KR20030084891A

KR20030084891A - 반응성 칼슘포스페이트 나노입자를 함유하는 생체적합성시멘트, 그 제조방법 및 용도

Info

Publication number: KR20030084891A
Application number: KR10-2003-7005237A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 알. 겐지; 리씨아 우; 글렌 알. 싸우어; 로이 이. 우씨어; 겐지로날드
Original assignee: 유니버시티 오브 싸우스 캐롤라이나
Priority date: 2000-10-16
Filing date: 2001-10-16
Publication date: 2003-11-01
Also published as: CA2425612A1; US20060260511A1; US7527687B2; US20060118007A1; WO2002032827A1; AU1331302A; EP1335887A1; AU2002213313B2; US20020073894A1; US6808561B2; EP1335887A4; ZA200302783B; US7081161B2; CN1481343A; JP2004511320A

Abstract

반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들 및 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들을 함유하는 시멘트 파우더가 개시된다. 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들, 시멘트 파우더, 시멘트 페이스트 및 경화 시멘트가 또한 제공되고, 시멘트를 이용한 방법들 및 부품들이 제공된다.

Description

반응성 칼슘포스페이트 나노입자를 함유하는 생체적합성 시멘트, 그 제조방법 및 용도{BIOCOMPATIBLE CEMENT CONTAINING REACTIVE CALCIUM PHOSPHATE NANOPARTICLES AND METHODS FOR MAKING AND USING SUCH CEMENT}

오늘날까지 많은 종류의 이식물질이 뼈의 교정, 보강, 복원에 이용되어 왔다. 이식물로 가장 흔하게 사용되는 것이 자기이식 뼈, 합성 폴리머 및 불활성 금속이다. 임상시험서에 의하면 이러한 물질의 사용이 환자의 통증, 수술 중의 감염 위험, 생체적합성의 결여, 비용 및 삽입된 하드웨어가 장차 뼈에 손상을 줄 수 있는 위험성 등 상당한 불이익을 주는 것으로 나타난다. 따라서 생체물질학자와, 성형 외과의 및 정형외과의들은 골격 회복을 위한 이러한 종래의 기술에 대한 대안으로 이용될 수 있는, 새로운 뼈대체물을 개발하는 데에 주 목적을 두어 왔다. 이상적으로 탈골과 같은 이러한 상처의 치료는, 예컨데, 탈골을 해부학적으로 감약시키고, 불필요한 조직손상을 피하면서, 치료되기까지 일시적인 안정성을 제공하는 것이다.

그 결과, 1980년 초기에 하이드록시아파타이트(Hydroxyapatite[Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂]를 골격손상시의 보강 및 보철물 이식시의 코팅용으로 사용하는 것에 관심이 집중되었다. 소결된 하이드록시아파타이트(Sintered hydroxyapatite)는 뼈나 치아와 같은 경조직의 주된 무기적 구성요소와 화학적, 결정구조적으로 유사성이 있어 손상된 골격과 치아의 대체물로서 더욱 주목받는 생체 물질이다. 그러나 예비형성 및 소결된 아파타이트 보철장치는 의사가 물리적으로 형태를 잡고, 장착하는 데에 어려움을 줄 뿐 아니라, 과부하를 지탱하는 데에 충분한 강도를 갖추지 못하고, 숙주에 의하여 극히 느린 속도 (보통 1년에 1%미만의 속도)로 재흡수되는 몇 가지 불이익이 있다.

폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 기초로 하는 시멘트와 같은, 골시멘트는 고형 이식물의 사용을 피하게 하는 몇 가지 잇점이 있으나, 역시 여러 가지 불이익이 있다. 메타크릴레이트와 메타크릴산은 생체조직을 자극하는 것으로 알려져 있고, PMMA로 된 시멘트는in vivo경화시에 주변 조직을 손상시킬 수 있는 유리 라디칼을 생성시킨다. 게다가 이러한 물질의 중합반응은 매우 발열반응이므로 경화시에 발생하는 열이 조직을 손상시킬 수도 있다.

최근에 인산과 칼슘을 기초로 한 골시멘트(Calcium and phosphate-based bone cements, CPCs)와 페이스트가, 생체적합성도 우수하고, 재흡수되는 것으로 나타나, 잠재적 탁월성이 있는 뼈대체물로서 관심의 대상이 되었다. CPCs는 제3세대 뼈대체물로 급속히 출현하였으며, 정형외과, 두개 및 안면외과 및 재활외과 등의많은 다양한 영역에 잠재적으로 긍정적인 영향을 줄 것이다. 그러나 현재의 인산과 칼슘을 기초로 한 골시멘트는 충분한 압축강도를 가지지 못하는 것으로 나타났고, 따라서 손목골절이나, 두개/안면 보강수술과 같은 하중을 받지 않는 골조직의 손상을 치유하는 데에만 적합하다.

따라서 독성이 없고, 적용부위를 둘러싼 조직과 생체적합성이 있는 골시멘트로 사용될 수 있는 물질을 제공하는 것은 유용할 것이다. 그러한 물질이 자가장착되므로, 경화를 촉진하기 위하여 자극성이 있는 개시제나 촉진제를 필요로 하지 않고, 또한 그 경화과정 자체가 유리 라디칼을 생성하거나, 주변 조직에 해를 줄 만한 열을 발생시키지 않는다면 또한 유용할 것이다. 그러한 물질이 침습적인 외과수술을 최소화할 수 있는 방식으로 작용부위에 주입, 유동, 혹은 적용될 수 있는 물리적 형태로 되고, 결합될 부분과 순간적으로 접촉할 수 있는 시멘트를 제공하는 그러한 물질을 제공한다면 또한 유용할 것이다. 그러한 물질이 신속히 경화되고 경화 후 높은 압축강도를 나타낸다면 또한 유용할 것이다. 그러한 물질이 숙주에 의하여 생체적으로 재흡수된다면 또한 유용할 것이다.

본 발명은 생물학적 용도로 사용할 수 있는 시멘트류 물질의 제조와 용도에 관한 것이며, 더 상세하게는 생물학적 용도로 사용할 수 있는 칼슘-포스페이트의 시멘트류 물질의 제조와 용도에 관한 것이다.

도1은 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자의 주사전자현미경 사진(Scanning Electron Micrograph)을 나타내고, 입자가 실질적으로 구형의 특성을 가지고 있음을 보여 주며, 또한 개별 입자의 평균직경이 1 ㎛미만인 것을 보여주고 있다.

도2는 경화과정에 따른 본 발명의 시멘트의 미세구조의 생성과정을 보여주는 전자현미경사진인데; T=0의 사진은 시멘트를 혈청 내에 가한 직후의 상태로서, 시멘트가 초기에는 느슨한 과립 형태를 가진다는 것을 보여주며; T=15분의 혈청사진은 혈청 내에서의 경화 15분 후에 얻은 것으로서, 반공성(semiporous)물질로 틈을 채우면서 더 작은 시멘트 입자가 용해하거나 재침전하는 것을 보여주며; T=암모늄의 혈청사진은 혈청 내에서의 경화 암모늄 후에 얻은 것으로서, 더 큰 입자들이 칼슘포스페이트의 더욱 압축된 형태에 의해 둘러싸여 있는 것을 보여준다

도3은 혈청과 접촉하면서 경화되는 중에, 시간변수에 따른 본 시멘트의 압축강도의 변화를 나타내는데, 압축강도가 초기에 빠르게 신장되는 것을 보여준다.

도4는 순수한 α-트리칼슘포스페이트(도4(a)의 아래쪽 패턴)와 하이드록시아파타이트(도4(b)의 아래쪽 패턴)의 X-레이 회절분석패턴과 비교한, 본 발명의 시멘트(도 4(a)와 4(b)의 위쪽 패턴)의 X-레이 회절패턴에 관한 비교인데, 본 발명의 경화시멘트는 α-TCP의 주된 특징적인 피크를 나타내지만, 하이드록시아파타이트의 특징적인 피크는 나타내지 않는 것을 보여준다.

도5는 조류의 연골세포조직으로 접종하기 전(왼쪽 마이크로그래프), 조류의 연골세포조직으로 접종하고 25℃에서 30일간 배양한 후(오른쪽 마이크로그래프)를, 250배로 확대(마이크로그래프 윗줄) 및 1000배로 확대(마이크로그래프 아랫줄)한 때의 본 발명의 시멘트의 표면을 보여주는데, 본 발명의 시멘트는 생체 세포와 생체적합성이 있고, 경화시멘트의 표면에 부착된 세포의 성장을 도울 수 있다는 것을 보여준다.

도6은 살아있는 조류의 연골세포조직으로 덮인 본 경화시멘트의 표면을 하이포클로라이트 섭취전(왼쪽)과, 하이포클로라이트 섭취 암모늄후의 같은 표면(오른쪽)을 각각 1000배 확대하여 얻은 마이크로그래프를 나타내며, 연골세포를 제거한 후 노출된 시멘트 표면은 어느 정도의 재흡수가 있고, 연골세포에 의하여 시멘트가 재구축되었음을 보여준다; 그리고

도7은 거의 그 중심부에 골절이 된 새로 얻은 조류의 중족골(왼쪽 위 패널)과 약1시간 후 경화시킨 본 발명의 시멘트가 그 위치에 주입된 것(오른쪽 위 패널), 그 후 다리에서 살을 제거하여 중족을 노출시킨 것(아래쪽 사진에서 보는 바와 같이)을 나타내는데, 본 발명의 시멘트는 뼈를 안정화시키기에 충분한 정도로 강도가 신장되었음을 보여준다.

간단하게 말해서, 본 발명은 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들을 포함하는 새로운 시멘트 파우더에 관한 것이다.

본 발명은 또한 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와, 서로 잘 혼합되는 윤활액을 포함하는 새로운 시멘트 페이스트에 관한 것이다.

본 발명은 또한 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와, 서로 잘 혼합되는 윤활액을 포함하는 새로운 시멘트 페이스트의 경화형을 포함하는, 새로운 생체적합성 경화시멘트에 관한 것이다.

본 발명은 또한 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자를 포함하는 시멘트 파우더를 만드는 새로운 제조방법으로서, 용액으로부터 침전시켜서 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자를 형성시키고, 그 나노입자를 시멘트 물질을 형성하는데 필요한 다른 성분들과 서로 혼합하는 것을 포함하는 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자를 포함하는 시멘트 파우더를 만드는 새로운 제조방법으로서, 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와 시멘트 물질을 형성하는데 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와, 윤활액을 서로 혼합하는 것을 포함하는 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와 시멘트 물질을 형성하는데 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와, 서로 잘 혼합되는 윤활액을 포함하는 시멘트 페이스트를 제공하고, 서로 결합될 부분의 대응면에 시멘트 페이스트를 장착하며, 시멘트 페이스트를 경화시켜 각 부분간에 결합부가 형성되도록 하는 방법을 포함하여 각 부분이 서로 결합되도록 하는 새로운 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와 시멘트 물질을 형성하는데 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와, 서로 잘 혼합되는 윤활액을 포함하는 시멘트 페이스트의 경화형을 포함하는, 생체적합성 경화시멘트로부터 형성된 새로운 부품(article)에 관한 것이다.

본 발명은 또한 시멘트 페이스트를 그 유동성과 경화특성을 보존하기에 충분히 낮은 온도로 냉각시키고, 그 시멘트 페이스트를 실온으로 재가열시키면, 이러한 성질이 페이스트 냉각 전의 상태로 실질적으로 회복되도록 하는 방법을 포함하는, 칼슘포스페이트류의 시멘트 페이스트를 보존하는 새로운 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 카보네이트는 함유하지 않으며, 칼슘:인산의 비가 약 1.5:1보다 적은 황산염함유 용액 중에서 침전법에 의하여 제조된 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자에 관한 것이다.

본 발명에 의하여 달성되는 것으로 밝혀진 몇 가지 잇점 중에서, 독성이 없고 적용부위를 둘러싼 조직과 생체적합성이 있는 골시멘트로 사용할 수 있는 물질을 제공하고; 자가장착되므로, 치료를 촉진하기 위하여 자극성이 있는 개시제나 촉진제를 필요로 하지 않으며, 또한 그 경화과정 자체가 유리 라디칼을 생성하거나, 주변 조직에 해를 줄 만한 열을 발생시키지 않는 물질을 제공하며; 침습적인 외과수술을 최소화할 수 있는 방식으로 작용부위에 주입, 유동, 혹은 적용될 수 있는 물리적 형태를 가지고, 결합될 부분과 순간적으로 접촉할 수 있는 시멘트를 제공하는 그러한 물질을 제공하고; 신속히 경화되고 경화 후 높은 압축강도를 나타내는 그러한 물질을 제공하고; 숙주에 의하여 생체적으로 재흡수되는 그러한 물질을 제공하고; 그러한 물질을 제조하는 방법과 용도를 제공하는 것은 특기할 만 하다.

본 발명에 따르면, 트리칼슘포스페이트를 주성분으로 포함하는 나노입자를 새로운 방법으로 얻을 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 나노입자는 하이드로졸 침전법으로도 얻을 수 있고, 더 바람직한 구체예로서, 인에 대한 칼슘의 몰비가 순수한 하이드록시아파타이트 결정을 형성하기에 필요한 화학량론적 비율보다 낮은 용액으로부터도 형성된다.

새로운 트리칼슘포스페이트 나노입자는 당 기술분야에서 알려진 칼슘포스페이트 입자보다 특정한 적용법에서 더 반응성이 있었다. 특히, 새로운 나노입자를 시멘트류 물질의 주성분으로 사용할 때, 그 시멘트는 생물학적 적용에 있어서 많은 장점을 가지는 것이 증명되었다. 이러한 시멘트의 가장 좋은 적용법 중 하나는 골절된 뼈나 다른 신체 경조직을 치유하는 데에 사용하는 것으로 보인다.

반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와, 시멘트 물질을 형성하는데 필요한 다른 물질, 예컨대, 칼슘카보네이트와 칼슘비스(디하이드로겐포스페이트)모노하이드레이트로부터 만들어진 시멘트 파우더를 수성용액과 혼합하여 시멘트 페이스트를 만들 수 있다. 이 페이스트는 유동성이 있는 농도를 가져서 적용부위로 쉽게 주입되거나, 수동 적용할 수 있는 것이 바람직하다. 이 시멘트 페이스트와 경화시멘트는 방사선에 불투과성이므로, 주입되는 양상을 외부에서 추적할 수 있다. 이 페이스트는 독성이 없고, 자가경화되며, 경화과정중에 해로운 열이나 유리 라디칼을 발생시키지 않으므로, 생체 조직에 접촉하여 사용하기에 매우 적합성이 좋은 것으로 믿어진다. 이러한 높은 생체적합성은, 이 시멘트가 경화에 의하여 신속히 강도가 신장되고, 궁극적으로 매우 높은 압축강도를 가진다는 사실에 수반한다. 사실상,이러한 시멘트는 하중을 받지 않는 뼈는 물론이고, 하중을 받는 뼈에도 사용할 수 있을 정도로 충분한 강도를 가지는 것으로 믿어진다.

본 발명의 시멘트는 또한 생체흡수적이라고 믿어지는데, 말하자면 숙주의 자연적인 순환체액이나 조직에 의하여 흡수될 수 있는 것이다. 게다가 본 발명의 시멘트는 종래의 하이드록시아파타이트 시멘트류보다 훨씬 빠른 속도로 흡수되어, 보통 뼈의 재성장속도를 더 빠르게 촉진시키는 것으로 믿어진다.

다른 칼슘-포스페이트계 골시멘트류는, 외래 오염물로서 칼슘옥사이드를 함유할 것으로 보이는 마이크론-규모의 고체상으로부터 합성된 α-TCP, β-TCP 혹은 테트라칼슘포스페이트를 기초로 한다. 칼슘옥사이드가 있으면, 그러한 시멘트에 몇 가지 불이익한 특성을 유발하는 것으로 믿어진다. 본 발명의 시멘트의 반응성 칼슘포스페이트는 하이드로졸 침전법에 의하여 제조하므로써, 시멘트 내의 칼슘옥사이드의 함유량을 최소화하였다.

본 발명의 시멘트는 생체적합성이 있고, 넓은 적용영역을 가지며, 내과, 정형외과, 치과 및 수의과 영역에도 잇점을 제공할 수 있도록 설계되었다. 예컨대, 현재 이용 가능한 골시멘트는 전형적으로, 많은 구성요소를 가지는 하나의 키트로 제공되는데, 이는, 시멘트를 만드는 각 단계와 주의사항을 숙지하고, 또한 수술 중에 촉박하게 시멘트를 형성시키는 반응물을 혼합하여야 하므로, 간호사와 의사의 소독/세척(scrub)과정을 요한다. 반면에 본 발명의 시멘트는 저온 보존된 주사기 상태로 공급될 수 있어, 간단한 해동조작만으로 즉시 사용이 가능하다.

본 명세서에서, 본 발명의 조성물과 부품은 몇 가지 물리적 형태로 존재한다. 새로운 “반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자”는 “반응성 TCP 나노입자”또는 “본 발명의 나노입자”로 언급될 수 있다. TCP 나노입자는 다른 성분과, 바람직하게는 건조한 상태에서 서로 섞여서, 시멘트 파우더를 형성할 수 있다. 이러한 시멘트 파우더는 수성용액과 서로 섞여서 시멘트 페이스트를 형성할 수 있다. 이러한 시멘트 페이스트는 굳거나, 혹은 경화되어 경화시멘트를 형성한다. 만일 원한다면, 시멘트를 몰드나 다른 형태의 기구 혹은 방법으로 경화하여, 나사, 볼트, 부목과 같은 부품을 만들 수 있다.

본 발명의 시멘트 파우더는 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들을 함유한다. 여기서 사용된 “시멘트 물질”이란, 다른 성분들과 화학적으로 결합하여 하이드레이트를 형성하는 물과 혼합되어 경화물을 만드는 모든 물질을 말한다.

반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자는, 하이드록시아파타이트형보다는 우선적으로 칼슘포스페이트(TCP)형을 형성하는 칼슘과 인을 함유하고 있다. 그러나 본 발명의 나노입자는 순수한 TCP이어야 하는 것은 아니며, 본 발명의 나노입자로부터 만들어진 경화시멘트가 하이드록시아파타이트의 전형적인 X-레이 회절패턴을 나타내지 않는 한, 다른 형태의 칼슘포스페이트를 실질적으로 함유하고 있어도 좋다.

반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자는 트리칼슘포스페이트가 침전될 수 있는 하나 이상의 수성용액을 형성시켜; 수성용액 또는 용액류로부터 트리칼슘포스페이트를 침전시키고; 용액의 액상으로부터 침전된 트리칼슘포스페이트를 분리한 후; 침전된 트리칼슘포스페이트를 건조시키고; 건조된 트리칼슘포스페이트를 소결시키고; 소결된 트리칼슘포스페이트를 급속냉각시키고; 냉각 및 소결된 트리칼슘포스페이트 입자를 1㎛미만의 평균크기를 가지는 나노입자로 감소시켜서 얻을 수 있다.

TCP를 침전시키는 수성용액을 형성시키는 단계에서, 적어도 하나의 용액은 황산나트륨(Na₂(SO₄))을 함유하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다. 이런, 저런 이론들에 구속되지 않고, 이러한 TCP를 침전시키는 초기용액에 있는 황산나트륨이, 초기에 형성되는 슬러리에서 하이드록시아파타이트로 전환되는 무정형 TCP입자의 초기 발생을 억제하거나 예방한다고 믿어진다. 그래서 그 침전물을 나중에 가열하면, 반응성 TCP나노입자 내에 하이드록시아파타이트의 오염이 더 적어진다. 하이드록시아파타이트는, 무정형의 TCP가 가열에 의하여 α-TCP로 전환되는 것과는 달리, 가열에 의하여 α-TCP로 전환되지 않기 때문에, 이것은 본 발명의 바람직한 특성에 기여하는 것으로 믿어진다. α-TCP는 하이드록시아파타이트보다 더 반응성이 크기 때문에, 원하는 본 발명의 나노입자의 형성 과정 중에 하이드록시아파타이트의 생성을 지연시키는 것으로 믿어진다. 따라서 황산나트륨은 침전 중 형성되는 일부 트리칼슘포스페이트가 하이드록시아파타이트로 전환되는 것을 최소한도로 억제하기에 충분한 양으로 용액 중에 존재하고 있는 것이 바람직하다.

게다가 용액중의 인산에 대한 칼슘의 몰비는 약 1.5:1을 넘지 않는 것이 바람직하다. 또 그 몰비는 1.5:1을 넘지 않는 것이 더 바람직하다.

이런, 저런 다른 이론에 구속되지 않고, 침전용액중 인산에 대한 칼슘의 초기몰비는 1.67:1 미만의 수준으로 유지하는 것이 바람직한 것으로 믿어지는데, 이값은 화학식 Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂로 표현되는 순수 하이드록시아파타이트를 형성하는 데에 화학량론적으로 필요한 몰비이다. 그러한 칼슘이 부족한 비율은 본 발명의 나노결정이 하이드록시아파타이트를 우월하게 형성하지 않도록 해주는 또 다른 요소인 것으로 믿어진다.

게다가 소결온도에 TCP 케이크를 노출시키기 전에, 케이크로부터 수분을 제거하기 위하여 소결온도보다 낮은 어떤 온도(예컨대, 약 650℃)에서 젖은 TCP를 건조시키는 것이 바람직한 것으로 믿어진다. 이런, 저런 이론들에 구속되지 않고, 이러한 건조단계는 약 1425℃에서 최종 소결시키기 전에, 칼슘과 인산입자 간에 잡혀있는 물분자를 감소시키는 작용을 하는 것으로 믿어진다. 소결시키기 전에 대부분의 수분을 제거함으로써, 케이크는 대부분 서로 밀접되어 있는 칼슘과 무기인산 입자를 포함하고, 따라서 더 순수한 α-TCP를 얻을 수 있는 것으로 믿어진다. 약 650℃에서의 바람직한 예비건조 단계 없이, 바로 1425℃에서 젖은 케이크를 소결시키면 칼슘 주위에(대부분 인산대신에) 상당량의 물이 있게 되어, 이것이 결국 칼슘옥사이드 (CaO)를 형성하는 것으로 믿어진다. 이 오염물은 시멘트 페이스트의 뒤이은 경화반응에 근본적이고도 좋지 않은 영향을 끼치므로 바람직하지 않다.

한 구체예에서, 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자는 다음과 같은 단계에 의하여 제조될 수 있다;

(a) 트리칼슘포스페이트가 침전될 수 있는 하나 이상의 수성 용액, 예컨대 1.0M의 질산칼슘 수용액과 별도로 암모늄오르토포스페이트모노하이드레이트의 1.33M 수용액을 제조한다;

(b) 그 수용성 용액으로부터 트리칼슘포스페이트를 침전시킨다. 예컨대, 질산칼슘용액과 암모늄오르토포스페이트 모노하이드레이트용액을 서로 섞고, 그 혼합물을 교반 및 약 106℃로 가열하면서 수산화암모늄 농축 용액을 가함으로써 침전시킬 수 있다;

(c) 용액으로부터 침전된 트리칼슘포스페이트를 분리한다. 예컨대 침전된 트리칼슘포스페이트를 여과하고, 0.18 M의 황산나트륨 용액으로 세척함으로써 분리할 수 있다;

(d) 침전된 트리칼슘포스페이트를 건조한다. 침전된 트리칼슘포스페이트를 약 650℃의 온도에서 약 1∼2시간동안 건조오븐에 넣어 건조할 수 있다.

(e) 건조된 트리칼슘포스페이트를 소결한다. 약 1425℃의 온도에서 약 1∼2시간동안 소결할 수 있다.

(f) 소결된 트리칼슘포스페이트를 급속냉각시킨다. 이는 분당 최소한 약 1000℃의 냉각속도로 시행하는 것이 바람직하다.

(g) 냉각, 소결된 트리칼슘포스페이트를 1㎛미만의 평균크기를 갖는 나노입자로 감소시킨다. 이는 분쇄 및 그라인딩으로써 수행할 수 있다.

냉각, 소결된 트리칼슘포스페이트를 분쇄 및 그라인딩하여 1㎛미만의 평균입자크기를 가지는 나노입자로 감소시키는 단계를 수행하는 데에 있어서, 그러한 분쇄나 그라인딩은 볼밀(ball mill), 자갈밀(pebble mill), 막대밀(rod mill), 관밀(tube mill), 격자밀(compartment mill), 텀블링밀(tumbling mill), 회전볼밀(stirred ball mill) 혹은 진동밀(vibrating mill)로 하는 것이 바람직한것으로 보인다.

이러한 분쇄기류는 예컨대, 존 H. 페리의 Perry's Chemical Engineers' Handbook (Mc Grow-Hill Book Co., Inc., NY, pp. 8-21~8-27(1963))에 도해되어 있다. 이러한 특성의 분쇄기의 작용은 본 발명의 나노입자에 바람직한 특성을 부여하는 것으로 믿어진다.

또한 볼밀(ball mill), 자갈밀(pebble mill), 막대밀(rod mill), 관밀(tube mill), 격자밀(compartment mill), 텀블링밀(tumbling mill), 회전볼밀(stirred ball mill)이나 진동밀(vibrating mill)을 지르코니아를 포함하는 그라인딩 매질을 이용하여 입자 크기를 줄이는 데에 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

여기서 개시된, 반응성이 있는 트리칼슘포스페이트 나노입자는 그 자체로서 새로운 것이며, 그러한 나노입자는 본 발명의 보호 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

본 발명의 나노입자를 시멘트 파우더를 만드는 데에 사용할 때, 시멘트 파우더는 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자를 최소한 50중량% 함유하는 것이 바람직하다. 또한 이러한 파우더는 본 발명의 나노입자를 최소한 60중량% 함유하는 것이 더욱 바람직하고, 반응성이 있는 TCP 나노입자를 70중량% 함유하는 것이 더욱 더 바람직하다.

상기와 같은 이유로, 시멘트 파우더는 인산에 대한 칼슘의 몰비가 약 1.5:1을 넘지 않는 함량비인 것이 바람직하다. 또한 칼슘:인산의 몰비가 1.5:1을 넘지 않는 것이 더욱 바람직하다. 본 명세서에서, 칼슘:인산(혹은 인산에 대한 칼슘)의몰비를 설명할 때, 포스페이트내에 있는 인은 여러 형태의 포스페이트 중의 어느 하나의 형태로 존재할 수 있음을 이해하여야 한다. 예컨대, 인은, 칼슘과 결합한 H₂PO₄, HPO₄혹은 단순히 PO₄의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 TCP입자를 설명함에 있어 “나노입자”라 한 것은 나노입자의 평균직경이 1㎛미만인 것을 의미한다. 여기서 사용된, 평균직경이 1㎛미만의 입자란 평균 크기가 1㎛미만인 것을 의미한다고 볼 수 있다. 바람직한 형태의 시멘트 파우더에 있어서, 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자의 최소한 85중량%는 그 평균크기가 약 500㎚ 미만이다.

본 발명의 시멘트 파우더를, 시멘트 물질을 형성하는데 필요한 다른 성분들을 포함하는 것으로 설명할 때, 그러한 시멘트 파우더는 본 발명의 TCP나노입자와 더불어, 활성이 있는 TCP나노입자와 결합하여 시멘트 물질을 형성할 수 있는 성분들을 포함하는 시멘트 파우더를 의미한다. 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들로서 사용될 수 있는 성분은, 암모니아, IA족 혹은 IIA족 원소 및 그 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 반대이온을 가지는 카보네이트염 및 암모니아, IA족 혹은 IIA족 원소 및 그 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 반대이온을 가지는 인산염을 바람직한 예로 들 수 있다.

바람직한 구체예에 있어서는, 반대이온이 칼슘이고, 인산염이 칼슘비스(디하이드로겐포스페이트)모노하이드레이트이다.

바람직한 시멘트 파우더의 실시예로서, 총 시멘트 파우더 중량에 대하여, 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자를 약 50∼90%, 칼슘카보네이트를 약 0∼ 25%,칼슘비스(디하이드로겐포스페이트)모노하이드레이트를 약 0∼25%의 양으로 함유하는 것이다.

더 바람직한 시멘트 파우더의 실시예로서, 총 시멘트 파우더 중량에 대하여, 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자를 약 70∼90%, 칼슘카보네이트를 약 5∼15%, 칼슘비스(디하이드로겐포스페이트)모노하이드레이트를 약 8∼18%의 양으로 함유하는 것이다.

본 발명의 시멘트 파우더와 물을 섞을 때, 그 혼합물은 경화되어, 하이드록시아파타이트의 X-레이 회절패턴보다는 α-TCP의 X-레이 회절패턴과 더 유사한 X-레이 회절패턴을 가지는 경화물을 형성할 수 있는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 경화시멘트의 X-레이 회절패턴이 “하이드록시아파타이트의 X-레이 회절패턴보다 α-TCP의 X-레이 회절패턴과 더 유사하다”함은, 본 발명의 경화시멘트의 X-레이 회절패턴의 주 피크가 하이드록시아파타이트의 주 피크보다는 α-TCP의 주 피크와 더 근접하게 대응된다는 것을 의미한다. 더 자세히 설명하자면, 도4(a)와 4(b)의 양 도면의 위쪽의 X-레이 회절패턴은 본 발명의 경화시멘트를 나타낸 것이고, 반면에 아래쪽의 패턴은 α-TCP (도4(a))와 하이드록시아파타이트(도4(b)의 HAP STD)를 나타낸 것이다. 본 발명의 경화시멘트의 주 피크 값은 2θ=30.6으로서 α-TCP와 유사하나, 하이드록시아파타이트의 주 피크 값인 2θ=25.9를 나타내지는 않는다. 따라서 본 발명의 경화시멘트는 하이드록시아파타이트에 의한 패턴보다는 α-TCP에 의한 패턴과 더 유사한 X-레이 회절패턴을 보인다.

본 발명의 시멘트 파우더 혹은 시멘트 페이스트의 한 구체예에 있어서, 폴리카복실산이 있는 것이 바람직하다. 이런, 저런 이론에 구속되지 않고, 폴리카복실산은 본 발명의 시멘트 파우더, 시멘트 페이스트 및 경화시멘트의 유익한 성질에 기여한다고 믿어진다. 폴리아크릴산이나, 폴리아크릴산의 염이 바람직한 폴리카복실산류이다. 폴리아크릴산이나 그 염을 본 발명의 구성요소에 포함시킬 때, 그것은 건조 시멘트 파우더에 부가할 수도 있고, 시멘트 페이스트 생성 중에 부가할 수도 있으며, 혹은 양쪽에 모두 부가할 수도 있다. 바람직한 구체예는 폴리아크릴산을 시멘트 페이스트 생성 중에 부가하는 것이다.

폴리아크릴산을 시멘트 파우더에 부가할 때, 건조한 형태의 폴리아크릴산이나 폴리아크릴산염으로 부가하는 것이 바람직하다. 또한 건조한 폴리아크릴산을 시멘트 파우더에, 시멘트 파우더의 약 0.1∼5중량%의 양으로 부가하는 것이 바람직하다. 시멘트 파우더는 시멘트 파우더에 대하여 약 1.5중량%의 건조한 폴리아크릴산을 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 바람직한 구체예에 있어서, 시멘트 파우더는, 총 시멘트 파우더 중량에 대하여, 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자를 약 80%, 칼슘카보네이트를 약 9%, 칼슘비스(디하이드로겐포스페이트)모노하이드레이트를 약 12% 함유하고, 또한 선택적으로 폴리아크릴산을 1.5중량% 함유할 수(다른 3가지 성분의 상대적인 양을 비율적으로 감소시킴으로써)도 있다.

본 발명의 시멘트 파우더를 윤활액과 서로 혼합하여 시멘트 페이스트를 형성시킬 수 있다. 윤활액은 페이스트의 형성을 촉진하고, 생체적합성 시멘트의 경화를 개시하고 굳히는 작용이 있는 생체적합성 액체인 것이 바람직하다.

반응성 트리칼슘포스페이트를 함유하는 시멘트 페이스트의 제조방법에 있어서, 윤활액을, 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와 시멘트 물질을 형성하는데 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와 서로 혼합한다. 이러한 혼합과정은 약 4분 이내에 수행하고, 실온보다 낮은 온도에서 각 성분들을 혼합하는 것이 바람직한 것으로 나타났다. 온도는 10℃ 미만인 것이 더 바람직하다.

시멘트 페이스트 자체는, 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와 시멘트 물질을 형성하는데 필요한 다른 성분들을 함유하는 시멘트 파우더와, 서로 혼합되는 윤활액을 포함한다. 시멘트 페이스트의 사용과 적용을 원활하게 하기 위하여, 페이스트는 유동성이 있는 형태로 조제하는 것이 바람직하다. 페이스트가 유동성이 있으면, 그 페이스트는 주입도 가능하고, 주변구조에 따라 형성되거나 몰드화되는 등의 방식으로 수동적용이 가능하다. 예컨대, 만일 시멘트 페이스트를 골절부에 적용하면, 이는 손상된 뼈의 골절표면에 단단히 얽혀, 결합될 표면간을 밀접하게 접촉될 수 있도록 한다. 만일 페이스트를 몰드에 주입하면, 그 자체가 몰드의 모양으로 형태를 갖출 수 있다.

상기의 윤활액은 수성 용액인 것이 바람직하다. 수성 용액은 증류수이어도 좋고, 혹은 수성 용액으로서, 암모니아, IA족 혹은 IIA족 원소 및 그 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 반대이온을 가지는 인산염 및 암모니아, IA족 혹은 IIA족 원소 및 그 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 반대이온을 가지는 폴리아크릴산염이어도 좋다. 바람직한 구체예에 있어서 인산염은 인산암모늄이나 삼염기성소디움포스페이트 및 그 혼합물이고, 폴리아크릴산염은 소디움폴리아크릴레이트이다.

다른 구체예에 있어서 윤활액은, 용액 중량에 대하여 인산암모늄을 0∼2 몰,소디움폴리아크릴레이트를 0∼20% 포함한다.

윤활액이 폴리아크릴산이나 폴리아크릴레이트를 함유할 때, 폴리아크릴산이나 폴리아크릴레이트염은 평균분자량 약 1,000∼1,000,000의 폴리아크릴레이트를 포함하는 것이 바람직하며, 평균분자량 약 30,000∼90,000인 것을 포함하는 것이 더욱 바람직하고, 평균분자량 약 60,000인 것을 포함하는 것이 더욱 더 바람직하다.

윤활액을 시멘트 파우더와 섞어 시멘트 페이스트를 만들 때, 이 페이스트는 시멘트 파우더 단위 그램당 0.2∼0.23 ml의 윤활액을 포함할 수 있다. 이제까지 언급한 성분들에 더하여, 시멘트 페이스트는 다른 물질도 포함할 수 있다. 그러한 다른 물질들에는 충진제가 포함되고, 또한 생활성제도 포함된다. 어떤 경우에는 성장인자로서 생활성제가 유용한 때도 있다.

윤활액을 시멘트 파우더와 섞어 시멘트 페이스트를 만들면, 이 페이스트는 즉시 사용이 가능하다. 선택적으로, 시멘트 페이스트는 다음 사용을 위하여 저온 보존할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 시멘트 페이스트는 저온보존 전에 주사기나 다른 주입기구 혹은 주입장치에 장착해 둘 수 있다. 그리고 나서 이 시멘트 페이스트를 보존온도로 냉각시키고, 사용시까지 그 온도를 유지한다. 시멘트를 사용할 때, 시멘트와 그 보존 용기는 실온 혹은 체온까지 가온한다.

비록 시멘트 페이스트의 저온 보존방법이 본 발명의 시멘트 페이스트에서 설명되었지만, 그러한 저온보존은 본 발명의 시멘트 페이스트에 국한하는 것은 아니며, 용액을 건조분말과 혼합한 후 혹은 그러한 페이스트를 경화되는 부위에 적용하기 전의 모든 칼슘-포스페이트 시멘트 페이스트(CPC)류를 보존하는 방법으로도 유용하다. 그러한 보존법은 즉시 적용이 가능한(ready-to-apply) 시멘트 페이스트를 상기와 같은 전 칭량 및 혼합조작 등을 수행하지 않고, 사용자 즉, 의사나 간호사가 단순한 해동 혹은 가온조작만으로 사용할 수 있게 공급될 수 있으므로 매우 유용하다.

칼슘포스페이트 시멘트 페이스트를 저온 보존방법으로 보존할 때, 시멘트 페이스트의 유동성과 경화특성을 보존하기에 충분히 낮은 온도로 형성시킨 후 즉시 냉각시켜, 그 시멘트 페이스트를 실온으로 재가열시키면, 이러한 특성이 페이스트 냉각 전의 상태로 실질적으로 회복되도록 하는 것이 바람직하다. 시멘트 페이스트는 그 보존을 위하여, 약 -20℃ 미만의 온도까지 냉각시키는 것이 바람직하고, -70℃ 미만의 온도이면 더욱 바람직하며, 질소액화점의 온도(약 -195℃)이면 더욱 더 바람직하다.

상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 시멘트 파우더는 자가경화된다. 어떤 외부의 개시제나, 촉매, 혹은 다른 굳은 경화시멘트류로 경화시키는 데에 필요한 어떤 물질도 필요로 하지 않는다. 이는 이러한 경화과정에, 이 기술분야에서 다른 제품들에는 요구되는 것으로 알려진, 독성이 있는 촉매제나, 해로운 이온화조사가 없다는 것을 의미한다. 시멘트 페이스트는 경화되어 생체적합성이 있는 경화시멘트를 형성하는데, 이는 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와 시멘트 물질을 만드는데 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와, 윤활액이 서로 섞인 것을 포함하는 시멘트 페이스트의 경화형을 포함한다.

상기한 바와 같이 경화시멘트는 생체흡수성이 있다. 게다가 경화시멘트는 하이드록시아파타이트의 회절패턴보다는 α-TCP의 X-레이 회절패턴과 더 유사한 X-레이 회절패턴을 가지는 구조를 가진다.

한 구체예에서 경화시멘트는 칼슘:인산의 몰비가 약 1.5:1이하이다. 더 바람직한 구체예에서, 경화시멘트의 칼슘:인산의 몰비가 1.5:1이하이다.

본 발명의 시멘트의 잇점중 하나는 초기 경화에 있어서 그 압축강도가 매우 빨리 신장된다는 것이다. 이 점은 하중을 지탱하는 뼈를 치료하는데 도움을 주므로 골절 등을 치료하는 데에 적용하는 것이 매우 유용하며, 다른 종래의 골시멘트보다 더 빨리 유용하게 될 것이다. 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 경화시멘트는 경화시작 10분 후에 최소한 약 40MPa 의 압축강도를 가진다.

게다가 본 발명의 경화시멘트는 완전히 경화되면, 대단히 큰 압축강도를 나타낸다. 한 구체예에 있어서 경화시멘트는 경화시작 12시간 후에 최소한 약 80MPa의 압축강도를 가진다.

본 발명의 생체적합성 시멘트는 다른 모든 골시멘트나 생체적합성 경조직시멘트가 사용될 수 있는 어떤 방법으로도, 또 어떤 용도로도 사용될 수 있다. 그러한 용도는 당업자 누구에게나 잘 알려져 있는데, 그 예로서 제한은 없으나, 골절 치유, 경조직부위의 교체, 스크류나 볼트와 같은 이식에 적합한 부품의 제작 등을 포함한다.

비록 본 발명의 시멘트는 골시멘트로서 매우 유용하게 사용될 수 있지만, 그 적용에 제한은 없다. 사실 그 특성이 필요한 어떤 분야에도, 부착제 혹은 시멘트로서 더 일반적으로 사용될 수도 있다. 부품을 결합시키는 한 방법으로서, 본 방법은 다음의 단계를 포함한다 :

반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와 시멘트 물질을 형성하는데 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와, 서로 혼합되는 윤활액을 포함하는 시멘트 페이스트의 제공;

시멘트 페이스트를 각 부품이 서로 결합되어야 할 대응면에 장착;

각 부품간에 결합을 형성하기 위해 시멘트 페이스트를 경화시킴.

상기한 바와 같이, 서로 결합되어야 할 부품이 골절부분을 포함하고, 시멘트 페이스트가 경화되어 골절부분에 결합을 생성하는 곳에 사용하는 것이 특히 적절한 적용법이다.

본 발명의 시멘트는 경화단계가 시멘트 페이스트 내에서 일반 생체조직에 유해하지 않은 열을 발생시키므로, 이와 같은 적용방법에 잇점이 있다. 사실, 발열은 약 10℃ 미만인 것이 바람직하다. 게다가 경화단계는 유리 라디칼을 생성시키지 않고, 또한 독성이 있거나, 생물학적으로 유해한 개시제나 촉진제를 필요로 하지 않는 것이 바람직하다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 시멘트는 생물학적으로 유용하게 사용되는 부품을 만드는 데에 사용될 수 있을 뿐 아니라 다른 적용법으로도 사용될 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 본 발명의 시멘트는 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자와 시멘트 물질을 형성하는데 필요한 다른 성분을 포함하는 시멘트 파우더와, 서로 혼합되는 윤활액을 포함하는 시멘트 페이스트의 경화 형태를 포함하는, 생체적합성경화시멘트로 만들어지는 부품을 만드는 데에 사용될 수 있다. 이러한 부품은 볼트, 너트, 워셔, 스크류, 부목, 로드, 쉬트, 실린더 및 다른 원하는 형태로 될 수 있다.

상기한 용도에 더하여, 본 발명의 시멘트는 종래의 시멘트나 콘크리트가 사용되는 어떤 적용법에도 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 시멘트는 길이나, 인도, 다리나 부두건설 등의 건설, 건축용으로도 사용할 수 있다. 이러한 적용에 대한 본 발명의 시멘트의 장점은 급속도로 경화되는 성질과 그 경화강도가 매우 높다는 것이다.

다음의 실시예에서 본 발명의 바람직한 구체예를 설명한다. 본 발명의 청구범위의 권리범위 내에 있는 다른 구체예는, 여기에 개시된 발명의 명세서나 실시를 고려하면 당업자에게 명백한 것일 것이다. 본 명세서는 실시예와 함께, 예시적인 것으로서만 고려하여야 하며, 본 발명의 사상과 권리범위는 실시예 다음에 기재된 청구범위에 의해 정해지는 것으로 의도되어 있다. 실시예에서 모든 백분율은 다른 지시가 없으면, 중량백분율을 의미하는 것이다.

실시예 1

본 실시예는 고반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들의 제조방법을 예시한다.

하기 용액들을 제조한다:

용액 A: 236g의 Ca(NO₃)₂·4H₂O를 증류 탈이온수 1.0리터에 15분간 용해시킨 후, 0.22㎛ 필터를 통해 용액을 여과하여 1.0몰의 Ca(NO₃)₂용액을 제조한다. 경우에 따라, 상기 용액은 여과전에 피롤리딘디티오카바메이트(PDDC)로 처리될 수 있다. PDDC는 아연, 구리, 니켈 등의 2가의 불순물들을 잡아내는 일반적인 킬레이트제로 사용된다. 이들 이온들은 고반응성 α-트리칼슘포스페이트의 형성에 역효과를 가져올 수 있다.

용액 B: 176g의 (NH₄)₂HPO₄을 증류 탈이온수 1.0리터에 15분간 용해시킨 후, 0.22㎛ 필터를 통해 용액을 여과하여 1.33몰의 (NH₄)₂HPO₄용액을 제조한다. 경우에 따라, 상기 용액은 여과전에 피롤리딘디티오카바메이트로 처리될 수 있다.

용액 C: 320g의 무수 Na₂(SO₄)를 증류 탈이온수 1.0리터에 20분간 용해시킨 후, 0.22㎛ 필터를 통해 용액을 여과하여 2.25몰의 Na₂(SO₄) 용액을 제조한다.

용액 D: 25g의 무수 Na₂(SO₄)를 증류 탈이온수 1.0리터에 20분간 용해시킨 후, 0.22㎛ 필터를 통해 용액을 여과하여 0.18몰의 Na₂(SO₄) 용액을 제조한다.

1.0리터 비이커에, 500ml의 용액 A(118g의 Ca(NO₃)₂)를 연기후드내에서 최대 가열속도가 "10"으로 설정된 Corning PC-420 교반기/가열판위에서, 70℃에서 10분간 가열한다. 비이커내 용액을 전동 Fisher Scientific Stedi-Speed 교반기에 의해 가동되는 폴리프로필렌 코팅된 축에 고정되어 있는 폴리프로필렌 프로펠러를 사용하여 750RPM에서 교반한다. 이 용액에, 25℃에서 250ml의 용액 B(44g의 (NH₄)₂HPO₄)를 용액 A에 재빨리 첨가하면, 이것이 흰색의 투명한 젤라틴질의 침전을 빠르게 형성시킨다. 혼합물을 교반시키면서 추가 1분 동안 계속 가열한다. 125ml의 농축 NH₄OH(25℃)를 20초에 걸쳐 첨가한다. 그 다음 혼합물을 가열하고, 50ml의 용액 C(16g의 Na₂(SO₄))를 첨가한 후, 추가 5분 동안 교반한다. 그 다음 혼합물을 가열하고, 용액 A에 대한 용액 B의 첨가로부터 경과된 총 시간이 9분이 되도록, 추가 3분동안 교반한다. 이만큼의 시간이 지난 후, 바로 불균질 용액은 회전하면서 끓기 시작하는데, 그 온도는 약 106℃이다. 그 다음 비이커를 열로부터 제거하고, 그 내용물들을 감압하(28.2"Hg)에서, 재빨리 11.0cm의 VWR 브랜드 셀룰로오즈 여과지(5㎛의 입자 잔류크기, 카탈로그 #28310-081)를 통해 여과한다. 그 다음 잔류물을 실온에서 300ml의 용액 D로 세척한다. 여과 및 세척의 총 조합시간은 25∼50분이다. 젖은 케이크를 조심스럽게 여과깔때기로부터 빼내서, 125×65mm의 Pyrex 접시에 놓은 후, 650℃로 미리 가열된 Barnstead-Thermolyne 용각로(모델 47900)에 넣고, 그 온도에서 1시간 동안 유지시킨다. 케이크를 용각로에서 꺼내서, 1" 지름의 스테인레스 스틸 로드를 이용하여, 스테인레스 스틸 용기내에서 수작업으로 분쇄하여 미세 백색 파우더로 만든다. 그 다음 백색 파우더를 Pyrex 접시에 다시 놓고, 추가 30분 동안 650℃에서 재가열한다. 파우더를 용각로에서 꺼내서, 1" 지름의 스테인레스 스틸 로드를 이용하여 스테인레스 스틸 용기내에서 재분쇄한 후, 100ml의 고온형 Coors^R금속 고순도 재결정 알루미나 도가니(Coors #65505)에 넣었다. 채워진 도가니를 1425℃로 미리 가열된 Barnstead-Thermolyne 용각로(모델 46100)내에 직접 놓는다. 1425℃에서 1.3시간후, 도가니를 재빨리 뜨거운 용각로로부터 꺼내서, 그 내용물을 스테인레스 스틸 용기에 수집하고, 소결 클링커(sintered clinker)를 1" 지름의 스테인레스 스틸 로드를 이용하여 수작업으로 분쇄하고, 실온으로 냉각시킨다. 스테인레스 스틸 용기를 분쇄 및 그라인딩(grinding) 공정 동안, 물위에서 매 10초마다 냉각시킨다. 클링커의 냉각속도는 1000℃/분을 초과하지 않는 것이 바람직하다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 결과로 얻어진 나노입자들의 주사전자현미경사진(scanning electron micrographs)은 입자들의 실질적으로 구형인 성질을 예시하고, 개별 입자들의 평균 지름이 1마이크로미터 미만임을 보여준다. 사진현미경에서, 평균 지름은 사실상 약 200∼약 600나노미터 사이인 것으로 나타난다.

결과로 얻어진 반응성 트리칼슘포스페이트(TCP) 나노입자 파우더는 추후 사용하기 위해 보관되거나, 또는 본 발명의 시멘트 파우더의 제조에 직접 사용될 수 있다.

실시예 2

본 실시예는 고반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들을 포함하는 시멘트 파우더의 제조방법을 예시한다.

약 9.0g의 신합성 나노입자 TCP 파우더를 1.0g의 CaCO₃(칼슘 카보네이트, Mallinckrodt Analytical reagent #4072) 및 1.3g의 Ca(H₂PO₄)₂·H₂O(칼슘 비스(디하이드로겐포스페이트) 모노하이드레이트, Fluka Chemika, #21053)와 조합하고, 1/2"의 지르코니아 볼(Spex-Certiprep, #8005)을 함유하는 50ml의 지르코니아 세라믹 바이알에 놓고, Spex-Certiprep 800 Mixer/Mill^R내에서 1시간 그라인드한다.

이 시점에서의 TCP 나노입자들은 시멘트 제조에 직접 사용되거나, 추후의 혼합과 사용을 위해 보관될 수 있다.

실시예 3

본 실시예는 본 발명의 시멘트 페이스트 및 생체적합성 시멘트의 제조에 사용될 수 있는 윤활액의 제조방법을 예시한다.

하기 용액들을 제조한다:

용액 E: 79.2g의 (NH₄)₂HPO₄및 75g의 소듐 폴리아크릴레이트(평균분자량 60,000)를 증류 탈이온수 1.0리터에 용해시켜, 1.0ml당 0.075g의 폴리아크릴산을 함유하는 0.6몰의 (NH₄)₂HPO₄용액을 제조한 후, 0.22㎛ 필터를 통해 용액을 여과한다. 다른 방법으로서, 폴리아크릴산을 건조 파우더로서 TCP 파우더에 첨가할 수도 있다. 시멘트 파우더내 폴리아크릴산의 농도는 1.5% 중량/중량이다.

용액 F: 175g의 Na₃(PO₄)·12H₂O를 따듯한 증류 탈이온수 1.0리터에 용해시켜, 0.75몰의 삼염기성 인산나트륨 용액을 제조한다. 그 다음 0.22㎛ 필터를 통해 용액을 여과한다.

실시예 4

본 실시예는 본 발명의 시멘트 페이스트의 제조방법을 예시한다.

실시예 3에서 설명된 대로 하여 제조된 3.0g의 시멘트 파우더를 600∼650마이크로리터의 용액 E에 첨가하고, 혼합물을 2∼4분간 아게이트 막자사발(agate mortar) 및 막자내에서 큰 압력으로 완전히 혼합한다. 생성물은 처음에는 너무 건조된 상태인 듯 보이지만, 반응물들이 섞이도록 높은 정도의 수동압력으로 계속 혼합하면, 2∼3분후에는 전형적이고 지속적으로 점착성 있는 페이스트를 형성한다. 시멘트 페이스트의 최적 물성 및 설정 성질들을 달성하고 유지하지 위해, 격렬하고도 빠르게 작업하는 것이 중요하다. 시멘트 페이스트의 '액체화'가 일어나자마자, 10∼50㎕의 용액 F를 첨가하고, 페이스트를 30∼45초간 더 혼합한다. 혼합기는 혼합물을 냉각시킬 수 있는 것이 바람직하다. 혼합단계 동안 혼합물을 약 4℃까지 냉각하는 것이 바람직하다. 이것은 시멘트 파우더를 차가운(4℃) 아게이트 막자사발 및 막자내에서 윤활액과 혼합하므로써 달성될 수 있다.

혼합단계는 1∼2분내에 빨리 행하는 것이 바람직하다. 이 혼합이 완결되면, 시멘트 페이스트는 곧바로 쓸 수 있는 상태가 된다. 시멘트 페이스트는 곧바로 체내에 주입 또는 장착되거나, 금형에 주입되거나, 바로 사용될 수 있는 주입기와 같은 용기에 분주될 수 있거나(X-레이 유도 형광사진법의 도움을 받거나 받지 않고 체내로 주입됨), 또는 페이스트는 냉각되어 나중에 사용하기 위해 극저온 보관될 수 있다.

실시예 5

본 실시예는 시멘트의 경화 및 경화후의 본 발명의 시멘트의 성질을 예시한다.

본 발명의 시멘트 페이스트는 자기 경화성이 있는데, 즉, 외부 또는 추가의 개시제나 가속제가 경화를 개시하는 데에 필요하지 않다. 따라서, 시멘트 페이스트는 간단히 대략 체온(37℃)에서 일정 기간 동안 주입 또는 장착된 후, 변형되지 않은 상태로 유지되도록 허용된다. 5∼15분의 단시간 경과후, 시멘트는 혈청과 같은 생물학적 유체의 존재하에 경화될 때조차도, 상당한 압축강도를 나타낸다. 경화는 24시간까지 지속된다.

실시예 4에서 설명된 방법에 의해 제조된 시멘트 페이스트의 샘플이 혈청과 접촉하여 경화되었다. 도 2는 경화시 시멘트의 마이크로 구조물의 진행발달을 예시하는 SEM 현미경사진을 보여준다. T=0의 사진은 혈청에 첨가된 바로 그 때의 시멘트를 보여주는데, 시멘트가 처음에는 엉성한 과립형태임을 보여준다. 혈청내 경화 15분 후에 찍은 혈청내 T=15분의 사진은 작은 시멘트 입자들이 용해되고 재침전하여, 반다공성 물질로 틈새를 채우고 있음을 나타낸다. 혈청내 경화 24시간후에 찍은 혈청 T=24h의 사진은 큰 입자들이 더욱 밀집된 형태의 인산칼슘으로 둘러싸여지게 됨을 보여준다.

본 발명의 시멘트의 압축강도 시험들은 혈청의 존재하에서 경화된 시멘트의 시간의 함수로서 실시되었고, 결과들을 도 3에 나타낸다. 여기에서, 처음의 압축강도는 한 시간내에 빠르게 발달하고, 보여지는 12시간 동안 계속 증가함을 볼 수 있다.

본 발명의 경화 시멘트로부터 X-레이 회절 패턴을 얻었고, 이 패턴을 순수 α-트리칼슘포스페이트 및 하이드록시아파타이트의 X-레이 회절 패턴에 대해 비교했다. 도 4(a)에서, 본 발명의 경화 시멘트의 순수 α-트리칼슘포스페이트에 대한 회절 패턴들의 비교는, 시멘트가 α-TCP의 모든 주요한 특성적 피크를 실질적으로 공유하고 있음을 보여준다. 다른 한편, 도 4(b)에 도시된 본 발명의 시멘트의 회절 패턴과 하이드록시아파타이트의 패턴과의 비교는, 25.9도, 30.6도 및 31.8도 반사의 상대 피크강도에서 특히 상당한 차이를 보여준다. 이것은 본 발명의 시멘트내의 인산칼슘의 1차 구조가, 하이드록시아파타이트(25.9도의 2-θ)가 아닌 트리칼슘포스페이트(30.6도의 2-θ)의 형태임을 나타내는 것으로 생각된다. 이 특성은 시멘트의 생체흡수성에 영향을 미치며, 구조의 차이가 본 발명의 시멘트가 하이드록시아파타이트보다 더 생체흡수성이 있는 이유중 적어도 하나라고 생각된다.

실시예 6

본 실시예는 본 발명의 시멘트의 생체적합성 및 생체흡수성을 예시한다.

본 발명의 시멘트의 샘플이 실시예 4에 설명된 대로 하여 제조되었고, 혈청의 존재하에 경화되었다. 시멘트가 완전히 경화되었을 때, 시멘트의 표면을 조류의 1차 성장 평판 연골세포 및 10%의 혈청을 함유하는 Dulbeccos's Modified Eagle's Medium의 혼합물로 접종했다. 시멘트 및 연골세포를 37℃에서 30일 동안 배지에서 배양했다.

30일후, 주사전자현미경은 시멘트의 표면이 시멘트 표면에 확실하게 부착되어 있는 성장 연골세포에 의해 콜론화되었음을 보여주었다. 도 5는 연골세포로 접종하기 전(왼쪽 현미경사진) 및 30일의 접종기간 후(오른쪽 현미경사진), 및 250배율에서(상단 현미경사진) 및 1000배율에서(하단 현미경 사진)의 시멘트의 표면을 보여준다. 이것은 본 발명의 시멘트가 생세포들과 생체적합성이 있고, 사실상 경화 시멘트의 표면에 부착된 세포들의 성장을 지지할 수 있음을 보여주는 것으로 생각되었다.

연골세포의 표면층으로 덮여 있는 시멘트의 샘플 하나를 25℃에서 24시간 동안, 5%의 소듐 하이포클로라이트(NaOCl)를 함유하는 용액으로 처리하여, 무기물질로부터 연골세포들을 제거했다. 도 6은 하이포클로라이트 소화(왼쪽 도면)전의 연골세포들로 덮인 표면 및 하이포클로라이트 소화 24시간 후(오른쪽 도면)의 같은 표면을 1000배율로 찍은 현미경사진이다. 연골세포들의 제거후의 시멘트의 노출된 표면(검은 선으로 둘러진 영역)은 연골세포들에 의한 시멘트의 재흡수 및 리모델링의 정도를 보여주는 것으로 생각된다. 이것은 본 발명의 시멘트가 상당히 높은 속도로 생세포에 의해 흡수될 수 있음을 보여주는 것으로 생각된다.

실시예 7

이것은 골절된 조류의 척골을 치료하기 위한 본 발명의 생체적합성 시멘트의 사용을 예시한다.

신선하게 얻어진 조류의 척골이 도 7의 상단 왼쪽 사진에서 보여지는 바와 같이, 척골의 대략 중간부위에서 골절되었다. 실시예 4에 설명된 대로 하여 제조된 본 발명의 시멘트가 도 7의 상단 오른쪽 사진에서 보여지는 바와 같이, 척골의 안쪽부위에 주입되었고, 뼈가 적당한 해부학적 정렬로 재배치되었다. 59분후, 다리의 살이 척골을 노출시키기 위해 제거되었다. 도 7(하단 사진)에 나타난 바와 같이, 시멘트는 뼈를 안정화시키기에 충분한 강도를 발현시켰고, 결합된 뼈는 사실상 살아있는 들새에 의해 정상적으로 사용되기에 충분한 강도를 나타내었다고 생각된다. 이것은 뼈 치료 시멘트로서의 유용성 및 여러가지 유형들의 신체 경조직의 치료를 위한 시멘트의 유용성을 예시한다고 생각된다.

논문, 간행물, 특허, 특허출원, 프리젠테이션, 교재, 보고서, 원고, 브로셔, 서적, 인터넷 게시물, 저널기사, 정기 간행물 등에 한정하지 않고 이들을 포함하는 본 명세서에 기재된 모든 참고문헌들은 그 전부가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 여기에 있는 참고문헌들의 논의는 단지 그것들의 저자들에 의해 이루어진 주장을 요약하려 한 것이며, 참고문헌이 종래기술을 구성하는 것은 허용되지 않는다. 출원인들은 인용된 참고문헌의 정확성과 타당성에 이의를 제기할 권리를 유보하고 있다.

상기의 관점에서, 본 발명의 여러가지 장점들이 달성되고, 다른 유익한 결과들이 얻어졌음을 알 수 있다.

본 발명의 범위를 벗어나지 않고도, 다양한 변화들이 상기한 방법들과 조성물들내에서 이루어질 수 있기 때문에, 상기 명세서에 포함되고, 첨부되는 도면들에서 보여지는 모든 것들은 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 한정하는 것으로 받아들여져서는 안된다.

Claims

반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들 및 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더.
제 1항에 있어서, 상기 시멘트 파우더는 적어도 50중량%의 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
제 1항에 있어서, 상기 시멘트 파우더는 칼슘:인산의 몰비가 약 1.5:1을 넘지 않은 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
제 1항에 있어서, 상기 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들은 1마이크로미터 미만의 평균 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
제 4항에 있어서, 상기 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들의 적어도 85중량%는 500나노미터 미만의 평균 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
제 1항에 있어서, 상기 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들은 암모니아, ⅠA족 또는 ⅡA족의 원소 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 반대이온을 갖는 탄산염 및, 암모니아, ⅠA족 또는 ⅡA족의 원소 및 이들의혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 반대이온을 갖는 인산염을 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
제 6항에 있어서, 상기 반대이온은 칼슘이고, 인산염은 칼슘 비스(디하이드로겐포스페이트) 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
제 7항에 있어서, 시멘트 파우더의 중량에 대한 퍼센트로서, 상기 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들은 약 50∼90%의 양으로 존재하고, 탄산칼슘은 약 0∼25%의 양으로 존재하고, 칼슘 비스(디하이드로겐포스페이트) 모노하이드레이트는 약 0∼25%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
제 8항에 있어서, 시멘트 파우더의 중량에 대한 퍼센트로서, 상기 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들은 약 70∼90%의 양으로 존재하고, 탄산칼슘은 약 5∼15%의 양으로 존재하고, 칼슘 비스(디하이드로겐포스페이트) 모노하이드레이트는 약 8∼18%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
제 1항에 있어서, 물을 첨가시 상기 시멘트 물질은 경화되어 하이드록시아파타이트의 X-레이 회절 패턴보다는 α-트리칼슘포스페이트의 X-레이 회절 패턴에 더 유사한 X-레이 회절 패턴을 갖는 경화물질을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
제 1항에 있어서, 무수 폴리아크릴산을 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
제 11항에 있어서, 상기 무수 폴리아크릴산은 시멘트 파우더의 약 0.1∼5중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
제 12항에 있어서, 시멘트 파우더의 약 1.5중량%의 양의 무수 폴리아크릴산을 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
제 13항에 있어서, 시멘트 파우더의 중량에 대한 퍼센트로서, 약 80% 양의 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들, 약 9% 양의 탄산칼슘 및 약 12%의 양의 칼슘 비스(디하이드로겐포스페이트) 모노하이드레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 파우더.
반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들 및 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와 혼합된 윤활액을 포함하는 시멘트 페이스트.
제 15항에 있어서, 상기 시멘트 페이스트는 유동성인 것을 특징으로 하는 시멘트 페이스트.
제 16항에 있어서, 상기 윤활액은 수성 액체를 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 페이스트.
제 17항에 있어서, 상기 윤활액은 암모니아, ⅠA족 또는 ⅡA족의 원소 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 반대이온을 갖는 인산염 및, 암모니아, ⅠA족 또는 ⅡA족의 원소 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 반대이온을 갖는 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴산의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 페이스트.
제 18항에 있어서, 상기 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴산의 염은 약 1000∼1,000,000의 수평균 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 시멘트 페이스트.
제 19항에 있어서, 상기 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴산의 염은 약 30,000∼90,000의 수평균 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 시멘트 페이스트.
제 18항에 있어서, 상기 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴산의 염은 약 60,000의 수평균 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 시멘트 페이스트.
제 18항에 있어서, 상기 인산염은 인산암모늄 또는 삼염기성 인산나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 폴리아크릴산 염은 소듐 폴리아크릴레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 페이스트.
제 19항에 있어서, 상기 윤활액은 약 0∼2몰 양의 인산암모늄 및 액체 용액의 약 0∼20중량%의 소듐 폴리아크릴레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 페이스트.
제 15항에 있어서, 시멘트 파우더 1g당 약 0.2∼0.23ml의 양의 윤활액을 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 페이스트.
제 15항에 있어서, 충진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 페이스트.
제 15항에 있어서, 생반응성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 페이스트.
제 26항에 있어서, 상기 생반응성제는 성장인자를 포함하는 것을 특징으로 하는 시멘트 페이스트.
반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들 및 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와 혼합된 윤활액을 포함하는 경화형 시멘트 페이스트를 포함하는 생체적합성 경화 시멘트.
제 28항에 있어서, 상기 경화 시멘트는 생체흡수성이 있는 것을 특징으로 하는 경화 시멘트.
제 28항에 있어서, 하이드록시아파타이트의 X-레이 회절 패턴보다는 α-TCP의 X-레이 회절 패턴에 더 유사한 X-레이 회절 패턴을 갖는 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 경화 시멘트.
제 28항에 있어서, 칼슘:인산의 몰비는 약 1.5:1을 넘지 않는 것을 특징으로 하는 경화 시멘트.
제 28항에 있어서, 경화개시후 10분동안 적어도 약 40MPa의 압축강도를 갖는 것을 특징으로 하는 경화 시멘트.
제 28항에 있어서, 경화개시후 12시간동안 적어도 약 80MPa의 압축강도를 갖는 것을 특징으로 하는 경화 시멘트.
반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들을 함유하는 시멘트 파우더의 제조방법으로서, 상기 방법은 용액으로부터의 침전에 의해 반응성 트리칼슘포스페이트를 형성하는 단계; 및 나노입자들을 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들과 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
제 34항에 있어서, 상기 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들을 형성하는 단계는 다음 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

트리칼슘포스페이트가 침전될 수 있는 하나 이상의 수성 용액을 형성하는 단계;

수성 용액 또는 용액들로부터 트리칼슘포스페이트를 침전시키는 단계;

침전된 트리칼슘포스페이트를 용액의 액상부분으로부터 분리하는 단계;

침전된 트리칼슘포스페이트를 건조시키는 단계;

건조된 트리칼슘포스페이트를 소결하는 단계;

소결된 트리칼슘포스페이트를 급속냉각시키는 단계; 및

냉각 소결된 트리칼슘포스페이트를 1마이크로미터 미만의 평균 크기를 갖는 나노입자들로 감소시키는 단계.
제 35항에 있어서, 상기 트리칼슘포스페이트가 침전될 수 있는 하나 이상의 수성 용액들을 형성하는 단계는 용액들중 하나가 황산나트륨을 함유하도록 형성하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 36항에 있어서, 상기 황산나트륨은 침전 동안에 생성되는 트리칼슘포스페이트의 적어도 일부가 하이드록시아파타이트로 전환되는 것을 방지하기에 충분한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 35항에 있어서, 상기 형성된 용액들은 칼슘과 인의 몰비가 약 1.5:1을 넘지 않는 몰비로 칼슘 및 인을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 38항에 있어서, 상기 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들을 형성하는 단계는 다음 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

1.0M의 질산칼슘 수용액을 형성하고, 1.33M의 암모늄 오르토포스페이트 모노하이드레이트 수용액을 형성하므로써 트리칼슘포스페이트가 침전될 수 있는 하나 이상의 수성 용액들을 형성하는 단계;

질산칼슘 용액 및 암모늄 오르토포스페이트 모노하이드레이트 용액을 혼합한 후, 혼합물을 약 106℃에서 교반하여 가열하는 동안, 농축 수산화암모늄 용액을 첨가하므로써, 수성 용액으로부터 트리칼슘포스페이트를 침전시키는 단계;

여과에 의해 침전된 트리칼슘포스페이트를 분리한 후, 0.18M의 황산나트륨 용액으로 침전된 트리칼슘포스페이트를 세척하는 단계;

침전된 트리칼슘포스페이트를 약 650℃에서 약 1∼2시간동안 건조오븐내에 놓아두므로써 침전된 트리칼슘포스페이트를 건조하는 단계;

건조된 트리칼슘포스페이트를 약 1425℃의 온도에서 약 1∼2시간 동안 소결하는 단계;

소결된 트리칼슘포스페이트를 적어도 약 1000℃/분의 냉각속도로 급속냉각시키는 단계; 및

냉각 소결된 트리칼슘포스페이트를 분쇄 또는 그라인딩에 의해 1마이크로미터 미만의 평균 크기를 갖는 나노입자들로 감소시키는 단계.
제 36항에 있어서, 상기 냉각 소결된 트리칼슘포스페이트를 분쇄 또는 그라인딩에 의해 1마이크로미터 미만의 평균 크기를 갖는 나노입자들로 감소시키는 단계는 볼밀, 자갈밀, 막대밀, 관밀, 격자밀, 텀블링밀, 회전볼밀 또는 진동밀내에서의 분쇄 또는 그라인딩을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 40항에 있어서, 크기 감소단계에 사용되는 상기 볼밀, 자갈밀, 막대밀, 관밀, 격자밀, 텀블링밀, 회전볼밀 또는 진동밀은 지르코니아를 포함하는 그라인딩 매질을 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들을 함유하는 시멘트 페이스트의 제조방법으로서, 상기 방법은 윤활액을 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들 및 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와 혼합하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 42항에 있어서, 상기 혼합은 약 4분 미만의 시간내에, 약 10℃ 미만의 온도에서 성분들을 혼합하여 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
다음 단계들을 포함하는 부품들의 결합방법:

반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들 및 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와 혼합된 윤활액을 포함하는 시멘트 페이스트를 제공하는 단계;

상기 시멘트 페이스트를 각 부품이 서로 결합되어야 할 대응면에 장착하는 단계; 및

각 부품간에 결합을 형성하기 위해 시멘트 페이스트를 경화시키는 단계.
제 44항에 있어서, 상기 함께 결합될 부품들은 부러지거나 골절된 뼈의 부분들을 포함하고, 상기 시멘트 페이스트를 경화시키므로써 부러지거나 골절된 뼈를 결합시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 44항에 있어서, 상기 경화단계는 정상 생조직들에 유해하지 않은 정도로 시멘트 페이스트내에 온도상승을 초래하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 44항에 있어서, 상기 온도상승은 10℃ 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
제 47항에 있어서, 상기 경화단계는 자유 라디칼의 생성이 없고, 독성이 있는 또는 생물학적으로 유해한 개시제 또는 촉진제를 필요로 하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들 및 시멘트 물질을 형성하는 데에 필요한 다른 성분들을 포함하는 시멘트 파우더와 혼합된 윤활액을 포함하는 경화형 시멘트 페이스트를 포함하는 생체적합성 경화 시멘트로부터 형성된 부품.
제 49항에 있어서, 상기 부품은 볼트, 너트, 워셔, 스크류, 부목, 로드, 쉬트 및 실린더로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 부품.
시멘트 페이스트가 주위온도로 재가열될 때, 유동성과 경화성이 냉각되기 전의 페이스트 상태로 실질적으로 되돌아오도록, 시멘트 페이스트의 유동성과 경화성을 유지하기에 충분히 낮은 온도로 시멘트 페이스트를 냉각하는 것을 포함하는 칼슘-포스페이트 형태의 시멘트 페이스트의 보관방법.
제 51항에 있어서, 상기 시멘트 페이스트는 상기 보관을 위해 약 -20℃ 미만의 온도로 냉각되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 52항에 있어서, 상기 시멘트 페이스트는 -190℃ 미만의 온도로 냉각되는것을 특징으로 하는 방법.
제 51항에 있어서, 상기 시멘트 페이스트는 상압에서 액체 질소의 온도로 냉각되는 것을 특징으로 하는 방법.
카보네이트가 없고 칼슘:인산의 비가 약 1.5:1보다 적은 황산염함유 용액으로부터의 침전에 의해 생성된 반응성 트리칼슘포스페이트 나노입자들.