MXPA02010179A

MXPA02010179A - Nuevos betamimeticos de larga accion, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.

Info

Publication number: MXPA02010179A
Application number: MXPA02010179A
Authority: MX
Inventors: Kurt Schromm
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-14
Publication date: 2003-04-25
Also published as: BG107120A; CN1426401A; NO20025133D0; YU79502A; HUP0300832A2; AU5629301A; EE200200602A; JP2003533448A; IL152140A0; PL362868A1; NZ522677A; HRP20020845A2; AR035637A1; EA200201056A1; NO20025133L; EP1305300A1; SK15382002A3; US20050137242A1; WO2001083462A1; BR0110331A

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos betamimeticos de la formula general 1 (Ver formula) en donde los radicales R1 y R2 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a un procedimiento para su preparacion, asi como a su empleo como medicamentos.

Description

NUEVOS BETAMIMÉTICOS DE LARGA ACCIÓN, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU EMPLEO COMO MEDICAMENTOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos betamiméticos de fórmula general 1 en donde los radicales R1 y R2 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y la memoria descriptiva, a un procedimiento para su preparación así como a su empleo como medicamentos.

Antecedentes de la invención Los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas ) son conocidos a partir del estado de la técnica. Pueden emplearse de manera conveniente en una pluralidad de sectores de aplicación terapéuticos. Para la terapia medicamentosa de enfermedades es a menudo deseable poner a disposición medicamentos con una REF. 142236 duración prolongada de acción. Con ello, se puede garantizar por norma general que se dé la concentración del principio activo en el organismo, necesaria para conseguir el efecto terapéutico, a lo largo de un espacio de tiempo prolongado, sin tener que realizar una administración del medicamento demasiado periódica y repetida. La aplicación de un principio activo a intervalos de tiempo prolongados coopera, por lo demás, en gran medida al bienestar del paciente. Por lo tanto, es misión de la presente invención poner a disposición betamiméticos que estén caracterizados por una duración prolongada de la acción y, por consiguiente, puedan encontrar utilización para la preparación de medicamentos con una actividad prolongada.

Descripción detallada de la invención Sorprendentemente, se encontró que la misión precedentemente mencionada puede resolverse mediante compuestos de la fórmula general 1. De manera correspondiente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general 1 en donde R1 significa un grupo en donde R3 significa bencilo, que puede estar eventualmente sustituido con metoxi; R4 significa hidrógeno o R3 y R4 significan en común un puente -CO-CH2-0-, estando unido el grupo carbonilo de este puente al nitrógeno, R2 significa un radical elegido de en donde R5 significa dimetilamino, metoxi o butoxi; X significa un nitrógeno o un carbono, R significa, en el caso de que X signifique nitrógeno, metoxifenilo o, en el caso de que X signifique carbono, un anillo de fenilo condensado que está asimismo enlazado a X. Se prefieren compuestos de la fórmula general 1, donde R1 significa un radical elegido de R2 significa un radical elegido de Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula General 1, en donde R1 significa un radical elegido de R significa un radical elegido de De acuerdo con la invención, son de particular importancia compuestos de la fórmula 1, en donde R1 significa un grupo en donde R3 y R4 en común significan un puente -CO-CH2-CO-, estando unido el grupo carbonilo de este puente al nitrógeno, significa un radical elegido de en donde R5 significa dimetilamino, metoxi o butoxi; X significa un nitrógeno o un carbono, R6 significa, en el caso de que X signifique nitrógeno, metoxifenilo o, en el caso de que X signifique carbono, un anillo de fenilo condensado que está asimismo enlazado a X. Se prefieren compuestos de la fórmula general 1, en donde R significa R2 significa un radical elegido de "XX. XX, De importancia del mismo rango de acuerdo con la invención son compuestos de la fórmula 1, en donde R1 significa un grupo en donde R3 significa bencilo, que puede estar eventualmente sustituido con metoxi; R. ' significa hidrßgeno, significa el grupo en donde X significa un nitrógeno o un carbono, R6 significa, en el caso de que X signifique nitrógeno, metoxifenilo o, en el caso de que X signifique carbono, un anillo de fenilo condensado que está asimismo enlazado a X. De sobresaliente importancia de acuerdo con la invención los siguientes compuestos de la fórmula 1: 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1- bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4- -N,N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4- n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol . En los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención, R1 puede representar el grupo y, preferiblemente, representa uno de los grupos De los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención son particularmente preferidos aquellos en los que el grupo hidroxilo en los radicales R1 precedentemente mencionados se encuentra en posición orto o meta con respecto al sustituyente amino. De manera particularmente preferida, el grupo hidroxi se encuentra en posición orto con respecto al radical mino. Son objeto de la invención los respectivos compuestos de fórmula 1, eventualmente en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos - tales como, por ejemplo, sales por adición de ácidos con hidrácidos halogenados - por ejemplo, cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno - o ácidos orgánicos - tales como, por ejemplo, ácido acético, oxálico, fumárico, diglicólico o ácido metanosulfónico . De las sales por adición de ácidos precedentemente mencionadas se prefieren particularmente de acuerdo con la invención las sales del cloruro de hidrógeno, del ácido metanosulfónico y del ácido acético. La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención puede efectuarse, tal como se expresa seguidamente, en parte en analogía a modos de proceder ya conocidos por el estado de la técnica (Esquema de Reacción 1) - Esquema de Reacción 1 : Partiendo de aldehidos 2 adecuadamente sustituidos, que eventualmente también pueden estar presentes en forma de sus hidratos, se consigue la reacción de las aminas 3 para dar las bases de schiff de la fórmula 4. A partir del estado de la técnica son conocidos procedimientos para la formación de bases de Schiff. Estas bases de Schiff se reducen por último en los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención. Esta reducción puede efectuarse, por ejemplo, con hidruros de sales de metales del tipo del borohidruro de sodio, en analogía a procedimientos convencionales conocidos. Eventualmente, puede ser necesario el empleo de grupos protectores (por ejemplo, grupo protector de bencilo) . Su incorporación y separación son conocidas por el experto en la materia por el estado de la técnica. Los ejemplos de síntesis descritos seguidamente sirven para la ilustración más amplia de la presente invención. No obstante, sólo han de entenderse como modos de proceder a título de ejemplo para la explicación más amplia de la invención, sin limitar ésta al objeto descrito a título de ejemplo en lo que sigue.

Ejemplo 1: 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, -benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N, N-dimetilaminofenil) -2-meti1-2-propilamino] etanol : Preparación de la base de Schiff (compuesto de la fórmula 4) A una solución, calentada hasta 70°C, de 250 ml de etanol y 9.6 g (0.05 mol) de 3- (4-N, N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamina se añaden 19.1 g (0.058 mol) de [2H-5-bencil-oxi-3-oxo-4H-l, -benzoxazin-8-il] -glioxal hidrato y se agita durante 15 minutos. Después del enfriamiento, se filtran con succión y se secan los cristales prepipitados . Rendimiento: 24 g = 99% del teórico; p.f = 201-204°C Reducción de la base de Schiff en 1- [2n-5-benciloxi-3-oxo-4H-1, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N, N-dimetilamino-fenil) -2-metil-2-propilamino] -etanol: 24 g de la base de Schiff (0.0495 mol) se suspenden en una mezcla de 120 ml de etanol/120 ml de dioxano y, en el espacio de 30 minutos y a 10-20°C, se mezclan con 2 g de NaBH4 y se agita durante una hora. Después de la adición de 10 ml de acetona, se continúa agitando durante 30 minutos, se diluye con 300 ml de acetato de etilo, la fase en acetato de tilo se lava dos veces con 200 ml de agua, se seca con sulfato de sodio y el disolvente se separa por destilación en vacío. A partir del residuo se aisla el dihidrocloruro con alcohol/acetona mediante acidificación con ácido clorhídrico concentrado y se filtra con succión. Rendimiento: 17.5 g = 62.6% del teórico; p.f. = 180-185°C.

Separación de los grupos protectores para dar el compuesto del enunciado: 3.5 g del compuesto de bencilo precedentemente obtenido (0.0066 mol) se hidrogenan en 75 ml de metanol bajo la adición de 0.5 g de Pd/C a temperatura ambiente y a presión normal. El catalizador se filtra con succión, el filtrado se concentra, se separa por tamizado y los cristales precipitados se separan.

Rendimiento: 2.4 g = 82. 8% del teórico; p . f . = 216-218 °C (hidrocloruro) .

Ejemplo 2 : I .- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l , 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- ( 4-n-butiloxifenil ) -2-metil-2-propilamino] etanol : La preparación del compuesto del enunciado se efectúa en analogía al modo de proceder del Ejemplo 1. P.f. = 189-190°C (metanosulfonato) .

Ejemplo 3: 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4-(1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol: La preparación del compuesto del enunciado se efectúa en analogía al modo de proceder del Ejemplo 1. P.f = 154-155°C (acetato) .

Ejemplo 4 : 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l , 4-benzoxazin-8-il ] -2- [3- ( 4-metoxif enil ) -2-metil-2-propilamino] etanol : La preparación del compuesto del enunciado se efectúa en analogía al modo de preceder del Ejemplo 1. P.f. = 202-205°C (hidrocloruro).

Ejemplo 5: 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2-{4- [3- (4-petoxifenil) -1, 2, 4-triazol-3-il] -2-metil-2-butil-amino } etanol: La preparación del compuesto del enunciado se efectúa en analogía al modo de proceder del Ejemplo 1. P.f. = 175-179°C (hidrocloruro). Tal como se encontró, los compuestos de la fórmula general 1 se distinguen por diversas posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Se han de destacar las posibilidades de aplicación para las que los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención pueden pasar a empleare preferiblemente en virtud de su actividad farmacéutica como betamimético. Estas son, por ejemplo, la terapia del asma bronquial (relajación del músculo bronquial) , el tratamiento del componente inflamatorio en la COPD, la inhibición de contracciones uterinas que se inician en una fase temprana en la obstetricia (tocolisis) , el restablecimiento del ritmo sinusal en el corazón en el caso de un bloqueo atrio-ventricular, así como la eliminación de trastornos bradicárdicos del ritmo del corazón (agente antiarrítmico) , la terapia del choque circulatorio (angiectasia y aumento del tiempo-volumen del corazón) , así como el tratamiento de prurito e irritaciones de la piel. Los compuestos de la fórmula general 1 pueden pasar a emplearse solos o en combinación con otros principios activos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención. Eventualmente, los compuestos de la fórmula general 1 pueden emplearse también en combinación con otros principios farmacológicamente activos. En este caso se trata, en particular, de anticolinérgicos, eventualmente otros betamiméticos, antialérgicos, antagonistas de PAF, antagonistas „ de leucotrienos y esteroides, así como combinaciones de principios activos de los mismos.

Como ejemplos de anticolinérgicos se han de mencionar el bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y, en particular, el bromuro de tiotropio. De acuerdo con la invención, son particularmente preferidas combinaciones de medicamentos que, junto a los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención, contienen el bromuro de tiotropio como otro principio activo. Esta combinación es de particular importancia en el tratamiento del asma o COPD, en particular de COPD. Formas de aplicación adecuadas para la administración de los compuestos de la fórmula 1 son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, etc. La proporción del o los compuestos farmacéuticamente activos debería encontrarse en cada caso en el intervalo de 0.05 a 90% en peso, preferiblemente 0.1 a 50% en peso de la composición total. Correspondientes comprimidos pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura del o de los principios activos con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para conseguir un efecto de depósito tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo). Los comprimidos pueden constar también de varias capas. De manera correspondiente, las grageas pueden prepararse por revestimiento de núcleos, preparados de manera análoga a los comprimidos, con agentes utilizados habitualmente en revestimientos para grageas, por ejemplo colidón o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede constar de varias capas. Del mismo modo, también la envolvente de la gragea puede constar de varias capas para conseguir un efecto de depósito, pudiendo utilizarse los coadyuvantes antes mencionados en el caso de los comprimidos. Zumos de los principios activos o bien combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente aún un agente edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, por ejemplo sustancias aromatizantes tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras tales como p-hidroxibenzoatos .

Las soluciones pueden prepararse de manera habitual, por ejemplo bajo adición de isotonificantes, agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente con utilización de emulsionantes y/o agentes de dispersión, pudiendo emplearse, por ejemplo en la utilización de agua como agente eluyente eventualmente disolventes orgánicos como inductores de disolución o coadyuvantes de disolución y envasarse en frascos para inyección o ampollas o frascos para infusión. Las cápsulas que contienen uno o varios principios activos o bien combinaciones de principios activos pueden prepararse, por ejemplo, mezclando los principios activos con soportes inertes tales como lactosa o sorbita y encapsulándolos en cápsulas de gelatina. Supositorios adecuados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con agentes de soporte previstos para ello tales como grasas neutras o polietilenglicol, o bien sus derivados. Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales como parafinas (por ejemplo, fracciones del petróleo) , aceites de origen vegetal (por ejemplo aceite de cacahuete o de sésamo) , alcoholes monofuncionales o polifuncionales (por ejemplo etanol o glicerol) , sustancias de soporte tales como, por ejemplo, harinas de rocas naturales (por ejemplo caolines, tierras arcillosas, talco, greda) , harinas de rocas sintéticas (por ejemplo ácido silícico muy disperso y silicatos), azucares (por ejemplo sacarosa, lactosa y glucosa) , agentes emulsionantes (por ejemplo lignina, lejías residuales al sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes deslizantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio) . La administración se efectúa de manera habitual, preferiblemente por inhalación en el caso de la terapia de asma o COPD. En el caso de la administración oral, los comprimidos pueden contener, naturalmente, aparte de las sustancias de soporte mencionadas, también aditivos tales como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y difosfato de calcio junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, pueden utilizarse conjuntamente para la formación de comprimidos agentes deslizantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, los principios activos pueden mezclarse, además de con los coadyuvantes antes mencionados, con diferentes mejoradores del sabor o colorantes. La dosificación de los compuestos de acuerdo con la invención depende por naturaleza del tipo de aplicación y de la enfermedad a tratar. En el caso de la administración por inhalación, los compuestos de la fórmula 1 se distinguen, ya a dosis en el intervalo de µg, por una elevada eficacia. También por encima del intervalo de µg, los compuestos de la fórmula 1 pueden emplearse de manera conveniente. La dosificación puede encontrarse entonces, por ejemplo, también en el intervalo de gramos. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención pero sin limitarla en su alcance: Ejemplos de formulación farmacéuticos A) Comprimidos por comprimido Principio activo 100 mg Lactosa 140 mg Almidón de maíz 240 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Estearato de magnesio 5 mg 500 mg El principio activo finamente molido, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se la amasa, se la granula en húmedo y se la seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para dar comprimidos de forma y tamaño adecuados. B) Comprimidos por comprimido Principio activo 80 mg Lactosa 55 mg Almidón de maíz 190 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Carboximetil-almidón de sodio 23 mg Estearato de magnesio 2 mg 400 mg El principio activo finamente molido, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para dar un granulado que se seca y tamiza. A ello se añade el carboximetil-almidón de sodio y el estearato de magnesio, se mezcla y la mezcla se prensa para dar comprimidos de tamaño adecuado. C) Solución para ampollas Principio activo 50 mg Cloruro de sodio 50 mg Agua para inyección 5 mg El principio activo se disuelve en agua al pH propio o, eventualmente a pH 5.5 a 6.5 y se mezcla con cloruro de sodio como isotonificante. La solución obtenida se filtra hasta quedar exenta de pirógenos y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas que, a continuación, se esterilizan y se cierran por fundición. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo. D) Aerosol de dosificación Principio activo > 0.005 Trioleato de sorbitan 0.1 Monofluorotriclorometano y difluorodiclorometano 2:3 hasta 100 La suspensión se envasa en un recipiente de aerosol habitual con una válvula dosificadora. Por cada impulsión se entregan preferiblemente 50 µl de suspensión. En caso deseado, el principio activo también puede dosificarse en una mayor concentración (por ejemplo 0.02% en peso) . E) Solución es (en mg/100 ml) Principio activo 333.3 mg Bromuro de tiotropio 333.3 mg Cloruro de benzalconio 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCl (1 n) hasta pH 3.4 Esta solución puede prepararse de manera habitual F) Polvos para inhalación Principio activo 6 µg Bromuro de tiotropio 6 µg Lactosa monohidrato hasta 25 mg La preparación del polvo para inhalación se efectúa de manera habitual por mezcladura de los componentes individuales.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula general 1 caracterizado porque R1 significa un grupo en donde R3 significa bencilo, que puede estar eventualmente sustituido con metoxi; R4 significa hidrógeno o R3 y R4 significan en común un puente -CO-CH2-0-, estando unido el grupo carbonilo de este puente al nitrógeno, R¿ significa un radical elegido de en donde R5 significa dimetilamino, metoxi o butoxi; X significa un nitrógeno o un carbono, R6 significa, en el caso de que X signifique nitrógeno, metoxifenilo o, en el caso de que X signifique carbono, un anillo de fenilo condensado que está asimismo enlazado a X.

2. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 significa un radical elegido de R2 significa un radical elegido de XX,

3. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R1 significa un radical elegido de R¿ significa un radical elegido de

4. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 significa un grupo en donde R3 y R4 significan en común un puente -C0-CH2-0-, estando unido el grupo carbonilo de este puente al nitrógeno, Rz significa un radical elegido de en donde R5 significa dimetilamino, metoxi o butoxi; X significa un nitrógeno o un carbono, R6 significa, en el caso de que X signifique nitrógeno, metoxifenilo o, en el caso de que X signifique carbono, un anillo de fenilo condensado que está asimismo enlazado a X. 5. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con la reivindicación 1 ó 4, caracterizados porque R1 significa

R¿ significa un radical elegido de

6. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 significa un grupo en donde

R3 significa bencilo, que puede estar eventualmente sustituido con metoxi; R4 significa hidrógeno R2 significa el grupo en donde X significa un nitrógeno o un carbono, R6 significa, en el caso de que X signifique nitrógeno, metoxifenilo o, en el caso de que X signifique carbono, un anillo de fenilo condensado que está asimismo enlazado a X. 7. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque el grupo hidroxi en el radical R1 se encuentra en posición orto o meta con respecto al grupo amino.

8. 1- [3- ( -metoxibencil-amino) -4-hidrox?fenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol .

9. 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il ] -2- [3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -2-meti1-2-propilamino] etanol .

10. 1- [2H-5-h?droxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- ( -n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol .

11. Compuestos de la fórmula 1 de conformidad con cualquiera de , las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque están en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de enantiómeros o racematos individuales, así como en forma de bases libres o de correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos. 12. Empleo de un compuesto de la fórmula general

I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a

II como medicamento. 13. Empleo de un compuesto de la fórmula general 1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que los betamiméticos pueden desplegar una utilidad terapéutica.

14. Empleo de un compuesto de la fórmula general 1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del asma bronquial (relajación del músculo bronquial), del componente inflamatorio en la COPD, de contracciones uterinas que se inician en una fase temprana en la obstetricia (tocolisis), del bloqueo atrio-ventricular, así como de trastornos bradicárdicos del ritmo del corazón (agente antiarrítmico) , del choque circulatorio (angiectasia y aumento del tiempo-volumen del corazón) y de prurito e irritaciones de la piel.

15. Preparados farmacéuticos que contienen como principio activo uno o varios compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, eventualmente en combinaciones con coadyuvantes y/o sustancias de soporte usuales.

16. Preparados farmacéuticos de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque estos contienen, junto a uno o varios de los compuestos de la fórmula 1, además, al menos otro principio activo que se elige del grupo de los anticolinérgicos, betamiméticos, antialérgicos, antagonistas de PAF, antagonistas de leucotrienos y esteroides .

17. Preparados farmacéuticos de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque éstos contienen, junto a uno o varios de los compuestos de la fórmula 1, además, bromuro de tiotropio como principio activo. M/d Z ? o o 32 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos betamiméticos de la fórmula general 1 en donde los radicales R1 y R2 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a un procedimiento para su preparación, así como a su empleo como medicamentos.