KR20050006237A - 티아디아졸 또는 옥사디아졸 및 ｊａｋ 단백질 키나제억제제로서의 이들의 용도 - Google Patents

티아디아졸 또는 옥사디아졸 및 ｊａｋ 단백질 키나제억제제로서의 이들의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20050006237A
KR20050006237A KR10-2004-7017933A KR20047017933A KR20050006237A KR 20050006237 A KR20050006237 A KR 20050006237A KR 20047017933 A KR20047017933 A KR 20047017933A KR 20050006237 A KR20050006237 A KR 20050006237A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
nitrogen
sulfur
optionally substituted
oxygen
saturated
Prior art date
Application number
KR10-2004-7017933A
Other languages
English (en)
Inventor
베미스거이더블류.
하베슨스콧엘.
레더보어마크
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20050006237A publication Critical patent/KR20050006237A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 특히 자가면역 질환, 퇴행성 신경질환 또는 혈액종양을 치료하기 위한 JAK 키나제 억제제로서 유용하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
W 및 X는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고,
A는 질소, CH, C-CN 또는 C-(C1-3지방족)이며,
R1및 R2는 함께 환을 형성한다.

Description

티아디아졸 또는 옥사디아졸 및 ＪＡＫ 단백질 키나제 억제제로서의 이들의 용도{Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of JAK protein kinase}
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)하에, 전체 내용이 본원에서 참조로서 인용되는, 2002년 5월 6일자로 출원되고 발명의 명칭이 JAK 단백질 키나제 억제제("Inhibitors of Jak Protein Kinase")인 미국 가특허원 제60/378,185호를 우선권으로서 주장한다.
새로운 치료제에 대한 연구 개발은 최근 수 년간, 표적 질병과 연관된 효소와 기타 생체 분자의 구조를 보다 잘 이해함으로써 상당한 진전이 있었다. 광범위한 연구 대상이 되어 온 중요한 부류의 효소 중의 하나가 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 속에서 다양한 신호 형질전환 과정의 조절에 관여하는 구조적으로 관련되는 효소의 주요 부류를 구성한다[참조: Hardie, G. and Hanks, S. TheProtein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995] 단백질 키나제는 이들의 구조 및 촉매 작용의 보존에 기인하여 통상의 조상 유전자로부터 유도되는 것으로 생각된다. 실질적으로 모든 키나제는 유사한 250 내지 300개 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들을 포스포릴화하는 기질에 의해 부류로 분류될 수 있다(예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등). 서열 특징은 일반적으로 각각의 이들 부류에 상응하는 것으로 확인되었다[참조: Hanks, S. K. , Hunter, T., FASEBJ. 1995,9, 576-596; Knighton etal., Science 1991, 253, 407-414; Hiles etal., Cell 1992,70, 419-429; Kunz etal., Cell 1993,73, 585-596; Garcia-Bustos etal.,EMBO J. 1994,13, 2352-2361].
일반적으로, 단백질 키나제는 세포내 신호 전환을 매개한다. 이러한 작용을 하기 위해서는, 단백질 키나제가 포스포릴기를 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터, 신호화 경로에 관계하는 단백질 수용체로 전이시킨다. 수 많은 키나제와 경로를 통하여 세포외 자극 및 기타 자극을 줌으로써, 각종 세포성 반응이 해당 세포 내부에서 일어나도록 할 수 있다. 이러한 자극의 예에는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예: 삼투압 쇼크, 열 쇼크, 자외선 조사, 세균성 내독소, H2O2), 사이토킨[예: 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)], 및 성장 인자[예: 과립구매크로파아지-콜로니 자극 인자(GM-CSF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF)]가 포함된다. 세포외 자극은 세포 성장, 전이(migration), 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근수축, 글루코즈 대사, 단백질 합성 제어 및 세포 주기 조절과 관련된 한 가지 이상의 세포성 반응을 유발시킬 수 있다.
많은 질병이 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적인 세포성 반응과 연관이 있다. 이들 질병으로는 자가면역 질병, 염증 질병, 신경학적 및 신경변성 질병, 암, 심혈관계 질병, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 또는 호르몬-관련 질병이 있다. 따라서, 치료제로서 유효한 단백질 키나제 억제제를 밝혀내고자 하는 상당한 노력들이 의약 화학 분야에서 있어 왔다.
야누스(Janus) 키나제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제 부류이다. JAK는 사이토킨 신호화에 있어서 중요한 역할을 담당한다. 키나제의 JAK 부류의 하류 스트림은 전사 단백질의 신호 변환인자 및 활성화인자(STAT)를 포함한다. JAK/STAT 신호화는 알레르기, 천식, 자가면역 질환(예: 이식 거부), 류마티스성 관절염, 근육위축가족경화증 및 다발성 경화증 등의 다수의 이상 면역 반응 뿐만 아니라 백혈병 및 림파종 등의 충실성 및 혈액계 악성종양의 매개에 관여한다. JAK/STAT 경로에서의 약제학적 간섭은 문헌[참조: Frank Mol. Med. 1999,5, 432-456 and Seidel etal.,Oncogene 2000,19, 2645-2656]에 기재되어 있다.
JAK1, JAK2 및 TYK2는 편재하여 발현되고, JAK3은 조혈 세포에서 주로 발현된다. JAK3은 통상의 사이토킨 수용체 감마 쇄(γc)에 유일하게 결합하고, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15에 의해 활성화된다. IL-4 및 IL-9에 의해 유도된 쥐 마스트 세포의 증식 및 생존은 사실 JAK-3 및 γc-신호화에 의존하는 것으로 밝혀졌다[참조: Suzuki etal., Blood 2000,96, 2172- 2180].
감작화 마스트 세포의 고친화성 면역글로불린(Ig) E 수용체의 교차 결합은, 급성 알레르기 또는 속발형(유형 1) 과민증 반응을 일으키는 다수의 혈관작용 사이토킨을 포함하는, 염증전 매개체의 방출을 유도한다[참조: Gordon etal., Nature 1990, 346, 274-276 and Galli, N. Engl. J. Med. 1993,328, 257-265]. 시험관내 및 생체내에서 IgE 수용체-매개된 마스트 세포 반응에 있어서 JAK3의 중요한 역할은 문헌[참조: Malaviya etal.,Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999,257, 807-813]에서 확립되었다. 또한, JAK3의 억제를 통해 마스트 세포 활성화에 의해 매개된, 아나필락시스를 포함하는, 유형 I 과민증 반응의 예방이 문헌[참조: Malaviya etal., J. Biol. Chem. 1999 274, 27028-27038]에 보고되어 있다. JAK3 억제제에 의한 마스트 세포의 표적화는 시험관내에서 마스트 세포의 퇴화를 조절하고, 생체내에서 IgE 수용체/항원 매개된 아나필락시스 반응을 예방하였다.
최근의 연구는 면역억제 및 이종이식 수용체에 대한 JAK3의 성공적인 표적화를 기재하였다. 이러한 연구는 이식 대 숙주 질환에서 목적하지 않는 면역 반응을 조절할 수 있음을 나타내는, JAK3의 억제제를 투여함으로써 위스타 푸르쓰(Wistar Furth) 수용체에서 버팔로 심장 이종이식의 용량 의존성 생존을 입증하였다[참조:Kirken, Transpl. Proc. 2001,33, 3268-3270].
IL-4 매개된 STAT 포스포릴화는 류마티스성 관절염(RA)의 초기 및 후기 상태에 관여하는 기작으로서 연루되어 왔다. RA 활액 및 활액 유체에서 염증전 사이토킨의 상향 조절은 이러한 질환의 특징이다. IL-4/STAT 경로의 IL-4 매개된 활성화는 야누스 키나제(JAK 1 & 3)를 통해 매개되고, IL-4 결합된 JAK 키나제는 RA 활액에서 발현되는 것으로 입증되었다[참조:Muller-Ladner etal., J. Immunol. 2000, 164, 3894-3901].
여성의 근육위축가족경화증(FALS)는 ALS 환자의 약 10%에서 발병하는 치명적인 신경변성 질환이다. FALS 마우스의 생존률은 JAK3 특이적 억제제에 의한 치료로 증가되었다. 이는 JAK3이 FALS에서 중요한 역할을 담당함을 시사하였다[참조: Trieu etal., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000,267,22-25].
전사 단백질의 신호 변환인자 및 활성화인자(STAT)는 그 중에서도 JAK 부류 키나제에 의해 활성화된다. 최근의 연구 결과는 JAK 부류를 백혈병의 치료에서 특이적 억제제로 표적화함으로써 JAK/STAT 신호화 경로의 간섭 가능성을 시사하였다[참조: Sudbeck etal., Clin. Cancer Res. 1999, 5, 1569-1582]. JAK3 특이적 화합물은 JAK3-발현 세포주 DAUDI, RAMOS, LC1-19, NALM-6, MOLT-3 및 HT-60의 클론원성 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
동물 모델에서, TEL/JAK2 융합 단백질은 골수증식성 질환을 유도하였고, 조혈 세포주에서 TEL/JAK2의 도입은 STAT1, STAT3, STAT5의 활성화 및 사이토킨 독립적 성장을 일으켰다[참조: Schwaller etal., EMBO J. 1998,17, 5321-5333].
JAK3 및 TYK2의 억제는 STAT3의 티로신 포스포릴화를 폐기하였고, 피부의 T 세포 임파종 형태인 균상식육종의 세포 성장을 억제하였다. 이들 결과는 균상식육종에 존재하는 구조적으로 활성화된 JAK/STAT 경로에 JAK 부류 키나제를 관련시켰다[참조: Nielsen et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A. 1997, 94, 6764-6769]. 유사하게는, STAT3, STAT5, JAK1 및 JAK2는 LCK 과발현에 의해 초기에 특징화되어 이상 세포 성장에서 JAK/STAT 경로에 추가로 관여하는 마우스 T-세포 임파종에서 구조적으로 활성화되는 것으로 밝혀졌다[참조: Yu et al., J. Immunol. 1997, 159, 5206-5210]. 또한, IL6 매개된 STAT3 활성화는 JAK의 억제제에 의해 차단되고, 이는 아폽토시스에 대한 골수종 세포의 감작화를 유도한다[참조: Catlett-Falcone etal.,Iininunity 1999,10, 105-115].
따라서, 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 개발이 요구되고 있다. 특히, 이들의 활성화에 영향을 주는 다수의 질환에 현재에는 부적절한 치료를 이용할 수 있는, JAK-3의 억제제로서 유용한 화합물의 개발이 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 단백질 키나제의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 특정한 양태에 있어서, 이들 화합물은 JAK-3 단백질 키나제의 억제제로서 효과적이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다:
위의 화학식 I에서,
A, Q, W, X, R1, R2및 R3은 아래에 정의한 바와 같다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 조성물은, 알레르기성 질환(예: 천식 및 아토피성 피부염), 면역 질환(예: SLE 낭창 및 건선) 및 기관 이식과 관련된 증상을 포함하는 중증의 다양한 질환을 치료 또는 완화시키는 데 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 키나제의 연구, 이러한 키아제에 의해 매개된 세포내 신호 형질도입 경로의 연구 및 새로운 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 질병의 치료에 이러한 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
I. 본 발명의 화합물의 일반적 기술:
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
W 및 X는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고,
A는 질소, CH, C-CN 또는 C-(C1-3지방족)이며,
R1및 R2는 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7원 포화, 부분 포화 또는 완전 포화 환이고,
Q는 원자가 결합, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(O)C(O)-,-C02-, -C(O)C02-, -S02- 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬리덴 쇄(여기서, Q의 1개 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위는 임의로 또는 독립적으로 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C02-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)-, NRC02-, -NRC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -NRS02-, -S02NR- 또는 -NRS02NR-에 의해 치환된다)이며,
R은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6지방족 그룹(여기서, 동일한 질소 원자에 결합한 2개의 R은, 임의로 질소와 함께, 이에 결합된 질소 이외에 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7원 포화, 부분 포화 또는 완전 포화 환을 형성한다)이고,
R3은 R 또는 Ar이며,
Ar은 (a) 3 내지 8원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 포화 또는 아릴 환, (b) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환 및 (c) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 환이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 위에 일반적으로 기재한 화합물들을 포함하고, 본원에 기재된 부류, 아부류 및 종류에 의해 추가로 설명된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음 정의가 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원칙은 이의 전체 내용이 본원에서 참조로서 인용되는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed. , Ed.: Smith, M. B. and March, J. , John Wiley & Sons,New York: 2001]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 위에 일반적으로 설명되거나 본원의 특정한 부류, 아부류 및 종류에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 문구 "임의로 치환된"은 문구 "치환되거나 치환되지 않은"과 교대로 사용되는 것으로 간주된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되거나 그렇지 않던 간에, 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정한 치환체의 라디칼로 치환되는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 당해 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정한 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 있는 경우, 이러한 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 포함되는 치환체의 배합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실행가능한 화합물을 형성하는 것들이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정한"은, 이들의 생성, 검출 및 바람직하게는 회수, 정제 및 하나 이상의 본원에 기재된 목적에 사용하는 조건으로 처리하는 경우에 실질적으로 변화하지 않는 화합물을 의미한다. 몇몇 양태에 있어서, 안정한 화합물 및 화학적으로 실행가능한 화합물은 수분 또는 기타 화학적 반응 조건의 부재하에 1주 이상 동안 40℃ 미만으로 유지하는 경우에 실질적으로 변화하지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지는 직쇄(즉 측쇄가 아님) 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의불포화 단위를 함유하지만 방향족(또한 본원에서 "카보사이클릭", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라 함)이 아니며 나머지 분자에 하나의 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에 있어서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에 있어서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에 있어서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에 있어서는 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에 있어서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 나머지 분자에 하나의 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12탄화수소(여기서, 사익 바이사이클릭 환 시스템 중의 개개 환은 3 내지 7원을 갖는다)이다. 적합한 지방족 그룹에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로지방족"은 1개 또는 2개의 탄소 원자가 독립적으로 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소에 의해 치환된 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 직쇄 사이클릭 또는 아사이클릭일 수 있고, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" , "헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭"은 비방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기서, 하나 이상의 환 구성원은 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 몇몇 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3개 내지 14개의 환 구성원을 갖고 여기서, 하나 이상의 환 구성원은 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고 당해 시스템내 각각의 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미하고 이는 임의의 산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화된 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들어, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "불포화된"은 하나의 잔기가 하나 이상의 불포화 단위체를 갖는다는 것을 의미한다.
이전에 정의된 바와 같은 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 부착된 알킬 그룹을 언급한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 대형 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 언급하고 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 하기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 환 시스템을 언급한다.
단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같은 대형 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 언급하고 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고 당해 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬등을 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시등을 포함)은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 아릴 또는 헤테로 아릴 그룹의 불포화된 탄소 원자상에 적합한 치환체는 할로겐; -R0; -OR0; -SR0; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R0로 임의로 치환되는 페닐(Ph); R0로 임의로 치환되는 -O(Ph); R0로 임의로 치환되는 -(CH2)1-2(Ph); R0로 임의로 치환되는 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; -NR0C(S)R0; -NR0C(O)N(R0)2; -NR0C(S)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NR0C(O)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; C(O)C(O)R0; -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(S)R0; -C(O)N(R0)2; -C(S)N(R0)2; -OC(O)N(R0)2; -OC(O)R0; -C(O)N(OR0)R0; -C(NOR0)R0; -S(O)2R0; -S(O)3R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0SO2N(R0)2; -NR0SO2R0; -N(OR0)R0; -C(=NH)-N(R0)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(O)R0로 부터 선택되고, 여기서, R0은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환되는 C1-6지방족, 치환되지 않은 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph), 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나 상기 정의에도 불구하고 2개의 R0은 독립적으로 동일한 치환체 또는 상이한 치환체상에 존재하고 각각의 R0그룹이 결합된 원자(들)과 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. R0의 지방족 그룹상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족으로부터 선택되고 여기서, 이전의 R0의 C1-4지방족 그룹 각각은 치환되지 않는다.
지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹의 포화된 탄소상의 적합한 치환체 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화된 탄소상의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 열거된 것들로부터 선택되고 추가로 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*와 같은 치환체를 포함하고 여기서 각각의 R*은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6지방족으로부터 선택된다. R*의 지방족 그룹상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족), 또는 할로(C1-4지방족)으로부터 선택되고 이전의 R0의 각각의 C1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.
비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소상의 적합한 치환체는 -R+, -N(R+)2,-C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, 또는 -NR+SO2R+로부터 선택되고 여기서, R+은 수소, 임의로 치환된 C1-6지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되거나 상기 정의에도 불구하고 동일한 치환체 또는 상이한 치환체상에 존재하는 2개의 독립적인 R+은 각각의 R+그룹이 결합된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로(C1-4지방족)으로부터 선택되고 이전의 R+의 C1-4지방족 그룹 각각은 치환되지 않는다.
용어 "알킬리덴 쇄"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위체를 갖고 분자의 나머지에 2개의 부착점을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 언급한다.
상기 상세히 기재된 바와 같이, 몇몇 양태에서, 2개의 독립적으로 존재하는 RO(또는 R+또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)은 변수 각각이 결합되는 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. 2개의 독립적으로 존재하는 R0(또는 R+또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)이 변수 각각이 결합되는 원자와 함께 형성되는 예시적인 환은 하기의 경우를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: a) 동일한 원자상에 결합되고 당해 원자와 함께 2개의 독립적으로 존재하는 R0(또는 R+또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)은 환, 예를 들어, N(R0)2를 형성하게되고 이 경우에 2개의 존재하는 R0은 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성하고; b) 상이한 원자상에 결합되고 당해 원자 둘다와 함께 2개의 독립적으로 존재하는 R0(또는 R+또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)은, 페닐 그룹이 2개의 위치에서 OR0 로 치환되는 환을 형성하고, 이들 존재하는 2개의 R0은 이들이 결합한 산소원자와 함께 환을 포함하는 융합된 6원 산소를 형성한다. 2개의 독립적으로 존재하는 R0(또는 R+또는 본원에 유사하게 정의되는 기타 변수)가 각각의 변수가 결합되는 원자와 함께 취해지는 경우 다양한 기타 환이 형성될 수 있음을 알 수 있고 이에 관한 예는 이를 제한하고자 하는 것이 아니다.
또 다른 언급이 없는 경우, 본원에 도시된 구조는 또한 당해 구조의 모든 이성체(예를 들어, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하학적(또는 형태적) 형태), 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 형태적 이성체를 포함함을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하학적(또는 형태적) 혼합물은 본 발명의 범위내에 있다. 달리 언급하지 않는 경우, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태는 본 발명의 범위내에 있다. 추가로, 또 다른 언급이 없는 경우, 본원에 도시된 구조는 또한 단지 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자들이 존재한다는 차이를 갖는 화합물을 포함하는 것이다. 예를 들어, 수소가 듀테륨 또는 트리튬으로 대체되거나 탄소가13C- 또는14C-풍부한 탄소로 대체된다는 것을 제외한 당해 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위내에 있다. 당해 화합물은 예를 들어, 생물학적 분석에서 분석학적 도구 또는 프로브로서 유용하다.
3. 예시적인 화합물의 기재
화학식 I의 R1및 R2에 의해 형성되는 바람직한 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 7원 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환으로부터 선택된다. R1및 R2에 의해 형성되는 보다 바람직한 임의로 치환되는 환은 벤조, 티에노, 사이클로헥소, 피리도, 테트라하이드로피리도 또는 피리미도로부터 선택된다. R1및 R2에 의해 형성되는 환상의 바람직한 치환체는 할로겐, R0, OR0, N(R0)2및 SR0로부터 선택되고 여기서, R0는 일반적으로 및 본원의 서브세트에서 정의된 바와 같다. R1및 R2에 의해 형성되는 환상의 보다 바람직한 치환체는 클로로, 브로모, 플루오로, Me, Et, CF3, OH 및 OCH3로부터 선택된다.
바람직한 화학식 I의 Q 그룹은 1가 결합, -C(O)-, -C(O)NR-, -CO2-, -C(O)CO2-, -SO2- 또는 C1-4알킬리덴 쇄로부터 선택되고 여기서, Q의 2개 이상의 비인접 메틸렌 단위체는 임의로 및 독립적으로 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2- 또는 -SO2-로 치환된다. 화학식 I의 보다 바람직한 Q 그룹은 1가 결합, -C(O)-, -C(O)NH-, -CO2-, -C(O)CO2, -SO2-, -C(O)CH2O-, -C(O)CH2S- 또는 C(O)NHCH2-로부터 선택된다.
화학식 I의 바람직한 R3그룹은 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹 또는 임의로 하기의 환으로부터 선택되는 환으로부터 선택된다:
(a) 3 내지 6원 모노사이클릭 포화된 또는 아릴 환;
(b) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환 또는
(c) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 모노사이클릭 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환.
화학식 I의 보다 바람직한 R3그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로페틸, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 벤조티에닐, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다. 존재하는 경우 R3상의 바람직한 치환체는 R0, 할로겐, N(R0)2, OR0또는 SR0로부터 선택되고 여기서, R0은 일반적으로 및 본원의 서브세트에서 정의된 바와 같다.
한 양태에 따라, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
A, Q, X, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 바람직한 Q, R1, R2및 R3그룹은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
Q, X, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III의 바람직한 Q, R1, R2및 R3그룹은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
Q, X, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 바람직한 Q, X, R1, R2및 R3그룹은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 X가 황인 화학식 II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 R1및 R2가 벤조 환을 형성하는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1에 제시되어 있다.
4. 일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 유사한 화합물에 대해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있으며, 제조 예는 다음과 같다.
시약 및 조건: (a) NaH, DMF
위의 반응식 I은, Q가 원자가 결합이고, R3이 수소(3)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 이탈 그룹(L)을 황화물 화합물(2)로 치환시켜 화합물(3)을 형성할 수 있다. 클로로와 브로모를 포함하지만, 이로써 제한되지 않은 다양한 이탈 그룹(L)은 이러한 합성에 유용하다. 화합물(3)은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 다양한 화학식 I의 화합물의 형성시 유용한 중간체이며, 하기 합성 반응식에 나타내었다.
시약 및 조건: (a) R3C(O)Cl, Et3N, CH3CN, 환류; 또는
(b) R3CO2H, EtOC(O)Cl
위의 반응식 II는 Q가 카보닐 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 이러한 화합물은 화합물(3)을 화학식 R3C(O)Cl의 산 클로라이드로 처리하여 아미드 화합물(4)을 형성할 수 있다. 또한, 화합물(3)을 위의 단계(b)에 나타낸 바와 같이 클로로포르메이트의 존재하에 카복실산으로 처리하여 아미드 화합물(4)을 형성할 수 있다. 광범위하게 다양한 지방족 및 아릴 산 클로라이드 시약은 이러한 반응에 잘 따라서, R3이 지방족, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 다양한 화학식 I의 화합물을 형성한다.
시약 및 조건: (a) R3OC(O)Cl, 피리딘
위의 반응식 III은 Q가 -CO2- 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 이러한 화합물은 화합물(3)을 화학식 R3OC(O)Cl의 클로로포르메이트 화합물로 처리하여 카보네이트 화합물(5)을 형성할 수 있다. 광범위하게 다양한 지방족 및 아릴 클로로포르메이트 시약은 이러한 반응에 잘 따라서, R3이 지방족, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 다양한 화학식 I의 화합물을 형성한다.
시약 및 조건: (a) R3NCO, CH3CN, 환류; (b) PhOCOCl, 피리딘;
(c) R3NH2, DME, 열
위의 반응식 IV는 Q가 -C(O)NH- 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 이러한 화합물은 화합물(3)을 화학식 R3NCO의 이소시아네이트 화합물로 처리하여 우레아 화합물(6)을 형성할 수 있다. 광범위하게 다양한 지방족 및 아릴 이소시아네이트 시약은 이러한 반응에 잘 따라서, R3이 지방족, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 다양한 화학식 I의 화합물을 형성한다.
시약 및 조건: (a) NaNO2, HCl-H2O; (b) R3SO2NH2, K2CO3
위의 반응식 V는, Q가 -SO2-인 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 화합물(3)은 HCl-H2O의 존재하에 질산나트륨으로 처리하여 클로로 화합물(9)을 형성한다. 이후, 화합물(9)의 클로로 치환체를 화학식 R3SO2NH2를 갖는 시약으로 치환시켜 설폰아미드 화합물(10)을 형성할 수 있다. 광범위하게 다양한 지방족 및 아릴 설폰아미드 시약은 이러한 반응에 잘 따라서, R3이 지방족, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 다양한 화학식 I의 화합물을 형성한다.
시약 및 조건: (a) NaH, DMF
위의 반응식 VI은, Q가 원자가 결합(8)인 본 발명의 화합물을 제조하는 선택적인 방법을 나타낸다. 화합물(1)의 이탈 그룹(L)을 황화물 화합물(7)로 치환시켜화합물(8)을 형성할 수 있다. 클로로와 브로모를 포함하지만, 이로써 제한되지 않은 다양한 이탈 그룹(L)은 이러한 합성에 유용하다. 광범위하게 다양한 지방족 및 아릴 설폰아미드 시약은 이러한 반응에 잘 따라서, R3이 지방족, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 다양한 화학식 I의 화합물을 형성한다.
비록 특정 예의 양태가 위에 그리고 본 명세서에 도시되어 있고 기재되어 있지만, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가가 일반적으로 이용할 수 있는방법에 의해 적합한 출발 물질을 사용하여 위에 일반적으로 기재되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
5. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
위에 논의되어 있는 바와 같이, 본 발명은 단백질 키나제의 억제제인 화합물을 제공하여, 따라서 본 발명의 화합물은 천식과 아토피 피부염과 같은 알레르기 장애, SLE 루프스 및 건선과 같은 자가면역 질환 및 장기 이식과 관련된 증상을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는 질환, 장애 및 증상을 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 국면에 있어서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되는데, 이러한 조성물은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물을 포함하며, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 특정 양태에 있어서, 이러한 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 임의로 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 시판중이다[영국 소재의 Maybridge plc, Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW]. 그러나, 이러한 화합물은 JAK 키나제의 억제제로서도 공지되어 있지 않으며 약제학적 용도를 갖는다고도 공지되어 있지 않으며 약제학적으로 허용되는 조성물의 성분으로서도 공지되어 있지 않다. 시판중인 본 발명의 화합물은 다음 화합물로부터 선택된다:
3-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-아미드;
N-[5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-2-페녹시-니코틴아미드;
5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 [5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-아미드;
사이클로프로판카복실산 [5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-아미드;
N-헵틸 [5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-아세트아미드;
티오펜-2-카복실산 [5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-아미드;
5-(6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민;
5-(2-에틸-티에노[2,3-b]피리미딘-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민;
2-클로로-N-[5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-2-메틸-프로피온아미드;
4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 [5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-아미드;
[5-(7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-아민; 및
N[5-(1H-푸린-6-일티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아세트아미드.
본 발명의 특정 화합물은 치료를 위한 자유로운 형태로 존재할 수 있거나,경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 유도체는 필요로 하는 환자에게 투여시 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 임의의 기타 부가물 또는 유도체, 본 명세서에 기재되어 있는 또 다른 화합물, 또는 이의 대사물 또는 잔류물을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 온화한 의학적 판단의 범주 내에 적합하지 않은 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 조직 및 하등 동물과의 접촉시 사용하기에 적합하며 합리적인 이익/위험 비에 적합한 염을 나타낸다. "약제학적으로 허용되는 염"은 대상에게 투여시 본 발명의 화합물, 또는 이의 억제적으로 활성인 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "이의 억제적으로 활성인 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물이 JAK-3 키나제의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등은 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 기술하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 화합물을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 이온 교환과 같은 당해 기술분야에 사용된 기타 방법을 사용하여 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하여 형성되거나, 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설폰네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 적합한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4염이 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화도 고려하고 있다. 물 또는 유용성(oil-soluble) 또는 분산성 생성물을 이러한 4급화에 의해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의약제학적으로 허용되는 염에는, 경우에 따라, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트 등의 짝이온을 사용하여 형성되는 아민 양이온이 포함된다.
위에 기재되어 있는 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 본원에서 사용되는 바와 같이 특정 투여 형태에 적합한 모든 용매, 희석액 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장성제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는 약제학적으로 사용되는 조성물을 제형화하는데 사용된 다양한 담체 및 이를 제조하기 위한 공지된 기술이 기재되어 있다. 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 나타내거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 기타 성분과 해로운 방식으로 작용하는 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비혼화성인 경우를 제외하고는 이의 용도는 본 발명의 범주내에 있는 것으로 간주된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예에는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜리이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 공중합체, 양모 지방, 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 슈코로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유; 잇꽃유; 피마자유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐 비함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충액이 포함되지만, 이로써 제한되지 않으며, 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제 및 향료제, 방부제 및 산화방지제는 제형업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수도 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또 다른 국면에 있어서, 천식과 아토피 피부염과 같은 알레르기 장애, SLE 루프스 및 건선과 같은 자가면역 질환 및 장기 이식과 관련된 증상을 치료하거나 이들 질환의 중증도를 경감시키기 위한 방법은 유효량의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을포함하여 제공된다. 본 발명의 특정 양태에 있어서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 천식과 아토피 피부염과 같은 알레르기 장애, SLE 루프스 및 건선과 같은 자가면역 질환 및 장기 이식과 관련된 증상을 치료하기 위한 유효량이다.
본 발명의 방법에 따라, 화합물 및 조성물은 천식과 아토피 피부염과 같은 알레르기 장애, SLE 루프스 및 건선과 같은 자가면역 질환 및 장기 이식과 관련된 증상을 치료하거나 이들 질환의 중증도를 경감시키기 위해 효과적인 양 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
요구되는 정확한 양은 피험자의 종, 연령 및 피험자의 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라서 피험자마다 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화한다. 본원에서 사용되는 "투여 단위 형태"란 표현은 치료될 환자에게 적절한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 투여량은 적절한 의학적 판단의 범주내에서 담당 주치의에 의해 결정될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정한 효과적 투여량 수준은 치료될 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 특정 화합물의 배출율; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합하여 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에 익히 공지된 요소를 포함하는 각종 요소에 따라 죄우될 것이다. 본원에서 사용되는 "환자"란 용어는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료될 감염의 중증도에 따라 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적제에 의해), 구강, 경구 또는 비내 분무로서 투여할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 1일 1회 이상 약 0.01 내지 약 50mg/피험자 체중 kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg/피험자 체중 kg의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 고무유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 흡윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 멸균 주사가능한 제제는 비독성의 비경구용으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라디를 포함하는 임의의 블랜드 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제 중에서 사용된다.
주사가능한 제형은 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과하거나, 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질 속에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼합시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 흔히 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물이 흡수를 둔화시키는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수율은 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있는 이의 용해율에 따라 좌우된다. 대안으로서, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 속에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성한다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜라이드 중에 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조한다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사가능한 제형은 또한 체조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획함으로써 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 강내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여 형태에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 포함된다. 이러한 고체 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아, (c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, (f) 습수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 (i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용할 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 입제의 고체 투여 형태는 장용 피복제 및 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기타 피복제와 같은 피복제 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명제를 함유할 수 있고 활성 성분(들)만을, 바람직하게는 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 중의 충전제로서 사용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 주지된 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 입제의 고체 투여 형태는 장용 피복, 서방출 피복제 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기타 피복제와 같은 피복제 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 슈크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 함께 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 일반적 실시인 경우에 불화성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 기타 타정 보조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명제를 함유할 수 있고 활성 성분(들)만을, 바람직하게는 장관의 특정 부분에서 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 분무액, 흡입제 및 패치가 포함된다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 안구용 제형, 귀 점적제 및 안구 점적제가 또한 본 발명의 범주내에서 고려된다. 추가로, 본 발명은 체내로의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 잇점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 속에 용해시키거나 분산시켜 제조한다. 흡수 증강제를 사용하여 피부를 경유한 화합물의 유입을 중가시킬 수 있다. 비율은 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 화합물을 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
상기에서 일반적으로 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제의 억제제로서 유용하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 JAK-3의 억제제이며, 따라서 어떠한 특정 이론으로도 국한됨이 없이, 당해 화합물 및 조성물은 하나 이상의 JAK-3의 활성화가 질병, 상태 또는 상태에 관여하는 질병, 상태 또는 질환의 중증도를 치료 또는 경감시키는데 특히 유용하다. JAK-3의 활성화가 특정 질병, 상태 또는 질환에 관여하는 경우, 당해 질병, 상태 또는 질환은 "JAK-3-매개된 질병" 또는 질병 증상으로서 지칭된다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 JAK-3의 활성화가 질병 상태에 관여하는 질병, 상태 또는 질환의 중증도를 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
본 발명에서 JAK-3의 억제제로서 사용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정할 수 있다. 시험관내 검정은 활성화된 JAK-3의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 또 다른 시험관내 검정은 억제제가 JAK-3에 결합하는 능력을 정량화한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사성 표지하고, 복합체인 억제제/JAK-3를 분리시키고, 결합된 방사성 표지의 양을 측정함으로써 측정할 수 있다. 대안으로, 억제제 결합은 신규 결합제를 공지된 방사선 리간드에 결합한 JAK-3과 함께 항온처리하는 경쟁 실험을수행하여 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 "측정가능하게는 억제하는"이란 용어는 상기 조성물과 JAK-3 키나제를 포함하는 샘플 및 상기 조성물의 부재하에 JAK-3 키나제를 포함하는 동등한 샘플 사이의 JAK-3 활성에서의 측정가능한 변화를 의미한다.
본원에서 사용되는 "JAK-3 매개된 질병"이란 용어는 JAK 계열 키나제, 특히 JAK-3이 일정 역활을 하는 것으로 공지된 임의의 질병 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 이러한 상태에는, 알레르기성 또는 1형 과민성 만응, 천식, 자가면역 질환, 예를 들면, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 가족성 근위축성 측삭 경화증(FALS) 뿐만 아니라 고형 및 혈액 악성종양, 예를 들면, 백혈병 및 림프종이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물을 배합 요법에서 사용할 수 있는데, 즉 당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물을 하나 이상의 기타 목적하는 치료제 또는 의료 과정과 함께, 전에 또는 후에 투여할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 배합 섭생에서 사용되는 요법(치료제 또는 과정)의 특정 조합은 목적하는 치료제 및/또는 과정의 상용성 및 달성하고자 하는 목적하는 치료 효과를 고려할 것이다. 또한, 사용되는 요법이 동일한 질환에 대한 목적하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들면, 본 발명의 화합물을 동일한 질환을 치료하기 위해 사용되는 또 다른 제제와 동시에 투여할 수 있거나), 상이한 효과(예를 들면, 모든 부작용의 조절)를 달성할 수 있다는 것이 또한 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제가 "치료될 질병 또는 상태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.
예를 들면, 화학치료제 또는 기타 항증식제를 본 발명의 화합물과 배합하여 증식성 질병 및 암을 치료할 수 있다. 공지된 치료제의 예에는 예를 들면, 본 발명의 항암제와 함께 사용될 수 있는 기타 요법 또는 항암제가 포함되나 이에 한정되지는 않으며, 수술, 방사선요법(몇가지 예를 들면, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접치료 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 개질제(몇가지 예를 들면, 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법 및 냉동요법, 임의의 부작용을 감쇠시키는 제제(예: 항구토제), 및 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사물(메토트렉세이트), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 시타라빌, 겜시타빈), 방추 독(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아(카르무스틴,로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류프롤리데, 플루타미드 및 메게스트롤), GleevecTM, 아드리아마신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드를 포함하나 이에 한정되지 않는 기타 승인된 화학치료 약물을 포함한다. 최신의 암 요법의 보다 광범위한 논의에 대해서는 http://www.nci.nih.gov/, FDA 승인된 종양학 약물의 목록에 대해서는 http://www. fda.gov/cder/cancer/druglistframe. htm, 및 전문이 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조: The Merck Manual, Seventeenth Ed]을 참조한다.
본 발명의 억제제와 배합될 수 있는 기타 제제의 예에는, AricepR및 ExcelonR과 같은 알쯔하이머병용 치료제; L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크리프틴, 페르골라이드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘과 같은 파킨슨병용 치료제; 인터페론과 같은 다발성경화증(MS) 치료용 제제(예: AvonexXR및 RebifR), CopaxoneR및 미톡산트론; 알부테롤 및 SingulaR과 같은 천식용 치료제; 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌과 같은 정신분열증 치료용 제제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 소염제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역조절제 및 면역억제제; 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨병제와 같은 항신경제; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료용 제제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론과 같은 간 치료용 제제 및 항바이러스제; 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자와 같은 혈관 질환 치료용 제제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 질환 치료용 제제가 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가의 치료제의 양은 단지, 유일한 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물 중에서 통상적으로 투여될 수 있는 양일 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 기술하는 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물 중에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 보형물, 인공 밸브, 혈관 이식체, 스텐트 및 카테터와 같은 이식용 의료 장치를 피복하기 위한 조성물내로 혼입될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서 상기에서 일반적으로 기술된 본 발명의 화합물 및 본원의 부류 및 하위부류에서 상기 이식용 장치의 피복용으로 적합한 담체를 포함하는, 이식용 장치를 피복하기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기에서 일반적으로 기술한 본 발명의 화합물 및 본원의 부류 및 하위부류에서 상기 이식용 장치의 피복용으로 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복된 이식용 장치를 포함한다.
예를 들면, 혈관 스텐트는 재협착(손상 후 혈관 벽의 재-협착)을 해결하는데 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 기타 이식용 자치를 사용하는 환자는 혈병형성 또는 혈소판 활성화의 위험을 갖는다. 이러한 원치않는 효과는 장치를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 예비피복시킴으로써 예방하거나 경감시킬 수 있다. 적합한 피복제 및 피복된 이식용 장치의 일반적 제조는 미국 특허 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 피복제는 통상적으로 생분해성 중합체성 물질, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이다. 피복제는 임의로 조성물중의 서방출 특성에 영향을 주는 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 배합물의 적합한 탑코트에 의해 추가로 피복될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하거나 생물학적 샘플을 이러한 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플 또는 환자에서 JAK-3 활성을 억제하는 것과 관련된다. 본원에서 사용되는 "생물학적 샘플"이란 용어는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
생물학적 샘플 중의 JAK-3 키나제 활성의 억제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예에는 혈액 관류, 기관-이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검정을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
합성 실시예
A) 일반
1H NMR 스펙트럼을 Bruker DPX 400 장비를 사용하여 400MHz에서 기록하였다.13C NMR 스펙트럼은 동일한 장비를 사용하여 100MHz에서 기록하였다. LC/MS 데이타는 대기압 화학적 이온화를 사용하는 마이크로매스(Micromass) ZQ 또는 가대 장비를 사용하여 수득하였다. HPLC 분석은 Phenomenex C18(2)Luna 칼럼(30 ×4.6mm)상에 40℃에서 유지시켜 수행하였다. 샘플을 대략 1mg/㎖의 농도를 갖는 아세토니트릴 중 용액으로서 제조하였다. 1-5㎖를 당해 시스템에 주입하였다. 당해 화합물을 2㎖/분의 유속으로 다음의 구배를 사용하여 용출하였다:
0분, 80% H2O-20%MeCN,
2.5분, 0% H2O-100%MeCN,
3.5분, 0% H2O-100%MeCN.
이어서 당해 용출 혼합물을 출발 환경으로 되돌리고 칼럼을 1분 동안 재평형화시켰다. 다이오드 배열 검출기, 추출되는 214 및 254에 대한 크로마토그램을 통해 검출하였다. 모든 경우에 용출 시간은 2개의 파장에 대해 동일하였다.
모든 시약은 상업적으로 수득하며 직접적으로 사용한다. DMF를 4Å 분자체(Fisher Scientific)를 거쳐 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔60(Fluka)를 사용하였다. TLC를 예비-피복된 플라스틱 시트 Polygram SIL G/UV254(Macherey-Nagel)을 사용하여 수행하였다.
B) 예시 화합물의 합성:
일반적으로, 하기의 실시예에 기술한 바와 같은,은를 나타내고,은를 나타내며, R(아래의 일반 반응식에 사용한 바와 같은)은 일반적으로 정의된 바와 같으며, 본원의 서브세트에 있는 R3를 나타낸다. 상기한 환은 일반적으로 기술되고 본원에 예시된 바와 같이 치환될 수 있다는 것을 이해해야 할 것이다.
5-아미노-[1,3,5]티아디아졸-2-티올 및 클로로헤테로사이클릭 화합물의 축합을 위한 일반 공정
NaH(1.2mmol)을 DMF(8㎖) 중 5-아미노-티아디아졸-2-티올(1.1mmol)의 용액에 실온에서 분할 방식으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 당해 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 클로로헤테로사이클릭 화합물(1.1mmol)을 한번에 첨가하였으며 혼합물을 80 내지 90℃로(오일욕 온도) 18시간 동안 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(20-40㎖)을 첨가하였다. 당해 침전물을여과에 의해 분리하고, 수회 냉수로 세척한 후, Et2O로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(25-96% 수율).
아미드의 제제를 위한 일반 공정
공정 A:
NEt3(0.45mmol)을 MeCN(9㎖) 중 아민(0.3mmol)의 현탁액에 적가하였다. 이어서 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고 산 클로라이드(0.36mmol)을 적가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 당해 혼합물을 실온으로 가온한 후 80℃(오일욕 온도)로 18시간 동안 가열하였다. 당해 반응 중 생성물을 결정화시키고 가온된 용액으로부터 여과에 의해 분리하고 냉 Et2O로 세척하고 건조시켰다. 생성물이 결정화되지 않는 경우, 당해 용매를 감압하에 증발시키고 고체 잔사를 물(~5㎖) 중에 현탁시켰다. 비용해된 물질은 여과에 의해 분리하고 물로 수회 세척한 후 Et2O로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(40-96% 수율).
공정 B:
THF(15㎖) 중 아민(0.34mmol)의 현탁액에 산(0.37mmol)을 첨가한 후 NEt3(0.41mmol)을 첨가하였다. 이어서 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고 HBTU(0.37mmol)을 한번에 첨가하였다. 0℃에서 40분 동안 교반한 후, 당해 혼합물을 실온으로 가온하고 이어서 50 내지 60℃(오일욕 온도)에서 18시간 동안 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(~40㎖)을 첨가하였다. 당해 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 물, Et2O로 수회 세척한 후 건조시켜 생성물을 수득하였다(43-56% 수율).
공정 C
THF(15㎖) 중 산(0.39mmol)의 현탁액에 아민(0.43mmol)을 첨가한 후 EDCI(0.78mmol)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 60℃에서 질소 대기하에 18시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(~40㎖)을 첨가하였다. 당해 침전물을 여과에 의해 분리하고 소량의 물, Et2O로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(58-69% 수율).
아미드의 정제
생성물이 아미드 및 출발 아민의 혼합물인 경우, 다음의 공정을 추가의 정제를 위해 사용하였다:
당해 혼합물(0.15mmol), (1H NMR을 기준으로 하여, ~15% 아민을 포함하여)을 DMF(2㎖)에 용해시켰다. 당해 용액에, 메틸이소시아네이트 폴리스티렌(3당량)을 첨가하고 당해 혼합물을 50 내지 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 당해 혼합물을 여과시키고 가온된 DMF(3 ×~2㎖)로 수지를 세척하였다. 당해 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 잔사를 Et2O로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다.
카바메이트 유도체의 제조를 위한 일반 공정
클로로카바메이트(0.33mmol)을 0℃로 냉각시킨 무수 피리딘 중 아민(0.26mmol)의 혼합물에 적가하였다. 당해 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 48시간 동안 교반하였다. 이어서 물(5㎖)을 첨가하고, 당해 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 Et2O로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(41 내지 72% 수율).
출발 아민이 생성물 내에 존재하는 경우, 당해 생성물을 메틸이소시아네이트 폴리스티렌을 사용하는 상기한 방법에 의해 정제하였다.
요소 유도체의 제조를 위한 일반 공정
공정 A
이소시아네이트(0.29mmol)을 MeCN(10㎖) 중 아민(0.22mmol)의 현탁액에 첨가하고 당해 혼합물을 70 내지 75℃에서(오일욕 온도) 18시간 동안 가열하였다. 당해 생성물을 반응 중 침전시키고 정제에 의해 가온된 반응 혼합물로부터 분리하고, Et2O로 세척하고 건조시켰다(35-67% 수율).
공정 B
아민(0.19mmol)을 DME(10㎖) 중 카바메이트(0.15mmol)의 현탁액에 첨가한 후당해 혼합물을 ~80℃(오일욕 온도)에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 고체 잔사를 Et2O로 수회 세척하여 생성물을 수득하였다(14 내지 63% 수율).
4-(5-클로로-[1,3,4]티아디아졸-2-일 설파닐)퀴놀린의 합성
농축된 아민(4.93mmol)의 용액에 -10℃로 냉각시킨 HCl(20㎖), H2O(4㎖)에 용해시킨 NaNO2(14.8mmol)을 적가하여 0℃ 이하의 온도에서 보관하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 가온하였다. H2O(20㎖)을 첨가하고, 당해 혼합물을 고체 K2CO3로 중화시키고 추출하였다(EtOAc). 당해 추출물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트, 1:1 v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다(53-95% 수율).
4-(5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일 설파닐)퀴놀린 유도체의 제조를 위한일반 공정
NMP(5㎖) 중 클로라이드(0.72mmol)의 현탁액에, NEt3(0.8mmol)을 첨가한 후 아민(0.72mmol)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 질소 대기하에 72시간 동안 70℃{스템 블록(stem block) 온도)}에서 가열하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 EtOAc/H2O(20㎖, 1:1v/v)사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고 수층을 추출하였다(EtOAc). 배합된 유기층은 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 칼럼크로마토그래피(SiO2, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트, 1:1 v/v))로 정제하여 생성물을 수득하였다.
설폰아미드 유도체의 제조를 위한 일반 공정
DMF(2㎖) 중 클로라이드(0.12mmol)의 용액에, 설폰아미드(0.14mmol)을 첨가한 후 K2CO3(0.24mmol)을 첨가하고 당해 혼합물을 72시간 동안 70℃(오일욕 온도)에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발키고 잔사를 EtOAc/H2O(20㎖, 1:1 v/v)사이에분배시켰다. 수층을 분리하고, pH2로 산성화시킨 후(2M HCl) 추출하였다(EtOAc). 당해 추출물을 건조시키고(MgSO4) 용매를 갑압하에 증발시켜 생성물을 수득하였다(8-56% 수율).
N-치환된 5-아미노 티아디아졸-2-티올 및 4,7-디클로로-퀴놀린의 축합을 위한 일반 공정
NaH(1.2mmol)을 실온에서 질소 대기하에 DMF(8㎖) 중 N-치환된 5-아미노 티아디아졸-2-티올(0.1mmol)의 용액에 분할방식으로 첨가한 후 당해 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서 클로로헤테로사이클릭 화합물(0.1mmol)을 한번에 첨가한 후 반응 혼합물을 70℃(오일욕 온도)에서 3 내지 18시간 동안 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(20 내지 40㎖)을 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 분리하고, 냉수로 수회 세척한 후 Et2O로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(10 내지 95% 수율).
5-(7-클로로-퀴놀린-4-일옥시)-[1,3,4]티아디아졸-2-카복실산 에틸 에스테르의 합성
NaH(0.022mg, 0.5mmol)을 실온에서 DMF(6㎖) 중 7-클로로-4-하이드록시퀴놀린(0.093mg, 0.5mmol)의 용액에 분할방식으로 첨가한 후 당해 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로-[1,3,4]티아디아졸 유도체(0.097mg, 0.5mmol)을 한번에 첨가한 후 반응 혼합물을 70 내지 80℃(오일욕 온도)에서 18시간 동안 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(15 내지 30㎖)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 냉수로 수회 세척한 후 Et2O로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(0.081mg, 47% 수율).
(7-클로로-퀴놀린-4-일옥시)-[1,3,4]티아디아졸-2-카복실산(푸란-2-일메틸)-아미드의 합성
에스테르(0.042mg, 12.0mmol)을 DME(4㎖) 중 아민(0.035mg, 0.36mmol)의 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 당해 용매를 증발시키고 잔사를 Et2O로 분쇄하여 생성물(0.035mg, 75%)를 수득하였다.
헤테로사이클릭 티올 및 헤테로사이클릭 브로마이드의 축합을 위한 일반 공정
NaOMe(19.2mmol)을 분할방식으로 MeOH(15㎖) 중 브로모 유도체(16mmol) 및 티올(16mmol)의 현탁액에 질소 대기하에 0℃에서 첨가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였고, 실온으로 가온한 후 45 내지 50℃에서 4 내지 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
헤테로사이클릭 니트로 화합물로부터의 세테로사이클릭 아민의 합성
활성화된 Fe(0.22g, 3.9mmol)을 AcOH(3㎖) 중 2-니트로티오펜 유도체(0.1g, 0.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 80℃(오일욕 온도)에서 10분 동안가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 케익을 H2O로 세척하였다. 당해 여액을 추출하고(EtOAc), 수성 층을 염기화하고(Na2CO3) 추출하였다(EtOAc). 배합된 유기 층을 NaOH 용액(2M)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
티오펜-2-카복실산 아미드의 합성
이들 화합물은 아미드의 제조를 위한 일반 공정(공정 A)에 따라 제조된다. 당해 조 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여 생성물을 수득하였다(18 내지 62% 수율).
5-클로로-[1,3,4]티아디아졸-2-카복실산(7-클로로-퀴놀린-4-일)-아미드의 합성
NaH(0.023g, 0.58mmol)을 실온에서 DMF(6㎖) 중 4-아미노-7-클로로-퀴놀린(0.1g, 0.56mmol)의 용액에 분할 방식으로 첨가하고 당해 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서 5-클로로-[1,3,4]티아디아졸 유도체(0.108g, 0.56mmol)을 한번에 첨가하고 당해 혼합물을 80℃(오일욕 온도)에서 18시간 동안 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(15㎖)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 분리시키고, Et2O로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(0.08g, 60% 수율).
LCMS 데이타가 본 발명의 예시 화합물에 대한 아래의 표 2에 제시되어 있다.
JAK 억제 검정
JAK의 화합물 억제를 문헌[참조: G.R. Brown, et al. Med. Bioorg. Chem. Lett. 2000, vol.10, pp 575-579]에 기술된 방법에 따라 다음의 방법으로 검정하였다. 폴리(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1을 사용하여 4℃에서 미리 피복시킨 후 인산완충염 0.05% 및 Tween(PBST)로 세척한 Maxisorb 플레이트내로 2μM ATP, 5mM MgCl2및 DMSO 중 화합물의 용액을 첨가하였다. 당해 반응을 JAK 효소로 개시하고 플레이트를 30℃에서 60분 동안 항온처리하였다. 이어서 당해 플레이트를 PBST로세척하고, 100㎕ HRP-접합된 4G10 항체를 첨가하고, 당해 플레이트를 30℃에서 90분 동안 항온처리하였다. 다시 당해 플레이트를 PBST로 세척하고, 100㎕ TMB 용액을 첨가하고, 당해 플레이트를 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 황산(1M의 100㎕)을 반응을 종결시키기 위해 첨가하고 당해 플레이트를 450nm에서 판독하여 분석에 대한 광학 밀도를 수득하여, IC50값을 측정하였다.
본 발명의 특정 화합물(표 1에 나타낸 바를 포함하여)을 JAK 억제에 대한 상기 검정으로 시험하였고 2μM 미만의 IC50을 갖는다는 것을 밝혔다.
본 발명의 특정한 다른 화합물(표 1에 나타낸 바를 포함하여) JAK 억제에 대한 상기한 검정으로 시험하였고 2 내지 5μM의 IC50을 갖는다는 것을 밝혔다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    W 및 X는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고,
    A는 질소, CH, C-CN 또는 C-(C1-3지방족) 그룹이고,
    R1및 R2는 함께 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 0 내지 3개 포함하는, 임의로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 환을 형성하고,
    Q는 결합, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(O)C(O)-, -CO2-, -C(O)CO2-, -SO2- 또는 임의로 치환된 C1-6알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 1 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR, -OC(O)NR-, -NRC(O)-, -NRCO2-, -NRC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, NRSO2-, -SO2NR- 또는 NRSO2NR-로 치환되고,
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹이고, 여기서 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R 결합은, 여기에 결합된 질소 원자 이외에, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함하는, 임의로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 환을 형성하고,
    R3은 R 또는 Ar이고,
    Ar은 3 내지 8원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 바이사이클릭 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 아릴 환(a), 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환(b) 및 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로 환(c)으로부터 선택된, 임의로 치환된 환이고,
    단, 3-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산[5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]아미드,
    N-[5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아졸-2-일]-2-페녹시-니코틴아미드,
    5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산[5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]아미드,
    사이클로프로판카복실산[5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-아미드,
    N-헵틸 [5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]아세트아미드,
    티오펜-2-카복실산[5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]아미드,
    5-(6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미드,
    5-(2-클로로-티에노[2,3-d]피리딘-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민,
    2-클로로-N-[5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-2-메틸-프로피온아미드,
    4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산[5-(7-클로로-퀴놀린-4-일설파닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]아미드,
    5-[(7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-아민 및
    N[5-(1H-푸린-6-일티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 함께 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함하는, 임의로 치환된 5 내지 7원의 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 환을 형성하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2가 함께 임의로 치환된 벤조, 티에노, 사이클로헥소, 피리도, 테트라하이드로피리도 또는 피리미도 환을 형성하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q가 결합, -C(O)-, -C(O)NR-, -CO2, -C(O)CO2-, -SO2- 또는 임의로 치환된 C1-4알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 1 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2- 또는 -SO2-로 치환된 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹이거나, 3 내지 6원 모노사이클릭 포화환 또는 아릴 환(a), 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(b) 및 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 또는 9 내지 10원 바이사이클릭 헤테로 환(c)으로부터 선택된, 임의로 치환된 환인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐,이속사졸릴, 트리아졸릴, 벤조티에닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 황인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, X가 황인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, A가 질소인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, A가 CH인 화합물.
  11. 하기 화학식의 화합물들로부터 선택된 화합물.
  12. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    W 및 X는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고,
    A는 질소, CH, C-CN 또는 C-(C1-3지방족) 그룹이고,
    R1및 R2는 함께 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 0 내지 3개 포함하는, 임의로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 환을 형성하고,
    Q는 결합, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(O)C(O)-, -CO2-, -C(O)CO2-, -SO2- 또는 임의로 치환된 C1-6알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 1 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR, -OC(O)NR-, -NRC(O)-, -NRCO2-, -NRC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, NRSO2-, -SO2NR- 또는 NRSO2NR-로 치환되고,
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹이고, 여기서 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R 결합은, 여기에 결합된 질소 원자 이외에, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함하는, 임의로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 환을 형성하고,
    R3은 R 또는 Ar이고,
    Ar은 3 내지 8원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 바이사이클릭 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 아릴 환(a), 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환(b) 및 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로 환(c)으로부터 선택된, 임의로 치환된 환이다.
  13. 제12항에 있어서, R1및 R2가 함께 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함하는, 임의로 치환된 5 내지 7원의 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 환을 형성하는 조성물.
  14. 제12항에 있어서, Q가 결합, -C(O)-, -C(O)NR-, -CO2, -C(O)CO2-, -SO2- 또는 임의로 치환된 C1-4알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 1 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2- 또는 -SO2-로 치환된 조성물.
  15. 제12항에 있어서, R3이 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹이거나, 3 내지 6원 모노사이클릭 포화환 또는 아릴 환(a), 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(b) 및 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 또는 9 내지 10원 바이사이클릭 헤테로 환(c)으로부터 선택된, 임의로 치환된 환인 조성물.
  16. 제12항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 황인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, X가 황인 조성물.
  18. 제16항에 있어서, A가 질소인 조성물.
  19. 제16에 있어서, A가 CH인 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 항증식제, 소염제, 면역조절제, 신경영양 인자 및 심장맥관질환 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  21. 제12항에 따르는 조성물 또는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 환자에 투여하거나 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함하여, 환자(a) 또는 생물학적 샘플(b)에서의 JAK-3 키나제 활성을 억제하는 방법.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    W 및 X는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고,
    A는 질소, CH, C-CN 또는 C-(C1-3지방족) 그룹이고,
    R1및 R2는 함께 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를0 내지 3개 포함하는, 임의로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 환을 형성하고,
    Q는 결합, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(O)C(O)-, -CO2-, -C(O)CO2-, -SO2- 또는 임의로 치환된 C1-6알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 1 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR, -OC(O)NR-, -NRC(O)-, -NRCO2-, -NRC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, NRSO2-, -SO2NR- 또는 NRSO2NR-로 치환되고,
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹이고, 여기서 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R 결합은, 여기에 결합된 질소 원자 이외에, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함하는, 임의로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 환을 형성하고,
    R3은 R 또는 Ar이고,
    Ar은 3 내지 8원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 바이사이클릭 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 아릴 환(a), 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환(b) 및 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로 환(c)으로부터 선택된, 임의로 치환된 환이다.
  22. 제12항에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 자가면역 질환, 퇴행성 신경질환 또는 혈액종양을 치료하거나 증세를 경감시키는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 질환 또는 상태가 알러지성 또는 타입 I 과민반응, 천식, 이식 거부, 이식편 대 숙주 반응 질환, 류마티스성 관절염, 신경위축성 경화증, 다발성 경화증, 가족성 신경위축성 경화증(FALS), 백혈병 또는 림프종인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 항증식제, 소염제, 면역조절제, 신경영양 인자 및 심장맥관질환 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 당해 추가의 치료제는 치료될 질환에 적합한 것으로서, 제12항에 따르는 조성물과 단일 투여 형태로서 함께 투여하거나 제12항에 따르는 조성물과 별도로 다중 투여 형태의 일부로서 투여하는 방법.
KR10-2004-7017933A 2002-05-06 2003-05-06 티아디아졸 또는 옥사디아졸 및 ｊａｋ 단백질 키나제억제제로서의 이들의 용도 KR20050006237A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37818502P 2002-05-06 2002-05-06
US60/378,185 2002-05-06
PCT/US2003/014223 WO2004058753A1 (en) 2002-05-06 2003-05-06 Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of jak protein kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050006237A true KR20050006237A (ko) 2005-01-15

Family

ID=32681783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7017933A KR20050006237A (ko) 2002-05-06 2003-05-06 티아디아졸 또는 옥사디아졸 및 ｊａｋ 단백질 키나제억제제로서의 이들의 용도

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7271179B2 (ko)
EP (2) EP2316834A1 (ko)
JP (2) JP4681302B2 (ko)
KR (1) KR20050006237A (ko)
CN (1) CN1665808A (ko)
AT (1) ATE489384T1 (ko)
AU (1) AU2003299472A1 (ko)
CA (1) CA2485429A1 (ko)
DE (1) DE60335099D1 (ko)
IL (1) IL165067A0 (ko)
MX (1) MXPA04011048A (ko)
NO (1) NO20045282L (ko)
RU (1) RU2004135386A (ko)
WO (1) WO2004058753A1 (ko)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
DE102004009933A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thiadiazolharnstoffderivaten
AU2005245389A1 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP5368701B2 (ja) * 2004-07-02 2013-12-18 エクセリクシス、インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーター及び使用方法
PT1791830E (pt) * 2004-09-17 2011-04-04 Vertex Pharma Compostos de diaminotriazole úteis como inibidores de proteína-quinase
MX2007004551A (es) * 2004-10-18 2007-05-23 Amgen Inc Compuestos tiadiazol y metodos de uso.
CA2590294A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
EP1954696B1 (en) * 2005-01-19 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7714002B2 (en) * 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7728008B2 (en) * 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
WO2007002635A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US20090054483A1 (en) * 2005-10-05 2009-02-26 Yves Ducharme Substituted Quinolines as Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
US20070213378A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
CA2663436A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2008139845A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-20 Daiichi Sankyo Company, Limited 新規アミド誘導体
PL2265607T3 (pl) 2008-02-15 2017-07-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Związki pirymidyno-2-aminowe i ich zastosowanie jako inhibitory kinaz JAK
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
CA2723185A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP5650529B2 (ja) * 2008-07-10 2015-01-07 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 キノリンカルボキサミド誘導体を有効成分とするｓｔａｔ３阻害剤
MX2011008995A (es) * 2009-02-27 2011-09-15 Ambit Biosciences Corp Derivados de quinazolina de modulacion de cinasa jak y metodos para usar los mismos.
US8361962B2 (en) * 2009-07-27 2013-01-29 Roche Palo Alto Llc Tricyclic inhibitors of JAK
NZ600837A (en) 2009-12-28 2014-01-31 Gen Inc Ass Pharma Valley Project Supporting Organization 1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide compound
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
NZ604018A (en) 2010-06-07 2015-02-27 Novomedix Llc Furanyl compounds and the use thereof
EP2397482A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-21 Almirall, S.A. Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors
CN101891697B (zh) * 2010-07-02 2011-08-31 山东大学 含1，2，4-噁二唑杂环α，β-不饱和酮类化合物
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
EP2782579B1 (en) 2011-11-23 2019-01-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
KR101328126B1 (ko) * 2012-04-10 2013-11-08 연세대학교 원주산학협력단 신규한 옥사디아졸 유도체 및 이의 알레르기 질환의 예방, 개선 또는 치료적 용도
SG11201406584TA (en) 2012-04-24 2014-11-27 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
CN103382206B (zh) * 2012-05-04 2016-09-28 上海恒瑞医药有限公司 喹啉或喹唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
US9676756B2 (en) 2012-10-08 2017-06-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
EP2922857B1 (en) * 2012-11-20 2018-01-03 ProQinase GmbH Thioether derivatives as protein kinase inhibitors
CL2012003253A1 (es) * 2012-11-22 2013-01-11 Univ Concepcion Compuestos derivados de 1,3,4-tiadiazol alquilamidas y de chalconas, antagonistas del receptor trpv-1; uso de los compuestos para tratar el dolor cronico.
HUE041544T2 (hu) 2013-03-12 2019-05-28 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
DK3057953T3 (en) 2013-10-17 2018-11-19 Vertex Pharma CO CRYSTALS OF (S) -N-METHYL-8- (1 - ((2'-METHYL- [4,5'-BIPYRIMIDIN] -6-YL) AMINO) PROPAN-2-YL) QUINOLIN-4-CARBOXAMIDE AND DEUTERATED DERIVATIVES THEREOF AS DNA-PK INHIBITORS
CN105916506B (zh) 2013-11-20 2020-01-07 圣诺康生命科学公司 作为tam家族激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
JP6269942B2 (ja) * 2014-02-20 2018-01-31 国立研究開発法人理化学研究所 ｐ３８ＭＡＰキナーゼγおよび／またはδ阻害剤
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
TW201815418A (zh) 2016-09-27 2018-05-01 Vertex Pharma 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法
WO2018160944A1 (en) * 2017-03-03 2018-09-07 Progenra, Inc. Azole compounds as ubiquitin-specific protease usp7 inhibitors
CN108148058B (zh) * 2018-02-08 2021-03-16 中国人民解放军第四军医大学 一种4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物其制备方法及应用
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
US20220202820A1 (en) 2019-04-16 2022-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN114380817A (zh) * 2020-10-21 2022-04-22 中国医学科学院药物研究所 苯并咪唑并2-氨基-1,3,4-噻二唑化合物及其制法和药物用途
WO2023081441A1 (en) * 2021-11-08 2023-05-11 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
AU1924099A (en) 1997-12-18 1999-07-05 Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique (Lipha) Piperazine derivatives useful as hypoglycemic agents
EP1090009A2 (en) * 1998-06-04 2001-04-11 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6486158B1 (en) * 1998-08-14 2002-11-26 Cell Pathways, Inc. [4,5]-fused-3,6-disubstituted-pyridazines with sulfur-containing substituents in position three for the treatment of neoplasia
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
WO2000075145A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP2001354658A (ja) * 2000-06-15 2001-12-25 Taisho Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬
DE60133897D1 (de) 2000-06-28 2008-06-19 Astrazeneca Ab Substituierte chinazolin-derivate und deren verwendung als aurora-2-kinase inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
CA2485429A1 (en) 2004-07-15
EP1501829A1 (en) 2005-02-02
MXPA04011048A (es) 2005-02-17
US20040038992A1 (en) 2004-02-26
ATE489384T1 (de) 2010-12-15
AU2003299472A1 (en) 2004-07-22
WO2004058753A8 (en) 2005-06-16
JP4681302B2 (ja) 2011-05-11
DE60335099D1 (de) 2011-01-05
CN1665808A (zh) 2005-09-07
WO2004058753A1 (en) 2004-07-15
JP2010159306A (ja) 2010-07-22
NO20045282L (no) 2005-02-07
EP1501829B1 (en) 2010-11-24
RU2004135386A (ru) 2005-07-20
JP2006513192A (ja) 2006-04-20
EP2316834A1 (en) 2011-05-04
IL165067A0 (en) 2005-12-18
US7271179B2 (en) 2007-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050006237A (ko) 티아디아졸 또는 옥사디아졸 및 ｊａｋ 단백질 키나제억제제로서의 이들의 용도
KR101075812B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 트리아졸로피리다진
US7122552B2 (en) Inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases
RU2403252C2 (ru) Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов jak и других протеинкиназ
AU2006302179B2 (en) N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20070090172A (ko) 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한피라졸로[1,5-ａ]피리미딘
JP2007513172A (ja) 複素環式プロテインキナーゼインヒビターおよびその使用
KR20070095952A (ko) 염증성 질환, 증식성 질환 및 면역학적으로 매개된 질환치료용 Ｔｅｃ 계열 단백질 키나제의 억제제로서 유용한피리드-2-온
JP2011510010A (ja) ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成
CA2554551A1 (en) Compositions useful as inhibitors of protein kinases
JP5122280B2 (ja) タンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なアザインドール
WO2011041634A1 (en) Pyrazole inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
ES2457754T3 (es) Azaindoles útiles como inhibidores de las proteínas quinasas
KR20070043813A (ko) 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌
EP2243781A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives as inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid