KR20020093083A

KR20020093083A - 신규한 완효성 베타모사체, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도

Info

Publication number: KR20020093083A
Application number: KR1020027014388A
Authority: KR
Inventors: 슈롬쿠르트; 발란트알렉산더; 보충카를-하인츠; 숄렌베르거헤르만
Original assignee: 베링거 잉겔하임 파르마 카게
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-14
Publication date: 2002-12-12
Also published as: MXPA02010179A; US20050137242A1; EP1305300A1; BR0110331A; PL362868A1; US20020022625A1; YU79502A; CA2405745A1; IL152140A0; WO2001083462A1; AU5629301A; HUP0300832A2; SK15382002A3; CN1426401A; CZ20023537A3; EE200200602A; AR035637A1; NO20025133D0; JP2003533448A; HRP20020845A2

Abstract

본 발명은 화학식 1의 베타모사체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 베타모사체의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

화학식 1

상기 화학식에서,

R¹은 그룹[여기서, R³은 메톡시에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질을 의미하고, R⁴는 수소를 의미하거나, R³및 R⁴는 함께 -CO-CH₂-O- 브릿지(여기서, 상기 브릿지의 카보닐 그룹은 질소에 결합되어 있다)를 의미한다]를 의미하며,

R²는(여기서, R⁵는 디메틸아미노, 메톡시 또는 부톡시를 의미한다) 및(여기서, X는 질소 또는 탄소를 의미하며, R⁶은, X가 질소를 의미하는 경우 메톡시페닐을 의미하거나, X가 탄소를 의미하는 경우 X에 또한 연결되어있는 융합된 페닐 환을 의미한다)으로부터 선택되는 그룹을 의미한다.

Description

신규한 완효성 베타모사체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments}

베타모사체(β-아드레날린성 물질)는 선행 분야로부터 공지되어 있다. 이는 다양한 치료학적 용도로서 사용될 수 있다.

질병을 약물 치료하는 경우, 흔히 활성 지속시간이 긴 약제를 제조하는 것이바람직하다. 일반적으로, 이는 치료 효과를 달성하는데 필요한 체내 활성 물질의 농도가 약물을 반복적으로 빈번하게 투여할 필요없이 보다 장시간에 걸쳐 유지되는 것을 보장한다. 보다 긴 시간 간격으로 활성 물질을 투여하는 것은 또한 환자의 안위에 상당히 기여한다.

본 발명은 보다 긴 활성 지속시간을 특징으로 하여 활성이 보다 오래 지속되는 약제학적 조성물을 제조하는데 사용할 수 있는 베타모사체를 제조하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 베타모사체(betamimetics), 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

상기 화학식에서,

R¹및 R²는 청구항 및 명세서에서 기술한 의미를 가질 수 있다.

놀랍게도, 상기 명시한 목적이 화학식 1의 화합물에 의해 해결된다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.

화학식 1

상기 화학식에서,

R¹은 그룹[여기서, R³은 메톡시에 의해 임의로 치환될 수 있는벤질을 의미하고, R⁴는 수소를 의미하거나, R³및 R⁴는 함께 -CO-CH₂-O- 브릿지(여기서, 상기 브릿지의 카보닐 그룹은 질소에 결합되어 있다)를 의미한다]를 의미하며,

R²는(여기서, R⁵는 디메틸아미노, 메톡시 또는 부톡시를 의미한다) 및(여기서, X는 질소 또는 탄소를 의미하며, R⁶은, X가 질소를 의미하는 경우 메톡시페닐을 의미하거나, X가 탄소를 의미하는 경우 X에 또한 연결되어 있는 융합된 페닐 환을 의미한다)으로부터 선택되는 그룹을 의미한다.

화학식 1의 바람직한 화합물은

R¹이및로부터 선택되는 그룹을 의미하고,

R²가,,,및로부터 선택되는 그룹을 의미하는 화합물이다.

R¹이및로부터 선택되는 그룹을 의미하고,

R²가,및로부터 선택되는 그룹을 의미하는 화합물이 특히 바람직하다.

R¹이 그룹[여기서, R³및 R⁴는 함께 -CO-CH₂-O-브릿지(여기서, 상기 브릿지의 카보닐 그룹은 질소에 결합되어 있다)를 의미한다]를 의미하고,

R²가(여기서, R⁵는 디메틸아미노, 메톡시 또는 부톡시를 의미한다) 및(여기서, X는 질소 또는 탄소이며, R⁶은, X가 질소를 의미하는 경우 메톡시페닐을 의미하거나, X가 탄소를 의미하는 경우 X에 또한 연결되어 있는 융합된 페닐 환을 의미한다)으로부터 선택되는 그룹을 의미하는 화학식 1의 화합물이 본 발명에 따라서 특히 중요하다.

화학식 1의 바람직한 화합물은

R¹이를 의미하고,

R²가,,및로부터 선택되는 그룹을 의미하는 화합물이다.

R¹이 그룹(여기서, R³은 메톡시에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질을 의미하고, R⁴는 수소를 의미한다)를 의미하고,

R²가 그룹(여기서, X는, 질소 또는 탄소를 의미하고, R⁶은, X가 질소를 의미하는 경우 메톡시페닐을 의미하거나 X가 탄소를 의미하는 경우 X에 또한 연결되어 있는 융합된 페닐 환을 의미한다)를 의미하는 화학식 1의 화합물이다.

본 발명에 따라 매우 중요한 것은 다음의 화학식 1의 화합물이다:

1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올,

1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 또는

1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올.

본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물에서, R₁은 그룹를 의미할 수 있으며 바람직하게는 그룹및중의 하나를 의미한다.

본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 중에서, 상기 언급한 그룹 R₁의 하이드록실 그룹이 아미노 치환체에 대해 오르토 또는 메타 위치에 존재하는 화합물이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, 하이드록실 그룹은 아미노 그룹에 대해 오르토 위치에 존재한다.

본 발명은 임의로 개개의 광학 이성체 형태, 개개의 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물 형태 뿐만 아니라, 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 상응하는 산 부가염 형태, 예를 들어, 하이드로할산(예: 염산 또는 브롬화수소산) 또는 유기산(예: 아세트산, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산)과의 산 부가염 형태의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.

상기 언급한 산 부가염 중에서, 본 발명에 따라서 염산, 메탄설폰산 및 아세트산의 염이 특히 바람직하다.

본 발명에 따르는 화합물은 하기에서 기술하는 바와 같이, 선행 분야에 이미 공지되어 있는 공정과 부분적으로 유사하게 제조할 수 있다(반응식 1).

반응식 1:

임의로 수화물 형태로 존재할 수 있는 적합하게 치환된 알데히드(2)로부터 출발하여, 아민(3)으로 반응을 수행하여 화학식 4의 쉬프(Schiff) 염기를 형성시킨다. 쉬프 염기의 형성방법은 선행 분야에 공지되어 있다. 이들 쉬프 염기는 최종적으로 환원되어 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 형성한다. 이러한 환원은 예를 들어, 수소화붕소산나트륨형의 금속 염 수소화물을 사용하여 공지된 표준 방법과 유사하게 수행할 수 있다. 보호 그룹(예: 벤질 보호 그룹)을 사용하는 것이 필수적일 수 있다. 이의 용도 및 후속적 제거는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.

하기에서 기술하는 합성의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 이는 하기에서 예시로서 본 발명을 기술하는 본 목적으로 제한함이 없이, 단지 본 발명을 추가로 예시하는 공정의 실시예로서만 이해되어야 한다.

실시예 1: 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올:

쉬프 염기(화학식 4의 화합물)의 제조

[2H-5-벤질옥시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-글리옥살 수화물 19.1g(0.058mol)을 에탄올 250㎖ 및 3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아민 9.6g(0.05mol)의 70℃로 가열된 용액에 첨가하고 15분 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 침전된 결정을 흡인 여과하고 건조시킨다. 수율: 24g=이론치의 99%; 융점: 201 내지 204℃.

쉬프 염기의 환원에 의한 1-[2n-5-벤질옥시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]-에탄올의 수득:

쉬프 염기(0.0495mol) 24g을 에탄올 120㎖/디옥산 120㎖의 혼합물 속에 현탁시키고, 10 내지 20℃에서 30분 이내에 NaBH₄2g과 합하고 1시간 동안 교반한다. 아세톤 10㎖을 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 300㎖으로 희석하고, 에틸 아세테이트 상을 물 약 200㎖으로 2회 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 증류 제거한다. 진한 염산으로 산성화시켜 알콜/아세톤으로 디하이드로클로라이드를 잔사로부터 분리하고 흡인 여과한다. 수율:17.5g= 이론치의 62.6%; 융점= 180 내지 185℃.

보호 그룹의 분해에 의한 표제 화합물의 수득:

앞서 수득한 벤질 화합물 3.5g(0.0066mol)을, 실온 및 정상압에서 Pd/C 0.5g을 첨가하여 메탄올 75㎖ 속에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과하고, 여과액을 증발시키고 스크리닝하고, 침전된 결정을 분리 제거한다. 수율:2.4g=이론치의 82.8%; 융점:216 내지 218℃(하이드로클로라이드).

실시예 2: 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올:

본 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 유사하게 제조한다. 융점:189 내지 190℃(메탄설포네이트).

실시예 3: 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올:

본 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 유사하게 제조한다. 융점:154 내지 155℃(아세테이트).

실시예 4: 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올:

본 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 유사하게 제조한다. 융점:202 내지 205℃(하이드로클로라이드).

실시예 5:1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올:

본 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 유사하게 제조한다. 융점:175 내지179℃(하이드로클로라이드).

확인된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 치료학적 분야에서의 광범위한 용도를 특징으로 한다. 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 바람직하게는 이의 약제학적 활성을 기초로 하여 베타모사체로서 사용될 수 있는 용도가 특히 언급되어야 한다. 이는 예를 들어, 기관지 천식(기관지 근육의 이완)의 치료, COPD의 염증 성분의 치료, 산파술에서 조산의 억제(진통용해), 방실차단의 경우 심장의 동율동(洞律動)의 복구와 서맥성 심박 질환의 교정(항부정맥제), 순환성 쇽(혈관확장 및 심장-시간 용적의 증가)의 치료 뿐만 아니라 소양증 및 피부 염증의 치료를 포함한다.

화학식 1의 화합물은 그 자체로 또는 본 발명에 따르는 화학식 1의 기타 활성 물질과 함께 사용할 수 있다. 경우에 따라, 화학식 1의 화합물은 기타 약리학적 활성 물질과 함께 사용할 수도 있다. 이는 특히 항콜린제, 가능한 기타 베타모사체, 항알레르기제, PAF 길항제, 류코트리엔 길항제 및 스테로이드 뿐만 아니라 활성 물질의 배합물일 수 있다.

언급할 수 있는 항콜린제의 예로는 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드 및 특히 티오트로피움 브로마이드가 포함된다. 추가의 활성 물질로서 트로피움 브로마이드와 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 함유하는 약물 배합물이 본 발명에 따라서 특히 바람직하다. 당해 배합물은 천식 또는 COPD, 특히 COPD를 치료하는데 특히 중요하다.

화학식 1의 화합물의 투여용으로 적합한 제제로는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 좌제 또는 용제 등이 포함된다. 약제학적 활성 화합물(들)의 합량은 전체 조성 중의 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 범위이어야 한다. 적합한 정제는 예를 들어, 활성 성분(들)을 공지된 부형제, 예를 들어, 불화성 희석제(예: 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스), 붕해제(예: 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예: 전분 또는 젤라틴), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 활석) 및/또는 방출을 지연시키는 제제(예: 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트)와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층을 포함할 수 있다.

따라서, 제피정은 당해 정제와 유사하게 제조된 코어를 피복함으로써, 정제 피복제용으로 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들어, 콜리돈 또는 셸락, 아라비아 고무, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 제조할 수 있다. 서방출을 달성하거나 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 구성될 수도 있다. 유사하게 정제 피복제는 가능하게는 당해 정제용으로 상기 언급한 부형제를 사용하여, 서방출을 달성하기 위한 다수의 층으로 이루어질 수 있다.

본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서제는 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제 및 풍미 증강제(예: 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 풍미제)와 같은 감미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 습윤제(예: 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물) 또는 방부제(예: p-하이드록시벤조에이트)를 함유할 수 있다.

용제는 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 통상의 방식으로, 예를 들어, 등장제, 방부제(예: p-하이드록시벤조에이트) 또는 안정화제(예: 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염)를 첨가함으로써 제조하며, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들어, 유기 용매를 용해제 또는 용해 보조제로서 임의로 사용하고 주사 바이얼 또는 앰풀 또는 주입 병으로 옮길 수 있다.

하나 이상의 활성 성분 또는 활성 성분의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들어, 활성 물질을 불활성 담체(예: 락토스 또는 솔비톨)와 혼합하고 이를 젤라틴 캡슐내에 충전하여 제조할 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들어, 당해 목적을 위해 제공된 담체(예: 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체)와 혼합하여 제조할 수 있다.

사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들어, 물, 또는 파라핀(예: 석유 분획), 식물성 오일(예: 땅콩 기름 또는 참기름), 일작용성 또는 다작용성 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤)과 같은 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 또는 천연 무기질 분말(예: 카올린, 점토, 활석, 초크), 합성 무기질 분말(예: 고분산 규산 및 실리케이트), 당(예: 사당수수, 락토스 및 글루코스), 유화제(예: 리그닌, 설파이트 폐액, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피로리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 담체가 포함된다.

제제는 천식 또는 COPD의 치료시에 통상의 방법, 바람직하게는 흡입에 의해 투여한다. 경구 투여의 경우, 정제는 물론 상기 언급한 담체 이외에, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제와 함께 전분, 바람직하게는 감자전분 및 젤라틴 등과 같은 다양한 첨가제를 함유할 수 있다. 게다가, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제를 타정 공정 동안 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁제의 경우에 활성 물질을 상기 언급한 부형제 이외의 다양한 풍미 증강제 또는 착색제와 배합할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물의 투여량은 자연히 투여 방법 및 치료될 질병에 따라 크게 좌우된다. 흡입에 의해 투여하는 경우, 화학식 1의 화합물은 심지어 ㎍ 범위의 투여량에서도 높은 효능을 특징으로 한다. 화학식 1의 화합물은 또한 ㎍ 범위 이상에서 효과적으로 사용될 수 있다. 따라서 투여량은 예를 들어 그램 범위일 수 있다.

다음의 제형 실시예는 본 발명의 범주를 제한함이 없이 본 발명을 예시한다.

약제학적 제형의 실시예

(A)

정제	정제당
활성 물질	100mg
락토스	140mg
옥수수 전분	240mg
폴리비닐피롤리돈	15mg
마그네슘 스테아레이트	5mg
	500mg

미분된 활성 물질, 락토스 및 소량의 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝한 다음, 물중 폴리비닐피롤리딘의 용액으로 습윤화시키고, 혼련하고 습윤-과립화시키고 건조시킨다. 과립, 잔류 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝하고 함께 혼합한다. 혼합물을 압착하여 적합한 모양과 크기의 정제를 제조한다.

(B)

정제	정제당
활성 물질	80mg
락토스	55mg
옥수수 전분	190mg
미정질 셀룰로스	35mg
폴리비닐피롤리돈	15mg
나트륨-카복시메틸 전분	23mg
마그네슘 스테아레이트	2mg
	400mg

미분된 활성물질, 소량의 옥수수 전분, 락토스, 미정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 스크리닝하고 잔류 옥수수 전분 및 물로 후처리하여 과립을 형성시키고, 이를 건조 및 스크리닝한다. 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합하고, 혼합물을 압착시켜 적합한 크기의 정제를 형성시킨다.

(C)

앰풀 용액
활성 물질	50mg
염화나트륨	50mg
주사용수	5㎖

활성 물질을 물 자체의 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5의 물속에 용해시키고 염화나트륨을 첨가하여 등장성이 되도록 한다. 수득된 용액을 여과하여 발열원을 제거하고 여과액을 멸균 조건하에 앰풀로 옮긴 다음, 이를 멸균시키고 융합시켜 밀봉한다. 당해 앰풀은 활성 물질 5mg, 25mg 및 50mg을 함유한다.

(D)

계량 에어로졸
활성 물질	0.005
소르비탄 트리올레이트	0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및 디플루오로디클로로메탄 2:3	100이 되도록 하는 적량

현탁액을 계량 밸브가 장착된 통상의 에어로졸 용기로 옮긴다. 바람직하게는, 스프레이당 현탁액 50㎕이 전달된다. 활성 물질은 경우에 따라 보다 고 투여량(예: 0.02중량%) 중에 존재할 수도 있다.

(E)

용액(mg/100㎖)
활성 물질	333.3mg
티오트로피움 브로마이드	333.3mg
벤잘코늄 클로라이드	10.0mg
EDTA	50.0mg
HCl(1N)	pH 3.4가 되도록 하는 적량

상기 용액은 통상의 방식으로 제조할 수 있다.

(F)

흡입가능한 분말
활성 물질	6㎍
티오트로피움 브로마이드	6㎍
락토스 일수화물	25mg가 되도록 하는 적량

상기 흡입가능한 분말은 개개의 성분을 함께 혼합함으로써 통상의 방식으로 제조한다.

Claims

화학식 1의 화합물.

화학식 1

상기 화학식에서,

R¹은 그룹[여기서, R³은 메톡시에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질을 의미하고, R⁴는 수소를 의미하거나, R³및 R⁴는 함께 -CO-CH₂-O-브릿지(여기서, 상기 브릿지의 카보닐 그룹은 질소에 결합되어 있다)를 의미한다]를 의미하며,

R²는(여기서, R⁵는 디메틸아미노, 메톡시 또는 부톡시를 의미한다) 및(여기서, X는 질소 또는 탄소를 의미하며, R⁶은, X가 질소를 의미하는 경우 메톡시페닐을 의미하거나, X가 탄소를 의미하는 경우 X에 또한 연결되어 있는 융합된 페닐 환을 의미한다)으로부터 선택되는 그룹을 의미한다.
제1항에 있어서, R¹이및로부터 선택되는 그룹을 의미하고,

R²가,,,및로부터 선택되는 그룹을 의미하는 화학식 1의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이및로부터 선택되는 그룹을 의미하고,

R²가,및로부터 선택되는 그룹을 의미하는 화학식 1의 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 그룹[여기서, R₃및 R₄는 함께 -CO-CH₂-O-브릿지(여기서, 상기 브릿지의 카보닐 그룹은 질소에 결합되어 있다)를 의미한다]를 의미하고,

R²가(여기서, R⁵는 디메틸아미노, 메톡시 또는 부톡시를 의미한다) 및(여기서, X는 질소 또는 탄소를 의미하고, R⁶은, X가 질소를 의미하는 경우 메톡시페닐을 의미하거나, X가 탄소를 의미하는 경우 X에 또한 연결되어 있는 융합된 페닐 환을 의미한다)로부터 선택되는 그룹을 의미하는 화학식 1의 화합물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이를 의미하고,

R²가,,및로부터 선택되는 그룹을 의미하는 화학식 1의 화합물.
제1항에 있어서,

R¹이 그룹(여기서, R³은 메톡시에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질을 의미하고, R⁴는 수소를 의미한다)를 의미하고,

R²가 그룹(여기서, X는 질소 또는 탄소를 의미하고, R⁶은, X가 질소를 의미하는 경우 메톡시페닐을 의미하거나 X가 탄소를 의미하는 경우 X에 또한 연결되어 있는 융합된 페닐 환을 의미한다)를 의미하는 화학식 1의 화합물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 R¹의 하이드록시 그룹이 아미노 그룹에 대해 오르토 또는 메타 위치에 존재하는 화학식 1의 화합물.
1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올.
1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올.
1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개개의 광학 이성체 형태, 개개의 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물 형태 및 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 이의 상응하는 산 부가염 형태의 화학식 1의 화합물.
약제로서 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
베타모사체(betamimetics)가 치료 효과를 가질 수 있는 질병 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
기관지 천식(기관지 근육의 이완)의 치료, COPD에서 염증 성분, 산파술에서 분만의 조기 개시(진통용해), 방실 차단과 서맥성 심박 질환(항부정맥제), 순환성 쇽(혈관확장 및 심장 시간 용적의 증가), 소양증 및 피부 염증의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
활성 물질로서, 임의로 통상의 부형제 및/또는 담체와 배합된 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 제제.
제15항에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 이외에, 항콜린제, 베타모사체, 항알레르기제, PAF 길항제, 류코트리엔 길항제 및 스테로이드 중에서 선택되는 하나 이상의 기타 활성 물질을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제16항에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 이외에 활성 물질로서 티오트로피움 브로마이드를 함유하는 약제학적 제제.