KR20020002249A - 디페닐요소 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는약제학적 조성물 - Google Patents

디페닐요소 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20020002249A
KR20020002249A KR1020010036983A KR20010036983A KR20020002249A KR 20020002249 A KR20020002249 A KR 20020002249A KR 1020010036983 A KR1020010036983 A KR 1020010036983A KR 20010036983 A KR20010036983 A KR 20010036983A KR 20020002249 A KR20020002249 A KR 20020002249A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
optionally substituted
compound
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020010036983A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100485018B1 (ko
Inventor
길버트 라비엘르
올리비에르 뮬러
마크 밀란
안느 데케이네
마우리세트 브로코
Original Assignee
모니크 까레트
르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 모니크 까레트, 르 라보레또레 쎄르비에르 filed Critical 모니크 까레트
Publication of KR20020002249A publication Critical patent/KR20020002249A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100485018B1 publication Critical patent/KR100485018B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 시아노, 임의적으로 치환된 아미노, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 임의적으로 치환된 아미노카보닐 또는 카보닐기를 나타내고,
L1및 L2는 각각 수소 원자를 나타내거나 함께 결합하여 -CH2-CH2- 기를 형성하고,
방향족 링의 2 또는 3 위치에 결합되어 있는 X1은 단일결합을 나타내고, 이 경우 X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노 또는 임의적으로 치환된 아미노기를 나타내거나, X1및 X2는 방향족 링의 2, 3 또는 4 위치에서 이들이 결합되어 있는 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 (C4-C7)사이클로알킬기를 형성하고, 여기서 사이클로알킬 링 중 하나 또는 두 개의-CH2- 기는 산소 원자 또는 NH 기에 의해 임의적으로 치환되고,
X3는 수소, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노 또는 임의적으로 치환된 아미노기를 나타내고,
G는 하기 식으로부터 선택된 기를 나타내며:
상기 식에서,
점선은 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내고,
Alk는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌기를 나타내고,
n은 0 또는 1이고,
T3은 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기를 나타내고,
T4는 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기를 나타낸다.

Description

디페닐요소 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물{NEW DIPHENYLUREA COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 디페닐요소 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 혼합된 α2/5-HT2c리간드로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
디페닐요소 구조를 가진 화합물은 이들의 세로토닌성 길항 성질에 대해서는 출원 JP 11130750호, 및 raf 키나제 억제제로서의 이들의 용도에 대해서는 출원 WO 99 32436호에 기술되어 있다.
전두엽 피질은 정신과 질환에 영향을 미치는 작용을 제어하는 과정에 있어서 필수적인 역할을 한다. 특히, 현재 모노아민자극성 전달의 방해가 이러한 여러 질환의 병인학에 깊게 관련되어 있음이 받아들여졌다. 예를 들어, 퇴행의 경우에 있어서, 모노아민자극성 활성은 변연피질 영역에서 감소된다.
조절 메카니즘에 연관되어 있는 여러 모노아민 자가-수용체 및 헤테로-수용체 중에서, α2-A.R.(자가수용체) 및 5-HT2c수용체가 매우 중요한 것으로 증명되었다. 이들 두 수용체 서브-타입들은 도파민성 및 아드레날린성 전달을 억제시킴으로써 동일한 방식으로 작용한다. 한편으로는, 역제어는 노르아드레날린성 뉴런상의 α2-A.R. 수용체에 의해 영향을 받으며(참조 : J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994,270, 958), 다른 한편으로는, 5-HT2c수용체는 도파민성 및 노르아드레날린성 전달상의 제어를 억제시키는데 영향을 미친다(참조 : Neuropharmacology, 1997,36, 609).
과거에, 하나 또는 다른 하나의 상기 수용체 서브-타입에 결합하는 화합물은 다수의 병리학의 치료에서 이들의 잠재성을 보여주었다.
예를 들어, α2길항제 화합물의 유익한 역할은 인지 장애(참조 : J. Pharmacol., 1992,6, 376), 파킨슨병(참조 : CNS Drugs, 1998,10, 189), 리비도 장애 및 성기능장애(참조 : J. Pharmacol., 1997,11, 72)에서 연구되어 왔다. 유사하게, 5HT2c수용체 길항제 화합물은 성기능장애(참조: J. Pharmacol., ibid.), 파킨슨병(참조: Drug News Perspect., 1999,12, 477) 및 불안(참조: Br. J. Pharmacol., 1996,117, 427) 및 정신분열증(참조: Neurosci. Lett., 1996,181, 65)의 치료에서 유효성을 보여주었다.
이중 α2-A.R. 및 5-HT2c길항제 특성을 가진 화합물은 단일 화합물의 투여와함께, 상승효과에 의한 신경전달의 회복에 있어서 명백히 향상된 작용을 달성하기 위한 임상의학자를 위해 중요한 용도가 될 수 있다. 이러한 종의 화합물은 두가지 상이한 생성물의 투여에 비해 상당한 장점을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물은 이들에 상기 이중 α2/5-HT2c길항제 특성을 부여하는 신규한 구조를 가지고 있고, 따라서 이들은 우울증, 불안, 정신분열증, 파킨슨병, 인식장애, 리비도장애 및 성기능장애, 수면장애, 약물 남용 및 충동성 행위 장애의 치료에 유용하다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 알킬티오, 머캅토, 시아노, (하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된)아미노, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, (하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된)아미노카보닐 또는 카바모일기를 나타내거나, 짝을 지어, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 5원 내지 7원 링을 가지고 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 페닐 링 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하고,
L1및 L2는 각각 수소 원자를 나타내거나 함께 결합하여 -CH2-CH2- 기를 형성하고,
방향족 링의 2 또는 3 위치에 결합된 X1은 단일결합을 나타내고, 이 경우, X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 니트로 또는 시아노기, 또는 (하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된)아미노기를 나타내거나,
X1및 X2는 방향족 링의 2, 3 또는 4 위치에서 이들이 결합되어 있는 인접한 두 개의 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로알킬 링의 하나 또는 두 개의 -CH2- 기가 산소 원자 또는 NH기(알킬기에 의해 임의적으로 치환된)에 의해 임의적으로 치환되고, 사이클로알킬 링의 하나의 탄소 원자가 G기에 의해 치환된 (C4-C7)사이클로알킬기를 형성하고,
X3는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 니트로 또는 시아노기, 또는 (하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된)아미노기를 나타내고,
G는 하기 식으로부터 선택된 기를 나타내고:
상기 식에서,
점선은 임의적으로 존재하는 이중 결합을 나타내고,
Alk는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌기를 나타내고, 여기서, G1또는 G2는 이미다졸린기를 포함하고 있고, Alk- 기는 링의 2 위치에 결합되어 있고,
n은 0 또는 1이고,
T3는 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기를 나타내고,
T4는 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기를 나타내고,
여기서,
- 용어 "알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지된 기를 나타내고,
- 용어 "알콕시"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지된알킬-옥시기를 나타내고,
- 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 비페닐기를 나타내고,
- 용어 "헤테로아릴" 방향족 모노사이클릭기, 또는 링 중 적어도 하나가 방향족인 비사이클릭기를 나타내고, 각 기는 5원 내지 11원 링 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하고 있고,
- 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬기와 관련된 표현 "임의적으로 치환된"은 상기 기들이 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오, 시아노, (하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된)아미노, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, (하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된)아미노카보닐 또는 카바모일기에 의해 사이클릭 잔기상에서 치환되거나 치환되지 않음을 나타내고, 여기서, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬기는 옥소기에 의해 추가적으로 치환될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산중에는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기중에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물에서, R1및 R4는 각각 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, R2및 R3는 장점적으로는 할로겐 원자 및 알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 장점적인 양태는 X1이 페닐 링의 2 위치에 결합되어 있는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 장점적인 양태는 L1및 L2가 함께 결합하여 -CH2-CH2- 기를 형성하고, R3및 R4가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 페닐 링을 형성하는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X1이 단일결합을 나타내고 X2가 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내는 화합물이다.
본 발명의 또 다른 장점적인 양태는 X3가 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물에서, G는 장점적으로는 하기 기로부터 선택될 것이다:
상기 식에서, T'3는 더욱 특히 임의적으로 치환된 헤테로아릴기 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기일 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 X1및 X2가 이들이 결합되어 있는 방향족 링의 2 및 3 위치의 두 개의 탄소 원자와 함께 결합하여 (C4-C7)사이클로알킬기, 예컨대 사이클로펜틸기를 형성한다.
본 발명에 따른 바람직한 아릴기는 페닐기이다.
본 발명의 바람직한 화합물중에는 더욱 특히 하기 화합물이 언급될 수 있다:
◆N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-)-1-피페라지닐]페닐}요소,
◆N-[4-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]-N'-(3-클로로-4-메틸페닐)요소,
◆N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-[2-(1H-이미다졸-4-일)-인단-5-일]요소,
◆N-{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]페닐}-N'-(3,4-디메틸페닐)요소.
또한 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물의 한가지 제조 방법은 화학식 (II)의 방향족 아민을 출발 물질로서 사용하여, 이를 화학식 (III)의 화합물과 함께 염기성 매질중에서 가열시킴으로써 축합시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/a)의 화합물을 수득하고, 화학식 (III)의 이소시아네이트는 상업적으로 입수되거나 공지된 방법에 따라, 예컨대 나트륨 아지드의 반응 및 수득된 아실 아지드의 전위에 의해 상응하는 카복실산으로부터 제조되며,
화학식 (I/a)의 화합물은, 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제될 수 있거나, 임의적으로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리되거나, 원하는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되는 것을 특징으로 한다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3및 G는 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 제조 방법은 화학식 (IV)의 아민을 출발 물질로 사용하여, 이를 화학식 (V)의 화합물과 염기성 매질중에서 가열함으로써 축합시켜, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하고, 화학식 (V)의 이소시아네이트는 상업적으로 입수되거나 공지된 방법에 따라, 예컨대, 나트륨 아지드와 반응시키고 수득된 아실 아지드의 전위에 의해 상응하는 카복실산으로부터 제조되며,
화학식 (I/b)의 화합물은, 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제될 수 있거나, 임의적으로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리되거나, 원하는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되는 것을 특징으로 한다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, L1, L2, X1, X2, X3및 G는 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 제조 방법은 화학식 (VI)의 아민을 출발 물질로 사용하여, 이를 화학식 (III)의 화합물과 함께 염기성 매질중에서 가열함으로써 축합시켜, 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을,
- GN34가 1-피페라지닐 또는 4-피페리디닐기를 나타내는 경우, 필요에 따라 아민 작용기를 탈보호시킨 후에, 염기성 매질중에서 치환 반응시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/c)의 화합물을 수득하거나,
- GN34가 NH기를 나타내는 경우, 필요에 따라 탈보호시킨 후에, 티오포스젠으로 축합시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 에틸렌디아민으로 처리하여 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고, 이 화학식 (IX)의 화합물을 팔라듐 화합물을 촉매로 하여 분자내 고리화 반응시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/d)의 화합물을 수득하고,
이러한 화학식 (I/c) 및 화학식 (I/d)의 화합물이, 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제될 수 있거나, 임의적으로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리되거나, 원하는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되는 것을 특징으로 한다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X1, X2및 X3는 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같고, GN34는 NH기 또는 1-피페라지닐 또는 4-피페리디닐기를 나타내고, P는 수소 원자 또는 아민 작용기를 보호하는 기를 나타내고, G34는 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같이 G3또는 G4기를 나타낸다.
또한 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물을 단독으로 포함하거나 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성이고 비독성인 부형제 또는 캐리어와 조합된 형태로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물중에는 더욱 특히 경구적, 비경구적, 코 또는 경피적 투여, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부 겔 등이 언급될 수 있다.
유용한 용량은 환자의 연령 및 체중, 질환의 성질 및 경중도 및 투여 경로(이는 경구적, 코, 직장 또는 비경구적일 수 있다)에 따라 다르다. 일반적으로, 24시간 당 1회 내지 3회 투여로 치료하기 위한 단위 용량은 0.05 mg 내지 500 mg이다.
본 발명의 목적은 이중 α2/5-HT2c길항제 특성을 부여하는 신규한 구조를 가지고 있어서 우울증, 불안, 정신분열증, 파킨슨병, 인식장애, 리비도장애 및 성기능장애, 수면장애, 약물 남용 및 충동성 행위 장애의 치료에 유용한 화합물 및 이들을 제조하는 방법을 제공하는 데에 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예증하는 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다. 기술된 화합물의 구조를 통상적인 분광 기술에 의해 확정하였다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 방법에 따라 제조되었다.
제법 A: 3-(4,5-디하이드로-1 H -이미다졸-2-일메틸)아닐린
단계 1: 2-(3-니트로벤질)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드
3-니트로페닐아세토니트릴 30.7 mmol(5 g) 및 에틸렌디아민 파라-톨루엔설포네이트 30 mmol(7.2 g)의 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후에, 이 혼합물을 5M 수산화나트륨 수용액 100 ml를 사용하여 가수분해시킨 다음 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올 HCl 용액의 작용에 의해 하이드로클로라이드로 전환시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)아닐린
에탄올 100 ml 및 물 10 ml의 혼합물중의 상기 단계에서 기술한 생성물 22.7 mmol(5.5 g)의 용액을 10% 탄소상의 팔라듐 0.5 g의 존재하에 수소 대기하에서 교반시켰다. 수소의 흡수가 중단되었을 때, 반응 혼합물을 여과시키고 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
제법 B: 3-[1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)에틸]아닐린
단계1: 2-(3-니트로페닐)프로판니트릴
3-니트로페닐아세토니트릴 62 mmol(10 g), 디메틸 카보네이트 1.11 mol(100 g) 및 칼륨 카보네이트 3.1 mmol(0.43 g)의 혼합물을 오토클레이브내에서 170℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 디클로로메탄 200 ml를 첨가하고 유기상을 물 100 ml에 이어 포화된 염화나트륨 수용액 100 ml로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 90/10 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 2-[1-(3-니트로페닐)에틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
출발 물질로서 상기 단계에서 기술한 화합물을 사용하여, 제법 A의 단계 1에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3: 3-[1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)에틸]아닐린
출발 물질로서 상기 단계에서 기술한 화합물을 사용하여, 제법 A의 단계 2에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
제법 C: 3-[1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸에틸]아닐린
단계 1: 2-메틸-2-(3-니트로페닐)프로판니트릴
50% 수산화나트륨 용액 40 ml를 디메틸 설폭사이드 200 ml중의 3-니트로페닐아세토니트릴 123 mmol(20 g) 및 디메틸 설페이트 369 mmol(46.5 g)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 2 ℓ를 사용하여 희석시키고 디에틸 에테르 1 ℓ를 사용하여 2회 추출하였다. 유기상을 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 2-[1-메틸-1-(3-니트로페닐)에틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
출발 물질로서 상기 단계에서 기술한 화합물을 사용하여, 제법 A의 단계 1에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3: 3-[1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸에틸]아닐린
출발 물질로서 상기 단계에서 기술한 화합물을 사용하여, 제법 A의 단계 2에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
제법 D: 4-메틸-3-(4-메틸-1-피페라지닐)아닐린
단계 1: 4-(2-메틸페닐)-1-피페라진카브알데히드
격렬하게 교반시키면서, 2-메틸페닐피페라진 437 mmol(77 g)을 디부틸 에테르 400 ml중의 트리클로로아세트알데히드 415 mmol(61.3 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하고, 냉각시킨 후에, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 1-메틸-4-(2-메틸페닐)피페라진
테트라하이드로푸란 400 ml중의 상기 단계에서 기술한 화합물 437 mmol(90 g)의 용액을 테트라하이드로푸란 300 ml중의 리튬 테트라하이드로알루미네이트 568 mmol(21.6 g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 52.5 ml에 이어 10% 수산화나트륨 수용액 48 ml, 마지막으로 물 88.5 ml를 사용하여 가수분해시켰다. 형성된 침전물을 셀라이트상에서 여과시키고 이 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 200 ml중에 용해시키고 디클로로메탄 250 ml를 사용하여 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3: 1-메틸-4-(2-메틸-5-니트로페닐)피페라진 하이드로클로라이드
분말 형태의 칼륨 니트레이트 416 mmol(64 g)을 농축된 황산 500 ml중의 상기 단계에서 기술한 화합물의 황산 수소 347 mmol(100 g)의 용액에 첨가하였다. 5시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 얼음 1200 g상에 부운 다음 고체 칼륨 카보네이트를 사용하여 중화시키고 에틸 아세테이트 500 ml를 사용하여 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. 상응하는 하이드로클로라이드를 에탄올 HCl 용액의 작용에 의해 수득하였다.
단계 4: 4-메틸-3-(4-메틸-1-피페라지닐)아닐린
출발 물질로서 상기 단계에서 기술한 화합물을 사용하여, 제법 A의 단계 2에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
제법 E: 3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]아닐린
단계 1: 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-4-(3-니트로페닐)피페라진
메틸-4-펜타논 100 ml중의 2-클로로메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신 54.2 mmol(10 g), 3-니트로페닐피페라진 54.2 mmol(9.2 g) 및 탄산 수소 칼륨 6 g을 72시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 200 ml중에 용해시키고 디클로로메탄 200 ml를 사용하여 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 농축시키고, 용리액으로서 99/1/0.1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]아닐린
출발 물질로서 상기 단계에서 기술한 화합물을 사용하여, 제법 A의 단계 2에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
제법 F: N 3 -(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1,3-벤젠디아민
단계 1: 2-메틸-5-니트로페닐카바모티오산 클로라이드
물 2.25 ℓ를 농축된 염산 375 ml중의 2-메틸-5-니트로아닐린 130 mmol(20 g)의 용액에 첨가하였다. 0℃의 온도에서, 티오포스젠 162 mmol(19 g)을 한꺼번에 부었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고 디에틸 에테르중에 용해시켰다. 유기상을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-(2-아미노에틸)-N'-(2-메틸-5-니트로페닐)티오요소
톨루엔 1000 ml중의 상기 단계에서 기술한 화합물 123 mmol(24 g)의 용액을 60℃로 가열하였다. 에틸렌디아민 246 mmol(8.27 ml)을 신속하게 첨가하고 이 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 유기상을 1M 염산 용액으로 세척하였다. 수성상을 농축된 수산화 나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만든 다음 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 농축시키고, 용리액으로서 90/10/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3: N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-아민
물 135 ml중의 수산화칼륨 38.8 g의 뜨거운 용액을 50℃에서 상기 단계에서 기술한 화합물 63 mmol(16.0 g)의 용액에 첨가하였다. 격렬하게 교반시키면서, 80℃에서, 물 135 ml중의 납 아세테이트 72.5 mmol(27.2 g)의 뜨거운 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 물 100 ml중에 용해시키고 pH를 10으로 조정하였다. 디클로로메탄을 사용하여 추출한 다음에, 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 4: N 3 -(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1,3-벤젠디아민
출발 물질로서 상기 단계에서 기술한 화합물을 사용하여, 제법 A의 단계 2에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
제법 G: N 1 -(4,5-디하이드로-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-벤젠디아민
단계 1: N-(3-니트로페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-아민
출발 물질로서 3-니트로페닐 이소티오시아네이트를 사용하여, 제법 F의 단계 2에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: N 1 -(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-벤젠디아민
출발 물질로서 상기 단계에서 기술한 화합물을 사용하여, 제법 A의 단계 2에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
제법 H: 2-메톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일 아지드
디클로로메탄 100 ml중의 페닐 디클로로포스페이트 25 mmol(5.3 g)의 용액을 피리딘 4.05 ml중의 4-메톡시-3-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조산(참조: J. Med. Chem., 1994,37, p.2255) 20 mmol(5 g) 및 나트륨 아지드 50 mmol(3.25 g)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후에, 유기상을 물 100 ml로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 1: N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -[3-(4,5-디하이드로-1 H -이미다졸-2-일메틸)페닐]요소 하이드로클로라이드
디메틸포름아미드 50 ml중의 제법 A에서 기술한 화합물 4.7 mmol(1 g) 및 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 4.7 mmol(0.79 g)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 200 ml중에 용해시키고, 생성된 침전물을 여과시키고, 용리액으로서 90/10/1 디클로로메탄/메탄올/암모니아 혼합물을 사용하여, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 목적하는 생성물을 수득하였다. 상응하는 하이드로클로라이드를 에탄올 HCl 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점: 227-229℃
원소 미량분석: C18H19ClN4O·HCl
C H N Cl
계산치(%) 57.00 5.31 14.77 9.35
실측치(%) 56.56 5.41 14.32 9.59
실시예 2 : N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -{3-[1-(4,5-디하이드로-1 H -이미다졸 -2-일)에틸]페닐}요소 하이드로클로라이드
제법 A에서 기술한 생성물 대신 제법 B에서 기술한 화합물을 사용하여, 실시예 1에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 100-102℃
원소 미량분석: C19H21ClN4O·HCl
C H N Cl
계산치(%) 58.02 5.64 14.24 9.01
실측치(%) 58.07 5.95 13.55 8.91
실시예 3 : N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -{3-[1-(4,5-디하이드로-1 H -이미다졸 -2-일)-1-메틸에틸]페닐}요소 하이드로클로라이드
제법 A에서 기술한 생성물 대신 제법 C에서 기술한 화합물을 사용하여, 실시예 1에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 232-233℃
원소 미량분석: C20H23ClN4O·HCl
C H N Cl
계산치(%): 58.97 5.94 13.75 8.70
실측치(%) 58.32 6.11 13.13 9.11
실시예 4 : N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -[4-메톡시-3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]요소 하이드로클로라이드
톨루엔 100 ml중의 4-메톡시-3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민 13.6 mmol(3g) 및 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 13.6 mmol(2.26 g)을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후에, 생성된 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르를 사용하여 2회 세정하였다. 생성된 고형물을 용리액으로서 96/4/0.4 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 혼합물을 사용하여, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 목적하는 생성물을 수득하였다. 상응하는 하이드로클로라이드를 에탄올 HCl 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점: 206-208℃
원소 미량분석: C20H25ClN4O2·HCl
C H N Cl
계산치(%) 55.29 6.10 12.90 18.36
실측치(%) 55.59 6.14 12.70 18.31
실시예 5 : N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -[4-메틸-3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]요소 하이드로클로라이드
4-메톡시-3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민 대신 제법 D에서 기술한 화합물을 사용하여, 실시예 4에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 229-231℃
원소 미량분석: C20H25ClN4O·HCl
C H N Cl
계산치(%) 58.68 6.40 13.69 17.32
실측치(%) 58.16 6.37 13.20 17.16
실시예 6 : N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]페닐}요소 하이드로클로라이드
4-메톡시-3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민 대신 제법 E에서 기술한 화합물을 사용하여, 실시예 4에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 180-185℃
원소 미량분석: C27H29ClN4O3·HCl
C H N Cl
계산치(%) 57.30 5.53 9.90 18.79
실측치(%) 57.36 5.55 9.63 18.85
실시예 7 : N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-4-메틸페닐]요소 하이드로클로라이드
제법 A에서 수득된 생성물 대신 제법 F에서 기술한 화합물을 사용하여, 실시예 1에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 252-254℃
원소 미량분석: C18H20ClN5O·HCl
C H N Cl
계산치(%) 54.83 5.37 17.76 8.99
실측치(%) 54.91 5.25 17.78 9.12
실시예 8: N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -[3-(4,5-디하이드로-1 H -이미다졸-2-일아미노)페닐]요소 하이드로클로라이드
제법 A에서 기술한 생성물 대신 제법 G에서 기술한 화합물을 사용하여, 실시예 1에서 기술한 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 180-185℃
원소 미량분석: C17H18ClN5O·HCl
C H N Cl
계산치(%) 53.01 5.10 18.14 10.38
실측치(%) 53.18 5.02 18.25 10.16
실시예 9: N -[4-클로로-3-(4,5-디하이드로-1 H -이미다졸-2-일아미노)페닐]- N' -(3-클로로-4-메틸페닐)요소 하이드로클로라이드
단계 a: N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-(4-클로로-3-니트로페닐)요소
톨루엔 90 ml중의 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 29.8 mmol(5 g)의 용액을 70℃로 가열하고, 여기에 4-클로로-3-니트로아닐린 29.8 mmol(5.15 g)을 부었다. 이 용액을 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음을 사용하여 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과시킨 다음 디에틸 에테르를 사용하여 세정하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 b: N-(3-아미노-4-클로로페닐)-N'-(3-클로로-4-메틸페닐)요소
메탄올/테트라하이드로푸란 혼합물 80 ml중의 상기 단계에서 기술한 화합물 22.2 mmol(7.5 g)의 용액을 라니(Raney) 니켈의 존재하에서 45℃로 가열하였다. 온도를 제어하면서, 하이드라진 수화물 33.3 mmol(1.61 ml)을 첨가하였다. 온도를 30분 동안 45℃로 유지시키고 하이드라진 수화물 33.3 mmol(1.61 ml)을 추가로 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 환류하에 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 촉매를 여과시키고 이 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르중에 용해시키고 세척하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 c: 2-클로로-5-{[(3-클로로-4-메틸아닐리노)카보닐]아미노}페닐카바모티오산 클로라이드
티오포스젠 3.2 mmol(0.25 ml)을 5℃에서 디클로로메탄 15 ml 및 물 2.2 ml의 혼합물중의 칼슘 카보네이트 3.2 mmol(0.32 g)의 현탁액에 첨가하였다. 이 온도에서, 디클로로메탄중에 용해시킨 상기 단계에서 기술한 화합물 3.2 mmol(1 g)을 첨가하였다. 탄산 수소 나트륨 4.25 mmol(0.36 g)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 셀라이트상에서 여과시킨 후에, 이 여과물을 기울여 따르고 유기상을 물에 이어 염화 나트륨의 포화된 수용액을 사용하여 세척하였다. 나그네슘 설페이트상에서 건조시킨 후에 여과시키고, 이 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르중에 용해시키고 세척하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 d: N-[3-({[(2-아미노에틸)아미노]카보티오일}아미노)-4-클로로페닐]-N'-(3-클로로-4-메틸페닐)요소
에틸렌디아민 4.4 mmol(0.27 ml)을 톨루엔 35 ml중의 상기 단계에서 기술한 화합물 2.2 mmol(0.78 g)의 용액에 빠르게 첨가하고 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 유기상을 1N 염산 용액(10 ml)으로 세척하였다. 수성상을 농축된 수산화나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고 나서 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 90/10/1 디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 혼합물을 사용하여, 실리카 겔상에서 클로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 e: N-[4-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]-N'-(3-클로로-4-메틸페닐)요소
물 5.5 ml중의 수산화 칼륨 16.5 mmol(1.5 g)의 뜨거운 용액을 50℃에서 에탄올 10 ml중의 상기 단계에서 기술한 화합물 1.5 mmol(0.63 g)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 격렬하게 교반시키면서, 물 5.5 ml중의 납 아세테이트 1.72 mmol(1.1 g)의 뜨거운 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 이 혼합물을 셀라이트상에서 여과시키고 이 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물 5 ml중에 용해시키고, pH를 10으로 조정하고 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 농축시키고 용리액으로서 90/10/1 디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 혼합물을 사용하여, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로서 목적하는 생성물을 수득하였다. 상응하는 하이드로클로라이드를 에탄올 HCl 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점: 255-257℃
원소 미량분석: C17H17Cl2N5O·HCl
C H N Cl
계산치(%) 49.23 4.37 16.89 25.65
실측치(%) 48.82 4.47 16.62 25.44
실시예 10: N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]-4-메톡시페닐}요소 하이드로클로라이드
단계 a: 4-(5-{[(3-클로로-4-메틸아닐리노)카보닐]아미노}-2-메톡시페닐)-1-피페라진카복실산 3차-부타놀레이트
톨루엔 150 ml중의 4-(5-아미노-2-메톡시페닐)피페라진-1-카복실산 3차-부타놀레이트(참조: J. Med. Chem., 1999, p.202) 34.4 mmol(10 g) 및 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 37.8 mmol(5.9 g)의 용액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 4N 염산 200 ml중에 용해시킨 다음 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후에, 형성된 침전물을 여과시키고 2N 수산화 나트륨 용액으로 처리하여 상응하는 염기를 재생시켰다.
단계 b: N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]-4-메톡시페닐}요소
아세토니트릴 100 ml 및 디에틸 케톤 100 ml의 혼합물중의 상기 단계에서 기술한 생성물 12.3 mmol(5 g)의 용액을 2-클로로메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신 12.3 mmol(2.3 g), 탄산 수소 칼륨 1.3 g 및 요오드화칼륨 100 mg의 존재하에 48시간 동안 환류하에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시키고 용리액으로서 97/3/0.3 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 혼합물을 사용하여, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 목적하는 생성물을 수득하였다. 상응하는 하이드로클로라이드를 에탄올 HCl 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점: 193-197℃
원소 미량분석: C28H31ClN4O4·HCl
C H N Cl
계산치(%) 58.23 5.88 9.58 7.29
실측치(%) 58.95 5.72 9.82 8.08
실시예 11: 6-클로로-5-플루오로-N-[4-메톡시-3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1-인돌린카복스아미드
톨루엔 100 ml중의 제법 H에서 기술한 화합물 10.9 mmol(3 g)의 용액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후에, 디클로로메탄 200 ml중의6-클로로-5-플루오로인돌린 10.9 mmol(1.9 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류하에 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 용리액으로서 95/5/0.5 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 혼합물을 사용하여, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 177-180℃
원소 미량분석: C21H24ClFN4O2
C H N Cl
계산치(%) 60.21 5.77 13.37 8.46
실측치(%) 59.15 6.05 12.82 8.85
실시예 12: N -{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]페닐}-1,2-디하이드로-3- H -벤조[ e ]인돌-3-카복스아미드 디하이드로클로라이드
톨루엔중의 포스젠 20중량%의 용액 20 ml를 20℃에서 톨루엔 300 ml중의 1,2-디하이드로벤조[e]인돌 3.12 g의 용액에 첨가하였다. 50℃에서 1시간 정치시킨 후에, 이 혼합물을 질소 버블링과 함께 100℃로 가열하였다. 그런 다음 제법 E에서 기술한 화합물 6 g의 톨루엔중의 용액을 20℃에서 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 가열하였다. 처리한 다음, 잔류물을 용리액으로서 99/1/0.1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 혼합물을 사용하여, 실리카 겔상에서크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 상응하는 디하이드로클로라이드를 에탄올 HCl 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점: 194-196℃
원소 미량분석: C32H32N4O3·2HCl
C H N Cl
계산치(%) 64.75 5.79 9.44 11.95
실측치 65.17 5.75 9.46 10.88
실시예 13: 6-클로로-5-플루오로-N-{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신 -2-일메틸)-1-피페라지닐]-페닐}-1-2,3-디하이드로인돌카복스아미드 디하이드로클로라이드
1,2-디하이드로벤조[e]인돌 대신 6-클로로-5-플루오로-2,3-디하이드로인돌을 사용하여, 실시예 12에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 202-204℃
원소 미량분석: C28H28ClFN4O3·2HCl
C H N Cl
계산치(%) 56.43 5.07 9.40 17.85
실측치(%) 56.22 4.92 9.40 17.98
실시예 14: N -{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]-4-메톡시페닐}- N' -(3,4-디메틸페닐)요소 디하이드로클로라이드
단계 1: 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-4-(2-메톡시-5-니트로 -페닐)피페라진
3-니트로페닐피페라진 대신 2-메톡시-5-니트로페닐피페라진을 사용하여, 제법 E에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 3-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페라진-1-일]-4-메톡시페닐아민
출발 물질로서 상기 단계에서 기술한 화합물을 사용하여, 제법 A의 단계 2에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3: N-{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]-4-메톡시페닐}-N'-(3,4-디메틸페닐)요소 디하이드로클로라이드
4-메톡시-3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민 대신 본 실시예의 단계 2에서 기술한 화합물을 사용하고 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 대신 3,4-디메틸페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 4에서 기술한 방법을 사용하여 최종 생성물을 수득하였다.
융점:234-236℃
미량 원소분석:C29H34N4O4·2HCl
C H N Cl
계산치(%) 60.52 6.30 9.73 12.32
실측치(%) 60.50 6.23 9.79 12.12
실시예 15: N -(3-클로로-4-플루오로페닐)- N' -{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]-4-메톡시페닐}요소 하이드로클로라이드
3,4-디메틸페닐 이소시아네이트 대신 3-클로로-4-플루오로페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 14에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 120-130℃
원소 미량분석: C27H28ClFN4O4·HCl
C H N Cl
계산치(%) 57.56 5.19 9.94 12.58
실측치(%) 57.62 5.39 9.59 11.72
실시예 16: N -{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]페닐}- N' -(3,4-디메틸페닐)요소 하이드로클로라이드
4-메톡시-3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민 대신 제법 E에서 기술한 화합물을 사용하고 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 대신 3,4-디메틸페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 4에서 기술한 제법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 228-230℃
원소 미량분석: C28H32N4O3·HCl
C H N Cl
계산치(%) 66.07 6.53 11.01 6.96
실측치(%) 65.80 6.50 10.96 7.37
실시예 17: N -(3-클로로-4-플루오로페닐)- N' -{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]페닐}요소 하이드로클로라이드
4-메톡시-3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민 대신 제법 E에서 기술한 화합물을 사용하고 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 대신 3-클로로-4-플루오로페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 4에서 기술한 제법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점:132-136℃
원소 미량분석:C26H26ClFN4O3·HCl
C H N Cl
계산치(%) 58.54 5.10 10.50 13.29
실측치(%) 58.40 5.47 10.02 12.61
실시예 18: 6-클로로-5-메틸- N -{4-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]페닐}-1-2,3-디하이드로인돌카복스아미드 디하이드로클로라이드
1,2-디하이드로벤조[e]인돌 대신 6-클로로-5-메틸-2,3-디하이드로인돌을 사용하여 실시예 12에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점:174-176℃
원소 미량분석:C29H31ClN4O3·2HCl
C H N Cl
계산치(%) 58.84 5.62 9.46 17.97
실측치(%) 58.77 5.46 9.16 18.82
실시예 19: N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -[2-(1H-이미다졸-4-일)-인단-5-일]요소 하이드로클로라이드
단계 1: 2-브로모-1-인단-2-일에탄온
순수한 브롬 10 g을 0℃에서 무수 메탄올 150 ml중의 2-아세틸인단 10 g의 용액에 빠르게 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 정치시킨 후에, 물 100 ml를 첨가하고 이 전체를 12시간 동안 교반시켰다. 매번 디에틸 에테르 200 ml를 사용하여 2회 추출한 후에, 유기상을 탄산 수소 나트륨 용액에 이어 물로 세척하고, 목적하는 생성물을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 농축시켰다.
단계 2: 4-인단-2-일-1H-이미다졸
2-브로모-1-인단-2-일에탄온 5.2 g 및 포름아미드 43.4 ml의 혼합물을 30분 동안 160℃에서 가열하였다. 주위 온도에서 물 40 ml에 이어 1N 염산 40 ml를 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 세척하고 수산화 암모늄을 사용하여 중화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 증발시킨 후에 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3: 4-(5-니트로인단-2-일)-1H-이미다졸
4-인단-2-일-1H-이미다졸 5 g을 0℃에서 순수한 황산 140 ml중에 용해시킨다음 분말 형태의 요소 니트레이트 1 당량을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음위에 붓고 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 증발시킨 후에 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 4: 2-(1H-이미다졸-4-일)-인단-5-일아민
단계 3에서 수득된 생성물의 하이드로클로`라이드를 에탄올중의 10% 탄소상의 팔라듐의 존재하에 수소 대기하에서 교반시켰다. 용매를 여과시키고 농축시킨 후에, 이 생성물을 이후 단계에 그대로 사용하였다.
단계 5: N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-[2-(1H-이미다졸-4-일)-인단-5-일]요소 하이드로클로라이드
단계 4에서 수득된 생성물의 하이드로클로라이드 5.3 g, 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 3.8 g 및 디메틸포름아미드 150 ml의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 후속하여 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 용리액으로서 97/3/0.3 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 상응하는 하이드로클로라이드를 에탄올 HCl 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점:235-237℃
원소 미량분석:C20H19ClN4O·1HCl
C H N Cl
계산치(%) 59.56 5.00 13.89 17.58
실측치(%) 58.95 5.17 13.36 17.01
실시예 20: N -[2-(1H-이미다졸-4-일)인단-5-일]- N' -(4-메틸설파닐페닐)요소 하이드로클로라이드
3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 대신 4-메틸티오페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 19에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 243-245℃
원소 미량분석: C20H20N4OS·HCl
C H N Cl S
계산치(%) 59.92 5.28 13.97 8.84 8.00
실측치(%) 59.72 5.32 13.26 8.56 7.73
실시예 21: N -(3,4-디메틸페닐)- N' -[2-(1H-이미다졸-4-일)-인단-5-일]요소 하이드로클로라이드
3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 대신 3,4-디메틸페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 19에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 232-234℃
원소 미량분석: C21H22N4O·HCl
C H N Cl
계산치(%): 65.88 6.05 14.63 9.26
실측치(%): 65.47 6.30 14.29 9.29
실시예 22: N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀리닐]요소 하이드로클로라이드
단계1: 2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린
7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 10 g, 2-메틸설파닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 요오드화수소 13.7 g 및 메탄올 100 ml의 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 디에틸 에테르를 첨가하여 침전물을 분리시키고, 이 침전물을 물중에 용해시키고, 수산화나트륨을 사용하여 중화시키고 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다.
단계 2: 2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아민
하이드라진 수화물 2 ml를 40℃에서 에탄올 50 ml중의 단계 1에서 수득된 생성물의 하이드로클로라이드 2 g 및 라니 니켈 2 g의 현탁액에 첨가하였다. 50℃에서 2시간 정치시킨 후에, 촉매를 여과시키고 용매를 증발시켰다.
단계 3: N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일) -1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀리닐]요소 하이드로클로라이드
실시예 19의 단계 5에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점:237-239℃
원소 미량분석:C20H22ClN5O·HCl
C H N Cl
계산치(%) 57.09 5.47 16.65 16.89
실측치(%) 57.41 5.51 16.32 16.74
실시예 23: N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -{3-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-페닐}요소 하이드로클로라이드
단계 1 : (3-니트로페닐)아세트알데히드
2-(3-니트로페닐)에탄올 10 g, 1-하이드록시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 1-옥시드 25.1 g 및 테트라하이드로푸란 300 ml의 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 여과시키고 농축시킨 후에, 생성물을 이후 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2 : 2-(3-니트로페닐)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에탄올
주위 온도에서, 3M 에틸마그네슘 브로마이드 4.2 ml를 디클로로메탄 30 ml중에 용해시킨 4-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸 5.48 g에 부었다. 1시간 후에, 단계 1에서 수득된 생성물 1 g을 디클로메탄 20 ml중에 용해시켰다. 암모늄 클로라이드 포화용액을 사용하여 가수분해시킨 후에, 디클로로메탄을 사용하여 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 용리액으로서 98/2 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 3 : 4-[2-(3-니트로페닐)비닐]-1-트리틸-1H-이미다졸
단계 2에서 수득된 생성물 12.25 g, 파라-톨루엔설폰산 1 g 및 톨루엔 200 ml의 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후에, 이 톨루엔 용액을 0.1N 수산화나트륨 용액에 이어서 물을 사용하여 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 농축시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 4: 4-[2-(3-니트로페닐)비닐]-1H-이미다졸
단계 3에서 수득된 생성물 11 g, 농축된 염산 6 ml 및 메탄올 150 ml의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 용매를 농축시키고 잔류물을 이소프로판올/디에틸 에테르 혼합물중에 용해시켰다. 형성된 침전물을 여과시킴으로써 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 5: 3-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]페닐아민
단계 4에서 수득된 생성물의 하이드로클로라이드를 에탄올중의 10% 탄소상의 팔라듐의 90% 용액의 존재하에 수소 대기하에서 교반시켰다. 용매를 여과시키고 농축시킨 후에, 생성물을 이후 단계에 그대로 사용하였다.
단계 6: N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-{3-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-페닐}요소 하이드로클로라이드
실시예 19의 단계 5에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점:237-239℃
원소 미량분석:C19H19ClN4O·HCl
C H N Cl
계산치(%) 58.32 5.15 14.32 18.12
실측치(%) 58.40 5.13 13.97 18.35
실시예 24: N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -{3-[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)에틸]페닐}요소 하이드로클로라이드
단계 1: 3-(3-니트로페닐)아크릴로니트릴
0℃에서, 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 디에틸 시아노메틸포스포네이트 75.5 g을 테트라하이드로푸란중의 나트륨 수소화물의 현탁액에 부었다. 주위 온도에서 30분 접촉시킨 후에, 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 3-니트로벤즈알데히드 56 g을 부었다. 1시간 후에, 물 300 ml를 사용하여 가수분해시킨 다음 용매를 농축시켰다. 디클로로메탄을 사용하여 추출한 다음, 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 농축시키고, 침전물을 디에틸 에테르중에 용해시키고 여과시켰다.
단계 2: 3-(3-니트로페닐)프로피오니트릴
단계 1에서 수득된 생성물 3 g, 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드 1.59 g 및 벤젠 90 ml를 실린더에 도입시켰다. 이 전체를 5 bar의 수소 압력하에 40℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 용매를 증발시키고 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 3: 2-[2-(3-니트로페닐)에틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
단계 2에서 수득된 생성물 1 g을 에틸렌디아민 파라-톨루엔설포네이트 1.32 g과 함께 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그런 다음 0.1N 수산화나트륨 용액을 첨가하고 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 농축시켰다. 상응하는 하이드로클로라이드를 에탄올 HCl 용액의 작용에 의해 수득하였다.
단계 4: 3-[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)에틸]페닐아민
단계 3에서 수득된 생성물의 하이드로클로라이드를 에탄올중의 10% 탄소상의 팔라듐의 90% 용액의 존재하에 수소 대기하에서 교반시켰다. 용매를 여과시키고 농축시킨 후에, 생성물을 이후 단계에 그대로 사용하였다.
단계 5: N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-{3-[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)에틸]페닐}요소 하이드로클로라이드
실시예 19의 단계 5에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점:212-214℃
원소 미량분석:C19H21ClN4O·HCl
C H N Cl
계산치(%) 58.02 5.64 14.24 18.03
실측치(%) 57.88 5.69 13.98 17.93
실시예 25: N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -[8-(1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]요소 하이드로클로라이드
단계 1: 트리플루오로메탄설폰산 7-니트로-3,4,4a,8a-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 에스테르
트리플루오로메탄설폰 무수화물 9.8 ml를 0℃에서 디클로로메탄 365 ml중의 7-니트로테트랄론 10 g 및 2,6-디-3차-부틸-4-메틸피리딘 11.8 g의 용액에 부었다. 주위 온도에서 24시간 후에, 건조 농축시키고 잔류물을 30분 동안 환류하에 펜탄 200 ml중에 용해시키고, 형성된 침전물을 여과시켰다. 유기상을 1N 염산 용액에 이어 물을 사용하여 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 농축시켰다.
단계 2: 4-(7-니트로-3,4,4a,8a-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1-트리틸-1H-이미다졸
주위 온도에서, 3M 에틸마그네슘 브로마이드 15.34 ml를 테트라하이드로푸란 250 ml중에 용해시킨 4-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸 16.74 g에 부었다. 1시간 후에, 디에틸 에테르중의 아연 클로라이드의 1N 용액 76.6 ml를 부었다. 1시간 동안 접촉시킨 후에, 테트라하이드로푸란 100 ml중에 용해시킨 단계 1에서 수득된 생성물 12.4 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 2.22 g을 첨가하고 이 전체를 환류하에 가열하였다. 암모늄 클로라이드의 포화된 용액을 사용하여 가수분해시킨 다음 디클로로메탄을 사용하여 추출하고, 유기상을 물을 사용하여 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 용리액으로서 80/20 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 3: 8-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-2-일아민
단계 2에서 수득된 생성물 7.7 g을 메탄올/테트라하이드로푸란 혼합물중의 10% 탄소상의 팔라듐의 존재하에 수소 대기하에서 교반시켰다. 용매를 여과시키고 농축시킨 후에, 생성물을 이후 단계에 그대로 사용하였다.
단계 4: 8-(1H-이미다졸-4-일)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-2-일아민
단계 3에서 수득된 생성물 7.7 g, 농축된 염산 4.2 ml 및 메탄올 100 ml의 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용매를 농축시킨 후에, 잔류물을 이소프로판/디에틸 에테르 혼합물중에 용해시켰다. 침전물을 여과시킴으로써 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 5: N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-[8-(1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]요소 하이드로클로라이드
단계 4에서 수득된 생성물 0.7 g, 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 0.55 g 및 톨루엔 50 ml의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 그런 다음 침전물을 여과시켰다. 상응하는 하이드로클로라이드를 에탄올 HCl 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점:255-257℃
원소 미량분석:C21H21ClN4O·1HCl
C H N Cl
계산치(%) 60.44 5.31 13.42 16.99
실측치(%) 60.28 5.41 13.02 17.20
실시예 26: N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -[7-(1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]요소 하이드로클로라이드
단계 1: 7-니트로-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-온
0℃에서, 2-테트랄론 100 g을 순수한 황산 460 ml중에 용해시키고 칼륨 니트레이트 84.6 g을 분말 형태로 조금씩 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 얼음위에 붓고 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 용리액으로서 90/10 사이클로헥산/테트라하이드로푸란 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 2: 트리플루오로메탄설폰산 7-니트로-3,4-디하이드로나프탈렌-2-일 에스테르
7-니트로테트랄론 대신 단계 1에서 수득된 생성물 14.3 g을 사용하여, 실시예 25의 단계 1에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3: 4-(7-니트로-3,4-디하이드로나프탈렌-2-일)-1-트리틸-1H-이미다졸
트리플루오로메탄설폰산 7-니트로-3,4,4a,8a-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 에스테르 대신 단계 2에서 수득된 생성물 11.2 g을 사용하여, 실시예 25의 단계 2에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 4: 7-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민
단계 3에서 수득된 생성물 5.5 g을 10% 탄소상의 팔라듐의 존재하에 메탄올/테트라하이드로푸란 혼합물중에서 수소 대기하에 교반시켰다. 용매를 여과시키고 농축시킨 후에, 생성물을 이후 단계에 그대로 사용하였다.
단계 5: 7-(1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민
단계 4에서 수득된 생성물 5.5 g, 농축된 염산 3.8 ml 및 메탄올 100 ml의 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용매를 농축시킨 다음, 잔류물을 아세톤/디에틸 에테르 혼합물중에 용해시켰다. 침전물을 여과시키고 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 6: N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-[7-(1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]요소 하이드로클로라이드
단계 4에서 수득된 생성물 0.9 g, 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 0.71 g 및 톨루엔 70 ml의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 침전물을 여과시킨 다음 에탄올/메탄올 혼합물로부터 재결정화하였다. 상응하는 하이드로클로라이드를 에탄올 HCl 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점: 206-208℃
원소 미량분석: C21H21ClN4O·1HCl
C H N Cl
계산치(%) 60.44 5.31 13.42 16.99
실측치(%) 59.84 5.17 13.06 16.88
실시예 27: N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -[4-(1H-이미다졸-4-일)-크로만-6-일]요소 하이드로클로라이드
단계 1: 6-니트로크로만-4-온
-35℃에서, 4-크로마논 60 g을 90% 니트르산 385 ml에 조금씩 첨가하였다. 이 전체를 얼음위에 부운 다음 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기상을 탄산 수소 나트륨의 포화된 용액을 사용하여 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시킨 다음 용매를 증발시켰다.
단계 2: 트리플루오로메탄설폰산 6-니트로-2H-크로멘-4-일 에스테르
7-니트로테트랄론 대신 단계 1에서 수득된 생성물 20 g을 사용하여, 실시예 25의 단계 1에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3: 4-(6-니트로-2H-크로멘-4-일)-1-트리틸-1H-이미다졸
트리플루오로메탄설폰산 7-니트로-3,4,4a,8a-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 에스테르 대신 단계 2에서 수득된 생성물 11.1 g을 사용하여, 실시예 25의 단계 2에서 기술한 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 4: 4-(1H-이미다졸-4-일)-크로만-6-일아민
단계 3에서 수득된 생성물의 하이드로클로라이드를 10% 탄소상의 팔라듐의 존재하에서 에탄올중의 질소 대기하에 교반시켰다. 용매를 여과시키고 농축시킨 후에, 생성물을 이후 단계에 그대로 사용하였다.
단계 5: N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-[4-(1H-이미다졸-4-일)-크로만-6-일]요소 하이드로클로라이드
단계 4에서 수득된 생성물 0.76 g, 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트 0.59 g 및 톨루엔 70 ml의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 침전물을 여과시킨 다음 에탄올/메탄올 혼합물로부터 재결정화하였다. 상응하는 하이드로클로라이드를 에탄올 HCl 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점:>260℃
원소 미량분석:C20H19ClN4O2·1HCl
C H N Cl
계산치(%) 57.29 4.81 13.36 16.91
실측치(%) 56.83 4.98 12.96 16.63
실시예 28 내지 실시예 30은 상기 기술한 방법에 따라 제조되었다.
실시예 28: N -[3-(1H-이미다졸-4-일)-크로만-6-일]-1,2-디하이드로-3H-벤조 [e]인돌-3-카복스아미드
실시예 29: N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -[3-(1H-이미다졸-4-일)-크로만-6-일]요소
실시예 30: N -(3-클로로-4-메틸페닐)- N' -[2-(1H-이미다졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀리닐]요소
약리학적 연구
실시예 A: 래트에서의 음경 발기 시험
시험을 통해 5-HT2c선택적 작용제인 RO 60-0175의 투여에 의해 야기되는 음경 발기를 억제시키기 위한 약리학적 제(agent)의 용량을 평가하였다.
실험 당일 120 내지 140 g의 체중을 가진 수컷 위스터 래트를 시험 화합물 또는 캐리어를 투여한 직후 플렉시글래스 관찰 상자내에 따로 따로 위치시켰다. 30분 후에, 동물들에게 RO 60-0175(1.25 mg/kg, 피하적 경로)를 투여하고 이후 30분 동안 발생하는 발기의 수를 세었다.
결과: 본 발명의 화합물은 5-HT2c선택적 작용제의 투여에 의해 유도된 음경 발기를 억제시킬 수 있는 것 같았다. 따라서, 이들은 5-HT2c에 대해 길항제 특성을 가지고 있다. 예로서, 실시예 6의 화합물의 억제 농도 50(IC50)은 0.7 mg/kg이다.
실시예 B: 마우스에 있어서 격리에 의해 유도된 공격성에 대한 시험
사용된 동물은 수컷 CD-1 마우스였다. 시작시에, 마우스를 음식과 음료를 자유롭게 접할 수 있도록 되어 있는 개별 케이지에 격리시켰다. 1개월 동안 격리시킨 후에, 마우스를 서로 다른 마우스 옆에 위치시켰을 때 잠복 기간, 공격의 횟수 및 지속시간을 관찰함으로써 공격성이 일정한 마우스의 쌍을 선별하였다.
상기 시험을 1주일에 1회 수행하였다. 시험 당일, 마우스의 쌍(거주 마우스 및 침입 마우스)의 각 마우스에 캐리어(대조 동물) 또는 시험 생성물(처리된 동물)을 10 ml/kg의 부피로 피하 주입시켰다. 30분 후에, 침입 마우스를 거주 마우스의 케이지에 넣었다. 그런 다음 최초 공격의 잠복 기간 및 공격의 횟수와 지속시간을 3분 동안 측정하였다. 생성물이 비-진정 용량에서 공격의 횟수 및 지속시간을 감소시키는 경우, 생성물은 특이적으로 항-공격성으로서 생각된다.
결과: 본 발명의 화합물은 공격의 횟수 및 지속시간을 현저하게 감소시키는 것 같았다. 예로서, 실시예 6의 화합물의 억제 용량(ID50)은 2.5 mg/kg(피하 투여)이다.
실시예 C: 마우스에서의 마블-베링(marble-burying) 시험
본 시험을 통해 마우스에서의 자발적인 마블-베링 행동을 억제시키기 위한 약리학적 제(agent)의 용량을 평가하였으며, 상기 억제는 항우울성 및/또는 항충동성 작용에 대한 전조이다.
실험 당일에 20 내지 25 g의 체중을 가진 수컷 NMRI 마우스를 톱밥 5 cm가 담겨진 마크로론(Macrolon) 상자에 따로 따로 위치시키고 구멍이 뚫린 플렉시글래스 판으로 덮었다. 24개의 "호안(tiger's eye)" 글래스 마블을 상자의 표면의 톱밥위에 균등하게 분배하였다. 30분 자유 조사 후에, 동물들을 상자에서 꺼내고 묻힌 마블의 수를 세었다.
결과: 본 발명의 화합물은 마우스의 자발적인 마블-베링 행동을 억제시키는 것 같았다. 예로서, 실시예 6의 화합물의 유효량 50(ED50)은 0.4 mg/kg이다.
실시예 D: 래트에서 α 2 아드레날린성 수용체에 대한 친화도의 결정
[3H]-RX 821,002를 사용하는 경쟁 실험에 의해 친화도를 결정하였다. 막을 래트 대뇌 피질로부터 제조하고 0.4 nM [3H]-RX 821,002 및 최종 부피 1.0 ml의 시험 화합물과 함께 22℃에서 60분 동안 3중으로 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 완충액은 50 nM Tris-HCl(pH 7.5), 1 mM EDTA 및 100 μM GppNHp를 포함하고 있었다. 비특이적인 결합을 10 μM 펜톨아민을 사용하여 결정하였다.
데이터 분석: 인큐베이션시킨 후에, 인큐베이션 매질을 0.1% 폴리에틸렌이민이 스며들어 있는 WHATMAN GF/B 필터를 통해 여과시키고 차가운 완충액 5 ml를 사용하여 3회 세척하였다. 필터상에 보유된 방사능을 액체 신틸레이션 계수법에 의해 결정하였다. 결합 등온선을 비선형 회귀에 의해 분석하였다.
결과: 본 발명의 화합물은 α2-아드레날린성 수용체에 대해 특이적인 길항제 활성, 예컨대 실시예 6의 화합물에 대해 6.7의 pKi를 나타내었다.
실시예 E: 약제학적 조성물
각각 활성 성분 10 mg을 함유하는 1000개 정제의 제조를 위한 제형
실시예 6의 화합물...................................10 g
하이드록시프로필 셀룰로오스..........................2 g
밀 전분.............................................10 g
락토오스...........................................100 g
마그네슘 스테아레이트................................3 g
활석.................................................3 g
이상에서와 같이, 본 발명의 화합물은 α2-아드레날린성 수용체에 대해 특이적인 길항제 활성을 가지고 있어서 우울증, 불안, 정신분열증, 파킨슨병, 인식장애, 리비도장애 및 성기능장애, 수면장애, 약물 남용 및 충동성 행위 장애의 치료에 유용하다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 알킬티오, 머캅토, 시아노, (하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된)아미노, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, (하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된)아미노카보닐 또는 카바모일기를 나타내거나, 짝을 지어, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 5원 내지 7원 링을 가지고 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 페닐 링 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    L1및 L2는 각각 수소 원자를 나타내거나 함께 결합하여 -CH2-CH2- 기를 형성하고,
    방향족 링의 2 또는 3 위치에 결합된 X1은 단일결합을 나타내고, 이러한 경우에, X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 니트로 또는 시아노기, 또는 (하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된)아미노기를 나타내거나,
    X1및 X2는 방향족 링의 2, 3 또는 4 위치에서 이들이 결합되어 있는 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로알킬 링의 하나 또는 두 개의 -CH2- 기가 산소 원자 또는 (알킬기에 의해 임의적으로 치환된)NH 기에 의해 임의적으로 치환되고 사이클로알킬 링의 하나의 탄소 원자가 G 기에 의해 치환된 (C4-C7)사이클로알킬기를 형성하고,
    X3는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 니트로 또는 시아노기, 또는 아미노기(하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된)를 나타내고,
    G는 하기 식으로부터 선택된 기를 나타내며:
    상기 식에서,
    점선은 임의적으로 존재하는 이중결합을 나타내고,
    Alk는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌기를 나타내고, 여기서 G1또는 G2가 이미다졸린기를 포함하는 경우, Alk-기는 링의 2 위치에 결합하고,
    n은 0 또는 1이고,
    T3는 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기를 나타내고,
    T4는 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기를 나타내고;
    여기서,
    - 용어 "알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지된 기를 나타내고,
    - 용어 "알콕시"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지된 알킬-옥시기를 나타내고,
    - 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 비페닐기를 나타내고,
    - 용어 "헤테로아릴"은 방향족 모노사이클릭 기, 또는 링 중 적어도 하나가 방향족이고, 각각의 기가 5원 내지 11원 링 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하는 비사이클릭 기를 나타내고,
    - 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬기와 관련된 표현 "임의적으로 치환된"은 상기 기들이 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오, 시아노, (하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된)아미노, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, (하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된)아미노카보닐 또는 카바모일기에 의해 사이클릭 잔기상에서 치환되거나 치환되지 않음을 나타내고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬기는 옥소기에 의해 추가적으로 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, L1및 L2가 각각 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, L1및 L2가 함께 결합하여 -CH2-CH2- 기를 형성함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, R1및 R4가 각각 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, R2및 R3가 할로겐 원자 및 알킬기로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, X1이 페닐 링의 2 위치에 결합되어 있음을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 이들의 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, X1이 단일결합을 나타내고 X2가 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, X3가 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, R3및 R4가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 페닐 링을 형성하고 L1및 L2가 함께 결합하여 -CH1-CH2- 기를 형성함을 특징으로하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, G가 하기 식으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서, T'3는 더욱 특히 임의적으로 치환된 헤테로아릴기 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기일 것이다.
  11. 제 1항에 있어서, X1및 X2가 이들이 결합되어 있는 방향족 링의 2 및 3 위치의 두 개의 탄소 원자와 함께 결합하여 (C4-C7)사이클로알킬기를 형성함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]페닐}요소임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  13. N-[4-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]-N'-(3-클로로-4-메틸페닐)요소임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  14. N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N'-[2-(1H-이미다졸-4-일)-인단-5-일]요소임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  15. N-{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-피페라지닐]페닐}-N'-(3,4-디메틸페닐)요소임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  16. 화학식 (II)의 방향족 아민을 출발 물질로서 사용하여, 이를 화학식 (III)의 화합물과 함께 염기성 매질중에서 가열시킴으로써 축합시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/a)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (III)의 이소시아네이트가 상업적으로 입수되거나 공지된 방법에 따라 제조되고, 화학식 (I/a)의 화합물이, 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제될 수 있거나, 임의적으로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리되거나, 원하는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되는 방법:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3및 G는 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
  17. 화학식 (IV)의 아민을 출발 물질로 사용하여, 이를 화학식 (V)의 화합물과 함께 염기성 매질중에서 가열시킴으로써 축합시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/b)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (V)의 이소시아네이트가 상업적으로 입수되거나 공지된 방법에 따라 제조되고, 화학식 (I/b)의 화합물이, 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제될 수 있거나, 임의적으로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리되거나, 원하는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되는 방법:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, L1, L2, X1, X2, X3및 G는 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
  18. 화학식 (VI)의 아민을 출발 물질로서 사용하여, 이를 화학식 (III)의 화합물과 함께 염기성 매질중에서 가열함으로써 축합시켜 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고, 이 화학식 (VII)의 화합물을,
    - GN34가 1-피페라지닐 또는 4-피페리디닐기를 나타내는 경우, 필요에 따라 아민 작용기를 탈보호시킨 후에, 염기성 매질중에서 치환 반응시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/c)의 화합물을 수득하거나,
    - GN34가 NH기를 나타내는 경우, 필요에 따라 탈보호시킨 후에, 티오포스젠으로 축합시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 에틸렌디아민으로 처리하여 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고, 이 화학식 (IX)의 화합물을 팔라듐 화합물을 촉매로 하여 분자내 고리화 반응시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/d)의 화합물을 수득하고,
    이러한 화학식 (I/c) 및 화학식 (I/d)의 화합물이, 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제될 수 있거나, 임의적으로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리되거나, 원하는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되는 방법:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X1, X2및 X3는 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같고, GN34는 NH기 또는 1-피페라지닐 또는 4-피페리디닐기를 나타내고, P는 수소 원자 또는 아민 작용기를 보호하는 기를 나타내고, G34는 화학식 (I)에 대해 정의한바와 같이 G3또는 G4기를 나타낸다.
  19. 활성 성분으로서의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물을 단독으로 포함하거나 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성이고 비독성인 부형제 또는 캐리어와 조합된 형태로 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 우울증, 불안, 정신분열증, 파킨슨병, 인지장애, 리비도 장애, 성기능장애, 수면장애, 약물 남용 및 충동성 행위 장애의 치료에 있어서 이중 α2/5-HT2c길항제로서 유용한 약제를 제조하는데 사용하기 위해 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 활성 성분을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
KR10-2001-0036983A 2000-06-29 2001-06-27 디페닐우레아 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 KR100485018B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR00.08378 2000-06-29
FR0008378A FR2810979B1 (fr) 2000-06-29 2000-06-29 Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020002249A true KR20020002249A (ko) 2002-01-09
KR100485018B1 KR100485018B1 (ko) 2005-04-25

Family

ID=8851854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-0036983A KR100485018B1 (ko) 2000-06-29 2001-06-27 디페닐우레아 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6784183B2 (ko)
EP (1) EP1170288B9 (ko)
JP (1) JP3933889B2 (ko)
KR (1) KR100485018B1 (ko)
CN (1) CN1241916C (ko)
AR (1) AR033379A1 (ko)
AT (1) ATE273283T1 (ko)
AU (1) AU780022B2 (ko)
BR (1) BR0102607A (ko)
CA (1) CA2352405C (ko)
DE (1) DE60104776T2 (ko)
DK (1) DK1170288T3 (ko)
EA (1) EA005128B1 (ko)
ES (1) ES2227088T3 (ko)
FR (1) FR2810979B1 (ko)
HK (1) HK1042698B (ko)
HU (1) HUP0102723A3 (ko)
NO (1) NO320310B1 (ko)
NZ (1) NZ512658A (ko)
PL (1) PL348392A1 (ko)
PT (1) PT1170288E (ko)
SI (1) SI1170288T1 (ko)
TR (1) TR200402069T4 (ko)
ZA (1) ZA200105394B (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10139416A1 (de) * 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW200930291A (en) * 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
US20060229335A1 (en) * 2002-12-24 2006-10-12 Bradley Teegarden Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
AU2004212985B2 (en) * 2003-02-20 2010-10-14 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
DK1558582T3 (da) 2003-07-22 2006-05-08 Arena Pharm Inc Diaryl og arylheteroarylureaderivater som modulatorer af aktiviteten af 5-HT2A-serotoninreceptoren anvendelige til profylakse eller behandling af forstyrrelser relateret dertil
FR2859723B1 (fr) * 2003-09-16 2005-10-21 Servier Lab Nouveaux derives de benzoindoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2539842C (en) 2003-09-25 2013-02-12 Dompe S.P.A. Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
CN1926114B (zh) * 2004-03-23 2011-08-24 艾尼纳制药公司 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法
PE20061130A1 (es) * 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
PL1858877T3 (pl) 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
CN101160127A (zh) * 2005-01-19 2008-04-09 艾尼纳制药公司 用于预防或治疗进行性多灶性白质脑病而作为5-ht2a血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
BRPI0712030A2 (pt) 2006-05-18 2012-01-03 Arena Pharm Inc formas cristalinas e processos para preparaÇço de fenil-pirazàis éteis como moduladores dos receptores de serotonina 5-h-t2a
AU2007254244C1 (en) 2006-05-18 2014-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP5406018B2 (ja) 2006-05-18 2014-02-05 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての１級アミン、およびその誘導体
CN100390150C (zh) * 2006-06-05 2008-05-28 吴汝林 盐酸咪唑苯脲的制备方法
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
ATE530547T1 (de) * 2007-02-13 2011-11-15 Schering Corp Derivate und analoge von chroman als funktionell selektive alpha2c-adrenorezeptor-agonisten
US8017642B2 (en) 2007-02-13 2011-09-13 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
WO2009023253A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Arena Pharmaceuticals Inc. IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
WO2009123714A2 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
CN102264354B (zh) 2008-10-28 2015-03-25 艾尼纳制药公司 用于治疗5-ht2a5-羟色胺受体相关障碍的5-ht2a5-羟色胺受体调节剂组合物
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US9675571B2 (en) * 2013-03-15 2017-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6238192B2 (ko) * 1979-08-23 1987-08-17 Caterpillar Tractor Co
GB9313913D0 (en) * 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH09504004A (ja) * 1993-08-20 1997-04-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用アミドおよび尿素誘導体
GB9420999D0 (en) * 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1998024785A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
EP0975614A1 (en) * 1997-04-18 2000-02-02 Smithkline Beecham Plc A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity

Also Published As

Publication number Publication date
DK1170288T3 (da) 2004-11-29
HU0102723D0 (en) 2001-08-28
EA005128B1 (ru) 2004-12-30
NO20013254L (no) 2001-12-31
CN1337395A (zh) 2002-02-27
BR0102607A (pt) 2002-05-28
PL348392A1 (en) 2002-01-02
US20020025965A1 (en) 2002-02-28
EA200100600A2 (ru) 2002-02-28
JP2002037778A (ja) 2002-02-06
EP1170288B1 (fr) 2004-08-11
FR2810979B1 (fr) 2002-08-23
HK1042698B (zh) 2006-08-11
HUP0102723A2 (hu) 2002-03-28
AU780022B2 (en) 2005-02-24
DE60104776T2 (de) 2005-09-01
HK1042698A1 (en) 2002-08-23
AU5414401A (en) 2002-01-03
US20040224993A1 (en) 2004-11-11
ATE273283T1 (de) 2004-08-15
HUP0102723A3 (en) 2002-11-28
EP1170288B9 (fr) 2005-01-26
AR033379A1 (es) 2003-12-17
KR100485018B1 (ko) 2005-04-25
NO20013254D0 (no) 2001-06-28
FR2810979A1 (fr) 2002-01-04
ES2227088T3 (es) 2005-04-01
CA2352405C (fr) 2006-10-03
NO320310B1 (no) 2005-11-21
US6784183B2 (en) 2004-08-31
JP3933889B2 (ja) 2007-06-20
EA200100600A3 (ru) 2002-04-25
CA2352405A1 (fr) 2001-12-29
EP1170288A2 (fr) 2002-01-09
CN1241916C (zh) 2006-02-15
SI1170288T1 (en) 2004-12-31
US7026357B2 (en) 2006-04-11
PT1170288E (pt) 2004-10-29
ZA200105394B (en) 2002-01-31
EP1170288A3 (fr) 2002-01-16
DE60104776D1 (de) 2004-09-16
NZ512658A (en) 2002-10-25
TR200402069T4 (tr) 2004-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100485018B1 (ko) 디페닐우레아 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물
AU665366B2 (en) Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists
KR100885104B1 (ko) 아자비시클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
KR850000631B1 (ko) 피페리딘 유도체의 제조방법
AU756470B2 (en) New piperazine and piperidine compounds
SK12052003A3 (sk) N-(2-aryletyl)benzylamíny ako antagonisty receptora 5-HT6
Grimmett Product class 4: benzimidazoles
AU2020200846A1 (en) Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors
WO1997010825A1 (en) SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS
BG100040A (bg) Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди
DK157995B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater
JPH05194441A (ja) 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途
Kumar et al. Syntheses and anthelmintic activity of alkyl 5 (6)-(substituted carbamoyl)-and 5 (6)-(disubstituted carbamoyl) benzimidazole-2-carbamates and related compounds
HU182070B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives
JP2003064081A (ja) 新規なオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
MXPA01006351A (en) Diphenylurea compounds
SE430692B (sv) Sett att framstella 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl) kinazolinhydroklorid med antihypertensiv verkan
GB2093450A (en) 2,1,3-benzothiadiazole derivatives
WO2000018763A2 (en) 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
CZ20003897A3 (cs) Deriváty kyseliny anthranilové
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití
PL162730B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych 2-aminobenzimidazolu PL
PL175918B1 (pl) N-podstawione pochodne 3-azabicyklo/3.2.0/ heptanu

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100201

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee