KR20040111357A - 미생물 감염증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

미생물 감염증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미생물 감염증의 치료 및 감염증에 대한 내성 향상을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 미생물 감염증의 병리학적 상태를 치료하기 위한 세균 용해물 조성물을 효과량으로 투여함을 포함한다. 본 발명을 이용하여, 효과량의 조성물을 투여함으로써 면역 시스템을 향상시켜 감염을 예방할 수도 있다.

Description

미생물 감염증을 치료하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF MICROBIAL INFECTIONS}
감염성 질환을 치료하는데 파지(phage)를 사용한다는 착상은 1917년 헤렐르(d'Herelle)에 의해 처음으로 제안되었다. 1920년대에는, 박테리오파지의 발견이 세균 감염증 치료의 해답인 것으로 생각되었다. 박테리오파지는 세균에 침입하여 세균을 파괴하는 바, 동물 또는 식물 숙주에 침입하는 세균을 패퇴시키는 선택적인 치료 해결책으로 보였다. 불행하게도, 파지는 숙주 생물체 내에서 세균을 죽이는 데에는 시험관 내에서 세균을 죽이는 것만큼 효과적이지 못했다. 1940년대에, 세균 감염증에 대한 바람직한 치료법으로서 항생제가 개발되어, 감염성 질환을 치료하는데 박테리오파지를 사용하기 위한 연구는 내리막길을 걷게 되었다.
몇몇 국가, 그 중에서도 동유럽 및 인도에서는, 감염성 질환을 치료하고 면역 반응을 향상시키기 위해 박테리오파지 및 세균 용해물(bacterial lysate)을 사용하는데 관해 꾸준히 연구가 이어져왔다. 이러한 연구중 상당수가 여전히 다른 산업화된 국가에서 널리 받아들여지지 않고 있지만, 항생제 내성 세균의 출현 결과 이 연구에 대한 관심이 새롭게 커지고 있다. 세균이 대부분의(전부는 아니더라도) 항생제에 대해 내성이기 때문에, 한 때 항생제로 쉽게 치료될 수 있었던 많은 감염성 질환이 현재는 심각한 건강상의 위협이 되고 있다. 의학 분야에서는 더욱 내성인 감염성 균주를 발생시키지 않는 방식으로 이들 내성 세균에 대해 반응할 수 있는 치료법을 찾고 있다.
미국 질병 통제 및 예방 센터에서는 처방되는 항생제의 20% 내지 50%가 불필요하다고 판단하고 있다. 의약품 및 농업에서의 항생제의 과다 사용은 내성 세균 균주의 발생을 크게 촉진시켜 왔다. 항생제가 만연된 미생물 환경에서는, 약물에 저항할 수 있는 소수의 세균만이 증식한다. 세균은 이전에 "최후의 수단" 항생제로 생각되었던 것에 점점 더 내성이 되어가고 있다.
부분적으로는 세균 감염증에 대한 항생체 치료 같은 약제에 대한 의존 때문에, 대부분의 산업화된 국가에서 박테리오파지 요법이 크게 주목받거나 수용되지 못하였다. 증가하는 세균 내성의 출현과 함께, 박테리오파지 요법은 세균 감염증의 약학적 치료에 대한 가능한 대안으로서 새롭게 모색되고 있다. 약학적인 항생제 요법에 의존하지 않는, 미생물 감염증을 치료 및 예방하기 위한 조성물 및 방법이 필요하다. 이러한 방법 및 조성물은 인간, 동물 및 식물을 비롯한 생물체에서의 감염증을 치료 또는 예방할 수 있어야 한다.
발명의 개요
본 발명은 미생물 감염증의 치료 및 예방 조성물 및 방법에 관한 것이다. 바람직한 방법은 세균 용해물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 본 발명은 안정하게 번식하고 박테리오파지 또는 생성된 용해물을 받아들이는 인간 또는 동물에 유해한 효과를 갖거나 독소를 생성시키지 않는 임의의 세균을 사용함을 고려한다. 바람직한 세균 용해물은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(S. aureus), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae)(K. pneumoniae) 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(P. aeruginosa)의 균주로부터 유도되는 것을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 가장 바람직한 세균 균주는 기탁 번호 CCM 4992, CCM 4993, CCM 4994, CCM 4995, CCM 4996, CCM 4997, CCM 4998을 갖는, 체코 콜렉션 오브 마이크로오가니즘즈(Czech Collection of Microorganisms; CCM)에 기탁된 세균 균주를 포함한다. 가장 바람직한 박테리오파지는 독일 잠룽 폰 미크로오르가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH; DSM)에 기탁되어 14614, 14615 및 14616의 기탁 번호를 갖는 박테리오파지를 포함한다.
본 발명은 스타필로코커스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니아에 또는 슈도모나스 아에루기노사의 하나 이상의 세균 균주의 박테리오파지에 의한 감염으로부터 유도되는 세균 용해물을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 기탁 번호 CCM 4992, CCM 4993, CCM 4994, CCM 4995, CCM 4996, CCM 4997 및 CCM 4998로 CCM에 기탁된 하나 이상의 스타필로코커스 아우레우스 세균 균주로부터 유도되는 세균 용해물을 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 기탁 번호 DSM 14614, DSM 14615 및 DSM 14616으로 DSM에 기탁된 박테리오파지로부터 유도되는 세균 용해물도 포함한다. 본 발명은 기탁 번호 CCM 4992, CCM 4993, CCM 4994, CCM 4995, CCM 4996, CCM 4997 및 CCM 4998로 CCM에 기탁된 스타필로코커스 세균 단리물을 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 기탁 번호 DSM 14614, DSM 14615 및 DSM 14616으로 DSM에 기탁된 박테리오파지를 포함한다.
인간 또는 동물에서 미생물 감염의 병리학적 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 본 발명의 세균 용해물을 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 적합한 약학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 미생물 감염의 병리학적 상태는 만성 상기도 질환, 상처 감염, 골수염, 심장 내막염, 피부 다중 미생물(polymicrobial) 감염증, 기관지 천식, 만성 부비동염, 낭포성 섬유증 또는 여드름 같은 질병을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 조성물을 백신 조성물로서, 또한 특정 미생물 감염증의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 특정 세균 균주를 박테리오파지로 감염시킴으로써 생성되는 하나 이상의 세균 용해물로 이루어질 수 있다. 만성 또는 재발 호흡기 또는 귀 감염증, 수술후 감염, 세균성 폐렴, 패혈증, 피부 감염증, 상처 감염, 골수염, 알러지, 천식, 부비동염 및 여드름을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 국부 또는 전신 세균 감염증의 치료 및 예방 방법에 조성물을 사용할 수 있다. 또한, 면역 자극 방법에도 본 발명의 조성물을 사용할 수 있다.
본 발명은 일반적으로 미생물 감염증의 치료 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 미생물 감염증에 대한 인간 또는 동물에서의 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 효과량의 하나 이상의 세균 용해물 또는 그의 혼합물을 투여함을 포함하는, 미생물 감염증을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 본 발명의 면역원성 조성물은 적어도 생물체 내에서의 미생물 분포를 조절하거나 미생물 분포에 영향을 끼치기 위한 하나 이상의 면역원성 또는 면역 자극 물질 또는 배합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 세균 용해물 또는 그의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 미생물 감염증에 대한 예방 접종 조성물 및 방법도 포함한다. 용해물을 개별적으로 또는 함께 사용할 수 있다. 효과적인 면역량의 세균 용해물을 인간 또는 동물에게 투여함으로써, 세균성 질환에 대해 인간을 비롯한 동물을 면역시키는데, 본 발명의 백신을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 선택된 세균을 선택된 박테리오파지로 감염시킴으로써 생성되는 세균 용해물을 포함한다. 본 발명은, 선택된 세균 균주 내에서 안정적으로 번식하고, 상당량의 독소, 또는 숙주 세균 또는 용해물을 받아들이는 인간 또는 동물에게 해로운 생성된 용해물에 유해한 효과를 갖는 다른 성분을 생성시키지 않는 임의의 박테리오파지의 사용을 고려한다. 이러한 박테리오파지의 결정 및 선택은 미생물학자에게 공지되어 있는 기법을 이용하여 수행되며, 일반적인 숙주 균주에서의 장기 안정성, 발병력의 장기 지속성, 용해의 안정성과 재현성 및 생성된 용해물의 재생성에 대한 시험을 포함한다. 숙주 균주는 박테리오파지의 용해 특성에극도로 민감한 균주이다. 이는 특정 박테리오파지에 민감한 균주로부터 선택된다.
본 발명의 조성물은 선택된 세균으로부터 유도되는 세균 용해물을 추가로 포함한다. 본 발명은 안정하게 번식하고 박테리오파지 또는 용해물 수용자에게 유해한 효과를 갖는 독소를 생성시키지 않는 임의의 세균의 사용을 고려한다. 이러한 세균의 결정 및 선택은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 기법을 이용하여 수행되며, 구체적으로 알파 독소, 베타 독소, 델타 독소, 감마 독소, 장독소 A, B, C 및 D, 독소 충격 증후군 독소(TSST), 탈락소 A 및 B, 백혈구 파괴소, 지방산 개질 효소 및 용혈소 같은 독소의 부재에 대해 시험함을 포함한다. 시험은 또한 파지-유도된 용해에 의해 생성된 용해물의 안정성 및 재생성, 세균 균주의 장기 민감성 및 파지-내성 콜로니의 출현 없이 파지에 의한 용해에 대한 세균의 지속적인 감수성에 대한 시험도 포함한다.
특정 용해물 조성물의 사용 방법에 의해 용해물 조성물을 선택한다. 예를 들어, 목적하는 용도가 스타필로코커스 감염증에 대한 면역을 제공하는 것이라면, 세균 숙주 생물체로서 스타필로코커스 세균의 하나 이상의 균주를 사용한다. 이와 동일한 예에서는, 스타필로코커스 세균에 대해 특이적이거나 적어도 스타필로코커스 세균에서 감염증을 발생시킬 수 있는 하나 이상의 박테리오파지를 사용하여 스타필로코커스 용해물을 생성시킨다. 다르게는, 하나의 세균 균주를 성장시켜 세균 배양액 또는 세균 브로쓰(broth)를 생성시킨 다음, 세균 배양액의 별도의 분취량을 상이한 박테리오파지로 각각 감염시켜 개별적인 용해물을 생성시킬 수도 있다. 이들 개별적인 용해물을 개별적으로 사용할 수 있거나 또는 합쳐서 조성물을 제조할수 있다. 또 다른 실시태양에서는, 상이한 세균 균주를 성장시킨 다음 각각을 동일한 박테리오파지로 감염시켜, 개별적으로 사용할 수 있거나 또는 합쳐서 조성물을 제조할 수 있는 용해물 조성물을 수득한다. 본 발명의 또 다른 실시태양은 각각 상이한 박테리오파지로 감염되는 상이한 세균 균주의 사용을 고려하며, 생성된 용해물은 개별적으로 사용하거나 또는 합쳐서 조성물을 제조한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 세균 균주, 더욱 바람직하게는 둘 이상의 세균 균주로부터의 용해물을 포함하는 조성물을 포함한다. 바람직한 조성물은 스타필로코커스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니아에 및 슈도모나스 아에루기노사중 하나로부터의 용해물을 포함한다. 바람직한 조성물은 2001년 10월 11일자로 기탁 번호 CCM 4992, CCM 4993, CCM 4994, CCM 4995, CCM 4996, CCM 4997 및 CCM 4998로 체코 콜렉션 오브 마이크로오가니즘즈(CCM)에 기탁된 스타필로코커스 아우레우스의 세균 균주로부터 유도된 용해물을 포함한다. 바람직한 조성물은 추가로 2001년 10월 11일자로 기탁 번호 CCM 4992, CCM 4993, CCM 4994, CCM 4995, CCM 4996, CCM 4997 및 CCM 4995로 CCM에 기탁된 세균 균주를 포함한다.
본 발명의 방법은 박테리오파지를 사용하여 목적하는 박테리오파지 용해물을 생성시킴을 포함한다. 더욱 바람직한 방법은 스타필로코커스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니아에 및 슈도모나스 아에루기노사에 대한 박테리오파지에 의해 생성된 용해물을 포함한다. 가장 바람직한 방법은 2001년 11월 19일자로 독일 잠룽 폰 미크로오르가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(DSM)에 기탁되어 14614, 14615 및 14616의 기탁 번호를 갖는 박테리오파지로부터 유도된 용해물을 포함한다. 바람직한 조성물은 2001년 11월 19일자로 독일 잠룽 폰 미크로오르가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(DSM)에 기탁되어 14614, 14615 및 14616의 기탁 번호를 갖는 박테리오파지를 추가로 포함한다. 박테리오파지는 단독으로 또는 함께 사용되어 하나 이상의 상이한 세균 균주를 용해시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법은 목적하는 농도까지 성장하는 하나 이상의 목적하는 세균 균주를 포함한다. 예를 들어, 세균 배양액의 바람직한 농도 범위는 1×106내지 1×1012개 세포/ml, 바람직하게는 1×107개 세포/ml, 1×108개 세포/ml, 1×109개 세포/ml, 1×1010개 세포/ml, 1×1011개 세포/ml이다. 선택된 시간에, 효과적인 농도의 하나 이상의 박테리오파지를 세균 배양액에 첨가한다. 예를 들어, 세균 파지 배양액의 바람직한 농도 범위는 1×108내지 1×1012, 바람직하게는 1×109, 1×1010, 1×1011이다. 박테리오파지에 의한 감염 및 용해를 진행시킨다. 세균 배양액의 박테리오파지 또는 파지에 의한 감염은 3 내지 48시간동안 이루어질 수 있다. 이어, 생성된 세균 용해물을, <0.1㎛ 내지 0.45㎛의 공극 크기를 갖는 필터를 사용하여 필터 멸균시킨다.
필터상에 보유되는 물질(즉, 잔류물) 및 필터를 통해 유동하는 물질(즉, 여액)을 둘 다 보관한다. 치료 및 면역 자극 방법에서의 조성물에 여액을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 여액은 세포벽의 성분, 세포막, 단백질, 리보좀 분획, 당단백, DNA, RNA 등과 같은 세포 물질을 포함한다. <0.1㎛의 공극 크기를 갖는 필터를 사용하는 초미세 여과로부터의 잔류물은 보다 큰 세포 물질, 용해되지 않은 세포 및 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 박테리오파지를 포함한다.
용해물을 제조하는데 박테리오파지를 사용하면, 모든 유형의 세균에 대해 효과적이며, 세균으로부터 생성되는 용해물을 제조할 수 있고 약제에 통상적인 내성 문제를 피할 수 있다. 박테리오파지 용해물을 사용하면, 단일 세균 균주 또는 세균 균주의 조합으로부터 제조되는, 면역 시스템을 조절할 수 있는 생성물을 제조할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법은 세균 부류에서 발견되는 가장 통상적인 항원 패턴을 나타내는 선택된 세균을 위해, 독소를 생성시키지 않는 특정 세균 부류의 균주를 선별함을 포함한다. 형광 항체 식별법, FACS 선택법, ELISA, 웨스턴 블롯(Western blot), SDS 겔 전기영동 같은 면역원성 방법에 의해, 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 다른 검출 방법에 의해, 항원 패턴을 결정할 수 있다. 파지 동족체를 도입함으로써 선택된 세균의 배양액을 감염시킨다. 소정 시간내에 세균을 다량 용해시키는 균주 및 가장 통상적인 항원 패턴을 나타내는 균주를 위해 조합을 선별한다. 안정성을 유지시키기 위하여, 세균 균주 및 파지를 바람직하게는 동결건조에 의해 보존한다. 세균 균주 및 파지의 안정성은 안정성 분석법, 반복 배양 및 배지에서의 부차 배양을 통해 결정된다. 또한, 세균 균주 및 파지를 항원 감염 및 용해물의 항원 패턴의 재현성에 대해 점검한다. 생성된 용해물 하나 이상, 바람직하게는 둘 이상을 조합하여 면역 조절제 조성물을 생성시킨다. 따라서, 용해로부터 생성된 용해물을 SDS 겔 전기영동에 의해 정량 및 정성 분석할 수 있다.
만성 또는 재발 호흡기 또는 귀 감염증, 감염증의 예방, 및 수술후 감염, 세균성 폐렴, 패혈증, 피부 감염증, 상처 감염, 골수염, 피부 다중 미생물 감염증, 알러지, 천식, 심장 내막염, 관절염, 농양, 부비동염 및 여드름 같은 미생물 감염증의 병리학적 상태의 치료를 비롯한(이들로 한정되는 것은 아님), 국부 또는 전신 세균 감염증의 치료 방법에 조성물을 사용할 수 있다. 또한, 면역 시스템을 활성화시키는 백신 같은 면역 자극 방법에 박테리오파지 용해물을 사용할 수 있다. 일반적인 면역 반응을 활성화시키고 회복 시간을 감소시키며 원내 감염을 방지하기 위하여, 무릎 관절 또는 고관절 교체 같은 예정된 수술 전에 수개월동안 조성물을 투여할 수도 있다.
본 발명에 의해 고려되는 치료 방법은 감염증을 앓거나 면역 자극이 필요한 생물체에게 효과량의 세균 용해물 조성물을 투여함을 포함한다. 세균 용해물 조성물의 공지되어 있는 양을 이용함으로써, 또는 낮은 투여량으로 치료를 개시하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 증가시킴으로써, 이러한 세균 용해물 조성물의 효과량을 결정할 수 있다. 효과량을 결정하는 이러한 기법은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있으며, 이를 결정하기 위한 과도한 실험을 필요로 하지 않는다. 경구, 볼 안쪽(buccal), 비강, 에어로졸, 국부, 경피, 주사, 서방출, 조절된 방출, 이온삼투요법, 초음파 치료(sonophoresis), 정맥내, 근육내, 복강내, 척추관내, 경막내, 뇌실내, 동맥내, 피하 및 비강내 경로를 비롯한(이들로 국한되지는 않음) 상이한 투여 경로는 일반적으로 목적하는 결과를 달성하는데 상이한 효과량을 필요로 한다. 예를 들어, 경구 투여는 국부 투여되는 효과량과는 상이한 효과량을 필요로 할 수 있다. 일반적으로, 0.0001mg/kg/1일 내지 500mg/kg/1일의 범위가 세균 용해물 조성물의 효과량을 제공한다.
바람직한 방법은 무릎 관절 또는 고관절 교체 같은(이들로 한정되지는 않음) 재건 수술 전 3 내지 6주동안 용해물을 투여함을 포함한다. 예를 들어, 용해물은 1주일에 2회 경피 주사되는 0.05cc의 투여량으로 투여된다. 최초 투여량이 투여된지 3일 후에, 용해물의 내성(tolerance)에 대해 환자를 관찰한다. 국부적인 반응이 관찰되지 않는 경우에는, 투여량을 0.1cc 내지 0.2cc로 증가시킬 수 있다. 이어, 용해물을 매 2일마다 투여한다. 비강 투여 경로의 경우, 바람직하게는 처음 4일동안에는 각 콧구멍에 2 내지 4방울을 떨어뜨리고, 4일 후에는 매 2일마다 동일한 투여를 반복한다. 치료 기간은 일반적으로 3 내지 4개월이다. 환자의 면역 상태에 따라 치료 기간동안 여러가지 투여 방법을 조합할 수 있다.
본 발명은 효과량의 면역원성 조성물을 투여함을 포함하는, 숙주에서 면역 반응을 이끌어내는 방법을 추가로 포함한다. 감염 전에 조성물을 투여하는 예방 접종 시스템의 일부로서 예방 차원에서 면역원성 조성물을 사용할 수 있거나, 또는 특정 감염증의 치료에 면역원성 조성물을 사용할 수 있다. 면역 반응은 체액 또는 세포-매개되는 면역 반응일 수 있다. 보조제와 함께 항원을 동시 투여함으로써 면역원성이 개선될 수 있다. 보조제는 투여 부위 근처에 국부적으로 항원을 보유시켜 세포로의 항원의 지연된 서방출을 용이하게 함으로써 작용할 수 있다. 보조제는 면역 세포를 주사 부위로 유인하여 이들 세포를 자극시킴으로써 면역 반응을 도출시킬 수 있다. 광범위한 보조제가 면역 반응을 유발시키는데 도움을 줄 수 있다. 이들은 광유, 프로인트(Freund's) 완전 보조제, 지질 A, 리포좀 및 콜레라 독소 아단위(subunit) B 또는 그의 유전학적으로 개질된 변형체와의 플루로닉(pluronic) 중합체를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 방법 및 조성물의 하기 구체적인 예는 어떤 방식으로든 한정하는 것으로 보이지는 않으며, 단순히 본 발명의 용도에 대한 예시적인 실시태양을 제공할 뿐이다. 본 발명은 세균 및 다른 미생물 감염증의 치료 및 일반적인 면역 시스템의 자극을 위한 세균 용해물의 사용을 고려하며, 다른 질환 치료 또는 조성물은 본원에 교시된 구체적인 예에 의해 한정되지 않는다.
스타필로코커스 아우레우스 감염증 예방 및 치료
스타필로코커스 세균, 구체적으로 스타필로코커스 아우레우스는 더욱 흔하고 발병성인 몇몇 병원체이다. 일부 스타필로코커스 감염증은 강력한 화농, 국부적인 조직의 괴사 및 농양의 형성을 그 특징으로 한다. 스타필로코커스 감염은 종기, 큰 종기 및 농가진, 및 피부로부터 뼈, 관절, 연조직 및 기관으로 퍼지는 깊은 병변 같은 피부 감염증을 초래한다. 스타필로코커스 아우레우스는 화상 피부 증후군, 독소 충격 증후군 및 스타필로코커스 식중독을 야기시키는 독소를 생성시킬 수 있다. 이는 상처 감염의 주요 원인이고, 원내 유행의 지속적인 원인이다. 스타필로코커스 아우레우스는 현재 많은 부류의 항생제에 내성이고, 현재 최후의 수단으로서 반코마이신으로 치료되고 있다. 그러나, 반코마이신에 대해 내성인 균주가 이미 나타나기 시작하였다.
스타필로코커스 아우레우스는 천연 또는 적응 면역 반응에 대해 작용하는 많은 발병성 인자를 갖는다. 임의의 특정 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 현재 스타필로코커스 아우레우스에 대한 선천적인 반응의 일부는 톨(Toll)-유사 수용체(TLR) 부류를 포함하는 것으로 생각된다. TLR은 병원체의 패턴 인식 시스템과 세포내 신호화를 연결시키는 막통과 수용체이다. 인간에서, TLR 부류는 TLR(TLR 1-10), TLR에 관련된 몇몇 단백질(RP105, Nod1, Nod2) 및 지질다당류(LPS) 수용체(CD14)로 제공된다. 몇몇 TLR은 패턴 인식 시스템에 특이적인 기능을 갖는 것으로 보인다. 예를 들어, TLR-2는 그램-양성 세포벽 성분(펩타이도글라이칸)에 반응하여 세포를 활성화시키는 것으로 생각된다. TLR-4는 LPS(그램-음성 세균)의 인식에 중요하다(CD14와의 착체). TLR-9는 세균 DNA의 CpG 모티프를 인식한다. 선천적인 면역 시스템의 활성화는 단일구, 호중구 및 내피세포에 의해 매개되는 초기 염증 반응을 유도한다. 적응 면역 시스템의 참여가 있거나 없는 상태에서, 백혈구 모집, 염증전(pro-inflammatory) 사이토카인(TNF-알파, IL-1 베타), 반응성 산소 생성물 및 항원 제공 세포인 T 세포에 작용하는 작동 사이토카인(예: IL-12)의 생성으로 이어지는, 또한 B 세포에서의 간접적인 사이토카인 캐스케이드에 의한 반응이 발생될 수 있다.
TLR-2 또는 신호화 분자(MyD88)가 결핍된 마우스는 스타필로코커스 아우레우스 감염에 대해 매우 감수성이었다(J. Immunol. 165, 5392-5396, 2000). 또한, 야생형 마우스는 현재 TLR-9를 통해 작용하는 것으로 생각되는 CpG DNA로 처리한 다음 급성 다중 미생물성 패혈증에 대해 더욱 내성이 되었다(J. Immunol. 165, 4537-4543, 2000). TLR-2는, 스타필로코커스 아우레우스 패혈증 쇼크에 수반되는 TLR-2 다형성의 검출에 의해 입증되는 바와 같이, 인간의 스타필로코커스 아우레우스 감염증에 중요한 역할을 할 수 있다(Infect. Immun. 68, 6398, 2000). 스타필로코커스 아우레우스 세포벽 성분을 사용한 TLR-2 수용체의 활성화는 Th-1 경로(TNF-알파, 인터페론 감마, IL-1 등)를 상향 조절한다. 이들 염증전 사이토카인의 증가는 선천적인 면역 및 적응 면역의 다중 반응을 활성화시키고 조절한다.
스타필로코커스 아우레우스는 정상적인 면역 반응을 방해하는 몇 가지 메카니즘을 갖는다. 이 세균은 항균 단백질에 대해 내성을 길렀을 뿐만 아니라 호중구 내부에서도 살아남을 수 있다. 또한, 스타필로코커스 아우레우스의 다양한 균주는 일군의 독소 및 효소, 및 감염성과 세균 생존 및 증식을 향상시키는 다른 생성물중 몇몇을 갖는다. 독소 및 효소와 다른 가용성 생성물에 대해 특이적인 항체는 독소의 활성을 무력화시키는 한편, 세포 및 세포 성분에 대해 특이적인 항체는 표적 세포를 옵소닌화시키고(opsonize) 이들의 포식작용을 향상시킨다.
본 발명에 의해 스타필로코커스 감염증, 특히 스타필로코커스 아우레우스 감염증을 치료한다. 스타필로코커스의 단일 균주 또는 다중 균주로부터의 용해물 및 박테리오파지를 포함하는 선택된 스타필로코커스 용해물 조성물을, 비강 점적약 및 피하 경로 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 경로를 통해 투여한다. 스타필로코커스의 상이한 균주로부터의 용해물 또는 상이한 세균파지 접종으로부터 생성되는 용해물을 바람직하게는 동량으로 혼합한다.
스타필로코커스 용해물(SPL)은 성인의 모든 스타필로코커스 감염증, 및 소아과의 만성 질병(만성 상기도 질환, 기관지 천식, 만성 부비동염, 낭포성 섬유증) 및 피부과의 만성 질병(여드름)의 치료에 임상적으로 효과적이다.
다가 박테리오파지로 스타필로코커스 아우레우스 배양액을 용해시킴으로써 SPL을 제조한다. 대부분의 스타필로코커스 파지는 시포비리다에(Siphoviridae)과, 예컨대 이중 가닥 선형 DNA 및 길고 수축되지 않는 꼬리를 갖는 파지에 속한다. SPL은 리보좀, 세포질, 핵, 세포벽 및 막으로부터 기원하는 항원 성분의 복합체이다. TLR-2를 통한 펩타이도글라이칸, TLR-9를 통한 CpG DNA를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 특정 경로를 특이적으로 자극시키는데 SPL의 정제된 성분을 사용할 수 있다.
다르게는, 스타필로코커스 감염증에 대해 저항하도록 SPL 조성물로 동물 및 인간을 예방 접종할 수 있다. 이러한 처치는 피하 주사, 비강 점적 투여 및 골수염 누공 세척을 포함하는 투여 경로를 통해 용해된 세균 및 파지를 포함하는 SPL 조성물을 투여함을 포함한다. 스타필로코커스 감염증이 발생되기 전에 예방 차원에서, 또한 스타필로코커스 감염 동안, 용해물 조성물을 투여할 수 있다. 예방 투여의 바람직한 시점은 3살이 된 후 가능한 감염 상황의 3 내지 6주 전, 또는 일반적으로 예방 접종 프로그램의 일부로서이다.
클렙시엘라 뉴모니아에 감염증 예방 및 치료
본 발명이 효과적인 다른 세균 군은 클렙시엘라 세균, 특히 클렙시엘라 뉴모니아에이다. 클렙시엘라 뉴모니아에는 소화관에서 통상적으로 발견되는 비-기회감염 병원체이다. 소화관 외부에서, 이는 폐렴 및 요도 감염을 야기하는 원내-감염 감염증의 증대하는 공급원이다. 만성 기도 질환, 당뇨병, 알콜 중독을 앓는 환자 및 고령의 사람, 및 호흡 요법 장치, 정맥내 및 요도 카테터를 사용하는 사람이 감염성 클렙시엘라를 받아들이는데 특히 민감하다.
전통적으로, 기도의 클렙시엘라 감염은 종종 폐의 일부 구역의 파괴로 이어지는 심각하고 급속하게 개시되는 질병을 야기한다. 치료를 하여도, 클렙시엘라 뉴모니아에로 인한 사망률은 50%이다. 감염된 사람은 일반적으로 고열, 오한, 인플루엔자-유사 증상 및 다량의 점액을 생성시키는 기침을 나타낸다. 통상적인 세균성 폐렴은 종종 합병증 없이 해결되지만, 클렙시엘라 뉴모니아에는 흔히 폐 파괴 및 농양을 야기시킨다.
클렙시엘라는 또한 기관지염(이는 통상 원내-감염 감염증임) 같은 덜 심각한 호흡기 감염증을 야기시킬 수도 있다. 클렙시엘라에 의해 야기되는 다른 흔한 원내-감염 감염증은 요도 감염증, 수술 상처 감염 및 균혈증이다. 이들 모든 감염증은 초기에 공격적인 방식으로 치료되지 않으면 쇼크 및 사망으로 진행될 수 있다.
본 발명에 의해 클렙시엘라 감염증, 특히 클렙시엘라 뉴모니아에 감염증의 치료 방법이 제공된다. 클렙시엘라의 단일 균주 또는 다중 균주 또는 박테리오파지를 포함하는 선택된 클렙시엘라 용해물 조성물을, 비강 점적약 및 피하 경로 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 경로를 통해 투여한다. 목적하는 치료가 달성될 때까지 용해물 조성물을 매일 투여한다.
다르게는, 클렙시엘라 감염증에 저항하도록 세균 용해물 조성물로 동물 및 인간을 예방 접종하거나 예방 차원에서 처치할 수 있다. 이러한 처치는 클렙시엘라로 감염되기 전에 비강 점적약 및 피하 투여를 포함하는 투여 경로를 통해 클렙시엘라의 단일 균주 또는 다중 균주로부터의 용해물 및 파지를 포함하는 클렙시엘라 용해물 조성물을 투여함을 포함한다. 사람에 대한 바람직한 예방 투여는 3살이 된 후, 가능한 감염 상황(예: 입원)의 3 내지 6주 전, 또는 일반적으로 예방 접종 프로그램의 일부로서이다.
슈도모나스 아에루기노사 감염증 예방 및 치료
다른 흔한 원내 오염원인 슈도모나스 아에루기노사는 토양, 습지 및 근해 서식지, 및 식물 및 동물 조직에서 성장하는 다재다능한 그램-음성 세균이다. 슈도모나스 아에루기노사는 증류수를 포함하는 수용액에서 성장할 수 있다. 이 능력으로 인해, 정맥내 유체, 호흡기, 마취 장비 및 다른 병원 장비의 빈번한 오염이 발생된다. 낭포성 섬유증 환자, 화상 환자, 암 환자 및 중환자실의 장기 입원 환자는 슈도모나스 아에루기노사 감염의 위험이 특히 높다. 다른 환경 세균과는 달리, 슈도모나스 아에루기노사는 감수성 숙주에서 질환을 야기시키는 현저한 능력을 갖는다. 이는 물 및 토양으로부터 식물 및 동물 조직까지 다수의 생태학적 기생부위에 적응하여 번성하는 능력을 갖는다. 슈도모나스 아에루기노사는 광범위한 조직 손상을 야기할 뿐만 아니라 면역 시스템의 방어 메카니즘을 방해하는 다수의 독성단백질을 생성시킬 수 있다. 이들 단백질은 콜로니 형성 부위 또는 그 부근의 숙주 세포에 들어가 숙주 세포를 죽이는 강력한 독소로부터 다양한 기관의 세포막 및 연결 조직을 영구적으로 파열시키는 분해성 효소에 이른다.
슈도모나스 아에루기노사 감염은 낭포성 섬유증 환자에게 특히 문제가 된다. 낭포성 섬유증은 흔한 치명적인 유전 질환이다(코카서스인 출생자 2,000명당 1명꼴로 발생). 이 질환은 만성 폐 질환, 재발 폐렴, 기침 및 기관지 확장증의 병력을 나타낸다. 낭포성 섬유증 환자의 폐에서는 슈도모나스 아에루기노사, 특히 치명적인 합병증에 기여하는 특수한 점액성 균주가 콜로니를 형성할 수 있다. 스타필로코커스 아우레우스도 흔히 존재한다.
본 발명에 의해 슈도모나스 감염증, 특히 슈도모나스 아에루기노사 감염증을 치료한다. 단일 균주 또는 다중 균주로부터의 용해물을 포함하는 선택된 슈도모나스 용해물 조성물을, 비강 점적약 및 피하 경로 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 경로를 통해 투여한다.
다르게는, 슈도모나스 및 뉴모코커스(pneumococcal) 감염증에 대해 저항하도록 슈도모나스 용해물 조성물로 동물 및 인간을 예방 접종할 수 있다. 이러한 처치는 슈도모나스로 감염되기 전에 비강 및 피하 주사를 포함하는 투여 경로를 통해 이 세균으로부터의 용해물 및 파지를 포함하는 슈도모나스 용해물 조성물을 투여함을 포함한다. 예방 투여의 바람직한 시점은 3살이 된 후 가능한 감염 상황(제안된 입원)의 3 내지 6주 전, 또는 일반적으로 예방 접종 프로그램의 일부로서이다.
유방염
본 발명을 이용하여 어떠한 유방염이라도 치료할 수 있으나, 본 발명은 유방염, 특히 젖소의 유방염을 예방 및 치료하는데 효과적이다. 젖소에서의 유방염은 유선내 세균 감염, 기계적 외상 또는 화학적 외상에 반응하는 유선의 염증이다. 유방염으로 인한 경제적 손실은 미국에서만 한 해에 17억달러이다. 전염성 유방염은 주로 스타필로코커스 아우레우스 및 스트렙토코커스 아갈락티아에(Streptococcal agalactiae)에 의해 야기되는 것으로 생각된다. 환경성 유방염은 클렙시엘라 뉴모니아에, 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 스트렙토코커스 우베리스(Streptococcal uberis), 스트렙토코커스 보비스(Streptococcal bovis) 및 스트렙토코커스 디스갈락티아(Streptococcal dysgalactia)를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다수의 상이한 세균에 의해 발병될 수 있다.
소 유방염의 전통적인 예방법은 매일 소독제 용액에 유두를 침지시키는 복잡한 관리를 포함하며, 항생제-함유 유두 침지를 포함할 수 있다. 감염이 발생되면, 항생제의 유선내 주입이 처방되지만, 이는 더욱 내성인 세균 균주를 발생시킬 뿐이다. 항생제 요법은 생산되는 우유가 판매될 수 있도록 감염을 감소시킬 수 있지만, 이는 통상 원인이 되는 생물체를 완전히 제거하지는 못한다. 임의의 특정 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 유방염에 대한 연구 결과, 유방염 치료의 문제중 일부는 포식성 다형핵 호중성 백혈구(PMN) 내에서 유선에 상당한 수의 세균이산 채로 유지되는 것임이 밝혀졌다. 백혈구의 용해가 이루어지면, 포식화된 세균이 예컨대 스타필로코커스를 재성장시키는 유방염의 새로운 공급원을 제공할 수 있다. 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 현재 세균 용해물을 사용하면 기억 세포를 생성시켜 나머지 세균이 출현할 때마다 젖소가 나머지 세균에 반응할 수 있도록 하는 것으로 생각된다.
일반적으로, 소의 유방염은 효과량의 세균 용해물을 젖소에 투여함으로서 치료된다. 무리 안에 있는 모든 소를 세균 용해물 조성물로 처치한다는 점에서 투여는 예방 차원의 투여일 수 있거나, 또는 개별 젖소에서 감염이 발생될 때 투여할 수도 있다. 예를 들어, 암소에서는 생후 6개월에 예방 접종을 시작한다. 생후 6개월 내지 24개월 사이에 용해물을 3회 피하 주사한다(매회 5cc).
본 발명은 또한 개 및 고양이의 스타필로코커스 피부 감염증, 피부염 및 다른 만성 감염증을 포함하는 다른 가축에서의 피부 감염증을 치료하는 데에도 유용하다. 치료 방법은 효과량의 세균 용해물을 가축에게 투여함을 포함한다.
세균 항원은 생체 내에서 면역 조절 효과를 촉발시키는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 스타필로코커스 생물체, 다른 세균 및 몇몇 바이러스에 의한 숙주의 감염시, 스타필로코커스 용해물 조성물은 동물 및 인간에서 세포-매개되는 면역 및 체액 면역을 강화시키는 것으로 생각된다. 스타필로코커스 용해물로 치료하면 항원 특이성 항체와 전체 체액 항체 및 면역 글로불린 수준을 상승시켜, 체액 반응에 대해 효과적인 면역 보조제를 생성시키게 된다.
전달 및 투여
본 발명의 방법은 경구, 볼 안쪽, 비강, 에어로졸, 국부, 경피, 주사, 서방출, 조절된 방출, 이온 삼투 요법, 초음파 치료 및 다른 전달 장치 및 방법을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 투여 경로를 포함한다. 주사 방법은 정맥내, 근육내, 복강내, 척추관내, 경막내, 뇌실내, 동맥내, 피하 및 비강내 경로를 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
본 발명에 의해 병의 상태를 치료하는 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형체를 추가로 포함한다. 조성물은 또한 다른 의약제, 약제, 담체, 보조 희석제 및 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 다른 약학 제제도 포함할 수 있다. 이들 약제는 당해 분야의 숙련자에게 알려져 있으며, 일반적으로 생물학적으로 불활성인 것으로 기재되어 있고, 활성제와의 유해한 상호작용을 야기하지 않으면서 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명에 따라, 흡입에 의한 치료제의 투여를 위해 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 다양한 흡입 또는 비강 장치에 의해 하나 이상의 약학 조성물을 전달할 수 있다. 환자의 부비동 또는 허파꽈리에 에어로졸 형태의 배합물을 제공할 수 있는 장치는 칭량된 투여량의 흡입기, 분무기, 건조 분말 발생기, 스프레이어 등을 포함한다. 폐 또는 비강 투여에 적합한 다른 장치도 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 흡입 장치의 몇 가지 바람직한 특징이 있다. 예를 들어, 흡입 장치에 의한 전달은 유리하게 신뢰성 있고 재현성 있으며 정확하다. 폐 투여의 경우, 폐 또는 부비동의 하기도에 도달하기에 효과적인 입자 크기로 하나 이상의 약학 조성물을 전달한다.
이러한 모든 흡입 장치를 에어로졸 형태의 약학 조성물을 투여하는데 사용한다. 이러한 에어로졸은 용액(수성 또는 비수성) 또는 고체 입자를 포함할 수 있다. 벤톨린(Ventolin; 등록상표) 칭량된 투여량 흡입기 같은 칭량된 투여량의 흡입기는 전형적으로 추진제 기체를 사용하며, 숨을 들이마시는 동안 작동시켜야 한다. 예를 들어, WO 98/35888 호 및 WO 94/16970 호 참조. 터뷰헐러(Turbuhaler; 등록상표)(아스트라(Astra)), 로타헐러(Rotahaler; 등록상표)(글락소(Glaxo)), 디스쿠스(Diskus; 등록상표)(글락소), 스피로스(Spiros; 등록상표) 흡입기(듀라(Dura)) 같은 건조 분말 흡입기, 인헤일 쎄라퓨틱스(Inhale Therapeutics)에서 시판중인 장치, 및 스핀헐러(Spinhaler; 등록상표) 분말 흡입기(피슨즈(Fisons))는 혼합된 분말의 호흡-작동을 이용한다. 각각 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제 5,458,135 호, 제 4,668,218 호, WO 97/25086 호, WO 94/08552 호, WO 94/06498 호 참조. 본원에 참고로 인용되어 있는 AERx(등록상표), 아라딤(Aradigm), 울트라벤트(Ultravent; 등록상표) 분무기(말린크로트(Mallinckrodt)) 및 아콘(Acorn) II(등록상표)(마퀘스트 메디칼 프로덕츠(Marquest Medical Products)) 같은 분무기는 용액으로부터 에어로졸을 생성시키는 한편, 칭량된 투여량의 흡입기, 건조 분말 흡입기 등은 작은 입자의 에어로졸을 발생시킨다. 시판중인 흡입 장치의 이들 구체적인 예는 본 발명을 실행하는데 적합한 대표적인 구체적 장치인 것으로 간주되며, 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
담체가 액체인, 투여에 적합한 배합물, 예컨대 비강 스프레이 또는 비강 점적약은 활성성분의 수용액 또는 오일성 용액을 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 현탁액 또는 용액을 가압하에 노즐을 통해 밀어냄으로써, 본 발명의 약학 조성물을 포함하는 스프레이를 제조할 수 있다. 노즐 크기 및 형상, 가해지는 압력 및 액체 공급 속도는 목적하는 산출량 및 입자 크기를 달성하도록 선택될 수 있다. 예컨대 모세관 또는 노즐 공급물과 연결된 전기장에 의해 전기 스프레이를 제조할 수 있다.
제트 분무기 또는 초음파 분무기 같은 분무기에 의해 본 발명의 약학 조성물을 투여할 수 있다. 전형적으로, 제트 분무기에서는, 가압된 공기 공급원을 사용하여, 구멍을 통해 고속으로 공기를 분사시킨다. 기체가 노즐을 지나 팽창됨에 따라 저압 영역이 생성되고, 이는 액체 저장용기에 연결된 모세관을 통해 조성물 단백질 용액을 끌어당긴다. 모세관으로부터의 액체 스트림이 관으로부터 나갈 때 절단되어 불안정한 필라멘트 및 소적이 됨으로써 에어로졸을 생성시킨다. 소정 제트 분무기로부터 목적하는 성능 특징을 달성하기 위해 광범위한 형상, 유속 및 배플 형태를 이용할 수 있다. 초음파 분무기에서는, 고주파수 전기 에너지를 사용하여 전형적으로는 압전기 변환기를 사용하는 진동 기계적 에너지를 생성시킨다. 이 에너지는 직접 또는 결합 유체를 통해 조성물 단백질의 배합물에 전달되어, 조성물 단백질을 포함하는 에어로졸을 생성시킨다.
칭량된 투여량의 흡입기(MDI)에서는, 추진제, 본 발명의 화합물 및 임의의 부형제 또는 다른 첨가제가 압축된 액화 기체를 포함하는 혼합물로서 통에 함유되어 있다. 칭량 밸브를 작동시키면 혼합물이 에어로졸로서 방출된다.
칭량된-투여량의 흡입 장치에 사용하기 위한 약학 조성물은 통상 예컨대 계면활성제의 도움을 받아 추진제에 현탁된 비수성 매질중의 현탁액으로서 본원에 개시된 화합물을 함유하는 미분된 분말을 포함한다. 추진제는 이러한 목적으로 사용되는 임의의 통상적인 물질(예: 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로다이플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,1,2-테트라플루오로에테인, HFA-134a(하이드로플루오로알케인-134a), HFA-227(하이드로플루오로알케인-227) 등을 비롯한, 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 또는 탄화수소)일 수 있다. 당해 분야의 숙련자라면, 본원에 기재되어 있지 않은 장치를 통해 본원에 개시된 화합물을 폐 투여함으로써, 본 발명의 방법을 달성할 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 간단한 용해물 전달 시스템은 용해물의 상이하게 코팅된 펠렛을 함유하는 캡슐을 포함한다. 캡슐로부터 방출될 때, 코팅되지 않은 펠렛은 신체에 용해물 조성물의 초기량을 제공하고, 코팅된 펠렛은 장기간에 걸쳐 용해물 조성물을 제공한다. 다른 시스템은 미국 특허 제 4,659,558 호에 교시되어 있는 것과 같은 하이드로겔에 매립된 코팅된 환약을 갖는 하이드로겔 물질을 포함한다. 미국 특허 제 4,659,558 호에 교시되어 있는 것과 같은 팽창되지 않은 하이드로겔을 삼키면, 위 속의 유체의 존재하에서 하이드로겔이 위 내에 보유되도록 팽창한다. 하이드로겔이 분해될 때 코팅된 환약이 방출된다. 미국 특허 제 5,514,097 호, 제 159,192 호 및 제 5,643,214 호, 및 유럽 특허 제 0 516 473 B1 호에 기재되어 있는 것과 같은 자동-주사 장치를 사용함으로써도 용해물을 투여할 수 있다.
본 발명에서 고려되는 조절된 방출 시스템에서는, 입을 통해 섭취된 후, 용해물이 위장관 전체에 걸쳐 확산 및 침식에 의해 상당한 정도까지 방출된다. 위장관 체류 시간을 연장시키기 위한 본 발명의 방법은 생리적으로 위장관이 비는 것을 감소시키기 위해 지방산을 혼입시키고 생체접착성 중합체를 사용함을 포함한다. 이러한 시스템은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있으며, 폴리카보필, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 트라가칸트 검, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 개질된 셀룰로즈 및 다당류 검 같은 중합체를 사용함을 포함한다.
위장관이 비지 않도록 하면서 용해물을 위에 표적 전달하기 위해 본 발명에서 고려되는 다른 전달 시스템은 유체역학적으로 균형을 이룬 시스템으로서 알려져 있다. 이 시스템은 위액보다 낮은 벌크 밀도를 갖는 캡슐 또는 정제에 기초를 둔다. 따라서, 투여형은 위에서 부양된 상태로 유지된다. 이들 투여형은 하나 이상의 하이드로콜로이드, 예컨대 하이드록시에틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 20 내지 75%로 이루어진다.
이들 장치의 다른 유형은 삼투압 활성 염을 함유하는 삼투압 구획실을 포함한다. 본 발명에서는, 위액에 의해 이들 염이 용해되면서 용해물 조성물이 공급된다. 다른 것은 부유하는 2층 압축 매트릭스에 기초를 두고 있다. 층중 하나는 친수성 중합체 및 이산화탄소 발생 조성물로 이루어진다. 이산화탄소는 부양성을 유지시키고 다른 친수성 층은 매트릭스로부터 약물을 방출시킨다. 위장관 용해물 표적 전달을 위한 다른 방법은 폴리에틸렌 또는 폴리에틸렌 블렌드로 제조된 위장관내 보유 형상과 관련된다.
상기 기재된 전달 시스템을 본 발명에서 사용하여 용해물 조성물을 소장 상부에 표적 전달할 수 있다. 그러나, 소장의 다른 구역에 표적 전달하기 위해서는 몇가지 추가적인 시스템을 포함할 수 있다. 낮은 위장 pH 및 위장관 효소의 존재로 인해 장용성 코팅이 개발되었다. 이 코팅은 위장 점막이 용해물로 자극받지 않도록 보호한다. 선택적으로 불용성인 성분으로 코팅을 수행하고, 이 코팅은 위장관 효소 및/또는 낮은 pH에 의한 불활성화로부터 용해물을 보호한다.
요약하자면, 본 발명은 미생물 감염증을 치료하기 위한 용해물 조성물의 투여 방법을 포함한다. 모든 투여 경로가 모든 환자에게 다 효과적인 것은 아니다. 따라서, 본 발명은 용해물 조성물의 상이한 배합물을 필요로 하는 다양한 방법을 포함한다. 배합물은 경구, 직장, 눈(intravitreal 또는 전실내), 비강, 국부(볼 안쪽 및 설하), 질 또는 비경구(피하, 경피, 근육내, 정맥내, 진피내, 기관내 및 경막외 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 배합물은 편리하게는 단일 투여형으로 제공될 수 있으며, 통상적인 약학 기법에 의해 제조될 수 있다.
임의적으로 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 압축 또는 성형시킴으로써 정제를 제조할 수 있다. 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의적으로 혼합된 자유-유동 형태(예: 분말 또는 과립)의 활성성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 압축 정제를 제조할 수 있다. 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시킴으로써 성형된 정제를 제조할 수 있다. 정제를 임의적으로 코팅하거나 등급을 매길 수 있으며, 정제에든 용해물이 서방출 또는 조절되어 방출되도록 정제를 배합할 수 있다.
입에서의 국부 투여에 적합한 배합물은 향미제가 가미된 기제, 통상 슈크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트 검에 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 기제(예: 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로즈 및 아라비아 검)에 활성성분을 포함하는 향내나는 알약(pastille); 및 적합한 액체 담체중에 용해물을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
본 발명은 또한 국부 투여 방법을 포함한다. 본 발명에 따라 국부 조성물을 제조하기 위하여, 피부 보호 제품 제조에 통상적인 방식을 이용할 수 있다. 활성 성분은 통상적인 방식으로 피부학적으로 허용가능한 담체에 통상 혼입된다. 이는 분말, 스틱 또는 과립으로서, 스폰지 또는 면 도포기상의 크림, 페이스트, 겔, 로션, 시럽 또는 연고로서, 또는 수성 액체, 비-수성 액체, 수중유적형 유화액 또는 유중수적형 유화액중의 용액 또는 현탁액으로서 활성성분 소정량을 함유하는 에어로졸 스프레이를 포함하는 개별 단위로 포장될 수 있다. 먼저, 용해물을 조성물에 혼입되어야 하는 양의 물 또는 다른 용매 또는 액체에 적합하게 용해 또는 분산시킬 수 있다. 조성물은 또한 가능하게는 용해물의 전달 시스템을 함유하는 소위 "씻어내는(wash-off)" 제품, 예를 들어 목욕 또는 샤워 겔의 형태이어서 세정하는 동안 피부 접착을 촉진시킬 수도 있다. 가장 바람직하게는, 제품은 "잔류(leave-on)" 제품, 즉 피부에 도포한 직후 신중하게 세정하는 단계가 필요하지 않은, 피부에 도포되는 제품이다. 이러한 조성물은 임의의 약학 방법에 의해 제조될 수 있으나, 모든 방법은 담체(들)를 용해물 조성물과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 긴밀하고 균일하게 혼합한 다음, 필요한 경우 생성물을 목적하는 외양으로 성형시킴으로써, 조성물을 제조한다. 통상적인 방식으로 용기, 병, 관, 롤-볼(roll-ball) 등에 넣는 것과 같은 임의의 적합한 방식으로 조성물을 포장할 수 있다.
질 투여에 적합한 배합물은 용해물에 덧붙여 당해 분야에서 적절한 것으로 알려져 있는 담체를 함유하는 페서리, 탬포트(tamport), 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 배합물로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 배합물은 항산화제, 완충액, 정균제 및 배합물을 의도되는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 배합물을 단일-투여 용기에 또는 다중-투여 용기에 넣어 제공할 수 있다. 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 즉시 주사 용액 및 현탁액을 제조할 수 있다. 바람직한 단위 투여 배합물은 투여되는 성분의 상기 본원에 인용된 1일 투여량 또는 투여단위, 1일 부수-투여량, 또는 그의 적절한 일부를 함유하는 것이다.
콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 미소현탁액, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 거대유화액에서 각각 예를 들어 코아세르베이션 기법 또는 계면 중합에 의해 제조된 미소캡슐, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로즈 또는 젤라틴-미소캡슐 및 폴리(메틸메타크릴레이트) 미소캡슐에 화합물을 포획시킬 수도 있다[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(오솔(A. Osol) 편집, 16판.(1980))].
구체적인 실시태양에서는, 본원에 개시된 화합물을 리포좀으로서 배합한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 리포좀은 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,013,556 호, 제 4,485,045 호, 제 4,544,545 호, WO 97/38731 호, 엡스타인(Epstein) 등의 문헌[82 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 3688 (1985)] 및 황(Hwang) 등의 문헌[77 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 4030 (1980)] 참조. 본 발명의 화합물은 또한 작은 단일막 소포(vesicle), 큰 단일막 소포 및 다중막 소포 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수도 있다. 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린 같은 다양한 인지질로부터 리포좀을 제조할 수 있다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 배합물에 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는, 안정한 배합물 및 보존제를 함유하는 방부처리된 용액 및 배합물, 및 약학 또는 수의학 용도에 적합한 방부처리된 다용도 배합물을 제공한다. 본 발명에 따른 배합물은 하나 이상의 공지 보존제를 임의적으로 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(예: 화학요법 제제, 면역 억제제, 사이토카인, 세포독성제, 핵분해(nucleolytic) 화합물, 방사성 동위원소, 수용체 및 전구 약물 활성화 효소(이는 천연 발생하거나 재조합 방법에 의해 제조될 수 있음))의 동시 투여 또는 연속 투여가 바람직할 수 있다. 조합된 투여는, 두(또는 모든) 활성 치료제가 그의 생물학적 활성을 동시에 발휘하도록 하면서, 별도의 배합물 또는 단일 약학 배합물을 사용하는 동시 투여, 및 바람직하게는 시간 간격이있는 임의의 순서에 의한 연속 투여를 포함한다.
다른 실시태양에서, 다른 치료제는 사이토카인을 포함한다. 용어 "사이토카인"은 세포간 매개체로서 다른 세포상에서 작용하는 하나의 세포 개체군에 의해 방출되는 단백질을 나타내는 포괄적인 용어이다. 이러한 사이토카인의 예는 림포카인, 모노카인 및 전통적인 폴리펩타이드 호르몬이다. 사이토카인에 포함되는 것은 성장 호르몬(예: 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬 및 소의 성장 호르몬), 부갑상선 호르몬, 티록신, 인슐린, 프로인슐린, 릴랙신, 프로릴랙신, 당단백 호르몬(예: 소포 자극 호르몬(FSH), 갑상선 자극 호르몬(TSH) 및 황체 형성 호르몬(LH)), 간 성장 인자, 섬유모세포 성장 인자, 프로락틴, 태반 락토겐, 종양 괴사 인자-α 및 -β, 물레리안(mullerian)-저해 성분, 마우스 고나도트로핀-결합 펩타이드, 인히빈, 액티빈, 혈관 내피세포 성장 인자, 인테그린, 트롬보포이에틴(TPO), 신경 성장 인자(NGF-β), 혈소판 성장 인자, 형질전환 성장 인자(TGF)(예: TGF-α 및 TGF-β), 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II, 에리트로포이에틴(EPO), 골유도 인자; 인터페론(예: 인터페론-α, -β 및 -γ), 콜로니 자극 인자(CSF)(예: 대식세포-CSF(M-CSF), 과립구-대식세포-CSF(GM-CSF) 및 과립구-CSF(GCSF)), 인터류킨(IL)(예: IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15), 종양 괴사 인자(예: TNF-α 또는 TNF-β), 및 LIF 및 키트 리간드(KL)를 포함하는 다른 폴리펩타이드 인자이다. 본원에 사용되는 용어 사이토카인은 천연 공급원으로부터의 단백질 또는 재조합 세포 배양액으로부터의 단백질 및 천연 서열 사이토카인의 생물학적 활성 등가물을 포함한다.
특히 상기 언급한 성분에 덧붙여, 본 발명의 배합물은 해당 배합물의 유형과 관련하여 당해 분야에서 통상적인 다른 약제를 포함할 수 있음을 알아야 한다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 배합물은 향미제를 포함할 수 있다.
본원 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 단수형은 명백하게 달리 표시되지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"을 인용하는 경우에는 이러한 화합물 하나 이상을 인용하는 것이며, 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 그의 등가물을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자가 통상적으로 알고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 언급된 모든 문헌 및 특허는 예컨대 본원에 기재된 발명과 관련하여 사용되는, 상기 문헌에 기재되어 있는 구조물 및 방법을 기재 및 개시하기 위해, 본원에 참고로 인용된다. 상기 논의되고 본원 전체에서 논의된 문헌은 본원의 출원일 이전의 개시내용만을 제공한다. 본원에서는 선행 발명으로 인해 이러한 개시내용에 선행하는 권리를 본 발명자에게 부여함을 인정하는 것으로 간주되지 않는다.
본원에 개시된 특정 배합물, 공정 단계 및 물질이 다소 변화될 수 있기 때문에, 본 발명은 이러한 배합물, 공정 단계 및 물질로 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용되는 용어는 특정 실시태양을 기재하기 위해서 사용된 것으로서, 본 발명의 영역은 첨부된 청구의 범위 및 그의 등가물에 의해서만 한정되기 때문에 한정하는 의미로 이해되어서는 안된다.
상기 개시내용은 본 발명을 개괄적으로 기재한다. 하기 실시예를 참조함으로써 더욱 완벽하게 이해할 수 있다. 이들 실시예는 예시하기 위해서 기재된 것으로, 본 발명의 영역을 한정하고자 하는 의도는 없다. 여기에는 구체적인 용어가 사용되었지만, 이들 용어는 설명하기 위한 것이며 한정하고자 하는 목적은 아니다.
실시예 1
스타필로코커스 아우레우스 용해물의 제조 및 사용
스타필로코커스 아우레우스 균의 균주를 체코 콜렉션 오브 마이크로오가니즘즈(CCM)에 기탁하였으며, 기탁 번호 CCM 4992, CCM 4993, CCM 4994, CCM 4995, CCM 4996, CCM 4997 및 CCM4998을 부여받았다. 사용된 박테리오파지는 독일 잠룽 폰 미크로오르가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(DSM)에 기탁되어 DSM 14614, DSM 14615 및 DSM 14616의 기탁 번호를 갖는 군에 속하였다.
동결건조된 배양액으로서 저장된 세균을 트립톤 한천 또는 유사한 영양 한천 배지에 도말하였다. 37℃에서 24 내지 48시간동안 배양한 다음, 한천 평판에서 성장시킨 세균을 트립톤 배지 50ml에 접종시켰다. 접종된 배지를 37℃에서 18 내지 20시간동안 배양하고, 이를 500ml 배지에 첨가하고 1 내지 2시간동안 배양하였다(600nm에서 측정된 OD 기준). 파지 스톡(stock)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 내지 18시간동안 정치시켰다. 생성된 용해물을 5,000rpm에서 1시간동안 원심분리시키고, 0.22㎛의 공극 크기를 갖는 필터를 사용하여 여과하였다. 혈액 한천 및2층 한천 기법을 이용하는 파지 적정에 의해, 혼합물의 무균성을 시험하였다.
실시예 2
세균 균주의 선별
형광 항체 식별법, FACS 선택법, ELISA, 웨스턴 블롯, SDS 겔 전기영동 같은 면역원성 방법, 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 다른 검출 방법을 이용하여, 가장 흔한 항원 패턴에 대해 세균 균주를 선별한다. 일반적으로, 항원 패턴은 SDS 겔 전기영동에 의해 측정된다. SPL의 성분을 겔에서 분리시키고 은으로 염색시킨다. 겔에서의 특정 밴드의 존재/부재에 의해 항원 패턴을 결정한다.
파지 동족체를 도입함으로써, 선택된 세균의 배양액을 감염시켰다. 소정 시간에 세균을 상당히 용해시키는 파지 균주 및 상기 언급된 방법을 통해 가장 통상적인 항원 패턴을 나타내는 균주에 대해, 파지와 세균의 조합을 선별하였다. 용해에 있어서 재현성있는 결과를 나타내는 세균 및 파지 균주의 조합을 선택하였다. 하나의 세균 균주와 상이한 파지의 조합은 마찬가지로 사용될 수 있는 상이한 항원 조합을 생성시켰다. 선택된 세균 및 파지 균주를 동결건조에 의해 보존하였다.
실시예 3
동결건조
숙주 세포를 용해시켜 1ml당 109내지 1010개의 파지 입자를 생성시킴으로써,파지를 준비한다.
파지 함유 세균 용해물 0.5ml를 관에 넣고, 여기에 탈지 우유 0.2ml를 첨가한다. 이어, 관을 멸균 다공성 커버로 덮는다. 30P2 또는 에드워즈(Edwards)EF03 같은 저온탈수 장치를 사용하여 4시간동안 1차 탈수시키고 6시간동안 2차 탈수시킴으로써, 관을 동결건조시킨다. 이어, 관을 밀봉시킨다.
하나의 관의 내용물을 숙주 세균 층에 평판 배양시키고 2배 희석액으로부터 역가를 수득함으로써, 파지 함유 세균 용해물의 각 배치를 생존력에 대해 시험한다. 역가를 동결 건조 전의 출발 역가와 비교한다.
실시예 4
안정성 분석
평판 및 액체 배지에서의 반복 배양 및 부차 배양인 안정성 분석법을 통해 용해물 배양액의 안정성을 결정한다. 안정성 연구를 수행하여 저장시 가장 안정한 세균 및 파지 균주를 선택한다. 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 측정된 기준은 SDS 겔 전기영동에 의한 항원 패턴의 측정, 및 감염에 사용된 파지에 내성이 된 균주를 제외한 파지 발병성이다. 배양액을 또한 용해물의 항원 패턴의 재현성에 대해서도 점검한다. 파지에 의한 세균 세포의 표준화된 접종물은 매우 재현성있는 용해 과정을 생성시킨다. 생성된 용해물을 SDS 겔 전기영동에 의해 정량 및 정성 분석한다.
실시예 5
면역 조절제의 제조
생물학적 분석법(예: 아세포 형질전환, 웨스턴 블롯에 의해 검출된 주요 항원 단백질, 면역 조절 등)을 이용하여 생성된 용해물중의 생물학적 활성 성분을 확인한다. 크로마토그래피 기법에 의해 분별된 SPL로부터의 개별 분획을 사용하여 말초 림프구의 아세포 형질전환을 측정한다. 활성화 마커 또는 티미딘 혼입을 분석에 이용한다. 활성 분획(말초 림프구의 활성화를 자극/저해하는 것)을 추가로 분별하여, 목적하는 면역 조절제의 단리에 사용한다. 이어, 이들 성분중 하나 이상을 하나 이상의 나머지 용해물로부터 정제하고 확인한 다음, 목적하는 활성을 갖는 조합을 제조한다. 확인된 생성된 용해물 둘 이상을 함께 혼합하여 최종 다클론성 면역 조절제를 생성시킨다.
실시예 6
스타필로코커스 아우레우스 용해물을 사용한 치료
실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 여액 0.05cc 내지 0.2cc(5cc들이 병) 피하 투여량을 환자의 아래팔(팔뚝)에 주사한다. 투여량은 환자의 연령, 임상적인 상태 및 면역 상태에 따라 달라진다. 과민성 환자의 경우, 투여량은 0.02cc 내지 0.03cc이어야 한다. 이와 유사한 투여량을 반으로 나누고 두 아래팔에 투여하는데, 각각의 투여시 동량을 투여한다. 임의의 사전 국부 반응을 소산시킨 후 매 3 내지 5일에 투여량을 투여한다. 환자의 개별 반응에 따라, 과민하지 않은 환자에게는 투여량을 0.05cc(피하)로 점차 증가시킨다. 심각한 경우에는, 투여량을 1회 투여당 1.0cc(피하)로 증가시킬 수 있다. 국부 반응이 4일 이후까지 지속되면, 후속 투여시 동일한 투여량을 반복해야 한다.
소아과 용도, 즉 3 내지 10살의 어린이의 경우에는, 투여량을 상기 섭생법으로부터 50% 감소시키거나 또는 개별화된 반응에 따라 투여량을 투여할 수 있다.
치료 기간은 환자의 임상적 상태 및 면역 상태에 따라 달라진다. 일반적으로는, 용해물을 3개월동안 매 3 내지 5일마다 투여한다. 이 투여 섭생법을 추가적인 예방 접종으로서 주기적으로 반복할 수 있다.
보다 온화한 감염증 또는 소아과 증상의 경우에는, 용해물을 비강 점적약으로서 투여할 수 있다. 투여량은 4일동안은 매일, 그 후에는 매 2일마다 각 콧구멍에 4방울씩이다. 상이한 투여 경로를 조합할 수 있다.
실시예 7
시험관 내에서 인간 혈액의 포식 세포(단일구 및 다형핵 림프구)의 대사 격발(burst)의 자극
혈액 샘플을 채취하여 헤파린과 함께 저장하였다. 헤파린 처리된 혈액을 채취한지 2시간 및 7시간 후에 사용하고, 100㎕ 샘플을 SPL 및 다른 음성(첨가물 없음) 및 양성 대조용(펩타이드, 폼일-MetLeuPhe(FMLP)(생리적 자극제), 포볼-12-미리스테이트-13-아세테이트(PMA; 강력한 자극제) 포함)과 함께 배양시켰다.
각각 단일구 및 다형핵 림프구의 대사 격발을 검출하기 위하여 버서테스트(bursatest) 키트(오페겐 파마(Orpegen Pharma))를 사용하였다. 세포 분류기(FACStrak)를 사용하여 양성 세포 및 전체 세포의 수를 계수하였다.
스타필로코커스 용해물(SPL)은 채취 후 2시간 및 7시간동안 처리한 혈액 샘플의 단일구 및 다형핵 림프구에서 대사 격발을 유도하였다. 이 처리에 의해, 단일구는 대조용에 비해 2.5 내지 3.2배 증가하였고, 다형핵 림프구는 대조용에 비해 3.6 내지 4.3배 증가하였다.
실시예 8
시험관 내에서 인간 혈액의 T 세포의 부차 개체군의 활성화
헤파린 처리된 혈액을 SPL 및 다른 음성(첨가물 없음) 및 양성 대조용(펩타이드 포밀-MetLeuPhe(생리학적 조절제), 포볼-12-미리스테이트-13-아세테이트(PMA; 강력한 자극제), 혈청-옵소닌화된 에스케리치아 콜라이 세포(E. coli-o)(지질다당류를 함유하는 그램-음성 세균) 및 파이토헤마글루티닌(PHA; T-세포 자극제) 포함)과 함께 6시간동안 배양하였다. 삼중 형광에 의한 신속 면역(Fastimmune) 시험 및FACStrak을 이용하여, CD4+ T 세포에서 초기 활성화(CD69+) 및 인퍼페론 감마(IFN-g)의 생성을 측정하였다. 아이소형 대조용을 사용하여 기준 오염을 배제하였다.
SPL은 fMLP 또는E.coli-o보다 CD4+ T 세포의 더욱 빠르고 더욱 큰 활성화(CD69+)를 유도하였으며, 수준은 분열촉진물질 PMA 또는 PHA에 의해 유도된 것의 약 20%에 도달하였다.
IFN-γ를 생산하는 세포가 SPL로 자극된 CD4+ T 림프구의 CD69+ 부차 개체군에 계수되는 경우에는, 그 수준이 분열촉진물질 PMA 또는 PHA로 자극되는 것의 30%였다.
E. coli-자극되거나 또는 fMLP-자극된 CD4+ T 림프구는 CD-69+ 부차 개체군에서 IFN-γ의 임의의 상당한 생산을 나타내지 않았다. 대조적으로, SPL-자극된 세포는 초기 활성화된 (CD69+) 세포에서 IFN-γ의 상당한 생산을 나타내었다.

Claims (20)

  1. 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) 또는 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)의 하나 이상의 세균 균주를 박테리오파지로 감염시킴으로써 유도되는 세균 용해물(lysate)을 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    세균 용해물이 스타필로코커스 아우레우스 세균 균주로부터 유도되는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    용해물이 기탁 번호 CCM 4992, CCM 4993, CCM 4994, CCM 4995, CCM 4996, CCM 4997 또는 CCM 4998로 체코 콜렉션 오브 마이크로오가니즘즈(Czech Collection of Microorganisms; CCM)에 기탁된 스타필로코커스 아우레우스 세균 균주로부터 유도되는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    용해물이 기탁 번호 CCM 4992를 갖는 스타필로코커스 아우레우스 세균 균주로부터 유도되는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    용해물이 기탁 번호 CCM 4992, CCM 4993, CCM 4994, CCM 4995, CCM 4996, CCM 4997 또는 CCM 4998로 CCM에 기탁된 하나보다 많은 세균 균주로부터 유도되는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    스타필로코커스 아우레우스 세균 균주가 CCM 기탁 번호 CCM 4993을 갖는 스타필로코커스 아우레우스를 포함하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    세균 용해물이 DSM 14614, DSM 14615 또는 DSM 14616의 기탁 번호로 독일 잠룽 폰 미크로오르가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH; DSM)에 기탁된 박테리오파지로부터 유도되는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    약학 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  9. 기탁 번호 CCM 4992, CCM 4993, CCM 4994, CCM 4995, CCM 4996, CCM 4997 또는 CCM 4998로 CCM에 기탁된 스타필로코커스 아우레우스 세균 단리물.
  10. 스타필로코커스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니아에 또는 슈도모나스 아에루기노사의 하나 이상의 세균 균주를 박테리오파지로 감염시킴으로써 유도되는 세균 용해물을 포함하는 조성물을, 병리학적 상태를 갖는 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 인간 또는 동물에서 미생물 감염증의 병리학적 상태를 치료하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    조성물을 피하, 진피내, 근육내, 비강 또는 비경구 투여하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    조성물을 인간 또는 동물에게 비강 투여하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    병리학적 상태가 만성 상기도 질환, 상처 감염, 골수염, 심장 내막염, 피부 다중 미생물 감염증, 기관지 천식, 만성 부비동염, 낭포성 섬유증 또는 여드름인 방법.
  14. DSM 14614, DSM 14615 또는 DSM 14616의 기탁 번호로 DSM에 기탁된 박테리오파지.
  15. 스타필로코커스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니아에 또는 슈도모나스 아에루기노사의 하나 이상의 세균 균주를 박테리오파지로 감염시킴으로써 유도되는 세균 용해물을 포함하는 조성물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 미생물 감염증 또는병리학적 상태를 예방하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    용해물이 기탁 번호 CCM 4992, CCM 4993, CCM 4994, CCM 4995, CCM 4996, CCM 4997 또는 CCM 4998로 CCM에 기탁된 스타필로코커스 아우레우스 세균 균주로부터 유도되는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    용해물이 DSM 14614, DSM 14615 또는 DSM 14616의 기탁 번호를 갖는 박테리오파지로부터 유도되는 방법.
  18. 제 15 항에 있어서,
    용해물을 예방 차원에서 투여하는 방법.
  19. 제 15 항에 있어서,
    입원하기 3 내지 6주 전에 용해물을 투여하는 방법.
  20. 제 15 항에 있어서,
    세균 용해물을 피하, 진피내, 근육내, 비강 또는 비경구 투여하는 방법.
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