KR20040086331A - 플루티카손 프로피오네이트 특히, 제 1 다형체의플루티카손 프로피오네이트의 제조 방법 - Google Patents

플루티카손 프로피오네이트 특히, 제 1 다형체의플루티카손 프로피오네이트의 제조 방법 Download PDF

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KR20040086331A KR10-2004-7011981A KR20047011981A KR20040086331A KR 20040086331 A KR20040086331 A KR 20040086331A KR 20047011981 A KR20047011981 A KR 20047011981A KR 20040086331 A KR20040086331 A KR 20040086331A
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Abstract

본 발명에는 선택적으로 상이동 촉매, 불수용성 비용매화 유기 액체 용매 및 물의 존재하에 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 LCH2F(여기서, L은 이탈기임)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여, 결정질의 제 1 다형체로서의 플루티카손 프로피오네이트를 제조하는 방법이 기술되어 있다:

Description

플루티카손 프로피오네이트 특히, 제 1 다형체의 플루티카손 프로피오네이트의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PRODUCTION OF FLUTICASONE PROPIONATE, IN PARTICULAR OF POLYMORPHIC FORM 1}
본 발명은 플루티카손 프로피오네이트, 특히 결정질의 제 1 다형체로서의 플루티카손 프로피오네이트의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
플루티카손 프로피오네이트는 유효한 항종양 활성을 가지며, 염증 및 알레르기성 질환 예컨대, 비염, 천식 및 만성 폐쇄성 기도질환(COPD)의 치료에 유용한 치료법으로서 널리 용인되는 안드로스탄류의 코르티코스테로이드이다. 플루티카손 프로피오네이트의 대표적인 화학적 구조는 다음과 같다:
플루티카손 프로피오네이트 및 이의 제조 방법은 최초로 영국 특허 2088877(이의 실시예 14 참조)에 기술되어 있다. 제 1 다형체로서 고안된 결정형의 플루티카손 프로피오네이트는 미정제 생성물(예를 들어, GB 2088877에 기술된 바와 같이 수득됨)을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 재결정화시키므로써 수득될 수 있다. 표준 분사-건조 공정은 제 1 다형체의 플루티카손 프로피오네이트를 유도하는 것으로 기술되어 있다. 필립 등의 문헌[J Med Chem, 37, 3717-3729, 1994]에는 아세톤으로부터의 플루티카손 프로피오네이트를 직접적으로 재결정화시키느 방법이 기술되어 있다. 국제특허출원 WO98/17676에는 제 2 다형체로서 고안된 신규한 다형체 형태의 플루티카손 프로피오네이트가 기술되어 있으며, 이는 초임계 유체기법에 의해 수득될 수 있다. 또한, 초임계 조건을 변형시켜 제 1 다형체를 생성시킬 수 있다. 제 1 다형체를 제조하기 위한 WO98/17676에 기술된 실시예 조건은 동축 노즐을 통해 아세톤중에 용해된 플루티카손 프로피오네이트 용액과 이산화탄소를 입자 형성 용기에 공동 투여하는 것을 포함한다. 제 1 및 제 2 다형체의 플루티카손 프로피오네이트는 이들의 XRPD 프로파일 및 단위격자 치수에 의해 구별될 수 있다. 예를 들어, 결정질의 제 1 다형체는 하기와 같은 특징을 갖는 단사정계 결정 구조를 갖는다:
a = 7.722', b = 14.176', c = 11.290', β= 98.458°
반대로, 결정질의 제 2 다형체는 하기와 같은 특징을 갖는 사방정계 결정 구조를 갖는다:
a = 23.404', b = 14.048', c = 7.695', 모든 각도 =90°
XRPD 프로파일중의 특징을 나타내는 피크는 하기 표에 제공되어 있다:
다형체 1차 피크(°세타) 2차 피크(°세타)
제 1 다형체 7.9, 10.0 11.5,12.4,13.1, -, 14.9, -, 15.8
제 2 다형체 7.6, 9.8 -, -, 13.0, 13.6, -, 15.2, -
두 다형체중의 XRPD 프로파일은 도 1에 도시되어 있다.
국제특허출원 WO00/3881(글락소 그룹)에는 초음파 방사선의 존재하에 물과혼합하므로써 아세톤중에 용해된 플루티카손 프로피오네이트를 결정화시키는 방법이 기술되어 있다. 국제특허출원 WO01/32125(글락소 그룹)에는 아세톤중의 플루티카손 프로피오네이트 용액 스트림 및 역용매로서 물의 스트림을, 축에 출구부(outlet port)가 구비되어 상기 스트림이 볼텍스되어 즉시 혼합될 수 있게 하는 실린더형 혼합 챔버에 유입시키므로써 플루티카손 프로피오네이트를 결정화시키는 방법이 기술되어 있다. 본 발명자는 결정질의 제 1 다형체로서의 플루티카손 프로피오네이트를 제조하는 신규한 방법을 개발하였다.
본 발명에 따르면, 비용매화 유기 액체 용매중의 플루티카손 프로피오네이트 용액을 비용매화 유기 액체 역용매와 혼합하여 용액으로부터 결정질의 제 1 다형체로서의 플루티카손 프로피오네이트를 결정화시키는 것을 포함하여, 결정질의 제 1 다형체로서의 플루티카손 프로피오네이트를 제조하는 방법(이하에서는 "주요 방법")이 제공된다.
바람직하게는, 상기 공정은 주위 대기압에서 수행되며, 용매 및 역용매는 주위 대기압하에서 액체상을 띤다.
비용매화 유기 액체 용매 및 비용매화 유기 액체 역용매는 액체상이며, 플루티카손 프로피오네이트와 함께 결정질 용매화물을 형성시키는 경향을 갖지 않는다. 비용매화 유기 액체 용매의 예로서 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 펜타논, 예를 들어, 펜탄-3-온, 특히 에틸 아세테이트, 더욱 특히, 펜탄-3-온이 포함된다. 비용매화 유기 액체 역용매의 예로서 톨루엔, 이소옥탄 또는 헥산, 특히 헥산, 더욱 특히 톨루엔이 포함된다. 물은 유기 액체 역용매가 아닌 것으로 정의된다.
본 발명에 따른 방법은 종래 방법에 비해 예를 들어, 초임계 이산화탄소를 사용하거나, 초음파를 사용하거나 볼텍스 혼합 조건을 유도하기 위한 예를 들어, 정교한 장치를 필요로 하지 않는 대기압하에서 수행될 수 있다는 이점을 갖는다. 또한, 본 발명의 한 양태에서, 공정의 중간 단계로서 사실상 순수한 형태의 플루티카손 프로피오네이트를 분리하는 공정 없이 플루티카손 프로피오네이트 전구체로부터 직접적으로 결정질의 제 1 다형체로서의 플루티카손 프로피오네이트가 제조될 수 있다. 따라서, 본 방법은 전반적인 합성시 단계수가 감소될 수 있기 때문에 경제적 이점 및 기타 처리 이점을 갖는다.
플루티카손 프로피오네이트를 제조하기 위한 한 방법(이하에서는 "방법 (a)"로 기재)은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 LCH2F의 화합물(여기서, L은 이탈기로서, 메실, 토실 또는 할로겐 예를 들어, Cl, Br 또는 I임)과 반응시키는 것을 포함한다:
바람직하게는, L은 할로겐, 특히 Br이다.
본 발명자가 개발한 본 단계를 수행하기 위한 유리한 조건은 선택적으로 상이동 촉매, 불수용성(water-immiscible) 비용매화 유기 용매 및 물의 존재하에 선택적으로 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 혼합시키는 것을 포함한다. 화학식 (II)의 화합물의 유리산이 사용되는 경우, 염기 또한 포함되어 -SH 양자를 제거해야 한다. 적합한 염기로는 트리-n-프로필아민, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 포함된다.
바람직하게는, 불수용성 비용매화 유기 용매는 상기 기술된 것으로부터 선택된 비용매화 유기 용매이다. 방법 (a)의 이점을 얻기 위해서는, 바람직하게는, 주요 방법에서 사용된 비용매화 액체 유기 용매와 동일한 용매가 사용되어야 하며, 즉, 불수용성 용매이며, 가장 바람직하게는, 에틸 아세테이트, 더욱 바람직하게는 펜탄-3-온이다. 이러한 용매로 인해 분리 단계를 수행할 필요가 없게 된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용매가 혼합될 경우, 사실상 불수용성 용매는 두개의 상을 제공하며, 하나의 상중의 다른 한 상의 용해도는 매우 낮으며, 예를 들어, 한 용매중의 다른 한 용매의 용해도는 10% w/w, 특히 5% w/w 미만이다. 사용될 수 있는 상이동 촉매의 예로는 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 메틸트리부틸암모늄 클로라이드 및 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드, 바람직하게는 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 특히 벤질트리부틸암모늄 클로라이드가 있다.
바람직하게는, 상이동 촉매는 화학식 (II)의 화합물을 기준으로 하여 1 내지 15mol%, 특히 5-12mol%, 특히 약 10mol%가 사용될 것이다.
본 방법의 이점으로는 반응 혼합물중의 상이동 촉매의 존재로 인해 이의 부재시와 비교하여 현저하게 증가된 반응속도를 포함한다. 본 발명의 기타 이점은결정질의 제 1 다형체로서의 플루티카손 프로피오네이트가 중간 분리 단계가 필요 없이 알킬화 용매로부터 직접 분리될 수 있다는 점이다.
추가의 이점은 메틸 에틸 케톤의 사용 또는 메틸 에틸 케톤의 에틸 아세테이트로의 첨가가 반응 속도를 증가시킨다는 점이다.
방법 (a) 이후에 유기상중에 존재하는 플루티카손 프로피오네이트 생성물은 바람직하게는, 우선 수성 산 예를 들어, 묽은 HCl로 세척하여 아민 화합물 예컨대, 트리에틸 아민 및 디이소프로필에틸아민(이는 하기 기술된 방법 (b) 이후에 존재할 수 있음)을 제거하고, 그 후, 수성 염기 예를 들어, 중탄산나트륨으로 세척하여 화학식 (II)의 민반응된 전구체 화합물을 제거하므로써 순도가 증가된다. 세척된 유기층(이는 통상적인 수단 예를 들어, 유출에 의해 더욱 농밀한 수성층으로부터 분리될 수 있음)은 상기 기술된 주요 방법에 따른 유기 역용매로 처리하기 전에 바람직하게는, 증류(선택적으로 감압하에)에 의해 농축된다.
이와 같이, 본 발명은 결정질의 제 1 다형체로서 플루티카손 프로피오네이트를 제조하는 방법으로서,
(a) 선택적으로 상이동 촉매, 불수용성 비용매화 유기 액체 용매 및 물의 존재하에 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 LCH2F의 화합물(여기서,L은 이탈기임)과 반응시키는 단계;
(b) 1회 이상의 수성 세척 단계를 수행하므로써 유기층중의 플루티카손 프로피오네이트의 순도를 선택적으로 증가시키는 단계;
(c) 수성층으로부터 유기층을 분리하고, 선택적으로 유기층중의 플루티카손 프로피오네이트를 농축시키는 단계; 및
(d) 유기층에 존재하는 불수용성 비용매화 유기 액체 용매중의 플루티카손 프로피오네이트 용액을 비용매화 유기 액체 역용매와 혼합하여 용액으로부터 결정질의 제 1 다형체로서의 플루티카손 프로피오네이트를 결정화시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
예를 들어, 문헌[G.H. Phillips et al (1994) J Med Chem 37, 3717-3729, US patent 4,335,121(Glaxo Group Limited)]에 기술된 바와 같은 종래 방법에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물을 프로피온산의 활성화된 유도체 예를 들어, 프로피오닐 클로라이드와 반응시키므로써 제조될 수 있다:
프로피온산의 활성화된 유도체는 화학식 (III)의 화합물과 비교하여 일반적으로 2배 이상의 몰랄량으로 사용되는데, 그 이유는 1 몰의 반응물이 티오산 부분과 반응하기 때문이며, 예를 들어, 디에틸아민과 같은 아민과의 반응에 의해 제거되어야 한다. 그러나, 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법은, 화학식 (II)의 생성된 화합물이 부산물인 N,N-디에틸프로판아미드로의 오염물로부터 용이하게 정화되지 않는다는 단점이 있다. 따라서, 본 발명자는 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위한 전환을 수행하는 개선된 공정을 개발하였다. 플루티카손 프로피오네이트 및 관련 화합물을 제조하기 위한 기타 방법은 문헌[Israeli patent application 109656 Chemagis), WO01/62722(Abbott) and Kertesz and Marx(1986) J Org Chem 51, 2315-2328]에 기술되어 있다.
이와 같이, 본 발명에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법(이하에서는, "방법 (b)")으로서,
(a) 하기 화학식 (III)의 화합물을, 화학식 (III)의 화합물 1mole 당 1.3mole 이상, 적합하게는 2mole 이상의 양으로 프로피온산의 활성화된 유도체와 반응시키는 단계; 및
(b) 단계 (a)의 생성물을, 1회 이상의 수성 세척 단계에 의해 후에 제거될 수 있는 수용성 프로판아미드를 형성시킬 수 있는 1차 또는 2차 유기 아민과 반응시키므로써 형성된 하기 화학식 (IIA)의 화합물로부터 황-결합된 프로피오닐 부분을 제거하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
단계 (a)에서, 프로피온산의 활성화된 유도체의 예로는 활성화된 에스테르, 또는 바람직하게는 프로피오닐 할라이드 예컨대, 프로피오닐 클로라이드가 포함된다. 이러한 반응은 통상적으로 미반응성 유기 염기 예컨대, 트리C1-4알킬아민 예를들어, 트리에틸아민, 트리프로필아민 또는 트리부틸아민, 특히 트리에틸아민, 더욱 특히 트리-n-프로필아민의 존재하에 수행된다. 이러한 반응을 위한 용매는 사실상 불수용성 유기 액체 용매 예컨대, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트, 또는 수용성 유기 액체 용매 예컨대, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드, 특히 아세톤을 포함한다.
단계 (b)에서, 수용성 프로판아미드를 형성할 수 있는 1차 또는 2차 유기 아민 염기의 예로는 디에틸아민 보다 더욱 극성인 아민 예컨대, 알코올아민, 예를 들어, 디에탄올아민, 또는 디아민 예를 들어, N-메틸피페라진을 포함한다. 바람직하게는, N-메틸피페라진이 사용된다. 소량의 유기 용매 예컨대, 메탄올중에 아민을 용해시키는 것이 편리할 수 있다. 수성 세척 단계는 적합하게는 물 또는 묽은 산 예를 들어, 묽은 HCl 또는 아세트산으로 수행될 수 있다. 이들 단계에서, 더욱 농밀한 수성층이 중력하의 유출기법과 같은 통상적인 기법에 의해 유기층으로부터 분리될 수 있다.
바람직하게는, 단계 (a) 및 (b)는 감소된 온도 예를 들어, 0-5℃에서 수행된다.
방법 (b)로부터 수득된 화학식 (II)의 화합물은 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 본 발명으로부터 최대 이점을 끌어내기 위해, 본 방법의 단계 (a)에 사용된 용매는 사실상 불수용성 유기 액체 용매이며, 더욱 바람직하게는 단계 (a)에서 사용된 용매와 동일하고, 더욱 바람직하게는, 주요 방법에서 사용된 용매와 동일하다. 통상적인 기법 예를 들어, 감압하의 선택적인 증류에 의해 유기 용매중에서 화학식 (II)의 화합물을 농축시키는 것이 바람직하지만, 이러한 방법에서, 단계 (b) 이후에 고체 형태의 화학식 (II)의 화합물을 분리할 필요가 없다. 이와 같이, 단계 (a)에 사용된 용매는 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트이며, 더욱 바람직하게는 펜탄-3-온이다.
화학식 (III)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물 및 이의 염으로 전환시키고, 최종 생성물을 분리하는 것을 포함하는 추가의 일반적 조건은 당업자에 널리 공지되어 있다.
화학식 (II)의 화합물을 분리하고자 하는 경우(상기 기재된 바와 같이, 전반적인 본 발명의 주요 특징은 이러한 분리가 불필요하다는 점에 있지만), 화학식 (II)의 유리 화합물보다 고체의 결정질 염의 형태로 유리하게 분리될 수 있다. 바람직한 염은 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 2,6-디메틸피리딘, N-에틸피페리딘과 같은 염기 또는 칼륨 특히, 트리에틸아민으로 형성된다. 화학식 (II)의 화합물의 이러한 염 형태가 더욱 안정적이며, 더욱 용이하게 여과되고, 건조되며, 화학식 (II)의 유리 화합물 보다 더욱 높은 순도로 분리될 수 있다. 가장 바람직한 염은 트리에틸아민으로 형성된 염이다. 칼륨 염 또한 이롭다.
화학식 (II)의 화합물은 유리하게는 당해 공정 수단에 의해 고효율로 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌[G.H. Phillips et al (1994) J Med Chem 37,3717-3729]에 기술된 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법은 아세톤/물 시스템으로부터의 생성물의 분리를 포함한다. 이렇게 제조된 생성물은 여과하기가 매우 어렵다. 반대로, 본 발명에 따라 제조되는 경우 화학식 (II)의 화합물은 여과하기가 더욱 용이하다. 추가로, 본 발명의 방법은 또한 개선된 순도를 제공할 수 있다.
이러한 방법은 화학식 (II)의 화합물을 함유하는 유기상을 염기로 처리하여 고체의 결정질 염 형태로 화학식 (II)의 화합물을 침전시키는 것을 포함한다. 염기의 예로는 트리에틸아민, 2,6-디메틸피리딘, N-에틸피페리딘 또는 염기성 칼륨 염 예를 들어, 탄산수소칼륨을 포함한다. 본 발명자는 본 발명의 추가의 양태로서 고체의 결정질 염 형태로 분리된 화학식 (II)의 화합물을 청구한다.
추가로, 이마다졸 염으로서 화학식 (III)의 화합물을 제조하고 사용하는 것이 유리하다. 문헌[G.H. Phillips et al (1994) J Med Chem 37,3717-3729]에는 화학식 (IV)의 화합물로부터 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 그러나, 이렇게 제조된 화학식 (III)의 화합물의 물리화학적 특성은 매우 낮은 여과 속도를 갖는 생성물을 초래한다. 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염의 제조에 의해 유도된 이점은, 용이하게 제조되고, 신속하게 여과가능하며, 조작 및 저장이 용이한 화학식 (II)의 화합물의 공급원으로서의 특성을 포함하며, 화학식 (II)의 화합물은 예를 들어, 염산으로의 산성화에 의해 염으로부터 용이하게 수득될 수 있다. 게다가, 이렇게 유도된 화학식 (III)의 화합물은 순도가 증가되었다. 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물의 제조에 사용하기 위해 제조되고, 분리되고, 후속 사용을 위해 저장될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염은 화학식 (II)의 화합물로의 후속 전환에서 웨트 케이크(wet cake)로서 직접적으로 제조되고 사용될 수 있어서, 추가의 반응 전에 이미다졸 염을 건조시킬 필요가 없다.
화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염은 신규하고, 따라서, 본 발명의 추가의 양태를 형성하는 것으로 여겨진다. 또한, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 카보닐디이미다졸 및 황화수소와 반응시키는 것을 포함하여, 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염을 제조하는 방법을 제공한다:
전형적으로, 화학식 (IV)의 화합물과 1.1 내지 2.5 당량, 적합하게는 1.8당량의 카보닐디이미다졸을 적합한 용매 예를 들어, 0 내지 2vol, 적합하게는 0.5vol의 N,N-디메틸포름아미드를 함유하는 에틸 아세테이트중에서 적합한 온도 예를 들어, 18-20℃에서 적합한 기간 예를 들어, 1시간 동안 교반시킨다. 생성된 현탁액을 적합한 온도 예를 들어, -5 내지 5℃, 적합하게는 -3 내지 3℃로 냉각시키고, 현탁액을 교반시키면서, 황화수소 기체를 15-60분, 적합하게는 20-30분에 걸쳐 유입시킨다. 반응 혼합물을 추가로 약 30분 동안 -5 내지 5℃에서 교반시키고, 약 20분에 걸쳐 약 10℃로 가온시키고, 90-120분 동안 6-12℃에서 교반시킨다. 그 후, 생성물을 적합한 온도, 적합하게는 5-25℃, 바람직하게는 10-15℃에서 여과에 의해 분리하고, 적합한 용매 예를 들어, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염을 진공하에 건조시킨다.
화학식 (III)의 화합물은 일가산이며, 따라서, 이미다졸 염 부분 대 화학식(III)의 화합물의 화학량론적 비가 약 1:1인 이미다졸 염을 형성할 것으로 예상되었다. 그러나, 놀랍게도, 이미다졸 염 부분 대 화학식 (III)의 화합물의 화학량론적 비가 4:1 까지 증가될 수 있음을 발견하였다. 그러므로, 오해의 소지를 없애고자, 용어 "이미다졸 염"이 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염, 및 화학식 (III)의 화합물 및 이미다졸의 관련 화합물을 포함함을 밝혀두며, 여기서, 이미다졸 부분 대 화학식 (III)의 화합물의 화학량론적 비는 4:1까지를 포함하며, 예를 들어, 1:1 내지 4:1, 적합하게는 1.8:1 내지 2.5:1을 포함한다. 전형적인 화학량론적 비의 예는 2:1이다. 화학량론적 값에 있어서, 정확한 수치값이 이들로부터의 공칭 변이값을 포함하도록 유도된다는 것이 이해될 것이다.
바람직하게는, 본원에 기술된 방법에 사용된 화학식 (III)의 화합물은 이미다졸 염으로서 사용된다.
또한, 화학식 (IV)의 화합물로부터 직접적으로, 즉 중간체 화합물을 분리하지 않고서 플루티카손 프로피오네이트를 제조하는 것이 유리한 것으로 결정되었다. 이러한 방법의 이점은, 효율이 더 높고, 작업이 용이하고, 화학 중간체를 조작하고 저장할 필요가 없다는 점을 포함한다. 이러한 방법은 화학식 (IV)의 화합물로부터 화학식 (III)의 화합물을 원-팟(one-pot) 제조한 후, 이를 동일계에서 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 화학식 (II)의 화합물을 분리 없이(상기 기술된 바와 같이) 반응시켜 플루티카손 프로피오네이트를 형성시키는 것을 포함한다.
따라서, 중간 화합물의 분리 없이 화학식 (IV)의 화합물로부터 플루티카손 프로피오네이트를 제조하는 방법으로서, 화학식 (IV)의 화합물로부터 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조한 후, 동일계에서 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 동일계에서 화학식 (II)의 화합물을 플루티카손 프로피오네이트로 전환시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
전형적으로, 적합한 용매 예를 들어, 에틸 아세테이트와 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 화학식 (IV)의 화합물과 N,N'-카보닐디이미다졸(6.3g)의 초기 혼합물에 후속적으로 첨가한다. 생성된 현탁액을 적합한 온도 예를 들어, 18-20℃에서 약 1시간 동안 교반시켜 연황색 용액을 제공한다. 그 후, 용액을 -5 내지 25℃, 적합하게는 -3 내지 3℃로 냉각시키고, 12±2℃로 유지시키면서 15-60분, 적합하게는 20-30분에 걸쳐 황화수소를 상기 용액으로 버블링시킨다. 생성된 현탁액을 추가로 90-120분 동안 12±2℃에서 교반시킨 후, 교반된 현탁액을 질소가 서서히 배출되는 완만한 진공하에 위치시키고, 약 1시간 동안 강하게 교반시킨다. 그 후, 진공을 방출시키고, 용기를 불활성 기체 적합하게는 질소로 정화시킨다. 그 후, 적합한 용매 예를 들어, 3-펜타논을 첨가하고, 슬러리를 수성 무기산 예를 들어, 2M 염산으로 세척하고, 그 후 물로 세척한다. 생성된 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 반응 온도는 0-5℃로 유지시키면서 트리프로필아민을 2분에 걸쳐 첨가한다. 용액을 0-5℃에서 교반시키고, 반응물을 0-5℃에서 유지시키면서 약 5분에 걸쳐 프로피오닐 클로라이드를 첨가한다. 그 후, 용액을 약 10℃로 가온시키면서, 이 온도에서 90-120분 동안 교반시킨다. 그 후, 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 반응물을 0-5℃로 유지시키면서 1-메틸피페라진을 첨가한다. 용액을 0-5℃에서 약 20분 동안 교반시킨 후, 한번에 브로모플루오로메탄을 첨가한다. 용액을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반시킨다. 그 후, 용액을 순차적으로 묽은 무기산 예를 들어, 1M HCl, 물, 수성 염기 예를 들어, 1% NaHCO3및 물로 세척하고, 대기 증류시켜 약 80ml로 농축시키고, 90℃로 냉각시킨다. 용액을 플루티카손 프로피오네이트(제 1 다형체)로 시딩하고, 슬러리를 약 90℃에서 유지시키면서, 적합한 역용매 예를 들어, 톨루엔을 첨가한다. 그 후, 슬러리를 대기 증류시켜 약 8vol로 농축시킨다. 그 후, 슬러리를 약 90℃로 냉각시킨다. 그 후, 슬러리를 약 90℃로 유지시키면서 톨루엔을 20분에 걸쳐 첨가한다. 그 후, 슬러리를 90분에 걸쳐 약 10℃로 냉각시키고, 약 10℃에서 약 1시간 동안 에이징시킨 후, 여과시킨다. 케이크를 적합한 용매 예를 들어, 3-펜타논과 톨루엔(1:4)의 혼합물로 세척하고, 흡수 건조시킨다. 고형물을 통상적인 수단으로 건조시킨다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 설명될 것이다.
실시예
일반적 사항
1H-nmr 스펙트럼을 400MHz에서 기록하고, 테트라메틸실란에 대한 상대적인 화학적 이동을 ppm으로 나타내었다. 하기 약어는 다양한 시그널을 나타내기 위해 사용되었다: s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼테트), m(멀티플렛), dd(더블렛중의 더블렛), ddd(더블렛중의 더블렛중의 더블렛), dt(트리플렛중의 더블렛) b(브로드).
LCMS를 58%{3% 메탄올중의 0.1% 포름산(수성)}(용매 A) 및 42%{3% 메탄올중의 0.1% 포름산(아세토니트릴)}(용매 B)로 용리시킨 25cm X 0.46cm 이너트실(Inertsil) ODS-2, 5㎛ 칼럼상에서 1ml/분의 유속으로 0-40분에서 42% B, 40-60분에서 53% B, 60-75분에서 87% B, 75-85분에서 42% B의 용리 구배에 따라 수행하였다. 질량스펙트럼을 전기분무 파지티브 및 네가티브 모드(ES+ve 및 ES-ve)를 사용하여 HPLC/MSD 분광계로 기록하였다.
액체 크로마토그래피(방법 A)를 하기 산성화된 모빌상으로 용리시킨 5㎛ 이너트실 ODS-2 칼럼으로 패킹된 25cm X 0.46cm ID상에서 수행하였다:
용액 A: 산성화된 아세토니트릴: 산성화된 메탄올: 산성화된 물(42:3:55)
용액 B: 산성화된 아세토니트릴: 산성화된 메탄올: 산성화된 물(53:3:44)
용액 C: 산성화된 아세토니트릴: 산성화된 메탄올: 산성화된 물(87:3:10)
{여기서, 산성화된 아세토니트릴은 아세토니트릴중의 0.05%v/v 인산(1000ml중의 0.5ml)으로 이루어지며, 산성화된 메탄올은 메탄올중의 0.05%v/v 인산(1000ml중의 0.5ml)으로 이루어지며, 산성화된 물은 물중의 0.05%v/v 인산(1000ml중의 0.5ml)으로 이루어진다}.
0-40분에서 용액 A(100%), 40-60분에서 용액 B(100%), 65-70분에서 용액 C(100%), 및 75-90분에서 용액 A(100%)의 용리 구배로 40℃의 오븐 온도에서 1.0ml/분의 유속으로 수행하였다.
액체 크로마토그래피(방법 B)를 하기 산성화된 모빌상으로 용리시킨 스테인레스 강철 5㎛ 옥틸 20cm X 0.46cm ID 칼럼상에서 수행하였다:
용액 A: 아세토니트릴: 0.05M 암모늄 디수소 오르토인산염 (35:65 부피비)
용액 B: 아세토니트릴: 0.05M 암모늄 디수소 오르토인산염 (70:30 부피비)
0-15분에서 용액 A(100%), 15-40분에서 용액 B(100%), 40-45분에서 용액 B(100%), 및 45-60분에서 용액 A(100%)의 용리 구배로 30℃의 오븐 온도에서 1.5ml/분의 유속으로 수행하였다.
융점은 메틀리 톨레도(Mettler Toledo) FP62 융점 장치를 사용하여 수득하였다. XRPD를 필립스 엑스퍼트 MPD 파우더 회절분석기(Phillips X'pert MPD powder diffractometer)를 사용하여 수득하였다.
중간체
중간체 1: 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산
아세톤 (73.6ml)중의 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(GB 2088877B에 기술된 공정에 따라 제조됨) (7g)을 -5 내지 -6℃에서 약 15분에 걸쳐 트리에틸아민(10.9ml)으로 처리하였다. 용액을 첨가 동안 -5 내지 0℃에서 교반시킨 후, 아세톤(2.8ml)으로 세척하였다. 생성된 현탁액을 추가로 -3 내지 -7℃로 냉각시키고, 반응 온도를 -5 내지 +2℃로 유지시키면서 약 30분에 걸쳐 프로피오닐 클로라이드(6.2ml)로 처리하였다. 아세톤(2.8ml)을 라인 워시(line wash)로서 첨가하고, 용액을 -5 내지 +2℃에서 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 추가로 -3 내지 -7℃로 냉각시키고, -5 내지 +2℃로 유지시키면서 약 30분에 걸쳐 메탄올(20ml)중의 디에탄올아민(23.8ml)으로 처리하였다. 아세톤(2.8ml)을 라인 워시로서 첨가하고, 용액을추가로 30분 동안 -5 내지 +2℃에서 교반시켰다. 온도를 -5 내지 +5℃로 유지시키면서 혼합물을 물(135ml)로 켄칭시켰다. 아세톤(5.6ml)을 라인 워시로서 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 온도를 0 내지 5℃로 유지시키면서, 진한 염산(65ml)을 1 내지 2 시간에 걸쳐 첨가한 후, 온도를 <5℃로 유지시키면서 물 (125ml)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0 내지 5℃에서 교반시키고, 생성물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공하에 45℃에서 18시간 동안 건조시켜, 백색 내지 회색이 도는 백색의 고형물로서 표제 화합물 (7.91g, 99.5%)을 제공하였다.
HPLC 보유 시간 27.225 min, m/z 469.2 (파지티브 분자 이온) 및 m/z 467.2 (네거티브 분자 이온).
NMR(DMSOd6) 7.27 (1H, d, 10Hz), 6.34 (1H, d, 10Hz), 6.14 (1H, s), 5.31 (1H, d), 5.17 (1H, ddd), 4.27 (1H, m), 2.40 (2H, q, 7Hz), 2.00-2.14 (5H, m), 1.85 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.05 (3H, t, 7Hz), 0.88 (3H, d, 7Hz).
실시예 1 : 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(용매로서 에틸 아세테이트 및 역용매로서 헥산 사용)
에틸 아세테이트(300ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(필립 등의 문헌[J Med Chem, 37, 3717-3729(1994)]에 기술된 공정에따라 제조됨)(5.5g) 용액을 진공 증류에 의해 부피를 약 32ml로 감소시키고, 온도를 약 20℃로 유지시키면서, 적어도 30분에 걸쳐 헥산(63ml)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 에이징시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 1:4 에틸 아세테이트/헥산(3x5ml)으로 세척하고, 약 50℃에서 12시간 동안 건조시켜 백색 고형물로서의 표제 화합물(5.06g, 92%)을 제공하였다.
NMR 분석은 생성물의 비용매화를 나타내며, XRPD 분석으로 제 1 다형체로서의 생성물을 확인하였다.
35.2분에서의 HPLC 보유 시간.
NMR(DMSOd6) 7.29 (1H, d, 10Hz), 6.34 (1H, d, 10Hz), 6.17 (1H, s), 6.00 (2H, d), 5.68 (1H, ddd), 4.26 (1H, m), 3.40 (3H, s), 2.40 (2H, q, 7Hz), 1.80-2.30 (5H, m), 1.52 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.07 (3H, t, 7Hz), 1.05 (3H, s), 0.94 (3H, d, 7Hz).
실시예 2: 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(용매로서 에틸 아세테이트 및 역용매로서 톨루엔 사용)
에틸 아세테이트(300ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(필립 등의 문헌[J Med Chem, 37, 3717-3729(1994)]에 기술된 공정에 따라 제조됨)(5,5g) 용액을 진공 증류에 의해 부피를 32ml로 감소시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔(80ml)으로 처리하고, 추가로 증류시켜 총 반응 용적이 32ml가 되게 하였다. 추가의 톨루엔(40ml)을 60℃에서 첨가하고, 혼합물을 약 10℃로 냉각시켰다. 혼합물을 이 온도에서 약 1시간 동안 에이징시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 톨루엔과 에틸 아세테이트(5:1)의 혼합물로 세척하고, 약 50℃에서 12시간 동안 건조시켜 백색 고형물로서의 표제 화합물(4.70g, 85.4%)을 제공하였다.
NMR 분석은 생성물의 비용매화를 나타내며, XRPD 분석으로 제 1 다형체로서의 생성물을 확인하였다.
실시예 3 : 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(용매로서 에틸 아세테이트 및 역용매로서 이소-옥탄 사용)
에틸 아세테이트(300ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(필립 등의 문헌[J Med Chem, 37, 3717-3729(1994)]에 기술된 공정에 따라 제조됨)(5.5g) 용액을 32ml 용적으로 증류시키고, 약 20℃의 온도를 유지시키면서 적어도 30분에 걸쳐 이소-옥탄(80ml)으로 처리하였다. 혼합물을 추가로 증류시켜 총 반응 용적이 32ml가 되게 하였다. 추가의 이소옥탄(40ml)을 60℃에서 첨가하고, 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 혼합물을 이 온도에서 약 60분 동안 에이징시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에틸 아세테이트와 이소-옥탄(5:1)의 혼합물로 세척하고, 약 50℃에서 12시간 동안 건조시켜 백색 고형물로서의표제 화합물(5.07g, 92.2%)을 제공하였다.
NMR 분석은 생성물의 비용매화를 나타내며, XRPD 분석으로 제 1 다형체로서의 생성물을 확인하였다.
실시예 4 : 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(용매로서 메틸 아세테이트 및 역용매로서 톨루엔 사용)
메틸 아세테이트(300ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(필립 등의 문헌[J Med Chem, 37, 3717-3729(1994)]에 기술된 공정에 따라 제조됨)(5.5g) 용액을 32ml로 증류시키고, 약 20℃의 온도를 유지시키면서 적어도 30분에 걸쳐 이소-옥탄(80ml)으로 처리하였다. 혼합물을 추가로 증류시켜 총 반응 용적이 32ml가 되게 하였다. 추가의 톨루엔(40ml)을 60℃에서 첨가하고, 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 혼합물을 이 온도에서 약 60분 동안 에이징시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 메틸 아세테이트와 톨루엔(1:5)의 혼합물(32ml)로 세척하고, 약 50℃에서 12시간 동안 건조시켜 백색 고형물로서의 표제 화합물(5.06g, 92%)을 제공하였다.
NMR 분석은 생성물의 비용매화를 나타내며, XRPD 분석으로 제 1 다형체로서의 생성물을 확인하였다.
실시예 5 : 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(용매로서 에틸 아세테이트 및 역용매로서 헥산 사용)
에틸 아세테이트(167ml) 및 물(13.5ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 용액(중간체 1)(3.7g)을 벤질트리부틸암모늄 클로라이드(0.37g) 및 트리에틸아민(1.3ml)으로 처리하고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 반응물을 약 5℃의 온도로 유지시키면서 브로모플루오로메탄(0.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간에 걸쳐 20℃로 가온시키고, 생성된 현탁물을 0.5M 염산(23ml), 1% w/w 중탄산나트륨 수용액(3 x 23ml) 및 물(2 x 23 ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 선택적으로 에틸 아세테이트(30ml)로 역추출하였다. 혼합된 유기층을 약 22ml의 용적으로 증류시키고, 추가의 에틸 아세테이트(7ml)를 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 헥산(42ml)을 적어도 30분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 20℃에서 에이징시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 1:4 에틸 아세테이트/헥산(3 x 5ml)으로 세척하고, 약 50℃에서 18시간 동안 건조시켜, 백색 고형물로서의 표제 화합물(3.54g, 95.7% w/w)을 제공하였다. NMR 분석은 생성물의 비용매화를 나타내며, XRPD 분석으로 제 1 다형체로서의 생성물을 확인하였다.
본 실시예는 상이동 촉매로서의 벤질 트리부틸암모늄을 사용하거나, 염기를 디이소프로필에틸아민 또는 중탄산나트륨으로 대체시키는 것을 반복할 경우, 표제 화합물 합성에 동일하게 효과적이라는 것을 입증한다.
실시예 6 : 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(용매로서 에틸 아세테이트 및 역용매로서 톨루엔 사용)
에틸 아세테이트(167ml) 및 물(13.5ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(중간체 1)(3.7g) 용액을 벤질트리부틸암모늄 클로라이드(0.37g) 및 트리에틸아민(1.3ml)으로 처리하고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 반응물을 약 5℃의 온도로 유지시키면서 브로모플루오로메탄(0.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간에 걸쳐 20℃로 가온시키고, 생성된 현탁물을 0.5M 염산(23ml), 1% w/w 중탄산나트륨 수용액(3 x 23ml) 및 물(2 x 23 ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 선택적으로 에틸 아세테이트(30ml)로 역추출하였다. 혼합된 유기층을 약 22ml의 용적으로 증류시키고, 톨루엔(54ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 증류시켜 총 반응 용적이 약 22ml가 되게 하였다. 추가의 톨루엔(27ml)을 약 60℃에서 첨가하고, 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 약 1시간 동안 이 온도에서 에이징시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 툴루엔과 에틸 아세테이트(5:1)의 혼합물로 세척하고, 약 50℃에서 12시간 동안 건조시켜, 백색 고형물로서의 표제 화합물(3.1g, 83.7%)을 제공하였다. NMR 분석은 생성물의 비용매화를 나타내며, XRPD 분석으로 제 1 다형체로서의 생성물을 확인하였다.
실시예 7 : 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(용매로서 에틸 아세테이트 및 역용매로서 이소-옥탄 사용)
에틸 아세테이트(167ml) 및 물(13.5ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(중간체 1)(3.7g) 용액을 벤질트리부틸암모늄 클로라이드(0.37g) 및 트리에틸아민(1.3ml)으로 처리하고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 반응물을 약 5℃의 온도로 유지시키면서 브로모플루오로메탄(0.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간에 걸쳐 20℃로 가온시키고, 생성된 현탁물을 0.5M 염산(23ml), 1% w/w 중탄산나트륨 수용액(3 x 23ml) 및 물(2 x 23 ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 선택적으로 에틸 아세테이트(30ml)로 역추출하였다. 혼합된 유기층을 약 22ml의 용적으로 증류시키고, 약 20℃의 온도를 유지시키면서 적어도 30분에 걸쳐 이소-옥탄(54ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가로 증류시켜 총 반응 용적이 약 22ml가 되게 하고, 약 10℃로 냉각시키고, 30분 이상 동안 이 온도에서 에이징시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에틸 아세테이트와 이소-옥탄(1:5)의 혼합물로 세척하고, 약 50℃에서 12시간 동안 건조시켜, 백색 고형물로서의 표제 화합물(3.4g, 92.3%)을 제공하였다. NMR 분석은 생성물의 비용매화를 나타내며, XRPD 분석으로 제 1 다형체로서의 생성물을 확인하였다.
실시예 8 : 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(단일 용매를 사용하여 중간체 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산의 분리 단계가 불필요함)
에틸 아세테이트(350ml)중의 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(GB 2088877B에 기술된 공정에 따라 제조됨)(7g) 용액을 20 내지 25℃에서 교반시키고, 라인 워시로서 추가의 에틸 아세테이트(5ml)를 첨가하면서 0 내지 5℃에서 약 20분에 걸쳐 트리에틸아민(10.9ml)으로 처리하였다. 생성된 현탁물을 -3 내지 -7℃로 추가로 냉각시키고, 온도를 -5 내지 +2℃로 유지시키면서 약 30분에 걸쳐 프로피오닐 클로라이드(6.2ml)로 처리하였다. 에틸 아세테이트(5ml)를 라인 워시로서 첨가하고, 용액을 추가의 2시간 동안 -5 내지 +2℃에서 교반시켰다. 생성된 현탁물을 -3 내지 -7℃로 추가로 냉각시키고, 온도를 -5 내지 +2℃로 유지시키면서 약 30분에 걸쳐 메탄올(20ml)중의 디에탄올아민(23.8ml)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트(5ml)를 라인 워시로 첨가하고, 용액을 추가의 30분 동안 -5 내지 +2℃에서 교반시켰다. 온도를 -5 내지 +2℃로 유지시키면서 약 10분에 걸쳐 아세트산(25ml)을 첨가하고, 생성된 현탁물을 10분 이상 동안 -5 내지 +5℃에서 에이징시켰다. 온도를 -5 내지 +2℃로 유지시키면서 물(30ml)을 약 10분에 걸쳐 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물(3x50ml)로 세척하였다. 수성상을 -5 내지 +2℃에서 에틸 아세테이트(120ml)로 선택적으로 역추출하고, 혼합된 유기상을 진공 증류(10℃ 미만)에 의해 약 45vol로 농축시켰다. 생성 용액중 약 절반을 물(13.5ml), 벤질트리부틸암모늄 클로라이드(0.37g) 및 트리에틸아민(1.3ml)으로 처리하고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 약 5℃로 유지시키면서 브로모플루오로메탄(0.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간에 걸쳐 20℃로 가온시키고, 생성된 현탁물을 0.5M 염산(23ml), 1% w/w 중탄산나트륨 수용액(3 x 23ml) 및 물(2 x 23 ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 선택적으로 에틸 아세테이트(30ml)로 역추출하였다. 혼합된 유기층을 약 22ml의 용적으로 증류시키고, 추가의 에틸 아세테이트(7ml)를 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 헥산(42ml)을 적어도 30분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 15분 동안 에이징시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에틸 아세테이트/헥산(3 x 5ml)으로 세척하고, 약 50℃에서 18시간 동안 건조시켜, 백색 고형물로서의 표제 화합물(3.54g, 95.7%)을 제공하였다.
펜탄-3-온이 에틸 아세테이트 대산에 용매로서 사용될 경우, 상기 공정은 선택적으로 반복된다.
실시예 9 : 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-일 S-(1-옥소프로폭시)티오언히드라이드
아세톤(125ml)중의 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(10g) 용액을 약 -5℃로 냉각시키고, 0 내지 -5℃에서 약 15분에 걸쳐 트리에틸아민(16ml)으로 처리하였다. -5 내지 0℃의 온도를 유지시키면서, 현탁물을 약 90분에 걸쳐 프로피오닐 클로라이드(8.5ml)로 처리하고, 추가의 2시간 동안 -5 내지 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 10분에 걸쳐 2M 염산(470ml)에 붓고, 반응 현탁물을 30분 동안 5℃에서 에이징시켰다. 생성물을 여과 제거하고, 물로 세척하고(3 x 125ml), 약 40℃에서 15시간 동안 진공하에 건조시켜 백색 내지 회색빛이 도는 백색 고형물로서의 표제 화합물(12.78g, 100.6%)을 제공하였다.
HPLC 보유 시간 40.7분 (99.5 영역% 순도)
CHN: 실측치 C, 61.8%; H, 6.7%; S, 6.1%; C27H34F206S 이론치 C, 61.8%; H, 6.5%; S, 5.7%.
NMR (DMSOd6) 7.27 (1H, d, 10Hz), 6.32 (1H, d, 10Hz), 6.12 (1H, s), 5.81 (1H, d), 5.65 (1H, ddd), 4.37 (1H, m), 2.40 (2H, q, 7Hz), 2.00-2.45 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.27 (1H, m), 1.11-1.22 (4H, m), 0.90-1.05 (6H, m), 0.88 (3H, d, 7Hz).
실시예 10 : 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 이미다졸 염(1:2)의 제조
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-히드록시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카복실산(35g, 0.089mole) 및 카보닐디이미다졸(25.75g, 0.16mol)을 에틸 아세테이트(350ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(17.5ml)중에서 20±2℃에서 60분 동안 교반하였다. 현탁물을 0℃로 냉각시키고, 소결된 유리 딥 파이프를 통해 황화수소(7.7g, 0.23mole)을 32분에 걸쳐 첨가하면서, 배치물(batch)을 0±5℃에서 교반시켰다. 배치물을 30분 동안 0±3℃에서 교반시키고, 20분에 걸쳐 9℃로 가온시키고, 총 100분 동안 9±3℃에서 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 모으고(와트만 54 페이퍼), 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 105ml). 생성물을 진공하에 약 20℃에서 20시간 동안 건조시켜 백색 내지 연보라 고형물로서의 표제 화합물(47.7g, 98.5%)을 제공하였다.
NMR (MeOHd4) 0.86 (3H) d, J=7.4 Hz; 1.11 (3H) s; 1.20 (1H) m; 1.61 (3H)s; 1.62-1.82 (3H) m; 2.14-2.25 (2H) m; 2.33 (1H) m; 2.54 (1H) m; 3.19 (1H) m; 4.26 (1H) ddd, J=11.2, 4.0, 1.8 Hz; 5.57 (1H) dddd, J=49.0, 11.6, 6.8, 1.9 Hz; 6.32 (1H) m; 6.35 (1H) dd, J=10.0, 2.0 Hz; 7.35 (4H), d, J=1.0 Hz (이미다졸) ; 7.41 (1H) dd, J=10.0, 1.4 Hz; 8.30 (2H) t, J=1.0 Hz (이미다졸).
MP 120℃(붕해)
실시예 11 : 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 이미다졸 염(1:2)으로부터의 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 용액의 제조
6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 이미다졸 염(47.7g)을 에틸 아세테이트(811ml)중에서 교반시키고, 현탁물을 15±3℃로 냉각시켰다. 2M (수성) 염산(286ml)을 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 교반시켜 투명한 이상 혼합물(biphasic mixture)을 제공하였다. 층을 분리하고, 유리 카보티오산의 유기 용액을 추가의 2M 염산(190ml)으로 세척하였다.
대안적 공정
6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 이미다졸 염(47.7g)을 펜탄-3-온(954ml)중에서 교반시키고, 현탁물을 15±3℃로 냉각시켰다. 2M 염산(286ml)을 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 교반시켜 투명한 이상 혼합물을 제공하였다. 층을 분리하고, 유리 카보티오산의 유기 용액을 물(190ml)로 세척하였다.
각각의 경우에서, 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 이미다졸 염의 용매 웨트 케이크(건조된 고형물보다는)가 상기 산성화 공정에 주입물로서 사용될 수 있다.
실시예 12 : 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르
6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 이미다졸 염(1:2)(13.3g)을 3-펜타논(200ml)중에서 현탁시키고, 2M 염산(60ml) 및 물(60ml)로 세척하였다. 생성된 용액을 3℃로 냉각시키고, 반응물을 3±2℃에서 유지시키면서 트리프로필아민(14.0ml)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 3±2℃에서 교반시키고, 반응물을 3±2℃로 유지시키면서 5분에 걸쳐 프로피오닐 클로라이드(5.3ml)를 첨가하였다. 그 후, 용액을 12℃로 가온시키고, 90분 동안 12±2℃에서 교반하였다. 그 후, 용액을 3℃로 냉각시키고, 반응물을 3±2℃로 유지시키면서, 1-메틸피페라진(5.1ml)을 첨가하였다. 용액을 20분 동안 3±2℃에서 교반시키고, 한번에 브로모플루오로메탄(1.4ml)을 첨가하였다. 용액을 18℃로 가온시키고, 16시간 동안 18±2℃에서 교반시켰다. 그 후, 용액을 1M HCl(60ml), 물(60ml), 1% NaHCO3(60ml) 및 물(60ml)로 순차적으로 세척하고, 대기 증류에 의해 약 80ml로 농축시키고, 90℃로 냉각시켰다. 용액을 표제 화합물(0.05g)로 시딩하고, 슬러리를 87±3℃로 유지시키면서 톨루엔(120ml)을20분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 슬러리를 대기 증류에 의해 약 80ml로 농축시키고, 90℃로 냉각시켰다. 그 후, 슬러리를 87±3℃로 유지시키면서 톨루엔(120ml)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 슬러리를 90분에 걸쳐 10℃로 냉각시키고, 60분 동안 10±3℃에서 에이징시키고, 여과시켰다. 케이크를 3-펜타논:톨루엔(1:4, 2x20ml)으로 세척하고, 흡수 건조시켰다. 고형물을 진공 오븐에서 50℃하에 16시간 동안 건조시켜, 백색의 강모형 고형물로서의 표제 화합물(8.7g, 69%)을 제공하였다.
실시예 13: 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르
에틸 아세테이트(100ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5ml)를 순차적으로 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카복실산(10.0g)과 N,N'-카보닐디이미다졸(6.3g)의 초기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁물을 18-20℃에서 50분 동안 교반시켜 연황색 용액을 제공하였다. 용액을 10℃로 냉각시키고, 12±2℃로 유지시키면서 25분에 걸쳐 황화수소(2.2g)를 용액으로 버블링시켰다. 생성된 현탁물을 추가의 90분 동안 12±2℃에서 교반시킨 후, 질소가 서서히 배출되는 완만한 진공(300-350mbar)하에 위치시키고, 50분 동안 강하게 교반시켰다. 그 후, 진공을 방출시키고, 용기를 질소로 정화시켰다. 그 후, 3-펜타논(150ml)를 첨가하고, 슬러리를 2M 염산(60ml) 및 그 후, 물(60ml)로 세척하였다. 생성된 용액을 3℃로 냉각시키고, 반응물을 3±2℃에서 유지시키면서 트리프로필아민(14.0ml)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 3±2℃에서 교반시키고, 반응물을 3±2℃에서 유지시키면서 프로피오닐 클로라이드(5.3ml)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 용액을 10℃로 가온시키고, 90분 동안 12±2℃에서 교반시켰다. 그 후, 용액을 3℃로 냉각시키고, 반응물을 3±2℃로 유지시키면서 1-메틸피페라진(5.1ml)을 첨가하였다. 용액을 20분 동안 3±2℃에서 교반시킨 후, 브로모플루오로메탄(1.4ml)을 한번에 첨가하였다. 용액을 18℃로 가온시키고, 16시간 동안 18±2℃에서 교반시켰다. 그 후, 용액을 순차적으로 1M HCl(60ml), 물(60ml), 1% NaHCO3(60ml) 및 물(60ml)로 순차적으로 세척하고, 대기 증류에 의해 약 80ml로 농축시키고, 90℃로 냉각시켰다. 용액을 표제 화합물(0.05g)로 시딩하고, 슬러리를 87±3℃로 유지시키면서 톨루엔(120ml)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 슬러리를 대기 증류에 의해 약 80ml로 농축시키고, 90℃로 냉각시켰다. 그 후, 슬러리를 87±3℃로 유지시키면서 톨루엔(120ml)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 슬러리를 90분에 걸쳐 10℃로 냉각시키고, 6분 동안 10±3℃에서 에이징시키고, 여과시켰다. 케이크를 3-펜타논:톨루엔(1:4, 2x20ml)으로 세척하고, 흡수 건조시켰다. 고형물을 진공 오븐에서 50℃하에 16시간 동안 건조시켜, 백색의 강모형 고형물로서의 표제 화합물(9.5g, 75%)을 제공하였다.
실시예 14: 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(용매로서 펜탄-3-온 및 역용매로서 톨루엔 사용)
펜탄-3-온(250ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(9.1g)의 교반된 슬러리를 가열 환류시켜 용액을 제공하고, 대기 증류에 의해 약 65ml로 농축시켰다. 용액을 85℃로 냉각시키고, 혼합물을 85±3℃에서 유지시키면서 톨루엔(120ml)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 대기 증류에 의해 약 90ml로 농축시키고, 85℃로 냉각하고, 혼합물을 85±3℃로 유지시키면서 톨루엔(95ml)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 슬러리를 85±3℃에서 15분 동안 에이징시킨 후, 90분에 걸쳐 10℃로 냉각시켰다. 그 후, 슬러리를 12±3℃에서 30분 동안 에이징시키고, 여과시켰다. 케이크를 펜탄-3-온:톨루엔(1:3, 2x20ml)으로 세척하고, 흡수 건조시켰다. 고형물을 진공 오븐에서 50℃하에 4시간 동안 건조시켜, 백색의 강모형 고형물로서의 표제 화합물(9.02g, 98%)을 제공하였다. NMR 분석은 생성물의 비용매화를 나타내며, XRPD 분석으로 제 1 다형체로서의 생성물을 확인하였다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 다르게 언급되지 않는 한, 용어 "포함한다", "포함하는" 및 "포함하여" 등은 언급된 요소, 또는 요소들의 단계 또는 군을 포함하며, 기타 요소, 요소들 또는 단계들의 단계 또는 군을 배제시키는 것은 아니다.

Claims (13)

  1. 비용매화 유기 액체 용매중의 플루티카손 프로피오네이트 용액을 비용매화 유기 액체 역용매와 혼합하여 용액으로부터 결정질의 제 1 다형체로서의 플루티카손 프로피오네이트를 결정화시키는 것을 포함하여, 결정질의 제 1 다형체로서 플루티카손 프로피오네이트를 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 비용매화 유기 액체 용매가 펜탄-3-온임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 비용매화 유기 액체 역용매가 톨루엔임을 특징으로 하는 방법.
  4. 결정질의 제 1 다형체로서의 플루티카손 프로피오네이트를 제조하는 방법으로서,
    (a) 선택적으로 상이동 촉매, 불수용성(water-immiscible) 비용매화 유기 액체 용매 및 물의 존재하에 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 화학식LCH2F(여기서, L은 이탈기임)의 화합물과 반응시키는 단계;
    (b) 1회 이상의 수성 세척 단계를 수행하므로써 유기층중의 플루티카손 프로피오네이트의 순도를 선택적으로 증가시키는 단계;
    (c) 수성층으로부터 유기층을 분리하고, 선택적으로 유기층중의 플루티카손 프로피오네이트를 농축시키는 단계; 및
    (d) 유기층에 존재하는 불수용성 비용매화 유기 액체 용매중의 플루티카손 프로피오네이트 용액을 비용매화 유기 액체 역용매와 혼합하여 용액으로부터 결정질의 제 1 다형체로서의 플루티카손 프로피오네이트를 결정화시키는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, L이 할로겐임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 불수용성 유기 액체 용매가 펜탄-3-온임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4항 내지 제 6항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이
    (a) 하기 화학식 (III)의 화합물을, 화학식 (III)의 화합물 1mole 당 1.3 mole 이상의 양으로 프로피온산의 활성화된 유도체와 반응시키는 단계; 및
    (b) 1회 이상의 수성 세척 단계에 의해 제거될 수 있는 수용성 프로판아미드를 생성시킬 수 있는 1차 또는 2차 유기 아민 염기와 단계 (a)의 생성물을 반응시키므로써 형성된 하기 화학식 (IIA)의 화합물로부터 황-결합 프로피오닐 부분을 제거하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조됨을 특징으로 하는 방법:
  8. 제 7항에 있어서, 단계 (a)가 사실상 불수용성 유기 액체 용매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 용매가 펜탄-3-온임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 7항 내지 제 9항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 이미다졸 염으로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 7항 내지 제 10항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 고체 형태로 분리되지 않음을 특징으로 하는 방법.
  12. 하기 화학식 (IIA)의 화합물:
  13. 중간체 화합물의 분리 없이 하기 화학식 (IV)의 화합물로부터 플루티카손 프로피오네이트를 제조하는 방법으로서,
    화학식 (IV)의 화합물로부터 하기 화학식 (III)의 화합물을 제조하고, 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 동일계에서 전환시키고;
    화학식 (II)의 화합물을 플루티카손 프로피오네이트로 동일계에서 전환시키는 것을 포함하는 방법:
KR10-2004-7011981A 2002-02-04 2003-02-03 플루티카손 프로피오네이트 특히, 제 1 다형체의플루티카손 프로피오네이트의 제조 방법 KR20040086331A (ko)

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