JP2002037778A - 新規ジフェニル尿素化合物、その製法、及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規ジフェニル尿素化合物、その製法、及びそれを含む医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 デュアルα2／５−ＨＴ2cアンタゴニスト性
を有するために、鬱病、不安、精神***病、パーキンソ
ン病、認知障害、リビドー障害及び性機能障害、睡眠障
害、薬物濫用、及び衝動的行動障害の処置に有用な医薬
を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化３３】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子など；Ｌ1及びＬ2は、水
素原子など；Ｘ1及びＸ2は、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキ
ル基を形成し；Ｘ3は、水素原子など；Ｇは、Ｇ1〜Ｇ4
から選択される基を表す〕で示される化合物、そのエナ
ンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許
容しうる酸又は塩基とのその付加塩；その製法；並びに
それを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新しいジフェニル
尿素化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組
成物に関する。
【０００２】本発明はまた、混合α2／５−ＨＴ2cリガ
ンドとしてのこれらの用途に関する。
【０００３】
【従来の技術】ジフェニル尿素構造を有する化合物は、
特開平11-130750号にそのセロトニン作動性アンタゴニ
スト性が、そして出願WO 99/32436にｒａｆキナーゼイ
ンヒビターとしてのその用途が記載されている。
【０００４】前頭皮質は、精神障害において影響を受け
る機能を制御するプロセスにおいて必須の役割を演じ
る。詳細には、モノアミン作動性伝達の障害が、これら
の種々の障害の病因に強く関わっていることは今では受
け入れられている。例えば、鬱病の場合には、モノアミ
ン作動性活性が、皮質辺縁領域で低下している。
【０００５】調節機構に関係する種々のモノアミンのオ
ート−及びヘテロ−受容体の中で、α2−Ａ．Ｒ．（オ
ート受容体）及び５−ＨＴ2c受容体は、非常に重要であ
ることが判明している。これら２つの受容体サブタイプ
は、ドーパミン作動性及びアドレナリン作動性伝達を阻
害することにより同じ様式で作用する。一方では、レト
ロ制御が、ノルアドレナリン作動性ニューロンでα2−
Ａ．Ｒ．受容体により発揮され（J. Pharmacol. Exp. T
her., 1994, 270, 958）、そして他方では５−ＨＴ2c受
容体が、ドーパミン作動性及びノルアドレナリン作動性
伝達に阻害性制御を及ぼす（Neuropharmacology, 1997,
36, 609）。
【０００６】過去に、これらの受容体サブタイプの一方
又はもう一方と結合する化合物は、多くの病態の処置に
おけるその潜在能力を証明している。
【０００７】例えば、α2アンタゴニスト化合物の有益
な役割は、認知障害（J. Pharmacol., 1992, 6, 37
6）、パーキンソン病（CNS Drugs, 1998, 10, 189）、
リビドー障害及び性機能障害（J. Pharmacol., 1997, 1
1, 72）の処置において研究されている。同様に、５Ｈ
Ｔ2c受容体アンタゴニスト化合物は、性機能障害（J. P
harmacol., 同箇所を参照のこと）、パーキンソン病（D
rug News Perspect., 1999,12, 477）、更には不安（B
r. J. Pharmacol., 1996, 117, 427）及び精神***病
（Neurosci. Lett., 1996, 181, 65）の処置においてそ
の有用性が証明されている。
【０００８】デュアルα2−Ａ．Ｒ．及び５−ＨＴ2cア
ンタゴニスト性を有する化合物は、単一化合物の投与
で、相乗効果により神経伝達の回復における相当増強さ
れた効果を達成するために、臨床医にとって大いに役立
つ。この種の化合物は更に、２つの異なる生成物の投与
と比較して、かなりの利点を示す。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、こ
のようなデュアルα2／５−ＨＴ2cアンタゴニスト性を
これらに与える新規な構造を有しており、よってこれら
は、鬱病、不安、精神***病、パーキンソン病、認知障
害、リビドー障害及び性機能障害、睡眠障害、薬物濫
用、及び衝動的行動障害の処置において有用である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１７】
【００１２】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立
に、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、アルキルチオ、メルカプト、シアノ、
アミノ（場合により１個又は２個のアルキル基により置
換されている）、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル（場合により１個又は２個の
アルキル基により置換されている）若しくはカルバモイ
ル基を表すか、あるいは２つ１組になって、これらが結
合している炭素原子と一緒に、フェニル環、又は５〜７
個の環構成員を有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択
される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族複素環を形成
し、Ｌ1及びＬ2は、それぞれ水素原子を表すか、又は一
緒に−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成し、芳香環の２又は３位
に結合しているＸ1は、結合を表し、そしてこの場合に
Ｘ2は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ若しくはシアノ基、又はアミノ
基（場合により１個又は２個のアルキル基により置換さ
れている）を表すか、あるいはＸ1及びＸ2は、これらが
芳香環の２、３又は４位で結合している２個の隣接した
炭素原子と一緒に、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル基（こ
こで、シクロアルキル環の１個又は２個の−ＣＨ2−基
は、場合により酸素原子又はＮＨ基（場合によりアルキ
ル基により置換されている）により置き換えられてお
り、かつシクロアルキル環の１個の炭素原子は、Ｇ基に
より置換されている）を形成し、Ｘ3は、水素原子、ハ
ロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ若しくはシアノ基、又はアミノ基（場合により１個又
は２個のアルキル基により置換されている）を表し、Ｇ
は、（Ｇ1）、（Ｇ2）、（Ｇ3）及び（Ｇ4）：
【００１３】
【化１８】
【００１４】（式中、破線は、二重結合が場合により存
在することを示し、Ａｌｋは、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキレン基（ここで、Ｇ1又はＧ2が、イミダゾ
リン基を含むとき、Ａｌｋ−基は、環の２位に結合して
いる）を表し、ｎは、０又は１であり、Ｔ3は、アルキ
ル、場合により置換されているアリール、場合により置
換されているアリールアルキル、場合により置換されて
いるヘテロアリール又は場合により置換されているヘテ
ロアリールアルキル基を表し、Ｔ4は、アルキル、場合
により置換されているアリール、場合により置換されて
いるアリールアルキル、場合により置換されているヘテ
ロアリール又は場合により置換されているヘテロアリー
ルアルキル基を表す）から選択される基を表す（ここ
で、「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を
含む、直鎖又は分岐の基を意味し、「アルコキシ」とい
う用語は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の
アルキル−オキシ基を意味し、「アリール」という用語
は、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環基、又は
少なくとも１個の環が芳香族である二環基を意味し（各
基は、５〜１１個の環構成員、並びに窒素、酸素及び硫
黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む）、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロア
リールアルキル基に付随した「場合により置換されてい
る」という表現は、これらの基が、非置換であるか、あ
るいは環式基上で１個以上のハロゲン原子及び／又はア
ルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、シアノ、アミノ（場合により１個又は２個のア
ルキル基により置換されている）、ニトロ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（場合に
より１個又は２個のアルキル基により置換されている）
若しくはカルバモイル基により置換されていることを意
味する（ここで、ヘテロアリール及びヘテロアリールア
ルキル基は、更にオキソ基により置換されていてもよ
い））〕で示される化合物、そのエナンチオマー及びジ
アステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩
基とのその付加塩に関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】薬学的に許容しうる酸としては、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸など
が言及される。
【００１６】薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミンなどが言及される。
【００１７】式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｒ1
及びＲ4は、それぞれ水素原子を表す。
【００１８】式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2及びＲ
3は、有利にはハロゲン原子及びアルキル基から選択さ
れる。
【００１９】本発明の有利な実施態様は、Ｘ1が、フェ
ニル環の２位に結合している、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
【００２０】本発明の別の有利な実施態様は、Ｌ1及び
Ｌ2が、一緒に−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成するとき、Ｒ3
及びＲ4が、これらが結合している炭素原子と一緒に、
フェニル環を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】本発明の好ましい化合物は、Ｘ1が、結合
を表し、そしてＸ2が、ハロゲン原子又はアルキル若し
くはアルコキシ基を表す化合物である。
【００２２】本発明の別の有利な実施態様は、Ｘ3が、
水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｇ
は、有利には（Ｇ′1）、（Ｇ″1）、（Ｇ′2）及び
（Ｇ′3）：
【００２４】
【化１９】
【００２５】（式中、Ｔ′3は、特に、場合により置換
されているヘテロアリール基又は場合により置換されて
いるヘテロアリールアルキル基であろう）で示される基
から選択されよう。
【００２６】本発明の他の好ましい化合物は、Ｘ1及び
Ｘ2が、これらが結合している芳香環の２及び３位の２
個の炭素原子と一緒に、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル
基、例えばシクロペンチル基を形成する化合物である。
【００２７】本発明の好ましいアリール基は、フェニル
基である。
【００２８】本発明の好ましい化合物として、特に、下
記のものが言及される： ・Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−
｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕フェニ
ル｝尿素、 ・Ｎ−〔４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−Ｎ′−
（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素、 ・Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−
〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−インダン−
５−イル〕尿素、 ・Ｎ−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕
フェニル｝−Ｎ′−（３，４−ジメチルフェニル）尿
素。
【００２９】本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の製造方
法にも関する。
【００３０】式（Ｉ）の化合物の１つの製造方法は、出
発物質として式（II）：
【００３１】
【化２０】
【００３２】（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＧは、式
（Ｉ）と同義である）で示される芳香族アミンを使用
し、これを塩基性媒体中で加熱することにより、式（II
I）：
【００３３】
【化２１】
【００３４】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式
（Ｉ）と同義である）で示される化合物と縮合して、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００３５】
【化２２】
【００３６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、
Ｘ3及びＧは、前記と同義である）で示される化合物が
得られる（ここで、式（III）のイソシアナートは、市
販されているか、又は既知の方法により、例えば、対応
するカルボン酸からアジ化ナトリウムとの反応、及び得
られるアシルアジ化物の転位により調製される）が、こ
の式（Ｉ／ａ）の化合物を、必要であれば、従来の精製
法により精製し、場合により従来の分離法により異性体
に分離し、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩
基との付加塩に変換する、ことを特徴とする。
【００３７】式（Ｉ）の化合物の別の製造方法は、出発
物質として式（IV）：
【００３８】
【化２３】
【００３９】（式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4
は、式（Ｉ）と同義である）で示されるアミンを使用
し、これを塩基性媒体中で加熱することにより、式
（Ｖ）：
【００４０】
【化２４】
【００４１】（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＧは、式
（Ｉ）と同義である）で示される化合物と縮合して、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【００４２】
【化２５】
【００４３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ1、Ｌ2、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＧは、前記と同義である）で示され
る化合物が得られる（ここで、式（Ｖ）のイソシアナー
トは、市販されているか、又は既知の方法により、例え
ば、対応するカルボン酸からアジ化ナトリウムとの反
応、及び得られるアシルアジ化物の転位により調製され
る）が、この式（Ｉ／ｂ）の化合物を、必要であれば、
従来の精製法により精製し、場合により従来の分離法に
より異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容しう
る酸又は塩基との付加塩に変換する、ことを特徴とす
る。
【００４４】式（Ｉ）の化合物の別の製造方法は、出発
物質として式（VI）：
【００４５】
【化２６】
【００４６】（式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、式（Ｉ）と
同義であり、ＧN34は、ＮＨ基又は１−ピペラジニル若
しくは４−ピペリジニル基を表し、そしてＰは、水素原
子又はアミン官能基を保護する基を表す）で示されるア
ミンを使用し、これを塩基性媒体中で加熱することによ
り、式（III）：
【００４７】
【化２７】
【００４８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式
（Ｉ）と同義である）で示される化合物と縮合して、式
（VII）：
【００４９】
【化２８】
【００５０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、
Ｘ3、ＧN34及びＰは、前記と同義である）で示される化
合物が得られ、この式（VII）の化合物は、ＧN34が、１
−ピペラジニル又は４−ピペリジニル基を表すとき、必
要であればアミン官能基の脱保護後、塩基性媒体中での
置換反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉ／ｃ）：
【００５１】
【化２９】
【００５２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及
びＸ3は、前記と同義であり、そしてＧ34は、式（Ｉ）
と同義のＧ3又はＧ4基を表す）で示される化合物が得ら
れるか、あるいは式（VII）の化合物は、ＧN34が、ＮＨ
基を表すとき、必要であれば脱保護後、チオホスゲンと
縮合して、式（VIII）：
【００５３】
【化３０】
【００５４】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及
びＸ3は、前記と同義である）で示される化合物が得ら
れ、これを、エチレンジアミンの作用に付して、式（I
X）：
【００５５】
【化３１】
【００５６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及
びＸ3は、前記と同義である）で示される化合物が得ら
れ、この式（IX）の化合物を、パラジウム化合物により
触媒される分子内環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物
の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）：
【００５７】
【化３２】
【００５８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及
びＸ3は、前記と同義である）で示される化合物が得ら
れるが、これら式（Ｉ／ｃ）及び（Ｉ／ｄ）の化合物
を、必要であれば、従来の精製法により精製し、場合に
より従来の分離法により異性体に分離し、所望であれ
ば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換す
る、ことを特徴とする。
【００５９】本発明はまた、活性成分として少なくとも
１つの式（Ｉ）の化合物を、単独又は１つ以上の薬学的
に許容しうる不活性な非毒性の賦形剤若しくは担体と組
合せて含む医薬組成物に関する。
【００６０】本発明の医薬組成物としては、特に、経
口、非経口、鼻内又は経皮投与に適したもの、錠剤又は
糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐
剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などが言及され
る。
【００６１】有用な用量は、患者の年齢と体重、障害の
性質と重篤度及び投与経路（経口、鼻内、直腸内又は非
経口であってよい）により変化する。一般に、単位用量
は、２４時間あたりに１〜３回投与する場合について、
０．０５mg〜５００mgの範囲である。
【００６２】
【実施例】以下の実施例は、本発明を例示するものであ
り、これを何ら限定するものではない。記載される化合
物の構造は、通常の分光分析法により確認した。
【００６３】使用される出発物質は、既知生成物である
か、既知の方法により調製される。
【００６４】調製Ａ：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルメチル）アニリン 工程１：２−（３−ニトロベンジル）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩 ３−ニトロフェニルアセトニトリル３０．７mmol（５
ｇ）及びエチレンジアミン パラ−トルエンスルホン酸
塩３０mmol（７．２ｇ）の混合物を１００℃で１時間加
熱した。２０℃に冷却後、この混合物を水酸化ナトリウ
ムの５M水溶液１００mlで加水分解し、次にジクロロメ
タンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して
濃縮した。得られた残渣を、エタノール性ＨＣｌ溶液の
作用により塩酸塩に変換して、目的生成物を得た。
【００６５】工程２：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルメチル）アニリン エタノール１００mlと水１０mlとの混合物中の上記工程
に記載された生成物２２．７mmol（５．５ｇ）の溶液
を、水素雰囲気下１０％パラジウム担持炭素０．５ｇの
存在下で撹拌した。水素の吸収が止んだら、反応混合物
を濾過して濃縮することにより、目的生成物を得た。
【００６６】調製Ｂ：３−〔１−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕アニリン 工程１：２−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリル ３−ニトロフェニルアセトニトリル６２mmol（１０
ｇ）、炭酸ジメチル１．１１mol（１００ｇ）及び炭酸
カリウム３．１mmol（０．４３ｇ）の混合物をオートク
レーブ中で１７０℃で６時間加熱した。冷却後、ジクロ
ロメタン２００mlを加え、有機相を水１００ml、次に塩
化ナトリウムの飽和水溶液１００mlで洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣
を、溶離液として９０／１０のシクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィー
により精製して、目的生成物を得た。
【００６７】工程２：２−〔１−（３−ニトロフェニ
ル）エチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール 目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化
合物を使用して、調製Ａ、工程１に記載された方法によ
り得た。
【００６８】工程３：３−〔１−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕アニリン 目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化
合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法によ
り得た。
【００６９】調製Ｃ：３−〔１−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチルエチル〕
アニリン 工程１：２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）プロ
パンニトリル ５０％水酸化ナトリウム溶液４０mlを、ジメチルスルホ
キシド２００ml中の３−ニトロフェニルアセトニトリル
１２３mmol（２０ｇ）及び硫酸ジメチル３６９mmol（４
６．５ｇ）の激しく撹拌されている溶液に加えた。１時
間撹拌後、反応混合物を水２リットルで希釈して、ジエ
チルエーテル１リットルで２回抽出した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥して濃縮することにより、目的生成物
を得た。
【００７０】工程２：２−〔１−メチル−１−（３−ニ
トロフェニル）エチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール 目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化
合物を使用して、調製Ａ、工程１に記載された方法によ
り得た。
【００７１】工程３：３−〔１−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチルエチル〕
アニリン 目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化
合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法によ
り得た。
【００７２】調製Ｄ：４−メチル−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）アニリン 工程１：４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジン
カルバルデヒド 激しく撹拌しながら、２−メチルフェニルピペラジン４
３７mmol（７７ｇ）を、ジブチルエーテル４００ml中の
トリクロロアセトアルデヒド４１５mmol（６１．３ｇ）
の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱し
て、冷却後、濃縮することにより、目的生成物を得た。
【００７３】工程２：１−メチル−４−（２−メチルフ
ェニル）ピペラジン テトラヒドロフラン４００ml中の上記工程に記載された
化合物４３７mmol（９０ｇ）の溶液を、テトラヒドロフ
ラン３００ml中のテトラヒドロアルミン酸リチウム５６
８mmol（２１．６ｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を
５０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水５
２．５ml、次に１０％水酸化ナトリウム水溶液４８ml、
そして最後に水８８．５mlで加水分解した。生成した沈
殿物をセライト（Celite）で濾過して、濾液を濃縮し
た。得られた残渣を水２００mlにとり、ジクロロメタン
２５０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥して、濃縮することにより、目的生成物を得た。
【００７４】工程３：１−メチル−４−（２−メチル−
５−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩 粉末状の硝酸カリウム４１６mmol（６４ｇ）を、濃硫酸
５００ml中の上記工程に記載された化合物の硫酸水素塩
３４７mmol（１００ｇ）の溶液に加えた。撹拌を５時間
行い、反応混合物を氷１２００ｇに注ぎ入れ、次に固体
炭酸カリウムで中和して、酢酸エチル５００mlで３回抽
出した。有機相を乾燥して濃縮することにより、目的生
成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶
液の作用により得た。
【００７５】工程４：４−メチル−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）アニリン 目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化
合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法によ
り得た。
【００７６】調製Ｅ：３−〔４−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピ
ペラジニル〕アニリン 工程１：１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピペラジン ４−ペンタン酸メチル１００ml中の２−クロロメチル−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン５４．２
mmol（１０ｇ）、３−ニトロフェニルピペラジン５４．
２mmol（９．２ｇ）及び炭酸水素カリウム６ｇの溶液を
７２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し
た。残渣を水２００mlにとり、ジクロロメタン２００ml
で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、溶離液として９９／１／０．１のジクロロメタン／
メタノール／水酸化アンモニウム混合物を使用するシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成
物を得た。
【００７７】工程２：３−〔４−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピ
ペラジニル〕アニリン 目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化
合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法によ
り得た。
【００７８】調製Ｆ：Ｎ3−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−ベ
ンゼンジアミン 工程１：２−メチル−５−ニトロフェニルカルバモチオ
酸塩化物 水２．２５リットルを、濃塩酸３７５ml中の２−メチル
−５−ニトロアニリン１３０mmol（２０ｇ）の溶液に加
えた。０℃の温度で、チオホスゲン１６２mmol（１９
ｇ）を一気に注ぎ入れた。反応混合物を周囲温度で２４
時間激しく撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、次にジ
エチルエーテルにとった。有機相を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して、濃縮することにより、目的生成
物を得た。
【００７９】工程２：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′
−（２−メチル−５−ニトロフェニル）チオ尿素 トルエン１０００ml中の上記工程に記載された化合物１
２３mmol（２４ｇ）の溶液を６０℃に加熱した。エチレ
ンジアミン２４６mmol（８．２７ml）を迅速に加え、混
合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、有機相を１
M塩酸溶液で洗浄した。水相を濃水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性にし、次にジクロロメタンで抽出した。有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
て、溶離液として９０／１０／１のジクロロメタン／メ
タノール／水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物
を得た。
【００８０】工程３：Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−アミン 水１３５ml中の水酸化カリウム３８．８ｇの熱溶液を５
０℃で、上記工程に記載された化合物６３mmol（１６．
０ｇ）の溶液に加えた。激しく撹拌しながら、８０℃
で、水１３５ml中の酢酸鉛７２．５mmol（２７．２ｇ）
の熱溶液を加えた。３０分後、反応混合物をセライトで
濾過して濃縮した。残渣を水１００mlにとり、pHを１０
に調整した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥して濃縮することにより、目的生成物
を得た。
【００８１】工程４：Ｎ3−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−ベ
ンゼンジアミン 目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化
合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法によ
り得た。
【００８２】調製Ｇ：Ｎ1−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−１，３−ベンゼンジアミ
ン 工程１：Ｎ−（３−ニトロフェニル）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン 目的生成物は、出発物質としてイソチオシアン酸３−ニ
トロフェニルを使用して、調製Ｆ、工程２に記載された
方法により得た。
【００８３】工程２：Ｎ1−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−１，３−ベンゼンジアミ
ン 目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化
合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法によ
り得た。
【００８４】調製Ｈ：アジ化２−メトキシ−５−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル ジクロロメタン１００ml中のジクロロリン酸フェニル２
５mmol（５．３ｇ）の溶液を、ピリジン４．０５ml中の
４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
安息香酸（J. Med. Chem., 1994, 37, p.2255に記載）
２０mmol（５ｇ）及びアジ化ナトリウム５０mmol（３．
２５ｇ）の溶液に加えた。周囲温度で１２時間撹拌後、
有機相を水１００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮することにより、目的生成物を得た。
【００８５】実施例１：Ｎ−（３−クロロ−４−メチル
フェニル）−Ｎ′−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルメチル）フェニル〕尿素塩酸塩 ジメチルホルムアミド５０ml中の調製Ａに記載された化
合物４．７mmol（１ｇ）及びイソシアン酸３−クロロ−
４−メチルフェニル４．７mmol（０．７９ｇ）の溶液を
１００℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮
した。得られた残渣をジクロロメタン２００mlにとり、
得られた沈殿物を濾過して、溶離液として９０／１０／
１のジクロロメタン／メタノール／アンモニア混合物を
使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
て、目的生成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール
性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【００８６】
【表１】
【００８７】実施例２：Ｎ−（３−クロロ−４−メチル
フェニル）−Ｎ′−｛３−〔１−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝尿
素塩酸塩 目的生成物は、調製Ａに記載された生成物を調製Ｂに記
載された化合物で置き換えて、実施例１に記載された方
法により得た。
【００８８】
【表２】
【００８９】実施例３：Ｎ−（３−クロロ−４−メチル
フェニル）−Ｎ′−｛３−〔１−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチルエチル〕
フェニル｝尿素塩酸塩 目的生成物は、調製Ａに記載された生成物を調製Ｃに記
載された化合物で置き換えて、実施例１に記載された方
法により得た。
【００９０】
【表３】
【００９１】実施例４：Ｎ−（３−クロロ−４−メチル
フェニル）−Ｎ′−〔４−メトキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニル〕尿素塩酸塩 トルエン１００ml中の４−メトキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニルアミン１３．６mmol（３
ｇ）及びイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル
１３．６mmol（２．２６ｇ）の混合物を２時間加熱還流
した。冷却後、得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエー
テルで２回濯いだ。得られた固体を、溶離液として９６
／４／０．４のジクロロメタン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製して、目的生成物を得た。対応する塩
酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【００９２】
【表４】
【００９３】実施例５：Ｎ−（３−クロロ−４−メチル
フェニル）−Ｎ′−〔４−メチル−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル〕尿素塩酸塩 目的生成物は、４−メトキシ−３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）フェニルアミンを調製Ｄに記載された化
合物で置き換えて、実施例４に記載された方法を使用し
て得た。
【００９４】
【表５】
【００９５】実施例６：Ｎ−（３−クロロ−４−メチル
フェニル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピ
ペラジニル〕フェニル｝尿素塩酸塩 目的生成物は、４−メトキシ−３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）フェニルアミンを調製Ｅに記載された化
合物で置き換えて、実施例４に記載された方法を使用し
て得た。
【００９６】
【表６】
【００９７】実施例７：Ｎ−（３−クロロ−４−メチル
フェニル）−Ｎ′−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチルフェニ
ル〕尿素塩酸塩 目的生成物は、調製Ａで得られた生成物を調製Ｆに記載
された化合物で置き換えて、実施例１に記載された方法
により得た。
【００９８】
【表７】
【００９９】実施例８：Ｎ−（３−クロロ−４−メチル
フェニル）−Ｎ′−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕尿素塩酸塩 目的生成物は、調製Ａに記載された生成物を調製Ｇに記
載された化合物で置き換えて、実施例１に記載された方
法により得た。
【０１００】
【表８】
【０１０１】実施例９：Ｎ−〔４−クロロ−３−（４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）
フェニル〕−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニ
ル）尿素塩酸塩 工程ａ：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−
Ｎ′−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）尿素 トルエン９０ml中のイソシアン酸３−クロロ−４−メチ
ルフェニル２９．８mmol（５ｇ）の溶液を７０℃に加熱
して、４−クロロ−３−ニトロアニリン２９．８mmol
（５．１５ｇ）を注ぎ入れた。この溶液を２４時間加熱
還流した。反応混合物を氷を使用して冷却して、生成し
た沈殿物を濾過し、次いでジエチルエーテルで濯ぐこと
により、目的生成物を得た。
【０１０２】工程ｂ：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフ
ェニル）−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニル）
尿素 メタノール／テトラヒドロフラン混合物８０ml中の上記
工程に記載された化合物２２．２mmol（７．５ｇ）の溶
液を、ラネーニッケルの存在下で４５℃まで加熱した。
温度を制御しながら、ヒドラジン水和物３３．３mmol
（１．６１ml）を加えた。温度を３０分間４５℃に維持
して、更にヒドラジン水和物３３．３mmol（１．６１m
l）を加えた。混合物を３０分間還流しながら撹拌し
た。冷却後、触媒を濾過して、濾液を濃縮した。得られ
た残渣をジエチルエーテルにとり、洗浄することによ
り、目的生成物を得た。
【０１０３】工程ｃ：２−クロロ−５−｛〔（３−クロ
ロ−４−メチルアニリノ）カルボニル〕アミノ｝フェニ
ルカルバモチオ酸塩化物 チオホスゲン３．２mmol（０．２５ml）を５℃で、ジク
ロロメタン１５mlと水２．２mlとの混合物中の炭酸カル
シウム３．２mmol（０．３２ｇ）の懸濁液に加えた。こ
の温度で、ジクロロメタンに溶解した上記工程に記載さ
れた化合物３．２mmol（１ｇ）を加えた。炭酸水素ナト
リウム４．２５mmol（０．３６ｇ）の添加後、反応混合
物を周囲温度で１５分間撹拌した。セライトで濾過後、
濾液をデカントして、有機相を水、次に塩化ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥及
び濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をジエチルエ
ーテルにとり、洗浄することにより、目的生成物を得
た。
【０１０４】工程ｄ：Ｎ−〔３−（｛〔（２−アミノエ
チル）アミノ〕カルボチオイル｝アミノ）−４−クロロ
フェニル〕−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニ
ル）尿素 エチレンジアミン４．４mmol（０．２７ml）を、６０℃
に加熱したトルエン３５ml中の上記工程に記載された化
合物２．２mmol（０．７８ｇ）の溶液に、迅速に加え
た。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、
有機相を１N塩酸溶液（１０ml）で洗浄した。水相を濃
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次にジクロロ
メタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残渣を、溶
離液として９０／１０／１のジクロロメタン／メタノー
ル／水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得
た。
【０１０５】工程ｅ：Ｎ−〔４−クロロ−３−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フ
ェニル〕−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニル）
尿素 水５．５ml中の水酸化カリウム１６．５mmol（１．５
ｇ）の熱溶液を、エタノール１０ml中の上記工程に記載
された化合物１．５mmol（０．６３ｇ）の溶液に５０℃
で加えた。８０℃で激しく撹拌しながら、水５．５ml中
の酢酸鉛１．７２mmol（１．１ｇ）の熱溶液を加えた。
３０分後、混合物をセライトで濾過して、濾液を濃縮し
た。残渣を水５mlにとり、pHを１０に調整して、ジクロ
ロメタンで抽出を行った。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮し、溶離液として９０／１０／１のジクロ
ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を使
用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
て、目的生成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール
性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１０６】
【表９】
【０１０７】実施例１０：Ｎ−（３−クロロ−４−メチ
ルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−
ピペラジニル〕−４−メトキシフェニル｝尿素塩酸塩 工程ａ：４−（５−｛〔（３−クロロ−４−メチルアニ
リノ）カルボニル〕アミノ｝−２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブタノラート トルエン１５０ml中の４−（５−アミノ−２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブタノラ
ート（J. Med. Chem., 1999, p.202に記載）３４．４mm
ol（１０ｇ）及びイソシアン酸３−クロロ−４−メチル
フェニル３７．８mmol（５．９ｇ）の溶液を２時間加熱
還流した。反応混合物を濃縮して、残渣を４N塩酸２０
０mlにとり、次に４時間加熱還流した。冷却後、生成し
た沈殿物を濾過して、対応する塩基を再生するために、
２N水酸化ナトリウム溶液で処理した。
【０１０８】工程ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフ
ェニル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピ
ペラジニル〕−４−メトキシフェニル｝尿素 アセトニトリル１００mlとジエチルケトン１００mlとの
混合物中の上記工程に記載された生成物１２．３mmol
（５ｇ）の溶液を、２−クロロメチル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン１２．３mmol（２．３
ｇ）、炭酸水素カリウム１．３ｇ及びヨウ化カリウム１
００mgの存在下で４８時間加熱還流した。冷却後、この
混合物を濃縮して、得られた残渣をジクロロメタンで抽
出した。有機相を乾燥し、濃縮して、溶離液として９７
／３／０．３のジクロロメタン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製して、目的生成物を得た。対応する塩
酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１０９】
【表１０】
【０１１０】実施例１１：６−クロロ−５−フルオロ−
Ｎ−〔４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル〕−１−インドリンカルボキサミド トルエン１００ml中の調製Ｈに記載された化合物１０．
９mmol（３ｇ）の溶液を１時間加熱還流した。２０℃に
冷却後、ジクロロメタン２００ml中の６−クロロ−５−
フルオロインドリン１０．９mmol（１．９ｇ）の溶液を
加え、そして反応混合物を一晩加熱還流した。周囲温度
に戻した後、反応混合物を濃縮し、溶離液として９５／
５／０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アン
モニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０１１１】
【表１１】
【０１１２】実施例１２：Ｎ−｛３−〔４−（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチ
ル）−１−ピペラジニル〕フェニル｝−１，２−ジヒド
ロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−３−カルボキサミ
ド二塩酸塩 トルエン中の２０重量％ホスゲンの溶液２０mlを２０℃
で、トルエン３００ml中の１，２−ジヒドロベンゾ
〔ｅ〕インドール３．１２ｇの溶液に加えた。５０℃で
１時間後、窒素でバブリングしながら混合物を１００℃
に加熱した。次にトルエン中の調製Ｅに記載された化合
物６ｇの溶液を２０℃で加え、続いて混合物を８０℃で
１２時間加熱した。処理後、残渣を、溶離液として９９
／１／０．１のジクロロメタン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製した。対応する二塩酸塩は、エタノー
ル性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１１３】
【表１２】
【０１１４】実施例１３：６−クロロ−５−フルオロ−
Ｎ−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−
フェニル｝−１−２，３−ジヒドロインドールカルボキ
サミド二塩酸塩 目的生成物は、１，２−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕インドー
ルを６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロイン
ドールで置き換えて、実施例１２に記載された方法を使
用して得た。
【０１１５】
【表１３】
【０１１６】実施例１４：Ｎ−｛３−〔４−（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチ
ル）−１−ピペラジニル〕−４−メトキシフェニル｝−
Ｎ′−（３，４−ジメチルフェニル）尿素二塩酸塩 工程１：１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオ
キシン−２−イルメチル）−４−（２−メトキシ−５−
ニトロフェニル）ピペラジン 目的生成物は、３−ニトロフェニルピペラジンを２−メ
トキシ−５−ニトロフェニルピペラジンで置き換えて、
調製Ｅに記載された方法を使用して得た。
【０１１７】工程２：３−〔４−（２，３−ジヒドロベ
ンゾ〔１，４〕ジオキシン−２−イルメチル）−ピペラ
ジン−１−イル〕−４−メトキシフェニルアミン 目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化
合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法を使
用して得た。
【０１１８】工程３：Ｎ−｛３−〔４−（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−
１−ピペラジニル〕−４−メトキシフェニル｝−Ｎ′−
（３，４−ジメチルフェニル）尿素二塩酸塩 次いで最終生成物は、４−メトキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニルアミンをこの実施例の工
程２に記載された化合物で置き換え、そしてイソシアン
酸３−クロロ−４−メチルフェニルをイソシアン酸３，
４−ジメチルフェニルで置き換えて、実施例４に記載さ
れた方法を使用して得た。
【０１１９】
【表１４】
【０１２０】実施例１５：Ｎ−（３−クロロ−４−フル
オロフェニル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１
−ピペラジニル〕−４−メトキシフェニル｝尿素塩酸塩 目的生成物は、イソシアン酸３，４−ジメチルフェニル
をイソシアン酸３−クロロ−４−フルオロフェニルで置
き換えて、実施例１４に記載された方法を使用して得
た。
【０１２１】
【表１５】
【０１２２】実施例１６：Ｎ−｛３−〔４−（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチ
ル）−１−ピペラジニル〕フェニル｝−Ｎ′−（３，４
−ジメチルフェニル）尿素塩酸塩 目的生成物は、４−メトキシ−３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）フェニルアミンを調製Ｅに記載された化
合物で置き換え、そしてイソシアン酸３−クロロ−４−
メチルフェニルの代わりにイソシアン酸３，４−ジメチ
ルフェニルを使用して、実施例４に記載された方法を使
用して得た。
【０１２３】
【表１６】
【０１２４】実施例１７：Ｎ−（３−クロロ−４−フル
オロフェニル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１
−ピペラジニル〕フェニル｝尿素塩酸塩 目的生成物は、４−メトキシ−３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）フェニルアミンを調製Ｅに記載された化
合物で置き換え、そしてイソシアン酸３−クロロ−４−
メチルフェニルの代わりにイソシアン酸３−クロロ−４
−フルオロフェニルを使用して、実施例４に記載された
方法を使用して得た。
【０１２５】
【表１７】
【０１２６】実施例１８：６−クロロ−５−メチル−Ｎ
−｛４−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕フェ
ニル｝−１−２，３−ジヒドロインドールカルボキサミ
ド二塩酸塩 目的生成物は、１，２−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕インドー
ルを６−クロロ−５−メチル−２，３−ジヒドロインド
ールで置き換えて、実施例１２に記載された方法を使用
して得た。
【０１２７】
【表１８】
【０１２８】実施例１９：Ｎ−（３−クロロ−４−メチ
ルフェニル）−Ｎ′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−インダン−５−イル〕尿素塩酸塩 工程１：２−ブロモ−１−インダン−２−イルエタノン 純粋な臭素１０ｇを０℃で、無水メタノール１５０ml中
の２−アセチルインダン１０ｇの溶液に迅速に加えた。
周囲温度で１時間後、水１００mlを加え、全体を１２時
間撹拌した。各回ジエチルエーテル２００mlで２回抽出
し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗浄し
た後、目的生成物を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し
た。
【０１２９】工程２：４−インダン−２−イル−１Ｈ−
イミダゾール ２−ブロモ−１−インダン−２−イルエタノン５．２ｇ
とホルムアミド４３．４mlとの混合物を１６０℃で３０
分間加熱した。周囲温度で、水４０ml、次に１N塩酸４
０mlを加えた。水相をジクロロメタンで洗浄し、次に水
酸化アンモニウムで中和した。酢酸エチルで抽出するこ
とにより、溶媒の留去後に目的生成物を得た。
【０１３０】工程３：４−（５−ニトロインダン−２−
イル）−１Ｈ−イミダゾール ４−インダン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール５ｇを０
℃で純粋な硫酸１４０mlに溶解し、次に粉末状の尿素硝
酸塩１当量を少量ずつ加えた。反応混合物を氷に注ぎ入
れ、水酸化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性にし
て、酢酸エチルで抽出した。溶媒の留去後、目的生成物
を得た。
【０１３１】工程４：２−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−インダン−５−イルアミン 工程３で得られた生成物の塩酸塩を、水素雰囲気下１０
％パラジウム担持炭素の存在下でエタノール中で撹拌し
た。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工
程で使用した。
【０１３２】工程５：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフ
ェニル）−Ｎ′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−インダン−５−イル〕尿素塩酸塩 工程４で得られた生成物の塩酸塩５．３ｇ、イソシアン
酸３−クロロ−４−メチルフェニル３．８ｇ及びジメチ
ルホルムアミド１５０mlの混合物を１００℃で２時間加
熱した。続く溶媒の留去後、残渣を、溶離液として９７
／３／０．３のジクロロメタン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製した。対応する塩酸塩は、エタノール
性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１３３】
【表１９】
【０１３４】実施例２０：Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）インダン−５−イル〕−Ｎ′−（４−
メチルスルファニルフェニル）尿素塩酸塩 目的生成物は、イソシアン酸３−クロロ−４−メチルフ
ェニルをイソシアン酸４−メチルチオフェニルで置き換
えて、実施例１９に記載された方法を使用して得た。
【０１３５】
【表２０】
【０１３６】実施例２１：Ｎ−（３，４−ジメチルフェ
ニル）−Ｎ′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−インダン−５−イル〕尿素塩酸塩 目的生成物は、イソシアン酸３−クロロ−４−メチルフ
ェニルをイソシアン酸３，４−ジメチルフェニルで置き
換えて、実施例１９に記載された方法を使用して得た。
【０１３７】
【表２１】
【０１３８】実施例２２：Ｎ−（３−クロロ−４−メチ
ルフェニル）−Ｎ′−〔２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−７−イソキノリニル〕尿素塩酸塩 工程１：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン ７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン１０ｇ、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩１３．７ｇ及びメ
タノール１００mlの混合物を１２時間加熱還流した。ジ
エチルエーテルの添加によって、沈殿物が分離し、これ
を水にとり、水酸化ナトリウムを使用して中和して、ジ
クロロメタンで抽出した。
【０１３９】工程２：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルアミン ヒドラジン水和物２mlを４０℃で、エタノール５０ml中
の工程１で得られた生成物の塩酸塩２ｇ及びラネーニッ
ケル２ｇの懸濁液に加えた。５０℃で２時間後、触媒を
濾過して、溶媒を留去した。
【０１４０】工程３：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフ
ェニル）−Ｎ′−〔２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−７−イソキノリニル〕尿素塩酸塩 目的生成物は、実施例１９の工程５に記載された方法を
使用して得た。
【０１４１】
【表２２】
【０１４２】実施例２３：Ｎ−（３−クロロ−４−メチ
ルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）エチル〕フェニル｝尿素塩酸塩 工程１：（３−ニトロフェニル）アセトアルデヒド ２−（３−ニトロフェニル）エタノール１０ｇ、１−ヒ
ドロキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）
−オン １−オキシド２５．１ｇ及びテトラヒドロフラ
ン３００mlの混合物を６時間加熱還流した。濾過及び溶
媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【０１４３】工程２：２−（３−ニトロフェニル）−１
−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
エタノール 周囲温度で、３M臭化エチルマグネシウム４．２mlを、
ジクロロメタン３０mlに溶解した４−ヨード−１−トリ
チル−１Ｈ−イミダゾール５．４８ｇ中に注ぎ入れた。
１時間後、工程１で得られた生成物１ｇをジクロロメタ
ン２０mlに溶解した。塩化アンモニウムの飽和溶液で加
水分解し、ジクロロメタンで抽出し、次に有機相を水で
洗浄した後、溶媒を留去して、残渣を、溶離液として９
８／２のジクロロメタン／メタノール混合物を使用する
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４４】工程３：４−〔２−（３−ニトロフェニ
ル）ビニル〕−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール 工程２で得られた生成物１２．２５ｇ、パラ−トルエン
スルホン酸１ｇ及びトルエン２００mlの混合物を５時間
加熱還流した。周囲温度に戻し、トルエン溶液を水酸化
ナトリウムの０．１N溶液、次に水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮した後、目的生成物を得た。
【０１４５】工程４：４−〔２−（３−ニトロフェニ
ル）ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール 工程３で得られた生成物１１ｇ、濃塩酸６ml及びメタノ
ール１５０mlの混合物を２時間加熱還流した。溶媒を濃
縮して、残渣をイソプロパノール／ジエチルエーテル混
合物にとった。生成した沈殿物を濾過することにより、
目的生成物を得た。
【０１４６】工程５：３−〔２−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）エチル〕フェニルアミン 工程４で得られた生成物の塩酸塩を水素雰囲気下、エタ
ノール中の１０％パラジウム担持炭素の９０％溶液の存
在下で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をその
まま以下の工程で使用した。
【０１４７】工程６：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフ
ェニル）−Ｎ′−｛３−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）エチル〕フェニル｝尿素塩酸塩 目的生成物は、実施例１９の工程５に記載された方法を
使用して得た。
【０１４８】
【表２３】
【０１４９】実施例２４：Ｎ−（３−クロロ−４−メチ
ルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔２−（４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝
尿素塩酸塩 工程１：３−（３−ニトロフェニル）アクリロニトリル ０℃で、テトラヒドロフランに溶解したシアノメチルホ
スホン酸ジエチル７５．５ｇを、テトラヒドロフラン中
の水素化ナトリウムの懸濁液に注ぎ入れた。周囲温度で
３０分の接触後、テトラヒドロフランに溶解した３−ニ
トロベンズアルデヒド５６ｇを注ぎ入れた。１時間後、
水３００mlで加水分解を行い、次に溶媒を濃縮した。ジ
クロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮した後、沈殿物をジエチルエー
テルにとって濾過した。
【０１５０】工程２：３−（３−ニトロフェニル）プロ
ピオニトリル シリンダーに工程１で得られた生成物３ｇ、塩化トリス
（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）１．５９ｇ
及びベンゼン９０mlを導入した。全体を４０℃で５bar
の水素圧下５時間加熱した。溶媒を留去して、残渣を、
溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製した。
【０１５１】工程３：２−〔２−（３−ニトロフェニ
ル）エチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール 工程２で得られた生成物１ｇを１６０℃で２時間、エチ
レンジアミン パラ−トルエンスルホン酸塩１．３２ｇ
と共に加熱した。次に０．１N水酸化ナトリウム溶液を
加え、ジクロロメタンで抽出を行った。有機相を水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。対応する
塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１５２】工程４：３−〔２−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニルアミ
ン 工程３で得られた生成物の塩酸塩を水素雰囲気下、エタ
ノール中の１０％パラジウム担持炭素の９０％溶液の存
在下で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をその
まま以下の工程で使用した。
【０１５３】工程５：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフ
ェニル）−Ｎ′−｛３−〔２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝尿素
塩酸塩 目的生成物は、実施例１９の工程５に記載された方法を
使用して得た。
【０１５４】
【表２４】
【０１５５】実施例２５：Ｎ−（３−クロロ−４−メチ
ルフェニル）−Ｎ′−〔８−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レニル〕尿素塩酸塩 工程１：トリフルオロメタンスルホン酸７−ニトロ−
３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１−イ
ルエステル トリフルオロメタンスルホン酸無水物９．８mlを０℃
で、ジクロロメタン３６５ml中の７−ニトロテトラロン
１０ｇ及び２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリ
ジン１１．８ｇの溶液に注ぎ入れた。周囲温度で２４時
間後、乾燥するまで濃縮し、残渣をペンタン２００mlに
とり３０分間還流し、生成した沈殿物を濾過した。有機
相を１N塩酸溶液、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して濃縮した。
【０１５６】工程２：４−（７−ニトロ−３，４，４
ａ，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−
トリチル−１Ｈ−イミダゾール 周囲温度で、３M臭化エチルマグネシウム１５．３４ml
を、テトラヒドロフラン２５０mlに溶解した４−ヨード
−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール１６．７４ｇに注
ぎ入れた。１時間後、ジエチルエーテル中の塩化亜鉛の
１N溶液７６．６mlを注ぎ入れた。１時間接触後、テト
ラヒドロフラン１００mlに溶解した工程１で得られた生
成物１２．４ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）２．２２ｇを加え、全体を加熱還
流した。塩化アンモニウムの飽和溶液で加水分解し、ジ
クロロメタンで抽出後、有機相を水で洗浄した。次に溶
媒を留去し、残渣を、溶離液として８０／２０のシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製した。
【０１５７】工程３：８−（１−トリチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−
ヘキサヒドロナフタレン−２−イルアミン 工程２で得られた生成物７．７ｇを、水素雰囲気下１０
％パラジウム担持炭素の存在下でメタノール／テトラヒ
ドロフラン混合物中で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮
後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【０１５８】工程４：８−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナ
フタレン−２−イルアミン 工程３で得られた生成物７．７ｇ、濃塩酸４．２ml及び
メタノール１００mlの混合物を２時間加熱還流した。溶
媒の濃縮後、残渣をイソプロパノール／ジエチルエーテ
ル混合物にとった。目的生成物は、沈殿物の濾過により
得た。
【０１５９】工程５：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフ
ェニル）−Ｎ′−〔８−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニ
ル〕尿素塩酸塩 工程４で得られた生成物０．７ｇ、イソシアン酸３−ク
ロロ−４−メチルフェニル０．５５ｇ及びトルエン５０
mlの混合物を３時間加熱還流した。次に沈殿物を濾過し
た。対応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用
により得た。
【０１６０】
【表２５】
【０１６１】実施例２６：Ｎ−（３−クロロ−４−メチ
ルフェニル）−Ｎ′−〔７−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レニル〕尿素塩酸塩 工程１：７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタ
レン−２−オン ０℃で、２−テトラロン１００ｇを純粋な硫酸４６０ml
に溶解して、粉末状の硝酸カリウム８４．６ｇを少量ず
つ加えた。次にこの混合物を氷に注ぎ入れ、ジクロロメ
タンを使用して抽出した。溶媒の留去後、残渣を、溶離
液として９０／１０のシクロヘキサン／テトラヒドロフ
ラン混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィー
により精製した。
【０１６２】工程２：トリフルオロメタンスルホン酸７
−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルエス
テル 目的生成物は、７−ニトロテトラロンを工程１で得られ
た生成物１４．３ｇで置き換えて、実施例２５の工程１
に記載された方法を使用して得た。
【０１６３】工程３：４−（７−ニトロ−３，４−ジヒ
ドロナフタレン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−イ
ミダゾール 目的生成物は、トリフルオロメタンスルホン酸７−ニト
ロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１
−イルエステルを工程２で得られた生成物１１．２ｇで
置き換えて、実施例２５の工程２に記載された方法を使
用して得た。
【０１６４】工程４：７−（１−トリチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアミン 工程３で得られた生成物５．５ｇを水素雰囲気下メタノ
ール／テトラヒドロフラン混合物中で１０％パラジウム
担持炭素の存在下で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、
生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【０１６５】工程５：７−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアミン 工程４で得られた生成物５．５ｇ、濃塩酸３．８ml及び
メタノール１００mlの混合物を２時間加熱還流した。溶
媒の濃縮後、残渣をアセトン／ジエチルエーテル混合物
にとった。沈殿物を濾過して、目的生成物を得た。
【０１６６】工程６：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフ
ェニル）−Ｎ′−〔７−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニ
ル〕尿素塩酸塩 工程４で得られた生成物０．９ｇ、イソシアン酸３−ク
ロロ−４−メチルフェニル０．７１ｇ及びトルエン７０
mlの混合物を３時間加熱還流した。沈殿物を濾過し、次
にエタノール／メタノール混合物から再結晶した。対応
する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得
た。
【０１６７】
【表２６】
【０１６８】実施例２７：Ｎ−（３−クロロ−４−メチ
ルフェニル）−Ｎ′−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−クロマン−６−イル〕尿素塩酸塩 工程１：６−ニトロクロマン−４−オン −３５℃で、４−クロマノン６０ｇを９０％硝酸３８５
mlに少量ずつ加えた。全体を氷に注ぎ入れ、次にジクロ
ロメタンで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽
和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、次に溶
媒を留去した。
【０１６９】工程２：トリフルオロメタンスルホン酸６
−ニトロ−２Ｈ−クロメン−４−イルエステル 目的生成物は、７−ニトロテトラロンを工程１で得られ
た生成物２０ｇで置き換えて、実施例２５の工程１に記
載された方法を使用して得た。
【０１７０】工程３：４−（６−ニトロ−２Ｈ−クロメ
ン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール 目的生成物は、トリフルオロメタンスルホン酸７−ニト
ロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１
−イルエステルを工程２で得られた生成物１１．１ｇで
置き換えて、実施例２５の工程２に記載された方法を使
用して得た。
【０１７１】工程４：４−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−クロマン−６−イルアミン 工程３で得られた生成物の塩酸塩を、水素雰囲気下エタ
ノール中で１０％パラジウム担持炭素の存在下で撹拌し
た。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工
程で使用した。
【０１７２】工程５：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフ
ェニル）−Ｎ′−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−クロマン−６−イル〕尿素塩酸塩 工程４で得られた生成物０．７６ｇ、イソシアン酸３−
クロロ−４−メチルフェニル０．５９ｇ及びトルエン７
０mlの混合物を２時間加熱還流した。沈殿物を濾過し、
次にエタノール／メタノール混合物から再結晶した。対
応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により
得た。
【０１７３】
【表２７】
【０１７４】実施例２８〜３０は、上述の方法により調
製した。 実施例２８：Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−クロマン−６−イル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ
−ベンゾ〔ｅ〕インドール−３−カルボキサミド 実施例２９：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）
−Ｎ′−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ク
ロマン−６−イル〕尿素 実施例３０：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）
−Ｎ′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル〕
尿素
【０１７５】薬理学的試験 実施例Ａ：ラットにおける陰茎***試験 本試験により、５−ＨＴ2c選択性アゴニストであるＲＯ
６０−０１７５の投与により引き起こされる陰茎***を
阻害する薬剤の能力の評価が可能である。
【０１７６】実験当日に体重１２０〜１４０ｇのオスの
ウィスター（Wistar）ラットを、試験化合物又は担体の
投与直後に、プレクシグラス観察箱に個別に入れた。３
０分後、ラットにＲＯ６０−０１７５（１．２５mg/k
g、皮下経路）を投与して、以降の３０分間に起こる勃
起の回数を数えた。
【０１７７】結果：本発明の化合物は、５−ＨＴ2c選択
性アゴニストの投与により誘導される陰茎***を阻害す
ることができると考えられた。よってこれらは、５−Ｈ
Ｔ2c受容体に関してアンタゴニスト性を有する。一例と
して、実施例６の化合物の阻害濃度５０（ＩＣ50）は、
０．７mg/kgであった。
【０１７８】実施例Ｂ：マウスにおける隔離により誘導
される攻撃性の試験 使用した動物は、オスのＣＤ−１マウスである。到着
時、マウスを、餌と水は自由に摂れる個別のケージに隔
離した。１ヶ月の隔離期間後、その攻撃性が一定である
マウスの対を、これらを相互の存在下に置いたときの潜
伏期間、攻撃の回数と持続時間の観察により選択した。
【０１７９】試験は１週間に１回行った。試験当日、マ
ウスの対の各マウス（レジデントマウスと侵入者マウ
ス）に担体（対照動物）又は試験生成物（処理動物）を
１０ml/kgの容量で皮下注射した。３０分後、侵入者マ
ウスをレジデントマウスのケージに導入した。次いで１
回目の攻撃の潜伏期及び攻撃の回数と持続時間を３分間
測定した。非鎮静用量で攻撃の回数と持続時間を低下さ
せるとき、その生成物は、特異的に抗攻撃性であると考
えられる。
【０１８０】結果：本発明の化合物は、攻撃の回数と持
続時間を有意に低下させると考えられた。一例として、
実施例６の化合物の阻害用量５０（ＩＤ50）は、２．５
mg/kg（皮下投与）であった。
【０１８１】実施例Ｃ：マウスにおけるマーブル埋蔵
（marble-burying）試験 本試験により、マウスにおける自発性マーブル埋蔵行動
を阻害する薬剤の能力の評価が可能であり、この阻害は
抗鬱及び／又は抗衝動作用を示すものである。
【０１８２】実験当日に体重２０〜２５ｇのオスのＮＭ
ＲＩマウスを、５cmのおがくずを含み、穴あきのプレク
シグラス板で覆われたマクロロン（Macrolon）箱に個別
に入れた。２４個の「虎眼石（tiger's eye）」ガラス
マーブルを、箱の周辺部のおがくず上に均等に配置し
た。３０分間の自由探索後に、マウスを箱から取りだし
て、埋蔵されたマーブルの数を数えた。
【０１８３】結果：本発明の化合物は、マウスにおける
自発性マーブル埋蔵行動を阻害すると考えられた。一例
として、実施例６の化合物の有効用量５０（ＥＤ50）
は、０．４mg/kgであった。
【０１８４】実施例Ｄ：ラットにおけるα2アドレナリ
ン作動性受容体に対する親和性の測定 親和性は、〔3Ｈ〕−ＲＸ８２１，００２との競合実験
により測定した。ラット大脳皮質から膜を調製して、
０．４nM〔3Ｈ〕−ＲＸ８２１，００２及び試験化合物
と共に１．０mlの最終容量で２２℃で６０分間三重測定
でインキュベートした。インキュベーション緩衝液は、
５０nMトリス−ＨＣｌ（pH７．５）、１mMＥＤＴＡ及び
１００μM ＧｐｐＮＨｐを含む。非特異結合は、１０
μMフェントラミンを使用して測定した。
【０１８５】データ解析：インキュベーション後に、イ
ンキュベーション媒体を、０．１％ポリエチレンイミン
で浸漬したワットマンＧＦ／Ｂ（WHATMAN GF/B）フィル
ターにより濾過して、冷却緩衝液５mlで３回洗浄した。
フィルター上に残った放射活性を、液体シンチレーショ
ン計数により測定した。結合等温線は、非線形回帰によ
り解析した。
【０１８６】結果：本発明の化合物は、α2−アドレナ
リン作動性受容体に対する特異的なアンタゴニスト活
性、例えば、実施例６の化合物では６．７のpKiを示し
た。
【０１８７】 実施例Ｅ：医薬組成物 それぞれ活性成分１０mg/kgを含む錠剤１０００錠の調製のための処方 実施例６の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ コムギデンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ 319/20 319/20 405/04 405/04 407/12 407/12 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、エフ−78230 ル・ペック、 リュ・デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 アン・ドゥケンヌ フランス国、エフ−78470 サン・ルミ・ レ・シュヴリューズ、リュ・ドゥ・パリ 103 (72)発明者 モリセット・ブロッコ フランス国、エフ−75003 パリ、リュ・ デュ・タンプル 178 Ｆターム(参考） 4C022 LA01 4C063 AA01 BB01 BB09 CC79 CC82 DD06 DD25 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC38 BC50 GA02 GA12 MA02 MA05 NA14 ZA02 ZA05 ZA15 ZA18 ZA81

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立に、水素原子、ハロゲン
    原子、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキ
    ルチオ、メルカプト、シアノ、アミノ（場合により１個
    又は２個のアルキル基により置換されている）、ニト
    ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
    ニル（場合により１個又は２個のアルキル基により置換
    されている）若しくはカルバモイル基を表すか、あるい
    は２つ１組になって、これらが結合している炭素原子と
    一緒に、フェニル環、又は５〜７個の環構成員を有し、
    かつ窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテ
    ロ原子を含む芳香族複素環を形成し、 Ｌ1及びＬ2は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒に
    −ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成し、 芳香環の２又は３位に結合しているＸ1は、結合を表
    し、そしてこの場合にＸ2は、水素原子、ハロゲン原
    子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ若しく
    はシアノ基、又はアミノ基（場合により１個又は２個の
    アルキル基により置換されている）を表すか、あるいは
    Ｘ1及びＸ2は、これらが芳香環の２、３又は４位で結合
    している２個の隣接した炭素原子と一緒に、（Ｃ4−
    Ｃ7）シクロアルキル基（ここで、シクロアルキル環の
    １個又は２個の−ＣＨ2−基は、場合により酸素原子又
    はＮＨ基（場合によりアルキル基により置換されてい
    る）により置き換えられており、かつシクロアルキル環
    の１個の炭素原子は、Ｇ基により置換されている）を形
    成し、 Ｘ3は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ニトロ若しくはシアノ基、又はアミノ
    基（場合により１個又は２個のアルキル基により置換さ
    れている）を表し、 Ｇは、（Ｇ1）、（Ｇ2）、（Ｇ3）及び（Ｇ4）： 【化２】 （式中、 破線は、二重結合が場合により存在することを示し、 Ａｌｋは、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基
    （ここで、Ｇ1又はＧ2が、イミダゾリン基を含むとき、
    Ａｌｋ−基は、環の２位に結合している）を表し、 ｎは、０又は１であり、 Ｔ3は、アルキル、場合により置換されているアリー
    ル、場合により置換されているアリールアルキル、場合
    により置換されているヘテロアリール又は場合により置
    換されているヘテロアリールアルキル基を表し、 Ｔ4は、アルキル、場合により置換されているアリー
    ル、場合により置換されているアリールアルキル、場合
    により置換されているヘテロアリール又は場合により置
    換されているヘテロアリールアルキル基を表す）から選
    択される基を表す（ここで、 「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含
    む、直鎖又は分岐の基を意味し、 「アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子を含
    む、直鎖又は分岐のアルキル−オキシ基を意味し、 「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル又はビ
    フェニル基を意味し、 「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環基、又は
    少なくとも１個の環が芳香族である二環基を意味し（各
    基は、５〜１１個の環構成員、並びに窒素、酸素及び硫
    黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む）、 アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテ
    ロアリールアルキル基に付随した「場合により置換され
    ている」という表現は、これらの基が、非置換である
    か、あるいは環式基上で１個以上のハロゲン原子及び／
    又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
    アルキルチオ、シアノ、アミノ（場合により１個又は２
    個のアルキル基により置換されている）、ニトロ、カル
    ボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（場
    合により１個又は２個のアルキル基により置換されてい
    る）若しくはカルバモイル基により置換されていること
    を意味する（ここで、ヘテロアリール及びヘテロアリー
    ルアルキル基は、更にオキソ基により置換されていても
    よい））〕で示される化合物、そのエナンチオマー及び
    ジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は
    塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｌ1及びＬ2が、それぞれ水素原子を表
    す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオ
    マー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しう
    る酸又は塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｌ1及びＬ2が、一緒に−ＣＨ2−ＣＨ2−
    基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その
    エナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的
    に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1及びＲ4が、それぞれ水素原子を表
    す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオ
    マー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しう
    る酸又は塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ2及びＲ3が、ハロゲン原子及びアルキ
    ル基から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並び
    に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｘ1が、フェニル環の２位に結合してい
    る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオ
    マー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しう
    る酸又は塩基とのその付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｘ1が、結合を表し、そしてＸ2が、ハロ
    ゲン原子又はアルキル若しくはアルコキシ基を表す、請
    求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及
    びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又
    は塩基とのその付加塩。
  8. 【請求項８】 Ｘ3が、水素原子を表す、請求項１記載
    の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステ
    レオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基との
    その付加塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ3及びＲ4が、これらが結合している炭
    素原子と一緒に、フェニル環を形成し、そしてＬ1及び
    Ｌ2が、一緒に−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成する、請求項
    １記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジ
    アステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩
    基とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ｇが、（Ｇ′1）、（Ｇ″1）、（Ｇ′
    2）及び（Ｇ′3）： 【化３】 （式中、Ｔ′3は、場合により置換されているヘテロア
    リール基又は場合により置換されているヘテロアリール
    アルキル基を表す）から選択される、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ
    異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその
    付加塩。
  11. 【請求項１１】 Ｘ1及びＸ2が、これらが結合している
    芳香環の２及び３位の２個の炭素原子と一緒に、（Ｃ4
    −Ｃ7）シクロアルキル基を形成する、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレ
    オ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそ
    の付加塩。
  12. 【請求項１２】 Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニ
    ル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４
    −ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジ
    ニル〕フェニル｝尿素である、式（Ｉ）の化合物、その
    エナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的
    に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  13. 【請求項１３】 Ｎ−〔４−クロロ−３−（４，５−ジ
    ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニ
    ル〕−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素
    である、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジ
    アステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩
    基とのその付加塩。
  14. 【請求項１４】 Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニ
    ル）−Ｎ′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
    −インダン−５−イル〕尿素である、式（Ｉ）の化合
    物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並び
    に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  15. 【請求項１５】 Ｎ−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ
    −１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−
    ピペラジニル〕フェニル｝−Ｎ′−（３，４−ジメチル
    フェニル）尿素である、式（Ｉ）の化合物、そのエナン
    チオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容
    しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、出発物質として式（II）： 【化４】 （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＧは、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示される芳香族アミンを使用し、 これを塩基性媒体中で加熱することにより、式（II
    I）： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示される化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の
    特定の場合である、式（Ｉ／ａ）： 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＧ
    は、前記と同義である）で示される化合物が得られる
    が、 この式（Ｉ／ａ）の化合物を、 必要であれば、精製し、 場合により異性体に分離し、 所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加
    塩に変換する、ことを特徴とする方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、出発物質として式（IV）： 【化７】 （式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）
    と同義である）で示されるアミンを使用し、 これを塩基性媒体中で加熱することにより、式（Ｖ）： 【化８】 （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＧは、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示される化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の
    特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ1、Ｌ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ
    3及びＧは、前記と同義である）で示される化合物が得
    られるが、 この式（Ｉ／ｂ）の化合物を、 必要であれば、精製し、 場合により異性体に分離し、 所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加
    塩に変換する、ことを特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、出発物質として式（VI）： 【化１０】 （式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、式（Ｉ）と同義であり、
    ＧN34は、ＮＨ基又は１−ピペラジニル若しくは４−ピ
    ペリジニル基を表し、そしてＰは、水素原子又はアミン
    官能基を保護する基を表す）で示されるアミンを使用
    し、 これを塩基性媒体中で加熱することにより、式（II
    I）： 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示される化合物と縮合して、式（VII）： 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＧN34及
    びＰは、前記と同義である）で示される化合物が得ら
    れ、 この式（VII）の化合物は、 ＧN34が、１−ピペラジニル又は４−ピペリジニル基を
    表すとき、必要であればアミン官能基の脱保護後、塩基
    性媒体中での置換反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特
    定の場合である、式（Ｉ／ｃ）： 【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、前
    記と同義であり、そしてＧ34は、式（Ｉ）と同義のＧ3
    又はＧ4基を表す）で示される化合物が得られるか、あ
    るいは式（VII）の化合物は、ＧN34が、ＮＨ基を表すと
    き、必要であれば脱保護後、チオホスゲンと縮合して、
    式（VIII）： 【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、前
    記と同義である）で示される化合物が得られ、 これを、エチレンジアミンの作用に付して、式（IX）： 【化１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、前
    記と同義である）で示される化合物が得られ、 この式（IX）の化合物を、パラジウム化合物により触媒
    される分子内環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特
    定の場合である、式（Ｉ／ｄ）： 【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、前
    記と同義である）で示される化合物が得られるが、 これら式（Ｉ／ｃ）及び（Ｉ／ｄ）の化合物を、 必要であれば、精製し、 場合により異性体に分離し、 所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加
    塩に変換する、ことを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】 活性成分として少なくとも１つの請求
    項１〜１５のいずれか１項記載の化合物を、単独又は１
    つ以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦形剤若
    しくは担体と組合せて含む、医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 鬱病、不安、精神***病、パーキンソ
    ン病、認知障害、リビドー障害、性機能障害、睡眠障
    害、薬物濫用及び衝動的行動障害の処置におけるデュア
    ルα2／５−ＨＴ2cアンタゴニストである、請求項１〜
    １５のいずれか１項記載の少なくとも１つの活性成分を
    含む、請求項１９記載の医薬組成物。
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