JP2012508614A - リン酸四カルシウム系有機リン組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、以下の仮出願の利益を主張する:2008年11月12付で提出された第61/198,938号、2009年6月18日付で提出された第61/268,931号、及び2009年8月28日付で提出された第61/237,762号。これら全ての開示を参照により本明細書に援用する。
なし。
なし。
かなりの凝集及び/又は接着強度特性を有し且つ生理学的耐容性が良好なリン酸四カルシウム(tetra calcium phosphate)系有機リン組成物を本明細書に開示する。
リン酸カルシウム複合体は、骨代用材及び移植骨として用いられている。これらのリン酸カルシウム複合体は、主にカルシウムをベースとする塩の間で、電荷相互作用によって錯体を形成し易い。これらの複合体は、一般的な骨空隙充填剤として用いられており、一般的に、骨同士、例えば骨折面を接着又は固定するのに十分な接着強度に欠けている。これらの従来の組成物は、リン酸カルシウム複合体と骨表面又はその他の表面材料との間の化学的相互作用が不十分であり、骨と骨又は骨と他の材料とを結合するために用いるのに十分な強度を有していない。
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり、mは0〜1であり、nは0〜3である]で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約10重量%以上の量で存在する化合物との混合物及び水性媒体を含む組成物である。
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり、mは0〜1であり、nは0〜3である]で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約10重量%以上の量で存在する化合物と、を含む組成物を、十分な水性媒体と混合して混合物を作製する工程;混合物を、修復する硬質表面に適用する工程;及び混合物を養生させる工程を含む方法に関する。
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり、mは0〜1であり、nは0〜3である]で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約10重量%以上の量で存在する化合物との混合物を含む組成物である。
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり、mは0〜1であり、nは0〜3である]で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約10重量%以上の量で存在する化合物と、を含む組成物及び第2の容器に含まれる水性媒体を含む、リン酸カルシウム骨回復製品を形成するキットである。
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり、mは0〜1であり、nは0〜3である]で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約10重量%以上の量で存在する化合物と、を含む組成物を、修復する骨構造に直接適用する工程;及びその場で水系体液と混合することで組成物を硬化させる工程、を含む方法に関する。
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり、mは0〜1であり、nは0〜3である]で表される化合物と、水性媒体と、を含む組成物であって、組成物を水性媒体と混合してから最大約12分間粘着状態であり、粘着状態の剥離強度(separation strength)が約10〜約150kPaであり、組成物を水性媒体と混合してから最大約15分間パテ状態であり、養生後の接着強度が250kPaを超える、組成物である。
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり、mは0〜1であり、nは0〜3である]で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約10重量%以上の量で存在する化合物と、を含む組成物を、十分な水性媒体と混合して混合物を作製する工程及び混合物を骨の表面に適用する工程を含む方法に関する。この方法は、骨に接合する材料に骨の表面を接触させる工程;及び混合物を養生させる工程を更に含む。
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり、mは0〜1であり、nは0〜3である]を有する化合物である。好ましい化合物は、AがO又はCH2であり、RがH又はNH2であり、mが0又は1であり、nが0又は1であるものである。最も好ましい化合物は次式を有するホスホセリンである。
反応性のホスホン酸又はリン酸を含み且つCOOH官能基を有するホスホセリンに構造的に類似の化合物は、TTCP内のCa+と相互作用してカルシウムをベースとするマトリックスを形成することができ、本明細書中でホスホセリン構造類似化合物と呼ばれる。これらの官能基の組合せ及びリン酸とCOOHの間の鎖長等の形状は、骨及び金属等のマトリックス表面への接着結合強度の強さに影響する分子に固有な特徴である。
表1の各組成物をポリカーボナート製ボウル中でポリカーボナート製の乳棒又はスパーテルを用いて20秒間混合した。混合後、並置面を有する立方体のウシ皮質骨の両面にスパーテルを用いて組成物を適用した。これらの面は、45°の剪断/引張試験用には45°の角度で作製し(10×14mm面)、別個の剪断、引張、又は曲げ試験用には90°の角度で作製した(9×9.5mm面)。試験前に、この立方体の骨を30℃のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液浴内でインキュベートし、組成物適用中に予め湿らせた表面を有するようにした。混合開始から90秒までに並置面同士を接着し、最小限の手による圧縮力で10秒間配置、すぐに移動させて、養生期間中、30℃に保ったPBS溶液浴内に沈めた。10分より長い養生の場合、立方体は37℃でインキュベートした。記載した養生時間の後、立方体を試料固定具(sample fixture)に乗せ、インストロン社製力試験機で試験した。表中、n=#は反復数である。
実施例1と同様に表2の組成物を調製し、試験した。ウシ海綿骨と記載のない限り、全ての試験はウシ皮質骨で行った。特に断りのない限り、全ての試験は養生5分間で行った。特に断りのない限り、全ての試験は90°の剪断試験である。
実施例1と同様に表5Aの組成物を調製し、試験した。全ての試験結果を表5Bに示す。特に断りのない限り、全ての試験はウシ皮質骨で行った。特に断りのない限り、全ての試験は養生5分間で行った。特に断りのない限り、全試験は45°の剪断/引張試験である。
骨の内部成長特性が強化された組成物は臨床用途で重要である。これは、組成物の気孔率を上げることで達成することができる。実施例1と同様に図1に示す特定の組成物を調製して試験し、薄いディスクを形成した。各ディスクは直径10mm、高さ2mmとした。各試料をPBS溶液に沈めて37℃で24時間養生させた。養生後、デシケーター中で一晩試料を乾燥させた。試料の気孔率を水銀圧入ポロシメトリー(Mercury Instrusion Porosimetry)で解析した。全試験結果を図1に示す。Y軸は気孔率である。この結果は、添加する気孔形成剤及び添加するホスホセリンレベルの両方のレベルに応じてセメントの気孔率が変わることを示している。
実施例1と同様に表9の組成物を調製し、試験した。特に断りのない限り、全ての試験はウシ皮質骨で行った。特に断りのない限り、全ての試験は養生5分間で行った。特に断りのない限り、全ての試験は45°の剪断/引張試験である。
実施例1と同様に表10の組成物を調製し、試験した。特に断りのない限り、全ての試験はウシ皮質骨で行った。特に断りのない限り、全ての試験は養生10分間で行った。特に断りのない限り、全ての試験は3点曲げ試験である。
実施例1と同様に表11の組成物を調製し、試験した。特に断りのない限り、全ての試験はウシ皮質骨で行った。特に断りのない限り、全ての試験は養生10分間で行った。特に断りのない限り、全ての試験は3点曲げ試験である。
実施例1と同様に表12の組成物を調製し、試験した。特に断りのない限り、全ての試験はウシ皮質骨で行った。特に断りのない限り、全ての試験は養生10分間で行った。特に断りのない限り、全ての試験は3点曲げ試験である。
皮質骨及び海綿骨の両方で、実施例1と同様に処方2A及び5Fを調製し、試験した。処方2A及び5Fは、組成物5Fが炭酸カルシウムを含むこと以外は同様のものである。養生時間は表13A及び13Bに示す。
骨の間隙を埋めるために組成物を用いることができるかどうかを見るために、実施例1と同様に処方1B及び1Cを調製し、試験した。表14中の試験には9×9.5mmの並置面を有する骨立方体を用いた。並置面は90°の角度で切断されている。試験前に、骨立方体を30℃のリン酸緩衝食塩水(PBS)溶液浴内でインキュベートした。間隙をシミュレートするために1対の骨の間に2mmの組成物を置き、一方、間隙なしは厚さ0.25mm未満の少量を適用した。養生時間は表14に示す。記載した養生時間の後、立方体を試料固定具に乗せ、剪断面においてインストロン社製力試験機で試験を行った。対照として、市販品であるMimix QSを取扱説明書に従い調製して試験した。
固有強度添加剤として添加される繊維性材料の効果を見るために、実施例1と同様に表15に示す一連の組成物を調製し、試験した。表15の試験には9×9.5mmの並置面を有する骨立方体を用いた。並置面は90°の角度で切断されている。養生時間は10分間とした。試料を養生した後、立方体を3点曲げ用の試料固定具に乗せ、インストロン社製力試験機で試験した。
繊維を添加剤として含まない試料に比べて、添加剤としての繊維の添加は試験試料の曲げ強度に良い影響を与える。
ねじの強化(screw augumentation)等、手術に用いる金属への骨の結合における本組成物の有効性を試験するために、海綿骨立方体の試料中央に直径2.7mmのドリルで、深さ10mmの穴を穿孔した。ねじ強化試験に用いる海綿骨立方体試料はウシ起源であり、PIXAデンシトメトリースキャンによる密度が0.26±0.13g/cm^2であった。各骨立方体試料は、断面が10mm×10mm、長さが2.5cmであった。ねじ外径が4mm、ねじ部の長さが7mmのステンレス鋼製の海綿骨用ねじを穿孔した穴に係合させた。ねじ部は骨中に完全に係合させたが、ねじ部とねじ頭の間のねじの軸又はシャフトは骨の表面より上に露出したままにし、5mmの握持部分を残した。インストロン社製荷重機内に固定された万力(vice)に試料をクランプした。試験用固定具でねじ頭の下を握持し、2mm/分の速度で骨からねじを引き抜くのに必要な最大の力を測定した。ねじを引き抜いた後、ねじを剥がされた穴及び周囲の海綿骨の気孔に、3ccのテルモ社製シリンジを用いて0.2〜0.3ccの組成物1Cを充填し、作業期間にある間に、組成物を充填した剥がされた穴に再度ねじを挿入した。組成物を湿ったチャンバー中で37℃にて10分間養生させた。その後、ねじ引抜力を再試験したところ、組成物のねじ強化特性が示された。試験結果を図2に示す。図中のY軸はニュートン(N)で表した引抜力である。対照のねじ引抜力は143±76N(n=11)であり、組成物1Cで強化されたねじ引抜力は360.0±82N(n=11)であった。これは対照と比べて平均で213%の引抜強度の増加であった。
除去トルクを試験するようにインストロン社の試験を設定したこと以外は実施例16と同じように行った。固定された万力に各骨立方体試料をクランプした。適当な先端を有する手持ち式のトルクゲージをねじ頭に挿入し、骨からねじを除去するのに必要な最大トルクを測定した。同じ立方体の反対端から(同じ骨密度を模倣するため)、立方体の中央に直径2.7mmのドリルで、深さ10mmの穴を穿孔したが、この穴及び周囲の海綿骨の気孔には3ccのテルモ社製シリンジを用いて0.2〜0.3ccの組成物1Cを充填し、作業期間にある間に、組成物を充填した穿孔した穴にねじを挿入した。組成物を湿ったチャンバー中で37℃にて10分間養生した。ねじ除去トルクを測定したところ、組成物のねじ強化特性が示された。試験結果を図3に示す。図中のY軸はニュートン−センチメートル(N−cm)で表した除去トルクである。対照のねじ除去トルクは4.7±0.8N−cm(n=8)であり、組成物1Cのねじ除去トルクは26.9±8.7N−cm(n=8)であった。これは、対照と比べて平均で480%の除去トルク増加であった。
小さい骨空隙中又は骨表面上への手の力による注入性を以下のように調べた。組成物1Cを18〜22℃で20〜30秒間、周囲環境中でスパーテル又は乳棒を用いて混合した。混合後、組成物を3ccのテルモ社製シリンジに入れ、混合開始から3分30秒までの作業期間中に、最大の力が150Nを超えないで、ルアーロックノズル先端から組成物を注入した。
組成物の粘着特性及び骨再並置特性を作業期間全体を通して評価した。組成物を適用する前に、30℃に保ったPBS溶液浴中で骨立方体をインキュベートした。骨立方体は試験の時に浴から取り出し、表面は濡れたままにしておいた。インストロン社製機械中で、骨立方体を垂直軸を合わせてクランプ(上部及び下部)に取り付けた。下部の立方体の上面と上部の立方体の底面の間に約1cmの小さな間隙を作った。インストロン社製機械は18〜22℃室温条件に置いた。骨立方体を取り付けた後すぐに、実施例18の指示に従って組成物1Cを混合した。混合後、スパーテルを用いて、下部の骨立方体の上面に組成物を適用した。適用後、混合開始から1分の時点でインストロン試験プログラムを作動させた。インストロンプログラムは概要的には、5Nの圧縮力で10秒間、上部の骨立方体の底面が下部の骨立方体の上面に接触するように上部クランプを下げることから始まる(並置)。次いで、インストロンは、上部クランプを2分/分で縦方向に動かして骨立方体を離すことで組成物の剥離強度(粘着特性)を測定する。この試験を、粘着状態の間の連続する時間で繰り返し(混合開始から2分及び3.5分の時点)、組成物の再並置粘着特性を実証した。骨片は、これらの時点において通常約50〜150kPaの引張強度である粘着強度又は剥離強度を示した。3.5分の時点で骨を分離した直後に骨を再並置し、組成物を混合開始から最大6.5分間室温で養生させ、最終的な剥離強度を測定したところ、典型的には1MPa超であった。これは、この組成物が、養生後の最終的な剥離強度を損なうことなく、粘着状態の間を通して複数回、骨立方体を再並置できることを示している。この粘着及び再並置特性は、引張面だけではなく、剪断面及び曲げ面にも存在する。
湿った手術野における十分な材料凝集を評価した。組成物1Cを実施例1の指示に従い混合した。混合開始から2分までに、固体塊として組成物を37℃の水、PBS(pHは7.2〜7.4の中性)、又は血液に沈めた。24時間インキュベートした後、組成物から浸出した微粒子又は可溶性分子を含む流体を回収したが、視覚的に無視できるものであった。他の市販のリン酸カルシウムセメント、例えばHydroSet(登録商標) Injectable HA Bone Substituteと比べて、この組成物溶出物中の微粒子又は可溶性分子の視覚的量はかなり少なく、このことは、湿潤環境にさらされた時の向上された組成物の凝集性を示している。
最終的な硬質製品(hardware)の設置ができるように骨片の配置を維持することは手術において重要である。組成物2Aを混合し、骨に適用し、実施例1の指示に従い30℃のPBS浴中に沈めて養生させた。養生時間2〜10分までに、接着剥離強度は、剪断・引張強度で1〜4.5MPa、3点曲げ強度で3〜10MPaに増加した。この強度は、手術時に骨片同士を保持し、骨の穿孔及びプレート、ねじ(金属又は再吸収性)等の適切な固定化の実施(最終的な硬質製品による固定)を可能にする。この能力により、手術時に骨固定を強化して適切な固定化を可能にする一時的手段として使用することが困難であり扱いにくいKワイヤー又はその他の一時的な金属製固定器具を使用する必要がなくなるか低減される。
パテ材料からのカルシウム系顆粒の移動を束縛又は防止する能力を評価した。β−TCP顆粒を含む組成物2Bを実施例1の指示に従い混合した。これは作業期間中に目的の欠損に望ましい任意の形状に成形することができる。更なるインビトロでの試験から、これらの組成物が、作業期間中に粘稠性を維持しており、37℃に保ったPBSに沈めて少なくとも2週間維持した時、パテマトリックスからの顆粒移動が起こらないことが示された。β−TCP顆粒はパテから移動せず、むしろ、パテマトリックス内に捕捉された。
組成物2Bは混合後すぐに粘着特性を示し、手術用手袋に固着した。組成物の用途が外科医の手により手動で適用する骨空隙充填剤である場合、この粘着特性は外科医には望ましくないことがある。この手袋への粘着特性は、組成物にPEGを添加することで、組成物の凝集特性を維持しながら遮断することができる。PEGを含む組成物2Eはこの効果を示した。
養生中に発熱特性を示す組成物は、表16の組成物で示すように変数を調整することで軽減することができる。これらの組成物を実施例1に記載したように混合し、次いで、組成物を各ボウルの中で養生している間、組成物の中心に熱電対を配置した。経時的に温度測定値を記録した。より大きな粒子サイズのTTCPを用いてより小さい体積で混合した組成物が、ソルビトール等の添加剤を導入した組成物同様、発熱特性がより低かった。
TTCPは、ホスホセリンに構造的に類似の化合物と相互作用して本発明に記載の種々の有用な特性を示す全てのカルシウム系材料に固有な成分である。TTCP(組成物1C)の代わりに以下のカルシウム系粉末を用いてこの効果を表17に示す:第2リン酸カルシウム二水和物(DCPD)、第1リン酸カルシウム一水和物(MCPM)、HA、β−TCP、リン酸オクタカルシウム(OCP)、及びα−TCP。実施例1と同様に、これらの組成物を混合し、皮質骨立方体に適用した。混合開始から1.5分の時点で、30℃に保ったPBS浴に骨立方体を沈めた。更に、少量の組成物(0.25cc)を転がして球状にし、30℃のPBS溶液5ccを含むバイアルに入れ、養生中の微粒子の流出を観察した。混合後、組成物17A〜17Eは全てクリーム状の組成物になったが、いずれも、組成物1C(TTCP系)で非常に顕著であった粘着特性は有していなかった。更に、これらの組成物は視覚的にかなりの微粒子を流出し、骨立方体を接着することができず、骨立方体は配置直後又はPBS浴に沈めて3分以内に分離した。組成物17Fはいくらかの知覚可能な粘着特性を有するが、PBS溶液中で視覚的な微粒子の流出が観察され、更に、接着強度が1Cよりも劣っていた。
Claims (93)
- 前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約15重量%〜約50重量%の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約20重量%〜約40重量%の量で存在する、請求項2に記載の組成物。
- 前記化合物が、ホスホセリン、カルボキシエチルホスホナート、ホスホノ酢酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- RがH又はNH2である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物がホスホセリンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記リン酸四カルシウムの平均粒子サイズが1000ミクロン未満である、請求項1に記載の組成物。
- 前記水性媒体が水である、請求項1に記載の組成物。
- 前記水性媒体が血液系製品である、請求項1に記載の組成物。
- 添加剤を更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記添加剤が、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロールリン酸二ナトリウム、アミノ酸、ポリオール、トレハロース、ラクトース、スクロース、絹、ケラチン、自己由来の骨粉又は骨細片、脱塩された骨粉、脱塩された骨細片、コラーゲン、生分解性ポリマー、BMP7、幹細胞、PTH、ビスホスホナート、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記添加剤が気孔形成剤である、請求項10に記載の組成物。
- 前記添加剤が再吸収を強化する、請求項10に記載の組成物。
- 前記添加剤が強度調節剤である、請求項10に記載の組成物。
- 前記添加剤が骨治癒を促進する、請求項10に記載の組成物。
- 前記添加剤が造影剤である、請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物が、水性媒体と混合してから最大約12分間、好ましくは最大約4分間、最も好ましくは最大約2分間粘着状態である、請求項1に記載の組成物。
- 水性媒体との混合後、前記粘着状態の間の前記組成物の剥離強度が約10〜約250kPa、好ましくは約50kPa〜約150kPaである、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物が、水性媒体と混合してから最大約15分間、好ましくは最大約8分間、最も好ましくは最大約5分間パテ状態である、請求項1に記載の組成物。
- 硬質表面を修復する方法であって、
有効量のリン酸四カルシウムと、式
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり;mは0〜1であり;nは0〜3である]で表される化合物であって、前記リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約10重量%以上の量で存在する化合物と、を含む組成物を、十分な水性媒体と混合して、混合物を作製する工程;
前記混合物を、修復する前記硬質表面に適用する工程;及び
前記混合物を養生する工程
を含む、方法。 - 前記硬質表面が骨である、請求項20に記載の方法。
- 前記混合物が前記骨の空隙を埋めるために前記空隙に適用される、請求項21に記載の方法。
- 前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約15重量%〜約50重量%の量で存在する、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約20重量%〜約40重量%の量で存在する、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、ホスホセリン、カルボキシエチルホスホナート、ホスホノ酢酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記RがH又はNH2である、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物がホスホセリンである、請求項20に記載の方法。
- 前記組成物の平均粒子サイズが1000ミクロン未満である、請求項20に記載の方法。
- 前記水性媒体が血液系製品である、請求項20に記載の方法。
- 前記水性媒体が水である、請求項20に記載の方法。
- 前記組成物が添加剤を更に含む、請求項20に記載の方法。
- 前記混合物が、水性媒体と混合してから最大約12分間、好ましくは最大約4分間、最も好ましくは最大約2分間粘着状態である、請求項20に記載の方法。
- 水性媒体との混合後、前記粘着状態の間の前記組成物の剥離強度が約10kPa〜約250kPa、好ましくは約50kPa〜約150kPaである、請求項32に記載の方法。
- 前記混合組成物が、水性媒体と混合してから最大約15分間、好ましくは最大約8分間、最も好ましくは最大約5分間パテ状態である、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約15〜約50重量%の量で存在する、請求項35に記載の組成物。
- 前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約20〜約40重量%の量で存在する、請求項35に記載の組成物。
- 前記化合物が、ホスホセリン、カルボキシエチルホスホナート、ホスホノ酢酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項35に記載の組成物。
- 前記RがH又はNH2である、請求項35に記載のリン酸カルシウム組成物。
- 前記化合物がホスホセリンである、請求項35に記載の組成物。
- 前記リン酸四カルシウムの平均粒子サイズが1000ミクロン未満である、請求項35に記載の組成物。
- 添加剤を更に含む、請求項35に記載の組成物。
- 前記添加剤が、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロールリン酸二ナトリウム、アミノ酸、ポリオール、トレハロース、ラクトース、スクロース、絹、ケラチン、自己由来の骨粉又は骨細片、脱塩された骨粉、脱塩された骨細片、コラーゲン、生分解性ポリマー、BMP7、幹細胞、PTH、ビスホスホナート、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項42に記載の組成物。
- 前記添加剤が気孔形成剤である、請求項42に記載の組成物。
- 前記添加剤が再吸収を強化する、請求項42に記載の組成物。
- 前記添加剤が強度調節剤である、請求項42に記載の組成物。
- 前記添加剤が骨治癒を促進する、請求項42に記載の組成物。
- 前記添加剤が造影剤である、請求項42に記載の組成物。
- リン酸カルシウム骨回復製品を形成するキットであって、
第1の容器に含まれる、有効量のリン酸四カルシウムと、式
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり;mは0〜1であり;nは0〜3である]で表される化合物であって、前記リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約10重量%以上の量で存在する化合物と、を含む組成物;及び
第2の容器に含まれる水性媒体
を含む、キット。 - 前記第1及び第2の容器の内容物を混合する送達器具を更に含む、請求項49に記載のキット。
- 前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約15重量%〜約50重量%の量で存在する、請求項49に記載のキット。
- 前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約20重量%〜約40重量%の量で存在する、請求項49に記載のキット。
- 前記化合物が、ホスホセリン、カルボキシエチルホスホナート、ホスホノ酢酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項49に記載のキット。
- 前記RがH又はNH2である、請求項49に記載のキット。
- 前記化合物がホスホセリンである、請求項49に記載のキット。
- 前記リン酸四カルシウムの平均粒子サイズが1000ミクロン未満である、請求項49に記載のキット。
- 前記組成物が非水性液体を更に含む、請求項49に記載のキット。
- 前記水性媒体が血液系製品である、請求項49に記載のキット。
- 前記水性媒体が水である、請求項49に記載のキット。
- 前記組成物が添加剤を更に含む、請求項49に記載のキット。
- 前記添加剤が、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロールリン酸二ナトリウム、アミノ酸、ポリオール、トレハロース、ラクトース、スクロース、絹、ケラチン、自己由来の骨粉又は骨細片、脱塩された骨粉、脱塩された骨細片、コラーゲン、生分解性ポリマー、BMP7、幹細胞、PTH、ビスホスホナート、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項60に記載のキット。
- 前記添加剤が気孔形成剤である、請求項60に記載のキット。
- 前記添加剤が再吸収を強化する、請求項60に記載のキット。
- 前記添加剤が強度調節剤である、請求項60に記載のキット。
- 前記添加剤が骨治癒を促進する、請求項60に記載のキット。
- 前記添加剤が造影剤である、請求項60に記載のキット。
- 骨構造を修復する方法であって、
有効量のリン酸四カルシウムと、式
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり;mは0〜1であり;nは0〜3である]で表される化合物であって、前記リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約10重量%以上の量で存在する化合物と、を含む組成物を、修復する前記骨構造に直接適用する工程;及び
その場で水系体液と混合することで前記組成物を硬化させる工程
を含む、方法。 - 前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物の重量を基準にして約15重量%〜約50重量%の量で存在する、請求項67に記載の方法。
- 前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約20重量%〜約40重量%の量で存在する、請求項67に記載の方法。
- 前記化合物が、ホスホセリン、カルボキシエチルホスホナート、ホスホノ酢酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項67に記載の方法。
- 前記RがH又はNH2である、請求項67に記載の方法。
- 前記化合物がホスホセリンである、請求項67に記載の方法。
- 前記組成物の平均粒子サイズが1000ミクロン未満である、請求項67に記載の方法。
- 前記組成物が添加剤を更に含む、請求項67に記載の方法。
- 有効量のリン酸四カルシウムと、式
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり;mは0〜1であり;nは0〜3である]で表される化合物と、水性媒体と、を含む組成物であって、前記組成物が、前記組成物を前記水性媒体と混合してから最大約12分間粘着状態であり、前記粘着状態中の剥離強度が約10kPa〜約250kPaであり、前記組成物を前記水性媒体と混合してから最大約15分間パテ状態であり、養生後の接着強度が250kPaを超える、組成物。 - 前記接着強度が、骨と非骨材料の接着強度である、請求項76に記載の組成物。
- 前記接着強度が、骨と骨の接着強度である、請求項76に記載の組成物。
- 前記接着強度が、非骨材料と非骨材料の接着強度である、請求項76に記載の組成物。
- 前記粘着状態が、最大約4分間であり、約50kPa〜約150kPaの剥離強度を有する、請求項76に記載の組成物。
- 前記パテ状態が最大約8分間である、請求項76に記載の組成物。
- 前記組成物が身体に再吸収可能である、請求項76に記載の組成物。
- 前記化合物が、ホスホセリン、カルボキシエチルホスホナート、ホスホノ酢酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項76に記載の組成物。
- 前記RがH又はNH2である、請求項76に記載のリン酸カルシウム組成物。
- 前記化合物がホスホセリンである、請求項76に記載の組成物。
- 前記リン酸四カルシウムの平均粒子サイズが1000ミクロン未満である、請求項76に記載の組成物。
- 添加剤を更に含む、請求項76に記載の組成物。
- 骨を他の材料に接合する方法であって、
有効量のリン酸四カルシウムと、式
[式中、AはO、CH2、又はSであり;RはH、NH2、NHCO(CH2)tCH3(式中、tは0〜2である)、NH(CH2)xCH3(式中、xは0〜3である)、NR1R2(式中、R1は(CH2)yCH3であり、R2は(CH2)yCH3である(式中、yは0〜2である))、(CH2)ZCH3(式中、zは0〜3である)であり;mは0〜1であり;nは0〜3である]で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約10重量%以上の量で存在する化合物と、を含む組成物を、十分な水性媒体と混合して混合物を作製する工程;
前記混合物を前記骨の表面に適用する工程;
前記骨表面を、前記骨に接合する材料に接触させる工程;及び
前記化合物を養生させる工程
を含む、方法。 - 前記他の材料が軟組織である、請求項88に記載の方法。
- 前記他の材料が金属である、請求項88に記載の方法。
- 前記他の材料がセラミックである、請求項88に記載の方法。
- 前記他の材料がバイオグラスである、請求項88に記載の方法。
- 前記他の材料が骨である、請求項88に記載の方法。
- 前記混合物が、外部圧力を印加せずに養生される、請求項87に記載の方法。
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