KR19990088066A - 세팔로스포린계화합물및이의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음 화학식 1의 세팔로스포린계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 또는 이들의 이성질체 및 이의 제조방법과 이 화합물을 함유한 항생제 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서, A는 수소 또는 아미노 보호기이며, R1은 수소이거나, 산소 또는 할로겐이 한 개 내지 세 개를 포함할 수 있는 C1-6알킬기, C3-4알케닐기, 질소 원자 하나를 포함할 수 있는 C3-4알키닐기, C3-6의 시클로알킬기 또는 시클로알킬메틸기이거나, 질소 원자나 산소 원자를 한 개 내지 두 개를 포함하는 C5-6헤테로아릴메틸기를 나타내고, R2는 수소 또는 카르복실 보호기이며, W, Y는 각각 서로 다르며 C 또는 N을 나타내며, Z는 치환 또는 비치환된 아민기, 히드록실기, C1-4알킬기를 나타내며, C-3 위치의 헤테로아릴티올이 치환되어 있는 위치의 올레핀은 시스- 혹은 트란스-형태를 모두 다 포함하고, Q는 CH, CX 또는 N이며, 여기서 X는 할로겐을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 약물 동력학적 특성이 크게 향상되며 또한 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 우수한 세팔로스포린계 항생제이다.
Description
본 발명은 다음 화학식 1의 세팔로스포린계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 또는 이들의 이성질체 및 이의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서,
A는 수소 또는 아미노 보호기이며,
R1은 수소이거나, 산소 또는 할로겐이 한 개 내지 세 개를 포함할 수 있는 C1-6알킬기, C3-4알케닐기, 질소 원자 하나를 포함할 수 있는 C3-4알키닐기, C3-6의 시클로알킬기 또는 시클로알킬메틸기이거나, 질소원자나 산소 원자를 한 개 내지 두 개를 포함하는 C5-6헤테로아릴메틸기를 나타내고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이며,
W, Y는 각각 서로 다르며, C 또는 N을 나타내며,
Z는 치환 또는 비치환된 아민기, 히드록실기, C1-4알킬기를 나타내며,
C-3 위치의 헤테로아릴티올이 치환되어 있는 위치의 올레핀은 시스- 혹은 트란스-형태를 모두 다 포함하고,
Q는 CH, CX 또는 N이며, 여기서 X는 할로겐을 나타낸다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.
세팔로스포린계 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 감염성 질환을 치료하는데 널리 사용되며, 특히 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의해 야기된 질병의 치료와 페닐실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 이러한 감염성 질환의 치료시에 대부분의 경우에는 그람 양성 및 그람 음성 미생물들 모두에 대해 항미생물 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린계 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3 위치 또는 7 위치에 존재하는 치환기의 종류에 따라 크게 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 강력한 항미생물 활성을 보이는 항생제를 개발하려는 시도에 의해 지금까지 3- 또는 7-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린계 항생제들이 개발되어 왔다.
예를들어 영국특허 제 1,399,086 호에서는 다음 화학식 2로 표시되는 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 설명되어 있다.
상기식에서,
R3는 수소 또는 유기 그룹이며,
R4는 에테르화 1가 유기 그룹으로 탄소를 통하여 산소까지 연결된 것이며,
B는 -S- 또는 >S→O이며,
P는 유기 그룹이다.
이들 화합물의 발명 이후 특히 그램 음성균에 대한 향상된 항균 특성을 갖는 항생제의 개발을 위한 많은 시도들이 이루어졌으며 이런 시도들의 일환으로 영국특허 제 1,522,140 호에서는 syn- 이성질체이거나 syn-이성질체를 적어도 90% 이상 함유하는 syn- 및 anti-이성질체의 혼합물로서 존재하는 다음 화학식 3의 세팔로스포린 항생제가 기술되어 있다.
상기식에서,
R5은 푸릴 또는 티에닐기이고,
R6은 C1-4알킬, C3-4시클로알킬, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸기이며,
R7는 수소 또는 카바모일, 카르복실메틸, 설포닐 또는 메틸기이다.
이후 그람 음성균 뿐만아니라 그람 양성균에도 향상된 항균 활성을 갖는 광범위한 항균 스펙트럼의 항생제를 개발하려는 수많은 시도들이 이루어졌고 결과적으로 화학식 3과 유사한 구조를 갖는 많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되었다. 이 개발은 화학식 3의 세펨핵의 7-위치에 아실아미도기 및 C-3 위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러 가지 변화를 유도하였다.
예를들어, 벨기에왕국 특허 제 852,427 호에서는 화학식 2 중 R1이 2-아미노티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러 가지의 유기기로 치환되고 옥시이미노기의 산소 원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카르복시기로 치환될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있으며, 이러한 화합물에 있어서 C-3 위치의 치환체는 아실옥시메틸, 히드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기 등이다.
최근에는 광범위한 병원균에 대해 강한 활성을 나타낼 뿐아니라 β-락타마제를 생성하는 일부 그람 음성균에 대해서도 강한 항균 활성을 보이는 화합물 들의 개발에 많은 노력인 기울여져 왔으며, 이러한 시도들의 일환으로 다음 화학식 4와 같이 C-7 위치에 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미드기와 C-3 위치에 티오피리미디닐기를 도입하는 시도가 있어 왔다. 즉, 대한민국 특허출원 제 93-18320 호에는 다음 화학식 4의 세팔로스포린 유도체가 광범위하고도 총괄적으로 기술되고 있으며, 이 특허출원에서는 C-7 위치에 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미드기와 C-3 위치에 티오피리미디닐기를 도입함으로서 광범위한 병원균에 대한 활성을 높이고 있다:
상기식에서,
R8은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,
R9와 R10은 서로 같거나 상이할 수 있으며 각각 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내거나, 함께 고리형 디올 보호기를 형성할 수 있으며,
R11및 R12는 각각 수소 또는 카르복실 보호기를 나타내고,
R13및 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 치환되거나 비치환된 아미노, 하이드록시, 알콕시, C1-4알킬, 카르복실, 또는 알콕시카르보닐을 나타내거나, R13및 R14는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 C3-7의 고리를 형성할 수 있고,
Q'은 CH 또는 N을 나타내며,
Z'는 =N- 또는이고, 여기에서 R15는 치환되거나 비치환된 아미노 또는 C1-4알킬을 나타내며,
단, Z'가 =N-일 때, R12는 수소 또는 카르복실 보호기를 나타내고,일 때는 R12는 '-'를 나타낸다.
상기 특허출원에서는 C-7의 옥심 위치에 α-카르복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노기가 도입되어 있으나, C-7의 옥심 위치에 수소 또는 저급알킬기가 치환되고, C-3 위치의 티오피리미디닐기와 서로 다른, 아미노기가 치환된 티오피리미딘프로페닐기에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
그러나, 이들 화합물들은 그람 양성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균활성을 나타내는데 충분하지 못하며, 약물동태학적 특성도 떨어지며, 특히 경구투여용으로 사용할 수 없다는 단점이 있다.
본 발명자들은 상기한 단점을 해결하고자 새로운 세팔로스포린계 화합물을 연구하던중 C-3 위치에 임의로 치환된 티오피리미딘프로페닐기를 도입함으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 다음 화학식 1의 신규 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 또는 이들의 이성질체를 제공하는 것이다:
[화학식 1]
A는 수소 또는 아미노 보호기이며,
R1은 수소이거나, 산소 또는 할로겐이 한 개 내지 세 개를 포함할 수 있는 C1-6알킬기, C3-4알케닐기, 질소 원자 하나를 포함할 수 있는 C3-4알키닐기, C3-6의 시클로알킬기 또는 시클로알킬메틸기이거나, 질소원자나 산소 원자를 한 개 내지 두 개를 포함하는 C5-6헤테로아릴메틸기를 나타내고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이며,
W, Y는 각각 서로 다르며, C 또는 N을 나타내며,
Z는 치환 또는 비치환된 아민기, 히드록실기, C1-4알킬기를 나타내며,
C-3 위치의 헤테로아릴티올이 치환되어 있는 위치의 올레핀은 시스- 혹은 트란스-형태를 모두 다 포함하고,
Q는 CH, CX 또는 N이며, 여기서 X는 할로겐을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 약물 동력학적 특성이 크게 향상되며 또한 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 우수한 세팔로스포린계 항생제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 기하 이성질체로서, syn-이성질체 또는 syn-이성질체를 90% 이상 함유하는 syn- 및 anti-이성질체의 혼합물도 포함하며, 또한 화학식 1의 화합물의 수화물 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화학식 1의 화합물의 아미노티아졸기는 다음과 같이 이미노티아졸린기와 토토머를 형성할 수 있다:
또한 Q가 N일 때, 아미노티아졸기는 다음과 같이 이미노티아디아졸린기와 토토머를 형성할 수 있다:
따라서 이와 같은 토토머들도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, C-3 치환체의 일부인 프로페닐기의 이중결합의 기하학적 형태에 따라 다음과 같은 트란스- 및 시스-이성질체가 존재한다:
본 발명에서는 이들 각각의 기하이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린 기술 분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산 부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조할 수 있다. 또한 화학식 1의 화합물은 염기와 무독성 염을 형성할 수도 있다. 이 때 사용되는 염기로는 알칼리금속 수산화물류 (예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 하이드로겐카보네이트 (예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염 (예; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘) 등과 같은 무기 염기와 아미노산과 같은 유기 염기가 포함된다.
화학식 1의 화합물들의 생리학적 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐 프탈리딜, 메톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 다음 화학식 5의 화합물을 용매 존재하에 다음 화학식 6의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S→옥사이드 [S→(O)m] 를 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 1]
상기식에서,
A, R1, R2, W, Y, Z 및 Q는 전술한 바와 같으며,
X는 할로겐 원소이고,
m은 0 또는 1이다.
상기식에서, 아미노보호기인 A는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬 (예, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬 (예, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라하이드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 시클로리덴 등과 같은 통상의 아미노 보호기를 말한다. 아미노 보호기로 적당한 아실은 지방족 및 방향족 아실기 또는 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 C1-5의 저급 알카노일 (예, 포르밀, 아세틸 등), C2-6의 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등) 또는 아르(저급)알콕시카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등) 등을 들 수 있다. 상술한 아실은 1-3 개의 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 등과 같은 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노 보호기가 될 수 있다.
카르복시 보호기인 R2는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거되는 것이면 적당하며, 예로는 (저급)알킬에스테르 (예, 메틸에스테르, t-부틸에스테르 등), (저급)알킬렌에스테르 (예, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알콕시(저급)알킬에스테르 (예, 메틸티오메틸에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르 (예, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르 (예, 벤질 에스테르, p-니트로벤질에스테르, p-메톡시벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등이 있다.
상기의 아미노 보호기 및 카르복실 보호기는 가수분해, 환원 등의 온화한 반응 조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기 또는 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로, 화학식 1 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다.
이탈기 X는 염소, 불소 및 요드 등의 할로겐 원소를 나타낸다.
상기 화학식 5의 화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 화학식 5의 화합물이 단독으로서 다음 화학식 5a의 화합물과 화학식 5b의 화합물의 혼합물임을 의미한다:
상기식에서,
A, R1, R2, Q, m 및 X는 전술한 바와 같다.
본 발명의 출발물질인 화학식 5의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다. 즉 다음 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시키고, 다음 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 얻고 이 화학식 9의 화합물의 C-3 위치에 3-할로겐화-프로페닐기를 도입함으로써 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
A, R1, R2, Q, m 및 X은 전술한 바와 같다.
화학식 8, 화학식 9의 화합물과 다음에 기술되는 화학식 10 및 화학식 11의 화합물 중에서 점선은 각 화학식 화합물의 2-세펨 또는 3-세펨 화합물을 각각 나타내거나 이들의 혼합물임을 나타낸다.
화학식 8의 화합물에서 점선이 나타내는 의미는 화학식 8의 화합물이 단독으로서 다음 화학식 8a의 화합물 또는 화학식 8b의 화합물을 각각 나타내거나 화학식 8a의 화합물과 화학식 8b의 화합물의 혼합물임을 나타낸다.
상기식에서 R2, X 및 m은 전술한 바와 같다.
화학식 9의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식 7의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합 산 무수물 (바람직하게는 메틸클로로포르메이트, 메틸렌술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 클로로포스페이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르 (바람직하게는 디시클로 헥실 카보디이미드와 같은 축합체 존재하에 N-하이드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르) 등이 있다. 또한, 아실화 반응은 디시클로 헥실 카보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합체의 존재하에 화학식 7의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급 아민, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘과 같은 유기 염기나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸프롬아미드 또는 디메틸 아세트아미드 등과 같은 종류의 용매가 있다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용액 상태로도 사용될 수 있다. 아실화 반응의 온도는 -50℃∼50℃, 바람직하게는 -30℃∼20℃ 정도이며, 화학식 7의 화합물의 아실화제는 화학식 8의 화합물에 대해 당량 또는 약간의 과량, 즉 1.05 내지 1.2 당량을 사용할 수 있다.
상기 화학식 9의 화합물로부터 화학식 5의 화합물은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 즉, 먼저 화학식 9의 화합물을 상용의 방법[예: 위티그(Wittig) 반응]에 의해 중간체인 다음 화학식 10의 일라이드를 얻고 여기에 할로겐화 아세트알데히드를 반응시킴으로써 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서,
A, R1, R2, Q, m 및 X는 전술한 바와 같다.
또한, 화학식 5의 화합물은 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시키고 다음 화학식 11의 화합물을 직접 반응시킴으로서도 제조할 수 있다. 화학식 11의 C-3 위치의 프로페닐기는 화학식 9의 화합물에서 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 화학식 7의 활성화 및 아실화 반응은 전술한 방법에 따른다.
상기식에서,
R2, m 및 X는 전술한 바와 같다.
또한 화학식 5의 화합물에서 X로 표기된 할로겐 원소의 또다른 할로겐 원소로의 전환은 상용의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예를들어, X가 요드원소인 화학식 5의 화합물은 X가 염소원소인 화학식 5의 화합물과 요드화 알칼리 금속을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식 5의 화합물의 아미노 보호기나 산 보호기는 세팔로스포린 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함할 경우에는 아미노 할로겐화 및 아미노에테르화를 거쳐 가수분해하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산을 사용하여 수행한다.
한편, 본 발명에서 화학식 5의 화합물의 C-3 위치에 화학식 6의 화합물을 치환시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는데 있어서 사용 가능한 유기용매로는 아세토니트릴 및 프로피온니트릴과 같은 저급 알킬니트릴, 클로로메탄, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 저급 할로겐화 알칸, 테트라히드로퓨란, 디옥산 및 에틸에테르 등과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 에틸아세트와 같은 에스테르류, 아세톤 등의 케톤류, 벤젠과 같은 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 등이 있으며 이들 용매들의 혼합물도 사용할 수 있다. 반응온도는 -10℃∼80℃, 바람직하게는 20℃∼40℃가 적당하며, 화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물에 대해 0.5 내지 2 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.1 당량을 사용할 수 있다.
상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온영동법, 실리카겔컬럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 원하는 화학식 1의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다. 경구 투여용 고체 투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체 투여 형태에는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성 화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 커다란 특징 중의 하나는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 경구용 제제로 제형화하여 경구 투여하는 경우에도 약효를 나타낸다는 점으로서, 이러한 사실은 쥐를 실험동물로 하여 약물동력학 실험을 수행한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구로 투여한 경우 약물의 농도가 혈중에서 상당히 오랫동안 유지되는 특성이 있음을 확인함으로써 입증되었다.
원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 이 단위 용량 형태가 화학식 1 화합물의 활성 성분을 약 50 내지 1,500㎎ 함유하는 것이 좋다. 화학식 1 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 500 내지 5,000 ㎎ 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 그의 무독성염 (바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러 가지 그람 양성 및 그람 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내므로 사람을 포한한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
본 발명에 따른 주요한 화합물의 예들을 아래에 정리하여 나타내었다.
주요 화합물
1-1: 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[히드록시이미노 아세트아미도]-3- [(Z)-2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,
1-2: 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[히드록시이미노 아세트아미도]-3- [(Ε)-2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,
1-3: 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[에톡시이미노 아세트아미도]-3-[ (Z)-2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,
1-4: 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[에톡시이미노 아세트아미도]-3-[(Ε)-2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,
1-5: 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[프로파길옥시이미노 아세트아미도] -3-[(Z)-2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,
1-6: 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[프로파길옥시이미노 아세트아미도] -3-[(Ε)-2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,
1-7: 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[프로파길옥시이미노 아세트아미도] -3-[(Z)-4,6-디아미노-2-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,
1-8: 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[프로파길옥시이미노 아세트아미도] -3-[(Ε)-4,6-디아미노-2-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1-9: 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-벤질옥시카르보닐옥시-에틸에스테르
1-10: 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디이마노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-(4-니트로-페녹시카르보닐옥시)-에틸에스테르
1-11: 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디이미노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에틸에스테르
1-12: 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디이마노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-(4-니트로-벤질옥시카르보닐옥시)-에틸에스테르
1-13: 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-(3-니트로-페녹시카르보닐옥시)-에틸에스테르
1-14: 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-에톡시 카르보닐-펜트-2-엔일 에스테르
1-15: 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-이소부톡시카르보닐-펜트-2-엔일 에스테르
1-16: 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-에톡시카르보닐-부트-2-엔일 에스테르
1-17: 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-이소부톡시 카르보닐-부트-2-엔일 에스테르
1-18: 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-메톡시 카르보닐-부트-2-엔일 에스테르
1-19: 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-메톡시 카르보닐-펜트-2-엔일 에스테르
1-20: 7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.4.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
1-21: 7-[[2-(2-[[2-아미노아세틸]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
1-22: 7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노-3-페닐프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
1-23: 7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
1-24: 7-[[2-(2-[[1-카르복실레이트-(2S)-2-아미노프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
1-25: 7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노피롤리디닐]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
1-26: 7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노-3-하이드록시프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드.
다음 제조예 및 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 본 발명에서 합성된 전구체들은 대한민국 특허출원 제 93-18320 호를 참조로 하여 합성되었다.
<제조예 1>
카르보닉액시드 1-클로로-에틸 에스테르 벤질 에스테르
1-클로로에틸 클로로포메이트 2.5 ml(16.5 밀리몰)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. 벤질알콜 2.56 ml(24.75 밀리몰)을 가하고 피리딘 2 ml(24.75 밀리몰)을 천천히 적가하였다. 30 분 교반시킨 후 과량의 디클로로메탄을 가하였다. 유기층을 물과 소금물로 씻고 미그네슘설페이트로 건조시켰다. 감압증류하여 용매를 제거하고 감압 분별증류하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 85%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 6.42(q, 1H), 5.2(m, 2H), 1.85(d, 3H)
Mass(m/e) 214.0
<제조예 2>
카르보닉액시드 1-요도 에스테르 벤질 에스테르
카르보닉액시드 1-클로로-에틸 에스테르 벤질 에스테르 1 g(4.658 밀리몰)을 10 ml 아세토니트릴에 녹인다. 소듐아이오다이드 1.4 g(9.32 밀리몰)을 가하고 50 ℃로 가열하면서 4 시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 아세토니트릴을 감압 증류하여 제거하였다. 과량의 에틸아세테이트를 가하고 5% 소듐티오설파이트 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 57%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 6.78(q, 1H), 5.2(m, 2H), 2.21(d, 3H)
Mass(m/e) 305.9
<제조예 3>
카르보닉액시드 1-클로로-에틸 에스테르-4-니트로 페닐에스테르
4-니트로 페놀 1.55 g(11.151 밀리몰)을 제조예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 78%).
1H NMR(CDCl3) δ8.30-8.28(d, 2H, J=9.2Hz), 7.42-7.40(m, 2H), 6.51-6.47(q, 1H), 1.92-1.91(d, 3H, J=5.5Hz)
Mass(m/e) 260.0
<제조예 4>
카르보닉액시드 1-요도-에틸 에스테르-4-니트로페닐 에스테르
카르보닉액시드 1-클로로-에틸 에스테르-4-니트로 페닐에스테르 1 g(3.846 밀리몰)을 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 56%).
1H NMR(CDCl3) δ 8.30-8.28(m, 2H), 7.42-7.40(m, 2H), 6.84-6.80(q, 1H), 2.33-2.31(d, 3H, J=5.5Hz)
Mass(m/e) 336.9
<제조예 5>
카르보닉액시드 1-클로로-에틸 에스테르 시클로헥실 에스테르
시클로헥실알콜 3.3 ml(31.45 밀리몰)을 제조예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 75%)
1H NMR(CDCl3) δ 6.49(m, 1H), 4.72(m, 1H), 1.98-1.12(d, 3H, m, 10H)
Mass(m/e) 221.1
<제조예 6>
카르보닉액시드 1-요도-에틸 에스테르 시클로헥실 에스테르
카르보닉액시드 1-클로로-에틸 에스테르 시클로헥실 에스테르 2.98 g(15.62 밀리몰)을 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 55%).
1H NMR(CDCl3) δ 6.75(m, 1H), 4.69(m, 1H), 2.2(d, 3H), 1.95-1.8(m, 4H), 11.56-1.2(m, 6H)
Mass(m/e) 298.0
<제조예 7>
카르보닉액시드 1-클로로-에틸 에스테르-4-니트로 벤질 에스테르
4-니트로 벤질 알코올 3.3 ml(31.45 밀리몰)을 제조예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 75%).
1H NMR(CDCl3) δ 8.30-8.28(m, 2H), 7.42-7.40(m, 2H), 6.42(q, 1H), 5.15(m, 2H), 1.85(d, 3H)
Mass(m/e) 259.0
<제조예 8>
카르보닉액시드 1-요도-에틸 에스테르 4-니트로 벤질 에스테르
카르보닉액시드 1-클로로-에틸 에스테르4-니트로 벤질 에스테르 2.98 g(11.506 밀리몰)을 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 55%).
1H NMR(CDCl3) δ 8.30-8.28(m, 2H), 7.42-7.40(m, 2H), 6.78(q, 1H), 5.15(m, 2H), 2.21(d, 3H)
Mass(m/e) 350.9
<제조예 9>
카르보닉액시드 1-클로로-에틸 에스테르-3-니트로 페닐에스테르
3-니트로 페놀 1.55 g(11.151 밀리몰)을 제조예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 78%).
1H NMR(CDCl3) δ 8.24-8.17(m, 3H), 7.79-7.76(m, 1H), 6.51-6.47(q, 1H), 1.92-1.91(d, 3H, J=5.5Hz)
Mass(m/e) 260.0
<제조예 10>
카르보닉액시드 1-요도-에틸 에스테르-3-니트로페닐 에스테르
카르보닉액시드 1-클로로-에틸 에스테르-3-니트로 페닐에스테르 1 g(3.846 밀리몰)을 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 64%).
1H NMR(CDCl3) δ 8.24-8.17(m, 3H), 7.79-7.76(m, 1H), 6.84-6.80(q, 1H), 2.33-2.31(d, 3H, J=5.5Hz)
Mass(m/e) 336.9
<제조예 11>
에틸(z)-2-(브로모메틸)-2-펜테노에이트
에틸 2-(1-하이드록시프로필)아크릴레이트 1 g(6.32 밀리몰)을 0 ℃로 냉각시킨 후 45% 브롬산 2 ml을 가하였다. 10 분간 교반한 후 진한 황산 1.8 ml을 가하고 천천히 상온으로 올리면서 10 시간 교반하였다. 반응 용액의 아래층 부분은 제거하고 위층 용액은 에테르로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3용액과 물로 씻어 주고, 마그네슘 설페이트로 건조 후 여과하였다. 감압 증류하여 남은 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 64.4%).
1H NMR(CDCl3) δ 6.93-6.91(t, 1H), 4.25-4.22(s, q, 4H), 2.32-2.29(q, 2H), 1.55-1.30(t, 3H), 1.13-1.10(t, 3H)
Mass(m/e) 220.9
<제조예 12>
에틸 2-(1-하이드록시프로필)아크릴레이트
에틸 아크릴레이트 5.4 ml(50 밀리몰)과 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 561 mg(5 밀리몰)을 혼합한 후 프로피온알데하이드 5.4 ml(75 밀리몰)을 천천히 적가하였다. 상온에서 2 주간 교반시킨 후, 과량의 에틸 아세테이트를 가하고 물로 유기층을 씻어 주었다. 마그네슘설페이트로 건조, 여과한 후 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 남은 잔류물은 감압 분별 증류하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 56.8%).
1H NMR(CDCl3) δ 6.22(d, 1H, J=0.9Hz), 5.76(d, 1H, J=0.9Hz), 4.25-4.22(q, 2H), 2.57-2.56(dd, 1H, J=6Hz), 1.71-1.66(m, 2H), 1.32-1.29(t, 3H), 0.95-0.92(t, 3H)
Mass(m/e) 158.1
<제조예 13>
이소부틸(z)-2-(브로모메틸)-2-펜테노에이트
이소부틸 2-(1-하이드록시프로필)아크릴레이트 1.5 g(8.055 밀리몰)을 제조예 11과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 33.9%).
1H NMR(CDCl3) δ 6.99-6.93(t, 1H), 4.25(s, 2H), 3.99-3.96(m, 2H), 2.37-2.26(m, 2H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.21-1.12(t, 3H), 1.09-0.96(m, 6H)
Mass(m/e) 248.0
<제조예 14>
이소부틸 2-(1-하이드록시프로필)아크릴레이트
이소부틸 아크릴레이트 6.4 g(50.0 밀리몰)을 제조예 12와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 89.1%)
1H NMR(CDCl3) δ 6.23(d, 1H, J=0.9Hz), 5.57(d, 1H, J=0.9Hz), 4.32-4.30(q, 1H), 3.95-3.94(d, 2H, J=6.85Hz), 2.61-2.60(d, 1H, J=6.85Hz), 1.99-1.97(m, 1H), 0.96-0.94(m, 9H)
Mass(m/e) 186.1
<제조예 15>
에틸(z)--2-(브로모메틸)-2-부테노에이트
에틸 2-(1-하이드록시에틸)아크릴레이트 1.0 g(6.935 밀리몰)을 제조예 11과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 57.7%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.08-7.05(q, 1H), 4.24(s, q, 4H), 1.91-1.90(d, 3H, J=7.3Hz), 1.32-1.29(t, 3H)
Mass(m/e) 205.9
<제조예 16>
에틸 2-(1-하이드록시에틸)아크릴레이트
에틸 아크릴레이트 5.4 ml(50.0 밀리몰)과 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 561 mg(5 밀리몰)을 혼합한 후, 아세트알데하이드 4.3 ml(75.0 밀리몰)을 천천히 적가하였다. 상온에서 2 주간 교반시킨 후, 과량의 에틸 아세테이트를 가하고 물로 유기층을 씻어 주었다. 마그네슘설페이트로 건조, 여과한 후 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 남은 잔류물은 감압 분별 증류하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 84.5%).
1H NMR(CDCl3) δ 6.17(s, 1H), 5.78(s, 1H), 4.59-4.57(m, 1H), 4.22-4.18(q, 2H), 2.85-2.84(m, 1H), 1.35-1.33(d, 3H), 1.28(t, 3H)
Mass(m/e) 144.1
<제조예 17>
이소부틸(z)-2-(브로모메틸)-2-부테노에이트
이소부틸 2-(1-하이드록시에틸)아크릴레이트 1.0 g(5.807 밀리몰)을 제조예 11과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 90%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.09-7.06(m, 1H), 4.27(s, 2H), 3.97-3.95(m, 2H), 3.08-3.06(m, 1H), 1.92-1.90(m, 1H), 1.78-1.76(m, 3H), 0.97-0.95(m, 6H)
Mass(m/e) 234.0
<제조예 18>
이소부틸 2-(1-하이드록시에틸)아크릴레이트
이소부틸 아크릴레이트 6.4 g(50.0 밀리몰)을 제조예 16과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 66.2%).
1H NMR(CDCl3) δ 6.19(d, 1H, J=1.4Hz), 5.79(d, 1H, J=1.4Hz), 4.61-4.58(m, 1H), 3.96-3.94(m, 2H), 2.79(br, m, 1H), 1.98-1.96(m, 1H), 1.38-1.35(d, 3H, J=11Hz), 0.96-0.93(m, 6H)
Mass(m/e) 171.1
<제조예 19>
메틸(z)-2-(브로모메틸)-2-부테노에이트
메틸 2-(1-하이드록시에틸)아크릴레이트 1.0 g(7.6826 밀리몰)을 제조예 11과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 87%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.08-7.06(q, 1H), 4.23(s, 2H), 3.78(s, 3H), 1.92-1.90(d, 3H, J=7.3Hz)
Mass(m/e) 191.9
<제조예 20>
메틸 2-(1-하이드록시에틸)아크릴레이트
메틸아크릴레이트 4.5 ml(50.0 밀리몰)을 제조예 16과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 47.6%).
1H NMR(CDCl3) δ 6.19(d, 1H, J=0.9Hz), 5.81(d, 1H, J=0.9Hz), 4.61-4.59(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.77(br, m, 1H), 1.37-1.36(d, 3H, J=6.4Hz)
Mass(m/e) 130.1
<제조예 21>
메틸(z)-2-(브로모메틸)-2-펜타노에이트
메틸 2-(1-하이드록시프로필)아크릴레이트 1.0 g(6.935 밀리몰)을 제조예 11과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 85%).
1H NMR(CDCl3) δ 6.97-6.94(t, 1H), 4.21(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.32-2.29(m, 2H), 1.13-1.10(t, 3H)
Mass(m/e) 205.9
<제조예 22>
메틸 2-(1-하이드록시프로필)아크릴레이트
메틸아크릴레이트 4.5 ml(50.0 밀리몰)을 제조예 12와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 55.4%).
1H NMR(CDCl3) δ 6.22(d, 1H, J=0.9Hz), 5.78(d, 1H, J=0.9Hz), 4.31(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.57-2.56(m, 1H), 1.67-1.66(m, 2H)
Mass(m/e) 144.1
<제조예 23>
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-[[(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트
에틸 2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세테이트 3.1 g(7.742 밀리몰)을 THF/H2O(30 ml/30 ml) 혼합 용매에 녹인다. 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 974 mg(23.2245 밀리몰)를 가하고 상온에서 10 시간 교반하였다. 감압 증류하여 THF를 제거하고 1N HCl 용액으로 pH 3 정도로 산성화시킨다. 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압 증류하여 얻을 고체 화합물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
위에서 얻어진 액시드 1 g(2.1166 밀리몰)을 20 ml DMF에 녹인다. 4-메톡시 벤질 7-아미노-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 염산염 913 mg(2.1166 밀리몰)을 가하고 반응 온도를 0 ℃로 낮추었다. N-메틸 몰포린 256 ㎕(2.3282 밀리몰), HOBT 315 mg(2.3282 밀리몰), EDC 487 mg(2.5399 밀리몰)을 각각 순서대로 가한 후 상온에서 10 시간 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트를 가하고 물과 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘설페이트로 유기층을 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 남은 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 47.8%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.33-7.30(m, 2H), 7.25(s, 1H), 6.90-6.87(m, 2H), 6.26-6.23(d, 1H, J=11.5Hz), 5.97(br, m, 1H), 5.75-5.73(m, 1H), 5.17-5.12(m, 3H), 4.41(m, 1H), 3.98-3.75(s, m, 4H), 3.80-3.75(s, m, 4H), 3.55-3.52(Abq, 1H, J=18.3Hz), 3.35-3.31(Abq, 1H, J=18.3Hz), 1.39(s, 9H), 1.30(s, 3H)
Mass(m/e) 749.3
<제조예 24>
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-([2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]아세틸]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트
에틸 2-[2-([-[(t-부톡시카르보닐)아미노]아세틸]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세테이트 5.2 g(13.456 밀리몰)을 제조예 23과 같은 방법으로 상기의 화합물을 얻었다(수율 58.5%).
1H NMR(CDCl3) δ 10.88(br, s, 1H), 7.99(br, s, 1H), 7.32-7.30(m, 2H), 7.25(s, 1H), 6.89-6.88(m, 2H), 6.27-6.25(d, 1H, J=11.45Hz), 5.89(br, m, 1H), 5.77-5.72(m, 1H), 5.32-5.28(m, 1H), 5.15(s, 2H), 5.11-5.10(d, 1H, J=5.05Hz), 4.03(s, 3H), 3.95-3.92(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.80-3.79(m, 1H), 3.52-3.50(Abq, 1H, J=18.33Hz), 3.36-3.34(Abq, 1H, J=18.33Hz), .40(s, 9H)
Mass(m/e) 735.2
<제조예 25>
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-3--페닐 프로파노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트
에틸 2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐 프로파노일] 아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세테이트 1.6 g(3.3555 밀리몰)을 제조예 23과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 31.6%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.35-7.29(m, 5H), 7.25(s, 1H), 7.20(d, 2H, J=8.7Hz), 6.88-6.87(d, 2H, J=8.7Hz), 6.26-6.23(d, 1H, J=11.4Hz), 5.75-5.73(m, 2H), 5.18(s, 2H0, 5.15-5.13(d, 1H, J=4.6Hz), 4.68(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.94-3.90(dd, 1H, J=11.9Hz, 8.25Hz), 3.75-3.73(s, m, 4H), 3.49-3.46(Abq, 1H, J=18.3Hz), 3.30-3.26(Abq, 1H, J=18.3Hz), 3.20(m, 1H), 3.00(m, 1H), 1.30(s, 9H)
Mass(m/e) 825.4
<제조예 26>
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에타노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트
에틸 2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에타노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세테이트 2.6 g(4.976 밀리몰)을 제조예 23과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 32.2%).
1H NMR(CDCl3) δ 8.17(br, s, 1H), 7.35-7.18(m, 8H), 6.88-6.87(m, 2H), 6.29-6.26(d, 1H, J=11.0Hz), 6.04(m, 1H), 5.76-5.74(m, 1H), 5.46(m, 1H), 5.25-5.14(m, 3H), 4.01(s, 3H), 3.95(m, 1H), 3.78(s, m, 4H), 3.53-3.49(Abq, 1H, J=18.35Hz), 3.39(m, 1H), 1.41(s, 9H)
Mass(m/e) 811.3
<제조예 27>
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-([(2S)-1-[(t-부톡시카르보닐)피롤리디닐]카르보닐]아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트
t-부틸 (2S)-2-([[4-(2-에톡시-2-옥소 에탄이미도일)-1,3-티아졸-2-일]아미노]카르보닐)-1-피롤리딘 카르복실레이트 2.2 g(4.521 밀리몰)을 제조예 23과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 65.7%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.31-7.29(d, 2H, J=6.4Hz), 7.25(s, 1H), 6.88-6.87(d, 2H, J=6.4Hz), 6.26-6.24(d, 1H, J=11.0Hz), 5.99(br, m, 1H), 5.75-5.72(m, 1H), 5.23-5.21(m, 1H), 5.16(s, 2H), 5.13-5.12(d, 1H, J=4.6Hz), 4.09(s, 3H), 3.95(m, 1H), 3.8(s, m, 4H), 3.52(m, 3H), 3.4(m, 1H), 1.93-1.91(m, 2H), 1.46-1.36(m, 1H)
Mass(m/e) 776.3
<제조예 28>
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-([(2S)-[(t-부톡시카르보닐)아미노]하이드록시 프로파노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트
에틸 2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-3-하이드록시프로파노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세테이트 850 mg(1.784 밀리몰)을 제조예 23과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 50.1%).
1H NMR(CDCl3) δ 10.70(br, s, 1H), 7.91(br, s, 1H), 7.32-7.30(d, 2H, J=8.3Hz), 7.25(s, 1H), 6.89-6.88(d, 2H, J=8.3Hz), 6.27-6.25(d, 1H, J=11.0Hz), 5.86(br, m, 1H), 5.76-5.72(m, 1H), 5.16(s, 2H), 5.11-5.10(d, 1H, J=5.1Hz), 4.52(br, m, 1H), 4.10(s, 3H), 3.92(m, 1H), 3.80-3.75(s, m, 4H), 3.52-3.50(Abq, 1H, J=18.3Hz), 3.37-3.35(Abq, 1H, J=18.3Hz), 1.42(s, 9H)
Mass(m/e) 765.3
<제조예 29>
에틸 2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세테이트
에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세테이트 100 mg (0.4363 밀리몰)과 부톡시카르보닐-(L)-Ala-OH 83 mg(0.4363 밀리몰)을 3 ml DMF에 녹인다. HOBT 59 mg(0.4363 밀리몰), EDC 100 mg(0.5236 밀리몰)을 각각 순서대로 가한 후 상온에서 10 시간 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트를 가하고 물과 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘설페이트로 유기층을 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 남은 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 88.7%).
1H NMR(CDCl3) δ 9.82(br, s, 1H), 7.18(s, 1H), 4.89(br, m, 1H), 4.45-4.39(q, 2H), 4.05(s, 3H), 1.49-1.35(s, m, 15H)
Mass(m/e) 400.4
<제조예 30>
에틸 2-[2-([2-([2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]아세틸]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세테이트
부톡시카르보닐-Gly-OH 2.29 g(13.089 밀리몰)을 제조예 29와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 90%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.13(s, 1H), 4.39-4.36(q, 2H), 4.10-4.07(br, m, 2H), 3.99(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.36-1.33(t, 3H)
Mass(m/e) 386.4
<제조예 31>
에틸 2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐프로파노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세테이트
부톡시카르보닐-(L)-Phe-OH 2.89 g(10.9079 밀리몰)을 제조예 29와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 31%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.27-7.12(m, s, 6H), 4.5(br, m, 1H), 4.42-4.40(q, 2H), 4.01(s, 3H), 3.22-3.18(dd, 2H, J=13.7, 5.5Hz), 1.42-1.38(t, s, 12H)
Mass(m/e) 476.5
<제조예 32>
에틸 2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에타노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세테이트
부톡시카르보닐-(L)-Phenylgly-OH 1.91 g(7.603 밀리몰)을 제조예 29와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 71.9%).
1H NMR(CDCl3) δ 9.45(br, s, 1H), 7.40-7.34(m, 5H), 7.13(s, 1H), 5.52(br, m, 1H), 4.41-4.38(q, 2H), 4.00(s, 3H), 1.42(s, 9H), 1.36-1.34(t, 3H)
Mass(m/e) 462.5
<제조예 33>
t-부틸(3S)-4-([4-[2-(벤질옥시)-2-옥소에탄이미도일]-1,3-티아졸-2-일]아미노)-3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소 부타노에이트
부톡시카르보닐-(L)-Asp(t-Br)-OH 1.58 g(6.9127 밀리몰)을 제조예 29와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 42.1%).
1H NMR(CDCl3) δ 9.86(br, s, 1H), 7.14(s, 1H), 5.62(br, m, 1H), 4.69(br, m, 1H), 4.69(br, m, 1H), 4.42-4.39(q, 2H), 4.03(s, 3H), 3.08-3.03(dd, 1H, J=17.4, 4.1Hz), 2.70-2.67(dd, 1H, J=16.9, 4.6Hz), 1.48(s, 9H), 1.41(s, 9H), 1.39-1.36(t, 3H)
Mass(m/e) 500.6
<제조예 34>
t-부틸 (2S)-2-([[4-(2-에톡시-2-옥소에탄이미도일)-1,3-티아졸-2-일]아미노]카르보닐)-1-피롤리딘 카르복실레이트
부톡시카르보닐-(L)-Pro-OH 1.49 g(6.912 밀리몰)을 제조예 29와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 65.4%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.15(s, 1H), 4.40-4.37(m, q, 3H), 4.04(s, 3H), 3.51-3.46(br, m, 2H), 2.17-1.89(m, 2H), 1.52-1.34(m, t, 14H)
Mass(m/e) 427.4
<제조예 35>
에틸 2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-3-하이드록시프로파노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세테이트
부톡시카르보닐-(L)-Ser-OH 1.06 g(5.185 밀리몰)을 제조예 29와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 34.4%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.14(s, 1H), 5.72(br, m, 1H), 4.40-4.37(q, 2H), 4.01(br, m, s, 4H), 3.90(br, m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.37-1.34(t, 3H)
Mass(m/e) 416.4
<실시예 1>
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[히드록시이미노 아세트아미도]-3- [(Z)-2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
파라메톡시벤질 7-[(Z)-2-트리틸 이미노-2-(2-트리필 아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 1.0 g(0.9536 밀리몰)을 10㎖의 디메틸 포름아미드에 녹인 후 2,4-디아미노-6-멀캅토 피리미딘 1/2 황산염을 0.378㎎(1.873 밀리몰) 가하여 상온에서 3 시간 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 씻어 주었다. 무수 황산마그네슘설페이트로 건조, 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 진공 감압하여 건조시킨 후, 아니솔 2㎖에 녹이고 0℃로 반응온도를 낮추었다. 트리플루오로아세트산 4㎖을 가하고 점차 상온으로 올려 1시간 교반하였다. 다시 온도를 0℃로 냉각시키고 과량의 디에틸 에테르를 가하여 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체 화합물을 5% 탄산수소나트륨 수용액 5㎖에 녹였다. 녹지 않은 잔류물을 여과하여 제거하고 남은 여액을 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 0.20 g(두 단계수율 37.3%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 7.0(s, 1H), 6.20(d, 1H, J=10Hz), 5.85(s, 2H), 5.81-5.75(m, 1H), 5.30(d, 1H, J=4.5Hz), 3.8-3.7(m, 1H), 3.65-3.5(m, 2H), 3.45-3.3(m, 1H)
Mass(FAB, m/e): 563
<실시예 2>
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[히드록시이미노 아세트아미도]-3-[(Ε)- 2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
파라메톡시벤질 7-[(Z)-2-트리틸 이미노-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)아세트 아미도]-3-[(Ε)-3-클로로-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 1.0g(0.9536 밀리몰)을 10㎖의 아세톤에 녹이고 NaI 0.426g(2.841 밀리몰)을 가하였다. 상온에서 1 시간 교반 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 남은 잔류물을 10㎖의 디메틸 포름아미드에 녹인 후 2,4-디아미노-6-멀캅토 피리미딘 1/2 황산염을 0.360㎎(1.9072 밀리몰) 가하여 상온에서 2 시간 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 씻어 주었다. 무수 황산마그네슘 설페이트로 건조, 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 진공 감압하여 건조시킨 후, 아니솔 2㎖에 녹이고 0℃로 반응온도를 낮추었다. 트리플루오로아세트산 4㎖를 가하고 점차 상온으로 올려 1 시간 교반하였다. 다시 온도를 0℃로 냉각시키고 과량의 디에틸 에테르를 가하여 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체 화합물을 5% 탄산수소나트륨 수용액 5㎖에 녹였다. 녹지 않은 잔류물을 여과하여 제거하고 남은 여액을 분취용 고압 액체크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 0.011 g(두 단계 수율 2.0%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 6.99(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=15.2Hz), 6.1-5.8(m, 3H), 5.3-5.15(m, 1H), 3.95-3.7(m, 2H), 3.6(m, 1H)
Mass(FAB, m/e): 563
<실시예 3>
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[에톡시이미노 아세트아미도]-3-[(Z)- 2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
파라메톡시벤질 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 0.4 g(0.4793 밀리몰)을 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 0.127 g(두 단계 수율 49.1%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 7.03(s, 1H), 6.21(d, 1H, J=10.5Hz), 5.9(s, 1H), 5.92-5.89(m, 1H), 5.76(m, 1H), 5.33(brs, 1H), 4.30(q, 2H, J=7.2Hz), 3.78(m, 2H), 3.60-3.56(m, 2H), 3.44-3.40(m, 1H), 1.35(t, 3H, J=7.2Hz)
Mass(FAB, m/e): 591
<실시예 4>
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[에톡시이미노 아세트아미도]-3-[(Ε)- 2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
파라메톡시벤질 7-[(Z)-2-에톡시 이미노-2-(2-트리필 아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Ε)-3-클로로-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 0.834 g(1.0 밀리몰)을 실시예 2와 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 0.062 g(두 단계 수율 10.5%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 7.05(s, 1H), 6.8(d, 1H, J=15.1Hz), 5.97(m, 2H), 5.85(d, 1H, J=4.8Hz), 5.27(d, 1H, J=4.8Hz), 4.30(q, 2H, J=6.8Hz), 3.8(d, 2H, J=7.3Hz), 3.65(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=6.9Hz)
Mass(FAB, m/e): 591
<실시예 5>
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[프로파길옥시이미노 아세트아미도]- 3-[(Z)-2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
파라메톡시벤질 7-[(Z)-2-프로파길옥시이미노-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 0.8 g( 0.9586 밀리몰)을 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 0.127 g(두 단계 수율 22%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 7.1(s, 1H), 6.25(d, 1H, J=9.6Hz), 6.0-5.9(m, 2H), 5.8(d, 1H, J=4.0Hz), 5.25(d, 1H, J=4.0Hz), 3.9-3.75(m, 2H), 3.7-3.6(m, 2H), 3.0(s, 1H)
Mass(FAB, m/e): 601
<실시예 6>
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[프로파길옥시이미노 아세트아미도]-3-[(Ε)-2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
파라메톡시벤질 7-[(Z)-2-프로파길옥시이미노-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Ε)-3-클로로-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 0.8 g(0.947 밀리몰)을 실시예 2와 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 0.062g(두 단계 수율 10.9%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 7.17(s, 1H), 6.85(d, 1H, J=16.2Hz), 6.04-5.98(m, 2H), 5.90(d, 1H, J=4.7Hz), 5.30(d, 1H, J=4.7Hz), 3.79(d, 2H, J=6.9Hz), 3.65(m, 2H), 3.05(brs, 1H)
Mass(FAB, m/e): 601
<실시예 7>
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[프로파길옥시이미노 아세트아미도]-3- [(Z)-4,6-디아미노-2-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
파라메톡시벤질 7-[(Z)-2-프로파길옥시이미노-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 4.5g(5.329 밀리몰)과 4,6-디아미노-2-머캅토 피리미딘 수화물 1.5g(10.658 밀리몰)을 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 0.450g(두 단계 수율 7%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 7.1(s, 1H), 6.2(d, 1H, J=10.3Hz), 6.1-5.95(m, 2H), 5.8(d, 1H, J=4.5Hz), 5.3(d, 1H, J=4.5Hz), 3.85-3.55(m, 3H), 3.45-3.4(m, 1H)
Mass(FAB, m/e): 601
<실시예 8>
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[프로파길옥시이미노 아세트아미도]-3-[ (Ε)-4,6-디아미노-2-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
파라메톡시벤질 7-[(Z)-2-프로파길옥시이미노-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Ε)-3-클로로-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 0.4g(0.4793 밀리몰)와 4,6-디아미노 2-머캅토피리미딘 수화물 0.18g(0.9586 밀리몰)을 실시예 2와 같은 방법으로 하여 표제의 화합물 0.03g(두 단계 수율 10.4%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 7.12(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=15.3Hz), 6.1-6.0(m, 1H), 5.9(d, 1H, J=4.6Hz), 5.5(s, 1H), 5.3(d, 1H, J=4.7Hz), 3.80(d, 2H, J=7.0Hz), 3.7-3.55(m, 2H)
Mass(FAB, m/e): 601
<실시예 9>
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-벤질옥시카르보닐옥시-에틸에스테르
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 250 mg(0.4443 밀리몰)을 3 ml DMF에 녹인 후 -10 ℃로 냉각하였다. 1 ml DMF에 녹인 카르보닉 액시드 1-요도-에틸 에스테르 벤질 에스테르 260 mg(0.8886 밀리몰)을 천천히 적가하였다. 30 분 교반시킨 뒤 과량의 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 물과 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 용매가 10 ml 정도 남을 때가지 감압 증류하였다. 상온에서 교반시키면서 염산/에탄올 용액 3-4 방울을 적가하였다. 30 분 교반시킨 후 생성된 고체 수득물을 여과하고 에틸 아세테이트 용매로 3번 씻어 주었다. 질소 가스하에서 건조시켜 상기의 화합물을 얻었다(수율 20.5%).
1H NMR(DMSO) δ 9.79(br, m, 1H), 7.49-7.45(m, 5H), 6.99-6.89(m, s, 2H), 6.35-6.32(m, 1H), 6.05(s, 1H), 5.92-5.81(m, 1H), 5.29-5.25(m, 3H), 4.03-3.95(m, s, 6H), 1.62(d, 3H)
Mass(m/e) 741.8
<실시예 10>
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디이마노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-(4-니트로-페녹시카르보닐옥시)-에틸에스테르
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디이마노-피리미딘-4-일술파닐)프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 145 mg(0.2577 밀리몰)을 카르보닉 액시드 1-요도-에틸 에스테르-4-니트로 페닐에스테르 133 mg(0.3865 밀리몰)과 실시예 1과 같은 방법으로 상기의 화합물을 얻었다(수율 44.6%).
1H NMR(DMSO) δ 9.77(br, m, 1H), 8.34-8.28(dd, 2H, J=9.15, 8.7Hz), 7.59(br, m, 2H), 7.09-6.85(m, 2H), 6.31-6.29(m, 1H), 5.97(s, 1H), 5.87-5.83(m, 1H), 5.25(br, m, 1H), 4.04-3.89(m, s, 6H), 3.65(d, 3H), 1.60(br, d, 3H)
Mass(m/e) 772.8
<실시예 11>
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디이미노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에틸에스테르
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 200 mg(0.3554 밀리몰)을 카르보닉 액시드 1-요도-에틸 에스테르 시클로헥실 에스테르 150 mg(0.5331 밀리몰)과 실시예 1과 같은 방법으로 상기의 화합물을 얻었다(수율 60.0%).
1H NMR(DMSO) δ 9.73(br, m, 1H), 6.87-6.82(d, s, 2H), 6.31-6.25(m, 1H), 5.97(s, 1H), 5.89-5.87(m, 1H), 5.22-5.21(d, 1H, J=4.6Hz), 4.57(br, m, 1H), 3.95-3.88(m, s, 5H), 1.83(br, m, 2H), 1.63(br, m, 2H), 1.44-1.16(br, m, 9H)
Mass(m/e) 733.8
<실시예 12>
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디이마노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-(4-니트로-벤질옥시카르보닐옥시)-에틸에스테르
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2.6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 200 mg(0.3554 밀리몰)을 카르보닉 액시드 1-요도-에틸 에스테르-4-니트로벤질 에스테르 189 mg(0.53331 밀리몰)과 실시예 1과 같은 방법으로 상기의 화합물을 얻었다(수율 55.8%).
1H NMR(DMSO) δ 9.74(br, m, 1H), 8.25-8.22(dd, 2H), 7.67-7.65(d, 2H), 6.93-6.82(m, 3H), 6.29(m, 1H), 5.95(br, m, 1H), 5.84-5.81(br, m, 1H), 5.35(br, s, 2H), 5.24-5.23(br, m, 1H), 1.52-1.51(d, 3H)
Mass(m/e) 786.8
<실시예 13>
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-(3-니트로-페녹시카르보닐옥시)-에틸에스테르
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 196 mg(0.3483 밀리몰)을 카르보닉 액시드 1-요도-에틸 에스테르-3-니트로 페닐에스테르 178 mg(0.5224 밀리몰)과 실시예 1과 같은 방법으로 상기의 화합물을 얻었다(수율 43.0%).
1H NMR(DMSO) δ 9.74-9.72(d, 1H, J=7.35Hz), 8.19-8.17(m, 1H), 7.79-7.76(m, 3H), 6.94-6.93(m, 1H), 6.81(s, 1H), 6.30-6.27(m, 1H), 5.94(m, 1H), 5.86-5.85(m, 1H), 5.26-5.23(m, 1H), 4.01-3.87(m, s, 5H), 1.61(d, 3H)
Mass(m/e) 772.8
<실시예 14>
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-에톡시 카르보닐-펜트-2-엔일 에스테르
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 250 mg(0.4443 밀리몰)을 3 ml DMF에 녹인 후 에틸 (z)-2-(브로모메틸)-2-펜테노에이트 127 mg(0.5776 밀리몰)을 5 ℃에서 천천히 적가하였다. 5 ℃ 내지 10 ℃로 반응 온도를 유지하면서 2 시간 30 분 교반시킨 뒤 과량의 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 물과 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하고 용매가 10 ml 정도 남을 때까지 감압 증류하였다. 상온에서 교반시키면서 염산/에탄올 용액 3 내지 4 방울을 적가하였다. 30 분 교반시킨 후 생성된 고체 수득물을 여과하고 에틸 아세테이트 용매로 3 번 씻어 주었다. 질소 가스하에서 건조시켜 상기의 화합물을 얻었다(수율 47.1%).
1H NMR(DMSO) δ 9.69-9.68(d, 1H, J=7.8Hz), 7.02(t, 1H), 6.82(s, 1H), 6.81-6.78(d, 1H, J=16Hz), 6.20-6.17(m, 1H), 5.98(s, 1H), 5.78-5.77(m, 1H), 5.21(d, 1H, J=5Hz), 5.00-4.94(q, 2H), 4.15-4.13(q, 2H), 3.94-3.88(m, s, 5H), 2.34-2.31(dq, 2H), 1.22-1.20(t, 3H), 1.03-1.01(t, 3H)
Mass(m/e) 703.8
<실시예 15>
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-이소부톡시카르보닐-펜트-2-엔일 에스테르
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 250 mg(0.4443 밀리몰)을 이소부틸 (z)-2-(브로모메틸)-2-펜테노에이트 144 mg(0.5776 밀리몰)과 실시예 6과 같은 방법으로 상기의 화합물을 얻었다(수율 48.7%).
1H NMR(DMSO) δ 9.77(br, m, 1H), 7.03(t, 1H), 6.87(s, 1H), 6.82-6.78(d, 1H, J=15.1Hz), 6.22(m, 1H), 6.00(s, 1H), 5.78-5.77(m, 1H), 5.22(d, 1H, J=4.6Hz), 5.02-5.49(q, 2H), 3.88(s, 3H), 2.34-2.31(t, 2H), 1.91-1.89(m, 1H), 1.03-1.00(q, 3H), 0.89-0.88(m, 6H)
Mass(m/e) 731.9
<실시예 16>
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-에톡시카르보닐-부트-2-엔일 에스테르
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 200 mg (0.3554 밀리몰)을 에틸 (z)-2-(브로모메틸)-2-부테노에이트 96 mg(0.4620 밀리몰)과 실시예 6과 같은 방법으로 상기의 화합물을 얻었다(수율 45.8%).
1H NMR(DMSO) δ 9.73-9.71(d, 1H, J=7.75Hz), 7.13(q, 1H), 6.84(s, 1H), 6.81-6.78(d, 1H, J=15.6Hz), 4.98(s, 2H), 4.13-4.12(q, 2H), 3.94-3.84(m, s, 5H), 1.92-1.91(d, 3H), 1.21-1.18(t, 3H)
Mass(m/e) 689.7
<실시예 17>
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-이소부톡시 카르보닐-부트-2-엔일 에스테르
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 200 mg (0.3554 밀리몰)을 이소부틸 (z)-2-(브로모메틸)-2-부테노에이트 109 mg(0.4620 밀리몰)과 실시예 6과 같은 방법으로 상기의 화합물을 얻었다(수율 30.6%).
1H NMR(DMSO) δ 9.73-9.71(d, 1H, J=7.8Hz), 7.15(q, 1H), 6.85(s, 1H), 6.82-6.78(d, 1H, J=15.55Hz), 6.21-6.20(m, 1H), 5.99(s, 1H), 5.78-5.76(m, 1H), 5.21(d, 1H, J=4.1Hz), 5.00-4.90(m, 2H), 3.88(s, 3H), 1.94-1.92(d, 3H), 1.18(m, 1H), 0.89-0.88(m, 6H)
Mass(m/e) 717.8
<실시예 18>
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-메톡시 카르보닐-부트-2-엔일 에스테르
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 200 mg(0.3554 밀리몰)을 메틸 (z)-2-(브모로메틸)-2-부테노에이트 89 mg(0.4620 밀리몰)과 실시예 6과 같은 방법으로 상기의 화합물을 얻었다(수율 39.4%).
1H NMR(DMSO) δ 9.71-9.69(d, 1H, J=8.25Hz), 7.14-7.11(q, 1H), 6.83(s, 1H), 6.81-6.78(d, 1H, J=15.55Hz), 6.21(m, 1H), 5.97(s, 1H), 5.80-5.78(dd, 1H, J=4.6, 8.25Hz), 5.22(d, 1H, J=4.6Hz), 4.98(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.67(s, 3H), 1.93(d, 3H)
Mass(m/e) 675.7
<실시예 19>
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-메톡시 카르보닐-펜트-2-엔일 에스테르
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 200 mg(0.3544 밀리몰)을 메틸 (z)-2-(브르로메틸)-2-펜타노에이트 96 mg(0.4620 밀리몰)과 실시예 6과 같은 방법으로 상기의 화합물을 얻었다(수율 31.7%)
1H NMR(DMSO) δ 9.71-9.60(d, 1H, J=7.8Hz), 7.02(t, 1H), 6.81(d, 1H, J=15.58Hz), 6.78(s, 1H), 6.21-6.18(m, 1H), 5.98(s, 1H), 5.78(m, 1H), 5.22(d, 1H, J=4.6Hz), 4.97(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.33(q, 2H), 1.03-1.01(t, 3H)
Mass(m/e) 689.7
<실시예 20>
7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.4.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시 카르보닐)아미노]프로파노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 850 mg(1 밀리몰)을 10 ml 아세톤에 녹이고 소듐 요다이드 450 mg(3.0 밀리몰)을 가하여 상온에서 1 시간 교반하였다. 감압 증류하여 용매를 완전히 제거하고 남은 잔류물을 다시 10 ml DMF에 녹였다. 2,4-디아미노-6-머캅토 피리미딘 헤미설페이트 286 mg(1.5 밀리몰)을 가한 후 상온에서 2 시간 교반하였다. 과량의 에틸 아세테이트로 희석하고 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 남은 잔류물은 디클로로메탄/에테르로 고체화하고 더 이상의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
위에서 얻어진 고체 화합물을 아니솔/트리플루오로아세틱 액시드(1/2)를 가하여 상온에서 1 시간 교반하였다. 다시 과량의 에테르를 가하여 고체화시킨 후 여과하였다. 분취형 고압 액상 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기의 화합물을 얻었다(2 단계 수율 17.33%).
1H NMR(DMSO) δ 9.68(d, 1H, J=9Hz), 7.43(s, 1H), 6.98-6.95(d, 1H, J=15.58Hz), 6.25(br, m, 2H), 5.99(br, m, 2H), 5.81-5.65(m, m, s, 3H), 5.08(d, 1H, J=5Hz), 3.89(s, 3H), 3.80-3.38(m, 5H), 1.38(m, 3H)
Mass(m/e) 634.7
<실시예 21>
7-[[2-(2-[[2-아미노아세틸]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-([2-[(t-부톡시 카르보닐)아미노]아세틸]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 1 g(1.3276 밀리몰)을 실시예 12와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(2 단계 수율 21.8%).
1H NMR(D2O) δ 7.37(s, 1H), 6.71-6.68(d, 1H, J=15.55Hz), 5.90-5.84(m, s, 2H), 5.78(d, 1H, J=4.15Hz), 5.19(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.70-3.69(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.58-3.56(m, 2H)
Mass(m/e) 620.6
<실시예 22>
7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노-3-페닐프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시 카르보닐)아미노]-3-페닐프로파노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 900 mg(1.069 밀리몰)을 실시예 12와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(2 단계 수율 11.2%).
1H NMR(D2O) δ 7.42-7.26(m, 6H), 6.84-6.81(d, 1H, J=15.55Hz), 5.92(s, 1H), 5.88(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.25(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.7(m, 2H), 3.63-3.59(m, 2H), 3.12-3.07(m, 2H)
Mass(m/e) 710.8
<실시예 23>
7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시 카르보닐)아미노]-2-페닐 에타노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 210 g(0.2589 밀리몰)을 실시예 12와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(2 단계 수율 36%).
1H NMR(D2O) δ 7.57-7.51(m, 6H), 6.79-6.76(d, 1H, J=15.5Hz), 5.92(s, 1H), 5.88(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.25(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.7(m, 2H), 3.63-3.59(m, 2H), 3.12-3.07(m, 2H)
Mass(m/e) 696.7
<실시예 24>
7-[[2-(2-[[1-카르복실레이트-(2S)-2-아미노프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-([(2S)-4-(t-부톡시)-2-[(t-부톡시 카르보닐)아미노]-4-옥소 부타노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노0아세틸]아미노]-33-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 300 mg(0.3469 밀리몰)을 실시예 12와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(2 단계 수율 19.1%).
1H NMR(D2O) δ 7.52(s, 1H), 6.77-6.74(d, 1H, J=16.04Hz), 5.97-5.94(m, s, 2H), 5.84(m, 1H), 5.26(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.79-3.78(m, 2H), 3.68-3.61(m, 2H), 2.90-2.88(m, 2H)
Mass(m/e) 678.7
<실시예 25>
7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노피롤리디닐]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-([2S)-1-[(t-부톡시 카르보닐)피롤리디닐]카르보닐]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 1.2 g(1.4398 밀리몰)을 실시예 12와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(2 단계 수율 18.9%).
1H NMR(D2O) δ 7.42(s, 1H), 6.79-6.76(d, 1H, J=15.58Hz), 5.99-5.96(m, s, 2H), 5.86(d, 1H, J=4.58Hz), 5.28-5.27(d, 1H, J=5.04Hz), 4.29-4.28(m, 1H), 4.06(s, 3H), 3.81(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.46-3.36(m, 2H), 2.46-2.44(m, 2H), 2.06-2.04(m, 2H)
Mass(m/e) 660.7
<실시예 26>
7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노-3-하이드록시프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드
4-메톡시 벤질 7-[[2-[2-([(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]하이드록시 프로파노일]아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(z)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 700 mg(0.8482 밀리몰)을 실시예 12와 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻엇다(2 단계 수율 14.5%).
1H NMR(D2O) δ 7.50(s, 1H), 6.81-6.78(d, 1H, J=15.58Hz), 6.05-5.94(m, s, 2H), 5.86(d, 1H, J=4.58Hz), 5.28-5.27(m, 1H), 4.06(s, 3H), 3.95-3.87(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.68(m, 2H)
Mass(m/e) 650.7
참조예 1) 최소억제농도(MIC)
본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지의 화합물 세프타지딤(Ceftazidime)을 대조 약제로 하여 상기 실시예에서 제조된 화합물 1-1 내지 1-8을 표준 균주, 임상분리균주, 일부 항생제에 내성을 갖는 균주 및 베타-락타마제를 생성하는 균주를 시험 균주로 하여 이들 균주들에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 즉 최소억제농도는 시험물질들을 2배 희석법에 의하여 희석시킨 후 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천 배지에 분산시킨 다음 ㎖ 당 107cfu(colony forming unit)를 갖는 시험 균주를 2㎕씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며 그 결과를 다음 표 1(시험균주에 대한 최소발육저지 농도(㎍/㎖))에 나타내었다. 균주들에 대한 최소억제농도 실험결과 본 발명에 따른 화합물들은 그램양성균과 음성균 모두에 우수한 활성을 갖는 것으로 나타났다.
참조예 2) 약물동력학
무게가 230±10g 정도되는 웅성 쥐를 약물동력학 실험에 사용하였다. 1-6번 화합물을 1% 용액으로 조제한 후 20㎎/㎏의 용량으로 정맥 및 경구 투여하였다. 투여 후 정해진 시간에 따라서 혈액을 채취하여 HPLC 정량분석에 의하여 혈중 농도를 구하여 다음 표 2와 3에 제시하였다. 다음 표 2에서 1-6번 화합물을 정맥 투여시 약물이 쥐의 혈액내로 신속히 분포한 후 느리게 소실됨을 관찰할 수 있었다. 1-6번 화합물의 정맥투여시 쥐에서의 소실 반감기는 79.5분으로 세프타지딤의 반감기 20분 보다 4배 가량 길었으며 AUC도 2.2 배 가량 컸다. 쥐에 대한 경구투여시 1-6번 화합물은 120분에서 최대흡수농도(0.74㎍/㎖)를 나타내었으며 8시간까지 지속적으로 혈액내 약물이 유지됨을 관찰할 수 있었다(표 3).
| 시간(분) | 혈중농도(㎍/㎖) | 평균농도(㎍/㎖) | |
| 쥐-1 | 쥐-2 | ||
| 1 | 146.9 | 117.0 | 131.2 |
| 5 | 89.0 | 74.6 | 81.8 |
| 10 | 72.8 | 56.1 | 64.5 |
| 20 | 47.2 | 41.1 | 44.1 |
| 40 | 26.6 | 21.4 | 24.0 |
| 60 | 16.0 | 15.3 | 15.7 |
| 90 | 10.1 | 9.3 | 9.7 |
| 120 | 8.1 | 8.9 | 8.5 |
| 180 | 4.6 | 4.3 | 4.4 |
| 240 | 3.1 | 2.8 | 2.9 |
| 시간(분) | 혈중농도(㎍/㎖) | 평균농도(㎍/㎖) | ||
| 쥐-1 | 쥐-2 | 쥐-3 | ||
| 15 | 0.62 | 0.32 | 0.32 | 0.42 |
| 30 | 0.77 | 0.60 | 0.62 | 0.66 |
| 60 | 0.86 | 0.47 | 0.51 | 0.61 |
| 120 | 1.22 | 0.55 | 0.46 | 0.74 |
| 180 | 1.01 | 0.47 | 0.28 | 0.58 |
| 240 | 1.18 | 0.47 | 0.31 | 0.65 |
| 300 | 0.71 | 0.19 | ND | 0.45 |
| 360 | 1.14 | 0.39 | 0.27 | 0.60 |
| 480 | 0.99 | 0.27 | ND | 0.63 |
본 발명의 화합물은 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 약물 동력학적 특성이 크게 향상되며 또한 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 우수한 세팔로스포린계 항생제이다.
Claims (5)
- 다음 화학식 1의 세팔로스포린계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 또는 이들의 이성질체:[화학식 1]상기식에서,A는 수소 또는 아미노 보호기이며,R1은 수소이거나, 산소 또는 할로겐이 한 개 내지 세 개를 포함할 수 있는 C1-6알킬기, C3-4알케닐기, 질소 원자 하나를 포함할 수 있는 C3-4알키닐기, C3-6의 시클로알킬기 또는 시클로알킬메틸기이거나, 질소원자나 산소 원자를 한 개 내지 두 개를 포함하는 C5-6헤테로아릴메틸기를 나타내고,R2는 수소 또는 카르복실 보호기이며,W, Y는 각각 서로 다르며, C 또는 N을 나타내며,Z는 치환 또는 비치환된 아민기, 히드록실기, C1-4알킬기를 나타내며,C-3 위치의 헤테로아릴티올이 치환되어 있는 위치의 올레핀은 시스- 혹은 트란스 형태를 모두다 포함하고,Q는 CH, CX 또는 N이며, 여기서 X는 할로겐을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택되는 세팔로스포린계 화합물:7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[히드록시이미노 아세트아미도]-3-[(Z)- 2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[히드록시이미노 아세트아미도]-3-[(Ε)- 2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[에톡시이미노 아세트아미도]-3-[(Z)-2, 4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[에톡시이미노 아세트아미도]-3-[(Ε)- 2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[프로파길옥시이미노 아세트아미도]-3- [(Z)-2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[프로파길옥시이미노 아세트아미도]-3-[(Ε)-2,4-디아미노-6-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[프로파길옥시이미노 아세트아미도]-3- [(Z)-4,6-디아미노-2-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[프로파길옥시이미노 아세트아미도]-3-[(Ε)-4,6-디아미노-2-머캅토피리미디노-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-벤질옥시카르보닐옥시-에틸에스테르,7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디이마노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-(4-니트로-페녹시카르보닐옥시)-에틸에스테르,7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디이미노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에틸에스테르,7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디이마노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-(4-니트로-벤질옥시카르보닐옥시)-에틸에스테르,7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 1-(3-니트로-페녹시카르보닐옥시)-에틸에스테르,7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-에톡시 카르보닐-펜트-2-엔일 에스테르,7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-이소부톡시카르보닐-펜트-2-엔일 에스테르,7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-에톡시카르보닐-부트-2-엔일 에스테르,7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-이소부톡시 카르보닐-부트-2-엔일 에스테르,7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-메톡시 카르보닐-부트-2-엔일 에스테르,7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸 아미노]-3-[3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일 술파닐)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실릭 액시드 2-메톡시 카르보닐-펜트-2-엔일 에스테르,7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.4.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드,7-[[2-(2-[[2-아미노아세틸]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드,7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노-3-페닐프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드,7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드,7-[[2-(2-[[1-카르복실레이트-(2S)-2-아미노프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드,7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노피롤리디닐]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드, 및7-[[2-(2-[[(2S)-2-아미노-3-하이드록시프로파노일]아미노]-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-3-[(2,6-디아미노-4-피리미딜)술파닐]-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실릭 액시드.
- 유효성분으로서 제 1 항의 세팔로스포린계 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 또는 이들의 이성질체를 함유하는 항균제 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 조성물이 주사용 또는 경구용 제제인 항균제 조성물.
- 제 3 또는 4 항에 있어서, 제형이 용액, 현탁액, 유화액, 분말, 캅셀제, 정제, 환제, 산제 또는 입제인 항균제 조성물.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR20020085176A (ko) * | 2001-05-07 | 2002-11-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법 |
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