JP2003518989A - 生体活性な骨粗鬆症用骨セメント - Google Patents

生体活性な骨粗鬆症用骨セメント

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Abstract

(57)【要約】 ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイトを含み、液体成分と混合したときに硬化可能な流体物質を生成すべく配合された粉体成分を持つ生体活性骨セメント用の組成物。液体成分はビスフェノールＡジグリシジルエーテルジメタクリレート樹脂を含有しており、これが粉体成分と混合されて生体活性骨セメントを形成する。この生体活性骨セメントの別の形態としては、ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイト、ビスフェノールＡジグリシジルエーテルジメタクリレート樹脂及び重合開始剤を含む第一のペーストが、ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイト、ビスフェノールＡジグリシジルエーテルジメタクリレート樹脂及び重合促進剤を含む第二のペースト成分と混合されたときに生体活性骨セメントを形成する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の属する技術分野 本発明は、インプラント材の接合又は固定ならびに損傷した自然骨の強化に使
用される骨セメント組成物に関する。本発明は更に、生体活性特性を備えた骨セ
メント組成物にも関する。
【０００２】発明の詳細の説明 骨セメント組成物は、インプラント材の接合又は固定ならびに損傷した自然骨
の強化に有効である。こうした用途は、整形外科、歯科及び関連医学分野で特に
有効である。整形外科の分野では、骨折、骨腫瘍及びその他の骨疾患による骨の
欠損に対処する。治療によっては骨の全部又は一部の外科的切除が要求されるこ
ともある。歯科の用途では、歯の抜去、がん又はその他の疾患によって顎骨の欠
損が生じうる。インプラント材は、こうした骨欠損の切除後に残された骨の修復
又は再生に有効である。このような手法に使用されるインプラント材は、金属、
セラミック、ポリマーを含んでいることが多い。
【０００３】 修復部位を包埋し、固定するためには、インプラント材が迅速に適応可能であ
ることが好ましい。これを促進するために、インプラント材は修復部位に適応し
た形状に研磨又は加工されなければならない。しかし、必要とされる高精度での
加工は困難である。このようにインプラント材の使用には限界があることから、
残された生体骨にインプラント材を接合し固着させるために、骨セメントがイン
プラント材と共に使用されることが多い。例えば、ポリメチルメタクリレート（
ＰＭＭＡ）は整形外科で金属部品と共に広く使用されている。
【０００４】 従来のＰＭＭＡ系骨セメントは４０年以上前から整形外科で使用されているが
、（１）骨の新生を促さず、（２）骨皮質よりも強度が低い方法であり、（３）
発熱性が高くモノマー毒性があるため、理想的なものとは考えられない。こうし
た限界を排除又は減少させるべく、従来型のＰＭＭＡ系骨セメントの改良又は代
替となる、生体活性骨セメントに焦点を絞った研究が進められている。
【０００５】 Ｓｏｇａｌらは、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）粉末を加えることによって
ＰＭＭＡを改良した。また、骨の微粒子と成長ホルモンをＰＭＭＡに加えること
も知られている。特公昭５４‐４２３８４号では、ポリメチルメタクリレート（
ＰＭＭＡ）とＫ２Ｏ−Ｎａ２Ｏ−ＣａＯ−ＭｇＯ−ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５結晶セラ
ミック粉末の組み合わせで構成される生体セメントが開示されている。
【０００６】 これまで従来型のＰＭＭＡに改良が加えられてきたが、メチルメタクリレート
（ＭＭＡ）／ＰＭＭＡシステムには根本的な問題が残されている。Ｂｒｏｗｎら
が新種の生体活性リン酸カルシウムセメントを１９８０年代に開発し、当初は歯
科で使用された。この生体活性セメントは骨との生体活性に優れているが、機械
的強度特性が低いために、荷重の大きい骨の修復には適していなかった。更に、
このセメントは硬化時間が長いために多くの用途で実用的でなかった。
【０００７】 近年、生体活性フィラーＢｉｓ−ＧＭＡシステムなど、基本的なＭＭＡ／ＰＭ
ＭＡシステムに代わる数多くのシステムが探究されている。特表昭６２‐５０３
１４８号及び米国特許５，５２７，３８６号でこの種の生体活性セメントが開示
されている。これは、２，２−ビス［４−（３−メタクリロキシ−２−ハイドロ
キシプロポキシ）フェニル］プロパン（Ｂｉｓ−ＧＭＡ）ベースモノマーと生体
セラミック粉末をオプション成分として加えたアパタイト粉末の組み合わせによ
るものである。生体活性セメントシステムのもう一つの開発例が、英国のＨＡ強
化ポリ（エチルメタクリレート）／ｎ−ブチルメタクリレート（ＰＥＭＡ−ｎＢ
ＭＡ）である。しかし、この種類の生体活性骨セメントは、生体骨への接合、接
合強度、機械的強度、硬化セメントコアの化学的安定性の点で、まだ満足のいく
ものではない。特にＢｉｓ−ＧＭＡセメントは、取扱特性が不十分であること及
び高い弾性率のために生体内で応力が上昇する可能性があるという限界がある。
しかし、Ｂｉｓ−ＧＭＡセメントは著しい生体活性を示している。ＰＥＭＡ−ｎ
ＢＭＡは、特に未充填時の耐クリープ性が容認しえないほど低いという限界があ
る。
【０００８】 侵襲性が最小限ですむ骨セメント注入は、脊椎骨折の治療又は骨粗鬆症の安定
化で臨床学的に相当な可能性があると推測されている。生体活性骨セメント及び
その他のセメントは、セメント硬化後に外側から内側に向けて微小な間隙を形成
しうる。従来型のＰＭＭＡ系骨セメント及び関連派生物は脊髄手術での使用に適
していないため、その使用は限られている。
【０００９】発明の要旨 本発明は、粉末成分と液体成分を含む生体活性骨セメント組成物に関する。粉
末成分はストロンチウム含有ハイドロキシアパタイトを含み、液体成分はビスフ
ェノールＡジグリシジルエーテルジメタクリレート樹脂を含んでいる。この２つ
の成分が、両者の混合時に硬化可能な流体物質を生成するよう配合される。
【００１０】 また、この生体活性骨セメントは２つのペースト成分から成るシステムの形も
取り得る。この場合、第一のペーストは、ストロンチウム含有ハイドロキシアパ
タイト、ビスフェノールＡジグリシジルエーテルジメタクリレート樹脂及び重合
開始剤から構成され、第二のペースト成分は、ストロンチウム含有ハイドロキシ
アパタイト、ビスフェノールＡジグリシジルエーテルジメタクリレート樹脂及び
重合促進剤で構成される。第一のペーストと第二のペーストは、両者の混合時に
硬化可能なペースト物質を生成するよう配合される。
【００１１】発明の実施の形態 本発明は、人工生体材料（インプラント材など）を固着させるための、迅速に
硬化し、化学的に接合する生体活性骨セメントに関する。このセメントは、生体
内で生体活性を示し、機械的強度を保ち、（他の生体活性セメントと比較して）
十分な剛性と弾性率を備えており、その物理的及び化学的作用により骨質量を高
める。
【００１２】 本発明の生体活性骨セメントは、粉末成分と液体成分を包含している。粉末成
分は、ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイト（Ｓｒ−ＨＡ）で構成される
無機フィラーである。液体成分は、ビスフェノールＡジグリシジルエーテルジメ
タクリレート（Ｄ−ＧＭＡ）樹脂を含んでいる。骨セメントにおける液体成分と
粉末成分の比率は、重量比で約３０：７０から８０：２０の範囲である。
【００１３】 第一の実施例では、生体活性骨セメントは、粉末相の材料と液相の材料で構成
される粉末・液相で提供される。第二の実施例では、生体活性骨セメントは、２
つの異なるペースト材で構成されるペースト・ペースト相で提供される。
【００１４】 本発明による生体活性骨セメントは、次のように生成される。Ｓｒ−ＨＡ粉末
は沈殿プロセス法（湿式）で生成される。このプロセスは、小結晶性又は非結晶
性のＨＡ粉末の大量生産に適していると考えられる。Ｓｒ−ＨＡにおける（Ｃａ
＋Ｓｒ）／Ｐの理論値は１．６７である。Ｓｒ／（Ｓｒ＋Ｃａ）の初期混合比は
、モル比で約１０〜１００％である。このように準備されたＳｒ−ＨＡのＳｒ／
（Ｓｒ＋Ｃｒ）の比は、モル比で約１０〜１００％である。Ｃａ（ＯＨ）２とＳ
ｒ（ＯＨ）２を含有する基本懸濁液を２０℃でかき混ぜながら、これにＨ３ＰＯ ４ を液滴で加えた。この反応混合物は数日間攪拌され、スラリーのｐＨ測定を通
じて制御される。スラリーを濾過し、生成物を乾燥する。次に、アルミナ製ボー
ルミルを使用して粒状生成物を微粉末に粉砕する。これにより得られる微粉状生
成物は２００メッシュ未満で、これが高温マッフル炉で焼成される。この材料設
計では、結晶性よりも生体活性の方が重視されている。一般に、本発明のＳｒ−
ＨＡの結晶性が高くなると、生体活性がやや低下すると予想される。Ｓｒ−ＨＡ
の生体活性を維持すると同時に結晶性を維持するために、Ｓｒ−ＨＡは１２００
℃ではなく８００℃で焼成された（結晶特性を維持しながら生体活性を維持する
ために最も望ましい）。概して、インプラント材の生体活性は、インプラント材
の表面での成分の溶解や交換と相関している。最終生成物は、ＦＴＩＲ及びＸ線
回折パターンで確認できる。
【００１５】 粉末と樹脂の組み合わせを強化するために、次のような処理が行われた。Ｓｒ
−ＨＡ粉末は、３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３−アミノエ
チルアミノプロピルトリメトキシシラン又は３−グリシドキシプロピルトリメト
キシシランなどのカップリング剤で処理することが望ましい。Ｓｒ−ＨＡ粉末を
還流装置で処理するためのカップリング剤として、ヘキサメチルジシラザン及び
その派生物を使用することもできる。これは従来型の処理であり、通常は１％ア
ルコール溶液でカップリング剤が使用される。過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）が重
合開始剤として処理粉末の単位重量当たり約０．０１％から約１．５％の比率で
加えられた。別の実施例では、過酸化ベンゾイルを省略し、充填して密封した型
を水に浸して水温を上げるなど温度上昇によって生体活性セメントの重合反応を
活性化することができる。粉末成分総量に対して約１％から約２０％の表面処理
済みヒュームドシリカを加えると、粉末成分の準備が完了する。
【００１６】 生体活性骨セメントの液体成分として使用されるビスフェノールＡジグリシジ
ルエーテルジメタクリレート（Ｄ−ＧＭＡ）樹脂は、ほぼ同重量のＤ−ＧＭＡと
トリエチレングリコールジメタクリレート（ＴＥＧＤＭＡ）から生成される。液
体成分のセメント弾性や剛性を調整するために、エチレングリコールジメタクリ
レート（ＥＧＤＭＡ）又はメチルメタクリレート（ＭＭＡ）など骨セメントで一
般的に使用されているモノマーや添加剤を使用することができる。特に、ポリ（
エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）や同様のオリゴマーを約１
〜１０重量％の範囲で付加することで、セメント弾性及び剛性の調節ができる。
また、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ）など一般的に利用されて
いる重合促進剤も、液体成分の重量に対して約０．０５〜１．５重量％の範囲で
使用できる。更に望ましいのは、Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシプロピル−ｐ−トルイジ
ン（ＤＨＰＰＴ）であり、これをＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ
）の代わりに重合促進剤として使用すると、上記混合物で溶解することができる
。Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシプロピル−ｐ−トルイジンは、セメントを硬化させるた
めに重合開始剤と反応する一種の重合促進剤として使用された。
【００１７】 生体活性骨セメントやその他のセメントは、セメント硬化後に外側から内側に
向けて微小な間隙を形成しうる。セメントの間隙率と間隙の寸法は、塩粉末の寸
法と種類によって制御及び調整が可能である。中和塩化ナトリウム（粉末形状の
ＮａＣｌ）を粉末成分に加えることで、硬化セメントに多孔性を与えることがで
きる。あるいは、生理的体液中に溶解可能なＦＤＡ認可医療薬品［ポリ（Ｎ−ビ
ニルピロリジン）（ＰＮＶＰ）をセメントの粉末成分と混合したもの、又はセメ
ントのペーストに付加したものなど］を付加することでも、硬化セメントに多孔
性を与えることができる。生体活性骨セメントを、医療用の骨形成因子（ＢＭＰ
）、ペプチド、成長因子などの生物学的物質と混合することもできる。
【００１８】 本発明による生体活性骨セメントは、粉末・液相（粉末相と液相で構成）又は
ペースト・ペースト相（２つのペースト材で構成）で供給されうる。粉末・液相
では、粉末相は表面処理済みＳｒ−ＨＡ粉末、ヒュームドシリカ及び重合開始剤
を含み、液相は樹脂及び重合促進剤を含んでいる。ペースト・ペースト相では、
一方のペーストが粉末、樹脂及び重合開始剤を含み、もう一方のペーストが粉末
、樹脂及び重合促進剤を含んでいる。使用に際しては、粉末材を液体材と混合さ
せるか、あるいは２つのペースト材を混合させる。一般に、大量の粉末成分があ
るときにはペースト・ペースト相の方が望ましい。なぜなら、粉末成分の量が増
えるにつれて液体成分を粉末成分に練り混ぜるのが困難になるためである。
【００１９】 結果として得られる生体活性骨セメントは、従来の方法でも、又はシリンジ注
入によっても使用できる。本発明の生体活性骨セメントは、シリンジ注入による
脊髄手術に特に適している。シリンジ注入は、シリンジと大口径の針を使用する
ことで侵襲性が最小限ですむ投入手法である。また、セメントを目的の場所に正
確に注入することも可能になる。本発明の生体活性骨セメントは、硬化が速く十
分な剛性を備えているため、骨セメントとしての使用にも特に適している。こう
した特性の結果、即時の荷重強度、そして金属や純粋なセラミックよりも自然骨
に近い剛性が得られる。生体活性骨セメントは、その生体誘導特性及び生体伝導
特性により、骨との界面で骨と統合して骨の強度を高めることが可能になる。ま
た、生体活性骨セメントは、骨誘導薬剤の担体としても使用できる。また、骨粗
鬆症改善への独自の化学的作用もある。骨粗鬆症への作用は、生体活性骨セメン
トをヒト・カルシトニン類似物（ｍＨＣＴｓ）又は骨形成増殖ペプチド（ＯＧＰ
）−ｍｈＣＴｓハイブリッドなどの骨代謝関連ペプチドと組み合わせることによ
って向上、強化される。更に、生体活性骨セメントの硬化温度が低いことにより
、セメント配置時に周辺組織が熱傷を受けるリスクが低下し、安全性が高まる。
生体活性骨セメントはＸ線不透過性もあるため、手術中のＸ線画像化が容易で、
セメントの部位及び深さの正確な制御に役立つ。生体活性骨セメントに、他の造
影剤を加える必要はない。ＳｒＨＡ骨セメントの硬化時間は５分から２０分の間
で制御可能であり、硬化時のピーク温度は５０℃未満である。脊髄ヘの生体外注
入試験を繰返すことにより、この新たな注入可能な生体活性骨セメントの疲労剛
性が自然骨に近いものであることを確認した。
【００２０】 更に、この発達中の生体活性骨セメントは、海綿骨質に浸透し接合することで
、骨折の危険がある骨粗鬆症脊椎骨の予防的安定化に物理的な効果があり、イン
プラント界面や局所的部位に一定量のストロンチウムが存在するために骨粗鬆症
改善への化学的効果もある。この生体活性骨セメントはまた、高密度の形態で注
入し成形することができ、硬化セメントの外側から内側に向けて徐々に間隙がで
きることから、周囲の骨組織や骨芽細胞がセメント内へ伸びやすい。
【００２１】 本発明の生体活性セメントは、脊髄骨折治療での脊椎骨への注入、骨折修復増
強や骨折破片の安定化のための長骨又は扁平骨への注入、あるいは骨強度を高め
ることを目的とした骨粗鬆症になっていない骨への注入が考えられる。また、骨
とネジ又は骨とインプラントの界面増強にも有効である。更に、抗生物質、骨誘
導剤、細胞障害性薬物のような薬剤の輸送や搬送、及び細胞から骨への輸送や搬
送（遺伝子治療に使用される細胞、骨髄で一般的に見られる細胞など）でも有効
である。また、骨が欠損していると思われる骨格部位の骨充填材としても有効で
ある。こうした欠損が存在しうる状況の例としては、部分的な骨の喪失を伴う外
傷の後、骨の切除を伴う骨腫瘍手術の後、全関節形成術の後などが挙げられる。
更に、関節形成術を受ける患者の人工関節コンポーネントを保持し固定するセメ
ントとして、切除手術後に脊髄の前柱を安定化させる支柱として、又は脊椎固定
術での骨移植代用としても有効である。
【００２２】例１−ＳｒＨＡ粉末 Ｓｒ−ＨＡ粉末は沈殿プロセス（湿式）を通じて生成され、これは小結晶性又
は非結晶性のＨＡ粉末の大量生産に特に適している。理論的な理由は定かではな
いが、このプロセスの化学式は次のようになると考えられる。 10Sr(OH)2+6H3PO4 → Sr10(PO4)6(OH)2+18H2O 10Ca(OH)2+6H3PO4 → Ca10(PO4)6+18H2O Ｓｒ−ＨＡにおける（Ｃａ＋Ｓｒ）／Ｐの理論値は１．６７である。Ｓｒ／（
Ｓｒ＋Ｃａ）の初期混合比はモル比で１０％である。１０００ｍｌの再蒸留水中
に０．４５モルのＣａ（ＯＨ）２及び０．０５モルのＳｒ（ＯＨ）２を含有する
基本懸濁液を２０℃でかき混ぜながら、これに０．３モルのＨ３ＰＯ４を液滴で
加えた。この反応混合物を３日間攪拌し、ｐＨはスラリーのｐＨ測定を通じて制
御した。本研究では、ｐＨ値は、Ｈ３ＰＯ４添加を止めるまでの３日間にわたり
９．５に維持された。スラリーを２００メッシュのフィルターで濾過し、生成物
を１１０℃で乾燥させた。次に、アルミナ製ボールミルを使用して粒状生成物を
微粉末に粉砕した。その後、２００メッシュ未満の粉末を８００℃の高温マッフ
ル炉で３時間焼成した。
【００２３】 フーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）スペクトル及びＸ線回折パターンで、Ｓｒ−
ＨＡ粉末の組成と構造を確認した。ＦＴＩＲの結果を図１に示している。ＨＡの
標準的な赤外線スペクトルと比べて、Ｓｒ−ＨＡは一般に湿式法で生成されてい
ることを示している。Ｓｒ−ＨＡ粉末及び標準的なＨＡのスペクトルは非常によ
く似ていることが明らかになった。３つのピーク（１０９７ ｃｍ−１、１０３
０ ｃｍ−１、９５９ｃｍ−１）によりリン酸塩のバンド３及びバンド１が識別
され、２つのピーク（６０４ｃｍ−１、５６４ｃｍ−１）でバンド４が識別され
た。炭酸塩のバンド３も２つのピーク（１４５８ｃｍ−１、１４１８ｃｍ−１）
で、炭酸塩のバンド２も単一のピーク（８７４ｃｍ−１）で観察された。Ｓｒ−
ＨＡ粉末のＸ線回折パターンは図２に示されている。ＨＡの高強度の特徴的な２
つのピークが、本発明で生成したＳｒ−ＨＡ粉末により示された。Ｓｒ−ＨＡの
パターンはＨＡと非常によく似ており、二次的な相（たとえばリン酸三カルシウ
ム（ＴＣＰ）や酸化カルシウム（ＣａＯ）など）は検出されなかった。ストロン
チウム置換はＨＡの回折パターンには影響しなかったようである。
【００２４】例２−Ｓｒ−ＨＡ粉末の表面処理 乾燥Ｓｒ−ＨＡ微粉末（約２００メッシュ）は、還流装置でヘキサメチルジシ
ラザンと攪拌することによって処理した。それから乾燥させ、１００℃を超す残
留処理剤を蒸発させた。
【００２５】例３−樹脂の調整 Ｄ−ＧＭＡ樹脂は、ほぼ同重量のＤ−ＧＭＡとトリエチレングリコールジメタ
クリレート（ＴＥＧＤＭＡ）から生成される。ＰＥＧＭＡは、液体成分の重量に
対して約０〜１０重量％の範囲で混合物に溶解する。成分の均質性を高めるため
、得られた樹脂を磁気攪拌装置で５時間混合させた。混合は、黒い覆いをして室
温（２０±２℃）で実施した。
【００２６】例４−粉末・樹脂修復材（従来の用途） 樹脂混合物は、次のものから生成される。
【００２７】 フィラー混合物は、次のものから生成される。 樹脂混合物は、重量比４０：６０でフィラー混合物と混合される。混合してで
きた合成物の硬化時間は室温（約２５℃）で約５〜８分である。
【００２８】例５−粉末・樹脂修復材（注入用） 樹脂混合物は、次のものから生成される。
【００２９】 フィラー混合物は、次のものから生成される。
【００３０】 ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイトセメント（ＳｒＨＡＣ）試料は、
次のように生成した。４５重量％の表面処理済みＳｒ−ＨＡ粉末及びシリカを５
５重量％の樹脂と混合し、２〜３分間攪拌してから、ピストンを取り外した１０
ミリリットル（ｍｌ）の使い捨てシリンジに注ぎ込んだ。それからピストンを再
び挿入し、混合物を円筒形のテフロン（登録商標名）製の型［内径３０ミリメー
トル（ｍｍ）、深さ３０ｍｍ］に注入した。型の中央にニードル温度計を挿入し
て１分おきに温度を測定した。硬化時間は、混合開始の時点から温度が外気温（
２０℃）とピーク温度の中間に達するまでの時間として定義した。
【００３１】 ブタの脊椎の検体１０個（Ｔ１０−Ｌ１）を使用してセメントの生化学的安定
性を試験した。死亡時の年齢は１０ヶ月であった。検体は、採取後、軟部組織を
取り除き、−３０℃未満で冷凍保存されていた。検体の「質」は目視及びＸ線写
真により検査し、解剖学的に見て過度に異常な変化があるものは本研究に使用し
なかった。使用前に検体を室温に戻し、骨構造、関節包、靱帯に傷を付けないよ
うにして余分な軟部組織を取り除いた。
【００３２】 無傷の検体の機械的特性は、ＭＴＳ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ（ミネソタ州イーデンプレーリー）製のサーボハイドロ試験機ＭＴＳ８５８
Ｂｉｏｎｉｘを使用して記録した。理想的には、各検体に（屈曲圧縮負荷により
）自然な骨折損傷を作るべきであったが、すべての検体で均一な損傷モデルを作
るため、各検体に予備損傷を作った。２ｍｍのドリルビットで検体の中央部に損
傷を引き起こした。それから検体を試験機に載せ、脊髄固定具を使用して脊髄の
屈曲を制御した。同様の機械的負荷を無傷の検体にもかけた。１０回の屈曲の後
、脊椎骨に骨折が生じるまで圧縮負荷がかけられた。その後で、損傷検体の機械
的特性データを記録した。生体活性骨セメントを骨折部位に注入して、１時間後
にその検体について同様の機械的試験を実施した。次に、１００〜１，０００ニ
ュートン（Ｎ）の疲労サイクル負荷を１Ｈｚで最高３，０００回実施した。サイ
クル負荷の後、無傷の検体の試験と同じ負荷条件で各検体の機械的特性データを
記録した。疲労試験の後に検体が破壊されるまで負荷をかけ、その強度を記録し
た。
【００３３】 最小二乗法回帰直線を使用して範囲全体の勾配を求め、すべての収集データを
まとめて有意水準をｐ＜０．０５と定義した統計分析を実施した。本研究では共
分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用した。
【００３４】 すべての検体について、骨折後、セメント注入後及び疲労試験後にＸ線撮影し
、ＳｒＨＡＣセメントを充填した脊椎骨の部位と程度の定性的評価をした。次に
、修復した脊椎骨の横断面又は矢状面の方向に切断し、骨折固定の定性的評価を
した。
【００３５】 平均脊髄剛性を、無傷の状態、骨折した状態、骨セメントを注入した状態で測
定した。その結果を表１に列挙する。骨折の誘発後、脊髄の剛性は大幅に低下し
た（無傷の状態の５３．３％、図３及び図４）。骨セメント注入後は、初期剛性
（無傷の状態、ｐ＜０．０１）の１１２％であった（図５）。疲労負荷後の剛性
はわずかに低下し（９５％）、崩壊した脊髄が骨セメントによって安定化したこ
とを示唆している。疲労負荷後の脊髄の平均疲労強度は５０５６Ｎであった。
【００３６】 形態分析では、骨折脊椎骨へのＳｒＨＡＣ導入の前後に撮影したＸ線写真の検
討を行なった。Ｘ線写真では、脊椎骨の大きさがほぼ完全に回復していることが
示されている（図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ）。図６Ｃでは骨折部位の割れ目が完全
に埋められていることに注目した。どの検体でも生体活性骨セメントによる管へ
の後方突進の証拠は見られなかった。断面を見ると（図７Ａ、図７Ｂ）、どの検
体でも骨折部位及び脊椎骨の海綿骨質へのセメント嵌合があった。
【００３７】
【表１】 様々な条件での平均骨髄剛性と強度
【００３８】例６−ペースト・ペースト修復材（注入用） 第一の樹脂調合物は、次の成分から生成される。
【００３９】 無機フィラー混合物は、次の成分から生成される。 第1のペーストは、無機フィラー配合物４５％と前述の樹脂調合物５５％とか
ら生成される。
【００４０】 第二の樹脂調合物は、次の成分から構成される。
【００４１】 第二の樹脂組成は、本例の無機フィラー混合物と重量比４５：５５で混合され
る。その結果として得られる組成物が、硬化反応に触媒作用を及ぼすことのでき
る第二のペーストを形成する。２つのペーストを混合させたときの組成物の硬化
時間は、室温で約１５〜１８分である。
【００４２】例７−予備設定を経たセメントのインプラント材としての使用（低温硬化タイプ ） 樹脂混合物は、次の成分から生成される。
【００４３】 フィラー混合物は、次の成分から生成される。
【００４４】 周知の歯科の実験手法に従い、所望の形状をしたロウ型を生成する。次にこの
ロウ型を歯科用フラスコ内にある固まっていない石膏に入れる。石膏の硬化後、
沸騰水につけてロウを溶かし、洗い流す。前述の２つの組成の混合物（樹脂成分
：フィラー成分の重量比４０：６０）を生成し、石膏型の型穴に満たす。生体活
性骨セメントの硬化後、石膏型を壊し、所望の形の固形セメントを得る。この場
合、所望の生体活性物の形状が、この手法に適していれば、金属型を製作して、
セメント混合物で直接それを満たすことができる。
【００４５】例８−予備設定を経たセメントのインプラント材としての使用（高温硬化タイプ ） 樹脂混合物は、次の成分から生成される。
【００４６】 フィラー混合物は、次の成分から生成される。
【００４７】 周知の歯科の実験手法に従い、所望の形状をしたロウ型を生成する。次にこの
ロウ型を歯科用フラスコ内にある固まっていない石膏に入れる。石膏の硬化後、
沸騰水につけてロウを溶かし、洗い流す。前述の２つの組成の混合物（液体成分
：粉末成分の重量比４０：６０）を生成し、石膏型の型穴に満たす。
【００４８】 重合反応は、密封したフラスコを水に浸し、水温を上げることによって活性化
される。生体活性骨セメントが硬化してから、石膏型を壊すと所望の形状に固化
したセメントが得られる。この場合、インプラントがそれほど複雑でなければ金
属型を製作して、セメント混合物で直接満たすことができる。炉で加熱してもよ
い。
【００４９】 例５では、次のような追加試験が行われた。重合による発熱を示差走査熱量測
定法（ＤＳＣ）で測定したところ、２０グラム（ｇ）のサンプルでわずか５０℃
上昇しただけであった。前記の表に掲載されていない他の組成についても測定し
たところ、温度上昇はほぼ同等といえる４４〜５８℃の範囲であった。
【００５０】 ＩＳＯ１０９９３及びＦＤＡ指針に従った毒性試験を、例７の合成物について
実施した。この合成物は、非細胞障害性（ＭＴＴ試験、細胞の相対的成長試験、
ＦＣＭ試験）、非毒性（急性全身毒性）、非刺激性（皮内反応性）、非感作性（
Ｋｌｉｇｍａｎ、モルモット）、非発熱性であることが判明した。
【００５１】 本発明には様々な実施例が提示され、説明されているが、各種の変更及び代替
ならびに過去の実施例の再編成や組み合わせは、当業者により本発明の精神と範
囲を逸脱することなく行い得ることは理解し得るであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイト（Ｓｒ−ＨＡ）粉末のフーリエ変
換赤外線スペクトルを示したグラフである。
【図２】 ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイト（Ｓｒ−ＨＡ）粉末のＸ線回折パ
ターンを示したグラフである。
【図３】 無傷の脊髄の平均脊髄剛性を示したグラフである。
【図４】 骨折した脊髄の平均脊髄剛性を示したグラフである。
【図５】 図５は、骨セメント注入後の骨折した脊髄の平均脊髄剛性を示したグラフであ
る。
【図６】 図６Ａは無傷の脊髄検体のＸ線写真であり、図６Ｂ、骨折した脊髄検体のＸ線
写真であり、また、図６Ｃは骨セメントを注入した脊髄検体の疲労試験後のＸ線
写真である。
【図７】 図７Ａは、ＳｒＨＡ生体活性骨セメントを充填した脊椎骨の疲労負荷後の横断
面写真であり、図７Ｂは、ＳｒＨＡ生体活性骨セメントを充填した脊椎骨の疲労
負荷後の矢状面写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＤＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＪＰ (72)発明者 チェン、マン チー ケネス 香港、シーモア ロード ６、ホンコン ガーデン、フラット Ａ21 (72)発明者 ルク、ディップ ケイ キース 香港、シーニック ビラ、シーニック ビ ラ ドライブ 20 (72)発明者 レオン、チー ヤン ジョン 香港、ヴィクトリアロード、シャ ワン ドライブ 25、タム ガーデン、ブロック ４、フラット Ｇ４、 Ｆターム(参考） 4C081 AB02 AC04 BB04 BB07 BB08 BC02 CA062 CA081 CB021 CC01 CC05 CD112 CE08 CF011 CF031 CF131 CF21 DA11 DA14

Claims (41)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイトを含む粉末成分、及び ビスフェノールＡジグリシジルエーテルジメタクリレート樹脂を含む液体成分
    を含有し、 前記粉末成分及び液体成分は混合時に硬化可能な液体物質を生成すべく配合され
    る、生体活性な骨セメント組成物。
  2. 【請求項２】 前記粉末成分のＳｒ／（Ｓｒ＋Ｃａ）比がモル比で約１０％から１００％の範
    囲内にある請求項１に記載の生体活性な骨セメント組成物。
  3. 【請求項３】 前記粉末成分の直径が約２００メッシュ以下である請求項１に記載の生体活性
    な骨セメント組成物。
  4. 【請求項４】 前記液体成分と粉末成分の重量比率（重量：重量）が約３０：７０から約８０
    ：２０の範囲内にある請求項１に記載の生体活性な骨セメント組成物。
  5. 【請求項５】 前記粉末成分が、前記ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイトの生物活性
    及び結晶特性の双方を維持する温度で、前記ストロンチウム含有ハイドロキシア
    パタイトを焼成することにより生成される請求項１に記載の生体活性な骨セメン
    ト組成物。
  6. 【請求項６】 前記焼成処理を約８００℃の温度で行う請求項５に記載の生体活性な骨セメン
    ト組成物。
  7. 【請求項７】 更に前記骨セメントを硬化させる重合促進剤として機能する特定量のＮ，Ｎ−
    ジヒドロキシプロピル−ｐ−トルイジンを含有する、請求項１に記載の生体活性
    な骨セメント組成物。
  8. 【請求項８】 更に前記骨セメントの硬化反応に触媒作用を及ぼす重合開始剤として機能する
    特定量の過酸化ベンゾイルを含有する請求項１に記載の生体活性な骨セメント組
    成物。
  9. 【請求項９】 更に前記骨セメントの剛性を調整すべく特定量のポリ（エチレングリコール）
    メタクリレートを含有する請求項１に記載の生体活性な骨セメント組成物。
  10. 【請求項１０】 更に生理的体液に溶解可能な化学剤を含有し、係る化学剤が前記骨セメント内
    の間隙率及び形成される間隙の寸法を制御すべく特定量含まれる、請求項１に記
    載の生体活性な骨セメント組成物。
  11. 【請求項１１】 前記化学剤が塩である請求項１０に記載の生体活性な骨セメント組成物。
  12. 【請求項１２】 前記塩が塩化ナトリウムである請求項１１に記載の生体活性な骨セメント組成
    物。
  13. 【請求項１３】 前記化学剤がポリ（Ｎ−ビニルピロリジン）である請求項１０に記載の生体活
    性な骨セメント組成物。
  14. 【請求項１４】 更に骨形成因子、ペプチド、及び成長因子から成るグループから選択された治
    療用化合物を含有する、請求項１に記載の生体活性な骨セメント組成物。
  15. 【請求項１５】 前記ペプチドが骨代謝関連ペプチドである請求項１４に記載の生体活性な骨セ
    メント組成物。
  16. 【請求項１６】 前記ペプチドがヒト・カルシトニン類似物、骨形成増殖ペプチド、及び骨形成
    増殖ペプチド／ヒト・カルシトニン類似物のハイブリッドから成るグループから
    選択された請求項１４に記載の生体活性な骨セメント組成物。
  17. 【請求項１７】 前記生体活性骨セメントをＸ線不透過にすべく前記粉末成分及び液体成分が特
    定量含まれている請求項１に記載の生体活性な骨セメント組成物。
  18. 【請求項１８】 前記粉末成分が更にカップリング剤としてヘキサメチルジシラザン又はその派
    生物を含む請求項１に記載の生体活性な骨セメント組成物。
  19. 【請求項１９】 前記重合開始剤が、前記粉末成分及び液体成分と混合されたときにペーストを
    形成する請求項１に記載の生体活性な骨セメント組成物。
  20. 【請求項２０】 前記重合促進剤が、前記粉末成分及び液体成分と混合されたときにペーストを
    形成する請求項１に記載の生体活性な骨セメント組成物。
  21. 【請求項２１】 第一のペーストとして、ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイト、ビスフ
    ェノールＡジグリシジルエーテルジメタクリレート樹脂及び重合開始剤を含み、 第二のペーストとして、ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイト、ビスフ
    ェノールＡジグリシジルエーテルジメタクリレート樹脂及び重合促進剤を含み、
    前記第一のペースト及び第二のペーストは混合時に硬化可能なペースト物質を生
    成すべく配合される、生体活性骨セメント組成物。
  22. 【請求項２２】 前記第一のペースト成分のＳｒ／（Ｓｒ＋Ｃａ）比がモル比で約１０％から１
    ００％の範囲内にある請求項２１に記載の生体活性骨セメント組成物。
  23. 【請求項２３】 前記第二のペースト成分のＳｒ／（Ｓｒ＋Ｃａ）比がモル比で約１０％から１
    ００％の範囲内にある請求項２１に記載の生体活性骨セメント組成物。
  24. 【請求項２４】 前記粉末成分の直径が約２００メッシュ以下である請求項２１に記載の生体活
    性骨セメント組成物。
  25. 【請求項２５】 前記ビスフェノールＡジグリシジルエーテルジメタクリレート樹脂とストロン
    チウム含有ハイドロキシアパタイトの重量比率（重量：重量）が約３０：７０か
    ら約８０：２０の範囲内にある請求項２１に記載の生体活性骨セメント組成物。
  26. 【請求項２６】 前記ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイトの生体活性及び結晶特性の双
    方を維持する温度で、前記ストロンチウム含有ハイドロキシアパタイトが焼成さ
    れる請求項２１に記載の生体活性骨セメント組成物。
  27. 【請求項２７】 前記焼成処理を約８００℃の温度で行う請求項２６に記載の生体活性骨セメン
    ト組成物。
  28. 【請求項２８】 更に前記骨セメントを硬化させる重合促進剤として機能する特定量のＮ，Ｎ−
    ジヒドロキシプロピル−ｐ−トルイジンを含む請求項２１に記載の生体活性骨セ
    メント組成物。
  29. 【請求項２９】 更に前記骨セメントの硬化反応に触媒作用を及ぼす重合開始剤として機能する
    特定量の過酸化ベンゾイルを含む請求項２１に記載の生体活性骨セメント組成物
    。
  30. 【請求項３０】 更に前記骨セメントの剛性を調整すべく特定量のポリ（エチレングリコール）
    メタクリレートを含む請求項２１に記載の生体活性骨セメント組成物。
  31. 【請求項３１】 更に生理的体液に溶解可能な化学剤を包含し、かかる化学剤がかかる骨セメン
    ト内の間隙率及び形成される間隙の寸法を制御すべく特定量含まれる請求項２１
    に記載の生体活性骨セメント組成物。
  32. 【請求項３２】 前記化学剤が塩である請求項２１に記載の生体活性骨セメント組成物。
  33. 【請求項３３】 前記塩が塩化ナトリウムである請求項３２に記載の生体活性骨セメント組成物
    。
  34. 【請求項３４】 前記化学剤がポリ（Ｎ−ビニルピロリジン）である請求項２１に記載の生体活
    性骨セメント組成物。
  35. 【請求項３５】 更に前記骨形成因子、ペプチド、及び成長因子から成るグループから選択され
    た治療用化合物を包含する請求項２１に記載の生体活性骨セメント組成物。
  36. 【請求項３６】 前記ペプチドが骨代謝関連ペプチドである請求項３５に記載の生体活性骨セメ
    ント組成物。
  37. 【請求項３７】 前記ペプチドがヒト・カルシトニン類似物、骨形成増殖ペプチド、及び骨形成
    増殖ペプチド／ヒト・カルシトニン類似物のハイブリッドから成るグループから
    選択された請求項３５に記載の生体活性骨セメント組成物。
  38. 【請求項３８】 前記生体活性骨セメントをＸ線不透過にすべく前記粉末及びストロンチウム含
    有ハイドロキシアパタイト及びビスフェノールＡジグリシジルエーテルジメタク
    リレート樹脂が特定量含まれている請求項２１に記載の生体活性骨セメント組成
    物。
  39. 【請求項３９】 前記粉末成分がカップリング剤としてヘキサメチルジシラザン又はその派生物
    を含む請求項２１に記載の生体活性骨セメント組成物。
  40. 【請求項４０】 前記骨セメント組成が骨誘導薬剤の担体として働く請求項２１に記載の生体活
    性骨セメント組成物。
  41. 【請求項４１】 前記骨セメント組成が抗生物質と混合され抗菌性骨セメントを形成する請求項
    ２１に記載の生体活性骨セメント組成物。
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