PT2044099E - Processo de preparação s-fluorometil-6,9-difluoro-11- hidroxi-16-metil-17-propioniloxi-3-oxo-androsta-l,4- dieno-17-carbotioato e seus intermediários - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO DE PREPARAÇÃO S-FLUOROMETIL-6,9-DIFLUORO-ll-HIDROXI-16-METIL-17-PROPIONILOXI-3-OXO-ANDROSTA-L,4-DIENO-17-CARBOTIOATO E SEUS INTERMEDIÁRIOS

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de tioatos carboxílicos 17β esteróides. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a uma síntese conveniente e eficaz de tioatos carboxílicos 17β esteróides, tais como propionato de fluticasona I, que utiliza fluoretos mistos solúveis para introduzir flúor por meio do deslocamento de um grupo de saída X apropriado nos compostos II resultando em fluoração selectiva e controlada. A presente invenção também se refere a intermediários II e sua preparação.

1

Antecedentes da Invenção 0 propionato de fluticasona I, quimicamente conhecido como S-fluorometil-6a,9a-difluoro-11β-hidroxi-l6a-metil-17a-propioniloxi-3-oxo-androsta-l,4-dieno-173~carbotioato, é um membro da família éster fluorometílico do ácido corticosteróide androstano 17p-tióico e um esteróide sintético da família glicocorticóide. A hormona de ocorrência naturalmente, cortisol ou hidrocortisona, é produzida pelas glândulas suprarrenais. Os glicocorticóides esteróides têm acções anti-inflamatórias potentes. Quando utilizados como um inalador nasal ou spray, a medicação vai directamente para o revestimento interno do nariz e muito pouco é absorvido no resto do corpo.

Processos para a síntese de propionato de fluticasona I são conhecidos no estado da técnica anterior, mas estão associados com várias dificuldades. Por exemplo, o processo divulgado na patente dos Estados Unidos US 4335121 e na patente do Reino Unido GB 2088877, uma patente de produto atribuída à Glaxo, começa com flumetasona, que excluindo os grupos funcionais em C-17 todas as outras características estruturais necessárias já estão em posição. A funcionalização de C-17 é obtida pela sequência representada no esquema 1. 2

Esquema 1 A primeira etapa envolvia a clivagem oxidativa do grupo hidroximetilo em C-17 em flumetasona, que é quimicamente conhecida como 6a,9a-difluoro-ΙΙβ,17a,21-tri-hidroxi-16a-metil-androsta-l,4-dieno-3,20-diona, por ácido periódico para obter o ácido 6α,9a-difluoro-ΙΙβ, 17a-di-hidroxi-16a-metil-androsta-l, 4^ίθηο-3-οη3-17β-carboxílico 2. Activação do grupo carboxilo do composto 2 utilizando N,N'-carbonildiimidazole (CDI) em dimetilformamida (DMF) 3

e subsequente tratamento com H2S deu o ácido 6a, 9a-difluoro-11β, 17a-di-hidroxi-l6a-metil-3-oxo-androsta-1,4-άίβηο-17β-carbotióico 3. O grupo hidroxilo C-17 do composto 3 foi esterificado utilizando cloreto de propionilo e trietilamina (TEA) para obter o ácido 6a, 9a-dif luoro-113-hidroxi-16a-metil-17oí-propioniloxi-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotióico 4. A alquilação do composto 4 com bromoclorometano utilizando NaHCCb e dimetilacetamida (DMAc) deu o S-clorometil-6a,9a-difluoro-ΙΙβ-hidroxi-16a-metil-17a-propioniloxi-3-oxo-androsta-l,4-όίεηο-17β-carbotioato 5. A troca de halogéneo com Nal em acetona converteu o éster clorometilico 5 em S-iodometil-6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-17a-propioniloxi-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17 β-carbotioato 6. Na etapa final, o éster iodometilico 6 foi feito reagir com fluoreto de prata (AgF) em acetonitrilo para obter o propionato de fluticasona I. O éster clorometilico 5 também pode ser convertido no composto II com X = Br (S-bromometil-6a,9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-metil-17a-propioniloxi-3-oxo-androsta-l, 4-dieno-17p-carbotioato) por meio da utilização de um nucleófilo apropriado, tal como brometo de litio.

Embora o processo descrito acima seja de concepção ecológica, o mesmo não é capaz de proporcionar o propionato de fluticasona I suficientemente puro para satisfazer os rigorosos limites de especificação da farmacopeia (EP/USP) , e as condições de processamento para a conversão do éster clorometilico 5 em éster iodometilico 6 e depois em propionato de fluticasona I são cansativas e ineficazes.

Especificamente, a conversão do éster clorometilico 5 em éster iodometilico 6 divulgado no documento US 4335121 sofre das seguintes limitações: 4 • Traços do material de partida do éster clorometilico 5 permanecem mesmo depois de tempos de reacção prolongados (mais de 48 horas). Estes traços são levados através das etapas subsequentes até o propionato de fluticasona I. Os traços de éster clorometilico 5 são difíceis de remover por cristalizações múltiplas ou mesmo por separação cromatográfica devido à baixa solubilidade do éster na maior parte dos solventes tanto polares como não polares. • A conversão do éster clorometilico 5 em éster iodometílico 6 a partir da geração de impurezas de degradação oxidativas. Os compostos de enxofre 4, 5 e 6 são propensos à dimerização oxidativa, e as impurezas diméricas como os compostos 11 e 12 foram observadas em temperaturas mais elevadas (mais de 60 °C) ou com tempos de reacção mais prolongados. Observou-se que tais produtos secundários são formados em quantidades significativas, que são difíceis de controlar/reduzir dentro dos rigorosos limites de especificação da farmacopeia (EP/USP), mesmo depois de purificações múltiplas.

Composto 11: X = -S-S-[17,17 ' - (disulfanodiildicarbonil)bis(6a,9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17a-il)dipropionato] 5

X -S-S-S- [17,17

Composto 12: (trisulfanodiildicarbonil)bis(6a,9a-difluoro-113-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17a-il)dipropionato] A conversão do éster iodometílico 6 em propionato de fluticasona I divulgada no documento US 4335121 sofre das seguintes limitações: • A reacção leva muito tempo (72 horas - 11 dias). • Um excesso de fluoreto de prata (10-15 eq.) deve ser utilizado para a conversão completa, o que causa problemas durante a recuperação do fluoreto de prata da corrente de resíduos. • Devido ao excesso de fluoreto de prata utilizado, forma-se um resíduo espesso, negro, insolúvel, que interfere na homogeneidade da reacção. • As partículas metálicas negras, suspensas não podem ser eliminadas facilmente por filtração Kieselguhr, em que estas impurezas são transportadas mesmo depois de filtrações múltiplas. As impurezas metálicas requerem lavagens múltiplas com HC1 2 M para a completa remoção. • No final, depois de todo o processamento aquoso prolongado, o isolamento do produto requer cromatografia preparativa e duas cristalizações para obter o material que cumpre com os limites da farmacopeia. Esta purificação cromatográfica limita adicionalmente a aplicabilidade deste processo numa escala comercial.

De acordo com o pedido de patente de Israeli IL 109656, o propionato de fluticasona I foi sintetizado directamente a partir do ácido 6a,9a-difluoro-llp-hidroxi-16a-metil-17a-propioniloxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico 4 utilizando um

halofluorometano, por exemplo, bromofluorometano, e catalisadores de transferência de fase, conforme apresentado no esquema 2. A 6 desvantagem deste processo é a utilização de halofluorometanos, tais como bromofluorometano, que são reagentes não ecológicos conhecidos por danificar a camada de ozono da atmosfera.

0 processo descrito no pedido de patente internacional WO 2004/001369 envolve as seguintes etapas representadas no esquema 3.

Esquema 3 7 0 ácido 6a,9a-difluoro-llp-hidroxi-16a-metil-17a- propioniloxi-3-oxo-androsta-l, 4-dieno-173-carboxílico 7 foi convertido no tiocarbamato 8 correspondente utilizando cloreto de N,N-dimetiltiocarbamoílo num solvente aprótico inerte na presença de um catalisador iodeto e uma base. 0 composto 17β-Ν,Ν-dimetiltiocarbamoiloxicarbonilo 8 foi tratado com um sistema de carbonato de metal alcalino-álcool, por exemplo, carbonato de potássio em etanol, para obter o sal de metal alcalino 9 do composto 4 (6a, 9a-dif luoro-l^-hidroxi-16a-metil-17a-propioniloxi- 3-oxo-androsta-l,4-dieno-17β-carbotioato de sódio). 0 sal de metal alcalino 9 foi tratado in situ com bromofluorometano para obter o propionato de fluticasona I. Alternativamente, o composto 4 foi isolado por tratamento ácido e depois feito reagir com bromofluorometano para obter o propionato de fluticasona I. Alternativamente ainda, o tiocarbamato 8 foi feito reagir com um reagente hidrossulfeto, tal como hidrossulfeto de sódio, e bromofluorometano para obter o propionato de fluticasona I. Por conseguinte, este processo também utiliza bromofluorometano, o que suscita preocupações ambientais. 0 pedido de patente US USSN 2002/0133032 por Abbot Laboratories também divulga a hidrólise do composto 8 com hidrossulfeto de sódio para gerar o sal de metal alcalino 9, que foi então tratado in situ com clorofluorometano para obter o propionato de fluticasona I.

O processo divulgado no pedido de patente Europeia EP 1431305 compreende as etapas a seguir. Sais orgânicos de aminas do ácido 6a, 9a-dif luoro-l^-hidroxi-16a-metil-17a-propioniloxi-3-oxo-androsta-1,4-άίθηο-17β-θ3^ο^όίοο 10 foram preparados com aminas alifáticas diferentes em isopropanol como um solvente preferido. O sal orgânico de amina 10 isolado foi ainda feito reagir com clorofluorometano em acetonitrilo como um solvente preferido a 50 °C 8 num recipiente fechado a uma pressão de ~1,3 bar para dar o propionato de fluticasona I, conforme apresentado no esquema 4.

Embora o processo descrito no documento EP 1431305 seja capaz de produzir propionato de fluticasona I relativamente puro, uma desvantagem associada com este processo é a dimerização oxidativa dos compostos de enxofre para dar as impurezas diméricas 11 e 12, especialmente sob pressão ou com tempos de reacção prolongados. Estes produtos secundários são formados em quantidades significativas que são difíceis de controlar/reduzir dentro dos rigorosos limites de especificação da farmacopeia mesmo depois de purificações múltiplas. (DAST®),

Um processo divulgado pela Farmabios no pedido de patente internacional WO 2004/052912 utilizou uma abordagem diferente, apresentada no esquema 5, para a conversão do sal orgânico de amina 4 em propionato de fluticasona I. O sal de amina 4 foi hidroximetilado utilizando formaldeído para dar o álcool 13 (S-hidroximetil-6a,9a-difluoro-llp-hidroxi-l6a-metil-17a-propioniloxi-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17β-carbotioato). Este intermediário 13 foi selectivamente fluorado utilizando bis (2-metoxietil)aminoenxofre trifluoreto (Deoxo-Fluor®), dietilaminoenxofre trifluoreto (DAST®), ou 9 hexafluoropropildietilamina (MEC-81®), para obter o propionato de fluticasona I.

Esquema 5 0 documento WO 2004/052912 também divulga uma pequena modificação do processo descrito no esquema 5. No processo modificado, representado no esquema 6, 17β-Ν,Ν- dimetiltiocarbamoiloxi-carbonil-9p,Ιΐβ-εροχί-δα-ίluoro-17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno 14 foi convertido em S-hidroximetil-9β,11β-θροχί-6α-ίluoro-17a-propioniloxi-l6α- metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-carbotioato 15. O intermediário 15 foi ainda convertido em S-f 1ηοηοπΐθ0ί1-9β, 11 β-epoxi-6a-f luoro-17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo- androsta-1,4-dieno-carbotioato 16 utilizando DAST®. O propionato de fluticasona I foi então obtido pela abertura do epóxido do composto 16 utilizando ácido fluoridrico. A utilização do material perigoso DAST® como agente de fluoração e a utilização de ácido fluoridrico altamente corrosivo são as maiores desvantagens deste processo descrito no documento WO 2004/052912. 10

SCHjOH

Esquema 6

Assim, os processos da técnica anterior descridos acima para a síntese de propionato de fluticasona I sofrem de várias limitações em relação a parâmetros, rendimentos, pureza e qualidade do processo, bem como graves questões ambientais devido à utilização de halofluorometanos. Em vista dessas desvantagens, há uma necessidade de um processo melhorado para a preparação de propionato de fluticasona I, que contemple as limitações associadas com os processos da técnica anterior.

Além disso, os derivados de tioalquilo II são muito sensíveis no que diz respeito à dimerização oxidativa bem como de radicais livres a temperaturas de mais de 60 °C e por aquecimento prolongado. Os presentes inventores converteram o éster iodometilico 6, obtido de acordo com o processo divulgado no 11 documento US 4335121, em propionato de fluticasona I. Mesmo depois de várias tentativas constatou-se que a qualidade exigida de propionato de fluticasona I não podia ser obtida, a menos que o éster iodometilico 6 fosse purificado até um certo nível antes da sua conversão em propionato de fluticasona I. Desse modo, a purificação do éster iodometilico 6 era essencial para obter o propionato de fluticasona I da qualidade exigida. No entanto, a purificação desse intermediário chave, isto é, o éster iodometilico 6, não é divulgada em qualquer parte da literatura e em particular no documento US 4335121.

Além disso, o éster iodometilico 6, as impurezas diméricas e outras impurezas não polares relacionadas têm pouca solubilidade em tanto solventes polares como não polares e, desse modo, a purificação do éster iodometilico 6 por cristalização ou separação cromatográfica torna-se muito prolongada e dispendiosa. A pouca solubilidade do éster iodometilico 6, as impurezas diméricas e outras impurezas não polares relacionadas também atrapalham a etapa seguinte, a síntese de propionato de fluticasona I, em que cristalizações múltiplas bem como purificações cromatográficas são necessárias para obter os limites de farmacopeia dessas impurezas (0,3-0,4%).

Em vista destes problemas, há também uma necessidade de desenvolver um processo melhorado para a preparação e purificação dos intermediários chave, os derivados de tioalquilo II, na preparação de propionato de fluticasona I, que trata das limitações associadas com os processos da técnica anterior. 12

Objectivos da Invenção

Desse modo, é um objectivo da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de propionato de fluticasona I em conformidade com as especificações da farmacopeia EP/USP (EP 5,0 ou USP 29). É um outro objectivo da presente invenção proporcionar uma sintese conveniente e eficaz de propionato de fluticasona I utilizando fluoretos solúveis mistos que resultam em fluoração selectiva e controlada.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de propionato de fluticasona I, que seja conveniente para a produção em escala comercial e não envolva quaisquer operações prolongadas tais como separação cromatográfica.

Outro objectivo da presente invenção é desenvolver um processo ecológico e económico para a preparação de propionato de fluticasona I, que compreende a utilização de reagentes não perigosos para a introdução de flúor. O processo da presente invenção pode proporcionar propionato de fluticasona I com baixos níveis de impurezas, particularmente impurezas dímero.

Por exemplo, o processo da presente invenção pode proporcionar propionato de fluticasona I, compreendendo impurezas não-polares, tais como impurezas dímero 11 e 12, numa quantidade menor do que os limites da farmacopeia (EP 5.0 ou USP 29). 13 0 processo da presente invenção pode também proporcionar propionato de fluticasona I de acordo com as especificações EP/USP (EP 5.0 ou USP 29) .

Ainda outro objectivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de intermediários de tioalquilo II, que possa ser utilizado na preparação de propionato de fluticasona I, utilizando inibidores de radicais e/ou antioxidantes durante a sua preparação.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma metodologia/método de purificação adequado (cristalização a partir de solvente(s) adequado (s) para obter a qualidade exigida de intermediários de tioalquilo II, quando o seu processo de separação não proporciona a qualidade exigida em alguns casos.

Sumário da Invenção

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção é proporcionado um processo que utiliza fluoretos mistos solúveis para a fluoração selectiva e controlada para obter propionato de fluticasona I de alta qualidade.

O primeiro aspecto da presente invenção proporciona um processo para a preparação de S-fluorometil-βα,9a-difluoro-ΙΙβ-hidroxi-16a-metil-17a-propioniloxi-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotioato I 14

que compreende utilizar fluoretos mistos solúveis para fluorar um composto II

em que X é um grupo de saida. O grupo de saida X pode ser, por exemplo, um grupo cloro, bromo, iodo, benzenossulfonilo, p-toluenossulfonilo (tosilo) , metilsulfonilo (mesilo), trifluorometanossulfonilo (triflato), ou acetilo. Preferencialmente, grupo de saida X é um grupo bromo, iodo, benzenossulfonilo, p-toluenossulfonilo (tosilo), metilsulfonilo (mesilo), trifluorometanossulfonilo (triflato), ou acetilo. Preferencialmente, o grupo de saida X é iodo.

Conforme utilizado neste contexto, o termo "fluoretos mistos solúveis" significa pelo menos dois fluoretos, que são solúveis pelo menos até um certo ponto no solvente de reacção utilizado. 0 solvente de reacção pode ser um solvente orgânico. 0 solvente orgânico pode ser seleccionado, por exemplo, de acetonitrilo, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, e uma combinação de acetato de etilo e 15 acetonitrilo, benzonitrilo ou propionitrilo. Preferencialmente, o solvente orgânico compreende ou é acetonitrilo.

Os fluoretos mistos solúveis podem ser seleccionados de, por exemplo, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fluoreto de antimónio, fluoreto de tetrabutil amónio, fluoreto de cálcio, fluoreto de prata, trifluoreto de bis(2-metoxietlil)aminoenxofre (Deoxo-Fluor®), trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST®), e hexafluoropropildietilamina (MEC-81®). Preferencialmente, os fluoretos mistos solúveis são seleccionados de fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fluoreto de antimónio, fluoreto de tetrabutil amónio, fluoreto de cálcio, e fluoreto de prata.

Numa forma de realização preferida da presente invenção, os fluoretos mistos solúveis compreendem fluoreto de prata e pelo menos um outro fluoreto. Preferencialmente, os fluoretos mistos solúveis compreendem ou são fluoreto de prata e fluoreto de cálcio.

Os fluoretos mistos solúveis podem ser uma solução de fluoretos mistos solúveis num solvente orgânico. Preferencialmente, os fluoretos mistos solúveis são uma solução de fluoreto de prata e fluoreto de cálcio num solvente orgânico. Preferencialmente, a solução de fluoretos mistos solúveis é preparada pelo aquecimento dos fluoretos mistos solúveis no solvente orgânico a uma temperatura de 25-95 °C, preferencialmente, a uma temperatura de 50-95 °C, preferencialmente, em cerca da temperatura de refluxo do solvente orgânico. O solvente orgânico pode ser seleccionado, por exemplo, de acetonitrilo, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, e uma combinação de acetato de etilo e acetonitrilo, benzonitrilo ou propionitrilo. Preferencialmente, o solvente orgânico compreende ou é acetonitrilo. 16

Preferencialmente, a utilização dos fluoretos mistos solúveis resulta na fluoração selectiva e controlada do grupo -CO-SCH2X do composto II. O processo do primeiro aspecto da presente invenção pode compreender ainda a etapa de cristalizar o composto I a partir de um álcool, tal como etanol ou metanol, preferencialmente metanol.

Preferencialmente, o composto I obtido compreende menos de 0,4% de impurezas diméricas não polares 11 e 12, preferencialmente menos de 0,3%, preferencialmente menos de 0,2%, preferencialmente menos de 0,1%. Preferencialmente, o composto I obtido compreende menos de 0,2% de impurezas diméricas não polares 11 e 12 cada, preferencialmente menos de 0,1% cada.

Preferencialmente, a pureza por HPLC do composto obtido é superior a 97%, preferencialmente superior a 98%, preferencialmente superior a 99%, preferencialmente superior a 99,5%, preferencialmente superior a 99,7%.

Preferencialmente, o rendimento do composto I obtido é superior a 60%, preferencialmente superior a 70%, preferencialmente superior a 75%, preferencialmente superior a 80%, Preferencialmente superior a 85%. O S-fluorometil-6a,9a-difluoro-llp-hidroxi-16a-metil-17a-propioniloxi-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotioato I, quando obtido por um processo do primeiro aspecto da presente invenção, pode ter uma pureza de HPLC maior do que 99%, de preferência superior a 99,5%, de preferência superior a 99,7%. 17

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção é proporcionado um processo de purificação de um intermediário de tioalquilo II por cristalização utilizando solventes não polares e polares para controlar a quantidade de impurezas não polares diméricas e oxidativas.

0 segundo aspecto da presente invenção proporciona um processo de purificação de um composto II

em que X é um grupo de saida, que compreende a cristalização do composto II utilizando um sistema de solvente que compreende um solvente polar e um não polar. 0 grupo de saida X pode ser, por exemplo, um grupo bromo, iodo, benzenossulfonilo, p-toluenossulfonilo (tosilo), metilsulfonilo (mesilo), trifluorometanossulfonilo (triflato), ou acetilo. Preferencialmente, o grupo de saida X é iodo ou bromo, mais preferencialmente iodo.

Conforme utilizado neste contexto, solventes "não polares" incluem, entre outros, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetona, THF, dimetilformamida, e dimetilacetamida. Conforme utilizado neste contexto, solventes "polares" incluem, entre outros, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, e metanol. 0 sistema de solventes não polar/polar pode compreender, por exemplo, acetato de 18 metilo/ácido fórmico, acetato de metilo/ácido acético, acetato de etilo/ ácido acético, acetato de isopropilo/ácido acético, acetato de butilo/ácido acético, acetato de etilo/ácido propiónico, ou acetato de etilo/ácido butirico. Preferencialmente, o sistema de solventes compreende acetato de etilo e ácido acético, preferencialmente numa proporção de acetato de etilo:ácido acético de cerca de ratio 1:2.

Preferencialmente, o composto II obtido compreende menos de 0,4% de impurezas diméricas não polares 11 e 12, preferencialmente menos de 0,3%, preferencialmente menos de 0,2%, preferencialmente menos de 0,1%. Preferencialmente, o composto II obtido compreende menos de 0,2% de impurezas diméricas não polares 11 e 12 cada, preferencialmente menos de 0,1% cada.

Preferencialmente, a pureza por HPLC do composto II obtido é superior a 95%, preferencialmente superior a 97%, preferencialmente superior a 98%, preferencialmente superior a 99%, preferencialmente superior a 99,5%.

Preferencialmente, o rendimento do composto II obtido é superior a 60%, preferencialmente superior a 70%, preferencialmente superior a 80%, preferencialmente superior a 85%, preferencialmente superior a 90%.

De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção é proporcionado um processo de preparação de um intermediário de tioalquilo II, que compreende converter um intermediário de tioalquilo III em intermediário de tioalquilo II na presença de um inibidor de radicais e/ou um antioxidante para controlar a quantidade de impurezas não polares diméricas e oxidativas. 19 0 terceiro aspecto da presente invenção proporciona um

processo para preparar um composto II

em que X é um grupo de saida, que compreende converter um composto III,

em que Y é outro grupo de saida, dentro do composto II na presença de um inibidor de radicais ou um antioxidante ou ambos. 0 grupo de saida X pode ser, por exemplo, um grupo bromo, iodo, benzenossulfonilo, p-toluenossulfonilo (tosilo) , metilsulfonilo (mesilo), trifluorometanossulfonilo (triflato), ou acetilo. Preferencialmente, o grupo de saida X é iodo ou bromo, preferencialmente iodo. 20 O grupo de saída Y pode ser, for exemplo, um grupo cloro, bromo ou hidroxilo. Preferencialmente, o grupo de saída Y é cloro.

Os grupos de saída X e Y não são o mesmo. Preferencialmente, se Y for cloro, então X é bromo ou iodo, preferencialmente iodo. Preferencialmente, se Y é bromo, então X é iodo. Preferencialmente, se Y for um grupo hidroxilo, então X é um grupo sulfonilo ou acetilo. 0 inibidor de radicais pode ser seleccionado, por exemplo, de metil-hidroquinona, bis (4-metoxi-3-terc-butil-5-metil- fenil)sulfeto, ciclo-hexeno, L-cisteína, N,N-dimetilglicina, ácido sórbico e hidroquinona. Preferencialmente, o inibidor de radicais é hidroquinona. 0 antioxidante pode ser seleccionado, por exemplo, de ácido ascórbico, metabissulfito de potássio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, hidroxianisole butilado e hidroxitolueno butilado. Preferencialmente, o antioxidante é hidroxitolueno butilado.

Preferencialmente, a conversão é lavada a cabo na presença de hidroquinona e hidroxitolueno butilado.

Preferencialmente, o composto II obtido compreende menos de 0,5% de impurezas diméricas não polares 11 e 12, preferencialmente menos de 0,4%, preferencialmente menos de 0,3%. Preferencialmente, o composto II obtido compreende menos de 0,3% de impurezas diméricas não polares 11 e 12 cada, preferencialmente menos de 0,2%. 21

Preferencialmente, a pureza por HPLC do composto II obtido é superior a 95%, preferencialmente superior a 96%, preferencialmente superior a 97%.

Preferencialmente, o rendimento do composto II obtido é superior a 60%, preferencialmente superior a 70%, preferencialmente superior a 80%, preferencialmente superior a 85%, preferencialmente superior a 90%.

Preferencialmente, o composto II, obtido p0r um processo de preparação de acordo com o terceiro aspecto da presente invenção, é ainda purificado por um processo de purificação de acordo com o segundo aspecto da presente invenção.

Preferencialmente, o composto II, obtido por um processo de preparação de acordo com o terceiro aspecto da presente invenção e/ou por um processo de purificação de acordo com o segundo aspecto da presente invenção, é ainda convertido no composto I por meio de um processo de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção.

O processo da presente invenção pode proporcionar um composto II

onde X é um grupo de saida, que tem uma pureza de HPLC maior que 95%, de preferência superior a 97%, de preferência superior a 98%, de preferência superior a 99%, de preferência superior a 99,5%. 22 0 grupo de saída X pode ser, por exemplo, um grupo bromo, iodo, benzenossulfonilo, p-toluenossulfonilo (tosilo), metilsulfonilo (mesilo), trifluorometanossulfonilo (triflato), ou acetilo. Preferencialmente, o grupo de saída X é iodo ou bromo, mais preferencialmente iodo.

Qualquer dos processos da presente invenção pode ser levado a cabo numa escala industrial, por exemplo, para fabricar o composto I ou o composto II em lotes de 50 g, 100 g, 500 g, 1 kg, 5 kg, 10 kg, 50 kg, 100 kg ou mais.

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção refere-se à preparação de propionato de fluticasona I que cumpre com os limites da farmacopeia (EP 5,0 ou USP 2 9) . Os presentes inventores constataram vários melhoramentos do processo, que podem ser implementados separadamente ou simultaneamente, que aumentam a pureza do propionato de fluticasona I em comparação com os processos de preparação da técnica anterior. Os melhoramentos referem-se às duas etapas de preparação seguintes (a) e (b) : 23

Etapa (a) : conversão de intermediários de tioalquilo III em intermediários de tioalquilo II

De acordo com a presente invenção é proporcionado um processo para a preparação e purificação de intermediários de tioalquilo II, úteis na sintese de tioatos 17a-carboxílicos esteróides tais como propionato de fluticasona I. Numa forma de realização preferida, o processo compreende a utilização de um inibidor de radicais e/ou um antioxidante. Em outra forma de realização preferida, o processo compreende a utilização de um novo e selectivo sistema de solvente para cristalização. O propionato de fluticasona I de qualidade muito alta é necessário porque este composto é em geral administrado em preparações de forma farmacêutica especial, tais como inalador de pó seco/formulações de dose medida, etc. 24

Os compostos de tioalquilo II são um intermediário chave para a síntese do propionato de fluticasona I. Os compostos de tioalquilo II puros devem ser utilizados na síntese do propionato de fluticasona I, porque tanto as impurezas polares como as não polares, que estão presentes provenientes das etapas sintéticas anteriores, são difíceis de remover do propionato de fluticasona I, mesmo por cristalizações múltiplas e cromatografia em coluna.

Foi agora constatado surpreendentemente que a utilização de inibidores de radicais e/ou antioxidantes controla a formação de impurezas diméricas não polares, mesmo quando a reacção de troca da etapa (a) , por exemplo a conversão de cloro em bromo, foi estendida adicionalmente para a finalização para evitar a presença subsequente de traços de intermediários de tioalquilo III no propionato de fluticasona I. Além disso, a utilização desses aditivos permitiu o prolongamento do tempo de reacção sem qualquer efeito adverso sobre a qualidade do intermediário de tioalquilo II.

Foi também constatado que a purificação dos compostos de tioalquilo II, que utiliza um novo e selectivo sistema de solventes, pode ser utilizada para controlar todas as impurezas em geral e impurezas diméricas não polares em particular, antes da reacção de troca de flúor (b) para obter propionato de fluticasona I de alta pureza.

Constatou-se que o processo da presente invenção sempre proporciona compostos de tioalquilo II com um teor de impureza dimérica de menos de 0,10%, ao passo que os processos da técnica anterior proporcionavam compostos de tioalquilo II e propionato de fluticasona I contendo até 2,0% (normalmente 0,10% a 1,5%) de impurezas diméricas juntamente com outras impurezas não polares. Constatou-se que o propionato de fluticasona I, preparado utilizando os compostos de tioalquilo II preparados por meio da 25 utilização do processo da presente invenção, sempre tinham a qualidade exigida pelas especificações da farmacopeia EP 5,0 e USP 29.

Os intermediários chave, os compostos de tioalquilo II, foram preparados a partir de flumetasona seguindo a química divulgada por Finklestein (Journal of Medicinal Chemistry, 1994, vol. 37, n° 22, páginas 3717ff).

Conversão de éster clorometilico 5 em éster iodometilico 6

Os esforços iniciais para sintetizar o éster iodometilico 6 foram baseados em condições de Finklestein (Journal of Medicinal Chemistry, 1994, vol. 37, n° 22, páginas 3717ff), isto é, iodeto de sódio em acetona seca. O éster clorometilico 5 foi feito reagir com o iodeto de sódio (4,0 eq.) em acetona (20 vol.) a 55-60 °C por 5,5 a 24 horas. Observou-se que a reacção foi rápida inicialmente com ~75% da conversão sendo completa nas primeiras 3 horas. Depois de 3 horas, a reacção tornou-se muito lenta e começou a formar-se uma impureza não polar (confirmada como sendo uma impureza dimérica por comparação com o RRT na análise por HPLC utilizando o método descrito em EP 5,0) . No momento em que a quantidade de éster clorometilico 5 de partida foi reduzido para menos de 5% (% da área de HPLC), a quantidade da impureza dimérica não polar tinha aumentado para aproximadamente ~2-4% (% da área de HPLC).

Os dois problemas básicos associados com esta conversão foram: • A conversão não estava completa mesmo depois de uma prolongada continuação da reacção a 60 °C. • A geração simultânea de impureza dimérica não polar. 26

Nem uma mudança de solvente (dimetilacetamida em vez de acetona), nem uma mudança do modo de adição (adição em lote de éster clorometilico 5), nem a utilização de activadores diferentes (ácidos de Lewis tais como ZnCl2 e ZnBr2) , nem a utilização de agentes de iodização diferentes (Lil, Kl e iodo) , nem uma utilização de várias condições de temperatura (25 °C a 65 °C) proporcionaram quaisquer resultados promissores em relação a uma redução na duração da reacção ou uma redução na formação da impureza não polar.

Constatou-se, surpreendentemente, que quando a conversão foi tentada na presença de um inibidor de radicais com um antioxidante, a formação de impurezas oxidativas, bem como as impurezas diméricas não polares podiam ser controladas e minimizadas. Vários inibidores de radicais, tais como metil-hidroquinona, bis(4-metoxi-3-terc-butil-5-metil-fenil)sulfeto, ciclo-hexeno, L-cisteína, N,N-dimetilglicina, ácido sórbico, e hidroquinona, foram examinados quando à sua eficácia. Além disso, inúmeros antioxidantes, tais como ácido ascórbico, metassulfito de potássio, metassulfito de sódio, tiossulfato de sódio, hidroxianisole butilado e hidroxitolueno butilado foram verificados quando ao controlo eficaz da degradação oxidativa. Um estudo sistemático foi realizado para identificar o melhor inibidor de radicais ou o melhor antioxidante ou a melhor combinação desses dois.

Constatou-se que de vários combinações, a hidroquinona como inibidora de radicais e o hidroxitolueno butilado (BHT) como antioxidante exibiram o melhor e o mais consistente controlo sobre as impurezas diméricas não polares. Sem desejar estar ligado por teoria, acredita-se que isto se deve ao aprisionamento dos radicais responsáveis pela dimerização e à minimização da dimerização oxidativa. 27 A utilização de hidroquinona e hidroxitolueno butilado deu boa reprodutibilidade e consistência em relação ao controlo sobre as impurezas diméricas não polares até uma escala de 50 g. A quantidade de impureza dimérica não polar não foi superior a 0,5% (antes esta impureza era de até 36%) . Os resultados do estudo de inibidores de radicais e antioxidantes estão resumidos na Tabela 1.

Exp. N° Condições de reacção % do rendimento (p/p) Pureza por HPLC (% da área) de éster iodometilico 6 e impureza não polar Exp. 1 acetona seca (20 vol), Nal (4,0 eq.) éster clorometílico 5, BHT, hidroquinona, 60-62 °C, 48 horas, NaHC03 aquoso (5% p/v) 70 éster 6: 97,12 imp. não polar: 0,52 Exp. 2 o mesmo que acima 75 éster 6: 96,91 imp. não polar: 0,44 Exp. 3 o mesmo que acima 81 éster 6: 97,01 imp. não polar: 0,12 Exp. 4 o mesmo que acima 76 éster 6: 97,87 imp. não polar: 0,23 Exp. 5 o mesmo que acima 85 éster 6: 96,90 imp. não polar: 0,47 Exp. 6 o mesmo que acima 81 éster 6: 97,01 imp. não polar: 0,12

Tabela 1

Em consequência, a presença de um inibidor de radicais com um antioxidante pode levar com sucesso a conversão dos compostos de tioalquilo III em compostos de tioalquilo II até o término com pureza melhorada e formação minima de impurezas não polares. 28

Purificação de éster iodometílico 6 A utilização de um inibidor de radicais (tal como hidroquinona) e um antioxidante (tal como BHT) controla a formação de impureza dimérica não polar de forma significativa e reduz a mesma para menos de 0,5%. Além disso, constatou-se surpreendentemente que também houve um aumento na pureza dos compostos de tioalquilo II para mais de 95% (HPLC).

Observou-se também que esta impureza dimérica não polar, que era a manifestação do acoplamento oxidativo/radicais aumentou (até 1,0%) durante a conversão dos compostos de tioalquilo II em propionato de fluticasona I utilizando fluoreto de prata. Acredita-se que algum óxido de prata gerado durante o curso da reacção pode ser responsável por este aumento em impureza dimérica não polar. A fim de satisfazer os severos limites para impurezas diméricas não polares 11 e 12 (não mais de 0,2%), foi desenvolvida uma metodologia de purificação para controlar estas impurezas dentro de um nível aceitável mesmo depois da conversão em propionato de fluticasona I. A pouca solubilidade dos compostos de tioalquilo II na maioria dos solventes tanto polares como não polares, como acetona, DMAc, DMF, ciclo-hexano, tetra-hidrofurano, metanol, acetato de etilo, etc., mesmo a temperaturas mais elevadas de 65-110 °C e em proporções de solventes mais elevadas (até 100 volumes do solvente) tornou a tarefa de purificação ainda mais desafiadora.

Constatou-se que a metodologia de cristalização era o método de purificação mais adequado devido às limitações intrínsecas da purificação cromatográfica em relação ao aumento de escala e fabrico comercial. 29

Foi descoberto um novo sistema de cristalização que compreende ácido acético e acetato de etilo (20:10 v/v) para purificação. A cristalização dos compostos de tioalquilo II utilizando ácido acético e acetato de etilo (20:10 v/v) a 80-85 °C reduziu de forma surpreendente a quantidade de impureza não polar para menos de 0,10% consistentemente com um rendimento de 80-85% p/p. Além disso, a maior parte das outras impurezas conhecidas/desconhecidas foi reduzida para ~0,15%.

Os compostos de tioalquilo II purificados com este novo sistema de solvente, proporcionaram propionato de fluticasona I em conformidade com as severas especificações da farmacopeia EP/USP.

Além disso, o sistema de solventes incomum de ácido acético/acetato de etilo utilizado para a purificação dos compostos de tioalquilo II também auxiliaram a atingir o perfil de impureza exigido para propionato de fluticasona I numa larga escala, de forma consistente, especialmente no que diz respeito à impureza dimérica não polar.

Constatou-se adicionalmente que o processo da presente invenção é insensível à escala, ou seja, é reproduzível em larga escala e é conveniente para o fabrico comercial. 30 A Tabela 2 ilustra os resultados.

Exp. N° Condições de reacção % do rendimento (p/p) Pureza por HPLC (% da área) de éster iodometilico 6 purificado e impureza não polar Exp. 1 ácido acético (20 vol) e acetato de etilo (10 vol) a 80-85 °C, com arrefecimento até 0-5 °C, 1 hora 81 éster 6: 97,12 imp. não polar: 0,52 Exp. 2 o mesmo que acima 81 éster 6: 96,91 imp. não polar: 0,44 Exp. 3 o mesmo que acima 82 éster 6: 97,01 imp. não polar: 0,12 Exp. 4 o mesmo que acima 88 éster 6: 97,87 imp. não polar: 0,23 Exp. 5 o mesmo que acima 87,5 éster 6: 96,90 imp. não polar: 0,47

Tabela 2

Etapa (b) : conversão de intermediários de tioalquilo II em propionato de fluticasona I A síntese da presente invenção de tioatos carboxílicos 17β esteróides, tais como propionato de fluticasona I, envolve uma nova combinação de fluoretos mistos solúveis, que introduzem flúor por meio do deslocamento de um grupo de saída apropriado, por exemplo, um grupo cloro, bromo, iodo, benzenossulfonilo, p-toluenossulfonilo (tosilo), metilsulfonilo (mesilo), trifluorometanossulfonilo (triflato), ou acetato. A utilização de fluoretos mistos solúveis e condições experimentais seleccionadas controla de forma severa a formação de impurezas tanto polares como não polares associadas com os processos divulgados na técnica anterior. A reacção da presente invenção pode ser realizada em solventes como o acetonitrilo, 31 tetra-hidrofurano (THF) , acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilacetamida e combinações de acetato de etilo e acetonitrilo, benzonitrilo ou propionitrilo. 0 solvente acetonitrilo deu os melhores resultados em relação ao perfil de conversão e impureza.

Constatou-se surpreendentemente que devido a estes melhoramentos o propionato de fluticasona I foi obtido numa qualidade muito alta e num bom rendimento (mais de 80%) , o que é muito necessário pelo facto do propionato de fluticasona I ser, em geral, administrado em preparações de forma farmacêutica especial, tais como inalador de pó seco/formulações de dose medida, etc. Para além destas vantagens, o processo da presente invenção utiliza agentes de fluoração não perigosos e compatíveis do ponto de vista ambiental e oferece vantagens de custo, uma vez que elimina a utilização de halofluorometanos e purificação cromatográfica, deste modo, tornando o processo ecológico e económico. O processo da presente invenção tem as seguintes características preferidas: • Uma mistura de fluoretos solúveis, por exemplo, uma mistura de fluoreto de prata e fluoreto de cálcio, é utilizada para a fluoração selectiva. • Uma solução de fluoretos mistos, por exemplo, em acetonitrilo, proporciona a quantidade estequiométrica de fluoreto necessária para a completa conversão e evita outras reacções de fluoração conflituantes. • A natureza homogénea da reacção auxilia a obter um rendimento e pureza reproduzíveis e consistentes do produto. • O desperdício mínimo dos fluoretos mistos pode ser facilmente recuperado e destruído para fins de fluxo de resíduos. • A utilização de fluoreto estequiométrico permite procedimentos de processamento convenientes e métodos de isolamento fáceis sem a necessidade de qualquer purificação cromatográfica. 32 A aplicação do procedimento descrito em J. Med. Chem., 1994, vol. 37, n° 22, página 3717ff, isto é, o tratamento com fluoreto de prata, deu o propionato de fluticasona I de baixa qualidade (65-70% de pureza por HPLC a seguir o método de análise da farmacopeia EP/USP) e pouco rendimento (~40% molar). A utilização de reagentes de fluoração diferentes, tais como TBAF e SbF5, também não produziu bons resultados.

Surpreendentemente, constatou-se que houve um melhoramento significativo em qualidade, quando uma mistura de fluoretos (fluoreto de prata adsorvido em fluoreto de cálcio) foi utilizada para a fluoração selectiva. Por exemplo, a pureza por HPLC foi melhorada para 88-93% de 60-65% obtidos em experiências anteriores.

Ainda mais surpreendentemente, constatou-se que quando uma solução de fluoreto de prata foi utilizada como reagente de fluoração, a pureza por HPLC foi adicionalmente melhorada para 94%.

As modificações acima, isto é, a utilização de fluoretos mistos e a utilização de fluoreto de prata numa solução, independentemente resultaram numa melhora significativa na qualidade do propionato de fluticasona I. De facto, quando estas duas modificações foram combinadas, a pureza por HPLC aumentou para mais de 98-99%.

Esta combinação demonstrou ser muito eficaz no controlo da formação de impurezas durante a reacção bem como por ser selectiva na fluoração em C-17 que tem um halogéneo (iodo) . Em purificações adicionais (cristalização a partir de solventes alcoólicos), o processo da presente invenção resultou num propionato de fluticasona I em conformidade com as especificações da farmacopeia EP bem como USP com bom rendimento. 33

Os resultados de vários modificações experimentais com

relação à qualidade e ao rendimento do propionato de fluticasona I estão resumidos adiante: 1. A utilização de solventes diferentes, por exemplo, acetonitrilo, tetra-hidrofurano (THF), acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, e combinações de acetato de etilo e acetonitrilo, benzonitrilo ou propionitrilo, e o modo de adição de fluoreto de prata deu o propionato de fluticasona I num rendimento de proporção molar de 50% com pureza por HPLC na gama de 64-75%. 2. A mudança do procedimento de processamento e a optimização do volume do solvente (acetonitrilo) melhoraram a pureza por HPLC do propionato de fluticasona I para 82-85%. 3. A utilização de fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fluoreto de antimónio e fluoreto de tetrabutil amónio não dissolvidos não deu a qualidade necessária de propionato de fluticasona I em comparação com o fluoreto de prata ou uma combinação de fluoreto de cálcio e fluoreto de prata. 4. A utilização de uma combinação de fluoretos, isto é, fluoreto de cálcio e fluoreto de prata, com acetonitrilo como solvente deu os melhores resultados para a reacção de fluoração.

Experiências preliminares - efeito da solução de fluoreto de prata A utilização do composto de iodo 6 e uma solução de fluoreto de prata deu uma pureza por HPLC muito boa (HPLC 94%) e um perfil de impureza desejado. A principal desvantagem da utilização de uma solução de fluoreto de prata foi a duração de reacção prolongada (75 horas) e o facto de que traços do composto 6 permaneceram como material de saida não reagido. O composto 6 foi difícil de remover subsequentemente. 34

Exp. N° Condições de reacção % do rendimento (p/p) Pureza por HPLC (% da área) de propionato de fluticasona I Exp. 1 Solução de fluoreto de prata (15,0 eq) , a 0-5 °C, mais de 75 horas, sem destilação de acetonitrilo 40 90,78 Exp. 2 o mesmo que acima 40 90,10 Exp. 3 o mesmo que acima 50 92,10 Exp. 4 o mesmo que acima 40 94,12

Tabela 3 A formação de algumas impurezas especificas a partir da iniciação da reacção foi observada em todas as experiências acima. Concluiu-se, portanto, que estas impurezas devem ser controladas no estágio de iniciação da reacção, que é o deslocamento do iodo ou outro grupo de saida adequado por flúor. Decidiu-se utilizar uma solução de fluoretos mistos devido à pureza animadora obtida na experiência 4 na Tabela 3, pela utilização do procedimento acima mencionado.

Combinações de agentes de fluoração, tais como fluoreto de potássio, fluoreto de cálcio, fluoreto de antimónio, fluoreto de tetrabutil amónio e fluoreto de cálcio com fluoreto de prata foram examinadas com diferentes condições de reacção. Os resultados demonstraram que a melhor combinação de agente de fluoração era fluoreto de prata e fluoreto de cálcio.

Uma solução de fluoreto de prata (2 eq.) e fluoreto de cálcio (4 eq.) foi preparada utilizando acetonitrilo como o solvente preferido a 25-90 °C seguido por filtração para remover impurezas metálicas negras. A aplicação da solução acima mencionada foi um ponto crucial para a conversão especifica do composto 6 em propionato de fluticasona I. A reacção foi selectiva, embora um 35 pouco lenta no início, devido à reactividade controlada do fluoreto misto em forma de solução e devido à natureza homogénea da reacção. Depois de 36 horas de agitação, a reacção foi levada ao término pela adição de mais 2 eq. de fluoreto de prata e a agitação continuou por mais 12 horas. A formação de impurezas e produtos de oxidação foi controlada com sucesso à medida que os sais de prata foram removidos como anteriormente por meio de filtração. A modificação acima mencionada deu muito bons resultados. A pureza por HPLC do propionato de fluticasona I foi aumentada para mais de 97-98% de 88-93%, e o rendimento foi aumentado para 55-60% p/p de 30-40% p/p obtidos em condições anteriores. A qualidade do produto obtido por meio da utilização das condições experimentais acima descritas também cumpriu com os limites da farmacopeia, com apenas uma cristalização de um solvente alcoólico. Durante a cristalização, as impurezas polares e não polares foram reduzidas para níveis aceitáveis pela farmacopeia quando analisados em condições analíticas severas (EP/USP).

Exemplo A

Uma solução de fluoretos mistos foi obtida levando a refluxo fluoreto de prata (10,0 eq.) e fluoreto de cálcio (10,0 eq.) em acetonitrilo a 90-95 °C por 4 horas, seguido por filtração. O composto 6 foi carregado a -10 a -15 °C na solução obtida e a mistura de reacção foi agitada por 36 horas a -10 a -15 °C. Depois mais fluoreto de prata (2,0) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada por mais 12 horas a -10 a -15 °C. O propionato de fluticasona I bruto foi isolado por processamento por extracção aquosa utilizando acetato de etilo, Na2CC>3, HC1 2 M e água. A destilação do acetato de etilo, seguida por troca com éter diisopropílico deu propionato de fluticasona I incolor. Seguindo este procedimento, obteve-se 36 propionato de fluticasona I bruto com mais de 98% de pureza por HPLC de forma consistente (Tabela 4).

Exp. N° Condições de reacção % do rendimento (p/p) Pureza por HPLC (% da área) de propionato de fluticasona I bruto Exp. 1 filtrado de acetonitrilo de AgF (10,0 eq) e CaF2 (10,0 eq), composto S-iodo 6, agitação a -10 a -15 °C por 36 horas, AgF (2,0 eq), agitação a -10 a -15 °C por mais 12 horas 60 98,15 Exp. 2 o mesmo que acima 60 99,30

Tabela 4

Exemplo B 0 propionato de fluticasona I obtido a partir do exemplo acima descrito foi adicionalmente cristalizado utilizando metanol (55 vol.) a 60-65 °C. A solução límpida foi tratada com carbono activado e depois filtrada. Por meio da refrigeração da solução resultante a 0 a -5 °C para isolamento máximo, o produto puro foi isolado. O mesmo foi seco a pressão reduzida a 50-55 °C. Isto deu o propionato de fluticasona I com mais de 99% de pureza por HPLC e em conformidade com as especificações da farmacopeia EP 5,0 e USP 29. As impurezas diméricas não polares (impurezas H e I em EP 5,0; impurezas D e E em USP 29) foram significativamente mais baixas (~0,10%) do que o limite especificado pela farmacopeia (0,2% em EP 5,0, 0,3% em USP 29), ver a Tabela 5. 37 Ξχρ. N° Solventes e condições de cristalização % do rendimento (p/p) Pureza por HPLC (% da área) de propionato de fluticasona I purificado e RRT de impurezas c/ ref. a EP 5,0 / USP 29 Exp . 1 Metanol (55 vol.), refluxo a 60-65 °C, carbono activado, refrigeração até 0 a -5 °C 71 Substâncias relacionadas de acordo com EP 5,0 propionato de fluticasona I: 99, 52 Impureza C: 0,10 Impureza F: 0,15 Impureza G: 0,15 Substâncias relacionadas de acordo com USP 29 Impureza C: 0,09 (limite: 0,20) Impureza E: 0,16 (limite: 0,20) Desconhecida: (Imp. F por EP: 0,10 (limite: 0,10) Exp. 2 o mesmo que acima 71 Substâncias relacionadas de acordo com EP 5,0 propionato de fluticasona I: 99, 58 Impureza C: 0,09 Impureza F: 0,16 Impureza G: 0,17 Substâncias relacionadas de acordo com USP 29 Impureza C: 0,10 (limite: 0,20) Impureza E: 0,03 (limite: 0,20) Desconhecida: (Imp. F por EP: 0,08 (limite: 0,10) Pureza do pico: 99,78%

Tabela 5 38

Exemplos

Exemplo 1: preparação de éster iodometílico 6 a partir de éster clorometílico 5

Iodeto de sódio (4,0 eq.) foi mudado em acetona (20 vol.) com agitação. Adicionou-se hidroxitolueno butilado (BHT) (1,0 eq.) e hidroquinona (1,0) à suspensão em agitação de iodeto de sódio a 25-30 °C. A mistura de reacção foi agitada por 30 minutos. Adicionou-se éster clorometílico 5 (1,0 eq.) a esta suspensão em agitação e a mistura de reacção foi levada ao refluxo por 24 horas a 60-65 °C. Depois de completa a reacção, o produto foi isolado por destilação da acetona e precipitação pela adição de 5% p/p de solução de NaHC03. O éster iodometílico 6 bruto foi filtrado, lavado com água (3 x 10 vol.) e seco a pressão reduzida (~100 mm de Hg) a 55-60 °C por 4 horas. Rendimento: 75-85% p/p. Pureza por HPLC: 96-97%.

Exemplo 2: purificação de éster iodometílico 6 0 éster iodometílico 6 bruto do exemplo 1 foi dissolvido num sistema de solventes de ácido acético (20 vol.) e acetato de etilo (10 vol.) a 85 °C, depois gradativamente refrigerado a 25-30 °C e depois 0-5 °C e agitado adicionalmente por 1 hora. O produto cristalino esbranquiçado foi separado. O éster iodometílico 6 foi filtrado, lavado com NaHC03 a 5% (10 vol.) e seco a pressão reduzida (~100 mm de Hg) a 55-60 °C por 4 horas. Rendimento: 75-85% p/p. Pureza por HPLC: mais de 99%.

Exemplo 3: conversão de éster iodometílico 6 purificado em propionato de flutlcasona I

Uma solução de fluoretos mistos foi obtida levando a refluxo fluoreto de prata (10,0 eq.) e fluoreto de cálcio (10,0 eq.) em acetonitrilo a 90-95 °C por 4 horas. 0 éster iodometílico 6 39 purificado do exemplo 2 foi mudado na solução de fluoretos mistos a -10 a -15 C e agitado por 48 horas, o propionato de fluticasona I bruto foi isolado por processamento por extracção aquosa utilizando acetato de etilo, Na2CC>3, HC1 2 M e água. A destilação do acetato de etilo, seguida por troca com éter diisopropílico deu propionato de fluticasona I incolor, que foi seco a pressão reduzida (~100 mm de Hg) a 55-60 °C por 4 horas. Rendimento: 75-85% p/p. Pureza por HPLC: mais de ~97%.

Exemplo 4: purificação de propionato de fluticasona I O propionato de fluticasona I bruto do exemplo 3 foi cristalizado utilizando metanol (55 vol.) a 60-65 °C. A solução límpida foi tratada com carvão activado e depois filtrada. A solução resultante foi refrigerada a 0 a -5 °C e o produto puro foi isolado, o qual foi seco a pressão reduzida a 50-55 °C. Rendimento: 70-75% p/p. Pureza por HPLC: ver Tabela 5. O propionato de fluticasona I assim obtido era sempre consistente com as especificações da farmacopeia EP 5,0 e USP 29.

Lisboa, 30 de Maio de 2012. 40

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparação de S-fluorometil-6a,9a-difluoro-ΙΙβ-hidroxi-16a-metil-17a-propioniloxi-3-oxo-androsta-l,4-dieno-ΐνβ-carbotioato I

   que compreende utilizar fluoretos mistos solúveis para fluorar um composto II

   em que X é um grupo de salda.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo de saida X é: (a) um grupo cloro, bromo, iodo, benzenossulfonilo, p- toluenossulfonilo (tosilo), metilsulfonilo (mesilo), trifluorometanossulfonilo (triflato), ou acetilo; e/ou (b) iodo. 1
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que os fluoretos mistos solúveis: (a) são seleccionados de fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fluoreto de antimónio, fluoreto de tetrabutil amónio, fluoreto de cálcio, fluoreto de prata, bis (2-metoxietil)aminoenxofre trifluoreto (Deoxo-Fluor®), dietilaminoenxofre trifluoreto (DAST®), ou hexafluoropropildietilamina (MEC-81®); e/ou fluoreto de tetrabutil amónio, fluoreto de cálcio e fluoreto de prata; e/ou (b) são seleccionados de fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fluoreto de antimónio, fluoreto de tetrabutil amónio, fluoreto de cálcio e fluoreto de prata; e/ou (c) compreendem um fluoreto de prata e pelo menos um outro fluoreto; e/ou (d) compreendem ou são fluoreto de prata e fluoreto de cálcio; e/ou (e) são uma solução de fluoretos mistos solúveis num solvente orgânico; e/ou (f) são uma solução de fluoretos mistos solúveis num solvente orgânico, e em que a solução de fluoretos mistos solúveis é preparada por aquecimento dos fluoretos mistos solúveis no solvente orgânico a uma temperatura de 25-95 °C; e/ou (g) são uma solução de fluoreto de prata e fluoreto de cálcio num solvente orgânico; e/ou (h) são uma solução de fluoreto de prata e fluoreto de cálcio num solvente orgânico e em que a solução de fluoretos mistos solúveis é preparada pelo aquecimento dos fluoretos mistos solúveis no solvente orgânico a uma temperatura de 25-95 °C. 2
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o solvente orgânico: (a) é seleccionado de acetonitrilo, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, e uma combinação de acetato de etilo e acetonitrilo, benzonitrilo ou propionitrilo; e/ou (b) compreende ou é acetonitrilo.
5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que: (a) a utilização dos fluoretos mistos solúveis resulta na fluoração selectiva e controlada do grupo -CO-SCH2X do composto II; e/ou (b) o processo compreende ainda a etapa de cristalizar o composto I a partir de um álcool.
6. 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que: (a) o composto I obtido compreende menos de 0,4% de impurezas diméricas 17,17'- (disulfanodiildicarbonil)bis(6a, 9a- difluoro-llp-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dieno-17a-il)dipropionato 11 e 17,17'- (trisulfanodiildicarbonil) bis (6a, 9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17a-il)dipropionato 12; e/ou (b) a pureza por HPLC do composto I obtido é superior a 97%; e/ou (c) o rendimento do composto I obtido é superior a 60%.
7. 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que antes da fluoração o composto II é cristalizado utilizando um sistema de solventes que compreende um solvente polar e um não polar. 3
8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o sistema de solventes compreende: (a) acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, metano acetona, THF, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetato de metilo/ácido fórmico, acetato de metilo/ácido acético, acetato de etilo/ácido acético, acetato de isopropilo/ácido acético, acetato de butilo/ácido acético, acetato de etilo/ácido propiónico, ou acetato de etilo/ácido butírico; e/ou (b) acetato de etilo e ácido acético.
9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que: (a) o composto II obtido compreende menos de 0,4% de impurezas diméricas 17,17'- (disulfanodiildicarbonil)bis(6α, 9a- difluoro-lip-hidroxi-l6a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17a-il)dipropionato 11 e 17,17'- (trisulfanodiildicarbonil) bis (6a, 9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17a-il)dipropionato 12 ; e/ou (b) a pureza por HPLC do composto II obtido é superior a 95%; e/ou (c) o rendimento do composto II obtido é superior a 60%.
10. 10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que antes da fluoração o composto II é preparado pela conversão de um composto III 4 SCH,Y

    em que Y é outro grupo de saída, dentro do composto II na presença de um inibidor de radicais ou um antioxidante ou ambos.
11. 11. Processo de acordo coma reivindicação 10, em que o grupo de saída Y é: (a) um grupo cloro, bromo ou hidroxilo; e/ou (b) cloro.
12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que (a) o inibidor de radicais é seleccionado de metil- hidroquinona, bis (4-metoxi-3-terc-butil-5-metil- fenil)sulfeto, ciclo-hexeno, L-cisteína, N,N- dimetilglicina, ácido sórbico e hidroquinona; e/ou (b) o inibidor de radicais é hidroquinona; e/ou (c) o antioxidante é seleccionado de ácido ascórbico, metabissulfito de potássio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, hidroxianisole butilado e hidroxitolueno butilado; e/ou (d) o antioxidante é hidroxitolueno butilado; e/ou (e) a conversão é levada a cabo na presença de hidroquinona e hidroxitolueno butilado. 5
13. 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, em que: (a) o composto II obtido compreende menos de 0,5% de impurezas diméricas 17,17'- (disulfanodiildicarbonil)bis(6a,9a- dif luoro-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dieno-17a-il)dipropionato 11 e 17,17'- (trisulfanodiildicarbonil) bis (6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17a-il)dipropionato 12; e/ou (b) a pureza por HPLC do composto II obtido é superior a 95%; e/ou (c) o rendimento do composto II obtido é superior a 60%.
14. 14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, em que o composto III é ainda purificado por um processo de acordo com o reivindicado em qualquer um das reivindicações 7 a 9. Lisboa, 30 de Maio de 2012. 6