CN102796007B - 一种替卡格雷中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工合成领域，特别公开了一种替卡格雷中间体的制备方法。该替卡格雷中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)以3，4-二氟苯甲醛(I)为起始原料，经与磷叶立德料液发生反应得到(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸酯类(II)；(2)(II)经西蒙斯-史密斯不对称环丙化反应得到反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸酯(III)；(3)(III)经氨解得反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺(IV)；(4)(IV)经霍夫曼重排反应得替卡格雷中间体(V)。本发明制备方法简单，操作方便，反应条件温和易控，原料廉价易得，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及医药化工合成领域，特别涉及一种替卡格雷中间体的制备方法。
(二)背景技术
替卡格雷，英文名ticagrelor，化学名为(1S，2S，3R，5s)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]***[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。
反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺是合成替卡格雷的重要中间体，结构式为
目前公布的反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺的制备方法主要包括以下几条路线：
专利CN1431992A采用了以下路线：
该路线以3，4-二氟苯甲醛为起始原料，与丙二酸反应，加热脱羧得3，4-二氟肉桂酸，然后做成酰氯，再与L-薄荷醇酯化，然后用硫叶立德环丙化，再经水解、重氮化，最后经库尔提斯重排得目标产物。该路线反应步骤长，操作繁琐，增加了原料成本和生产成本，也难以获得较好的收率。反应过程中要用到吡啶、氯化亚砜、氢化纳、叠氮化钠等毒性较大或易燃易爆的危险品，增大了操作的困难。
专利wo2011017108A中采用以下路线：
该路线以3，4-二氟肉桂酸为起始原料，先做成酰氯，然后与磺内酰胺酯化，然后环丙化，然后碱性条件下水解，再用叠氮基膦酸二苯酯叠氮化，然后经库尔提斯重排得目标产物。该路线也会用到危险品氯化亚砜及叠氮化物，并且要经过两步柱纯化，操作繁琐，不适合放大生产。
美国专利us20080132719中采用以下路线：
该路线以二氟苯为起始原料，首先在路易斯酸催化下氯乙酰氯与二氟苯发生亲电取代反应，然后羰基经手性还原得一手性醇，用磷叶立德料液环丙化反应，然后经酯的氨解与霍夫曼重排得目标产物。该路线副反应较多，产物纯化困难，需要柱纯化，增加了操作的复杂性，限制了其在放大生产中的应用。
专利wo2011/132083中采用了以下路线：
该路线也是以3，4-二氟苯为起始原料，3-氯丙酰氯在路易斯酸催化下与二氟苯发生亲电取代反应，然后氯被硝基取代，羰基经手性还原得手性醇，用偶氮二甲酸二乙酯环丙化反应，最后将硝基还原得目标产物。在羰基的手性还原中，用到了昂贵的手性试剂，增加了成本，专利中给出的环丙化的方法，收率较低，最后的还原还要用到昂贵的钯碳。
中国专利CN101495444A中采取以下路线：
该路线也是用磷酰乙酸三乙酯进行环丙化反应，然后在碱性溶液中进行酯的水解，再跟氯化亚砜反应得酰氯，然后与氨水得酰胺，最后经霍夫曼重排得目标产物。该反应要用到氯化亚砜，增加了操作的危险性和对设备的腐蚀，加大了对环境的污染。
中国专利CN102249929A中采用以下路线：
该路线以环丙化后的酸为起始原料，用叠氮磷酸二苯酯叠氮化，然后经库尔提斯重排得目标产物。该路线也用到了叠氮化物，最重要的是该路线未涉及该中间体合成过程中的重点和难点，即烯键不对称环丙化。
专利wo2012001531A采用以下路线：
该路线以3，4-二氟苯甲醛为起始原料，与磷叶立德料液反应得3，4-二氟苯乙烯，该步反应用了昂贵的拔氢试剂1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯，增加了成本。路线使用重氮基醋酸乙酯做环丙化试剂，然后所得的酯在碱性条件下水解，再用叠氮磷酸二苯酯叠氮化，最后经库尔提斯重排得目标产物。重氮及叠氮化合物的使用无疑增加了操作的危险性。
不难看出，已公布的反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺的合成路线虽然较多，但是还存在很多不足之处：步骤较长，导致产率不高，或者副反应太多，产物需柱纯化；使用了昂贵的难买的试剂；使用了易燃易爆的危险试剂及对环境污染较严重的试剂等，这些不利因素使得这些合成路线不适合用于产品的大规模工业化生产。
(三)发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种制备方法简单、操作方便、反应条件温和易控、原料廉价易得、产品收率及产品纯度高、适于大规模工业化生产的替卡格雷中间体即反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种替卡格雷中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)以3，4-二氟苯甲醛(I)为起始原料，经与磷叶立德料液发生wittig-horner反应得到(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸酯类(II)；
(2)(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸酯类(II)经西蒙斯-史密斯不对称环丙化反应得到反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸酯(III)；
(3)反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸酯(III)经氨解得反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺(IV)；
(4)反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺(IV)经霍夫曼重排反应得替卡格雷中间体即反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺(V)。
该替卡格雷中间体的具体制备方法，包括如下步骤：
(1)以3，4-二氟苯甲醛(I)为起始原料，在第一有机溶剂中与磷叶立德料液发生wittig-horner反应得到(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸酯类(II)，反应温度为-10℃-30℃，3，4-二氟苯甲醛(I)与磷叶立德料液的摩尔配比为1∶1.0-1.3；
(2)在第二有机溶剂中，(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸酯类(II)与二碘甲烷在二乙基锌与手性配体的作用下发生西蒙斯-史密斯不对称环丙化反应得到反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸酯(III)，反应温度为30℃-60℃，(II)：二碘甲烷∶二乙基锌∶手性配体的摩尔配比为1∶2-3∶1.5-2∶0.05-0.2；
(3)在温度为40℃的条件下，向反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸酯(III)的醇溶液中通氨气15小时，经氨解生成反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺(IV)；
(4)将反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺(IV)加入质量分数为30％的氢氧化钠溶液中，其中(IV)与氢氧化钠的摩尔配比为1∶3，再滴加质量分数为10％的次氯酸钠溶液，其中(IV)与次氯酸钠的摩尔配比为1∶1.5，在40℃下搅拌反应10小时得替卡格雷中间体即反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺(V)。
步骤(1)中(II)为(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸乙酯、(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸丙酯、(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸正丁酯、(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸异丁酯或(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸薄荷酯，优选(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸乙酯。
步骤(1)中优选反应温度为15℃；3，4-二氟苯甲醛(I)与磷叶立德料液优选的摩尔配比为1∶1.2。
步骤(1)中磷叶立德料液为亚磷酸三乙酯与α-卤代乙酸酯发生米歇尔-阿尔布佐夫反应(Michaelis-Arbuzov反应)得乙酸酯基膦酸二乙基酯，然后再将乙酸酯基膦酸二乙基酯与强碱反应原位生成即得，所得的磷叶立德料液直接用于下一步的反应。
步骤(1)中第一有机溶剂为四氢呋喃、***或二恶烷，优选四氢呋喃。
步骤(2)中优选反应温度为50℃；(II)：二碘甲烷∶二乙基锌∶手性配体优选的摩尔配比为1∶2.5∶1.6∶0.1。
步骤(2)中手性配体为反式-1，2-环己二胺与2-羟基-3，5-二叔丁基苯甲醛缩合而成的席夫碱配体。
步骤(2)中第二有机溶剂为四氢呋喃或二恶烷，优选四氢呋喃。
步骤(3)中醇溶液中的醇为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇。
该替卡格雷中间体的制备路线如下：
本发明替卡格雷中间体的制备方法的有益效果是：制备方法简单，操作方便，反应条件温和易控，原料廉价易得并且无易燃易爆或污染环境的试剂，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。
(四)具体实施方式
通过以下实施例来进一步说明本发明，以下实施例仅用于例证，而不限制本发明。
该替卡格雷中间体的制备方法，采用如下步骤：
(1)3，4-二氟肉桂酸乙酯的制备：
a)磷叶立德料液的制备：
依次向第一反应瓶中加入亚磷酸三乙酯16.6g、四氢呋喃80ml、α-溴代乙酸乙酯12.2ml，搅拌，加热，回流反应2h，停止加热，自然降温至室温，然后冰水浴控温0℃左右向第一反应瓶中分批加入叔丁醇钠12.5g，搅拌反应1h，直接用于制备3，4-二氟肉桂酸乙酯的反应；
b)3，4-二氟肉桂酸乙酯的制备：
向第二反应瓶中加入3，4-二氟苯甲醛(I)12.8g、四氢呋喃60ml，搅拌，控温15℃左右，在30min内向第二反应瓶中滴加步骤a)制得的磷叶立德料液反应液，然后保温反应3h，再向第二反应瓶中加入50ml水、50ml乙酸乙酯，搅拌，分液，水层用20ml乙酸乙酯洗，合并有机相，然后有机相用质量分数为10％的盐水洗(30ml×3)，加入3g活性炭脱色，10g无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得3，4-二氟肉桂酸乙酯；
(2)反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯的制备：
向第三反应瓶中加入二恶烷60ml、反式-1，2-环己二胺1.15g、2-羟基-3，5-二叔丁基苯甲醛4.7g，加热至50℃搅拌反应0.5h，在50℃条件下向第三反应瓶中加入二乙基锌19.7g、二碘甲烷67g，继续反应20min；将步骤(1)中的步骤b)制得的3，4-二氟肉桂酸乙酯用20ml二恶烷溶解，在20min内滴加进第三反应瓶中，保温50℃反应3h，降温至室温，向第三反应瓶中加入乙酸乙酯60ml、饱和食盐水50ml，搅拌5min后分液，有机相用质量分数为10％的盐水洗(30ml×3)，减压浓缩至干得反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯；
(3)反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺的制备：
将所得的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯加入到第四反应瓶用50ml无水甲醇溶解，搅拌，40℃通氨气15小时，检测反应完全；向第四反应瓶中加入饱和盐水50ml、乙酸乙酯50ml，剧烈搅拌，用浓度5％的盐酸调PH至6.8，分液，乙酸乙酯层用质量分数为10％的盐水洗(30ml×3)，减压蒸出乙酸乙酯30ml，向第四反应瓶中滴加异丙醚300ml，析出固体，0℃析晶1h，过滤，滤饼用少量异丙醚洗，真空干燥，得反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺13.9g；
(4)反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺的制备：
向第五反应瓶中加入质量分数为30％的氢氧化钠溶液40ml，再加入反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺10g，剧烈搅拌，于40℃，在30min内滴加质量分数为10％的次氯酸钠溶液110g，保温反应10h，向第五反应瓶中加入乙酸乙酯50ml，搅拌5min后分液，乙酸乙酯层用质量分数为10％的盐水洗(30ml×3)，通过无水硫酸镁干燥，减压浓缩即得替卡格雷中间体即反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺。
Claims (7)
1.一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
(1)以3，4-二氟苯甲醛(I)为起始原料，在第一有机溶剂中与磷叶立德料液发生wittig-horner反应得到(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸酯类(II)，反应温度为-10℃-30℃，3，4-二氟苯甲醛(I)与磷叶立德料液的摩尔配比为1：1.0-1.3：
(2)在第二有机溶剂中，(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸酯类(II)与二碘甲烷在二乙基锌与手性配体的作用下发生西蒙斯-史密斯不对称环丙化反应得到反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸酯(III)，反应温度为30℃-60℃，(II)：二碘甲烷：二乙基锌：手性配体的摩尔配比为1：2-3：1.5-2：0.05-0.2；
(3)在温度为40℃的条件下，向反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸酯(III)的醇溶液中通氨气15小时，经氨解生成反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺(IV)；
(4)将反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺(IV)加入质量分数为30％的氢氧化钠溶液中，其中(IV)与氢氧化钠的摩尔配比为1：3，再滴加质量分数为10％的次氯酸钠溶液，其中(IV)与次氯酸钠的摩尔配比为1：1.5，在40℃下搅拌反应10小时得替卡格雷中间体即反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺(V)；
步骤(1)中(II)为(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸乙酯、(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸丙酯、(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸正丁酯、(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸异丁酯或(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸薄荷酯；所述磷叶立德料液为亚磷酸三乙酯与α-卤代乙酸酯发生米歇尔 -阿尔布佐夫反应得乙酸酯基膦酸二乙基酯，然后再将乙酸酯基膦酸二乙基酯与强碱反应原位生成即得。
2.根据权利要求1所述的一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征是：步骤(1)中反应温度为15℃；3，4-二氟苯甲醛(I)与磷叶立德料液的摩尔配比为1：1.2。
3.根据权利要求2所述的一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征是：步骤(1)中第一有机溶剂为四氢呋喃、***或二恶烷。
4.根据权利要求2所述的一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征是：步骤(2)中反应温度为50℃；(II)：二碘甲烷：二乙基锌：手性配体的摩尔配比为1：2.5：1.6：0.1。
5.根据权利要求2或7所述的一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征是：步骤(2)中手性配体为反式-1，2-环己二胺与2-羟基-3，5-二叔丁基苯甲醛缩合而成的席夫碱配体。
6.根据权利要求2所述的一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征是：步骤(2)中第二有机溶剂为四氢呋喃或二恶烷。
7.根据权利要求2所述的一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征是：步骤(3)中醇溶液中的醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
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