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome um­ fassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe, durch einen ge­ gebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-pipera­ zinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperi­ dinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest sub­ stituiert sein kann, darstellen,
wobei die vorstehend genannten Alkylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 4 Kohlenstoffatome ent­ halten und verzweigt oder unverzweigt sein können,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enan­ tiomere und deren Salze.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R einen einfach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Diaza- oder Triaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stick­ stoffatom verknüpft sind,
eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom ent­ halten und
zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-Gruppe substituiert sein können,
und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorste­ hend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol- oder Chinolin-Ring oder mit einem gegebenenfalls am Stick­ stoffatom durch eine Methylgruppe substituierten 2(1H)-Oxo­ chinolin-Ring substituiert sein kann oder auch zwei olefi­ nische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten unge­ sättigten Heterocyclen jeweils mit einem Benzolring konden­ siert sein können,
wobei die in R enthaltenen Phenyl-Gruppen sowie benzo­ kondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können,
R¹ eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
einer der Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Amino- oder Methylaminogruppe, die [1,4']Bipiperidinyl- 1'-yl-Gruppe oder die Gruppe
worin
R³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Z die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R⁴ eine verzweigte oder unverzweigte C_1-5-Alkoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl- 1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1- oder 4-Piperidinyl-Rest, einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy- Rest oder auch einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantio­ mere und deren Salze.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R eine 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 2,4-Dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo- 1,2,4-triazol-2-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chi­ nolin-3-yl-, 1,3,4,5-Tetrahydro-2-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl-, 1,3-Dihydro-5-methyl-2, 4(2H,5H)-dioxoimidazo[4,5-c]chinolin-3- yl-, 5,7-Dihydro-6-oxo-1,3-dibenzodiazepin-5-yl- oder 1,3-Di­ hydro-2-oxobenzimidazol-1-yl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten bicyclischen Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Methoxy-Gruppen monosub­ stituiert sein können,
R¹ eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstitu­ ierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
der Rest A¹ die Amino- oder Methylaminogruppe, die [1,4']Bi­ piperidinyl-1'-yl-Gruppe oder die Gruppe
worin
R³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Z die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
eine verzweigte oder unverzweigte C_1-4-Alkoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl- 1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1- oder 4-Piperidinyl-Rest, einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy- Rest oder auch einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, darstellen,
und A² das Wasserstoffatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:
(1) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[(1,1-dimethylethoxy­ carbonyl)methylamino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(2) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{{[1,4']bipiperidi­ nyl-1'-yl}acetyl}methylamino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahy­ dro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(3) (R,S)-2-[(Acetyl)methylamino]-4-(4-amino-3,5-dibromphe­ nyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3- yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(4) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,4-dihydro- 2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-[(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)amino]-1,4-butandion
(5) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,4-dihydro- 2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[4-(dimethylamino)- 1-oxobutyl]amino}-1,4-butandion
(6) (R,S)-2-Amino-4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,4-di­ hydro-2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(7) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,4-dihydro- 2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{{{1'-methyl- [1,4']bipiperidinyl-4-yl}carbonyl}amino}-1,4-butandion
(8) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,4-dihydro- 2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1- piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(9) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[5-methyl-2,4- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1- piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4- butandion
(10) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[5,7-dihydro- 6(6H)-oxodibenzo[d,f][1, 3]diazepin-5-yl]-1-piperidinyl}-2- {[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(11) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,3-dihydro- 2(2H)-oxo-4-phenyl-1-imidazolyl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl- 1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(12) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,3-dihydro- 2(2H)-oxo-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4- methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(13) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[1,4-dihydro- 5(5H)-oxo-3-phenyl-[1,2,4] triazol-1-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4- methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(14) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[7-methoxy-2(2H)- oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}- 2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(15) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{[(4-methyl-1-pipe­ razinyl)acetyl]amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(16) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3- dihydrobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1-pi­ perazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion
(17) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[(1,1-dimethyleth­ oxycarbonyl)amino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(18) (R,S)-2-Amino-4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4-[2(2H)- oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}- 1,4-butandion
(19) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{{[1,4']bipiperi­ dinyl-1'-yl}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(20) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-({[4-(4-methyl-1- piperazinyl)-1-piperidinyl]carbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4- butandion
(21) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{{[1,4']bipiperidi­ nyl-1'-yl}carbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(22) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{[4-(dimethylamino)- 1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(23) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{[4-(4-methyl-1- piperazinyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino-1-{4-[2(2H)-oxo- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}- 1,4-butandion
(24) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{[(1-methyl-4-pi­ peridinyl)oxy]carbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahy­ dro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion.
(25) (R,S)-2-(Acetylamino)-4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-1-{4- [2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-pi­ peridinyl}-1,4-butandion
(26) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-{{{[1,4']bipiperi­ dinyl-1'-yl}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(27) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-{{[4-(4-methyl-1- piperazinyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4- butandion
(28) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{[1,4']bipiperidinyl- 1'-yl}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3- yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
(29) (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-{{{2-{[1,4']bipiper­ idinyl-1'-yl}ethyl}sulfonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-te­ trahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion
und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das CGRP-antagonistische Eigenschaften aufweist.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, zur Behandlung des nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus, von cardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen der Haut, von ent­ zündlichen Erkrankungen, der allergischen Rhinitis, von Asthma, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßer­ weiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, der Morphintoleranz oder zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen geeignet ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit­ tel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A¹ und A² die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Be­ deutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsubsti­ tuierten Aminogruppe haben,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
A^1a und A^2a die für A¹ und A² in den Ansprüchen 1 bis 5 angege­ benen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkyl­ substituierten Aminogruppe haben und R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, gekuppelt wird, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A¹ und A² die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Be­ deutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsubstitu­ ierten Aminogruppe haben,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A^1a und A^2a die für A¹ und A² in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebe­ nen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsub­ stituierten Aminogruppe haben, R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, gekuppelt wird, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der beiden Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, R⁴ einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Di­ alkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Di­ methylamino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1- piperazinyl-Rest substituiert sein kann, und Z die Carbonyl­ gruppe darstellen,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
R^4' einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkyl­ aminogruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkyl­ gruppen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1- piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperi­ dinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest sub­ stituiert sein kann, darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der einer der Reste A^1b und A^2b das Wasserstoffatom und der andere den Rest
bedeutet, wobei R, R¹ und R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 de­ finiert sind, gekuppelt wird, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der beiden Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, R⁴ einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dial­ kylaminogruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1- piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperi­ dinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest sub­ stituiert sein kann, und Z die Carbonylgruppe darstellen,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Nu eine Austrittsgruppe bedeutet und
R^4' einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkyl­ aminogruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkyl­ gruppen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1- piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperi­ dinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest sub­ stituiert sein kann, darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R und R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, einer der Reste A^1b und A^2b das Wasserstoffatom und der andere den Rest
bedeutet, in dem R³ das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, gekuppelt wird, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Aminogruppe darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
einer der beiden Reste A^1c und A^2c das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, wobei R⁵ eine tert.-Alkyl-Gruppe darstellt und R, R¹ und R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, einer Acidolyse unterzogen wird, oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der beiden Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, Z die Carbonylgruppe und R⁴ eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Me­ thyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl- Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest oder einen 1-Methyl-4- piperidinyloxy-Rest darstellt,
ein Amin der allgemeinen Formel
in der
einer der Reste A^1b und A^2b das Wasserstoffatom und der andere den Rest
bedeutet, wobei R, R¹ und R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 de­ finiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-R⁴ (XII),
in der
R⁴ eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Me­ thyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Pi­ peridinyl-Rest oder einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy-Rest dar­ stellt,
und mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
in der
X¹ und X², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine nucleofuge Gruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der beiden Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin Z die Carbonylgruppe und R⁴ eine Amino-, Al­ kylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest dar­ stellt,
ein Amin der allgemeinen Formel
in der
einer der Reste A^1d und A^2d das Wasserstoffatom, der andere die Aminogruppe bedeutet und R und R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-R^4' (XII'),
in der
R^4' eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl-1- piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidi­ nyl-Rest darstellt,
und mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel
in der
X³ die Phenoxygruppe bedeutet, wenn X⁴ der (1H)-1,2,3,4-Tetra­ zol-1-yl-Rest ist, die 4-Nitrophenoxygruppe, wenn X⁴ die 4-Ni­ trophenoxygruppe ist, und das Chloratom, wenn X⁴ die 2,4,5-Tri­ chlorphenoxygruppe darstellt, umgesetzt wird oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der beiden Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin Z die Sulfonylgruppe und R⁴ eine Amino-, Al­ kylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest dar­ stellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
einer der Reste A^1e und A^2e das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R und R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 defi­ niert sind, Z die Sulfonylgruppe und Nu' eine Austrittsgruppe bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-R^4' (XII'),
in der
R^4' eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-, 4-Methyl-1- piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperi­ dinyl-Rest darstellt, umgesetzt wird oder
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der einer der beiden Reste A¹ und A² das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R⁴ einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl- Gruppe substituierten 1-Piperidinyl-Rest oder durch einen 4-Me­ thyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, darstellt,
ein Dialkylamin, ein gegebenenfalls durch eine Dimethylamino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituiertes Piperidin oder 1-Methylpiperazin mit einer Verbindung der all­ gemeinen Formel
in der
einer der beiden Reste A¹ⁱ und A²ⁱ das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
darstellt, worin R, R¹, R³ und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, R⁴ⁱ einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylenrest und
Nu" eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A² das Wasserstoffatom und A¹ eine gegebenenfalls alkyl­ substituierte Aminogruppe oder die [1,4']Bipiperidinyl-1'-yl- Gruppe bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln
in denen R und R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit Ammoniak, einem Alkylamin oder mit [1,4']Bipiperidinyl um­ gesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Diastereomeren und/oder Enantiome­ ren aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.

12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Erzeugung oder Reinigung von Antikörpern.

13. Verwendung markierter Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in RIA- und ELISA-Assays oder als diagnosti­ sche oder analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter- Forschung.