KR20020005423A - 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR20020005423A
KR20020005423A KR1020010034336A KR20010034336A KR20020005423A KR 20020005423 A KR20020005423 A KR 20020005423A KR 1020010034336 A KR1020010034336 A KR 1020010034336A KR 20010034336 A KR20010034336 A KR 20010034336A KR 20020005423 A KR20020005423 A KR 20020005423A
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성재갑
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 신규 세팔로스포린 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 이성체, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, Z, Q, n 및 Ar 은 각각 명세서에 정의된 의미를 갖는다.

Description

신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법{Novel cephalosporin compounds and process for preparing same}
본 발명은 항생제로 유용한 신규 세팔로스포린 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 항균제로서 유용하며, 특히 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 등의 균주에 강력한 활성을 갖는 하기 화학식 (1)의 신규 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 이성체에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬티오, 아릴, 아릴티오 또는 질소원자 및 산소원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를포함하는 C5-6헤테로아릴을 나타내고,
R3는 수소 또는 카복시 보호기를 나타내며,
Q 는 황, 산소, CH2, NH 또는 NR 을 나타내며, 여기에서 R 은 수소, C1-6알킬 또는 벤질이고,
Z 는 CH 또는 N 을 나타내며,
n 은 0 또는 1 의 정수를 나타내고,
Ar 은 하기 구조식의 헤테로아릴을 나타내며:
여기에서, X, Y, W, A, B, D, E, G 및 I 는 각각 독립적으로 N 또는 C(또는 CH)를 나타내나, 단 6원환은 피리미딘 구조를 형성하고,
R4는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, C1-C6-알킬 및 C1-C6-하이드록시알킬 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시를 나타내거나, 각각 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 C1-C6-아미노알킬 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬, C1-C6-알킬티오 또는 아미노를 나타내고,
R7, R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소를 나타내거나, C1-C6-알킬을 나타내거나, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 C1-C6-아미노알킬 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며,
R12, R13, R14, R15, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-하이드록시알킬을 나타내거나, C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 C1-C6-아미노알킬 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내고,
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내며,
C-3 위치의 치환체에서 n 이 1 인 경우의 프로페닐은 시스- 또는 트랜스형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (1)의 화합물의 제조방법 및 이들을 활성 성분으로 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다.
세팔로스포린계 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 감염성 질환을 치료하는데 널리 사용되며 특히, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의해 야기된 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 이러한 감염성 질환의 치료시 대부분의 경우에는 그람 양성 및 그람 음성 미생물들 모두에 대해 항미생물 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3 위치 또는 7 위치에 존재하는 치환기의 종류에 따라 크게 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 강력한 항미생물활성을 보이는 항생제를 개발하려는 시도에 의해 지금까지 3- 또는 7-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되어 왔다.
예를 들어 영국특허 제 1,399,086호에는 하기 화학식 (2)로 표시되는 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 설명되어 있다.
상기 식에서,
R10은 수소 또는 유기그룹이고,
R11은 에테르화 1가 유기그룹으로 탄소를 통하여 산소까지 연결된 것이며,
A 는 -S-또는 >S→O이고,
B 는 유기그룹이다.
이들 화합물의 발명 이후 광범위한 항균 스펙트럼의 항생제를 개발하려는 수많은 시도들이 이루어졌으며, 그 결과 이에 상응하는 많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되었다. 이러한 개발에 의해 화학식 (2)의 세펨핵의 7-위치에 아실아미도기 및 C-3 위치에 특정 기를 도입시키는 등의 다각적인 연구가 시도되었다.
최근에는 그람 양성균의 내성균, 특히 메티실린 내성 화농균(MRSA)이 심각한 원내감염의 문제가 되면서 이에 대한 강력한 활성을 나타낼 수 있는 세팔로스포린계 화합물로서 C-3 위치에 아릴티오기를 도입하려는 시도가 있었다.
즉, 일본 특허공개 제 98-36375호에는 하기 화학식 (3)의 세팔로스포린 유도체가 광범위하고도 총괄적으로 기술되어 있으며, C-3 위치에 아릴티오 사슬을 도입함으로써 광범위 병원균에 대한 활성을 높이고 있다.
상기 식에서,
R12는 치환된 알킬티오, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시 또는 헤테로사이클릴기를 나타내며,
A 는 보호된 아미노, 하이드록시 또는 메틸렌기를 나타내고,
R13은 보호된 카복시 또는 카복실레이트를 나타내며,
R14는 할로, 시아노, 아미디노, 구아니디노, 아지도, 니트로, 치환된 알킬,알케닐, 디클로로알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 아실, 카바모일, 카바모일옥시, 알콕시이미노, 우레이도, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 설파모일을 나타내거나, 2-치환된 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피라졸로[4,3-d]피리미디닐, [1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미디닐 또는 프테리디딜을 나타내고,
m 은 0 또는 1 이다.
상기 특허에는 C-3 의 티오아릴 사슬에 여러 가지 헤테로방향족 고리가 도입되어 있으나, 본 발명에서의 C-3 위치에 있는 메틸렌 또는 프로페닐과 같은 사슬과는 상이하다.
즉, 본 발명은 C-3 위치에 치환되거나 비치환된 피리미디닐기가 메틸렌 또는 프로페닐 등과 같은 사슬에 의해 도입된 것을 특징으로 하나, 상기 특허에는 이에 대한 언급이 전혀 없다.
상기 메티실린 내성 화농균(MRSA)에 심각한 원내감염에 대해 강력한 활성을 나타낼 수 있는 세팔로스포린계 화합물로서 7 번 위치에 아실기를 도입하고 C-3 에 피리딘 계열을 도입하려는 시도가 있었는데, 그 대표적인 예는 유럽 공개특허 제 EP 96-72742호에 기재된 하기 화학식 (4)의 화합물이다:
상기 식에서,
아실 치환체는 Ar-S-CH2-CO- 이고, 여기서 Ar 은 소수성의 치환된 페닐, 피리딜 또는 벤즈티아졸기를 나타내고,
R15및 R16은 각각 수소, 알킬 또는 아미노알킬카보닐아미노를 나타내며,
R17은 치환된 지방족, 방향족, 아릴지방족 또는 당 부분을 가진 기를 나타낸다.
상기 특허에는 C-3 의 티오아릴 사슬에 여러 가지 헤테로방향족 고리가 도입되어 있으나, 본 발명에서의 C-3 에 있는 치환체와는 전혀 상이하다.
위와 같은 메티실린 내성 화농균(MRSA)에 심각한 원내감염에 대한 강한 활성을 나타낼 수 있는 세팔로스포린 계열의 또 다른 화합물 특허의 예로서 7번에 아실기를 도입하고 C-3에 프로페닐 사슬로 연결된 4급 암모늄 계열을 도입하려는 시도가 있었는데 그 대표적인 특허로서 세계특허 WO 99-67255호가 있다:
상기 식에서,
R30은 분자량 400을 초과하지 않는 유기물이고,
R31은 수소, 저급알킬 또는 페닐기를 나타내고,
R32는 2급, 3급 또는 4급 질소원자가 프로페닐기에 직접 연결되고 분자량이 400을 넘지 않는 유기물을 나타낸다.
상기 특허에서는 C-3의 프로페닐 사슬에 여러가지의 질소 원자로 연결된 유기물이 도입되어 있으나 본 발명에서의 C-3에 있는 치환체와는 전혀 상이하다.
즉, 본 발명에서는 C-3위치에 치환되거나 비치환된 피리미디닐기가 메틸렌 또는 프로페닐 등과 같은 사슬에 도입된 것을 특징으로 하나 상기 특허에서는 이에 대한 언급이 전혀 없다.
이에 본 발명자들은 MRSA 를 포함한 그람 양성균에 대해 광범위한 항균활성을 나타내는 세팔로스포린 화합물을 개발하기 위해 집중 연구한 결과 C-3 위치에 임의로 치환된 피리미디닐기로 대표되는 세팔로스포린 화합물들이 이들 목표에 부합된다는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 이성체를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법 및 화학식 (1)의 화합물을 활성성분으로서 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물을 제공함을 목적으로한다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 (1)의 신규 세팔로스포린 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 이성체를 제공하는 데 있다.
화학식 1
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬티오, 아릴, 아릴티오 또는 질소원자 및 산소원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함하는 C5-6헤테로아릴을 나타내고,
R3는 수소 또는 카복시 보호기를 나타내며,
Q 는 황, 산소, CH2, NH 또는 NR 을 나타내며, 여기에서 R 은 수소, C1-6알킬 또는 벤질이고,
Z 는 CH 또는 N 을 나타내며,
n 은 0 또는 1 의 정수를 나타내고,
Ar 은 하기 구조식의 헤테로아릴을 나타내며:
여기에서, X, Y, W, A, B, D, E, G 및 I 는 각각 독립적으로 N 또는 C(또는 CH)를 나타내나, 단 6원환은 피리미딘 구조를 형성하고,
R4는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, C1-C6-알킬 및 C1-C6-하이드록시알킬 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시를 나타내거나, 각각 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 C1-C6-아미노알킬 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬, C1-C6-알킬티오 또는 아미노를 나타내고,
R7, R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소를 나타내거나, C1-C6-알킬을 나타내거나, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 C1-C6-아미노알킬 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며,
R12, R13, R14, R15, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-하이드록시알킬을 나타내거나, C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 C1-C6-아미노알킬 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내고,
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내며,
C-3 위치의 치환체에서 n 이 1 인 경우의 프로페닐은 시스- 또는 트랜스형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린 기술 분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산 부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조될 수 있다. 또한 화학식 (1)의 화합물은 염기와 무독성 염을 형성할 수도 있다. 이때 사용되는 염기로는 알칼리금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 중탄산염(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염(예: 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘)등과 같은 무기염기와 아미노산과 같은 유기 염기가 포함된다.
화학식 (1)의 화합물의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.
I-1: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(2-아미노-6-하이드록시-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
I-2: 4-아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}피리미딘-1-이윰
I-3: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
I-4: 1,4-디아미노-2-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)피리미딘-1-이윰
I-5: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐-7-{[2-(2,5-디클로로아닐리노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-6: 1,4-디아미노-2-({[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸}술파닐)피리미딘-1-이윰,
I-7: (6R,7R)-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-3-[(E)-3-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-1-프로페닐]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-8: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(4,6-디아미노-2-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-9: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-10: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(2-아미노-6-하이드록시-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-11: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-12: (6R,7R)-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-3-((E)-3-{[2-(에틸술파닐)-6-메틸-4-피리미디닐]술파닐}-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-13: 7-아미노-5-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-4-이윰,
I-14: 2,7-디아미노-5-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-4-이윰,
I-15: (6R,7R)-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-({4-하이드록시-6-[(2-하이드록시에틸)아미노]-2-피리미디닐]술파닐}-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-16: 4,6-디아미노-2-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-에틸피리미딘-1-이윰,
I-17: 1,2-디아미노-4-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-1-이윰,
I-18: 4,6-디아미노-1-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}피리미딘-1-이윰,
I-19: (6R,7R)-7-아미노-5-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-3H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-4-이윰,
I-20: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(4-아미노-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-21: (6R,7R)-1,2-디아미노-4-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일-2-프로페닐}술파닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-1-이윰,
I-22: (6R,7R)-2,6-디아미노-4-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-메틸피리미딘-1-이윰,
I-23: (6R,7R)-4,6-디아미노-2-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-메틸-5-[(메틸아미노)메틸]피리미딘-1-이윰,
I-24: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(4,6-디아미노-2-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-25: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(5,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-26: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(4,6-디아미노-5-메틸-2-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-27: (6R,7R)-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-3-[(E)-3-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐)-1-프로페닐-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-28: (6R,7R)-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-3-((E)-3-{[6-메틸-2-(메틸술파닐)-4-피리미디닐]술파닐}-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-29: (6R,7R)-4,6-디아미노-2-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-에틸피리미딘-1-이윰,
I-30: (6R,7R)-3-((E)-3-{[4-아미노-6-(메틸아미노)-2-피리미디닐]술파닐}-1-프로페닐)-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-31: (6R,7R)-4,6-디아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-5-메틸피리미딘-1-이윰,
I-32: (6R,7R)-2,7-디아미노-6-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-6-이윰,
I-33: (6R,7R)-4-아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-2-메틸피리미딘-1-이윰,
I-34: (6R,7R)-4-아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-1-이윰,
I-35: (6R,7R)-4,5,6-트리아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}피리미딘-1-이윰,
I-36: (6R,7R)-4,6-디아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}피리미딘-1-이윰,
I-37: 4-아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-1-이윰,
I-38: 4-아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-2-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-1-이윰,
I-39: 4-아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-2-메틸피리미딘-1-이윰,
I-40: 4,6-디아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-5-메틸피리미딘-1-이윰 및
I-41: 4-아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-2-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-1-이윰.
본 발명에 따른 하기 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이들의 이성체는 하기 화학식 (5)의 화합물을, 경우에 따라 알칼리금속 요오다이드 첨가후, 화학식 (6)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 반응전이나 후에 산 보호기를 제거하거나, 화학식 (7)의 S→옥사이드를 환원시켜 화학식 (1)의 화합물을 수득함으로써 제조된다.
화학식 1
H-Ar
상기 식에서,
R1, R2, R3, Z, Q, n 및 Ar은 전술한 바와 같으며,
X' 는 할로겐 원자이고,
p 는 0 또는 1 이다.
C-3 치환체의 일부인 프로페닐기의 이중결합의 기하학적 형태에 따라 다음과 같은 트랜스- 및 시스-이성체가 존재한다:
(트랜스) (시스)
상기 식에서, Ar 은 전술한 바와 같다.
본 발명에서는 이들 각각의 기하이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 제조하기 위한 상기 본 발명에 따른 방법은 유기용매를 사용하여 수행할 수 있다. 이들로는 아세토니트릴 및 프로피온니트릴과 같은 저급 알킬 니트릴, 클로로메탄, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 저급 할로겐화 알칸, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 에틸 에테르 등과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 아세톤 등의 케톤류, 벤젠같은 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 등이 있으며, 이들 용매의 혼합물도 사용될 수 있다.
화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 본 발명에 따른 방법에 있어서, 반응온도는 넓은 범위내에서 변할 수 있으며, -10 내지 80 ℃, 바람직하게는 20 내지 40 ℃의 온도가 사용된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 화학식 (6)의 화합물은 화학식 (5)의 화합물에 대해 0.5 내지 2 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.1 당량으로 사용될 수 있다.
상기에서, 카복시 보호기인 R3는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거되는 것이면 적당하며, 이의 예로는 (저급)알킬에스테르(예: 메틸에스테르, t-부틸에스테르 등), (저급)알케닐에스테르(예: 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알킬티오(저급)알킬에스테르(예: 메틸티오메틸에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르(예: 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예: 벤질 에스테르, p-니트로벤질에스테르, p-메톡시벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등이 있다.
상기의 카복시 보호기는 가수분해, 환원 등의 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 카복시기를 형성할 수 있는 것으로, 화학식 (1) 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다.
이탈기 X' 는 예를 들면, 염소, 불소 및 요오드 등의 할로겐 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 화합물의 구조중 점선이 나타내는 의미는 화합물이 단독으로서 다음 화학식 (8a)의 화합물 또는 화학식 (8b)의 화합물 각각을 나타내거나, 화학식 (8a)의 화합물과 화학식 (8b)의 화합물의 혼합물임을 의미한다.
상기 식에서, p 는 전술한 바와 같다.
화학식 (5)의 화합물은 다음 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시키고, 다음 화학식 (10)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, Z, Q, n, p 및 X'는 전술한 바와 같다.
화학식 (5)의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식 (9)의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합 산 무수물(바람직하게는 메틸클로로포르메이트, 메시틸렌술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 클로로포스페이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디사이클로 헥실 카보디이미드와 같은 축합제 존재하에 N-하이드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르) 등이 있다. 또한, 아실화 반응은 디사이클로헥실 카보디이미드, 카보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 화학식 (9)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급 아민, 바람직하게는 트리에틸아민,디메틸아닐린, 피리딘과 같은 유기염기나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드 등과 같은 종류의 용매가 있다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용액 상태로도 사용될 수 있다.
이 아실화 단계의 반응 온도는 -50 내지 50 ℃, 바람직하게는 -30 내지 20 ℃ 정도이며, 화학식 (9)의 화합물의 아실화제는 화학식 (10)의 화합물 1 당량에 대해 동몰량 또는 약간 과량, 즉 1.05 내지 1.5 당량을 사용할 수 있다.
n 이 1 인 하기 화학식 (5a)의 화합물은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 즉, 먼저 n 이 0 인 하기 화학식 (5b)의 화합물로부터 통상의 방법[예: 위티히(Wittig) 반응]에 의해 하기 화학식 (11)의 중간체를 수득하고, 이를 할로겐화 아세트알데하이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서, R1, R2, R3, Z, Q, p 및 X' 는 전술한 바와 같다.
상기 화학식 (5)의 화합물은 또한 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시키고, 화학식 (10)의 화합물과 직접 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
화학식 (5)의 X' 로 표시된 할로겐 원자의 또 다른 할로겐 원자로의 전환은 통상의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, X' 가 요오드 원자인 화학식 (5)의 화합물은 X' 가 염소 원자인 화학식 (5)의 화합물과 알칼리금속 요오다이드를 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식 (5)의 화합물의 산 보호기는 세팔로스포린 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 산 가수분해는 트리(디)페닐메틸기 또는 알콕시 카보닐기의 제거에 유용하며, 개미산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산을 사용하여 수행한다.
상기 반응의 반응 생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 이온 교환수지 크로마토그래피등과 같은 여러 방법에 의해 목적하는 화학식 (1)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 화학식 (1)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 (1)의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조될 수 있다.
필요에 따라, 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 다른 세팔로스포린과 같은 항균제와 조합하여 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 단위 용량 형태가 화학식 (1) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500㎎ 함유하는 것이 좋다. 화학식(1) 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 500 내지 5,000㎎ 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 균주 감염의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물 및 그의 무독성염(바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러가지 그람 양성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
제조예 1
4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-[3-클로로-1-프로페닐]-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
4-메톡시벤질 (6R,7R)-7-아미노-3-[3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 염산염 2.73 g(6.33 밀리몰)과 2,5-디클로로페닐티오아세트산 1.50 g(6.33 밀리몰)을 디클로로메탄 25 ㎖에 용해시켰다. 반응기의 온도를 -30 ℃로 냉각한 후 피리딘 1.30 ㎖(15.83 밀리몰), 포스포릴옥시 클로라이드 0.71 ㎖(7.60 밀리몰)을 각각 천천히 적가하였다. 반응기의 온도를 점차적으로 0 ℃까지 올리면서 3시간동안 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 암모늄 클로라이드 포화용액과 5% 중탄산나트륨 용액, 소금물로 각각 1 회씩 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.8 g(수율 46.3%)을 수득하였다.
1HNMR(CDCl3) δ 7.38~7.25(4H, m), 7.15(1H, d), 6.88~6.86(1H, q, J=1.85Hz), 6.24~6.22(1H, d, J=11Hz), 5.75~5.73(2H, dd, m), 5.15(2H, s), 4.98~4.97(1H, d, J=5.05Hz), 4.10(1H, m), 3.93~3.90(1H, m), 3.79(3H, s), 3.75~3,71(2H, q), 3.43(1H, Abq, J=18.3Hz), 3.27~3,23(1H, Abq, J=18.3Hz)
Mass(m/e) 612
실시예 1
(6R,7R)-3-{( E )-3-[(2-아미노-6-하이드록시-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-[3-클로로-1-프로페닐]-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 0.2 g(0.3263 밀리몰)을 아세톤 3 ㎖에 용해시키고 요오드화나트륨 0.15 g(0.9789 밀리몰)을 가하였다. 상온에서 1 시간동안 교반한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 디메틸포름아미드 3 ㎖에 용해시킨 후 2-아미노-4-하이드록시-6-머캅토 피리미딘 1/2 황산염 0.044 g(0.3099 밀리몰)을 가하고, 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 소금물로 3회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 정제하고 질소하에서 건조시켰다. 수득한 고체 0.15 g을 트리플루오로아세트산과 아니솔로 탈 보호화시키고 고압 분취용 액상 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 0.1 g(두 단계 수율 27.7%)을 수득하였다.
1HNMR(CD3OD) δ 8.64(1H, s), 8.15~8.13(1H, d, J=7.8Hz), 7.46(1H, s), 6.69~6.66(1H, d, J=15.6Hz), 5.94~5.91(1H, m), 5.69(1H, s), 5.50~5.49(1H, d, J=4.6Hz), 5.02~5.01(1H, d, H=4.55Hz), 3.72~3.71(2H, q), 3.59~3.52(2H, m)
Mass(m/e) 599
실시예 2
4-아미노-1-{( E )-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(두 단계 수율 22.5%)을 수득하였다.
1HNMR(CD3OD) δ 8.64(1H, s), 8.15~8.13(1H, d, J=7.8Hz), 7.46(1H, s), 7.36~7.35(1H, d, J=8.7Hz), 7.18~7.16(1H, dd, J=2.3Hz), 7.02~6.99(1H, d, J=15.5Hz), 7.76~7.74(1H, d, J=7.4Hz), 5.90~5.87(1H, m), 5.64~5.63(1H, d, J=5.05Hz), 5.02~5.01(1H, d, Hz=5.0Hz), 3.81~3.73(2H, m), 3.59~3.52(2H, m)
Mass(m/e) 552
실시예 3
(6 R ,7 R )-3-{( E )-3-[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의　합성．
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(두 단계 수율 16.0%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 3.61(1H, d, 14Hz), 3.78(1H, d, 14Hz), 3.80(2H, s),3.98(2H, m), 5.10(1H, d, 5.2Hz), 5.68((1H, d, 5.3Hz), 6.01(1H, s), 6.20(1H, m), 7.20(2H, m), 7.35(1H, m), 7.52(1H, m)
Mass(m/e) 598
실시예 4
1,4-디아미노-2-({( E )-3-[(6 R ,7 R )-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)피리미딘-1-이윰
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(두 단계 수율 12.5%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO) δ 3.40(1H, d, 15Hz), 3.75(1H, d, 14.9Hz), 3.77(2H, s), 3.95(2H, s), 5.01(1H, s), 5.48(3H, m), 6.55(1H, m), 6.66(1H, m), 7.42(6H, m), 8.01(1H, s), 9.20(1H, s)
Mass(m/e) 599
제조예 2
2-(2,5-디클로로아닐리노)아세트산의　합성
2,5-디클로로아닐린 10 g 및 글리옥실산 6.2 g을 메탄올 100 ㎖에 용해시키고 온도를 0 ℃로 내린 후 40 분동안 교반하였다. 소듐시아노보로하이드라이드4.5 g을 천천히 적가하고 상온에서 약 3 시간정도 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 과량의 디에틸 에테르를 가하였다． 유기층을 묽은　염산 용액과 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하였다. 감압 증류하여 남은 잔류물을 헥산을　이용하여　고체화시켜 상기 화합물을 수득하였다(수율 6０%).
1H NMR(CDCl3) δ 3.92(2H, d, 5.5Hz), 5.86(1H, m), 6.66(2H, m), 7.26(1H, m)
Mass(m/e) 219
제조예 3
4-메톡시벤질 (6 R ,7 R )-3-[( E )-3-클로로-1-프로페닐]-7-{[2-(2,5-디클로로아닐리노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트의　합성．
제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(두 단계 수율 75.5%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.24(1H, d, 18.3Hz), 3.44(1H, d, 18Hz), 3.72(1H, dd, 7.8Hz, 11.5Hz), 3.79(3H, s), 3.86(2H, m), 3.97(1H, dd, 6.4Hz, 14.6Hz), 4.98(1H, m), 5.03(1H, d, 5Hz), 5.11(2H, s), 5.22(1H, m), 5.71(1H, m), 5.81(1H, m), 6.21(1H, d, 11Hz), 6.55(1H, d, 2.3Hz), 6.73(1H, dd, 2.3Hz,8.3Hz), 6.89(2H, m), 7.30(3H, m)
Mass(m/e) 595
실시예 5
(6 R ,7 R )-3-{( E )-3-[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐-7-{[2-(2,5-디클로로아닐리노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의　합성．
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(두 단계 수율 18.0%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO) δ 3.68(1H, d, 14Hz), 3.81(1H, d, 14Hz), 3.92(2H, s), 3.99(2H, m), 5.12(1H, d, 4.6Hz), 5.66(1H, m), 5.98(1H, s), 6.02(1H, m), 6.15(1H, m), 6.50(1H, d, 2.3Hz), 6.63(1H, dd, 2.3Hz, 8.3Hz), 6.92(1H, d, 14Hz), 7.25(2H, d, 8.7Hz), 8.05(2H, s), 9.10(1H, d, 8.3Hz)
Mass(m/e) 581
제조예 4
4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-(클로로메틸)-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
(6R,7R)-4-메톡시벤질 7-아미노-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 염산염 1.5 g(3.70밀리몰) 및 2,5-디클로로페닐티오아세트산 0.877 g(3.70 밀리몰)을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해시켰다. 반응기의 온도를 -30 ℃로 냉각한 후 피리딘 0.75 ㎖(9.25 밀리몰), 포스포릴옥시 클로라이드 0.45 ㎖(4.81 밀리몰)을 각각 천천히 적가하였다. 반응기의 온도를 점차적으로 0 ℃까지 올리면서 3 시간동안 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 암모늄클로라이드 포화용액과 5% 중탄산나트륨 용액, 소금물로 각각 1회씩 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.57 g(수율 72.2%)을 수득하였다.
1HNMR(CDCl3) δ 7.33~7.29(3H, q, dd), 7.21(1H, d), 7.13(1H, d), 6.89~6.87(1H, dd), 5.77~5.75(1H, dd, J=4.15Hz), 5.21(2H, s), 4.93~4.92(1H, d, J=5.0Hz), 4.52~4.50(1H, Abq, J=11.45Hz), 4.40~4,38(1H, Abq, J=11.95Hz), 3.82(3H, s), 3.79~3.66(2H, q), 3.60~3.57(1H, Abq, J=18.3Hz), 3.41~3.38(1H, Abq, J=18.3Hz)
Mass(m/e) 586
실시예 6
1,4-디아미노-2-({[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸}술파닐)피리미딘-1-이윰의 합성
4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-(클로로메틸)-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 0.5 g(0.8511 밀리몰)을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해시킨 후, 1,4-디아미노-2(1H)-피리미딘티온 1/2 황산염 0.115 g(0.809 밀리몰)을 가하고 40 ℃로 30 분동안 가열하였다. 반응물이 모두 녹은 후 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 소금물로 3회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 디에틸에테르로 정제하고 질소하에서 건조시켰다. 수득한 고체 화합물 0.6 g을 트리플루오로아세트산과 아니솔로 탈보호화시키고 고압 분취용 액상 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(두 단계 수율 25.5%)을 수득하였다.
1HNMR(DMSO-d6) δ 9.21~9.19(1H, d, J=7.8Hz), 7.49~7.47(2H, m), 7.25(1H, d, J=8.25Hz), 7.10(1H, d), 6.83~6.81(1H, d, J=8.25Hz), 5.57(1H, br, d), 5.00(1H, br, d), 4.62(1H, br, s), 3.92~3.83(3H, s, m), 3.61~3.39(2H, br, m)
Mass(m/e) 573
제조예 5
4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-[(Z)-3-클로로-1-프로페닐]-7-({2-[(2,6-디클로로 -4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 의 합성
4-메톡시벤질 (6R,7R)-7-아미노-3-[3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 염산염 1.8 g(4.22 밀리몰)과 2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세트산 1.0 g(4.22 밀리몰)을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해시켰다. 반응기의 온도를 -30 ℃로 냉각한 후 피리딘 0.85 ㎖(10.55 밀리몰), 포스포릴옥시 클로라이드 0.51 ㎖(5.49 밀리몰)을 각각 천천히 적가하였다. 반응기의 온도를 점차적으로 0 ℃까지 올리면서 3 시간동안 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 염화암모늄 포화용액과 5% 중탄산나트륨 용액, 소금물로 각각 1회씩 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.6 g(수율 62.0%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO) δ 9.31~9.30(1H, d, J=8.25Hz), 7.51(2H, s), 7.32~7.31(2H, d, J=8.7Hz), 6.93~6.91(2H, d, J=8.7Hz), 6.30~6.27(1H, d, J=10.95Hz), 5.74~5.69(2H, m), 5.25~5.06(3H, m), 4.11(1H, m), 4.01(2H, m), 3.95(1H, m), 3.76(3H, s), 3.68~3.64(1H, m), 3.51~3.47(1H, m)
Mass(m/e) 613
실시예 7
(6R,7R)-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-3-[( E )-3-(1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일술파닐]-1-프로페닐]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-[(Z)-3-클로로-1-프로페닐]-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 0.38 g(0.62 밀리몰)을 아세톤 4 ㎖에 용해시키고 소듐아이오다이드 0.17 g(1.14 밀리몰)을 가하였다. 상온에서 1 시간동안 교반한 후 감압 증류하고 에틸아세테이트를 가하여 용해시킨 후 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 디메틸포름아미드에 용해시키고 4-머캅토-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘 0.096 g (0.63 밀리몰)을 가하고 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 물을 가하여 생성된 고체를 여과하였다. 여액을 물과 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 디에틸에테르로 정제하고 여과하였다. 각각의 방법으로 얻은 고체를 질소하에서 건조시켰다.
상기 수득한 고체 70 ㎎을 트리플루오로아세트산과 아니솔, 트리에틸실란으로 탈보호화 시키고 고압 분취형 액상 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 20 ㎎(두 단계 수율 5.3%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO, 500MHz) δ 9.21(1H, d, J=8.3Hz, NH), 8.72(1H, s), 8.25(1H, s), 7.51(2H, s), 7.10(1H, d, J=16.0Hz), 5.68~5.73(1H, m), 4.92(1H, d, J=4.6Hz), 4.12~4.14(2H, m), 3.95~4.03(2H, m), 2.88(1H, s), 2.72(1H, s)
Mass(m/e) 609
실시예 8
(6R,7R)-3-{( E )-3-[(4,6-디아미노-2-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 0.2%).
1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.33(2H, s), 6.7(1H, d, J=16.0Hz), 5.93(1H, m), 5.54(1H, d, J=4.6Hz), 5.43(1H, s), 5.04(1H, d, J=4.6Hz), 4.72(2H, s), 3.76(2H, d, J=6.9Hz), 3.46~3.56(2H, m)
Mass(m/e) 599
실시예 9
(6R,7R)-3-{( E )-3-[(4-아미노-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-[(Z)-3-클로로-1-프로페닐]-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 0.15 g(0.24 밀리몰)을 디메틸포름아미드 1.5 ㎖에 용해시키고 소듐아이오다이드 0.073 g(0.49 밀리몰)을 가하고 상온에서 1 시간동안 교반하였다. 4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-티올 0.053 g(0.32밀리몰)을 가하고 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 물을 가하여 생성된 고체를 여과하였다. 여액을 물과 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 디에틸에테르로 정제하고 여과하였다. 각각의 방법으로 얻은 고체를 질소하에서 건조시켰다.
상기 수득한 고체 30 ㎎을 트리플루오로아세트산과 아니솔, 트리에틸실란으로 탈보호화 시키고 고압 분취형 액상 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 2.10 ㎎(두 단계 수율 1.4%)을 수득하였다.
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.78(1H, s), 7.00(2H, s), 6.70(1H, d, J=14.8Hz), 5.62(1H, m), 5.42(1H, m), 4.98(1H, m), 3.67~3.75(2H, m), 3.45~3.53(2H, m), 3.22~3.36(2H, m)
Mass(m/e) 624
실시예 10
(6R,7R)-3-{( E )-3-[(2-아미노-6-하이드록시-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 12.9%).
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.19(2H, s), 6.60(1H, d, J=15.6Hz), 5.51~5.60 (1H, m), 5.48(1H, s), 5.44(1H, d, J=4.4Hz), 5.01(1H, d, J=4.4Hz), 3.82~3.87 (2H, m), 3.55~3.65(2H, m), 3.16~3.38(2H, m),
Mass(m/e) 600
실시예 11
(6R,7R)-3-{( E )-3-[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 15.7%).
1H NMR(DMSO, 400MHz) δ 9.30(1H, d, J=8.0Hz, NH), 7.52(2H, s), 6.92(1H, d, J=16Hz), 6.19(2H, brs), 6.00~6.09(1H, m), 5.93(2H, brs), 5.60(2H, m), 5.08(1H, d, J=4Hz), 4.00~4.05(2H, m), 3.57~3.85(4H, m)
Mass(m/e) 599
실시예 12
(6R,7R)-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-3-(( E )-3-{[2-(에틸술파닐)-6-메틸-4-피리미디닐]술파닐}-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 7.0%).
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.18(2H, s), 6.74(1H, s), 6.02(1H, d, J=11.2Hz), 5.56~5.60(1H, m), 5.41~5.42(1H, m), 4.98~5.00(1H, m), 3.74~3.77(2H, m), 3.50~3.63(2H, m), 3.30~3.43(2H, m), 2.90~2.98(2H, m), 2.15(3H, s), 1.16(3H, t)
Mass(m/e) 643
실시예 13
7-아미노-5-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1 H -[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-4-이윰의 합성
실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 22.5%).
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.98(1H, s), 7.11(2H, s), 6.78(1H, d, J=15.2Hz), 6.12(1H, s), 5.63~5.69(1H, m), 5.43(1H, d, J=4.8Hz), 5.00(1H, d, J=4.8Hz), 3.86~3.91(2H, m), 3.69~3.75(2H, m), 3.19~3.35(2H, m)
Mass(m/e) 625
실시예 14
2,7-디아미노-5-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-메틸-1 H -[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-4-이윰의 합성
실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 2.2%).
1H NMR(DMSO, 400MHz) δ 9.25(1H, d, J=8.0Hz, NH), 7.70(2H, s), 7.53(2H, s), 7.40(1H, d, J=15.6Hz), 6.16(1H, s), 5.55~5.59(1H, m), 5.45~5.51(1H, m), 5.01(1H, m), 3.97~4.02(2H, m), 3.67~3.74(2H, m)
Mass(m/e) 654
실시예 15
(6R,7R)-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-3-[( E )-3-({4-하이드록시-6-[(2-하이드록시에틸)아미노]-2-피리미디닐]술파닐}-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 1.6%).
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.37(1H, s), 6.76(1H, d, J=15.6Hz), 5.92~6.02 (1H, m), 5.56(1H, d, J=4.4Hz), 5.14(1H, s), 5.08(1H, d, J=4.4Hz), 4.02(2H, m), 3.91(1H, Abq, J=6.8Hz), 3.71~3.75(2H, m), 3.54(1H, Abq, J=7.2Hz), 3.35~3.40(2H, m)
Mass(m/e) 644
실시예 16
4,6-디아미노-2-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-에틸피리미딘-1-이윰의 합성
4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-[(Z)-3-클로로-1-프로페닐]-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 0.4 g(0.689 밀리몰)을 아세톤 5 ㎖에 용해시키고 소듐아이오다이드 0.3 g(2.001 밀리몰)을 가하였다. 상온에서 1 시간동안 교반한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해시킨 후 4,6-디아미노-1-에틸-2(1H)-피리미딘티온 0.136 g(0.803 밀리몰)을 가하고 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 물로 2회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 정제하고 질소하에서 건조시켰다.
상기 수득한 고체 0.35 g을 트리플루오로아세트산과 아니솔, 트리에틸실란으로 탈보호화 시키고 고압 분취형 액상 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 0.017 g(두 단계 수율 4.1%)을 수득하였다.
1HNMR(DMSO-d6) δ 9.23~9.21(1H, d, J=8.25Hz), 7.89(1H, br, s), 7.52(2H, s), 7.32~7.35(1H, d, J=15.58Hz), 5.51(1H, s), 5.46~5.45(1H, d, J=5.04Hz), 4.97~4.96(1H, d, J=5.04Hz), 4.00~3.96(3H, m), 3.85~3.84(1H, m), 3.40~3.34(4H, m), 1.22(3H, t)
Mass(m/e) 628
실시예 17
1,2-디아미노-4-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-6,7-디하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 6.2%).
1HNMR(DMSO-d6) δ 9.22~9.20(1H, d, J=7.8Hz), 7.51(2H, s), 7.41~7.39(1H,d, J=15.58Hz), 6.38(1H, br, m), 6.29(1H, br, s), 5.49~5.46(2H, br, m), 4.98~4.97(1H, d, J=5.05Hz), 4.01~3.95(3H, q, m), 3.80(1H, m), 3.65(1H, Abq, J=16.5Hz), 3.09~3.07(2H, m), 2.71~2.70(2H, m), 2.11~2.10(2H, m)
Mass(m/e) 640
실시예 18
4,6-디아미노-1-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}피리미딘-1-이윰의 합성
4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-[(Z)-3-클로로-1-프로페닐]-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 0.4 g(0.689 밀리몰)을 아세톤 5 ㎖에 용해시키고 소듐아이오다이드 0.3 g(2.001 밀리몰)을 가하였다. 상온에서 1 시간동안 교반한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해시킨 후 1,2-디하이드로-4,6-피리미딘디아민 0.088 g(0.803 밀리몰)을 가하고 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 물로 2회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 정제하고 질소하에서 건조시켰다.
상기 수득한 고체 0.20 g을 트리플루오로아세트산과 아니솔, 트리에틸실란으로 탈보호화 시키고 고압 분취형 액상 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 0.017 g(두 단계 수율 4.5%)을 수득하였다.
1HNMR(DMSO-d6) δ9.27(1H, br, s), 8.28(1H, s), 7.92(1H, br, s), 7.60(1H, br, s), 7.47(2H, s), 7.05~7.04(1H, dd, 5.5Hz), 5.65(1H, s) 5.45(1H, br, m), 4.94~4.93(1H, d, J=4.1Hz), 4.67(1H, br, s), 4.02~3.97(2H, q, J=15.6Hz), 3.42~3.40(2H, m)
Mass(m/e) 568
실시예 19
(6R,7R)-7-아미노-5-({( E )-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-3 H -[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-4-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 5.7%).
1H NMR(DMSO) δ 3.33(2H, br, m), 3.87~3.98(4H, br, m), 4.96~4.97(1H, d, 4.55Hz), 5.45~5.47(1H, dd, 4.1Hz, 8.7Hz), 5.59(1H, m), 6.12(1H, br, s), 6.96(1H, br, s), 7.24~7.25(1H, br, m), 7.37(1H, br, d), 7.47~7.49(2H, br, m), 8.12(1H, s), 9.16~9.17(1H, d, 7.75Hz)
Mass(m/e) 624
실시예 20
(6R,7R)-3-{( E )-3-[(4-아미노-6,7-디하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 4.9%).
1H NMR(DMSO) δ 1.69(4H, br, m), 2.24(2H, br, m), 3.68~3.72(2H, br, m), 3.93(2H, br, s), 4.96(1H, d, 4.45Hz), 5.47(1H, dd, 4.4Hz, 8.7Hz), 5.64(1H, m), 6.70(2H, br, m), 7.08~7.11(1H, br, d), 7.25(1H, br, m), 7.49(2H, br, m), 9.19(1H, d, 7.80Hz)
Mass(m/e) 623
실시예 21
(6R,7R)-1,2-디아미노-4-({( E )-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일-2-프로페닐}술파닐)-6,7-디하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 1.8%).
1H NMR(DMSO) δ 2.06~2.09(2H, m), 2.72(2H, m), 3.04(2H, m), 3.72~3.75(2H, m), 3.9(2H, s), 4.96~4.97(1H, d, 5.04Hz), 5.46(2H, m), 6.43(2H, br, s), 7.25(1H, d), 7.39(1H, d, 15.12Hz), 7.48(2H, m), 8.36(1H, s), 9.14~9.15(1H, d, 7.79Hz), 9.77(1H, s)
Mass(m/e) 639
실시예 22
(6R,7R)-2,6-디아미노-4-({( E )-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-메틸피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 1.5%).
1H NMR(DMSO) δ 3.53(1H, ABq, 18.3Hz), 3.91~3.97(5H, m, s), 4.97(1H, d, 4.6Hz), 5.50~5.57(2H, dd, m, 5.05Hz,8.25Hz), 6.36(1H, s), 7.03~7.06(1H, m), 7.24~7.25(1H, d, 8.25Hz), 7.46~7.49(2H, m), 7.69(1H,s), 7.87(1H, br, s), 8.82(1H, br, s), 9.15~9.17(1H, d, 8.2Hz)
Mass(m/e) 613
실시예 23
(6R,7R)-4,6-디아미노-2-({( E )-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-메틸-5-[(메틸아미노)메틸]피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 2.5%).
1H NMR(DMSO) δ 2.32(3H, s), 3.42~3.49(3H, m), 3.91(4H, s, m),4.96~4.97(1H, d, 5.05Hz), 5.45~5.47(2H, m), 7.25(1H, d, 8.25Hz), 7.46~7.49 (2H, m), 9.16~9.18(1H, d, 7.75Hz)
Mass(m/e) 656
실시예 24
(6R,7R)-3-{( E )-3-[(4,6-디아미노-2-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 1.8%).
1H NMR(D2O) δ 7.44~7.27(3H, m), 6.72(1H, d, 7.8Hz), 5.98~5.91(1H, m), 5.50(1H, m), 5.35(1H, s), 5.0~4.9(1H, m), 4.9~4.8(2H, m), 3.77~3.65(2H, m), 3.52~3.44(2H, m)
Mass(m/e) 598
실시예 25
(6R,7R)-3-{( E )-3-[(5,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 1.0%).
1H NMR(D2O) δ 7.60~7.25(2H, m), 7.14~7.11(1H, m), 6.85(1H, d, 15.6Hz), 5.83~5.78(1H, m), 5.53(1H, d, 4.5Hz), 4.94(1H, d, 4.8Hz), 4.78(1H, s), 4.69~4.67(2H, m), 3.84~3.69(2H, m), 3.54~3.46(2H, m)
Mass(m/e) 598
실시예 26
(6R,7R)-3-{( E )-3-[(4,6-디아미노-5-메틸-2-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 1.2%).
1H NMR(D2O) δ 7.66~7.11(3H, m), 6.97(1H, d, 15.3Hz), 5.85~5.75(1H, m), 5.53(1H, d, 4.7Hz), 4.95(1H, d, 4.8Hz), 4.70~4.60(2H, m), 3.73~3.47(4H, m), 1.77(3H, s)
Mass(m/e) 612
실시예 27
(6R,7R)-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-3-[( E )-3-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐)-1-프로페닐-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 1.2%).
1H NMR(D2O) δ 8.47(1H, s), 8.01(1H, s), 7.18~7.12(2H, m), 6.97~6.96(2H, m), 6.90~6.86(1H, m), 5.90~5.89(1H, m), 5.55~5.54(1H, m), 5.00~4.92(1H, m), 4.82~4.76(2H, m), 3.85~3.67(2H, m), 3.46~3.36(2H, m)
Mass(m/e) 608
실시예 28
(6R,7R)-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-3-(( E )-3-{[6-메틸-2-(메틸술파닐)-4-피리미디닐]술파닐}-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 1.1%).
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.18(1H, d, 8.2Hz), 7.49~7.47(2H, m), 7.46~7.40(1H, m), 7.07(1H, d, 16Hz), 6.99(1H, s), 5.69~5.63(1H, m), 5.45(1H, dd, 8.0Hz, 4.8Hz), 4.95(1H, d, 4.6Hz), 3.92(1H, s), 3.91~3.89(2H, m), 3.41~3.33(4H, m), 2.50(3H, s), 2.30(3H, s)
Mass(m/e) 628
실시예 29
(6 R ,7 R )-4,6-디아미노-2-({( E )-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-에틸피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 4.7%).
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.16(1H, brs), 7.83(1H, brs), 7.49~7.46(2H, m), 7.35(1H, m), 7.25(1H, m), 5.51(1H, s), 5.51~5.46(1H, m), 4.96(1H, d, 4.5Hz), 3.99~3.95(2H, m), 3.92(2H, q), 3.90~3.85(2H, m), 3.40~3.32(2H, m), 1.23(3H, t, 7.3Hz)
Mass(m/e) 627
실시예 30
(6R,7R)-3-(( E )-3-{[4-아미노-6-(메틸아미노)-2-피리미디닐]술파닐}-1-프로페닐)-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 5.1%).
Mass(m/e) 612
실시예 31
(6R,7R)-4,6-디아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-5-메틸피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 1.0%).
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.21(1H, d, 8.2Hz), 8.30(1H, d, 11.0Hz), 7.64(1H, brs), 7.49~7.46(2H, m), 7.30~7.23(1H, m), 7.08(1H, d, 15.6Hz), 5.65~5.57(1H, m), 5.47~5.44(1H, m), 4.95(1H, s), 4.74(1H, d, 5.0Hz), 4.01~3.78(4H, m), 3.47~3.35(2H, m), 1.88(3H, s)
Mass(m/e) 581
실시예 32
(6R,7R)-2,7-디아미노-6-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-6-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 2.8%).
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.21(1H, d, 7.8Hz), 8.3(1H, s), 7.94(1H, s), 7.53~7.42(2H, m), 7.32~7.21(1H, m), 7.08(1H, d, 16Hz), 5.69(1H, s), 5.68~5.60 (1H, m), 5.48~5.46(1H, m)
4.96~4.95(1H, m), 4.69(1H, s), 3.92~3.82(4H, m), 3.45~3.35(2H, m)
Mass(m/e) 607
실시예 33
(6R,7R)-4-아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-2-메틸피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 1.3%).
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.10(1H, d, 7.5Hz), 8.05(1H, d, 7.3Hz), 8.04~7.34 (2H, m), 7.15~7.11(1H, m), 6.95(1H, d, 15.6Hz), 6.65(1H, d, 7.26Hz), 5.68~5.57(1H, m), 5.38~5.34(1H, m), 4.84(1H, d, 4.8Hz), 4.68(1H, d, 5.5Hz), 3.86~3.67(4H, m), 3.50~3.31(2H, m), 2.39(3H, s)
Mass(m/e) 566
실시예 34
(6R,7R)-4-아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 1.0%).
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.52(1H, brs), 8.68(1H, brs), 7.52~7.42(2H, m), 7.25~7.21(1H, m), 7.06~7.04(1H, m), 5.78~5.65(1H, m), 5.47~5.41(1H, m), 4.97~4.90(1H, m), 4.79(1H, s), 3.91~3.61(4H, m), 3.46~3.30(2H, m), 2.74~2.60(4H, m), 1.89~1.74(2H, m)
Mass(m/e) 592
실시예 35
(6R,7R)-4,5,6-트리아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 3.2%).
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.17(1H, m), 7.50~7.43(2H, m), 7.25~7.23(1H, m), 6.91(1H, d, 16.0Hz), 5.97(1H, s), 5.80(1H, s), 5.79~5.75(1H, m), 4.95(1H, d, 4.6Hz), 3.95~3.92(2H, m), 3.51~3.35(4H, m)
Mass(m/e) 582
실시예 36
(6R,7R)-4,6-디아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 2.0%).
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.20(1H, brs), 8.31(1H, s), 7.55~7.43(2H, m), 7.25~7.21(1H, m), 7.05(1H, d), 5.69(1H, s), 5.65~5.59(1H, m), 5.47~5.43(1H, m), 5.02~4.92(1H, m), 4.72~4.63(2H, m), 4.00~3.92(2H, m), 3.52~3.40(2H, m)
Mass(m/e) 567
실시예 37
4-아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 5.5%).
1H NMR(DMSO) δ 2.26(3H, s), 2.80(6H, s), 3.19(2H, m), 3.42(2H, m), 3.78~3.86(2H, m), 4.98~5.04(1H,d, J=4.8Hz), 5.53(2H, m), 5.77~5.81(1H, m), 6.58~6.61(1H,d, J=15.1Hz), 6.97~6.98(1H, m), 7.14~7.24(2H, m)
Mass(m/e) 609
실시예 38
4-아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-2-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 3.4%).
1H NMR(D2O) δ 2.28(3H, s), 2.84(3H, s), 3.16(2H, d), 3.48~3.51(2H, m), 3.80~3.91(2H, m), 4.99~5.00(1H,d, J=4.6Hz), 5.50(1H, m), 5.83(1H, m), 6.43~6.46(1H, d, J=15.1Hz), 7.22(1H, m), 7.39(1H, ,m)
Mass(m/e) 595
실시예 39
4-아미노-1-{( E )-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-2-메틸피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 1.3%).
1H NMR(DMSO, 300MHz) δ 9.10(2H, d, J=7.6Hz, NH), 8.05(1H, d, J=7.3Hz), 7.34~7.42(2H, m), 7.11~7.15(1H, m), 6.95(1H, d, J=15.6Hz), 6.65(1H, d, J=7.2Hz), 5.57~5.63(1H, m), 5.34~5.38(1H, m), 4.85(1H, d, J=4.89Hz), 4.68(1H, d, J=5.52Hz), 3.67~3.86(4H, m), 2.39(3H, s)
Mass(m/e) 567
실시예 40
4,6-디아미노-1-{( E )-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-5-메틸피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 0.2%).
1H NMR(DMSO, 500MHz) δ 9.21(1H, d, J=8.25Hz, NH), 8.30(1H, s), 7.46~7.49(2H, m), 7.23~7.27(1H, m), 7.09(1H, d, J=15.6Hz), 5.56~5.64(1H, m), 5.44~5.47(1H, m), 4.94~4.97(1H, m), 4.74~4.76(2H, m), 3.89~3.98(4H, m), 1.88(3H, s)
Mass(m/e) 582
실시예 41
4-아미노-1-{( E )-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-2-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-1-이윰의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(두 단계 수율 3.4%).
1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.20~7.42(3H, m), 6.45(1H, d, J=15.1Hz), 5.80~5.86(1H, m), 5.47~5.53(1H, m), 5.00(1H, d, J=4.6Hz), 3.80~3.91(2H, m), 3.45~3.53(2H, m), 3.12~3.18(2H, m), 2.84(3H, s), 2.28(3H, s)
Mass(m/e) 596
실험예 1: 최소억제농도(MIC)
본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지의 화합물중 그람 양성균에 탁월한 효과를 지닌 반코마이신(vancomycin)을 대조 약제로 하여 상기 실시예에서 제조된 화합물(I-1 내지 I-41)의 표준균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 즉, 최소억제농도는 시험물질을 2배 희석법에 의하여 희석시킨 후 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천 배지에 분산시킨 다음 ㎖ 당 107cfu(colony forming unit)를 갖는 시험균주를 2 ㎕씩 접종하고 37 ℃에서 20 시간 배양하여 구하였으며 그 결과를 표 1 및 2에 나타내었다. 균주들에 대한 최소억제농도 실험결과 본 발명에 따른 화합물들은 MRSA 균주를 포함한 주요원내 감원균에 우수한 활성을 갖는 것으로 나타났다.
표준균주에 대한 감수성 시험결과(㎍/㎖)
Staphylococcus aureus giorgio S. aureus77 S. aureus241 S. epidermidisR005 E. faecalisL239
1-1 <0.008 0.25 4 0.13 0.25
1-2 <0.008 0.25 4 0.25 1
I-3 <0.008 0.13 4 0.13 0.5
I-4 <0.008 0.13 1 0.13 0.5
I-5 0.031 0.5 16 0.5 1
I-6 <0.008 0.031 4 0.063 4
I-19 <0.008 0.13 4 0.25 0.25
I-20 0.063 2 32 2 2
I-21 <0.008 0.063 1 0.063 0.25
I-22 <0.008 0.063 1 0.063 0.25
I-23 0.016 0.25 4 0.25 1
I-24 0.016 0.25 4 0.13 0.5
I-25 0.063 0.5 16 1 2
I-26 0.13 1 16 2 2
I-27 <0.008 0.13 2 0.13 0.13
I-28 0.016 0.25 32 0.25 0.5
I-29 <0.008 0.063 1 0.031 0.13
I-30 0.016 0.5 16 0.5 2
I-31 0.016 1 8 0.25 2
I-32 0.016 0.5 4 0.25 1
I-33 <0.008 0.25 2 0.063 0.5
I-34 <0.008 0.5 4 0.13 1
I-35 0.016 0.25 2 0.25 0.5
I-36 <0.008 0.13 1 0.063 0.25
I-37 0.016 0.25 4 0.25 0.5
I-38 0.031 1 8 0.5 1
I-39 <0.008 0.25 2 0.063 0.5
I-40 0.016 1 8 0.25 2
I-41 0.031 1 8 0.5 1
반코마이신 1 1 2 1 2
표준균주에 대한 감수성 시험결과(㎍/㎖)
S. aureus giorgio S. aureus77 S. aureusK311 S. epidermidisR005 E. faecalisEFS004
1-7 <0.008 0.25 0.5 0.25 0.5
1-8 0.031 0.25 0.5 0.5 1
I-9 0.031 0.25 1 0.5 1
I-10 0.016 0.25 0.5 0.25 1
I-11 0.016 0.25 0.5 0.5 2
I-12 0.031 0.5 1 0.5 0.5
I-13 0.016 0.25 0.5 0.25 1
I-14 <0.008 0.13 0.25 0.13 1
I-15 0.031 0.5 0.5 0.5 1
I-16 <0.008 0.13 0.5 0.13 0.5
I-17 <0.008 0.25 0.5 0.25 0.5
I-18 0.016 0.25 1 0.25 1
반코마이신 1 1 2 1 2

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (1)의 세팔로스포린 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이들의 이성체:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬티오, 아릴, 아릴티오 또는 질소원자 및 산소원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함하는 C5-6헤테로아릴을 나타내고,
    R3는 수소 또는 카복시 보호기를 나타내며,
    Q 는 황, 산소, CH2, NH 또는 NR 을 나타내며, 여기에서 R 은 수소, C1-6알킬 또는 벤질이고,
    Z 는 CH 또는 N 을 나타내며,
    n 은 0 또는 1 의 정수를 나타내고,
    Ar 은 하기 구조식의 헤테로아릴을 나타내며:
    여기에서, X, Y, W, A, B, D, E, G 및 I 는 각각 독립적으로 N 또는 C(또는 CH)를 나타내나, 단 6원환은 피리미딘 구조를 형성하고,
    R4는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, C1-C6-알킬 및 C1-C6-하이드록시알킬 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시를 나타내거나, 각각 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 C1-C6-아미노알킬 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬, C1-C6-알킬티오 또는 아미노를 나타내고,
    R7, R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소를 나타내거나, C1-C6-알킬을 나타내거나, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 C1-C6-아미노알킬 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며,
    R12, R13, R14, R15, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-하이드록시알킬을 나타내거나, C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 C1-C6-아미노알킬 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내고,
    는 단일결합 또는 이중결합을 나타내며,
    C-3 위치의 치환체에서 n 이 1 인 경우의 프로페닐은 시스- 또는 트랜스형태로 존재할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    I-1: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(2-아미노-6-하이드록시-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
    I-2: 4-아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}피리미딘-1-이윰
    I-3: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
    I-4: 1,4-디아미노-2-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)피리미딘-1-이윰
    I-5: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐-7-{[2-(2,5-디클로로아닐리노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-6: 1,4-디아미노-2-({[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸}술파닐)피리미딘-1-이윰,
    I-7: (6R,7R)-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-3-[(E)-3-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-1-프로페닐]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-8: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(4,6-디아미노-2-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-9: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-10: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(2-아미노-6-하이드록시-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-11: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-12: (6R,7R)-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-3-((E)-3-{[2-(에틸술파닐)-6-메틸-4-피리미디닐]술파닐}-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-13: 7-아미노-5-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-4-이윰,
    I-14: 2,7-디아미노-5-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-4-이윰,
    I-15: (6R,7R)-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-({4-하이드록시-6-[(2-하이드록시에틸)아미노]-2-피리미디닐]술파닐}-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-16: 4,6-디아미노-2-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-에틸피리미딘-1-이윰,
    I-17: 1,2-디아미노-4-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-1-이윰,
    I-18: 4,6-디아미노-1-({(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}피리미딘-1-이윰,
    I-19: (6R,7R)-7-아미노-5-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-3H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-4-이윰,
    I-20: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(4-아미노-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-21: (6R,7R)-1,2-디아미노-4-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일-2-프로페닐}술파닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-1-이윰,
    I-22: (6R,7R)-2,6-디아미노-4-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-메틸피리미딘-1-이윰,
    I-23: (6R,7R)-4,6-디아미노-2-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-메틸-5-[(메틸아미노)메틸]피리미딘-1-이윰,
    I-24: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(4,6-디아미노-2-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-25: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(5,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-26: (6R,7R)-3-{(E)-3-[(4,6-디아미노-5-메틸-2-피리미디닐)술파닐]-1-프로페닐}-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-27: (6R,7R)-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-3-[(E)-3-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐)-1-프로페닐-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-28: (6R,7R)-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-3-((E)-3-{[6-메틸-2-(메틸술파닐)-4-피리미디닐]술파닐}-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-29: (6R,7R)-4,6-디아미노-2-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}술파닐)-1-에틸피리미딘-1-이윰,
    I-30: (6R,7R)-3-((E)-3-{[4-아미노-6-(메틸아미노)-2-피리미디닐]술파닐}-1-프로페닐)-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-31: (6R,7R)-4,6-디아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-5-메틸피리미딘-1-이윰,
    I-32: (6R,7R)-2,7-디아미노-6-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-6-이윰,
    I-33: (6R,7R)-4-아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-2-메틸피리미딘-1-이윰,
    I-34: (6R,7R)-4-아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-1-이윰,
    I-35: (6R,7R)-4,5,6-트리아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}피리미딘-1-이윰,
    I-36: (6R,7R)-4,6-디아미노-1-({(E)-3-[2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}피리미딘-1-이윰,
    I-37: 4-아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-1-이윰,
    I-38: 4-아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-2-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-1-이윰,
    I-39: 4-아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-2-메틸피리미딘-1-이윰,
    I-40: 4,6-디아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-5-메틸피리미딘-1-이윰 및
    I-41: 4-아미노-1-{(E)-3-[(6R,7R)-2-카복시-7-({2-[(2,5-디클로로페닐)술파닐]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐}-2-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-1-이윰으로 구성된 그룹중에서 선택된 화학식 (1)의 화합물.
  3. 하기 화학식 (5)의 화합물을 화학식 (6)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 수득하거나, 화학식 (7)의 S→옥사이드를 환원시켜 화학식 (1)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제 1 항에 따르는 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 1
    화학식 5
    화학식 6
    H-Ar
    화학식 7
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, Z, Q, n 및 Ar은 제 1 항에 정의한 바와 같으며,
    X' 는 할로겐 원자이고,
    p 는 0 또는 1 이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 산 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항균제 조성물.
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