KR20070043813A - 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌 - Google Patents

단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌 Download PDF

Info

Publication number
KR20070043813A
KR20070043813A KR1020077002346A KR20077002346A KR20070043813A KR 20070043813 A KR20070043813 A KR 20070043813A KR 1020077002346 A KR1020077002346 A KR 1020077002346A KR 20077002346 A KR20077002346 A KR 20077002346A KR 20070043813 A KR20070043813 A KR 20070043813A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
optionally substituted
nitrogen
sulfur
oxygen
Prior art date
Application number
KR1020077002346A
Other languages
English (en)
Inventor
프랑소아즈 삐에라르
후안-미구엘 히메네스
로날드 켕텔
가이 브렌칠리
마이클 모티모어
프란체스카 마체이
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US11/098,751 external-priority patent/US7514448B2/en
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20070043813A publication Critical patent/KR20070043813A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 피롤로 [2,3-b] 피리딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 여러가지 질환, 상태 또는 장애의 치료에 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공한다.
단백질 키나제의 억제제, 피롤로 [2,3-b] 피리딘

Description

단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌{Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases}
발명의 기술적 배경
본 발명은 단백질 키나제의 억제제로 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이며, 각종 질환의 치료에 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공한다.
발명의 배경
최근, 특정 질환과 관련된 효소 및 기타 생체분자의 구조를 더욱 잘 이해함으로써, 새로운 치료제에 대한 탐구가 크게 고무되고 있다. 집중적인 연구 대상이 되고 있는 효소들 중의 한 가지 중요한 부류가 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내의 각종 신호 전달 과정의 조절에 관여하는 구조적으로 관련된 효소의 큰 계열(family)을 이룬다[참조: Hardie, G. and Hanks, S., The Protein Kinases Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995]. 단백질 키나제들은 이들의 구조 및 촉매 작용의 보존 때문에, 공통의 조상 유전자로부터 진화된 것으로 여겨진다. 모든 카나아제들은 유사한 아미노산 촉매 도메인을 250 내지 300개 함유한다. 이들 키나제들은 이들이 인산화하는 기질(예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 계열로 분류될 수 있다. 키나제 계열에 일반적으로 상응하는 서열 모티프(sequence motif)가 확인되었다[참조: Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science, 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell, 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell, 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J., 1994, 13, 2352-2361].
일반적으로, 단백질 키나제는 신호화 경로에 관련된 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 단백질 수용체로 포스포릴 전달을 야기하여 세포내 신호화를 조절한다. 이들 인산화 이벤트는 표적 단백질 생물학적 기능을 중재하고 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치(molecular on/off switch)로서 작용한다. 이들 인산화 이벤트는 궁극적으로 여러가지 세포외 및 다른 자극에 대한 반응을 야기한다. 이러한 자극의 예는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예를 들면, 삼투압충격, 열 충격, 자외선 조사, 세균 내독소 및 H2O2), 사이토킨(예를 들면, 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)), 및 성장 인자(예를 들면, 과립백혈구 대식세포-집락-자극 인자(GM-CSF), 및 섬유모세포 성자 인자(FGF))를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성 조절 및 세포 주기의 조절에 관련된 하나 이상의 세포 반응을 일으킨다.
다수의 질환이 단백질 키나제에 의해 매개된 현상에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응과 관련이 있다. 이들 질환에는 자가면역 질환, 염증성 질환, 골질환, 대사 질환, 신경학적 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬 관련 질환이 포함된다. 따라서, 효과적인 치료제인 단백질 키나제 억제제를 발견하기 위하여 의약 화학 분야에서 상당한 노력이 있어 왔다.
비수용체 티로신 키나제의 Tec 계열은, TCR, BCR 및 Fcε 수용체와 같은 항원 수용체를 통한 신호화에서 중심적인 역할을 한다[참조: Miller A, et al. Current Opinion in Immunology 14; 331-340 (2002)]. Tec 계열 키나제는 T 세포 활성화에 필수적이다. Tec 계열의 세 가지 구성원인 Itk, Rlk 및 Tec는 T 세포 중에 항원 수용체가 진입하는 것의 다운스트림을 활성화시키고, PLC-γ를 포함하는 다운스트림 효과기(effector)에 신호를 전달한다. 마우스의 Itk를 제거한 결과, T 세포 수용체(TCR: T 세포 수용체)에 의해 유도된 증식이 감소하고 사이토킨 IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 및 IFN-γ의 분비가 감소한다[참조: Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999), Fowell et al, Immunity 11; 399-409 (1999), Schaeffer et al Nature Immunology 2, 12; 1183-1188 (2001)]. 알레르기성 천식의 면역 증상이 Itk-/-마우스에서 약화된다. 알레르겐 OVA(allergen OVA)의 공격에 반응하여, 폐 염증, 호산구 침윤(eosinophil infiltration) 및 점액 생산이 Itk-/-마우스에서 급격히 감소한다[참조: Mueller et al, Journal of Immunology 170: 5056-5063 (2003)]. 또한, Itk는 아토피성 피부염와 관련된다. 당해 유전자는, 온화한 아토피성 피부염을 앓는 대조군 환자에 비해, 중증 및/또는 심한 아토피성 피부염을 앓는 환자로부터의 말초 혈액 T 세포에서 더욱 많이 발현되는 것으로 보고되었다.[참조: Matsumoto et al, International archives of Allergy and Immunology 129; 327-340 (2002)].
Rlk-/-마우스로부터의 비장림프구(splenocyte)는, TCR 진입에 반응하여 각종 형태의 동물들에 의해 생성되는 IL-2의 절반을 분비시키는 한편[참조: Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999)], Itk 및 Rlk를 마우스로부터 제거함으로써, 사이토킨 IL-2, IL-4, IL-5 및 IFN-γ의 증식 및 생성을 포함하는 TCR-유도된 반응을 충분히 억제한다[참조: Schaeffer et al Nature Immunology 2, 12; 1183-1188 (2001)), Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999)]. TCR 진입 이후의 세포내 신호화는 Itk/Rlk 결손 T 세포에 영향을 끼쳐, 이노시톨 트리포스페이트 생성, 칼슘 가동화, MAP 키나제 활성화, 및 전사 인자 NFAT와 AP-1의 활성화가 모두 감소한다[참조: Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999), Schaeffer et al Nature Immunology 2, 12; 1183-1188 (2001)].
또한, Tec 계열 키나제는 B 세포 발육 및 활성화에 필수적이다. Btk에 돌연변이를 갖는 환자는 B 세포 발육이 심하게 차단되어, 그 결과 B 림프구와 형질 세포가 거의 완전히 부재하고, Ig 수치가 상당히 감소하고, 회상 항원(recall antigen)에 대한 체액 반응이 상당히 억제된다[참조: Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5:d917-928]. 또한, 마우스의 Btk 결손 결과, 말초 B 세포의 개수가 감소하고, IgM 및 IgG3의 수치가 상당히 감소한다. 마우스의 Btk 결손은 안티-IgM에 의해 유도된 B 세포 증식에 상당한 영향을 끼치고, 가슴샘-독립적인 타입 II 항원에 대한 면역 반응을 억제시킨다[참조: Ellmeier et al, J Exp Med 192:1611-1623 (2000)].
또한, Tec 키나제는 고친화성 IgE 수용체(FcεRI)를 통한 비만 세포 활성화에 중요한 역할을 한다. Itk 및 Btk는 비만 세포에서 발현하며, FcεRI 가교결합에 의해 활성화된다[참조: Kawakami et al, Journal of Immunology; 3556-3562 (1995)]. Btk 결손 뮤린 비만 세포는 탈과립이 감소되고, FcεRI 가교결합 이후의 염증전 매개인자 사이토킨의 생성이 감소된다[참조: Kawakami et al. Journal of leukocyte biology 65:286-290]. 또한, Btk 결손 결과, 대식세포 효과기 기능이 감소한다[참조: Mukhopadhyay et al, Journal of Immunology; 168, 2914-2921 (2002)].
Janus 키나제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제의 계열이다. JAKs는 사이토킨 신호화에 주요한 역할을 한다. 키나제의 JAK 계열의 다운스트림 기질은 신호 전달제 및 전사 활성화제(STAT) 단백질을 포함한다. JAK/STAT 신호화는 다수의 이상 면역 반응, 예를 들면, 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 예를 들면, 이식 거부, 류머티스 관절염, 근육위축측면 경화증 및 다발성 경화증 뿐만 아니라, 고형 및 혈액 암, 예를 들면, 백혈병 및 림프종의 조절에 관련되어 있다. JAK/STAT 경로에서 약제학적 중재가 문헌에 평가되었다[참조: Frank Mol. Med. 5, 432-456 (1999) & Seidel, et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000)].
JAK1, JAK2 및 TYK2는 보편적으로 발현되지만, JAK3은 주로 조혈 세포에서 발현된다. JAK3은 배타적으로 보통 사이토킨 수용체 감마 쇄(γc)에 결합되고, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15에 의해 활성화된다. IL-4 및 IL-9에 의해 유도된 뮤린 비만 세포의 증식 및 생존은 사실상 JAK3- 및 γc- 신호화에 좌우되어 나타난다[참조: Suzuki et al, Blood 96, 2172-2180 (2000)].
민감한 비만 세포의 고친화성 면역글로불린(Ig) E 수용체의 가교결합은 급성 알레르기성, 또는 즉시(타입 I) 과민 반응을 일으키는 다수의 혈관활성 사이토킨을 포함하는 전염증성 매개체의 방출을 야기한다[참조: Gordon et al, Nature 346, 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328, 257-265 (1993)]. 실험관내 및 생체내 IgE 수용체-매개된 비만 세포 반응에서 JAK3의 주요한 역할은 문헌에 확립되어 있다[참조: Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257, 807-813 (1999)]. 또한, JAK3의 억제를 통해 비만 세포-활성에 의해 매개된 아나필락시스를 포함하는 타입 I 과민 반응의 예방은 또한 보고되었다[참조: Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274,27028-27038 (1999)]. JAK3 억제제를 갖는 표적 비만 세포는 시험관내에서 비만 세포 탈과립을 조절하고, 생체내에서 IgE 수용체/항원-매개된 아나필락시스 반응을 예방한다.
현재 연구는 면역 억제 및 동종이식 수용에 대한 JAK3의 성공적인 표적을 나타낸다. 당해 연구는 JAK3의 억제제 투여시 이식편 대 숙주 질환에서 원치 않는 면역 반응의 조절 가능성을 나타내는 Wistar Furth 수혜자에서 물소 심장 동종이식의 투여량-의존 생존을 증명한다[참조: Kirken, Transpl. Proc. 33, 3268-3270 (2001)].
IL-4-매개된 STAT-인산화는 류머티스 관절염(RA)의 초기 및 후기 단계에 관련된 기작으로서 연관된다. RA 활액 및 윤활 유체에서 전염증성 사이토킨 상향-조 절은 당해 질환의 특성이다. IL-4/STAT 경로의 IL-4-매개된 활성은 Janus 키나제(JAK 1 & 3)를 통해 매개되고, IL-4-관련 JAK 키나제는 RA 활액에서 발현된다는 것이 증명되었다[참조: Muller-Ladner, et al, J. Immunol. 164, 3894-3901 (2000)].
가족근육위축측면경화증(Familial amyotrophic lateral sclerosis; FALS)은 ALS 환자의 약 10%가 감염되는 치명적인 신경퇴행성 질병이다. FALS 마우스 생존율은 JAK3 특이 억제제로 처리하는 경우 증가하였다. 이는 JAK3가 FALS에 주요한 역할을 한다는 것을 제시한다[참조: Trieu, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 267, 22-25 (2000)].
신호 전달제 및 전사 활성화제(STAT) 단백질은 그중에서 JAK 계열 키나제에 의해 활성화된다. 최근 연구로부터의 결과는 백혈병의 치료에 특이 억제제를 갖는 JAK 계열 키나제를 표적화하여 JAK/STAT 신호화 경로에서 조정 가능성을 나타낸다[참조: Sudbeck, et al, Clin. Cancer Res. 5, 1569-1582 (1999)]. JAK3 특이 화합물은 JAK3-발현 세포주 DAUDI, RAMOS, LCl ;19, NALM-6, MOLT-3 및 HL-60의 클론원성 성장을 억제하는 것으로 나타났다.
동물 모델에서, TEL/JAK2 융합 단백질은 조혈 세포주에서 골수증식 장애를 유도하고, TEL/JAK2의 도입은 STAT1, STAT3, STAT5 및 사이토킨-의존 성장의 활성을 야기한다[참조: Schwaller, et al, EMBO J. 17, 5321-5333 (1998)].
JAK 3 및 TYK 2의 억제는 STAT3의 티로신 인산화를 폐지하고, 피부 T 세포 림프종의 형태의 진균증 식육종의 세포 성장을 억제한다. 이러한 결과는 진균증 식육종에 존재하는 구조적 활성화된 JAK/STAT 경로에서 JAK 계열 키나제에 관련된다[참조: Nielsen, et al, Proc. Nat. Acad. Sci U.S.A. 94, 6764-6769 (1997)]. 유사하게는, STAT3, STAT5, JAK1 및 JAK2는 LCK 과-발현에 의해 초기 특성을 갖고, 이에 따라 추가로 이상 세포 성장에서 JAK/STAT 경로에 관련되는 마우스 T 세포 림프종에서 구조적으로 활성화되어 증명되었다[참조: Yu, et al, J. Immunol. 159, 5206-5210 (1997)]. 또한, IL-6 -매개된 STAT3 활성은 골수증 세포의 아폽토시스를 민감화시키는 JAK의 억제제에 의해 억제된다[참조: Catlett-Falcone, et al, Immunity 10 , 105-115 (1999)].
따라서, 단백질 키나제. 특히, Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 및 JAK 계열 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 개발할 필요가 있고, 이들의 활성에 관련된 대부분의 장애에서 현재 이용가능한 불충분한 치료를 제공받고 있다.
발명의 요약
현재, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 단백질 키나제의 억제제억제 효과적이다. 특정 양태에서, 이들 화합물은 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 단백질 키나제 및/또는 JAK 키나제의 억제제로서 효과적이다. 이들 화합물은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환 또는 면역학적으로-매개된 질환을 포함하는 여러가지 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에 대한 키나아제의 연구; 당해 키나아제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규한 키나아제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
1. 본 발명의 화합물의 설명:
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112007009057518-PCT00001
상기 화학식 I에서,
환 A는
Figure 112007009057518-PCT00002
로부터 선택된 임의로 치환된 5원의 환이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
R1은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 UmR이고;
R2는 독립적으로 Tn-R'로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3은 서로 독립적으로 CR1, N, S 또는 O이고;
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 Vp-R'이고;
T, U 또는 V는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-에 의해 치환되고;
m, n 및 p는 서로 독립적으로 O 또는 1이고;
R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고; 또 는
R 및 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들이 결합되는 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고;
단, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 Vp-R'이고, 여기서, R'는 수소가 아니다.
명백하게, 존재하는 경우, (R1)X는 환 A 위치에서 R2가 차지하는 위치를 제외하고 결합된다.
하나의 양태에서,
a) n이 0이면, R'는 H가 아니고;
b) 환 A가
Figure 112007009057518-PCT00003
이고, R4가 2-페녹실페닐이면, R2는 COOH 또는 CONHRX이고, 여기서, RX는 n-프로필, 페닐, 사이클로헥실, 벤질, -CH2CH2OH, -CH2-사이클로프로필, -CH2CH2OCH3, 3-피리딜, 4-하이드록시-사이클로헥실 또는 -CH2-C≡CH이다.
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 참조로서 인용된 WO 2004/078756 A2의 152 내지 166쪽의 청구항 9에 기재된 화합물을 포함하지 않는다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 설명한 화합물을 포함하고 본원에 기재된 부류, 아부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 별도의 언급이 없는 한 다음과 같은 정의가 적용된다. 본 발명에서, 화학 원소는 원소 주기율표[참조: CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따른다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999; and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 예시하거나 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종에 의해 예시된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 수 있다. "임의로 치환된"은 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, "임의로"가 선행되든 선행되지 않든 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정 치환체 라디칼로 대체됨을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 하나의 치환체를 가질 수 있고, 주어진 구조의 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 포함된 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 형성시키는 것들이다. 본원에서 사용된 용어 "안정한"은 화합물이 제조, 검출, 바람직하게는 회수, 정제 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위해 사용되는 경우에 적용된 조건하에 실질적으로 변하지 않는 것을 의미한다. 몇 가지 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 기타 화학 반응성 조건의 부재하에 1주일 이상 유지하는 경우에 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본원에 기재된 바와 같이, 원자의 구체적인 수는 임의의 정수를 포함한다. 예를 들면, 1 내지 4개의 원자를 갖는 그룹은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉 비측쇄) 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄이거나, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 모노사이클릭 탄화수소 또는 비사이클릭 탄화수소이지만, 나머지 분자에 대한 단일 결합점을 갖는 방향족은 아니다(이는 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라고도 한다). 별도의 언급이 없는 한, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 20이다. 몇 가지 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 10이다. 또다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 8이다. 또다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다. 몇 가지 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 나머지 분자에 대한 단일 결합점을 갖는 방향족은 아닌 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 비사이클릭 C8-C12 탄화수소(여기서, 비사이클릭 환 시스템의 개별 환은 3원 내지 7원의 환이다)이다. 적합 한 지방족 그룹은 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 아키닐 그룹 및 이들의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로지방족"은 1 또는 2개의 탄소 원자가 독립적으로 산소, 황, 질소, 인 및 규소 중의 하나 이상으로 치환된 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 비측쇄 사이클릭 또는 비사이클릭 그룹일 수 있고 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 의미한다. 몇 가지 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 환 원이 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14환 원을 갖고, 당해 시스템의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다. 적합한 헤테로사이클은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티오란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.
"헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화 형태의 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면, 3,4-디하이드로-2H-피롤릴의 N, 피롤리디닐의 NH 또는 N-치환된 피롤리디닐의 NR+를 포함한다)를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 이미 정의한 바와 같이 주요 탄소쇄에 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 부착된 알킬 그룹을 의미한다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 큰 잔기의 일부분으로서 사용된 "아릴"은 환 원이 총 5 내지 14개인 모노사이 클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 당해 시스템의 하나 이상의 환은 방향족이고 당해 시스템의 각각의 환은 환 이 3 내지 7개이다. "아릴"은 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 또한, "아릴"은 아래에 정의한 바와 같은 헤테로아릴환 시스템을 의미한다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 큰 잔기의 일부분으로서 사용되는 "헤테로아릴"은 환 원이 총 5 내지 14개인 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 당해 시스템에서 각각의 환은 환 원이 3 내지 7개이다. 용어 "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 적합한 헤테로아릴 환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피 라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있기 때문에, 임의로 치환된 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자에 적합한 치환체는 일반적으로 할로겐; -R0-; -OR0-; -SR0-; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R0로 임의로 치환된 페닐 (Ph); R0로 임의로 치환된 -O(Ph); R0로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R0로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; -NR0C(S)R0; -NR0C(O)N(R0)2; -NR0C(S)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NR0C(O)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; -C(O)C(O)R0; -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(S)R0; -C(O)N(R0)2; -C(S)N(R0)2; -OC(O)N(R0)2; -OC(O)R0; -C(O)N(OR0)R0; -C(NOR0)R0; -S(O)2R0; -S(O)3R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0SO2N(R0)2; -NR0SO2R0; -N(OR0)R0; -C(=NH)-N(R0)2; -(CH2)0-2NHC(O)R0(여기 서, R0는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 치환되지 않은 5원 내지 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 및 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 위의 정의에도 불구하고 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R0는 각각의 R0 그룹이 결합된 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 3원 내지 12원의 환을 형성한다)로부터 선택된다.
R0의 지방족 그룹에 대한 임의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로 C1-4지방족) 및 할로 C1-4지방족으로부터 선택되고, 여기서 R0의 각각의 C1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.
지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 따라서 임의로 치환된 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소에 대한 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 위에서 열거한 치환체들로부터 선택되고 추가로 =O, =S, =NHNR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*(여기서, R*는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택된다)를 포함한다.
비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소에 대한 임의 치환체는 일반적으로 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 및 -NR+SO2R+(여기서, R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph), 임의로 치환된 -CH=CH(Ph) 또는 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 5원 내지 6원의 환이다)로부터 선택되거나, 위의 정의에도 불구하고 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R+는 각각의 R+ 그룹이 결합된 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 또는 3 내지 8원 환의 사이클로알킬을 형성한다. R+의 지방족 그룹 또는 R+의 페닐 환에 대한 임의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4지방족), -N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-4지방족), -O(할로 C1-4지방족) 및 할로 C1-4지방족으 로부터 선택되고, 여기서 R+의 각각의 C1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.
용어 "알킬리덴 쇄"는 완전히 포화되거나 불포화되는 하나 이상의 단위를 갖고, 나머지 분자에 부착되는 2개 지점을 가질 수 있는 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄이고, 여기서, 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S 또는 NR을 포함하는 그룹으로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "보호 그룹"은 다관능성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 반응 위치를 일시적으로 블록화하기 위해 사용되는 제제이다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 다음의 특징 하나 이상, 또는 바람직하게는 전부를 갖는다: a) 수율로 선택적으로 반응시켜 다른 반응 위치 하나 이상에서 일어나는 반응에 안정한 보호 기질을 제공하고; b) 재생되는 기능성 그룹을 공격하지 않는 시약으로 우수한 수율로 선택적으로 제거가능하다. 예시적인 보호 그룹은 본원에 참조로서 전문이 인용된 문헌[참조: Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 기재되어 있다. 본원에 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 하나 이상의 목적하는 질소 반응 위치를 다기능성 화합물 중에서 일시적으로 차단하는데 사용되는 시약을 언급한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 또한 상기 예시된 특성을 갖고, 구체적으로 예시되는 질소 보호 그룹은 또한 본원에 참조로서 전문이 인용된 문헌[참조: Chapter 7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상세하게 설명되어 있다.
상기한 바와 같이, 몇몇의 양태에서, 2개의 독립적인 R0(또는 R+ 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 이들이 결합된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로 아릴 환 또는 3 내지 8원의 사이클로알킬을 형성한다. 2개의 R0(또는 R+ 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 이들이 결합된 원자와 함께 형성하는 대표적인 환으로는, (a) 2개의 R0(또는 R+ 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 동일한 원자에 결합되는 경우, 결합된 원자와 함께 형성하는 환, 예를 들면, N(R0)2(여기서, 2개의 R0는 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다) 및 (b) 2개의 R0(또는 R+ 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 상이한 원자에 결합되는 경우, 결합된 원자와 함께 형성하는 환, 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의 ORO
Figure 112007009057518-PCT00004
로 치환되는 경우, 2개의 R0는 이들이 결합된 산소 원자와 함께 형성되는
Figure 112007009057518-PCT00005
의 융합된 산소 함유 6원의 환이 있지만 이들로 한정되지 않는다. 2개의 R0(또는 R+ 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 이들이 결합된 원자와 함께 기타의 각종 환을 형성할 수 있으며, 위에서 기술한 예는 본 발명을 한정하려는 것이 아니다.
별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하(또는 구조) 이성체), 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대해서 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 구조 이성체를 포함한다. 따라서, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하(또는 구조) 이성체 혼합물 뿐만 아니라 단일 입체화학 이성체도 본 발명의 범위에 속한다. 별도의 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태도 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원소의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하는 것 또는 탄소를 13C 또는 14C-풍부한 탄소로 대체하는 것을 제외한 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정시 분석 기구 또는 프로브(probe)로서 유용하다.
3. 예시적인 화합물의 기재
본원의 양태의 모든 기재는 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물에 적용될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 Vp-R'이다.
다른 양태에서, R3, R4 및 R5 중 하나는 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6원의 완전히 치환되지 않은 (즉, 방향족) 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 9 또는 10원의 완전히 치환되지 않은 비사이클릭 환 시스템이다.
다른 양태에서, R3, R4 및 R5 중 하나는 Vp-R'이고, 여기서, R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8 내지 12원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이다.
다른 양태에서, R4는 Vp-R'이고, 여기서, R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8 내지 12원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이다. 이들 양태에서 구체적으로, R3 및 R5는 Vp-R'이고, p는 0이고, R'는 수소이다.
다른 양태에서, R4는 Vp-R'이고, 여기서, R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환이다.
다른 양태에서, R4는 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환이다.
다른 양태에서, R4는 Vp-R'이고, 여기서, R'는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6원의 완전히 치환되지 않은 모노사이클릭 환이다.
다른 양태에서, R4는 Vp-R'이고, 여기서, R'는 0 내지 3개의 질소 헤테로원자를 갖거나 0 내지 1개의 질소 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원의 완전히 치환되지 않은 모노사이클릭 환이다.
다른 양태에서, R4는 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화된 모노사이클릭 환이다.
다른 양태에서, R4는 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원의 포화된 모노사이클릭 환이다.
또다른 양태에서, R4는 Vp-R'이고, 여기서, R'는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, R'는 C1-6알키닐. 특정 양태에서, R'는 -C≡CH이다.
다른 양태에서, p는 0이다.
또다른 양태에서, p는 1이다.
다른 양태에서, V는 -NR-, -S- 또는 -O-이다.
다른 양태에서, R3은 Vp-R'이고, 여기서, p는 0이고, R'는 수소이다.
다른 양태에서, R5는 할로겐 또는 Vp-R'이고, 여기서, p는 0이고, R'는 수소 또는 C1-6 지방족이다. 또다른 양태에서, 당해 C1-6 지방족은 C1-3 알킬이다.
다른 양태에서, 환 A는
Figure 112007009057518-PCT00006
이다. 이들 특정한 양태에서, X2는 CR1이다.
다른 양태에서, 환 A는
Figure 112007009057518-PCT00007
Figure 112007009057518-PCT00008
이다.
다른 양태에서, 환 A는
Figure 112007009057518-PCT00009
이다.
특정 양태에서, R1은 UmR이다. 다른 양태에서, R1은 UmR이고, 여기서, m은 0이고, R은 H 또는 CH3이다.
특정 양태에서, R2는 TnR'이고, 여기서, n은 1이다.
다른 양태에서, R은 TnR'이고, 여기서, n은 0이다.
특정 양태에서, T는 -NR-, -O-, -CO-, -CONR- 또는 -NRCO-이다.
특정 양태에서, T는 -NR-이다. 특정 양태에서, T는 -O-이다. 이들 특정 양태에서, R'는 C1-6지방족이다. 다른 양태에서, R 및 R' 둘 다는 H이다.
특정 양태에서, T는 -NR-이고, R'는 C1-6지방족이다. 이들 특정 양태에서, R'는 C1-6지방족이다. 몇몇의 양태에서, R 및 R' 둘 다는 C1-6알킬이다.
특정 양태에서, T는 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, 알킬리덴 쇄는 메틸렌 단위를 통해 환 A에 부착된다. 몇몇의 이들 양태에서, T는 -(C1-5알킬)NR-이다. 몇몇의 양태에서, T는 -CH2NR-이다. 몇몇의 이들 양태에서, R'는 C1-6지방족이다.
다른 양태에서, T는 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, 0개의 메틸렌 단위는 본원에 기재된 그룹으로 치환된다.
또다른 양태에서, R2는 임의로 치환된 5 내지 7원의 N-부착된 헤테로사이클릴이다. 특정 양태에서, 당해 N-부착된 헤테로사이클릴은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다. 특정 양태에서, 당해 N-부착된 헤테로사이클릴은 임의로 독립적으로 0 내지 4개의 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-6알킬에 의해 치환된다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명의 또다른 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
Figure 112007009057518-PCT00010
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
Figure 112007009057518-PCT00011
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
Figure 112007009057518-PCT00012
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
Figure 112007009057518-PCT00013
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
Figure 112007009057518-PCT00014
화학식 II 내지 VI의 화합물에 대해, 화학식 II 내지 VI의 화합물의 변형은 본원 양태에 정의된 바와 같이 명백하다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 치환체 및 변형(예를 들면, R' 그룹)은 표 1에 기재된 화합물에 실시되어 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1 및 2에 기재되어 있다.
Figure 112007009057518-PCT00015
Figure 112007009057518-PCT00016
Figure 112007009057518-PCT00017
Figure 112007009057518-PCT00018
Figure 112007009057518-PCT00019
Figure 112007009057518-PCT00020
Figure 112007009057518-PCT00021
Figure 112007009057518-PCT00022
4. 일반적인 합성 방법:
본 발명의 화합물을 하기 반응식 및 제조 예에서 나타낸 바와 같이 유사한 화합물에 대해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
다음 약어가 사용된다:
EtOH: 에탄올
RT: 실온
Ts: 토실
Ph: 페닐
DME: 디메틸에테르
Bu: 부틸
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
DMF: 디메틸포름아미드
O/N: 밤새
Et2O: 에테르
CDI: N,N'-카보닐디이미다졸
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광계
P-: 적합한 보호 그룹
Figure 112007009057518-PCT00023
시약 및 조건: (a) AlCl3, CH2Cl2, RT, 16시간; (b) EtOH, 마이크로파 방사, 120℃, lO분.
상기한 반응식 I은 본 발명의 화합물(5)(여기서, R1 내지 R5는 본원에 기재된 바와 같다)을 제조하는데 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 중간체(3)를 당해 기술분야에 널리 공지된 프리델-크라프트 아실화 방법을 사용하여 제조하였다. 여러가지 치환된 클로로아세틸 클로라이드로 반응시켜 화학식 3의 화합물을 형성한다. 최종적으로, 화학식 5의 화합물을 중간체(3)을 단계 (b)에 따라 고리화하여 수득하였다. 화학식 4의 여러가지 치환된 티오아미드로 반응시켰다.
Figure 112007009057518-PCT00024
시약 및 조건: (a) Br2, CHCl3, 0℃ 내지 RT; (b) nBuLi, THF, TsCl;
(c) PdCl2(dppf)2, 디옥산, KOAc, 비스(피나콜라토)이붕소, 18시간;
(d) Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME, EtOH/H2O, 마이크로파 방사, 120℃, 2시간;
(e) 3N NaOH, MeOH.
상기 반응식 II를 본 발명의 화합물(11)(여기서, A, R1 내지 R5 및 x는 본원에 기재된 바와 같다)을 제조하기 위해 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 중간체(7)를 구조 1의 화합물을 브롬화하고, 중간체(6)를 토실 그룹으로 후속적으로 보호하여 제조하였다. 붕산 에스테르(8)를 반응식 II 단계 (c)에 따라 형성시켰다. 비아릴 결합 유도체(10)의 형성은 브로마이드(9)를 붕산 에스테르 유도체( 8)로 촉매로서 팔라듐의 존재하에 당해 기술분야에 널리 공지된 스즈키 커플링 방법을 사용하여 처리하여 수행된다. 여러가지 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드(9)로 반응시켰다. 최종적으로, 토실 보호 그룹을 염기성 상태에서 반응식 II 단계 (e)에 따라 제거하여 구조 11의 화합물을 수득하였다.
Figure 112007009057518-PCT00025
시약 및 조건: (a) Br2, CHCl3, O℃ 내지 RT; (b) nBuLi, THF, TsCl;
(c) Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME, EtOH/H2O, 마이크로파 방사, 120℃, 2시간;
(d) 3N NaOH, MeOH.
상기 반응식 III를 본 발명의 화합물(11)(여기서, A, R1 내지 R5 및 x는 본원에 기재된 바와 같다)을 제조하기 위해 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 중간체(7)를 반응식 II에 따라 제조하였다. 이러한 경우, 비아릴 결합 유도체(10)의 형성은 브로마이드(7)를 붕산 유도체(12)로 촉매로서 팔라듐의 존재하에 당해 기술분야에 널리 공지된 스즈키 커플링 방법을 사용하여 처리하여 수행된다. 여러가지 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 붕산(12)으로 반응시켰다. 다시 한번, 토실 보호 그룹을 염기성 상태에서 반응식 III 단계 (d)에 따라 제거하여 구조 11의 화합물을 수득하였다.
Figure 112007009057518-PCT00026
시약 및 조건: (a) 라웬슨 시약, 톨루엔, 110℃, O/N; (b) EtOH, 환류, O/N;
(c) EtOH, 1N NaOH, 12시간; (d) EDC, HOBt, DMF, NHR'R, RT, O/N.
상기 반응식 IV를 본 발명의 화합물(18)(여기서, R, R' 및 R1 내지 R5는 본원에 기재된 바와 같다)을 제조하기 위해 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 출발 물질(13)을 실질적으로 문헌[참조: Schneller and Luo J. Org. Chem. 1980, 45, 4045]에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 유도체(14)를 화합물(13)을 라웬슨 시약과 반응시켜 형성시켰다. 화합물(14)을 β-케토에스테르(15)의 존재하에 고리화하여 중간체(16)를 수득하였다. 여러가지 β-케토에스테르(15)로 반응시켰다. 에스테르(16)로 염기성 상태하에 탈보호한 후, 유도체(18) 를 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 커플링 반응 단계에 의해 형성시켰다.
시약 및 조건: (a) nBuLi, THF, PCl;
(b) i) tBuLi, Et20, -78℃, 1시간, ii) R'SSR'; (c) 탈보호 상태.
상기 반응식 V를 본 발명의 화합물(18)(여기서, R'는 본원에 기재된 바와 같다)을 제조하기 위해 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 출발 물질(19)을 문헌[참조: Mazeas, et al, Heterocycles 1999, 50, 1065]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 보호 그룹(P)으로 화합물(19)를 보호시켜 수득된 중간체(20)를 적합한 디설파이드 R'SSR'로 반응식 V 단계 (b)에 따라 반응시켰다. 인다졸(21)로 탈보호한 후, 화학식 22의 화합물을 형성하였다.
Figure 112007009057518-PCT00028
시약 및 조건: (a) R1OH, NaOMe, CuBr, DMF, 가열, 2.5시간.
상기 반응식 VI를 본 발명의 화합물(23)(여기서, R'는 본원에 기재된 바와 같다)을 제조하기 위해 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 출발 물질(19)을 적합한 알콜 R'OH로 반응식 VI 단계 (a)에 따라 처리하였다.
Figure 112007009057518-PCT00029
시약 및 조건: (a) nBuLi, THF, PCl;
(b) NHR'R, PdCl2(dppf), NaOtBu, THF, 가열; 또는 HNR'R, Cu, K2CO3, 니트로벤젠, 가열; (c) 탈보호 상태.
상기 반응식 VII를 본 발명의 화합물(25)(여기서, R 및 R'는 본원에 기재된 바와 같다)을 제조하기 위해 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 적합한 보호 그룹(P)으로 화합물(19)를 보호시켜 수득된 중간체(20)를 아민 RR'NH으로 촉매로서 팔라듐의 존재하에 당해 기술분야에 널리 공지된 부흐발트-하트위크(Buchwald-Hartwig) 교차 커플링 반응을 사용하여 수득하였다. 이 교차 커플링 반응을 또한 중간체(20)를 아민 RR'NH으로 촉매로서 구리의 존재하에 당해 기술분야에 널리 공지된 울만(Ullmann) 반응을 사용하여 처리하여 수행할 수 있다. 둘 다의 반응에서 여러가지 치환된 아민으로 반응시켰다. 인다졸(24)을 탈보호한 후, 화학식 25의 화합물을 형성하였다.
Figure 112007009057518-PCT00030
시약 및 조건: (a) R4B(OH)2, Pd(PPh3)4, EtOH, H2O, DME, 100℃, O/N;
(b) Br2, CHCl3, 0℃ 내지 RT; (c) nBuLi, THF, TsCl;
(d) Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME, EtOH/H2O, 마이크로파 방사, 12O℃, 2시간;
(e) 3N NaOH, MeOH.
상기 반응식 VIII을 본 발명의 화합물(30)(여기서, A, R1 내지 R4 및 x는 본원에 기재된 바와 같다)을 제조하기 위해 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 구조 19의 화합물을 붕산 유도체 R4B(OH)2로 촉매로서 팔라듐의 존재하에 당해 기술분야에 널리 공지된 스즈키 커플링 방법을 사용하여 처리하였다. 여러가지 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 붕산으로 반응시켰다. 중간체(27)를 구조 26의 화합물을 브롬화하고, 후속적으로 중간체(27)를 토실 그룹으로 보호시켜 제조하였다. 다른 스즈키 교차 커플링 반응을 반응식 VIII 단계 (d)에 따라 성취하였다. 최종적으로, 토실 보호 그룹을 염기성 상태에서 반응식 VIII 단계 (e)에 따라 제거하여 구조 30의 화합물을 수득하였다.
Figure 112007009057518-PCT00031
시약 및 조건: (a) nBuLi, THF, PCl;
(b) i) tBuLi, Et2O, -78℃, 1시간, ii) R'CHO; (c) 탈보호 상태.
상기 반응식 IX는 본 발명의 화합물(32)(여기서, R'는 본원에 기재된 바와 같다)을 제조하기 위해 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 적합한 보호 그룹(P)으로 화합물(19)를 보호시켜 수득된 중간체(20)를 적합한 알데히드 R'CHO로 반응식 IX 단계 (b)에 따라 처리하였다. 인다졸(31)로 탈보호 후, 화학식 32의 화합물을 형성하였다.
Figure 112007009057518-PCT00032
시약 및 조건: (a) nBuLi, THF, PCl;
(b) i) tBuLi, Et20, -78℃, 1시간, ii) R'CH2Br; (c) 탈보호 상태.
상기 반응식 X는 본 발명의 화합물(32)(여기서, R'는 본원에 기재된 바와 같 다)을 제조하기 위해 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 적합한 보호 그룹(P)으로 화합물(19)를 보호시켜 수득된 중간체(20)를 적합한 R'CH2Br로 반응식 X 단계 (b)에 따라 처리하였다. 인다졸(33)의 탈보호 후, 화학식 34의 화합물을 형성하였다.
Figure 112007009057518-PCT00033
시약 및 조건: (a) CDI, DMF; (b) P2S5, 피리딘.
상기 반응식 XI는 본 발명의 화합물(38)(R2 내지 R5는 본원에 기재된 바와 같다)을 제조하기 위해 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 출발 물질(35)을 문헌[참조: Allegreti et al, Org. Proc. Res. Dev. 2003, 7, 209]에 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 중간체(35)를 아민(36)과 반응식 XI 단계 (a)에 따라 반응시켰다. 여러가지 치환된 아민(36)으로 반응시켰다. 화합물(37)를 P2S5의 존재하에 고리화하여 바람직한 유도체(38)를 수득하였다.
Figure 112007009057518-PCT00034
시약 및 조건: (a) AlCl3, CH2Cl2, RT, 16시간;
(b) NH2OH-HCl, EtOH, 가열, 1시간.
상기한 반응식 XII는 본 발명의 화합물(41)(여기서, R2 내지 R5는 본원에 기재된 바와 같다)을 제조하기 위해 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 중간체(40)를 당해 기술분야에 널리 공지된 프리델-크라프트 아실화 방법을 사용하여 제조하였다. 여러가지 치환된 유도체(39)와 반응시켜 화학식 40의 화합물을 형성하였다. 화학식 41의 화합물을 중간체(40)을 단계 (b)에 따라 고리화하여 수득하였다.
특정한 예시적인 양태가 상기에 서술되고 기재되었지만, 본 발명의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 상기 일반적으로 기재된 방법에 따라 당해 기술분야의 숙련가가 일반적으로 이용가능한 방법으로 제조할 수 있는 것이 명백하다.
따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 실질적으로 본원에 기재되고, 특히 반응식 및 실시예 기재된 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
5. 용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
상기 논의한 바와 같이, 본 발명은 단백질 키나제의 억제제 화합물을 제공하고, 이에 따라, 당해 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환 또는 면역학적으로-매개된 질환을 포함하는 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되는데, 이들 조성물은 본원에 기재된 화합물을 포함하고 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 임의로 포함한다. 특정한 양태에서, 이들 조성물은 추가의 치료제를 하나 이상 임의로 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물들 중의 일부는 치료를 위해 유리된 형태로 존재하거나, 적합한 경우, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 유도체에는 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 염, 에스테르, 에스테르의 염; 또는 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 본원에 기재된 것 이외의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 다른 부가물 또는 유도체; 또는 이의 대사산물 또는 잔사가 비제한적으로 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등의 작용 없이 사용하기에 적합하며 적당한 이익/위험 비에 맞는 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수혜자에 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔사를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "억제제 활성 대사산물 또는 이의 잔사"는 대사산물 또는 이의 잔사가 또한 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 단백질 키나제 키나제의 억제제인 것을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면,문헌[참조: S.M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염에 대해 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기산, 유기산, 무기염기 및 유기염기로부터 유도된 염을 포함한다. 약제학적으로 하용되는 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산을 사용하여 형성되거나 이온교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알긴산염, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 피크레이트, 피발레이트, 프로피온산염, 스테아르산염, 석신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레이트 등이 포함된다. 적합한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염이 포함된다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물은 4급화를 통해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가로, 약제학적으로 허용되는 염에는, 적합한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.
위에서 기재한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하는데, 본원에 사용된 바와 같이, 이들은 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면 활성제, 등장성제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제 등이 포함되며, 이들은 목적하는 특정 투여 형태에 적합하다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980]에는 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조 기술이 기재되어 있다. 통상적인 담체가 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우, 예를 들면, 통상적인 담체가 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하는 경우를 제외하고는, 통상적인 담체 매질을 본 발명의 범주내에서 사용 하는 것을 고려할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇 가지 예로는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들면, 사람의 혈청 알부민), 완충 물질(예를 들면, 인산염, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨), 식물성 포화지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨), 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양 지방(wool fat), 당(예를 들면, 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈), 전분(예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로즈 및 이의 유도체(예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트), 분말화된 트라가칸드, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예를 들면, 땅콩유, 면실유, 홍화씨유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트), 한천, 완충제(예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열원(pyrogen) 비함유 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜 및 인산염 완충액이 포함되며, 비독성의 상용성 윤활제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘), 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제 및 산화방지제가 또한 제형자의 판단에 따라 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또다른 양태에서, Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk)-매개된 질환의 경감 또는 치료 방법은 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 제공된다. 본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk)-매개된 질환에 효과적인 양이다. 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk)-매개된 질환의 치료 또는 경감에 효과적인 투여량 및 투여 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 요구량은 투여 대상의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염 중증도, 특정 제제, 제제의 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 용량 균일성 측면에서 단위 투여형으로 제형된다. 본원에서 사용된 용어 "단위 투여형"은 치료 대상 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정된다. 특정 환자 또는 기관에 대한 특정한 유효 용량 수준은 치료 대상 질환 및 당해 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성도; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 분비 속도; 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시 사용되는 약물 등 의학 분야에서 잘 알려진 각종 인자에 좌우된다. 본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가 장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 치료될 감염의 중증도에 따라, 사람 또는 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복막내, 국소(산제, 연고 또는 점적제를 통해), 구강(구강 또는 비내 분무) 등으로 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 목적하는 치료 효과를 얻기 위해, 본 발명의 화합물을 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg의 투여량으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구투여할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 유액, 미세유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제가 비제한적으로 포함된다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 투여용 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
주입용 제제, 예를 들면, 멸균 주입용 수성 또는 유성 현탁액은, 적합한 분산 또는 습윤제 및 현택제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주입용 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 속의 멸균 주입용 용액, 현탁액 또는 유액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 온화한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주입용 제제의 제조시 사용된다.
주입용 제형은, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통해 여과시켜 멸균하거나, 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주입용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입하여 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 이룰 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 좌우되는데, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 또한 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성할 수 있다. 주입용 데포 형태(depot form)는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생체분해성 중합체에 화합물의 미세캡슐 매트릭스(microencapsule matrix)를 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물의 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주입용 데포 제형은 또한 화합물을 리포좀 또는 생체 조직에 적합한 미세유액에 포획시킴으로써 제조될 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 되어 직장 또는 질내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고형 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이들 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실릭산과 같은 충전제 또는 쇄연장제(extender)(a), 카복시메틸셀룰로즈, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아와 같은 결합제(b), 글리세롤과 같은 보습제(c), 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제(d), 파라핀과 같은 용액 지연제(e), 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제(f), 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제(g), 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제(h), 및 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제(i) 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.
또한, 유사한 형태의 고형 조성물이 락토즈 또는 젖당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제 제형 기술분야에서 잘 알려진 장용 피복재(enteric coatings) 또는 기 타 피복재와 같은 피복재 및 쉘제를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 활성 화합물만 방출하거나 활성 화합물을 우선적으로 지연 방식으로 방출시킬 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물(embedding composition)의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 또한, 유사한 형태의 고형 조성물이 락토즈 또는 젖당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 위에서 언급한 하나 이상의 부형제와 함께 미세캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제 제형 기술분야에 잘 알려진 장용 피복재, 방출 조절 피복재 또는 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 및 미세결정 셀룰로즈와 같은 정제 윤활제 및 기타 정제 조제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 활성 화합물만 방출하거나 활성 화합물을 우선적으로 지연 방식으로 방출시킬 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 스프레이, 흡입제 또는 패치(patch)를 포함 한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 귀 점적제 및 눈 점적제 또한 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 본 발명은 화합물의 몸으로의 전달이 조절되는 이점을 갖는 경피용 패치의 사용을 포함한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 향상제 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매질 또는 겔 속에 화합물을 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 유용하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 하나 이상의 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 키나제의 억제제이고, 이에 따라, 이론에 한정되지 않고, 본 발명의 화합물 및 조성물은 특히 질환, 상태 또는 질병을 치료하거나 경감시키는 데 특히 유용하고, 여기서, 하나 이상의 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 키나제의 활성은 질환, 상태 또는 질병에 관련된다. Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk)의 활성이 특정 질환, 상태 또는 질병에 관련된 경우, 질환, 상태 또는 질병은 또한 "Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk)-매개된 질환" 또는 질환 증후군으로 언급될 수 있다. 따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk)의 하나 이상의 활성이 질환 상태와 관련된 질환, 상태 또는 질병을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
본 발명에서 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 키나제의 억제제로서 사용되는 화합물의 활성은, 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정한다. 시험관내 검정은 활성화된 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 키나제의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정법을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 키나제에 결합되는 억제제의 능력을 정량화한다. 억제제 결합은, 결합되기 전에 억제제를 방사선표시하고, 억제제/Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 착체를 분리하고 방사선 표지 결합된 양을 측정함으로써 측정할 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은 신규한 억제제를 공지된 방사선리간드에 결합된 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 키나제와 함께 항온처리하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "측정 가능한 억제"는 당해 조성물과 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 키나제를 포함하는 샘플, 및 당해 조성물의 부재하에 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 키나제를 포함하는 동등한 샘플 사이의 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 키나제 활성의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "Tec 계열 티로신 키나제 매개된 상태"는 Tec 계열 키나제가 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 이러한 상태로는 자가면역, 염증, 증식 및 과다증식성 질환, 및 이식된 기관 또는 조직의 거부 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 포함하는 면역 매개된 질환이 비제한적 으로 포함된다.
예를 들면, Tec 계열 티로신 키나제 매개된 상태에는 천식(예를 들면, 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 분진성 천식)을 포함하는 가역적인 폐쇄성 기도 질환, 특히 만성 천식(예를 들면, 지연된 천식 기도 과반응성) 및 기관지염을 비제한적으로 포함하는 기도 질환이 포함된다. 또한, Tec 계열 티로신 키나제 질환에는 급성 비염을 포함하는 비점막의 염증을 특징으로 하는 질환; 비염 태아지방(caseosa)을 포함하는 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염; 비후성 비염, 비염 화농부, 건조성 비염 및 비염 피부염; 크룹(croupous) 비염, 섬유소 비염 및 가막(pseudomembranous) 비염 및 피부샘(scrofoulous) 비염을 포함하는 막형 비염; 비염 식용부진(hay fever) 및 혈관운동 비염을 포함하는 계절성 비염; 사르코이드증, 농부의 폐(farmer's lung) 및 관련 질환, 섬유질 폐 및 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonia)이 비제한적으로 포함된다.
또한, Tec 계열 티로신 키나제 매개된 상태에는 (판누스가 형성되는) 류머티스 관절염, (강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터 증후군을 포함하는) 음성혈청반응성 척추관절병증, 베체트병, 쇼그렌 증후군 및 전신 경화증을 비제한적으로 포함하는 골 및 관절 질환이 포함된다.
또한, Tec 계열 키나제 매개된 상태에는 건선, 전신 경화증, 아토피 피부염, 접촉 피부염 및 기타 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선(Lichen planus), 천포창(Pemphigus), 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 두부종(angiodermas), 혈관염(vasculitides), 홍반, 피부 호산구다증, 포도막염, 원형 탈모증 및 봄철 결막염을 비제한적으로 포함하는 피부 질환 및 장애가 포함된다.
또한, Tec 계열 티로신 키나제 매개된 상태에는 복강내 질환(Coeliac disease), 직장항문염, 호산구성 위장관염, 비만세포증, 췌장염, 크논병, 궤양성 대장염, 소화관으로부터 멀리 떨러진 효과를 갖는 음식물 관련 알레르기, 예를 들면, 편두통, 비염 및 습진를 비제한적으로 포함하는 위장관 질환 및 장애가 포함된다.
또한, Tec 계열 티로신 키나제 매개된 상태에는 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역 결핍증(AIDS), 홍반성 낭창, 전신 낭창, 홍반, 하시토모 갑상선염, 중증근무력증, I형 당뇨병, 네프로시스 증후군, 호산구다증(eosinophilia fascitis), 과다 IgE 증후군, 나종성 나병(lepromatous leprosy), 세자리 증후군(sezary syndrome) 및 특발성 혈소판 감소성 자반증, 관상동맥확장술 이후의 재협착, 종양(예를 들면 백혈병, 림프종), 죽상경화증, 및 전신 홍반성 낭창을 비제한적으로 포함하는 다른 조직 및 전신 질환 및 장애가 포함된다.
또한, Tec 계열 티로신 키나제 매개된 상태에는 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식 이후의 급성 및 만성 동종이식 거부반응; 및 만성 이식편 대 숙주 질환이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 병용 치료에 사용될 수 있는데, 즉 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 다른 바람직한 치료 또는 의료 과정과 동시에, 그 전에 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 병용 치료에 사용하는 특정 요법(치료법 또는 과정)의 조합은 목적하는 치료법 및/또 는 과정과 목적하는 치료 효과의 적합성을 고려한다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 질환에 대해 목적하는 효과를 달성(예를 들면, 본 발명의 화합물은 동일한 질환을 치료하는 데 사용되는 또다른 제제와 동시에 투여될 수 있다)할 수 있거나 상이한 효과를 달성(예를 들면, 부작용 억제)할 수 있다. 본원에서 사용되는 특정 질환 또는 이상을 치료하거나 예방하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한" 것으로 알려져 있다.
예를 들면, 화학요법제 또는 기타 항증식제는 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있다. 공지된 화학요법제가 사용될 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 항암제와 함께 사용될 수 있는 기타 치료 또는 항암제로는 수술, 방사선치료(예를 들면, γ-방사선, 중성자 빔 방사선 치료, 양성자 치료, 근접치료 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 치료, 생체 반응 조절물질(인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법 및 냉동 요법, 부작용 경감제(예를 들면, 진토제) 및 기타 승인된 화학요법제, 예를 들면, 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 대사길항물질(메토트렉세이트), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 시타라빌, 겜시타빈), 방추체 독(빈플라스틴, 빈크리스틴, 빈오렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포사이드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아(카무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류프롤리드, 플루타미드 및 메케스트롤), 글리벡(Gleevec™), 아드리아마이신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드가 비제한적으로 포함된다. 최신의 암 치료법에 대한 보다 포괄적인 논의는 http://www.nci.nih.gov/를 참고하고, FDA 승인된 종양 약물의 리스트는 http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm 및 문헌[참조: Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999]을 참고한다. 이들 내용은 전문이 본원에 참조의 목적으로 인용된다.
또한, 본 발명의 억제제로는 Aricept® 및 Excelon®과 같은 알츠하이머병 치료제; L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘와 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론(예를 들면, Avonex® 및 Rebif®, Copaxone® 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증(MS) 치료제; 알부테롤 및 Singulair®와 같은 천식 치료제; 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌과 같은 정신분열증 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 항염증제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역조절 및 면역억제제; 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨제와 같은 항신경 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 백혈병 치료제 및 성장 인자와 같은 혈액 질환 치료제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 질환 치료제가 비제한적으로 포함된다.
본 발명의 조성물 속에 존재하는 추가 치료제의 양은 당해 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물로 통상 투여되는 양 정도이다. 바람직하게는, 추가 치료제의 양의 범위는 당해 치료제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%이다.
본 발명의 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 보형물, 인공 밸브, 혈관 이식물, 스텐트 및 카테터와 같은 삽입형 의료 장치 피복용 조성물에 혼입될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또다른 양태로서 본 발명의 화합물 및 삽입형 장치 피복용으로 적합한 담체를 포함하는 삽입형 장치 피복용 조성물을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 삽입형 장치 피복용으로 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복된 삽입형 장치를 포함한다.
혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착(손상 후 혈관 벽의 재협착)을 극복하는 데 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 삽입형 장치를 사용하는 환자들은 응혈 형성 또는 혈소판 활성화의 위험에 처한다. 이들 원치않은 효과는 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 장치를 예비피복함으로써 방지되거나 완화된다. 적합한 피복재 및 피복된 삽입형 장치의 일반적인 제조방법은 미국 특허공보 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 피복재는 통상적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 생체적합성 중합체성 재료이다. 당해 피막은 조성물에 조절 방출 특성을 부여하기 위해 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 혼합물의 적합한 탑코트(topcoat)로 추가로 도포될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 생물학적 샘플 또는 환자에서 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 활성을 억제하는 것에 관한 것이고, 이 방법은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 투여하거나, 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함한다. 본원에 사용되는 "생물 샘플"에는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이들의 추출물이 비제한적으로 포함된다.
생물 샘플에서의 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 활성의 억제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 알려진 각종 목적으로 유용하다. 이러한 목적의 예로는 수혈, 기관 이식, 생물학적 시험편 저장 및 생물학적 검정이 비제한적으로 포함된다.
합성 실시예
본원에 사용된 1H NMR은 핵자기 공명이다. HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이다. 용어 "Rt(분)"는 화합물과 관련된 HPLC 체류 시간(분)이다. 달리 언급하지 않는 한, 보고된 체류 치간을 수득하기 위해 사용된 HPLC 방법은 다음과 같다:
칼럼: Ace 5 C8, 15cm x 4.6mm id
구배: 0-100% 아세토니트릴+메탄올(50:50)(2OmM 트리스 포스페이트 pH 7.0)
유속: 1.5ml/min
검출: 225nm
실시예 1
Figure 112007009057518-PCT00035
5-페닐-1H-피롤로 [2,3-b] 피리딘
5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2g, 10.15mmol), 페닐붕산(1.24g, 10.15mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(117mg, 0.10mmol)을 에탄올(5ml), 물(6ml) 및 DME(22ml)에 현탁시키고, 100℃로 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 반응물을 가솔린 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회-백색 고체(1.51g, 77%)로서 수득한다.
Figure 112007009057518-PCT00036
실시예 2
Figure 112007009057518-PCT00037
2-클로로-1-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에탄온
5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(200mg, 1.03mmol) 및 염화알루미늄(412mg, 3.09mmol)을 무수 DCM에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 클로로아세틸 클로라이드(98㎕, 1.24mmol)를 적가하고, 수득한 호박색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 메탄올(5ml)로 정지시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 이를 DCM 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 진공에서 농축시키고, 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 베이지색 고체(188mg, 67%)로서 수득하였다.
Figure 112007009057518-PCT00038
실시예 3
Figure 112007009057518-PCT00039
디에틸-[4-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-6]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민
2-클로로-1-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-6]피리딘-3-일)-에탄온(50mg, 0.18mmol) 및 1,1-디에틸 티오우레아(24mg, 0.18mmol)를 에탄올(2ml) 중에 현탁/용해시키고, 마이크로파하에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 아세토니트릴/물로 용리하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체(9.5mg, 15%)로서 수득하였다.
Figure 112007009057518-PCT00040
여러가지 다른 화학식 I의 화합물을 실시예 3에 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였다. 이들 화합물에 대한 특성 데이타는 하기 표 3에 요약되어 있고, HPLC, LC/MS(관측치) 및 1H NMR 데이타를 포함한다.
Figure 112007009057518-PCT00041
Figure 112007009057518-PCT00042
Figure 112007009057518-PCT00043
Figure 112007009057518-PCT00044
Figure 112007009057518-PCT00045
실시예 4
Figure 112007009057518-PCT00046
3-요오도-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
주위온도에서 교반된 무수 DMF(60ml)중 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.96g, 15.24mmol, 1eq)의 용액을 요오딘(7.74g, 30.50mmol, 2eq)으로 처리한 다음, 수산화칼륨(3.20g, 57.14mmol, 3.75eq)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 수성 나트륨 티오설페이트 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 이어서, 수득한 오일을 DCM/MeOH 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 이어서, 당해 물질을 칼럼에 건조-적재하고, 에틸 아세테이트(1):40-60 페트롤리움 에테르(2)를 용리액으로 사용하는 실리카-겔 크로마토그래피를 수행하여 3-요오도-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1)(3.16g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007009057518-PCT00047
실시예 5
Figure 112007009057518-PCT00048
3-요오도-5-페닐-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
주위온도에서 교반된 무수 DMF (30ml) 중 광유(79mg, 1.98mmol, 1.2eq) 중 60% 수소화나트륨의 현탁액을 DMF(5ml) 중 3-요오도-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1)(53Omg, 1.66mmol, 1.0eq)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF(5ml) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드(316mg, 1.66mmol, 1.0eq)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 희석시키고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 수득한 오일을 에틸 아세테이트(1):40-60 페트롤리움 에테르(2)의 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카-겔 크로마토그래피를 수행하여 3-요오도-5-페닐-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2)(743mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007009057518-PCT00049
실시예 6
Figure 112007009057518-PCT00050
5-페닐-3-(1H-피롤-2-일)-1-H-피롤로[2,3-b]피리딘
3-요오도-5-페닐-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2)(150mg, 0.32mmol, 1eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4mg, 0.0035mmol, 0.01eq) 및 1-(3급-부톡시카보닐)-1H-피롤-2-일-2-붕산(67mg, 0.32mmol, 1eq)의 혼합물을 마이크로파 관에 위치시켰다. 이어서, 혼합물을 DME(4ml), EtOH(0.86ml), 물(1.14ml) 및 2N 탄산나트륨 수용액(0.63ml)으로 처리하였다. 관을 마이크로파에 위치시키고, 160℃에서 40분 동안 가열하였다. 관을 실온으로 냉각시키고, 물/에틸 아세테이트로 건조시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 검을 수득하였다. 검을 DMSO에 용해시키고, ACN/물을 구배 용리액으로 사용하는 역상 크로마토그래피를 수행하여 5-페닐-3-(1H-피롤-2-일)-1-H-피롤로[2,3-b]피리딘(3)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007009057518-PCT00051
여러가지 다른 화학식 I의 화합물을 실시예 6에 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였다. 이들 화합물에 대한 특성 데이타는 하기 표 4에 요약되어 있고, HPLC, LC/MS(관측치) 및 1H NMR 데이타를 포함한다.
Figure 112007009057518-PCT00052
실시예 7: ITK 억제 검정:
화합물을 방사성-포스페이트 혼입 검정을 사용하여 Itk를 억제하는 능력에 대해 스크리닝하였다. 검정을 100mM HEPES(pH 7.4), 1OmM MgCl2, 25mM NaCl, 0.01% BSA 및 1mM DTT로 이루어진 완충액 중에서 25℃에서 30nM Itk의 존재하에 수행하였다. 최종 기질 농도는 15μM [γ-33P]ATP(400μCi 33P ATP/μmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) 및 2μM 펩타이드(SAM68 Δ332-443)이었다. 검정 원액 완충액 용액을 ATP 및 대상 시험 화합물을 제외한 상기한 시약 전부를 포함시켜 제조하였다. 50㎕의 원액 용액을 96개의 웰 플레이트에 위치시킨 다음, 1.5㎕의 DMSO 원액 함유 시험 화합물의 일련의 희석액(통상적으로 최종 농도 15μM에서부터 2-배 일련의 희석액으로 출발함)을 2회(최종 DMSO 농도 1.5%) 가하였다. 플레이트를 10분 동안 25℃에서 미리 항온처리하고, 50㎕ [γ-33P]ATP(최종 농도 15μM)를 가하여 반응을 초기화하였다.
반응을 10분후 50㎕의 TCA/ATP 혼합물(20% TCA, 0.4mM ATP)을 가하여 정지시켰다. Unifilter GF/C 96개의 웰 플레이트(Perkin Elmer Life Sciences, Cat no. 6005174)를 전체 반응 혼합물(150㎕)을 가하기 전에 50㎕ Milli Q 워터로 미리처리하였다. 플레이트를 200㎕ Milli Q 워터로 세척하고, 200㎕의 TCA/ATP 혼합물(5% TCA, 1mM ATP)로 세척하였다. 이러한 세척 주기를 추가로 2회 반복하였다. 건조후, 30㎕ Optiphase 'SuperMix' 액체 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer)을 신틸레이션 계수(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) 전에 웰에 가하였다.
IC50 데이타를 초기 비율 데이타의 비선형 회귀분석으로부터 Prism 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 3.0a for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 계산하였다.
검정을 20mM MOPS(pH 7.0), 1OmM MgCl2, 0.1% BSA 및 1mM DTT의 혼합물에서 수행하였다. 검정액중 최종 기질 농도는 7.5μM [γ- 33P]ATP(40OmCi 33P ATP/mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) 및 3μM 펩타이드(SAM68 protein D332-443)이다. 검정을 25℃에서 50nM Itk의 존재하에 수행하였다. 검정 원액 완충액 용액을 ATP 및 대상 시험 화합물을 제외한 상기한 시약 전부를 포함시켜 제조하였다. 50㎕의 원액 용액을 96개의 웰 플레이트에 위치시킨 다음, 2㎕의 DMSO 원액 함유 시험 화합물의 일련의 희석액(통상적으로 최종 농도 50μM에서 2-배 일련의 희석액으로 출발함)을 2회(최종 DMSO 농도 2%) 가하였다. 플레이트를 10분 동안 25℃에서 미리 항온처리하고, 50㎕ [γ- 33P]ATP(최종 농도 7.5μM)을 가하여 반응을 초기화하였다.
반응을 10분 후 10OmL 0.2M 인산 + 0.01% TWEEN 20을 가하여 정지시켰다. 멀티스크린 포스포셀룰로즈 필터 96-웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHN0B50)를 17OmL의 정지된 검정 혼합물을 가하기 전에 100㎕ 0.2M 인산 + 0.01% TWEEN 20으로 미리 처리하였다. 플레이트를 4 x 200㎕ 0.2M 인산 + 0.01% TWEEN 20으로 세척하였다. 건조후, 30㎕ Optiphase 'SuperMix' 액체 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer)을 신틸레이션 계수(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) 전에 웰에 가하였다.
Ki(app) 데이타를 초기 비율 데이타의 비선형 회귀분석으로부터 Prism 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 계산하였다.
실시예 8: ITK 억제 검정(AlphaScreen™):
화합물을 AlphaScreen™ 포스포티로신 검정(Vertex Pharmaceuticals)을 사용하여 Itk를 억제하는 능력에 대해 스크리닝하였다. 검정을 20mM MOPS(pH 7.0), 1OmM MgCl2, 0.1% BSA 및 1mM DTT의 혼합물에서 수행하였다. 검정액중 최종 기질 농도는 100μM ATP(Sigma Chemicals) 및 2μM 펩타이드(Biotinylated SAM68 Δ332-443)이었다. 검정을 25℃에서 Itk(3OnM)의 존재하에 수행하였다. 검정 원액 완충액 용액을 ATP 및 대상 시험 화합물을 제외한 상기한 시약 전부를 포함시켜 제조하였다. 25㎕의 원액 용액을 96개의 웰 플레이트의 각각의 웰에 위치시키고, 1㎕의 DMSO 함유 시험 화합물의 일련의 희석액(통상적으로 최종 농도 15μM에서부터 출발함)를 2회(최종 DMSO 농도 2%) 가하였다. 플레이트를 10분 동안 25℃에서 미리 항온처리하고, 반응을 25㎕ ATP(최종 농도 100μM)를 가하여 초기화하였다. 바탕 계수를 ATP로 초기화하기 전에 5㎕ 50OmM EDTA를 검정 원액 완충액 및 DMSO를 함유하는 대조군 웰에 가하여 측정하였다.
반응을 30분 후 반응물 225-배로 5OmM EDTA을 포함하는 MOPS 완충액(2OmM MOPS(pH 7.0), 1mM DTT, 1OmM MgCl2, 0.1% BSA)으로 희석시켜 중지하고, Biotin-SAM68의 최종 농도는 9nM가 되었다.
AlphaScreen™ 시약을 제조자 지시사항에 따라 제조하였다(AlphaScreen™ 포스포티로신 (P-Tyr-100) 검정 키트, PerkinElmer catalogue number 6760620C). 약한 조명하에, 20㎕의 AlphaScreen™ 시약을 정지된 희석된 키나제 반응물 30㎕를 갖는 백색 하프 면적 96개의 웰 플레이트(Corning Inc. - COSTAR 3693)의 각각의 웰에 위치시켰다. 플레이트를 Fusion Alpha 플레이트 판독기(PerkinElmer)로 판독하기 전에 암실에서 60분 동안 항온처리하였다.
모든 데이타 포인트에 대해 평균 바탕 값을 제거한 후, Ki(app) 데이타를 비선형 회귀분석으로부터 Prism 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 계산하였다.
일반적으로, 표 1 및 표 2의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 ITK를 억제하는데 효과적이다.
실시예 9: ITK 억제 검정(UV):
표준 결합 효소 분석법[참조: Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249]을 사용하여, 화합물의 Itk를 억제하는 능력에 대해 스크리닝하였다. 당해 분석은 20mM MOPS(pH 7.0), 10mM MgCl2, 0.1% BSA, 1mM DTT, 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 300μM NADH, 피루베이트 키나제 30㎍/㎖ 및 락테이트 디하이드로게나제 10㎍/㎖의 혼합물에서 실행하였다. 당해 분석에서 최종 기재 농도는 100μM ATP(Sigma Chemicals) 및 3μM 펩타이드(Biotinylated SAM68 Δ332-443)이었다. 검정을 20℃에서 100mM Itk의 존재하에 수행하였다.
ATP와 관심 대상인 시험 화합물을 제외한 상기한 시약 모두를 포함하는 측정 원액 완충액을 준비하였다. 측정 원액 완충액 60㎕을 96개의 웰 플레이트에 놓고, 본 발명의 시험 화합물의 일련의 희석액(통상적으로 최종 농도 15μM에서부터 출발함)을 함유한 DMSO 원액 2㎕를 가하였다. 당해 플레이트를 25℃에서 10분 동안 미리 항온처리하고, ATP 25㎕를 가하여 반응을 개시하였다. 반응 속도를 Molecular Devices SpectraMax Plus 플레이트 판독기로 10분 시간 경과 동안 측정하였다. IC50 및 Ki 데이타를 비선형 회귀분석으로부터 Prism 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 3.0a for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 계산하였다.
일반적으로, 표 1 및 표 2의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 ITK를 억제하는데 효과적이다.
실시예 10: BTK 억제 검정:
화합물을 방사성-포스페이트 혼입 검정(Vertex Pharmaceuticals)을 사용하여 Btk를 억제하는 능력에 대해 스크리닝하였다. 검정을 100mM HEPES(pH 7.5), 1OmM MgCl2, 25mM NaCl, 0.01% BSA 및 1mM DTT의 혼합물에서 수행하였다. 검정액중 최종 기질 농도는 100μM ATP(Sigma Chemicals) 및 5μM 펩타이드(SAM68 Δ332-443)이다. 검정을 25℃에서 Btk(25nM) 및 [γ-33P]ATP(100μCi 33P ATP/μmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech, Amersham, UK)의 존재하에 수행하였다. 검정 원액 완충액 용액을 SAM68 및 대상 시험 화합물을 제외한 상기한 시약 전부를 포함시켜 제조하였다. 75㎕의 원액 용액을 96개의 웰 플레이트에 위치시킨 다음, 1.5㎕의 DMSO 원액 함유 시험 화합물의 일련의 희석액(통상적으로 최종 농도 15μM에서 출발함)을 2회(최종 DMSO 농도 1.5%) 가하였다. 플레이트를 15분 동안 25℃에서 미리 항온처리하고, 25㎕ SAM68(최종 농도 5μM)을 가하여 반응을 초기화하였다. 바탕 계수를 SAM68로 초기화하기 전에 50㎕ 20% TCA + 0.4mM ATP를 검정 원액 완충액 및 DMSO을 포함하는 대조군 웰에 가하여 측정하였다.
반응을 60분 후 50㎕ 20% TCA + 0.4mM ATP를 가하여 정지시켰다. Unifilter GF/C 96개의 웰 플레이트(Perkin Elmer Life Sciences, Cat no. 6005174)를 50㎕ Milli Q 워터로 예비처리하고, 전체 반응 혼합물(150㎕)을 가하였다. 플레이트를 200㎕ Milli Q 워터로 세척하고, 200㎕ 5% TCA + 1mM ATP로 세척하였다. 물/TCA 세척 주기를 추가로 2회 반복하였다. 건조후, 30㎕ Optiphase 'SuperMix' 액체 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer)을 웰에 가하고, 신틸레이션 계수(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac)를 수행한다.
모든 데이타 포인트에 대해 평균 바탕 값을 제거한 후, Ki(app) 데이타를 Prism 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 3.0a for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 비선형 회귀분석으로부터 계산하였다.
화합물을 AlphaScreen™ 포스포티로신 검정(Vertex Pharmaceuticals)을 사용하여 Btk를 억제하는 능력에 대해 스크리닝하였다. 검정을 20mM MOPS(pH 7.0), 1OmM MgCl2, 0.1% BSA 및 1mM DTT의 혼합물에서 수행하였다. 검정액중 최종 기질 농도는 50μM ATP(Sigma Chemicals) 및 2μM 펩타이드(Biotinylated SAM68 Δ332-443). 검정을 25℃에서 Btk(25nM)의 존재하에 수행하였다. 검정 원액 완충액 용액을 Biotin-SAM68 및 대상 시험 화합물을 제외한 상기한 시약 전부를 포함시켜 제조하였다. 37.5㎕의 원액 용액을 96개의 웰 플레이트의 각각의 웰에 위치시킨 다음, l㎕의 시험 화합물의 DMSO 함유 일련의 희석액(통상적으로 최종 농도 15μM에서부터 출발함) 2회(최종 DMSO 농도 2%) 가하였다. 플레이트를 15분 동안 25℃에서 미리 항온처리하고, 반응을 12.5㎕ Biotin-SAM68(최종 농도 2μM)을 가하여 초기화하였다. 바탕 계수를 Biotin-SAM68로 초기화하기 전에 5㎕ 50OmM EDTA을 검정 원액 완충액 및 DMSO를 함유하는 대조군 웰에 가하여 측정하였다.
반응을 30분 후 반응물을 225-배로 5OmM EDTA를 함유하는 MOPS 완충액(2OmM MOPS(pH 7.0), 1mM DTT, 1OmM MgCl2, 0.1% BSA)으로 희석하여 정지시키고, Biotin-SAM68의 최종 농도는 9nM가 되었다.
AlphaScreen™ 시약을 제조자 지시사항에 따라(AlphaScreen™ 포스포티로신 (P-Tyr-100) 검정 키트, PerkinElmer catalogue number 6760620C)를 제조하였다. 약한 조명하에, 20㎕의 AlphaScreen™ 시약을 백색 하프 면적 96개의 웰 플레이트(Corning Inc. - COSTAR 3693)의 각각의 웰에 30㎕의 정지되고 희석된 키나제 반응물과 함께 위치시켰다. 플레이트를 암실에서 60분 동안 Fusion Alpha 플레이트 판독기(PerkinElmer)로 판독하기 전에 항온처리하였다.
모든 데이타 포인트에 대한 평균 바탕 값을 제거한 후, Ki(app) 데이타를 비선형 회귀분석으로부터 Prism 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)을 사용하여 계산하였다.
일반적으로, 표 1 및 표 2의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 Btk를 억제하는데 효과적이다.
실시예 11: RLK 억제 검정:
화합물을 표준 결합된 효소 검정(참조: Fox et ah, Protein ScL, (1998) 7, 2249)을 사용하여 Rlk를 억제하는 능력에 대해 스크리닝하였다. 검정을 20mM MOPS(pH 7.0), 1OmM MgCl2, 0.1% BSA 및 1mM DTT의 혼합물에서 수행하였다. 검정액중 최종 기질 농도는 100μM ATP(Sigma Chemicals) 및 lOμM 펩타이드(Poly Glu:Tyr 4:1)이다. 검정을 30℃에서 4OnM Rlk의 존재하에 수행하였다. 결합된 효소 시스템의 최종 성분의 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 300μM NADH, 30㎍/ml 피루베이트 키나제 및 10㎍/ml 락테이트 디하이드로게나제였다.
검정 원액 완충액 용액을 ATP 및 대상 시험 화합물을 제외한 상기한 시약 전부를 포함시켜 제조하였다. 60㎕의 원액 용액을 96개의 웰 플레이트에 위치시킨 다음, 2㎕의 DMSO 원액 함유 시험 화합물의 일련의 희석액(통상적으로 최종 농도 7.5μM에서 출발함)을 가하였다. 플레이트를 10분 동안 30℃에서 미리항온처리하고, 5㎕의 ATP를 가하여 반응을 초기화하였다. 초기 반응 속도를 Molecular Devices SpectraMax Plus 플레이트 판독기로 10분 시간 경과 동안 측정하였다. IC50 및 Ki 데이타를 비선형 회귀분석으로부터 Prism 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 계산하였다.
일반적으로, 표 1 및 표 2의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 RLK를 억제하는데 효과적이다.
실시예 12: JAK3 억제 검정:
화합물을 하기 나타낸 검정을 사용하여 JAK를 억제하는 능력에 대해 스크리닝하였다. 반응을 100mM HEPES(pH 7.4), 1mM DTT, 10mM MgCl2, 25mM NaCl 및 0.01% BSA를 함유하는 키나제 완충액에서 수행하였다.
검정액중 기질 농도는 5μM ATP(200 uCi/μmole ATP) 및 1μM poly(Glu)4Tyr이었다. 반응을 25℃ 및 1nM JAK3에서 수행하였다.
96개의 웰 폴리카보네이트 플레이트의 각각의 웰에 1.5㎕의 후보 JAK3 억제제를 2μM poly(Glu)4Tyr 및 10μM ATP를 함유하는 50㎕의 키나제 완충액과 함께 가하였다. 이어서, 이를 혼합하고, 2nM JAK3 효소를 함유하는 50㎕의 키나제 완충액을 가하여 반응을 개시하였다. 실온에서(25℃) 20분 후, 반응을 또한 0.4mM ATP을 함유하는 50㎕의 20% 트리클로로아세트산(TCA)으로 중지시켰다. 이어서, 각각의 웰의 전체 내용물을 TomTek Cell Harvester를 사용하여 96개의 웰 유리 섬유 필터 플레이트로 옮겼다. 세척후, 60㎕의 신틸레이션 유체를 가하고, 33P 혼입을 Perkin Elmer TopCount에서 검출하였다.
일반적으로, 표 1 및 표 2의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 JAK(예를 들면, JAK-3)를 억제하는데 효과적이다.

Claims (60)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007009057518-PCT00053
    상기 화학식 I에서,
    환 A는
    Figure 112007009057518-PCT00054
    로부터 선택된 임의로 치환된 5원의 환이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 할로겐, CN, NO2 또는 UmR이고;
    R2는 독립적으로 Tn-R'로부터 선택되고;
    X1, X2 및 X3은 서로 독립적으로 CR1, N, S 또는 O이고;
    R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 Vp-R'이고;
    T, U 또는 V는 서로 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-에 의해 치환되고;
    m, n 및 p는 서로 독립적으로 O 또는 1이고;
    R은 서로 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
    R'는 서로 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고; 또는
    R 및 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들이 결합되는 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고;
    단, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 Vp-R'이고, 여기서, R'는 수소가 아니고;
    n이 0이면, R'는 H가 아니고;
    환 A가
    Figure 112007009057518-PCT00055
    이고, R4가 2-페녹실페닐이면, R2는 COOH 또는 CONHRX가 아니고, 여기서, RX는 n-프로필, 페닐, 사이클로헥실, 벤질, -CH2CH2OH, -CH2-사이클로프로필, -CH2CH2OCH3, 3-피리딜, 4-하이드록시-사이클로헥실 또는 -CH2-C≡CH이다.
  2. 제1항에 있어서, R3, R4 및 R5 중 하나가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6원의 완전히 치환되지 않은 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 9 또는 10원의 완전히 치환되지 않은 비사이클릭 환 시스템인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3, R4 및 R5 중 하나가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 임의로 치환된 C1-6 지방족; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8 내지 12원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 임의로 치환된 C1-6 지방족; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8 내지 12원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 C≡CH인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6원의 완전히 치환되지 않은 모노사이클릭 환인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 0 내지 3개의 질소 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원의 완전히 치환되지 않은 모노사이클릭 환인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 6원의 완전히 치환되지 않은 모노사이클릭 환이 0 내지 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 화합물.
  11. 제7항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화된 모노사이클릭 환인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부 터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원의 포화된 모노사이클릭 환인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, V가 -NR-, -S- 또는 -O-인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 Vp-R'이고, 여기서, p는 0이고, R'는 수소인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐 또는 Vp-R'이고, 여기서, p는 0이고, R'는 수소 또는 C1-6 지방족인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R5가 할로겐 또는 Vp-R'이고, 여기서, p는 0이고, R'는 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 A가
    Figure 112007009057518-PCT00056
    인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, X2가 CR1인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 환 A가
    Figure 112007009057518-PCT00057
    Figure 112007009057518-PCT00058
    인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 환 A가
    Figure 112007009057518-PCT00059
    인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 UmR인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 TnR'이고, 여기서, n은 1인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, T가 -NR-, -O-, -CO-, -CONR- 또는 -NRCO-인 화합물.
  26. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 TnR'이고, 여기서, n은 0인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112007009057518-PCT00060
    화학식 III
    Figure 112007009057518-PCT00061
    화학식 IV
    Figure 112007009057518-PCT00062
    화학식 V
    Figure 112007009057518-PCT00063
    화학식 VI
    Figure 112007009057518-PCT00064
  28. 제27항에 있어서, 화학식 II 및 화학식 III으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112007009057518-PCT00065
    화학식 III
    Figure 112007009057518-PCT00066
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, R1이 UmR이고, 여기서, m은 0이고, R은 H 또 는 CH3인 화합물.
  30. 제27항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 TnR'이고, 여기서, n은 1인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, T가 -NR-, -O-, -CO-, -CONR- 또는 -NRCO-인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, T가 -NR-인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R 및 R'가 둘 다 C1-6지방족인 화합물.
  34. 제27항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 TnR'이고, 여기서, n은 0인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R'가 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-부착된 헤테로사이클릴인 화합물.
  36. 제27항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 서로 독립적으로 Vp-R'인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 C≡CH인 화합물.
  38. 제27항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5 중 하나가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6원의 완전히 치환되지 않은 (즉, 방향족) 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 9 또는 10원의 완전히 치환되지 않은 비사이클릭 환 시스템인 화합물.
  39. 제27항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5 중 하나가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8 내지 12원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 비사 이클릭 환 시스템인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8 내지 12원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고; R3 및 R5가 Vp-R'이고, 여기서, p는 0이고, R'는 수소인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원 의 포화되거나 부분 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 독립적으로 치환된 5 또는 6원의 완전히 치환되지 않은 모노사이클릭 환인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 0 내지 3개의 질소 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원의 완전히 치환되지 않은 모노사이클릭 환인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 6원의 완전히 치환되지 않은 모노사이클릭 환이 0 내지 1개의 질소 헤테로원자를 갖는 화합물.
  46. 제42항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원의 포화된 모노사이클릭 환인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R4가 Vp-R'이고, 여기서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선태된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원의 포화된 모노사이클릭 환인 화합물.
  48. 제27항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, V가 -NR-, -S- 또는 -O-인 화합물.
  50. 제27항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  51. 제27항 또는 제29항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 Vp-R'이고, 여기서, p는 0이고, R'는 수소인 화합물.
  52. 제27항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐 또는 Vp-R'이고, 여기서, p는 0이고, R'는 수소 또는 C1-6 지방족인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R5가 할로겐 또는 Vp-R'이고, 여기서, p는 0이고, R'는 수 소 또는 C1-3 알킬인 화합물.
  54. 제1항에 있어서,
    Figure 112007009057518-PCT00067
    Figure 112007009057518-PCT00068
    Figure 112007009057518-PCT00069
    Figure 112007009057518-PCT00070
    Figure 112007009057518-PCT00071
    로부터 선택되는 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허 용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 또는 이식된 기관 또는 조직의 거부 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 포함하는 면역학적으로-매개된 질환의 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  57. 환자에게 제1항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 투여하거나, 생물학적 샘플을 제1항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 접촉시켜 (a) 환자; 또는 (b) 생물학적 샘플에서 Tec 계열(예를 들면, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) 키나제 활성을 억제하는 방법.
  58. 제1항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환 또는 면역학적으로-매개된 질환으로부터 선택된 질환을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 또는 이식된 기관 또는 조직의 거부 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 포함하는 면역학적으로-매개된 질환의 치료용 제제로부터 선택된 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 추가의 치료제는 치료될 질환에 적합하고; 당해 조성물과 함께 단일 투여형으로서 투여하거나, 다중 투여형의 일부로서 당해 조성물과 개별적으로 투여되는 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 질환 또는 질병이 천식, 급성 비염, 알레르기성 비염, 아토피성 비염, 만성 비염, 막형 비염, 계절성 비염, 사르코이드증, 농부의 폐(farmer's lung), 섬유질 폐, 특발성 간질성 폐렴, 류머티스 관절염, 음성혈청반응성 척추관절병증(강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터 질환을 포함함), 베체트 질환, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 건선, 전신 경화증, 아토피 피부염, 접촉 피부염 및 기타 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 두부종(angiodermas), 혈관염(vasculitides), 홍반, 피부 호산구다증, 포도막염, 원형 탈모증, 봄철 결막염, 복강내 질환(Coeliac disease), 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 췌장염, 크론병, 궤양성 대장염, 음식물 관련 알레르기, 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역 결핍증(AIDS), 홍반성 낭창, 전신 낭창, 홍반, 하시토모 갑상선염, 중증근무력증, I형 당뇨병, 네프로시스 증후군, 호산구다증, 과다 IgE 증후군, 나종성 나병(lepromatous leprosy), 세자리 증후군(sezary syndrome) 및 특발성 혈소판 감소성 자반증, 관상동맥확장술 이후의 재협착, 종양, 죽상경화증, 전신 홍반성 낭창; 이에 제한되는 것은 아니지만, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막 이식 후의 급성 및 만성 동종이식 거부반응을 포함하는 동종이식 거부반응; 및 만성 이식편 대 숙주 질환인 방법.
KR1020077002346A 2004-06-30 2005-06-29 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌 KR20070043813A (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58438304P 2004-06-30 2004-06-30
US60/584,383 2004-06-30
US58472104P 2004-07-01 2004-07-01
US60/584,721 2004-07-01
US51135805A 2005-04-04 2005-04-04
US11/098,751 2005-04-04
USPCT/US05/11358 2005-04-04
US11/098,751 US7514448B2 (en) 2004-04-02 2005-04-04 Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070043813A true KR20070043813A (ko) 2007-04-25

Family

ID=38178087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077002346A KR20070043813A (ko) 2004-06-30 2005-06-29 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20070043813A (ko)
NZ (1) NZ552542A (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
NZ552542A (en) 2010-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1765819B1 (en) Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7122552B2 (en) Inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases
US7271179B2 (en) Inhibitors of JAK protein kinase
US7855214B2 (en) Fused cyclic systems useful as inhibitors of TEC family protein kinases
US9137973B2 (en) Pyrazolopyridine kinase inhibitors
EP2010542B1 (en) 4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-f]pteridines as plk1 protein kinase inhibitors for the treatment of proliferative disorders
EP2102210B1 (en) Compounds useful as protein kinase inhibitors
US20060122213A1 (en) Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
JP5122280B2 (ja) タンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なアザインドール
KR20070095952A (ko) 염증성 질환, 증식성 질환 및 면역학적으로 매개된 질환치료용 Ｔｅｃ 계열 단백질 키나제의 억제제로서 유용한피리드-2-온
JP2008524233A5 (ko)
JP2009506123A (ja) 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン
AU2009274017A1 (en) Pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2011041634A1 (en) Pyrazole inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
KR20070043813A (ko) 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌
JP2013064015A (ja) タンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なアザインドール
EP2243781A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives as inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases
AU2015201376A1 (en) Pyrazolopyridine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application