JP2007521224A

JP2007521224A - Ｒａｃ−ビカルタミドの精製及び単離方法

Info

Publication number: JP2007521224A
Application number: JP2005504628A
Authority: JP
Inventors: ドリツキー，ベン−シオン; レーニー，オフェル; シャンマイ，ジェニー
Original assignee: テバジョジセルジャールザ−トケルエンムケドレ−スベニュタ−ルシャシャ−グ
Priority date: 2003-06-25
Filing date: 2003-06-25
Publication date: 2007-08-02
Also published as: EP1558570A1; WO2005009946A1; AU2003247740A1; CA2529232A1; CN1819992A

Abstract

本発明は、ラセミ的及び光学的に活性なビカルタミドの単離及び精製のための新規な方法を開示する。

Description

本発明は、ｒａｃ−ビカルタミド、及びその中間体の単離方法に関する。

ビカルタミドは、Ｎ−[４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−[４−フルオロフェニル−スルホニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドとしても知られており、以下の化学式を有する。

ビカルタミドは、抗アンドロゲン活性を有するアシルアニリドである。これは視床下部の制御メカニズムに影響することなくテストステロンを選択的に低下することが知られている。

国際特許第WO 93/19770号は、ビカルタミドのＲ−（−）エナンチオマー、及びＳ−（＋）エナンチオマーの両方を説明し、そのうちＲ−（−）異性体は、治療処置において使用した場合、より活性であること、及びより少ない副作用（例えば、頭痛、女性化***、及び眩暈）を有することが報告されている。

米国特許第4,636,505号は、アシルアニリドの調製方法を説明する。

国際特許第WO 01/00608号は、ラセミ的及び光学的に純粋なＮ−[４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル]−３−[４−フルオロフェニル−スルホニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドの方法を説明する。当該方法は、少なくとも塩化チオニルと反応させること；水性塩基性条件下で加水分解すること；ハロゲン化スルホニルでスルホニル化させること；及び無機過酸化塩、又はｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で酸化させることを含む複数の工程を含む。しかしながら、当該合成経路は、爆発性の性質ある危険な基質（例えば、水素化ナトリウム）の使用を含む。

経済的に及び環境的に安全で実行可能なビカルタミドの合成方法を向上する必要性が未だに必要である。当該必要性を示す一つのアプローチは、懸案の米国特許出願10/170,721号に説明されており、４−フルオロフェニルエチルスルホン及び５−アミノ−２−シアノ−ベンゾトリフルオリド前駆体からのｒａｃ−ビカルタミド、その中間体、及び誘導体の調製を説明する。

我々は、このたび、ビカルタミドの精製及び単離のために新規で、安全で、且つ有効な方法を発見した。

本発明の目的及び概要
本発明は、ｒａｃ−ビカルタミド、及びその中間体の精製及び結晶化方法を供する。

ある目的に従って、本発明は、以下の工程を含んで成る溶液の結晶化によるビカルタミドの精製及び単離方法を供する：
（ｉ）粗ビカルタミドと溶媒を混合する工程；
（ii）シード添加を伴い、又は伴わずに当該溶媒からビカルタミドを結晶化する工程；及び、
（iii ）当該ビカルタミドの結晶を回収する工程。

上記粗ビカルタミドは、上記溶媒中に実質的に溶解性であってもよく、又は溶解性でなくてもよい。好ましくは当該ビカルタミドは上記溶媒に溶解性である。生じるビカルタミド溶液又は懸濁液は、ビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な時間撹拌することにより結晶化する。

好ましくは、当該態様において、上記溶媒は、水、メタノール、エタノール、ＤＣＭ、トルエン、ＰＥ、クロロホルム、ヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、プロパノール、及びイソプロパノールから成る群から選択される。

他の目的に従い、本発明は、以下の工程を含んで成る溶液の結晶化による、ビカルタミドの精製及び単離方法を供する：
（ｉ）粗ビカルタミドと第一溶媒を混合する工程；
（ii）第二溶媒を、当該粗ビカルタミド−第一溶媒混合物に添加する工程；
（iii ）当該溶媒からビカルタミドを結晶化させる工程；及び、
（iv）当該ビカルタミドの結晶を回収する工程。

ある態様において、上記第一溶媒及び第二溶媒は同じである。好ましくは、当該態様において、上記粗ビカルタミドは、ビカルタミドを溶解するために十分な量の第一溶媒中に溶解される。好ましくは、生じるビカルタミド溶液は、第一溶媒のおよそ沸点まで加熱される。

好ましくは、当該態様において、ビカルタミド溶液に添加される第二溶媒の量は、第一容量と同じである。第二溶媒は、好ましくは、還流条件下で添加される。

好ましくは、上記結晶化工程は、ビカルタミド溶液を、ビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な温度まで冷却することを含んで成る。最も好ましくは、ビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な温度は、約２５℃である。

好ましくは、当該態様において、第一及び第二溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、プロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及びイソブチルメチルケトンから成る群から選択される。

他の態様において、本発明は、以下の工程を含んで成る溶液の結晶化による、ビカルタミドの精製及び単離方法を供する：
（ｉ）粗ビカルタミドと第一溶媒を混合する工程；
（ii）第二溶媒を、当該粗ビカルタミド−第一溶媒混合物に添加する工程、ここで、当該第二溶媒は貧溶媒である；
（iii ）当該溶媒からビカルタミドを結晶化させる工程；及び、
（iv）当該ビカルタミドの結晶を回収する工程。

好ましくは、当該態様において、粗ビカルタミドは、ビカルタミドを溶解するために十分な量の第一溶媒中に溶解される。好ましくは、生じるビカルタミド溶液は、第一溶媒のおよそ沸点まで加熱される。好ましくは、当該態様において、第二溶媒、又は貧溶媒の添加は還流条件下で行われ、当該第二溶媒は、少なくとも部分的に非可溶化されたビカルタミドをもたらすために十分な量において添加される。

好ましくは、当該態様において、第二溶媒の添加後、少なくとも部分的に非可溶化されたビカルタミドを溶解するために十分な少量の第一溶媒を混合物に添加する。

好ましくは、上記結晶化工程は、ビカルタミド溶液を、ビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な温度まで冷却することを含んで成る。最も好ましくは、ビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な温度は、およそ２５℃である。

好ましくは、当該態様において、第一溶媒：第二溶媒系の組み合わせは、ＤＭＦ：水、及び酢酸エチル：ヘキサンを含む。

他の態様において、本発明は、以下の工程を含んで成る溶液の結晶化による、ビカルタミドの精製及び単離方法を供する：
（ｉ）粗ビカルタミドと第一溶媒を混合する工程、ここで、当該第一溶媒は貧溶媒である；
（ii）第二溶媒を、当該粗ビカルタミド−第一溶媒混合物に添加する工程；
（iii ）当該溶媒からビカルタミドを結晶化させる工程；及び、
（iv）当該ビカルタミドの結晶を回収する工程。

好ましくは、当該態様において、粗ビカルタミドは、第一溶媒、又は貧溶媒に添加され、そして生じるビカルタミド懸濁液は、第一溶媒のおよそ沸点まで加熱される。好ましくは、当該態様において、第二溶媒、又は貧溶媒の添加は還流条件下で行われ、当該第二溶媒は、ビカルタミドを溶解するために十分な量において添加される。

好ましくは、当該態様において、第一溶媒、又は貧溶媒は、トルエン、エーテル、クロロホルム、水、メタノール、及びエタノールから成る群から選択される。

好ましくは、当該態様において、第二溶媒は、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、及びイソブチルメチルケトンから成る群から選択される。

他の目的に従い、本発明は、以下の工程を含んで成る溶液の結晶化による、ビカルタミドの精製及び単離方法を供する：
（ｉ）粗ビカルタミドと第一溶媒を混合する工程；
（ii）第二溶媒を、当該粗ビカルタミド−第一溶媒混合物に添加する工程；
（iii ）シード添加を伴い、又は伴わずに当該溶媒からビカルタミドを結晶化させる工程；及び、
（iv）当該ビカルタミドの結晶を回収する工程。

他の目的に従い、当該発明は、溶液の結晶化によるビカルタミドの精製及び単離方法を供する。ここで利用される溶液は、低毒性ポテンシャルを有する。

また、本発明は、上述の方法により調製及び単離されたｒａｃ−ビカルタミド、及びその中間体を供する。

発明の詳細な説明
定義：
本明細書に使用されるｒａｃ−ビカルタミドは、ビカルタミドのＲ−（−）エナンチオマー及びＳ−（＋）エナンチオマーの両方を意味する。Ｒａｃ−ビカルタミドはラセミ的及び光学的に純粋なＮ−[４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−[４−フルオロフェニル−スルホニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドのＲ−（−）及びＳ−（＋）異性体である。当該発明はビカルタミドのラセミ体及び抗アンドロゲン活性を有するいずれかの光学的活性体を包含することが理解される。どのようにラセミ化合物をその光学化性形態に分離できるか、及びどのようにいずれかの形態において存在するいずれかの抗アンドロゲン活性を決定できるかは通常一般的な知識の問題である。当業者は、光学異性体の分離が慣習的な分割；例えば、分別再結晶、又はフラッシュ−クロマトグラフィーにより達成できることを認識するであろう。

本明細書において使用される「貧溶媒」の語は、ビカルタミドが制限された溶解度を有し、又は溶解度を有さない溶媒を意味する。

本明細書において使用される「粗ビカルタミド」の語は、ビカルタミドを調製するための方法により調製される生成物を意味する。

以下の省略が本明細書において使用される：ＤＣＭはジクロロメタンである。ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ＤＡＢＣＯは１，４ジザズビシル[２．２．２]オクタンである。ＡＣＢは５−アミノ−２−シアノ−ベンゾトロフルオリドである。ＢＣＬは、ｒａｃ−ビカルタミドである。４−ＦＰＭＳは４−フルオロフェニルメチルスルホンである。ＤＭＦはＮ，Ｎジメチルホルムアミドである。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。

本発明は、ビカルタミドの精製及び単離方法を供する。粗ビカルタミドは、いずれかの方法、例えば、懸案の米国特許出願第 10/170,271号に開示される方法により調製することができる。

本発明の方法は、以下の工程を含んで成る：
（ｉ）粗ビカルタミドと溶媒を混合する工程；
（ii）シード添加を伴い、又は伴わずに当該溶媒からビカルタミドを結晶化する工程；及び、
（iii ）当該ビカルタミドの結晶を回収する工程。

上記粗ビカルタミドは、上記溶媒中に実質的に溶解性であっても、溶解性でなくてもよい。好ましくは、当該粗ビカルタミドは当該溶媒中に溶解性である。好ましくは、当該粗ビカルタミドは、溶媒中に溶解され、そして生じるビカルタミド溶液、又は懸濁液はビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な時間撹拌することにより結晶化される。当該撹拌の時間は約１時間〜約４８時間とすることができる。好ましくは、撹拌の時間は約８時間〜約１５時間である。当該撹拌は、当業者に既知のいずれかの方法により行うことができる。当該撹拌は、反応混合物の加熱を伴ってもよい。好ましくは、当該撹拌は室温で行われる。

好ましくは、上記溶媒は、水、メタノール、エタノール、ＤＣＭ、トルエン、ＰＥ、クロロホルム、ヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、プロパノール、及びイソプロパノールから成る群から選択される。

本発明の他の態様に従い、溶液の結晶化によるビカルタミドの精製及び単離のための新規な方法は、以下の工程を含んで成る：
（ｉ）粗ビカルタミドと第一溶媒を混合する工程；
（ii）第二溶媒を、当該粗ビカルタミド−第一溶媒混合物に添加する工程；
（iii ）シード添加を伴い、又は伴わずに当該溶媒からビカルタミドを結晶化させる工程；及び、
（iv）当該ビカルタミドの結晶を回収する工程。

上記第一溶媒及び第二溶媒は、同じであっても、又は異なってもよい。本発明のある態様において、第一及び第二溶媒は同じである。好ましくは上記粗ビカルタミドは、ビカルタミドを溶解するために十分な量の第一溶媒中に溶解される。好ましくは、乗じるビカルタミド溶液は、第一溶媒のおよそ沸点まで加熱される。

好ましくは、ビカルタミドに添加される第二溶媒の量は、第一容量と同じである。第二溶媒は、好ましくは還流条件下で添加される。

好ましくは、上記結晶化工程は、ビカルタミド溶液を、シード添加を伴い、又は伴わずにビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な温度まで冷却することを含んで成る。最も好ましくは、ビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な温度は、約２５℃である。

「シード添加」の語は、結晶化をもたらすために生成物の結晶を生成溶液に添加すること、又はガラス棒で結晶容器の内側表面を掻爬することを意味する。本発明は、自発的に結晶化又は沈殿が起こる、又は誘導され／促進される態様を網羅する。

好ましくは、第一及び第二溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、プロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及びイソブチルメチルケトンから成る群から選択される。

他の態様において、本発明は、以下の工程を含んで成る溶液の結晶化によるビカルタミドの精製及び単離のための新規な方法を供する：
（ｉ）粗ビカルタミドと第一溶媒を混合する工程；
（ii）第二溶媒を、当該粗ビカルタミド−第一溶媒混合物に添加する工程、ここで当該代に溶媒は貧溶媒である；
（iii ）当該溶媒からビカルタミドを結晶化させる工程；及び、
（iv）当該ビカルタミドの結晶を回収する工程。

好ましくは、粗ビカルタミドは、ビカルタミドを溶解するために十分な量の第一溶媒中に溶解される。生じるビカルタミド溶液は、第一溶媒のおよそ沸点まで加熱される。好ましくは、第二溶媒、又は貧溶媒の添加は還流条件下で行われ、当該第二溶媒は、少なくとも部分的に非可溶化されたビカルタミドをもたらすために十分な量において添加される。当該部分的な非可溶化は、透明な溶液中の濁った外観の形成を伴う。

第二溶媒の添加後、少なくとも部分的に非可溶化されたビカルタミドを溶解するために十分な少容量の第一溶媒を、上記混合物に添加する。濁った溶液が透明に成った時点で、十分量の第一溶媒が添加されている。

好ましくは、結晶化工程は、ビカルタミド溶液を、ビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な温度まで冷却することを含んで成る。最も好ましくは、ビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な温度は、約２５℃である。

好ましくは、第一溶媒：第二溶媒系は、ＤＭＦ：水、及び酢酸エチル：ヘキサンから選択される。

他の態様において、本発明は、以下の工程を含んで成る溶液の結晶化によるビカルタミドの精製及び単離のための新規な方法を供する：
（ｉ）粗ビカルタミドと第一溶媒を混合する工程、ここで当該第一溶媒は貧溶媒である；
（ii）第二溶媒を、当該粗ビカルタミド−第一溶媒混合物に添加する工程；
（iii ）シード添加を伴い、又は伴わずに当該溶媒からビカルタミドを結晶化させる工程；及び、
（iv）当該ビカルタミドの結晶を回収する工程。

好ましくは、上記粗ビカルタミドは、第一溶媒、又は貧溶媒中に溶解される。生じるビカルタミド懸濁液は第一溶媒のおよそ沸点まで加熱される。第二溶媒、又は貧溶媒の添加は還流条件下で行われ、当該第二溶媒は、ビカルタミドを溶解するために十分な量において添加される。

好ましくは、第一溶媒、又は貧溶媒は、トルエン、エーテル、クロロホルム、水、メタノール、及びエタノールから成る群から選択される。

好ましくは、第二溶媒は、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、及びイソブチルメチルケトンから成る群から選択される。

他の態様において、本発明の溶液の結晶化によるビカルタミドの精製及び単離のための新規な方法は、低毒性ポテンシャルを有する溶媒を使用して行われる。適当な溶媒は、ICH Harmonized Tripartite Guideline, Impurities: Guideline for Residual Solvent中のクラスIII 溶媒として説明されている。クラスIII 溶媒は、ヒトの健康において低毒性であり、且つ低リスクであり、そして通常医薬において許容されるレベルにおいてヒトの健康を害するとして知られる溶媒を含まないものとして説明されている。クラスIII 溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、及びテトラヒドロフランである。

我々の発明に従う方法は、制限されることなく、以下の実施例により詳細に説明される。

実施例１
精製されたビカルタミドの調製のための結晶化方法
実施例１Ａ
粗ビカルタミド（２６０ｇ）を、還流温度において、エタノール（５Ｌ）中に溶かし、そして生成物を沈殿させるために、水（７．５Ｌ）を１．５〜２時間にわたりゆっくりと添加した。当該スラリーを０〜５℃に冷却し、そして２時間撹拌した。当該沈殿物を回収し、水（６２５ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブンにおいて６０℃で乾燥させ、結晶ビカルタミドを産出した（２５２．５６ｇ、２工程で９４％）。
純度：９９．９４％
アッセイ：９９．４％
水：０．１１％
エタノール：１４２ｐｐｍ

実施例１Ｂ
ｒａｃ−ビカルタミドの試料（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、最小量の溶媒中に溶かし、それから沸騰させた。還流条件下において、追加量の同じ溶媒を、当該溶媒が透明になり、沈殿物が観察されなくなるまで添加した。溶媒の添加後、当該溶液を室温に冷却し、そして一昼夜置いた。結晶をろ過し、そしてオーブン中、真空下７０℃で乾燥させた。
溶媒系：
１．酢酸エチル（２０ｍＬ）
２．アセトニトリル（５ｍＬ）
３．アセトン（７．２ｍＬ）
４．ＴＨＦ（７．２ｍＬ）
５．ｎ−プロパノール（２７ｍＬ）
６．ＤＭＦ（２．２ｍＬ）
７．ＤＭＳＯ（２．２ｍＬ）
８．イソブチルメチルケトン（２．２ｍＬ）

実施例１Ｃ
ビカルタミドを容易に溶解性の適当な溶媒（還流下における最小容量）に溶かし、それから濁った溶液が形成されるまで貧溶媒を添加した。それから数滴の溶媒を、再び当該溶液に添加し、そして当該溶液を室温に冷却し、そして一昼夜置いた。結晶をろ過し、オーブン中、真空下７０℃で乾燥させた。
溶媒系：
１．ＤＭＦ（１２ｍＬ）：水（１８ｍＬ）
２．酢酸エチル（３３ｍＬ）：ヘキサン（６ｍＬ）

実施例１Ｄ
貧溶媒中のビカルタミドの懸濁液を調製し（還流下、一定容量）、それから透明な溶液が形成され、そして全ての沈殿物が消えるまで、高溶解性の溶媒を添加した。それから当該溶液を室温まで冷却し、そして一昼夜置いた。結晶をろ過し、オーブン中、真空下７０℃で乾燥させた。
溶媒系：
１．トルエン（５０ｍＬ）：アセトニトリル（４ｍＬ）
２．エーテル（５０ｍＬ）：アセトニトリル（３６ｍＬ）
３．クロロホルム（５０ｍＬ）：アセトニトリル（１３ｍＬ）
４．水（１０ｍＬ）：アセトニトリル（１４ｍＬ）
５．水（１０ｍＬ）：アセトン（２６ｍＬ）
６．水（１０ｍＬ）：ＴＨＦ（３６ｍＬ）
７．メタノール（１０ｍＬ）：アセトニトリル（５ｍＬ）
８．メタノール（１０ｍＬ）：アセトン（４ｍＬ）
９．メタノール（１０ｍＬ）：ＴＨＦ（４ｍＬ）
１０．メタノール（１０ｍＬ）：ＤＭＦ（１２．４ｍＬ）
１１．エタノール（１０ｍＬ）：ＴＨＦ（６．４ｍＬ）
１２．エタノール（１０ｍＬ）：ＤＭＦ（１２．４ｍＬ）
１３．エタノール（１０ｍＬ）：イソブチルメチルケトン（１２．４ｍＬ）

実施例１Ｅ
研和手順
ｒａｃ−ビカルタミドの試料（〜１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を一定容量（３０ｍＬ）の溶媒に懸濁し、室温で一昼夜、勢いよく撹拌した。当該結晶をろ過し、オーブン中、真空下７０℃で乾燥させた。
溶媒系：
１．水（３０ｍＬ）
２．メタノール（３０ｍＬ）
３．エタノール（３０ｍＬ）
４．ＤＣＭ（３０ｍＬ）
５．トルエン（３０ｍＬ）
６．石油エーテル（３０ｍＬ）
７．クロロホルム（３０ｍＬ）
８．ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）
９．１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）
１０．ジエチルエーテル（３０ｍＬ）
１１．ｎ−プロパノール（３０ｍＬ）
１２．イソ−プロパノール（３０ｍＬ）

Claims

（ｉ）粗ビカルタミドと溶媒を混合する工程；
（ii）当該ビカルタミドを当該溶媒から結晶化させる工程；及び、
（iii ）当該ビカルタミドの結晶を回収する工程、
を含んで成る、溶液の結晶化によるビカルタミドの精製及び単離方法。
上記結晶化工程（ii）が、ビカルタミド懸濁液をシード添加することを含んで成る、請求項１に記載の方法。
更に、生じるビカルタミド溶液を、上記溶媒のおよそ沸点まで加熱することを含んで成る、請求項１に記載の方法。
上記溶媒が、水、メタノール、エタノール、ＤＣＭ、トルエン、ＰＥ、クロロホルム、ヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、プロパノール、及びイソプロパノールから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
上記溶媒が、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノールから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
（ｉ）粗ビカルタミドと第一溶媒を混合する工程；
（ii）第二溶媒を、当該粗ビカルタミド−第一溶媒混合物に添加する工程；
（iii ）当該溶媒からビカルタミドを結晶化させる工程；及び、
（iv）当該ビカルタミドの結晶を回収する工程、
を含んで成る、溶液の結晶化によるビカルタミドの精製及び単離方法。
更に、工程（ｉ）のビカルタミド溶液を、上記溶媒のおよそ沸点まで加熱することを含んで成る、請求項６に記載の方法。
上記第二溶媒の添加が還流条件下で行われる、請求項７に記載の方法。
上記結晶化工程が、上記ビカルタミド溶液を、ビカルタミド溶液の結晶化をもたらすために十分な温度まで冷却することを含んで成る、請求項６に記載の方法。
上記結晶化工程が、ビカルタミド懸濁液をシード添加することを含んで成る、請求項９に記載の方法。
上記ビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な温度が、約２５℃である、請求項９に記載の方法。
上記第一及び第二溶媒が同じである、又は異なる、請求項６に記載の方法。
上記第一及び第二溶媒が、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、プロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及びイソブチルメチルケトンから成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
上記第一及び第二溶媒が、エタノール、酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ、プロパノール、ＤＭＳＯ、及びイソブチルメチルケトンから成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
上記第一溶媒の量が、粗ビカルタミドを溶解するために十分である、請求項１３に記載の方法。
上記第二溶媒が貧溶媒である、請求項６に記載の方法。
上記第一溶媒：第二溶媒系が、ＤＭＦ：水である、請求項１３に記載の方法。
上記第一溶媒の量が、粗ビカルタミドを溶解するために十分である、請求項１３に記載の方法。
上記第二溶媒が、少なくとも部分的に非可溶化されたビカルタミドをもたらすために十分な量において添加される、請求項１３に記載の方法。
更に、上記第二溶媒の添加後に、少なくとも非可溶化されたビカルタミドを溶解するために十分な量の第一溶媒を添加することを含んで成る、請求項１９に記載の方法。
上記第一溶媒がエタノールであり、且つ上記第二溶媒が水である、請求項１３に記載の方法。
上記ビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な温度が、約２５℃である、請求項２１に記載の方法。
（ｉ）粗ビカルタミドと第一溶媒を混合する工程；ここで当該第一溶媒は貧溶媒である；
（ii）第二溶媒を、当該粗ビカルタミド−第一溶媒混合物に添加する工程；
（iii ）当該溶媒からビカルタミドを結晶化させる工程；及び、
（iv）当該ビカルタミドの結晶を回収する工程、
を含んで成る、ビカルタミドの精製及び単離方法。
上記第一溶媒が、トルエン、エーテル、クロロホルム、水、及びメタノールから成る群から選択され、且つ第二溶媒がアセトニトリルである、請求項２３に記載の方法。
上記第一溶媒が水であり、且つ上記第二溶媒が、アセトン、及びＴＨＦから成る群から選択される、請求項２３に記載の方法。
上記第一がメタノールであり、且つ上記第二溶媒が、アセトン、ＴＨＦ、及びＤＭＦから成る群から選択される、請求項２３に記載の方法。
上記第一がエタノールであり、且つ上記第二溶媒が、ＴＨＦ、ＤＭＦ、及びイソブチルメチルケトンから成る群から選択される、請求項２３に記載の方法。
上記第二溶媒が、ビカルタミドを溶解するために十分な量において添加される、請求項２３に記載の方法。
更に、工程（ｉ）において形成されたビカルタミド溶液を、上記溶媒のおよそ沸点まで加熱することを含んで成る、請求項２３に記載の方法。
上記第二溶媒の添加が還流条件下で行われる、請求項２９に記載の方法。
上記結晶化工程が、上記ビカルタミド溶液を、ビカルタミドの結晶化がもたらすために十分な温度まで冷却することを含んで成る、請求項２３に記載の方法。
上記結晶化工程が、ビカルタミド溶液のシード添加を含んで成る、請求項３１に記載の方法。
ビカルタミドの結晶化をもたらすために十分な温度が、２５℃である、請求項３２に記載の方法。