KR20030007827A - 시클로프로필 카르복실산 에스테르 및 그의 유도체의 제조방법 - Google Patents

시클로프로필 카르복실산 에스테르 및 그의 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20030007827A
KR20030007827A KR1020027016377A KR20027016377A KR20030007827A KR 20030007827 A KR20030007827 A KR 20030007827A KR 1020027016377 A KR1020027016377 A KR 1020027016377A KR 20027016377 A KR20027016377 A KR 20027016377A KR 20030007827 A KR20030007827 A KR 20030007827A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
difluorophenyl
trans
preparing
Prior art date
Application number
KR1020027016377A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100755170B1 (ko
Inventor
아드리안 클라르크
엘핀 존스
울프 라르손
안나 미니디스
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0013487A external-priority patent/GB0013487D0/en
Priority claimed from SE0002101A external-priority patent/SE0002101D0/xx
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20030007827A publication Critical patent/KR20030007827A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100755170B1 publication Critical patent/KR100755170B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 특정 시클로프로필 카르복실산 에스테르 및 다른 시클로프로필 카르복실산 유도체의 신규한 제조 방법; 디메틸술폭소늄 메틸라이드 및 디메틸술포늄 메틸라이드의 신규한 제조 방법; 제약상 활성체의 합성에 사용될 수 있는 중간체의 제조 방법에서의 특정 시클로프로필 카르복실산 에스테르의 용도; 및 그 방법에 의해 제공되는 특정 중간체에 관한 것이다.

Description

시클로프로필 카르복실산 에스테르 및 그의 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF CYCLOPROPYL CARBOXYLIC ACID ESTERS AND DERIVATIVES}
본 발명은 특정 시클로프로필 카르복실산 에스테르 및 다른 시클로프로필 카르복실산 유도체의 신규한 제조 방법; 디메틸술폭소늄 메틸라이드 및 디메틸술포늄 메틸라이드의 신규한 제조 방법; 제약상 활성체의 합성에 사용될 수 있는 중간체의 제조 방법에서의 특정 시클로프로필 카르복실산 에스테르의 용도; 및 그 방법에 의해 제공되는 특정 중간체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제1 면은 하기 화학식 II의 화합물을 용매의 존재하에 디메틸술폭소늄 메틸라이드와 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다..
식 중,
R은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이고,
Y는 OR1이고, 이 때 R1은 직쇄 알킬, 분지쇄 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 비시클로헵틸 (예, 보르닐) 기이다.
적절하게는, 용매는 극성 용매, 바람직하게는 디메틸 술폭시드이다. 적절하게는, 반응은 -10 ℃ 내지 90 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 수행된다.
디메틸술폭소늄 메틸라이드는 트리메틸술폭소늄 염을 주위 온도 또는 승온에서 디메틸 술폭시드 중의 고상 강염기 (바람직하게는, 고상물 형태)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절하게는, 염기는 금속 수산화물, 예컨대 NaOH, LiOH 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 NaH이다. 바람직하게는, 염기는 수산화나트륨이다.
바람직하게는, 트리메틸술폭소늄 요오디드는 20 내지 25 ℃에서 90 분 동안 임의로 질소하에 (상 이동 촉매의 부재하에) 디메틸 술폭시드 중의 수산화나트륨 분말과 교반된다. 또는, 디메틸술폭소늄 메틸라이드는 디메틸 술폭시드 중의 상 이동 촉매, 예를 들면 테트라부틸-n-암모늄 브로마이드, 또는 다른 강염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물과 함께 디메틸 술폭시드 중의 수산화나트륨을 사용하여 트리메틸술폭소늄 염 (바람직하게는 요오드화물 또는 염화물)로부터 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 0 내지 200 ℃의 온도에서 불활성 용매 및 임의의 촉매의 존재하에 적절한 염소화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, R은 상기에 정의된 바와 같다) 바람직하게는, Y는 OR1이고, 염소화제는 염화티오닐이고, 불활성 용매는 톨루엔이고, 촉매는 피리딘이다. 적절하게는, 반응 온도는 70 ℃이다. 이어서, 생성된 산 염화물은 임의로 승온, 예컨대 100 ℃에서 YH 또는 Y-(여기서, Y-는 Y의 음이온성 종류이고, Y는 상기에 정의된 바와 같다)와 반응된다.
화학식 III의 화합물은 표준 화학 작용을 사용하여, 예를 들면 하기 화학식 IV의 화합물을 승온, 바람직하게는 50 내지 90 ℃에서 피리딘 및 피페리딘의 존재하에 말론산과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
식 중, R은 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 염기 가수분해로 가수분해하여 하기 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있다.
(식 중, R은 상기에 정의된 바와 같다) 예를 들면, 에스테르기는 10 내지 100 ℃의 온도에서 용매, 예컨대 물, 수성 알콜 또는 수성 테트라히드로푸란 중의 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화리튬, 또는 4급 수산화암모늄을 사용하여 염기 가수분해시킴으로써 제거하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 염기는 수산화나트륨이고, 용매는 에탄올이고, 반응 온도는 50 ℃이다.
화학식 V의 화합물은 0 내지 200 ℃에서 톨루엔 또는 또다른 적절한 용매, 및 임의의 촉매, 바람직하게는 피리딘의 존재하에 염화티오닐 또는 또다른 적절한 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
(식 중, R은 상기에 정의된 바와 같다) 바람직하게는, 온도는 65 내지 70 ℃이다.
화학식 VI의 화합물은 상 이동 촉매 (바람직하게는 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드), 수성 탄산칼륨 및 불활성 용매 (바람직하게는 톨루엔)의 존재하에 알칼리 금속 아지드 (바람직하게는 소듐 아지드)와 반응시킴으로써 하기 화학식 VII의 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
(식 중, R은 상기에 정의된 바와 같다) 바람직하게는, 반응 온도는 0 내지 10 ℃이다.
화학식 VII의 화합물은 O ℃ 내지 200 ℃의 온도, 바람직하게는 90 내지 100 ℃의 반응 온도에서 톨루엔 중에서 전위(rearrangement)반응시키고, 이어서 이소시아네이트 중간체를 승온, 바람직하게는 85 내지 90 ℃에서 염산과 반응시킴으로써 하기 화학식 VIII의 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
식 중, R은 상기에 정의된 바와 같다.
하기 화학식 IX의 비(非)양성자첨가 모(母) 아민 (유리 염기)은 화학식 VIII의 화합물의 염의 수용액을 pH 10 이상으로 조정함으로써 유리화될 수 있다.
(식 중, R은 상기에 정의된 바와 같다) 이어서, 이것은 유기산 또는 무기산, 바람직하게는 만델산의 다른 염으로 전환될 수 있다. 화학식 IX의 화합물의R-(-)-만델산 염은 R-(-)-만델산을 주위 온도 또는 승온에서 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트 중의 화학식 IX의 화합물의 용액에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 온도는 20 ℃이다.
적절하게는, R은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 바람직하게는, R은 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환된 페닐이다. 더 바람직하게는, R은 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐이다.
Y는 바람직하게는 D-멘톡시, 더 바람직하게는 L-멘톡시이다.
화학식 I 내지 IX의 화합물은 상이한 이성질체형 (예컨대, 시스/트랜스, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명의 방법에는 모든 상기 이성질체형 및 모든 비율의 이들의 혼합물이 포함된다.
Y가 키랄인 경우, 화학식 I의 화합물은 부분입체 이성질체의 혼합물일 것이고, 결정화 또는 크로마토그래피 방법으로 분할되어 부분입체 이성질체가 풍부한 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다.
(식 중, R 및 Y는 상기에 정의된 바와 같다) 바람직하게는, 결정화는 전체 또는 거의 전체가 용해될 때까지 조 반응 혼합물을 가열하고, 이어서 목적하는 품질의 충분한 결정이 형성될 때까지 적절한 속도로 냉각시킴으로써, 상술한 바와 같이 화학식 I의 화합물의 합성법에 따라 동일반응계내에서 수행된다. 이어서, 결정은 여과 수집된다. 또는, 분할은 화학식 I의 화합물을 적절한 양의 용매중으로 추출하고, 전체가 용해될 때까지 추출물을 가열하고, 이어서 목적하는 품질의 충분한 결정이 형성될 때까지 적절한 속도로 냉각시킴으로써 임의의 다른 적절한 용매, 예컨대 탄화수소(예, 헵탄) 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후에 상술한 바와 같이 결정화한다.
화학식 I의 화합물을 가수분해하여 화학식 V의 화합물을 수득하기 위한 상술한 방법을 사용하여, 화학식 Ia의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 Va의 화합물을 수득할 수 있다.
식 중, R은 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 V의 화합물을 전환하여 화학식 VI의 화합물을 수득하기 위한 상술한 방법을 사용하여, 화학식 Va의 화합물을 사용하여 하기 화학식 VIa의 화합물을 제조할 수 있다.
식 중, R은 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물을 전환하여 화학식 VII의 화합물을 수득하기 위한 상술한 방법을 사용하여, 화학식 VIa의 화합물을 하기 화학식 VIIa의 화합물의 합성에 사용할 수 있다.
식 중, R은 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 VII의 화합물을 전환하여 화학식 VIII의 화합물을 수득하기 위한 상술한 방법을 사용하여, 화학식 VIIa의 화합물을 하기 화학식 VIIIa의 화합물의 합성에 사용할 수 있다.
식 중, R은 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 VIII의 화합물을 전환하여 화학식 IX의 화합물을 수득하기 위한 상술한 방법을 사용하여, 화학식 VIIIa의 화합물을 하기 화학식 IXa의 화합물의 합성에 사용할 수 있다.
식 중, R은 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 IXa의 화합물의 R-(-)-만델산 염은 화학식 IX의 화합물의 만델산 염의 제조를 위한 상술한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
신규한 화합물은 본 발명의 추가적인 면을 형성한다. 따라서, 본 발명의 추가의 면은 상기 정의한 화학식 I, Ia, II, III, V, Va, VI, VIa, VII, VIIa, VIII, VIIIa, IX 및 IXa의 화합물을 제공한다.
특히 바람직한 화합물에는
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트;
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판 카르복실레이트;
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노에이트;
(E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜산;
(E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노일 클로라이드;
트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실산;
트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 클로라이드;
트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 아지드;
트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필 아민; 및
트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아미늄(2R)-2-히드록시-2-페닐에타노에이트가 포함된다.
본 발명을 하기 비제한적인 실시예로 설명한다.
실시예 1.
본 실시예는 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜산의 제조를 설명한다.
피리딘 (15.5 kg) 및 피페리딘 (0.72 kg)의 교반된 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. 말론산 (17.6 kg)을 첨가하고, 이어서 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (12.0 kg)를 50 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 추가로 4 시간 36 분 동안 교반하였다. 물 (58.5 kg)을 첨가하고, 이어서 피리딘/물 혼합물 32 L를 반응조에서 감압하에 증류해냈다. 반응 혼합물을 37% 염산 (6.4 kg)으로 40 분에 걸쳐 pH 1로 산성화시키고, 이어서 강하게 교반하면서 25 ℃로 냉각시켰다. 고상물을 여과 수집하고, 1% 염산 (1회 세척 당 34.8 L)으로 2회, 물 (61 L)로 1회 세척하고, 이어서 필터에서 완전히 탈액화시켰다(deliquored). 이어서, 생성물을 40 ℃에서 진공하에 24 시간 40 분 동안 건조시키고, 결정질 생성물 13.7 kg을 수득하였다.
실시예 2.
본 실시예는 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노일 클로라이드의 제조를 설명한다.
(E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜산 (8.2 kg), 톨루엔 (7.4 kg) 및 피리딘 (0.18 kg)의 교반된 혼합물을 65 ℃로 가열하고, 이어서 염화티오닐 (7.4 kg)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 추가로 2 시간 15 분 동안 교반하고, 이어서 톨루엔 (8.7 kg)으로 희석하였다. 이어서, 과잉의 염화티오닐, 이산화황 및 염화수소를 감압하에 톨루엔 (10 L)을 함께 사용하며 증류해내어 톨루엔 중의 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노일 클로라이드 (약 9 kg)의 용액을 수득하였다.
실시예 3.
본 실시예는 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노에이트의 제조를 설명한다.
톨루엔 (8.5 kg) 중의 L-멘톨 (7.1 kg)의 용액을 교반하면서 65 ℃에서 20 분에 걸쳐 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노일 클로라이드 (실시예 2에서와 같이 제조함) 및 피리딘 (0.18 kg, 2.28 mol)의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 65 ℃에서 추가로 4 시간 40 분 동안 교반하고, 이어서 25 ℃로 냉각시키고, 14 시간 동안 교반하였다. 용액을 톨루엔 (16 kg)으로 희석하고, 5% 수성 염화나트륨 (6.4 kg), 6% 탄산수소나트륨 (6.47 kg), 물 (6.1 kg) 순으로 세척하였다. 용매 (20 L)를 감압하에 증류하여 용액을 공비 건조시켰다. 디메틸 술폭시드 (33.9 kg)를 첨가하고, 잔존한 톨루엔을 감압하에 증류해내어 디메틸 술폭시드 중의 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노에이트 (약 13.3 kg)의 용액 47.3 kg을 수득하였다.
실시예 4.
본 실시예는 디메틸술폭소늄 메틸라이드(디메틸(메틸렌)옥소-λ6-술판)의 제조 방법을 설명한다.
1 mm 금속 시브를 통해 로터리 밀링기에서 수산화나트륨 펠렛을 밀링하여 제조한 수산화나트륨 분말 (1.2 kg) 및 트리메틸술폭소늄 요오디드 (6.2 kg)를 25 ℃에서 질소 대기하에 90 분 동안 디메틸 술폭시드 (25.2 kg) 중에서 교반하였다. 이 용액을 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 제조에 바로 사용하였다.
실시예 5.
본 실시예는 디메틸술포늄 메틸라이드(디메틸(메틸렌)-λ4-술판)의 제조 방법을 설명한다.
1 mm 금속 시브를 통해 로터리 밀링기에서 수산화나트륨 펠렛을 밀링하여 제조한 수산화나트륨 분말 (970 mg) 및 트리메틸술폭소늄 요오디드 (4.66 g)를 20 내지 25 ℃에서 질소 대기하에 10 분 동안 디메틸 술폭시드 (17 ml) 중에서 교반하였다. 이 용액을 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 제조에 바로 사용하였다.
실시예 6.
본 실시예는 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 제조 방법을 설명한다.
디메틸 술폭시드 (약 27.9 kg)중의 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노에이트 (약 8.6 kg)를 교반하면서 25 ℃에서 20 분에 걸쳐 디메틸술폭시드 (27.7 kg)중의 디메틸술폭소늄 메틸라이드 (약 2.6 kg, 상기와 같이 제조함), 요오드화나트륨 ((E)-3-(약 4.2 kg), 물 (약 500 g) 및 수산화나트륨 (약 56 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 추가로 2 시간 50 분 동안 교반하고, 이어서 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 제조를 위해 바로 사용하였다.
실시예 7.
본 실시예는 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 제조 방법을 설명한다.
실시예 6에 기재된 바와 같이 제조한 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 조 용액을 25 ℃ 내지 50 ℃에서 1 시간 걸쳐 교반하면서 가열하고, 온도를 추가로 1 시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 50 ℃ 내지 35 ℃에서 4 시간에 걸쳐 교반하면서 냉각시키고, 35 ℃에서 1 시간 동안 유지하고, 이어서 26 ℃로 4 시간에 걸쳐 냉각시키고, 26 ℃에서 1 시간 동안 유지하고, 이어서 19 ℃로 3 시간에 걸쳐 냉각시키고, 19 ℃에서 5 시간 10 분 동안 유지하였다. 생성물을 결정화시키고, 여과 수집하여 결정질 고상물 (2.7 kg)을 수득하였으며, 이 결정질 고상물은 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트 (1.99 kg) 및 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5메틸시클로헥실 트랜스-(1S,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트 (85 g)의 혼합물을 함유하고 있다고 나타났다.
실시예 8.
본 실시예는 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 제조 별법을 설명한다.
n-헵탄 (82.5 L)을 감압하에 헵탄 (128.6 L)중의 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트 (14.3 kg, 44.4 mol)의 용액으로부터 증류하였다. 이어서, 혼합물을 34 ℃ 내지 24 ℃에서 3 시간 20 분에 걸쳐 냉각시켰다. 이어서, (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 종자 결정을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 5 시간 50 분에 걸쳐 냉각시켰다. 여과하여 결정질 용매 습식 고상물로서 생성물 (7.05 kg)을 수득하였으며, 이 생성물은 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트 (4.7 kg) 및 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1S,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트 (1.1 kg)의 혼합물을 함유하고 있다고 나타났다.
실시예 9.
본 실시예는 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실산의 제조 방법을 설명한다.
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트 (9.6 kg, 91.8% 부분입체 이성질체 과잉)를 에탄올 (13.8 kg)중에 용해시키고, 교반하면서 46 ℃로 가열하였다. 45% 수성 수산화나트륨 (3.1 kg)을 20 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 추가로 2 시간 27 분 동안 교반하였다. 용매 (28 L)를 감압하에 혼합물에서 증류해내고, 이어서 혼합물을 24 ℃로 냉각시키고, 물 (29.3 kg)로 희석하고, 단체 분리한 메탄올을 톨루엔으로 추출하였다 (각각 3.3 kg으로 3회 세척).
잔존한 수성 물질을 37% 염산 (3.3 L)을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 생성물을 톨루엔으로 추출하였다 (8.6 kg, 이어서 4.2 kg 및 4.3 kg으로 추가로 2회 세척함). 합쳐진 톨루엔 추출물을 1% 염산 (4.9 L)으로 세척하고, 이어서 추가로 톨루엔 (4.2 kg)으로 희석하고, 용매 (25 L)를 감압하에 증류하여 공비 건조시켰다. 톨루엔 (24.2 kg)을 사용하여 최종적으로 희석하고, 이어서 용매를 감압하에 증류하여(10 L) 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 클로라이드의 제조에 적절한 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실산 (약 3.45 kg)을 함유한 용액을 수득하였다.
실시예 10.
본 실시예는 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐클로라이드의 제조 방법을 설명한다.
피리딘 (70 ml)을 상기와 같이 제조한, 톨루엔 (약 12 내지 15 kg)중의 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실산 (약 3.45 kg)의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 65 ℃로 가열하였다. 염화티오닐 (2.3 kg)을 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염화티오닐 (0.5 kg)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 염화티오닐의 최종 분취량 (0.5 kg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 40 ℃로 냉각시켰다. 혼합물로부터 감압하에 용매 (약 60 L)를 증류하는 동안 톨루엔 (45 kg, 각각 15 kg을 3회 첨가함)을 주기적으로 첨가하고, 이어서 톨루엔 (약 6 내지 9 L)중의 트랜스(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 클로라이드 (약 3.8 kg)의 용액을 20 ℃로 냉각시켰다.
실시예 11.
본 실시예는 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 아지드의 제조 방법을 설명한다.
톨루엔 (약 6 내지 9 L) 중의 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 클로라이드 (약 3.8 kg)의 1 ℃ 용액을 교반하면서 1.5 ℃에서 74 분에 걸쳐 물 (6.2 kg)중의 소듐 아지드 (1.24 kg), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (56 g) 및 탄산나트륨 (922 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 55 분 동안 교반하고, 이어서 수층을 냉각된 물 (3.8 kg)로 희석하고, 잠깐 교반하고, 이어서 분리하였다. 톨루엔층을 0 ℃에서 1회 이상 물 (3.8 kg)로 세척하고,이어서 20% 수성 염화나트륨 (3.8 L)으로 세척하고, 이어서 추가로 사용하기 위해 3 ℃에서 보관하였다.
실시예 12.
본 실시예는 트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아민의 제조 방법을 설명한다.
실시예 11에 기재한 바와 같이 제조한 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 아지드의 냉각된 용액을 교반하면서 100 ℃에서 41 분에 걸쳐 톨루엔 (6.0 kg)에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 추가로 55 분 동안 교반하고, 이어서 20 ℃로 냉각하고, 교반하면서 80 ℃에서 2 시간 15 분에 걸쳐 염산 (3M, 18.2 kg)에 첨가하였다. 65 분 후에 용액을 물 (34 kg)로 희석하고 25 ℃로 냉각하였다. 톨루엔층을 제거하고, 수층을 45% 수산화나트륨 (3.8 kg)을 사용하여 pH 12로 염기성화하고, 이어서 생성물을 에틸 아세테이트 (31 kg)로 추출하고, 물 (1회 세척 당 13.7 kg)로 2회 세척하여 에틸 아세테이트 (29.5 L)중에 트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아민 (2.6 kg, 91.8% 거울상 이성질체 과잉)을 함유한 용액을 수득하였다.
실시예 13.
본 실시예는 트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아미늄 (2R)-2-히드록시-2-페닐에타노에이트의 제조 방법을 설명한다.
R-(-)-만델산 (2.26 kg)을 교반하면서 17 ℃에서 에틸 아세테이트 (45.3 L) 중에 트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아민 (2.6 kg, 91.8% 거울상 이성질체 과잉)을 함유한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 8 분 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 에틸 아세테이트 (총 13.8 kg)로 2회 세척하였다. 결정질 생성물을 40 ℃에서 감압하에 23 시간 동안 건조시켜 트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아미늄 (2R)-2-히드록시-2-페닐에타노에이트 (4.45 kg)를 수득하였다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 -10 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서 용매의 존재하에 디메틸술폭소늄 메틸라이드와 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    식 중,
    R은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이고,
    Y는 OR1이고, 이 때 R1은 직쇄 알킬, 분지쇄 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 비시클로헵틸 기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    i) 트리메틸술폭소늄 염을 주위 온도 또는 승온에서 디메틸 술폭시드 중의 고상 금속 수산화물과 반응시켜 디메틸술폭소늄 메틸라이드를 제조하는 단계; 및
    ii) 화학식 II의 화합물을 -10 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서 용매의 존재하에디메틸술폭소늄 메틸라이드와 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 금속 수산화물이 수산화나트륨인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 0 내지 200 ℃의 온도에서 불활성 용매 및 촉매의 존재하에 염소화제와 반응시키고, 이어서 생성된 용액을 승온에서 YH 또는 Y-(여기서, Y는 제1항에 정의된 바와 같다)와 반응시킴으로써 제조되는 것인 방법.
    <화학식 III>
    식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 0 내지 200 ℃의 온도에서 불활성 용매 및 피리딘의 존재하에 염화티오닐과 반응시키고, 이어서 생성된 용액을 승온에서 YH 또는 Y-(여기서, Y는 제1항에 정의된 바와 같다)와 반응시키는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, YH가 L-멘톨을 나타내는 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물을 승온에서 피리딘 및 피페리딘의 존재하에 말론산과 접촉시켜 화학식 III의 화합물을 제조하는 것인 방법.
    <화학식 IV>
    식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 화학식 I의 화합물를 염기 가수분해하는 것을 포함하는 하기 화학식 V의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서, 염기 가수분해가 10 내지 100 ℃에서 알칼리 금속 수산화물 및 용매를 사용하여 달성되는 방법.
  10. 화학식 V의 화합물을 0 내지 200 ℃에서 용매 및 촉매의 존재하에 염화티오닐과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다.
  11. 화학식 VI의 화합물을 상 이동 촉매, 수성 탄산칼륨 및 불활성 용매의 존재하에 알칼리 금속 아지드와 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다.
  12. 화학식 VII의 화합물을 승온에서 톨루엔 중에서 전위(rearrangement)반응시키고, 이어서 승온에서 염산과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다.
  13. 화학식 VIII의 화합물의 염의 수용액을 pH 10 이상으로 조정하는 것을 포함하는 하기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IX>
    식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다.
  14. R-(-)-만델산을 주위 온도 또는 승온에서 제13항 기재의 화학식 IX의 화합물에 첨가하는 것을 포함하는 화학식 IX의 화합물의 만델산 염 화합물을 제조하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R이 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환된 페닐인 방법.
  16. 제15항에 있어서, R이 3,4-디플루오로페닐인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 키랄인 방법.
  18. 제17항에 있어서, Y가 L-멘톡시인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 결정화 또는 크로마토그래피 방법으로 분할하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 것인 방법.
    <화학식 Ia>
    식 중, R 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 헵탄중으로 추출하고, 이어서 헵탄 추출물로부터 결정함으로써 분할을 수행하는 것인 방법.
  21. 상기 화학식 I, Ia, II, III, V, Va, VI, VIa, VII, VIIa, VIII, VIIIa, IX 및 IXa의 중간체 화합물.
  22. (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트;
    (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판 카르복실레이트;
    (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노에이트;
    (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜산;
    (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노일 클로라이드;
    트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 클로라이드;
    트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 아지드;
    트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필 아민; 및
    트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아미늄(2R)-2-히드록시-2-페닐에타노에이트인 중간체 화합물.
KR1020027016377A 2000-06-02 2001-05-31 시클로프로필 카르복실산 에스테르 및 그의 유도체의 제조방법 KR100755170B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013487A GB0013487D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Novel process
GB0013487.4 2000-06-02
SE0002101A SE0002101D0 (sv) 2000-06-06 2000-06-06 Novel Process
SE0002101-4 2000-06-06
PCT/SE2001/001240 WO2001092200A1 (en) 2000-06-02 2001-05-31 Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030007827A true KR20030007827A (ko) 2003-01-23
KR100755170B1 KR100755170B1 (ko) 2007-09-04

Family

ID=26244412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027016377A KR100755170B1 (ko) 2000-06-02 2001-05-31 시클로프로필 카르복실산 에스테르 및 그의 유도체의 제조방법

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7122695B2 (ko)
EP (4) EP1760066A3 (ko)
JP (2) JP4944344B2 (ko)
KR (1) KR100755170B1 (ko)
CN (2) CN102295555B (ko)
AR (2) AR028110A1 (ko)
AT (1) ATE386011T1 (ko)
AU (2) AU2001262875B2 (ko)
BG (4) BG65922B1 (ko)
BR (2) BR0111329A (ko)
CA (3) CA2746622C (ko)
CY (1) CY1108100T1 (ko)
CZ (2) CZ301747B6 (ko)
DE (1) DE60132771T2 (ko)
DK (1) DK1292561T3 (ko)
EE (1) EE05215B1 (ko)
ES (1) ES2300331T3 (ko)
HK (1) HK1052171B (ko)
HU (1) HU230303B1 (ko)
IL (4) IL152778A0 (ko)
IS (1) IS8828A (ko)
MX (1) MXPA02011794A (ko)
MY (2) MY140938A (ko)
NO (1) NO20025664L (ko)
NZ (2) NZ522639A (ko)
PL (1) PL205232B1 (ko)
PT (1) PT1292561E (ko)
SI (1) SI1292561T1 (ko)
SK (1) SK287215B6 (ko)
TW (1) TWI290549B (ko)
WO (1) WO2001092200A1 (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
US7566722B2 (en) 2006-10-31 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists
MX2011002505A (es) 2008-09-09 2011-04-07 Astrazeneca Ab Un proceso para preparar [1s-[1-alfa, 2-alfa, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propil tio) 3h-1, 2, 3-triazolo [4,5-d] pirimidin-3-il] -5-(2-hidroxietoxi) ciclopentan-1, 2-diol y sus intermediarios.
AU2011244023A1 (en) * 2010-04-20 2012-10-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
US20130165696A1 (en) * 2010-06-30 2013-06-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
JP6054868B2 (ja) * 2010-07-29 2016-12-27 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． Ｌｓｄ１のアリールシクロプロピルアミンをベースとしたデメチラーゼ阻害剤およびそれらの医学的使用
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
EP2655341A2 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
WO2012172426A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
CN104603098B (zh) 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
DE1251755B (de) * 1960-10-17 1967-10-12 Smith Kline &. French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A) Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl-cyclopropyl carbaminsaurederivaten
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
DE3160641D1 (en) * 1980-05-13 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
DE3834437A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Basf Ag Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPH02289534A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―ジカルボン酸及びその製造方法
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
IL99759A (en) * 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
JP3542165B2 (ja) * 1994-05-19 2004-07-14 富山化学工業株式会社 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JP3716460B2 (ja) * 1995-09-01 2005-11-16 日産化学工業株式会社 不斉シクロプロパン化反応
EP0785212A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
DE69708368T2 (de) * 1996-04-09 2002-09-26 Givaudan Sa Cyclopentanbutanolderivate als Duftstoffe
CA2294346A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
TW530058B (en) * 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
HUP0100328A3 (en) * 1998-02-17 2003-04-28 Astrazeneca Uk Ltd Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing the compounds
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000027827A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001262875B2 (en) 2006-08-10
JP2003535072A (ja) 2003-11-25
PL359268A1 (en) 2004-08-23
US7906662B2 (en) 2011-03-15
DE60132771D1 (de) 2008-03-27
US20120130097A1 (en) 2012-05-24
CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
HU230303B1 (hu) 2015-12-28
EP1292561A1 (en) 2003-03-19
HK1052171A1 (en) 2003-09-05
DK1292561T3 (da) 2008-05-26
EP2292591A3 (en) 2011-11-02
AU6287501A (en) 2001-12-11
HUP0302287A3 (en) 2008-02-28
CN1431992A (zh) 2003-07-23
EE05215B1 (et) 2009-10-15
SK287215B6 (sk) 2010-03-08
MY140938A (en) 2010-02-12
EP1292561B1 (en) 2008-02-13
IL193071A (en) 2011-12-29
CA2408591C (en) 2010-06-22
JP4944344B2 (ja) 2012-05-30
CA2641976C (en) 2012-03-20
EP1760066A2 (en) 2007-03-07
KR100755170B1 (ko) 2007-09-04
BG110640A (bg) 2010-09-30
HK1052171B (zh) 2008-07-25
JP2011236229A (ja) 2011-11-24
PT1292561E (pt) 2008-04-21
CZ302384B6 (cs) 2011-04-27
NZ522639A (en) 2004-10-29
IL152778A0 (en) 2003-06-24
EP2292582A2 (en) 2011-03-09
HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
SI1292561T1 (sl) 2008-06-30
AR028110A1 (es) 2003-04-23
PL205232B1 (pl) 2010-03-31
US8183412B2 (en) 2012-05-22
BG110635A (bg) 2010-08-31
MXPA02011794A (es) 2003-04-10
BG110454A (bg) 2009-12-31
BG65922B1 (bg) 2010-05-31
BRPI0111329B1 (pt) 2018-05-29
TWI290549B (en) 2007-12-01
CA2408591A1 (en) 2001-12-06
IS8828A (is) 2009-06-05
EE200200666A (et) 2004-06-15
NZ535112A (en) 2006-04-28
EP1760066A3 (en) 2008-09-10
CY1108100T1 (el) 2014-02-12
EP2292582A3 (en) 2011-11-02
ES2300331T3 (es) 2008-06-16
EP2292591A2 (en) 2011-03-09
US20060258879A1 (en) 2006-11-16
BG107314A (bg) 2003-07-31
CA2641976A1 (en) 2001-12-06
BG66157B1 (bg) 2011-09-30
MY157627A (en) 2016-06-30
ATE386011T1 (de) 2008-03-15
DE60132771T2 (de) 2009-02-05
BG66150B1 (bg) 2011-08-31
BG66158B1 (bg) 2011-09-30
NO20025664D0 (no) 2002-11-25
CA2746622C (en) 2014-01-21
CN102295555A (zh) 2011-12-28
AR070510A2 (es) 2010-04-14
CN102295555B (zh) 2014-05-28
US20110190520A1 (en) 2011-08-04
CZ301747B6 (cs) 2010-06-09
CA2746622A1 (en) 2001-12-06
SK16842002A3 (sk) 2003-06-03
US7122695B2 (en) 2006-10-17
US20030120105A1 (en) 2003-06-26
IL152778A (en) 2008-12-29
BR0111329A (pt) 2003-06-10
IL214718A0 (en) 2011-09-27
NO20025664L (no) 2002-11-25
IL193071A0 (en) 2009-02-11
CN1211344C (zh) 2005-07-20
WO2001092200A1 (en) 2001-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100755170B1 (ko) 시클로프로필 카르복실산 에스테르 및 그의 유도체의 제조방법
AU2001262875A1 (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
EP0438314B1 (en) Process for the production of 3-(1-amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl) indole
RU2296116C2 (ru) Способ получения эфиров и производных циклопропилкарбоновой кислоты
AU774567B2 (en) Method for preparing cyclohexane carboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120802

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130801

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150729

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160727

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170804

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180730

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190729

Year of fee payment: 13