KR20020085181A - 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20020085181A
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이창석
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장용진
윤석균
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주식회사 엘지생명과학
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Abstract

본 발명은 항균제로서 유용하며 특히 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 등의 균주에 강한 항균 활성을 가지고 있는 하기 화학식 1의 신규 세팔로스포린 화합물, 그의 제조방법 및 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물에 관한 것이다:
상기식에서
R1, R2, R3, R3', Q, n 및 Ar은 각각 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법 {Novel cephalosporin antibiotics and process for preparing same}
본 발명은 항생제로서 유용한 신규 세팔로스포린 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 항균제로서 유용하며 특히 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 등의 균주에 강한 항균 활성을 가지고 있는 하기 화학식 1의 신규 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물, 용매화물, 및 그의 이성체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 아릴또는 아릴티오를 나타내거나, 질소원자 및 산소원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C5-C6-헤테로아릴을 나타내고,
R3및 R3'는 각각 독립적으로 수소 또는 카복시 보호기를 나타내며,
Q는 O, S, NH, NCH3또는 CH2를 나타내고,
n은 1 또는 2의 정수를 나타내며,
Ar은 하기 구조식의 헤테로아릴을 나타내고,
여기에서
X, Y, Z, A, B, D, E, G 및 I는 각각 독립적으로 N 또는 C(또는 CH)를 나타내나, 단 6원환은 피리미딘 구조를 형성하며,
R4는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, 아릴 및 피리딜 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내고,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C4-알킬 또는 C1-C6-알킬티오를 나타내거나, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, 아릴 및 피리딜 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며,
R7, R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, 아릴 및 피리딜 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내고,
는 이중결합 또는 단일결합을 나타낸다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물에 관한 것이다.
세팔로스포린계 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 감염성 질환을 치료하는데 널리 사용되며 특히, 페니실린과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의해 야기된 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 감염성 질환을 치료하는 대부분의 경우, 그람 양성 및 그람 음성 미생물 모두에 대해 항미생물 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 세팔로스포린계 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3-위치 또는 7-위치에 존재하는 치환기의 종류에 따라 크게 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 강력한 항미생물 활성을 보이는 항생제를 개발하려는 시도에 의해 지금까지 3- 또는 7-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린계 항생제들이 개발되어 왔다.
예를 들어 영국특허 제1,399,086호에는 하기 화학식 2의 세팔로스포린 유도체가 광범위하고도 총괄적으로 설명되어 있다.
상기식에서
R18은 수소 또는 유기그룹이며,
R19는 에테르화 1가 유기그룹으로 탄소를 통하여 산소까지 연결된 것이며,
A는 -S- 또는 >S->O이고,
B는 유기그룹이다.
상기 화학식 2 화합물의 발명 이후 광범위한 항균 스펙트럼의 항생제를 개발하려는 수많은 시도가 이루어졌고 결과적으로 많은 세팔로스포린계 항생제들이 개발되었다. 이러한 개발과정에서 화학식 2 화합물의 세펨핵 7-위치에 아실아미도기를 도입시키고 3-위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러가지 변화를 유도하였다.
최근에는 그람 양성균의 내성균 특히 메티실린 내성 화농균(MRSA)이 심각한 원내감염의 문제가 되면서 이에 대해 강력한 활성을 나타내는 세팔로스포린 계열 화합물로서 C-3 위치에 아릴티오기를 도입시킨 시도가 있었다. 예를들어, 일본 특허 공개 제98-36375호에는 하기 화학식 3의 세팔로스포린 유도체가 광범위하고도 총괄적으로 기술되어 있으며, 이 특허에서는 C-3 위치에 아릴티오기를 도입시켜 광범위한 병원균에 대한 활성을 높이고 있다.
상기식에서,
R20은 치환된 알킬티오, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시 또는 헤테로사이클릴을 나타내며,
A는 보호된 아미노, 하이드록시 또는 메틸렌을 나타내고,
R21은 보호된 카복시 또는 카복실레이트를 나타내며,
R22는 할로, 시아노, 아미디노, 구아니디노, 아지도, 니트로, 치환된 알킬, 알케닐, 디클로로알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 아실, 카바모일, 카바모일옥시, 알콕시이미노, 우레이도, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 설파모일을 나타내거나, 2-치환된 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피라졸로[4,3-d]피리미디닐, [1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미디닐 또는 프테리디닐을 나타내고,
m은 0 또는 1이다.
상기 특허에서는 C-3 위치에 여러가지의 헤테로방향족환이 티오기를 통해 결합되어 있는 반면, 본 발명에 따른 화합물의 상응하는 위치에는 티오알킬렌티오기를 통해 치환되거나 비치환된 피리미디닐기가 결합되어 있다. 즉, 본 발명에서는C-3 위치에 치환되거나 비치환된 피리미디닐기가 티오알킬렌티오를 통해 도입되어 있는 것을 구조적인 특징으로 하나, 상기 특허에서는 이에 대한 언급이 전혀 없다.
한편, 위와 같은 메티실린 내성 화농균(MRSA)에 의한 심각한 원내감염에 대해강력한 활성을 나타낼 수 있는 세팔로스포린계 화합물을 개발하고자 7-번 위치에 아실기를 도입시키고 C-3 위치에 피리딘 치환체를 도입시키려는 시도가 있었는데 그 대표적인 예가 유럽특허 EP 96-72742호에 개시된 하기 화학식 4의 화합물이다.
상기식에서,
아실치환체는 Ar-S-CH2-CO-이고, 여기서 Ar은 소수성(lipophilic)의 치환된 페닐, 피리딜, 벤즈티아졸을 나타내며,
R23및 R24은 각각 수소, 알킬 또는 아미노알킬카보닐아미노를 나타내고,
R25는 치환된 알리파틱, 아로마틱, 아릴알리파틱 또는 당의 부분을 가진 그룹을 나타낸다.
상기 특허에서는 C-3 위치의 티오아릴 사슬에 여러가지 헤테로방향족환이 도입되어 있으나, 이는 본 발명에 따른 C-3 위치 치환체, 즉, 티오알킬렌티오기를 통해 결합된 치환되거나 비치환된 피리미디닐기와는 전혀 상이하다.
이에 본 발명자들은 MRSA를 포함하는 그람 양성균에 광범위한 항균활성을 나타내는 세팔로스포린 화합물을 개발하기위해 지속적으로 노력하였으며, 그 결과 C-3 위치에 치환되거나 비치환된 피리미디닐기를 티오알킬렌티오기를 통해 결합시킨 화합물이 이러한 목적에 부합된다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 신규 세팔로스포린 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 및 그의 이성체를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는 새로운 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 및 그의 이성체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 아릴 또는 아릴티오를 나타내거나, 질소원자 및 산소원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C5-C6-헤테로아릴을 나타내고,
R3및 R3'는 각각 독립적으로 수소 또는 카복시 보호기를 나타내며,
Q는 O, S, NH, NCH3또는 CH2를 나타내고,
n은 1 또는 2의 정수를 나타내며,
Ar은 하기 구조식의 헤테로아릴을 나타내고,
여기에서
X, Y, Z, A, B, D, E, G 및 I는 각각 독립적으로 N 또는 C(또는 CH)를 나타내나, 단 6원환은 피리미딘 구조를 형성하며,
R4는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, 아릴 및 피리딜 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내고,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C4-알킬 또는 C1-C6-알킬티오를 나타내거나, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, 아릴 및 피리딜 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며,
R7, R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, 아릴 및 피리딜 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내고,
는 이중결합 또는 단일결합을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카복실산 또는 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산과의 염, 및 페니실린과 세팔로스포린 기술 분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산 부가염은 통상의 전환방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 염기와 무독성 염을 형성할 수도 있다.이때 사용가능한 염기로는 알칼리금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 하이드로겐카보네이트(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리토금속 탄산염(예: 탄산칼슘, 탄산마그네슘) 등과 같은 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기를 언급할 수 있다.
화학식 1 화합물의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸 에스테르 및 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르 역시 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 세펨환의 6-번 및 7-번 위치에 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으며, 따라서 R 또는 S 이성체, 부분입체이성체, 또는 라세미체를 포함한 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 이들 각각의 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
화학식 1의 구조에서 R3및 R3'가 카복시 보호기인 경우, 이는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거될 수 있는 것이면 적당하며, 그러한 예로는 (저급)알킬(예, 메틸, t-부틸 등), (저급)알케닐(예, 비닐, 알릴 등), (저급)알킬티오(저급)알킬(예, 메틸티오메틸 등), 할로(저급)알킬(예, 2,2,2-트리클로로에틸 등), 치환되거나 비치환된 아르알킬(예, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 등), (저급)알콕시카보닐(예,t-부톡시카보닐 등), 트리(디)페닐(저급)알킬 또는 실릴 등을 들 수 있다. 카복시 보호기는 가수분해, 환원 등의 온화한 반응조건하에 쉽게 제거되어 유리 카복실기를 형성할 수 있는 것으로서 화학식 1 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다. 특히 트리(디)페닐(저급)알킬기 또는 (저급)알콕시카보닐기는 산가수분해에 의해 쉽게 제거되며, 이때 개미산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 대표적인 것으로는 하기의 것을 언급할 수 있다:
(6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;
(6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-3-{[(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐)메틸]술파닐}-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;
(6R,7R)-3-({[(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)술파닐]메틸}술파닐)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;
(6R,7R)-3-({[(2-아미노-6-하이드록시-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;
(6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-3-({[(4,6-디아미노-2-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;
(6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-3-[({[2-(에틸술파닐)-6-메틸-4-피리미디닐]술파닐}메틸)술파닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;
2,7-디아미노-5-({[((6R,7R)-2-카복시-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)술파닐]메틸}술파닐)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-4-이윰; 및
7-아미노-5-({[((6R,7R)-2-카복시-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)술파닐]메틸}술파닐)-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-4-이윰.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이성체는 하기 화학식 5의 화합물을 용매중에서 알칼리금속 요오다이드의 존재 또는 부재하에 하기 화학식 6의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 반응전이나 후에 산보호기를 제거하거나 S→옥사이드를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 따라서, 이러한 제조방법을 제공하는 것도 본 발명의 또다른 목적이다.
HS-Ar
상기식에서,
R1, R2, R3, R3', Q, n 및 Ar은 앞에서 정의한 바와 같고,
X'은 할로겐, 바람직하게는 염소, 불소 또는 요오드를 나타내며,
p는 0 또는 1이고,
점선은 화합물이 2-세펨 또는 3-세펨 화합물이거나 이들의 혼합물임을 의미하며, 이하 동일한 의미로 사용된다.
상기 반응에서 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 어떤 것이라도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리디논 중에서 선택된 1종 이상을 사용하며, 알칼리금속 요오다이드, 바람직하게는 소듐요오다이드를 화학식 5의 화합물에 대해 1당량 이상, 바람직하게는 1.1당량으로 사용한다. 반응은 상온 내지 가온하에, 바람직하게는 실온에서 교반함으로써 수행한다.
출발물질인 화학식 5의 화합물에서 X'로 표기된 할로겐 원소의 또다른 할로겐 원소로의 전환은 상용의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, X'이 요오드인 화학식 5의 화합물은 X'이 염소인 화학식 5의 화합물과 알칼리금속 요오다이드를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
또한, 출발물질인 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물을 염기 존재하에 디할로게노메탄 또는 1,2-디할로게노에탄과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R3', Q, 및 p는 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 5 화합물의 제조방법에서 염기로는 통상 유기 2차아민 또는 방향족아민 등을 사용할 수 있으며, 디할로게노메탄 또는 디할로게노에탄으로는 브로모클로로메탄, 1-브로모-2-클로로에탄, 클로로요오도메탄 또는 1-클로로-2-요오도에탄 등을 언급할 수 있다.
또한, 화학식 5의 화합물을 제조하는데 출발물질로 사용되는 화학식 7의 화합물은 하기 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시킨 다음 하기 화학식 9의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다. 그러나, 화학식 7의 화합물은 디사이클로헥실 카보디이미드, 카보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 화학식 8의 유리산을 직접 화학식 9의 화합물과 반응시킴으로써도 제조될 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R3', Q, 및 p는 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 8 화합물의 활성형인 아실화 유도체에는 산염화물, 산무수물, 혼합 산 무수물(바람직하게는 메틸클로로포메이트, 메시틸렌설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 클로로포스페이트와 함께 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 축합제 존재하에 N-하이드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르) 등이 있다.
화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 커플링시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 반응은 통상 3급 아민, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘과 같은 유기염기나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기 존재하에 잘 진행되며, 사용가능한 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소, 또는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 이들 용매의 혼합용매를 들 수 있다. 반응은 수용액 상태로도 진행될 수 있다. 반응온도는 -50 내지 50℃, 바람직하게는 -30 내지 20℃ 정도이며, 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물에 대해 당량 또는 약간의 과량, 즉 1.05 내지 1.2 당량배로 사용한다.
반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 재결정화, 이온영동법, 이온교환수지 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물, 용매화물, 또는 그의 이성체를 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물을 제공하는 것을 또다른 목적으로 한다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 성인에게 투여될 총 일일용량은 약 500 내지 5000mg의 범위가 통상적이며, 근육내 또는 정맥내 투여시 하루에 통상 약 150 내지 3000mg의 범위이면 충분할 것이나, 일부 균주에 의한 감염의 경우 더 높은 일일 투여량이 요구될 수 있다. 또한, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 연령, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있으며, 단위 용량 형태로 제형화되는 경우 이 단위 용량 형태가 화학식 1의 화합물을 약 50 내지 1500mg 함유하는 것이 좋다.
주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 유화액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 현탁제 또는 안정화제를 사용하여 제조할 수 있다. 이때, 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용할 수 있다. 또한, 예를들면 무균이며 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 즉시 사용형 건조 분말의 형태일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다.
경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제 및 결합제 중에서 선택된 담체와 혼합시킴으로서 제조한다.
본 발명의 화합물을 임상적으로 투여하여 목적하는 항균효과를 얻고자 하는 경우에, 화학식 1의 활성화합물은 공지의 항균제중에서 선택된 1종 이상의 성분과조합하여 투여할 수 있다. 이러한 방식으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 항균제로는 페니실린 또는 세팔로스포린계 화합물을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조예 1
t-부틸 ( E )-3-(2,4,5-트리클로로페닐)-2-프로페노에이트
1,2,4-트리클로로-2-요오도벤젠 0.307g(1밀리몰)을 3mlN,N-디메틸포름아미드에 녹인다. 트리페닐포스핀 0.053g(0.2 밀리몰), 팔라듐(II)아세테이트 0.024g(0.1밀리몰), 트리부틸아민 0.48ml(2밀리몰),t-부틸 아크릴레이트 0.18g (1.2밀리몰)을 가하고 반응기의 온도를 80℃까지 가열하였다. 반응기의 온도를 유지하면서 24시간 교반 후, 에틸아세테이트로 희석하고 물로 씻어주었다. 무수마그네슘설페이트로 건조한후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 0.21g ( 수율 68%)을 얻었다.
1HNMR (CDCl3500MHz) δ 7.84∼7.81(1H, d, J=16.04Hz), 7.67(1H, s), 7.52(1H, s), 6.36∼6.33(1H, d, J=16.04Hz), 1.52(9H, s)
Mass(m/e) 306
제조예 2
t-부틸( E )-3-{2,5-디클로로-4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)술파닐]페닐}-2-프로페노에이트
t-부틸 2-술파닐아세테이트 0.28ml(3.153밀리몰)을 5mlN,N-디메틸포름아미드에 녹이고 반응기의 온도를 0℃로 냉각하였다. 소듐하이드라이드 0.13g(3.153밀리몰)을 가하고 10분간 교반시켰다. 5mlN,N-디메틸포름아미드에 녹인 t-부틸 (E)-3-(2,4,5-트리클로로페닐)-2-프로페노에이트 0.97g(3.153밀리몰)을 천천히 가하였다. 반응기의 온도를 서서히 올리면서 10℃에서 2시간 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 암모늄클로라이드 포화용액과 물로 각각 1회씩 씻어 주었다. 무수마그네슘설페이트로 건조한후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 0.85g(수율 73%)을 얻었다.
1HNMR (CDCl3500MHz) δ 7.85∼7.82(1H, d, J=16.04Hz), 7.59(1H, s), 7.33(1H, s), 6.34∼6.31(1H, d, J=16.04Hz), 3.76(3H, s), 3.74∼3.72(2H, m), 1.51(9H, s)
Mass(m/e) 376
제조예 3
2-({4-[( E )-3-( t -부톡시)-3-옥소-1-프로페닐]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세트산
t-부틸(E)-3-{2,5-디클로로-4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)술파닐]페닐}-2-프로페노에이트 0.87g (2.306밀리몰)을 메탄올/테트라하이드로퓨란, 2/5ml에 녹인 후 1N소듐하이드록사이드 수용액 2.3ml 가하였다. 상온에서 3시간 교반 후 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 과량의 에틸아세테이트로 추출하고 을 처리하여 무수마그네슘설페이트로 건조한 후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 원하는 표제의 화합물 0.66g(수율 79.5%)을 얻었다.
1HNMR (CDCl3500MHz) δ 7.85∼7.82(1H, d, J=16.04Hz)), 7.59(1H, s), 7.33(1H, s), 6.34∼6.31(1H, d, J=16.04Hz), 3.75(2H, s), 1.51(9H, s)
Mass(m/e) 362
제조예 4
벤즈히드릴 ( 6R,7R )-3-(아세틸술파닐)-7-{[2-({4-[( E )-3-(t-부톡시)-3-옥소-1-프로페닐]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}- 8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
벤즈히드릴 (6R,7R)-3-(아세틸술파닐)-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0] 옥트-2-엔-2-카복실레이트 염산염 1.03g (2.156밀리몰)과 2-({4-[(E)-3-(t-부톡시)-3-옥소-1-프로페닐]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세트산 0.78g ( 2.156 밀리몰)을 15ml 디클로로메탄에 녹인다. 반응기의 온도를 30℃로 냉각한 후 피리딘 0.44ml(5.39 밀리몰), 포스포릴 옥시 클로라이드 0.26ml (2.80 밀리몰)을각각 천천히 적가하였다. 반응기의 온도를 점차적으로 0℃까지 올리면서 4시간 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 암모늄클로라이드 포화용액과 5% 소듐바이카보네이트 용액, 소금물로 각각 1회씩 씻어 주었다. 무수마그네슘설페이트로 건조한후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 0.97g(수율 57.3%)을 얻었다.
1HNMR (CDCl3500MHz) δ 7.84∼7.81(1H, d, J=16.04Hz), 7.60(1H, s), 7.33∼7.25(11H, m), 6.97(1H, s), 6.35∼6.31(1H, d, J=16.04Hz), 5.82∼5.80(1H, m), 5.06∼5.05(1H, d, J=5.04Hz), 3.79∼3.68(3H, m), 3.33∼3.30(1H, m), 2.09(3H, s), 1.52(9H, s)
Mass(m/e) 784
제조예 5
벤즈히드릴 ( 6R,7R )-7-{[2-({4-[( E )-3-(t-부톡시)-3-옥소-1-프로페닐]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-3-[(클로로메틸)술파닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
벤즈히드릴 (6R,7R)-3-(아세틸술파닐)-7-{[2-({4-[(E)-3-(t-부톡시)-3-옥소-1-프로페닐]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 2.4g (3.054밀리몰) 을 15ml 디메틸 포름 아미드에 녹인후 반응기의 온도를 20℃로 냉각하였다. 몰포린 0.43ml (4.886밀리몰) 을 천천히 적가하고 -20℃에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트로 희석하고 1% 염산 수용액과 소금물로 씻어주었다. 무수마그네슘설페이트로 건조한후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 다시15ml 디메틸 포름 아미드에 녹이고 반응기의 온도를 20℃로 냉각하였다. 클로로아이오도메탄 0.45ml (6.108 밀리몰)과 디이소프로필에틸아민 0.37ml (2.138밀리몰)을 천천히 적가하였다.
20℃에서 24시간 교반한 후 에틸아세테이트로 희석하고 1% 염산 수용액과 소금물로 씻어주었다. 무수마그네슘설페이트로 건조한후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 1.5g ( 수율 61.9%)을 얻었다.
1HNMR (CDCl3500MHz) δ 7.85∼7.82(1H, d, J=16.04Hz), 7.61(1H, s), 7.40∼7.25(11H, m), 6.93(1H, s), 6.35∼6.32(1H, d, J=16.04Hz), 5.74∼5.72(1H, m), 5.01∼5.00(1H, d, J=4.58Hz), 4.72∼4.72(1H, m), 4.60∼4.58(1H, m), 3.81∼3.61(4H, m), 1.50(9H, s)
Mass(m/e) 790
실시예 1
(6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
벤즈히드릴 (6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-3-(t-부톡시)-3-옥소-1-프로페닐]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-3-[(클로로메틸)술파닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 0.30g (0.3787 밀리몰) 을 5ml 디메틸 포름아미드에 녹이고 소듐요오다이드 0.12g (0.7574 밀리몰)을 가하였다. 2,6-디아미노-4-피리미딘티올1/2황산염 0.087g ( 0.4544밀리몰) 을 가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 물로 3회 씻어 주었다. 무수마그네슘설페이트로 건조한후 필터한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 정제하고 질소하에서 건조 시켰다.
위에서 얻은 고체 0.28g 을 트리플루오로아세트산과 아니솔, 트리메틸실란으로 탈 보호화 시키고 고압분취형 액상 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제의 화합물 0.018g (두단계 수율 14.4%) 을 얻었다.
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.52(1H, s), 7.31(1H, d, J=16.0Hz), 7.17(1H, s), 6.18(1H, d, J=16.0Hz), 5.72(1H, s), 5.19(1H, d, J=4.4Hz), 4.66(1H, d, J=4.4Hz), 4.00∼4.07(2H, m), 3.49∼3.64(2H, m), 3.25∼3.38(2H, m)
Mass(m/e) 674
실시예 2
(6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-3-{[(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐)메틸]술파닐}-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 (두단계 수율 38.6%) 을 얻었다.
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 8.23(1H, d, J=6.4Hz), 7.05(1H, d, J=15.6Hz), 7.03(1H, s), 6.83(1H, s), 5.96(1H, d, J=15.6Hz), 5.25(1H, d, J=4.8Hz), 4.84(1H, d, J=4.8Hz), 4.30∼4.37(2H, m), 3.50∼3.60(3H, m), 3.36(1H, d, J=17.2Hz)
Mass(m/e) 684
실시예 3
(6R,7R)-3-({[(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)술파닐]메틸}술파닐)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 (두단계 수율 9.4%) 을 얻었다.
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.55(1H, s), 7.07(1H, d, J=16.4Hz), 7.05(1H, s), 6.74(1H, s), 5.98(1H, d, J=16Hz), 5.18(1H, d, J=4.8Hz), 4.71(1H, d, J=4.8Hz), 4.11∼4.20(2H, m), 3.45∼3.57(2H, m), 3.42(1H, d, J=17.2Hz), 3.27(1H, d,J=17.2Hz)
Mass(m/e) 699
실시예 4
(6R,7R)-3-({[(2-아미노-6-하이드록시-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 (두단계 수율 18.8%) 을 얻었다.
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.73(1H, s), 7.57(1H, d, J=16.0Hz), 7.38(1H, s), 6.46(1H, d, J=16.0Hz), 5.78(1H, s), 5.54(1H, d, J=4.6Hz), 5.05(1H, d, J=4.6Hz), 4.32∼4.36(2H, m), 3.87∼3.95(2H, m), 3.71(1H, d, J=14.8Hz), 3.51(1H, d, J=14.8Hz)
Mass(m/e) 675
실시예 5
(6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-3-({[(4,6-디아미노-2-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 (두단계 수율 32.9%) 을 얻었다.
1HNMR (D2O) δ 7.69(1H, s), 7.57∼7.53(1H, d, J=16.0Hz), 7.32(1H, s), 6.45∼6.42(1H, d, J=16.0Hz), 5.52∼5.51(1H, d, J=4.4Hz), 5.43(1H, s), 4.99∼4.98(1H, d, J=4.4Hz), 4.44∼4.42(2H, m), 3.90∼3.87(2H, m), 3.71∼3.66, 3.52∼3.48(2H, Abq, J=17.2Hz)
Mass(m/e) 674
실시예 6
(6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-3-[({[2-(에틸술파닐)-6-메틸-4-피리미디닐]술파닐}메틸)술파닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 (두단계 수율 35.3%) 을 얻었다.
1HNMR (D2O) δ 7.38(1H, s), 7.32∼7.28(1H, d, J=13.2Hz), 7.08(1H, s), 6.56(1H, s), 6.22∼6.18(1H, d, J=13.2Hz), 5.35(1H, m), 4.90(1H, m), 4.26(2H, m), 3.73∼3.70(2H, m), 3.53∼3.38 (2H, m), 2.88(2H, m), 2.05(3H, s), 1.11(3H, m)
Mass(m/e) 718
실시예 7
2,7-디아미노-5-({[((6R,7R)-2-카복시-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)술파닐]메틸}술파닐)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-4-이윰
실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 (두단계 수율 12.2%) 을 얻었다.
1HNMR (D2O) δ 7.35(1H, s), 7.30∼7.26(1H, d, J=14.8Hz), 7.08(1H, s), 6.27∼6.23(1H, d, J=15.2Hz), 6.06(1H, s), 5.55(1H, br, m), 5.17(1H, br, m), 4.45(2H, br, m), 3.90(3H, br, m), 3.63∼3.59(1H, br, m), 3.40(3H, s)
Mass(m/e) 729
실시예 8
7-아미노-5-({[((6R,7R)-2-카복시-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)술파닐]메틸}술파닐)-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-4-이윰
실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 (두단계 수율 24.9%) 을 얻었다.
1HNMR (D2O) δ 8.02(1H, s), 7.36(1H, s), 7.38∼7.35(1H, d, J=16.0Hz), 7.08(1H, s), 6.30∼6.26(1H, d, J=15.6Hz), 6.13(1H, s), 5.57∼5.56(1H, d, J=4.4Hz), 5.14∼5.13(1H, d, J=4.4Hz), 4.55(2H, s), 3.88∼3.86(3H, m), 3.64∼3.60(1H, d, J=17.2Hz)
Mass(m/e) 700
실험예 1
최소억제농도(MIC)
본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지화합물중 그람 양성균에 대해 탁월한 효과를 나타내는 반코마이신(Vancomycin)을 대조 약제로 하여 표준균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 최소억제농도는 시험물질을 2배 희석법에 의하여 희석시키고 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천 배지에 분산시킨 후, ㎖당 107cfu(colony forming unit)를 갖는 시험균주를 2㎕씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 균주들에 대한 최소억제농도 실험결과, 본 발명에 따른 화합물은 MRSA 균주를 포함하여 주요 원내 감염균에 대해 우수한 억제활성을 갖는 것으로 나타났다.
표준균주에 대한 감수성 테스트 결과(㎍/㎖)
화합물 S. aureus giorgio S. aureus 77 S. aureus K311 S. epidermidis R005 E faecalis EFS004
실시예 1 0.063 1 0.5 1 4
실시예 2 0.063 2 2 2 2
실시예 3 0.063 1 1 1 2
실시예 4 0.031 1 0.5 1 2
실시예 5 0.063 1 0.5 1 4
실시예 6 0.063 4 1 4 1
실시예 7 0.031 2 1 1 1
실시예 8 0.031 2 1 2 2
반코마이신 1 1 2 1 1
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물, 용매화물, 및 그의 이성체는 여러가지 그람 양성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물, 용매화물, 및 그의 이성체:
    [화학식 1]
    상기식에서
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 아릴 또는 아릴티오를 나타내거나, 질소원자 및 산소원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C5-C6-헤테로아릴을 나타내고,
    R3및 R3'는 각각 독립적으로 수소 또는 카복시 보호기를 나타내며,
    Q는 O, S, NH, NCH3또는 CH2를 나타내고,
    n은 1 또는 2의 정수를 나타내며,
    Ar은 하기 구조식의 헤테로아릴을 나타내고,
    여기에서
    X, Y, Z, A, B, D, E, G 및 I는 각각 독립적으로 N 또는 C(또는 CH)를 나타내나, 단 6원환은 피리미딘 구조를 형성하며,
    R4는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, 아릴 및 피리딜 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내고,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C4-알킬 또는 C1-C6-알킬티오를 나타내거나, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, 아릴 및 피리딜 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며,
    R7, R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, 아릴 및 피리딜 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내고,
    는 이중결합 또는 단일결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    (6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;
    (6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-3-{[(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐)메틸]술파닐}-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;
    (6R,7R)-3-({[(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)술파닐]메틸}술파닐)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;
    (6R,7R)-3-({[(2-아미노-6-하이드록시-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;
    (6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-3-({[(4,6-디아미노-2-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;
    (6R,7R)-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-3-[({[2-(에틸술파닐)-6-메틸-4-피리미디닐]술파닐}메틸)술파닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;
    2,7-디아미노-5-({[((6R,7R)-2-카복시-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)술파닐]메틸}술파닐)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-4-이윰; 및
    7-아미노-5-({[((6R,7R)-2-카복시-7-{[2-({4-[(E)-2-카복시에텐일]-2,5-디클로로페닐}술파닐)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)술파닐]메틸}술파닐)-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-4-이윰으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  3. 하기 화학식 5의 화합물을 용매중에서 알칼리금속 요오다이드의 존재 또는 부재하에 하기 화학식 6의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 반응전이나 후에 산보호기를 제거하거나 S→옥사이드를 환원시킴으로써 제1항에 정의한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    HS-Ar
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R3', Q, n 및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    X'은 할로겐을 나타내며,
    p는 0 또는 1이고,
    점선은 화합물이 2-세펨 또는 3-세펨 화합물이거나 이들의 혼합물임을 의미한다.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제1항에 정의한 화학식 1의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물.
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