-
Die vorliegende Erfindung betrifft
ein neues, langwirksames Betamimetikum, Verfahren zu dessen Herstellung
sowie dessen Verwendung als Arzneimittel.
-
Hintergrund der Erfindung
-
Betamimetika (β-adrenerge Substanzen) sind
aus dem Stand der Technik bekannt. Sie können in einer Vielzahl von
therapeutischen Anwendungsgebieten sinnvoll eingesetzt werden.
-
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen
ist es häufig
wünschenswert,
Arzneimittel mit einer längeren
Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch wird in der Regel gewährleistet,
daß die
zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration
des Wirkstoffs im Organismus über
einen längeren
Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des
Arzneimittels durchführen
zu müssen.
Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in
hohem Maße
zum Wohlbefinden des Patienten bei.
-
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die durch eine längere Wirkdauer
gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln
mit längerer
Wirksamkeit Verwendung finden können.
-
Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
-
Überraschenderweise
wurde gefunden, daß die
vorstehend genannte Aufgabe durch die Verbindung der allgemeinen
Formel 1 gelöst
wird.
-
Dementsprechend betrifft die vorliegende
Erfindung eine Verbindung der Formel 1
gegebenenfalls in Form der
einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren
oder Racemate, in Form der freien Base oder der pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze
mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, sowie gegebenenfalls
in Form der davon gebildeten Hydrate oder Solvate. Wird die Verbindungen
der Formel 1 in enantiomerenreiner Form eingesetzt, ist das R-Enantiomer
erfindungsgemäß bevorzugt.
-
Unter pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalzen
werden erfindungsgemäß solche
Salze verstanden, die ausgewählt
sind aus den Salzen der Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Methansulfonsäure,
Ameisensäure,
Essigsäure,
Fumarsäure,
Maleinsäure,
Bernsteinsäure,
Milchsäure,
Zitronensäure,
Weinsäure,
und Derivaten der Sulfamidsäure,
wobei die Salze der Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Ameisensäure,
Essigsäure
und Derivaten der Sulfamidsäure besonders
bevorzugt sind.
-
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
kann in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen
erfolgen. Eine beispielhafte Vorgehensweise ist schematisch in Schema
1 skizziert.
-
Ausgehend vom Amid der Formel a wird
durch Hofmann-Umlagerung das Amin b erhalten, welches durch Umsetzung
mit einem geeigneten Pyridinderivat, vorzugsweise mit einem Halogen-substituierten
Pyridinderivat, besonders bevorzugt mit 2-Brompyridin, die Verbindung
c erhalten. Letztere läßt sich
ebenfalls unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Acetylierungsverfahren
in die Verbindung d überführen.
-
Die Verbindung der Formel f, die
unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren aus dem
entsprechenden 2-Acetamid-phenol e erhalten werden kann, wird sodann
in Analogie zu im Stand der Technik bekannten Verfahren in das Halbacetal
j überführt. Letzteres
ist in situ aus dem korrespondierenden Aldehyd durch Umsetzung mit
Ethanol erhältlich.
Aus dem Halbacetal j wird nach Umsetzung mit dem Amin d die Verbindung
k erhalten. Diese Umsetzung umfaßt nach Bildung der Schiffschen
Base die Reduktion der Iminbindung sowie der Carbonylfunktion. In
den letzten Schritten der Synthese erfolgt die Deblockierung der Aminofunktion
zu l sowei die Abspaltung der Benzylschutzgruppe zu 1.
-
-
Dem Intermediat der Formel j kommt
für die
Synthese der vorliegenden Erfindung eine besondere Bedeutung zu.
Aus diesem Grunde zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung
auf die Verbindung der Formel j als solches.
-
Insofern das Intermediat der Formel
j aus dem entsprechenden Aldehyd der Formel j' erhalten wird, zielt ein weiterer Aspekt
der vorliegenden Erfindung auf das Intermediat der Formel j'
als solches.
-
Für
die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindung ebenfalls bedeutsam
sind die Intermediate der Formeln k und l. Entsprechend betrifft
die vorliegende Erfindung ferner die Intermediate k und l als solches.
-
Wie gefunden wurde, zeichnet sich
die Verbindung der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten
auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten,
für welche die
erfindungsgemäße Verbindung
der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum
zur Anwendung gelangen kann.
-
Dies sind beispielsweise die Therapie
des Bronchialasthmas (üblicherweise
reizinduzierter, anfallsweiser Bronchialspasmus mit Schleimhautschwellung
und vermehrter Schleimproduktion), die Behandlung der COPD (chronisch
obstruktive Bronchitis), die Hemmung verfrüht einsetzender Wehen und eines
drohenden Aborts in der Geburtshilfe (Tokolytikum), die Wiederherstellung
des Sinusrhythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block sowie die Behebung
bradykarder Herzrhythmusstörungen
(Antiarrhythmikum), die Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung
und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreiz
und Entzündungen
der Haut.
-
Bevorzugt findet die Verbindung der
Formel 1 Anwendung bei der Behandlung von Asthma oder COPD.
-
Die Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 kann allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch
aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden.
-
Es handelt sich hierbei insbesondere
um Anticholinergika, gegebenenfalls andere Betamimetica, Antiallergika,
PDE IV-Inhibitoren, PAF-Antagonisten, Leukotrien-Antagonisten und Corticosteroiden sowie
Wirkstoffkombinationen davon.
-
Als Beispiele für Anticholinergika sind zu
nennen das Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und insbesondere
das Tiotropiumbromid.
-
Arzneimittelkombinationen die neben
der erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel 1 das Tiotropiumbromid, gegebenenfalls in Form eines
seiner Solvate oder Hydrate, als weiteren Wirkstoff enthalten sind erfindungsgemäß besonders
bevorzugt. Besonders bevorzugt gelangt Tiotropiumbromid in Form
seines Monohydrats, insbesondere in Form seines kristallinen Monohydrats,
zur Anwendung. Dieses kristalline Monohydrat ist detailliert in
der WO 02/30928 beschrieben.
-
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
werden unter Corticosteroiden, die gegebenenfalls in Kombination
mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen
verstanden, die ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone,
Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide, Rofleponide und
Dexametasone. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung
die Corticosteroide ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone,
Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide und Dexametasone,
wobei hier dem Budesonid, Fluticasone, Mometasone und Ciclesonide,
insbesondere dem Budesonid und dem Fluticason eine besondere Bedeutung
zukommt. Gegebenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung
statt der Bezeichnung Corticosteroide auch nur die Bezeichnung Steroide
verwendet. Eine Bezugnahme auf Steroide schließt im Rahmen der vorliegenden
Erfindung eine Bezugnahme auf Salze oder Derivate, die von den Steroiden
gebildet werden können,
mit ein. Als mögliche
Salze oder Derivate werden beispielsweise genannt: Natriumsalze, Sulfobenzoate,
Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate,
Palmitate, Pivalate oder Furoate. Gegebenenfalls können die
Corticosteroide auch in Form ihrer Hydrate vorliegen.
-
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
werden unter Dopamin-Agonisten, die gegebenenfalls in Kombination
mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen
verstanden, die ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin,
Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid
und Viozan. Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung
Dopamin-Agonisten als Kombinationspartner mit der Verbindung der
Formel 1 eingesetzt, die ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Pramipexol, Talipexol und Viozan,
wobei Pramipexol eine besondere Bedeutung zukommt. Eine Bezugnahme
auf die vorstehend genannten Dopamin-Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden
Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch
verträgliche
Säureadditionssalze
und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologich verträglichen
Säureadditionssalzen,
die von den vorstehend genannten Dopaminagonisten gebildet werden
können,
werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die
ausgewählt
aus den Salzen der Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Methansulfonsäure,
Essigsäure,
Fumarsäure,
Bernsteinsäure,
Milchsäure,
Zitronensäure,
Weinsäure
und Maleinsäure
sind.
-
Als Beispiel für Antiallergika, die erfindungsgemäß mit der
Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien
genannt Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin,
Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin,
Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin,
Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin
und Meclozin. Bevorzugte Antiallergika, die im Rahmen der vorliegenden
Erfindung in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz
gelangen können,
sind ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin,
Levocabastin, Loratadin, Ebastin, Desloratidin und Mizolastin wobei
Epinastin und Desloratidin besonders bevorzugt sind. Eine Bezugnahme
auf die vorstehend genannten Antiallergika schließt im Rahmen
der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls
existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
-
Als Beispiel für PDE-IV-Inhibitoren, die erfindungsgemäß mit der
Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien
genannt Verbindungen, die ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo,
Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A und AWD-12-281.
Bevorzugte PDE-IV-Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo und AWD-12-281, wobei AWD-12-281
als Kombinationspartner mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel 1
besonders bevorzugt ist. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten
PDE-IV-Inhibitoren schließt
im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls
existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter
den physiologisch verträglichen
Säureadditionssalzen,
die von den vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren gebildet werden
können,
werden erfindungsgemäß pharmazeutisch
verträgliche
Salze verstanden, die ausgewählt
aus den Salzen der Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Methansulfonsäure,
Essigsäure,
Fumarsäure,
Bernsteinsäure,
Milchsäure,
Zitronensäure,
Weinsäure oder
Maleinsäure
sind. Erfindungsgemäß bevorzugt
sind in diesem Zusammenhang die Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Methansulfonat.
-
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation
der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln,
Zäpfchen,
Lösungen,
Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen) sollte
jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50
Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten
können
beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen,
beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln,
wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln,
wie Maisstärke
oder Alginsäure,
Bindemitteln, wie Stärke
oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder
Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die
Tabletten können
auch aus mehreren Schichten bestehen.
-
Entsprechend können Dragees durch Überziehen
von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise
in Drageeüberzügen verwendeten
Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum,
Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung
eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann
der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann
auch die Drageehülle
zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen,
wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet
werden können.
-
Säfte
der erfindungsgemäßen Wirkstoffe
beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel,
wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel,
z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie
können
außerdem
Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen
mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
-
Lösungen
werden in üblicher
Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln,
wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der
Ethylendiamintetraessigsäure,
gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln,
wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel
gegebenenfalls organische Lösungsmittel
als Lösevermittler
bzw. Hilflösungsmittel
eingesetzt werden können,
hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen
abgefüllt.
-
Die eine oder mehrere Wirkstoffe
beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise
hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie
Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
-
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise
durch Vermischen mit dafür
vorgesehenen Trägermitteln,
wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol
beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
-
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise
Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel,
wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen
Ursprungs (z.B. Erdnuß-
oder Sesamöl),
mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin),
Trägerstoffe
wie z.B. natürliche
Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische
Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B.
Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen,
Methylcellulose, Stärke
und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat,
Talkum, Stearinsäure
und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
-
Im Falle der oralen Anwendung können die
Tabletten selbstverständlich
außer
den genannten Trägerstoffen
auch Zusätze,
wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen
mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine
und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden.
Im Falle wäßriger Suspensionen
können
die Wirkstoffe außer
den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern
oder Farbstoffen versetzt werden.
-
Bei der erfindungsgemäß bevorzugten
Applikation der Verbindung der Formel 1 zur Therapie von Asthma
oder COPD werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen
bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare
Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole
oder treibgasfreie Inhalationslösungen
in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff
treibgasfreie Inhalationslösungen
auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die
im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden
im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
-
Erfindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver
können
1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche
Hilfsstoffen enthalten.
-
Ist 1 im Gemisch mit physiologisch
unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser
erfindungsgemäßen Inhalationspulver
die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung
gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide
(z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B.
Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B.
Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe
miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung,
wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber
nicht ausschließlich
in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im
Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat
als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der
erfindungsgemäßen Inhalationspulver
eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen
10 und 150μm,
besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es
sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere
Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1
bis 9μm
beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus
der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter
Wirkstoff 1, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5
bis 10μm, besonders
bevorzugt von 1 bis 5μm,
der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Inhaltionspulver
durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen
der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver
können
mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert
werden.
-
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole
können
1 im Treibgas gelöst
oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole
einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete
Treibgase sind ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan
oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des
Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans.
Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen
derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase
sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und
Mischungen derselben.
-
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole
können
ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive
Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel
zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind
im Stand der Technik bekannt.
-
Die vorstehend genannten treibgashaltigen
Inhalationaerosole können
mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered
dose inhalers) appliziert werden.
-
Ferner kann die Applikation von 1
in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen.
Als Lösungsmittel
kommen hierzu wässrige
oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel
kann ausschließlich
Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der
relative Anteil an Ethanol gegenüber
Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch
bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent
und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen
Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 enthaltenden Lösungen oder
Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von
2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses
pH-Werts können
Säuren
ausgewählt
aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele
für besonders
geeignete anorganische Säuren
sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder
Phosphorsäure.
Beispiele für
besonders geeignete organische Säuren
sind: Ascorbinsäure,
Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder
Propionsäure
und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es
können
auch die Säuren
verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz
bilden. Unter den organischen Säuren
sind Ascorbinsäure,
Fumarsäure
und Zitronensäure
bevorzugt. Gegebenenfalls können
auch Gemische der genannten Säuren
eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften
auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien
oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder
Ascorbinsäure.
Erfindungsgemäß besonders
bevorzugt wird Salzsäure
zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
-
In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls
auf den Zusatz von Editinsäure
(EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als
Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen
beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform
liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg/100 ml,
bevorzugt unter 50 mg/100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/100ml.
Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen
der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.
-
Den treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien
und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien
sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise
Alkohole – insbesondere
Isopropylalkohol, Glykole – insbesondere
Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether,
Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.
Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder
pharmakologisch verträgliche
Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem
(den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel
formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung
zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext
mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest
keine unerwünschte
pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B.
oberflächenaktive
Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester,
wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner,
Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer
der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe,
Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe.
Zu den Zusatzstoffen zählen
auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid
als Isotonantien.
-
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien,
wie beispielsweise Ascorbinsäure,
sofern nicht bereits für
die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole
und ähnliche
im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
-
Konservierungsstoffe können eingesetzt
werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als
Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten,
insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw.
Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten
Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind
vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders
bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.
-
Bevorzugte Formulierungen enthalten
außer
dem Lösungsmittel
Wasser und dem Wirkstoff 1 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat.
-
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
wird auf Natriumedetat verzichtet.
-
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist naturgemäß stark
von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei
inhalativer Applikation zeichnet sich die Verbindung der Formel
1 bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine
hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, läßt sich die
Verbindung der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann
beispielsweise auch im Grammbereich liegen.
-
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden
Erfindung betrifft die vorstehend genannten pharmazeutischen Formulierungen,
gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1,
als solche, besonders bevorzugt die vorstehend genannten inhalativ
applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen.
-
Das nachstehend beschriebene Synthesebeispiel
dient der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung.
Es ist allerdings nur als exemplarische Vorgehensweise zur weitergehenden
Erläuterung
eines beispielhaft möglichen
Zugangs zur erfindungsgemäßen Verbindung
zu verstehen, ohne die Erfindung auf den nachfolgend exemplarisch
beschriebenen Gegenstand zu beschränken. a)
Verbindung der Formel a: Synthesebeispiel:
89 g 2-Nitropropan werden in 150 mL Ethanol gelöst und mit
3,5 mL 33%iger Kaliumhydroxid-Lösung
unter Rückfluss
gerührt.
Es werden 71 g Acrylamid in 150 mL Ethanol gelöst dazugetropft. Die Lösung wird
2 Stunden unter Rückfluss
gerührt.
Anschließend
wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert.
Man erhält
58 g (36% d. Th.) von a. Fp = 74-78°C. b)
Verbindung der Formel b:
-
Zu einer Lösung von 100 mL Wasser und
120 g Natriumhydroxid werden bei 0 °C 30,6 g Brom getropft. Anschließend wird
gemäß Stufe
a hergestelltes Amid a portionsweise zu der Lösung gegeben. Es wird 30 min bei
20°C gerührt und
weitere 60 min bei 60-70°C
gerührt.
Nach dem Abkühlen
werden 100 mL konz. Natriumhydroxid dazugegeben und zweimal mit
je 300 mL Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
destilliert. Der Rückstand
wird in Acetonitril gelöst,
mit etherischer Salzsäure
versetzt und die Kristalle werden abgesaugt. Man erhält 53 g
(63% d. Th.) von b. Fp (Zersetzung) = 268°C. c)
Verbindung der Formel c:
-
108 g Brompyridin werden auf 150°C erwärmt und
bei dieser Temperatur werden 64 g des gemäß Stufe b hergestellten Amins
b zugetropft. Es wird 5 Stunden bei 150-160°C gerührt, anschließend auf
Eiswasser gegeben und mit konz. Ammoniumhydroyid-Lösung alkalisch
gestellt. Man extrahiert zweimal mit Essigester und engt das Lösungsmittel
im Vakauum ein. Der Rückstand
wird fraktionniert destilliert und anschließend aus Toluol auskristallisiert.
Man erhält
46 g (46% d. Th.) von c. Fp = 63-64 °C. d)
Verbindung der Formel d:
-
36 g der Verbindung c werden mit
100 mL Acetanhydrid 2 Stunden bei 80 °C und weiter 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt.
Nicht umgesetztes Anhydrid wird im Vakuum entfernt, der Rückstand
wird auf Eis gegeben und mit Ammoniumhydroxid-Lösung
alkalisch gestellt. Anschließend
wird zweimal mit Essigester extrahiert. Das Lösungsmittel wird entfernt,
der Rückstand
wird in 250 mL Methanol gelöst
und unter Zusatz von katalytischen Mengen Raney-Nickel bei 30°C hydriert.
Das Lösungsmittel
wird im Vakuum destilliert, der Rückstand in Ethanol gelöst und mit
etherischer Salzsäure
versetzt. Man erhält
40 g (90% d. Th.) von d in Form seines Hydrochlorides. Fp = 190°C. e)
Verbindung der Formel e:
-
Zu einer Lösung von 10 L Essigsäureethylester
und 2500 g o-Aminophenol werden unter Rühren innerhalb von 20 min 10
L Acetanhydrid zugegeben. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluss
gerührt.
Beim Abkühlen
kristallisiert die gewünschte
Verbindung aus. Der Rückstand
wird eingeengt und aus Ether erneut auskristallisiert. Man erhält 4202
g (94% d. Th.) von e.
-
f)
Verbindung der Formel f:
-
Zu einer Lösung von 4202 g der Verbindung
e in 21 L Ethylenchlorid werden unter Rühren 6960 g Aluminiumchlorid
portionsweise zugegeben. Dabei sollte die Temperatur nicht über 60°C steigen.
Es wird 2.5 Stunden unter Rückfluss
gerührt.
Das abgekühlte
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegeben. Die ausgefallenen Kristalle
werden abgesaugt, umkristallisiert und anschließend getrocknet. Man erhält 3330
g (79% d. Th.) der gewünschten
Verbindung f. Fp = 228 °C.
-
g)
Verbindung der Formel g:
-
3330 g der Verbindung f werden mit
2460 mL Benzylchlorid, 2845 g Kaliumcarbonat in 13.3 L Dimethylformamid
unter Rückfluss
gerührt.
Nach einer Stunde kühlt
man ab, saugt den organischen Rückstand
ab und wäscht
mit 4 L Essigsäureethylester
nach. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus Isopropanol
kristallisiert. Die Verbindung g wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. h)
Verbindung der Formel h:
-
Zu einer Lösung von 4000 g der Verbindung
g in 20 L Methanol wird unter Rückfluss
innerhalb von 30 min eine Lösung
aus 4000 g Kaliumhydroxid in 4 L Wasser gegeben. Anschließend wird
4 Stunden unter Rückfluss
gerührt.
Man kühlt
ab und die gewünschte
Verbindung h kristallisiert aus der Lösung aus.
-
Die Verbindung h wird ohne weitere
Reinigung umgesetzt. i)
Verbindung der Formel i:
-
Zu 3266 g der in 10 L Pyridin gelösten Verbindung
h tropft man innerhalb von einer Stunden bei 20°C 1866 g Methansulfonsäurechlorid
und rührt
weitere 4 Stunden bei dieser Temperatur. Die Lösung färbt sich dunkelrot. Nach 12
Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung auf 50 L Eiswasser gegeben
und die gewünschte
Verbindung i kristallisiert unter Rühren aus. Die Verbindung i
wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
-
j)
Verbindung der Formel j:
-
Eine Lösung von 48 g der Verbindung
i, 16,65 g Selendioxid und 9.75 mL Wasser werden in 225 mL Dioxan
6 Stunden im Rückfluss
gerührt.
Die Lösung
wird abgekühlt
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird
in 70 mL Ethanol gelöst, über Aktivkohle
filtriert und kristallisiert anschließend aus. Man erhält 42 g
der Verbindung j (76.5% d. Th.).
-
k)
Verbindung der Formel k:
-
10,5 g des gemäß Stufe d hergestellten Amins
d werden mit 14,5 g 2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-1,2-dihydroxy-ethyl)-methylsulfonsäureamid
in 125 mL Ethanol 90 min bei 40-50°C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird
abgekühlt
und 4 g Natriumborhydrid zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird
mit Essigsäure
sauer gestellt, auf Wasser gegeben, mit Ammoniaklösung basisch
gestellt und mit Ethylacetat extrahiert und anschließend das
Lösungsmittel
im Vakuum destilliert. Der Rückstand
wird in Acetonitril gelöst
und mit 1.8 g Oxalsäure versetzt.
Man erhält
15,7 g (67% d. Th.) von k in Form seines Oxalates. Fp = 162-163°C.
-
l)
Verbindung der Formel l:
-
15,6 g der gemäß Stufe k hergestellten Verbindung
k in Form seiner Base werden mit 8,1 g Kaliumhydroxid, 100 mL Ethanol
und 20 mL Wasser zusammengegeben. Es wird zwei Stunden unter Rückfluss
gerührt. Das
Lösungsmittel
wird im Vakuum destilliert und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Es wird
mit konz. Salzsäure
angesäuert
und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt. Anschließend wird
mit 200 mL Essigester extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand
wird in 50 mL Ethanol gelöst
und mit 1,3 g Oxasäure
versetzt. Man erhält
10 g (69% d. Th.) der Verbindung I in Form seines Oxalates. Fp =
181-182°C.
-
m)
Verbindung der Formel 1:
-
9 g der Base gemäß Stufe I erhältlichen
Verbindung I werden in 100 mL Methanol mit 1 g Palladium-Katalysator
(Pd/C 5%) versetzt und bei Raumtemperatur unter Rühren hydriert.
Nach etwa 30 min wird der Katalysator abfiltriert und das Lösemittel
im Vakuum destilliert. Der Rückstand
wird in Acetonitril aufgenommen und kristallisiert nach Animpfen
aus. 5,1 g der Kristalle werden in Ethanol aufgeschlämmt und
mit 0,6 g Ameisensäure
versetzt. Die Verbindung 1 kristallisiert in Form ihres Formiates
aus. Man erhält
5,6 g (88% d. Th.) der Verbindung 1. Fp = 142-144°C.
-
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele
illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem
Umfang zu beschränken: Pharmazeutische
Formulierungsbeispiele A)
| Tabletten | pro
Tablette |
| Wirkstoff | 5
mg |
| Milchzucker | 140
mg |
| Maisstärke | 240
mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 10
mg |
| Magnesiumstearat | 5 mg |
| | 400
mg |
-
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker
und ein Teil der Maisstärke
werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf
man sie mit einer Lösung
von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert
und trocknet.
-
Das Granulat, der Rest der Maisstärke und
das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das
Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt. B)
| Tabletten | pro
Tablette |
| Wirkstoff | 10
mg |
| Milchzucker | 55
mg |
| Maisstärke | 190
mg |
| Mikrokristalline
Cellulose | 35
mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 15
mg |
| Natrium-carboxymethylstärke | 23
mg |
| Magnesiumstearat | 2 mg |
| | 330
mg |
-
Der feingemahlene Wirkstoff, ein
Teil der Maisstärke,
Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon
werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest
der Maisstärke
und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und
gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und
das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten
geeigneter Größe.
C)
Ampullenlösung
| Wirkstoff | 10
mg |
| Natriumchlorid | 50
mg |
| Aqua
pro inj. | 5
ml |
-
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder
gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als
Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert
und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die
anschließend
sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5
mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff. D)
Dosieraerosol
| Wirkstoff | 0,005 |
| Sorbitantrioleat | 0,1 |
| Monofluortrichlormethan
und Difluordichlormethan 2 : 3 | ad
100 |
-
Bei vorstehend aufgeführten Zahlenwerten
handelt es sich um Angaben in Gew.-%. Die Suspension wird in einen üblichen
Aerosolbehälter
mit Dosierventil gefüllt.
Pro Betätigung
werden vorzugsweise 50 μl
Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert
werden (z.B. 0.02 Gew.-%). E)
Lösungen
(in mg/100ml)
| Wirkstoff | 333.3
mg |
| Tiotropiumbromid | 333.3
mg |
| Benzalkoniumchlorid | 10.0
mg |
| EDTA | 50.0
mg |
| HCl
(1N) | ad
pH 3.4 |
-
Diese Lösung kann in üblicher
Art und Weise hergestellt werden.
F)
Inhalationpulver
| Wirkstoff | 6 μg |
| Tiotropiumbromidmonohydrat | 6 μg |
| Lactose
Monohydrat | ad
25 mg |
-
Die Herstellung des Inhaltionspulvers
erfolgt in üblicher
Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.
