JPS6025952A - 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１） で示される２、２−ジメチルシクロプロパン−１−カル
ボン酸−光学活性メンチルエステル混合物をクロマト処
理もしくは分別再結晶して各光学異性体に分離し、所望
によっては加水分解することにより式 （式中、艮は水素原子または光学活性メンチル基をあら
れす。） で示される光学活性カルボン酸またはその光学活性メン
チルエステルを製造する方法に関する。

本発明の目的は、新規な２，２−ジメチル２．２−ジメ
チルシクロプロパン−１−カルボン酸は農医薬中間体と
して重要な化合物である。例えば、該カルボン酸と置換
−２−シクロベンテノン−４−オールあるいは置換フル
フリルアルコール等のアルコールとのエステルは太糸に
対して低毒性で、害虫に対して速効性の殺虫剤として有
用なピレスロイド系殺虫剤と呼ばれるエステルと同様な
作用を示すことが知られている（英国特許第 １．２６０，８４７　号明細書）。

また、β−ラクタム系抗生物質の生体内分解酵素阻害剤
の構成成分としても用いられるものである（化学と生物
、１．９　、２０４（１９８１））。

かかる用途には光学活性体の使用が望ましい場合が多い
。

本発明はかかる有用な２，２−ジメチルシクロプロパン
−１−カルボン酸の光学異性体を有利に製造するために
重要な新規化合物及・びその製造方法を提供するもので
ある。

２．２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸は通
常の合成法ではラセミ体すなわち田）体として合成され
るため、所望の光学異性体を取得するためにはさらに光
学活性有機塩基等を用いて光学分割する必要があった。

光学活性な２．２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
の製造方法としては、ｄｌ　−２゜２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸を光学分割する方法が知られており
、 １）キニーネによる分割（特開昭５５−５１０２３号公
報） ２）　ｄ−またはｅ−α−フェネチルアミンによる分割
（英国特許第１，２６０，８４７号明細書） が公知である。

しかし、前者の方法は分割剤としては非常に高価で、し
かもその供給が不安定なキニーネを使用しなｔすればな
らないうえ、収率も低いという問題があり、また後者の
方法は旋光度がｄ一体は＋６５°、ｅ一体は一７２°と
いう光学純度の低いｄ−またはｅ−２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボン酸しか得られないという問題があ
り、これらの方法はいずれも光学純度の高いｄ−または
ｌ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を工業
的に有利に得る方法とは言い姉い。

しかるに本発明者らは前記式（１）で示される新規化合
物、即ち、２．２−ジメチルシクロプロパン−１−カル
ボン酸−光学活性メンチルエステルか光学活性２，２−
ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸を効率よく製
造するに好都合な誘導体であることを見い出し、さらに
種々検討を加えて本発明を完成した。すなわち、該カル
ボン酸のｄ５　またはｄとｅの任意の割合の混合物と／
ｌまたはｄ−メントールとから成るエステルより一方の
対碇体のカルボン酸のエステルを分離することが可能と
なる。かかる分離方法としてはシリカゲルあるいはアル
ミナ等の充填カラムクロマトグラフィー、液体クロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィーなどが可能である
。さらにはある適当な条件下で一方の対字体の分別結晶
化が極めて好都合に行われる。かくして得られた一方の
光学活性液カルボン酸のメンチルエステルからは立体保
持的に加水分解することにより、光学活性な２，２−ジ
メチルシクロプロパン−１−カルボン酸を高純度で得る
ことができ、また、残りの対常体のエステルは所望によ
りラセミ化することができるので、これを繰り返すこと
により、一方の光学活性２，２−ジメチルシクロプロパ
ン−１−カルボン酸を効率よく製造することが可能とな
ったものである。このことを以下の式にて示すことがで
きる。

（酸ハライドまたは酸無水物） 以下本発明について詳細に説明する。尚、ここで用いる
記号ｄ−，ｅ−はエステルを構成する酸またはアルコー
ルに関する光学異性を表わすものであってエステルの光
学異性を表わずものではない。

２．２−’；メチルシクロプロパンー１−カルボン酸メ
ンチルエステルは該カルボン酸の酸ハライドまたは酸無
水物と４またはｄ−メントールとを反応せしめて合成す
ることができる。

該カルボン酸ハライドは該カルボン酸と塩化チオニル、
塩化スルフリル、塩化オキザリル、ホスゲンあるいは塩
化リン等を反応することにより、酸クロライドとして４
・あるいは臭化リン、臭化チオニル等を反応することに
よって酸ブロマイドとして得られる。

また該カルボン酸無水物は該カルボン酸を無水酢酸、塩
化アセチル等と反応することによって得られる。ここで
用いる酸ハロゲン化剤あるいは脱水剤は原料のカルボン
酸１モルに対して１〜４モルを用い約１５℃から１００
℃の温度で実施することができる。このときの溶媒とし
てはペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素、
ベンゼン等の芳香族炭化水素、ジクロタレメタン等のハ
ロゲン化炭化水素等の反応に関与しないものを用いるこ
とができる。

得られた酸ハライドあるいは酸無水物に一２０℃から６
０℃の温度でｄ又はｅ−メントールを作用させてジアス
テレオマーエステルを合成する。溶媒としては上記と同
様の溶媒、即ち、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、ハロ
ゲン化炭化水素等の反応に関与しないものを用いること
ができる。必要により脱酸剤としてピリジン、トリエチ
ルアミン等の有機酸のメンチルエステルは４ケのジアス
テレオマーを有する。この中、該カルボン酸の６体のｅ
−メンチルエステルと４体のｄ−メンチルエステルは常
温付近で結晶性であるのに対し、該カルボン酸の６体の
ｄ−メンチルエステルと４体のｅ−メンチルエステルは
常温付近で油状性である。すなわち、ラセミ該カルボン
酸とｅ−メントールとから得られるジアステレオマーエ
ステルは該カルボン酸の６体のジアステレオマーが結晶
性であり、一方ｄ−メントールとから得られるジアステ
レオマーエステルは該カルボン酸の４体のジアステレオ
マーが結晶性であるので油状部と結晶部を分離すること
により目的とする異性体の光学分割を好都合に行なうこ
とができる。異性体の分離についてさらに説明すれば、
ジアステレオマーの分離精製はクロマトグラフィーによ
ってもできるが、分別結晶化の方法が採られる。分別結
晶化は無溶媒下あるいは溶媒存在下に行なうが、通常は
溶媒を用いる。このとき用いる溶媒としては結晶部の温
度による溶解度差の大きいものがよく、このような溶媒
としてはヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素、メタノ
ール、エタノール等のアルコールおよびこれらの含水溶
媒またはこれらの＋ 混合溶媒が適当である。晶析温度は約各Ｏ℃乃至０℃付
近が操作性の面から好ましい。

得られた光学活性な該カルボン酸エステルは所望により
塩基性含水条件下で加水分解され、光学活性を保持した
目的化合物であるｄ−２，２−ジメチルシクロプロパン
−１−カルボン酸またはｌ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボン酸を与える。加水分解に用いる塩
基としてはカルボン酸エステルを加水分解する際に通常
用いられる塩基が使用され、その量はエステル１モルに
対し１〜４モルである。反応温度としては、５０℃から
還流条件下で実施される。反応時間は反応条件と関係す
るが、通常０．５時間から１０時間で十分である。溶媒
は水の他、メタノール、エタノールなどの有機溶媒と水
との混合溶媒を用いることもでき、界面活性剤を添加す
ることもできる。

反応後、光学活性なメントールを中性物として回収した
のち、水層を酸析、抽出すると光学活性を保持した２、
２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸を得るこ
とができる。

光学分割した残りの対掌体に富むジアステレオマーエス
テルは以下に述べる方法によって該カルボン酸部分のみ
を選択的にラセミイヒすることができる。

すなわち、当該カルボン酸のメンチルエステルをアルカ
リ金属もしくはその水素化物まｔこはそれらの分散体、
あるいはアＩレカ１ノ金属アルコラードで処理すること
により副反応を伴なうことすく、効率よくラセミイヒで
きる。

さらに説明すればラセミ化の方法は、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、あるいはナトリウム
−カリウムのような２種以上のアルカリ金属の合金を触
媒として該カルボン酸エステルをラセミ化するものであ
る。

この場合、削記アｌレカリ金属を媒体中に微粒子化した
所謂アルカリ金属分散体の製法（ま公知であり、分散媒
体としてトルエン、キシレン、ワセリン、ナフタレン、
アンスラセン、鉱油などにアルカリ金属を分散せしめｔ
こ状態のものや、アルミナ、シリカゲＩし、活ｉ生炭な
どの多孔性担体に担持した状態のものを用０ることによ
り、反応は一層円滑に進行する。

さらに本発明の方法は、前記アルカリ金属の水素化物す
なわち水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等のアルカリ金属水素化物を触媒として用いること
もできる。

アルカリ金属水素化物はどんな形態のものでも使用する
ことができるが、微粉末状にして用いれば更に効果をあ
げることができる。鉱油に分散したアルカリ金属水素化
物は実用化されているが、このような分散剤を除くこと
なしに反応を充分に行なうことができる。

またアルカリ金属アルコラードの例を挙げればナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブチラード等である。

必要な触媒の量は原料の光学異性体比率、反応条件によ
って異なるが、被処理エステルある。

溶媒は特に必要としないが用いる場合は本ラセミ化反応
を阻害しない溶媒を選択する。

かかる溶媒としては、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、
エーテル類が挙げられる。またこれらの混合溶媒も使用
できる。

本反応は外圧に関係な〈実施でき、常圧下、加圧下いず
れの条件でも反応は進行する。反応系より水分を排除す
るため、反応は窒素、アルゴン等の不活性がス雰囲気下
に行なうことか好ましい。

反応温度は通常２０℃〜２００℃、より好ましくは５０
′Ｃ〜１７０℃の範囲である。

反応時間は触媒の１１加熱温度等の反応条件によって異
なるが通常数分から数１０時間内で目的を達成すること
ができる。かくして得られたラセミ体の該カルボン酸の
エステルに既述の分割精製を施せば目的とする光学活性
な２．２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸を
得ることができる。

以上詳述したように２．２−ジメチルシクロプロパン−
１−カルボン酸−光学活性−メンチルエステルより有用
な光学活性２．２−シメチルシクロプロパン−１−カル
ボン酸誘導体を効率よく製造することができる。

次に実施例によって本発明の詳細な説明する。

実施例１ ５０宥ｔのフラスコにｄｅ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボン酸５．Ｏｒにｎ−ヘキサン５．Ｏ
ｖとジメチルホルムアミド１滴を加え７０℃に加熱、攪
拌しながら滴下ロートより塩化チオニル７、８２　？と
ｎ−ヘキサン２．Ｏｖの混合液を滴下した。

同温度で３時間攪拌したのち、反応液を減圧下に留去し
、残留液を蒸留すると沸点５８〜６０℃／　４　Ｑ　ａ
ｍＨ！　テ５．２８　？　（Ｄ　ｄ（１−ジメチルシク
ロプロパン−１−カルボン酸クロライドを得た。

１００　ｍｌのフラスコに４−メントール５．６２と塩
化メチレン２５ｆとピリジン４，３７を加え氷冷下に攪
拌しながら滴下ロートより１記酸クロライド留出液５．
０１と塩化メチレン５゜０７の混合液を滴下した。同温
度で１時間攪拌したのち、室温下で一夜静直した。

反応後、反応液に１０％塩酸水溶液９．２７を加えて洗
浄し、有機層を水洗後１．５％水酸化水酸ヒフ−トリウ
ム水溶液？を加え洗浄し、水洗後減圧下に濃縮し８．５
７の残留液を得た。

このものを蒸留すると沸点６８〜７２’Ｃ／Ｑ、ｌ舖１
（ｒで８．３７のｄｅ　２，２　）メチル−シクロプロ
パン−１−カルボン酸−４−メンチルエステルを得た。

このものは結晶化し融解域５５〜６１℃、旋光度は 〔α）２６　ＣＯ５°（ｃ　＝　１．０　、　Ｅ　ｔＯ
Ｈ）　であった。

実施例２ ５０　ｍ／’のフラスコに実施例１で得たｄ６−２．２
−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸−ｅ−メン
チルエステル６．０ｙを加え、ｎ−ヘキサンより分別結
晶化したところ２．１１のｄ−２，２−ジメチルノクロ
フロパンー１−カルボン酸−ｅ−メンチルエステルを得
た。このものは、がスクロマトグラフィーにて光学異性
体比率を測定しタトころｄ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルホン酸−ａ−メンチルエステル９７．
２％、ｄ−２，２−ジメチルシクロプτコパンー１−カ
ルボン酸−ｅ〜メンチルエステル２．８％であった。ま
たｒ液を同様に分析したところそれぞれ２４．５％９７
５．５％であった。

結晶は再度分別結晶化したところ光学異性体比率がｔｏ
ｏ：ｏのｄ−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カ
ルボン酸−４−メンデルエステルが得られた。このもの
の融点は７４〜７５．５℃で旋光度は　・〔α）２ｂ−
）１．２°（ｃ＝０．９６５　、ＥｔＯＨ）　テアッた
。

実施列３ ２５屑ｌのフラスコに実施例２で得たｄ−２゜２−ジメ
チルシクロプロパン−１−カルボン酸−〇−メンチルエ
ステル０．５　ｆ　ト１０％水酸化ナトリウム水溶液１
．２！／を加え２時間還流下に１嵌拌した。

反応後、反応液を水で希釈し、塩化メチレンで中性物を
２回抽出した。水層は塩酸酸性にした後、塩化メチレン
でカルボン酸を２回抽出した。有機層を水洗し、硫酸ソ
ーダを加えて乾燥した後、溶媒留去し０２１？の残留液
を得た。このものをクーゲルロールにて蒸留し１．３５
〜ｂ で０．２０９の留出液を得た。

このものはがスクロマトグラフィー、赤外線吸収スペク
トルからｄ−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カ
ルボン酸であることが確認され、その旋光度は〔α〕２
５２の無色結晶を得た。このものはガスクロマトグラフ
ィー及び赤外線吸収スペクトルからｅ−メントー刺であ
った。

実施例４ ２５ｍ１のフラスコにｄｉ２．２−ジメチルシクロプロ
パン−１−カルボン酸ｅ−メンチルエステル５．Ｏｒ、
！：メタノール２０？を加え５０℃に加熱し、均一な溶
液にしてから徐冷し、水冷下に保持したのち、析出した
結晶をρ取した。結晶を乾燥し重量を測定すると１．９
５Ｓ’であった。このものの光学異性体比率をがスクロ
マトグラフィーにて測定したところ６体９３．４％、ｅ
体６．６％であった。同様にしてｒ液中の該エステルの
光学異性体比率をめたところ、６体２２．３　％　、　
ｅ体７７．７％であった。

実施例５ ２５ｍ１フラスコに窒素気流中でｄ−２゜２−ジメチル
シクロプロパン−１−カルボン酸−ｅ−メンチルエステ
ル２４．９％、ｅ−２，２−ジメチルシクロプロパン−
１−カルボン酸−ｅ−メンチルエステル７６１％よりな
る該カルボン酸エステル０．５１とカリウム−ｔｅｒｔ
−フ゛チラート０．０２２７を力口え１２０℃で１時間
保った。反応液をそのままクーゲルロールにて蒸留し０
．４８２の無色透明油状物を得た。このものはしはらく
すると結晶化しガスクロマトグラフィーによる分析の結
果ｄ−２，２−ジメチルシクロプロパン−１〜カルボン
酸−ｅ−メンチルエステル４８．０％、ｅ−２，２−ジ
メチルシクロプロパン−１−カルボン酸−ｅ−メンチル
エステル５２．０％からなり、旋光度〔α）２８　（ｉ
　３．９°　（Ｃ＝１．０４．Ｅｔｏ（（）融解域５５
〜６０′ｃを示した。

実施例６ 実施例１と同様にしてｄｇ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボン酸５．　Ｏｙカラ５．２９ノｄｅ
−２，２，’−’）ｌ　チルシクロプロパン−１−カル
ボン酸クロライドを得た。

１００　ｍｌのフラスコにｄ−メントール５６２と塩化
メチレン２５２とピリジン４．３２を加え実施例１と同
様にして５．０７のＬ記酸クロライドと５．０７の塩化
メチレンの混合液を反応させ８．３９のｄｅ−２，２−
ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸−ｄ−メンチ
ルエステルを街だ。このものの沸点は６８〜７２℃１０
．１πｍＨ９、融解域５４〜６１℃旋光度〔α〕”　＋
６０．２゜（ｃ＝ｌ、Ｑ、ＥｔＯＨ）　であった。

実施例７ 実施例６で得たｄｅ−２，２−ジメチルシクロプロパン
−１−カルボン１−ｄ−メンチルエステル６．０７を用
いて実施例２と同様にしてｎ−ヘキサンから分別結晶化
したところ、２．０７のｅ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボン酸−ｄ−メンチルエステルが得ら
れ、このものの光学異性体比率は６：ｄ（該カルボン酸
部分の光学活性）＝９７．０：３．０であった。またρ
液は２４．４　：　７５．６であった。このものを再度
ｎ−ヘキサンより再結晶したところ、光学異性体比率が
９９．８：０．２のｅ−２゜２−ジメチルシクロプロパ
ン−１−カルボン酸−ｄ−メンチルエステルが得られｔ
こ。

このものの融点は７４〜７５．５℃、旋光度は〔α１２
６−１．．２°（ｃ−４，ｏ、ＥｔｏＩ］）　であつｌ
） ｒこ。

欠施例８ ｄｅ−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン
酸−ｅ−メンチルエステル２７７を室温で８．０　ｍｌ
の３０％メタノール水溶液を加えてかきまぜたのち吸引
濾過しｔこ。

合わせた。結晶部の得蔽は１．２７であり、このものの
がスクロマトグラフィーによる光学異性体比率（該カル
ボン酸部分の光学活性）　ハｄ　：　（Ｊ　＝　９５．
４　：　４．６　テアツｆ：。

諷液を濃縮すると、油状物１．５ｇが得られた。このも
ののがスクロリトグラフイーによる該カルボン酸の光学
異性比率はｄ：ｅ＝１３．７：８６．３であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 で示される２、２−ジメチルシクロプロパン−１−カル
   ボン酸−光学活性メンチルエステル混合物をクロマト処
   理もしくは分別再結晶処理して各光学異性体に分離し、
   所望によっては加水分解することにより、式 （式中、ｋは水素原子または光学活性メンチル基をあら
   れす。） で示される光学活性カルボン酸またはその光学活性メン
   チルエステルを取得することを特徴とする該カルボン酸
   誘導体の光学分割法。 （２１２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン
   酸−光学活性メンチルエステルが４−メントーＩんエス
   テルである特許請求の範囲第１項記載の光学分割法。 （３）式 で示される２、２−ジメチルシクロプロパン−１−カル
   ボン酸−光学活性メンチルエステル混合物をクロマト処
   理もしくは分別再結晶処理することにより一方の光学活
   性体のエステルを分別した後、残る対掌体エステルをア
   　３゜ルカリ金属アルコラード、アルカリ金属およびア
   ルカリ金属水素化物から選ばれた塩基によってラセミ化
   し、再度それをクロマト処理もしくは分別結晶化して各
   光学異性体に分離し、所望によっては加水分解すること
   により、式 （式中、ｋは水素原子または光学活性メンチル基をあら
   れす。） で示される光学活性カルボン酸またはその光学活性メン
   チルエステルを取得することを特徴とする該カルボン酸
   誘導体の光学分割法。 （４）２．２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン
   酸−光学活性メンチルエステルがｅ−メントー彪エステ
   ルである特許請求の範囲第３項記載の光学分割法。