JP3933889B2 - 新規ジフェニル尿素化合物、その製法、及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、新しいジフェニル尿素化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【0002】
本発明はまた、混合α2/5−HT2cリガンドとしてのこれらの用途に関する。
【0003】
【従来の技術】
ジフェニル尿素構造を有する化合物は、特開平11-130750号にそのセロトニン作動性アンタゴニスト性が、そして出願WO 99/32436にrafキナーゼインヒビターとしてのその用途が記載されている。
【0004】
前頭皮質は、精神障害において影響を受ける機能を制御するプロセスにおいて必須の役割を演じる。詳細には、モノアミン作動性伝達の障害が、これらの種々の障害の病因に強く関わっていることは今では受け入れられている。例えば、鬱病の場合には、モノアミン作動性活性が、皮質辺縁領域で低下している。
【0005】
調節機構に関係する種々のモノアミンのオート−及びヘテロ−受容体の中で、α2−A.R.(オート受容体)及び5−HT2c受容体は、非常に重要であることが判明している。これら2つの受容体サブタイプは、ドーパミン作動性及びアドレナリン作動性伝達を阻害することにより同じ様式で作用する。一方では、レトロ制御が、ノルアドレナリン作動性ニューロンでα2−A.R.受容体により発揮され(J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 270, 958)、そして他方では5−HT2c受容体が、ドーパミン作動性及びノルアドレナリン作動性伝達に阻害性制御を及ぼす(Neuropharmacology, 1997, 36, 609)。
【0006】
過去に、これらの受容体サブタイプの一方又はもう一方と結合する化合物は、多くの病態の処置におけるその潜在能力を証明している。
【0007】
例えば、α2アンタゴニスト化合物の有益な役割は、認知障害(J. Pharmacol., 1992, 6, 376)、パーキンソン病(CNS Drugs, 1998, 10, 189)、リビドー障害及び性機能障害(J. Pharmacol., 1997, 11, 72)の処置において研究されている。同様に、5HT2c受容体アンタゴニスト化合物は、性機能障害(J. Pharmacol., 同箇所を参照のこと)、パーキンソン病(Drug News Perspect., 1999, 12, 477)、更には不安(Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 427)及び精神***病(Neurosci. Lett., 1996, 181, 65)の処置においてその有用性が証明されている。
【0008】
デュアルα2−A.R.及び5−HT2cアンタゴニスト性を有する化合物は、単一化合物の投与で、相乗効果により神経伝達の回復における相当増強された効果を達成するために、臨床医にとって大いに役立つ。この種の化合物は更に、2つの異なる生成物の投与と比較して、かなりの利点を示す。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の化合物は、このようなデュアルα2/5−HT2cアンタゴニスト性をこれらに与える新規な構造を有しており、よってこれらは、鬱病、不安、精神***病、パーキンソン病、認知障害、リビドー障害及び性機能障害、睡眠障害、薬物濫用、及び衝動的行動障害の処置において有用である。
【0010】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式(I):
【0011】
【化17】
【0012】
〔式中、
R1、R2、R3及びR4は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、メルカプト、シアノ、アミノ(場合により1個又は2個のアルキル基により置換されている)、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(場合により1個又は2個のアルキル基により置換されている)若しくはカルバモイル基を表すか、あるいは
2つ1組になって、これらが結合している炭素原子と一緒に、フェニル環、又は5〜7個の環構成員を有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む芳香族複素環を形成し、
L1及びL2は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒に−CH2−CH2−基を形成し、
芳香環の2又は3位に結合しているX1は、結合を表し、そしてこの場合にX2は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ若しくはシアノ基、又はアミノ基(場合により1個又は2個のアルキル基により置換されている)を表すか、あるいは
X1及びX2は、これらが芳香環の2、3又は4位で結合している2個の隣接した炭素原子と一緒に、(C4−C7)シクロアルキル基(ここで、シクロアルキル環の1個又は2個の−CH2−基は、場合により酸素原子又はNH基(場合によりアルキル基により置換されている)により置き換えられており、かつシクロアルキル環の1個の炭素原子は、G基により置換されている)を形成し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ若しくはシアノ基、又はアミノ基(場合により1個又は2個のアルキル基により置換されている)を表し、
Gは、(G1)、(G2)、(G3)及び(G4):
【0013】
【化18】
【0014】
(式中、
破線は、二重結合が場合により存在することを示し、
Alkは、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキレン基(ここで、G1又はG2が、イミダゾリン基を含むとき、Alk−基は、環の2位に結合している)を表し、
nは、0又は1であり、
T3は、アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロアリールアルキル基を表し、
T4は、アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロアリールアルキル基を表す)から選択される基を表す(ここで、
「アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の基を意味し、
「アルコキシ」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル−オキシ基を意味し、
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環基、又は少なくとも1個の環が芳香族である二環基を意味し(各基は、5〜11個の環構成員、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む)、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基に付随した「場合により置換されている」という表現は、これらの基が、非置換であるか、あるいは環式基上で1個以上のハロゲン原子及び/又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アミノ(場合により1個又は2個のアルキル基により置換されている)、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(場合により1個又は2個のアルキル基により置換されている)若しくはカルバモイル基により置換されていることを意味する(ここで、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基は、更にオキソ基により置換されていてもよい))〕で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【0015】
【発明の実施の形態】
薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが言及される。
【0016】
薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどが言及される。
【0017】
式(I)の好ましい化合物において、R1及びR4は、それぞれ水素原子を表す。
【0018】
式(I)の化合物において、R2及びR3は、有利にはハロゲン原子及びアルキル基から選択される。
【0019】
本発明の有利な実施態様は、X1が、フェニル環の2位に結合している、式(I)の化合物に関する。
【0020】
本発明の別の有利な実施態様は、L1及びL2が、一緒に−CH2−CH2−基を形成するとき、R3及びR4が、これらが結合している炭素原子と一緒に、フェニル環を形成する、式(I)の化合物に関する。
【0021】
本発明の好ましい化合物は、X1が、結合を表し、そしてX2が、ハロゲン原子又はアルキル若しくはアルコキシ基を表す化合物である。
【0022】
本発明の別の有利な実施態様は、X3が、水素原子を表す、式(I)の化合物に関する。
【0023】
式(I)の好ましい化合物において、Gは、有利には(G′1)、(G″1)、(G′2)及び(G′3):
【0024】
【化19】
【0025】
(式中、T′3は、特に、場合により置換されているヘテロアリール基又は場合により置換されているヘテロアリールアルキル基であろう)で示される基から選択されよう。
【0026】
本発明の他の好ましい化合物は、X1及びX2が、これらが結合している芳香環の2及び3位の2個の炭素原子と一緒に、(C4−C7)シクロアルキル基、例えばシクロペンチル基を形成する化合物である。
【0027】
本発明の好ましいアリール基は、フェニル基である。
【0028】
本発明の好ましい化合物として、特に、下記のものが言及される:
・N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕フェニル}尿素、
・N−〔4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−N′−(3−クロロ−4−メチルフェニル)尿素、
・N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔2−(1H−イミダゾール−4−イル)−インダン−5−イル〕尿素、
・N−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕フェニル}−N′−(3,4−ジメチルフェニル)尿素。
【0029】
本発明は更に、式(I)の化合物の製造方法にも関する。
【0030】
式(I)の化合物の1つの製造方法は、出発物質として式(II):
【0031】
【化20】
【0032】
(式中、X1、X2、X3及びGは、式(I)と同義である)で示される芳香族アミンを使用し、
これを塩基性媒体中で加熱することにより、式(III):
【0033】
【化21】
【0034】
(式中、R1、R2、R3及びR4は、式(I)と同義である)で示される化合物と縮合して、式(I)の化合物の特定の場合である、式(I/a):
【0035】
【化22】
【0036】
(式中、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3及びGは、前記と同義である)で示される化合物が得られる(ここで、式(III)のイソシアナートは、市販されているか、又は既知の方法により、例えば、対応するカルボン酸からアジ化ナトリウムとの反応、及び得られるアシルアジ化物の転位により調製される)が、
この式(I/a)の化合物を、
必要であれば、従来の精製法により精製し、
場合により従来の分離法により異性体に分離し、
所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換する、
ことを特徴とする。
【0037】
式(I)の化合物の別の製造方法は、出発物質として式(IV):
【0038】
【化23】
【0039】
(式中、L1、L2、R1、R2、R3及びR4は、式(I)と同義である)で示されるアミンを使用し、
これを塩基性媒体中で加熱することにより、式(V):
【0040】
【化24】
【0041】
(式中、X1、X2、X3及びGは、式(I)と同義である)で示される化合物と縮合して、式(I)の化合物の特定の場合である、式(I/b):
【0042】
【化25】
【0043】
(式中、R1、R2、R3、R4、L1、L2、X1、X2、X3及びGは、前記と同義である)で示される化合物が得られる(ここで、式(V)のイソシアナートは、市販されているか、又は既知の方法により、例えば、対応するカルボン酸からアジ化ナトリウムとの反応、及び得られるアシルアジ化物の転位により調製される)が、
この式(I/b)の化合物を、
必要であれば、従来の精製法により精製し、
場合により従来の分離法により異性体に分離し、
所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換する、
ことを特徴とする。
【0044】
式(I)の化合物の別の製造方法は、出発物質として式(VI):
【0045】
【化26】
【0046】
(式中、X1、X2及びX3は、式(I)と同義であり、GN34は、NH基又は1−ピペラジニル若しくは4−ピペリジニル基を表し、そしてPは、水素原子又はアミン官能基を保護する基を表す)で示されるアミンを使用し、
これを塩基性媒体中で加熱することにより、式(III):
【0047】
【化27】
【0048】
(式中、R1、R2、R3及びR4は、式(I)と同義である)で示される化合物と縮合して、式(VII):
【0049】
【化28】
【0050】
(式中、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、GN34及びPは、前記と同義である)で示される化合物が得られ、
この式(VII)の化合物は、
GN34が、1−ピペラジニル又は4−ピペリジニル基を表すとき、必要であればアミン官能基の脱保護後、塩基性媒体中での置換反応に付して、式(I)の化合物の特定の場合である、式(I/c):
【0051】
【化29】
【0052】
(式中、R1、R2、R3、R4、X1、X2及びX3は、前記と同義であり、そしてG34は、式(I)と同義のG3又はG4基を表す)で示される化合物が得られるか、あるいは
式(VII)の化合物は、GN34が、NH基を表すとき、必要であれば脱保護後、チオホスゲンと縮合して、式(VIII):
【0053】
【化30】
【0054】
(式中、R1、R2、R3、R4、X1、X2及びX3は、前記と同義である)で示される化合物が得られ、
これを、エチレンジアミンの作用に付して、式(IX):
【0055】
【化31】
【0056】
(式中、R1、R2、R3、R4、X1、X2及びX3は、前記と同義である)で示される化合物が得られ、
この式(IX)の化合物を、パラジウム化合物により触媒される分子内環化反応に付して、式(I)の化合物の特定の場合である、式(I/d):
【0057】
【化32】
【0058】
(式中、R1、R2、R3、R4、X1、X2及びX3は、前記と同義である)で示される化合物が得られるが、
これら式(I/c)及び(I/d)の化合物を、
必要であれば、従来の精製法により精製し、
場合により従来の分離法により異性体に分離し、
所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換する、
ことを特徴とする。
【0059】
本発明はまた、活性成分として少なくとも1つの式(I)の化合物を、単独又は1つ以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む医薬組成物に関する。
【0060】
本発明の医薬組成物としては、特に、経口、非経口、鼻内又は経皮投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などが言及される。
【0061】
有用な用量は、患者の年齢と体重、障害の性質と重篤度及び投与経路(経口、鼻内、直腸内又は非経口であってよい)により変化する。一般に、単位用量は、24時間あたりに1〜3回投与する場合について、0.05mg〜500mgの範囲である。
【0062】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、これを何ら限定するものではない。記載される化合物の構造は、通常の分光分析法により確認した。
【0063】
使用される出発物質は、既知生成物であるか、既知の方法により調製される。
【0064】
調製A:3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)アニリン
工程1:2−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール塩酸塩
3−ニトロフェニルアセトニトリル30.7mmol(5g)及びエチレンジアミン パラ−トルエンスルホン酸塩30mmol(7.2g)の混合物を100℃で1時間加熱した。20℃に冷却後、この混合物を水酸化ナトリウムの5M水溶液100mlで加水分解し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣を、エタノール性HCl溶液の作用により塩酸塩に変換して、目的生成物を得た。
【0065】
工程2:3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)アニリン
エタノール100mlと水10mlとの混合物中の上記工程に記載された生成物22.7mmol(5.5g)の溶液を、水素雰囲気下10%パラジウム担持炭素0.5gの存在下で撹拌した。水素の吸収が止んだら、反応混合物を濾過して濃縮することにより、目的生成物を得た。
【0066】
調製B:3−〔1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)エチル〕アニリン
工程1:2−(3−ニトロフェニル)プロパンニトリル
3−ニトロフェニルアセトニトリル62mmol(10g)、炭酸ジメチル1.11mol(100g)及び炭酸カリウム3.1mmol(0.43g)の混合物をオートクレーブ中で170℃で6時間加熱した。冷却後、ジクロロメタン200mlを加え、有機相を水100ml、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液100mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣を、溶離液として90/10のシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【0067】
工程2:2−〔1−(3−ニトロフェニル)エチル〕−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製A、工程1に記載された方法により得た。
【0068】
工程3:3−〔1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)エチル〕アニリン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製A、工程2に記載された方法により得た。
【0069】
調製C:3−〔1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチルエチル〕アニリン
工程1:2−メチル−2−(3−ニトロフェニル)プロパンニトリル
50%水酸化ナトリウム溶液40mlを、ジメチルスルホキシド200ml中の3−ニトロフェニルアセトニトリル123mmol(20g)及び硫酸ジメチル369mmol(46.5g)の激しく撹拌されている溶液に加えた。1時間撹拌後、反応混合物を水2リットルで希釈して、ジエチルエーテル1リットルで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮することにより、目的生成物を得た。
【0070】
工程2:2−〔1−メチル−1−(3−ニトロフェニル)エチル〕−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製A、工程1に記載された方法により得た。
【0071】
工程3:3−〔1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチルエチル〕アニリン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製A、工程2に記載された方法により得た。
【0072】
調製D:4−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)アニリン
工程1:4−(2−メチルフェニル)−1−ピペラジンカルバルデヒド
激しく撹拌しながら、2−メチルフェニルピペラジン437mmol(77g)を、ジブチルエーテル400ml中のトリクロロアセトアルデヒド415mmol(61.3g)の溶液に加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱して、冷却後、濃縮することにより、目的生成物を得た。
【0073】
工程2:1−メチル−4−(2−メチルフェニル)ピペラジン
テトラヒドロフラン400ml中の上記工程に記載された化合物437mmol(90g)の溶液を、テトラヒドロフラン300ml中のテトラヒドロアルミン酸リチウム568mmol(21.6g)の懸濁液に加えた。反応混合物を50℃で12時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水52.5ml、次に10%水酸化ナトリウム水溶液48ml、そして最後に水88.5mlで加水分解した。生成した沈殿物をセライト(Celite)で濾過して、濾液を濃縮した。得られた残渣を水200mlにとり、ジクロロメタン250mlで3回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮することにより、目的生成物を得た。
【0074】
工程3:1−メチル−4−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピペラジン塩酸塩
粉末状の硝酸カリウム416mmol(64g)を、濃硫酸500ml中の上記工程に記載された化合物の硫酸水素塩347mmol(100g)の溶液に加えた。撹拌を5時間行い、反応混合物を氷1200gに注ぎ入れ、次に固体炭酸カリウムで中和して、酢酸エチル500mlで3回抽出した。有機相を乾燥して濃縮することにより、目的生成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール性HCl溶液の作用により得た。
【0075】
工程4:4−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)アニリン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製A、工程2に記載された方法により得た。
【0076】
調製E:3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕アニリン
工程1:1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−4−(3−ニトロフェニル)ピペラジン
4−ペンタン酸メチル100ml中の2−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン54.2mmol(10g)、3−ニトロフェニルピペラジン54.2mmol(9.2g)及び炭酸水素カリウム6gの溶液を72時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水200mlにとり、ジクロロメタン200mlで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、溶離液として99/1/0.1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【0077】
工程2:3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕アニリン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製A、工程2に記載された方法により得た。
【0078】
調製F:N3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−メチル−1,3−ベンゼンジアミン
工程1:2−メチル−5−ニトロフェニルカルバモチオ酸塩化物
水2.25リットルを、濃塩酸375ml中の2−メチル−5−ニトロアニリン130mmol(20g)の溶液に加えた。0℃の温度で、チオホスゲン162mmol(19g)を一気に注ぎ入れた。反応混合物を周囲温度で24時間激しく撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、次にジエチルエーテルにとった。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮することにより、目的生成物を得た。
【0079】
工程2:N−(2−アミノエチル)−N′−(2−メチル−5−ニトロフェニル)チオ尿素
トルエン1000ml中の上記工程に記載された化合物123mmol(24g)の溶液を60℃に加熱した。エチレンジアミン246mmol(8.27ml)を迅速に加え、混合物を100℃で3時間加熱した。冷却後、有機相を1M塩酸溶液で洗浄した。水相を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、溶離液として90/10/1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【0080】
工程3:N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン
水135ml中の水酸化カリウム38.8gの熱溶液を50℃で、上記工程に記載された化合物63mmol(16.0g)の溶液に加えた。激しく撹拌しながら、80℃で、水135ml中の酢酸鉛72.5mmol(27.2g)の熱溶液を加えた。30分後、反応混合物をセライトで濾過して濃縮した。残渣を水100mlにとり、pHを10に調整した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより、目的生成物を得た。
【0081】
工程4:N3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−メチル−1,3−ベンゼンジアミン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製A、工程2に記載された方法により得た。
【0082】
調製G:N1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1,3−ベンゼンジアミン
工程1:N−(3−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン
目的生成物は、出発物質としてイソチオシアン酸3−ニトロフェニルを使用して、調製F、工程2に記載された方法により得た。
【0083】
工程2:N1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1,3−ベンゼンジアミン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製A、工程2に記載された方法により得た。
【0084】
調製H:アジ化2−メトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル)ベンゾイル
ジクロロメタン100ml中のジクロロリン酸フェニル25mmol(5.3g)の溶液を、ピリジン4.05ml中の4−メトキシ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)安息香酸(J. Med. Chem., 1994, 37, p.2255に記載)20mmol(5g)及びアジ化ナトリウム50mmol(3.25g)の溶液に加えた。周囲温度で12時間撹拌後、有機相を水100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより、目的生成物を得た。
【0085】
実施例1:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)フェニル〕尿素塩酸塩
ジメチルホルムアミド50ml中の調製Aに記載された化合物4.7mmol(1g)及びイソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニル4.7mmol(0.79g)の溶液を100℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン200mlにとり、得られた沈殿物を濾過して、溶離液として90/10/1のジクロロメタン/メタノール/アンモニア混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール性HCl溶液の作用により得た。
【0086】
【表1】
【0087】
実施例2:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−{3−〔1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)エチル〕フェニル}尿素塩酸塩
目的生成物は、調製Aに記載された生成物を調製Bに記載された化合物で置き換えて、実施例1に記載された方法により得た。
【0088】
【表2】
【0089】
実施例3:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−{3−〔1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチルエチル〕フェニル}尿素塩酸塩
目的生成物は、調製Aに記載された生成物を調製Cに記載された化合物で置き換えて、実施例1に記載された方法により得た。
【0090】
【表3】
【0091】
参考例4:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔4−メトキシ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル〕尿素塩酸塩
トルエン100ml中の4−メトキシ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニルアミン13.6mmol(3g)及びイソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニル13.6mmol(2.26g)の混合物を2時間加熱還流した。冷却後、得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで2回濯いだ。得られた固体を、溶離液として96/4/0.4のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール性HCl溶液の作用により得た。
【0092】
【表4】
【0093】
参考例5:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔4−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル〕尿素塩酸塩
目的生成物は、4−メトキシ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニルアミンを調製Dに記載された化合物で置き換えて、実施例4に記載された方法を使用して得た。
【0094】
【表5】
【0095】
実施例6:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕フェニル}尿素塩酸塩
目的生成物は、4−メトキシ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニルアミンを調製Eに記載された化合物で置き換えて、実施例4に記載された方法を使用して得た。
【0096】
【表6】
【0097】
実施例7:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)−4−メチルフェニル〕尿素塩酸塩
目的生成物は、調製Aで得られた生成物を調製Fに記載された化合物で置き換えて、実施例1に記載された方法により得た。
【0098】
【表7】
【0099】
実施例8:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕尿素塩酸塩
目的生成物は、調製Aに記載された生成物を調製Gに記載された化合物で置き換えて、実施例1に記載された方法により得た。
【0100】
【表8】
【0101】
実施例9:N−〔4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−N′−(3−クロロ−4−メチルフェニル)尿素塩酸塩
工程a:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)尿素
トルエン90ml中のイソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニル29.8mmol(5g)の溶液を70℃に加熱して、4−クロロ−3−ニトロアニリン29.8mmol(5.15g)を注ぎ入れた。この溶液を24時間加熱還流した。反応混合物を氷を使用して冷却して、生成した沈殿物を濾過し、次いでジエチルエーテルで濯ぐことにより、目的生成物を得た。
【0102】
工程b:N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−N′−(3−クロロ−4−メチルフェニル)尿素
メタノール/テトラヒドロフラン混合物80ml中の上記工程に記載された化合物22.2mmol(7.5g)の溶液を、ラネーニッケルの存在下で45℃まで加熱した。温度を制御しながら、ヒドラジン水和物33.3mmol(1.61ml)を加えた。温度を30分間45℃に維持して、更にヒドラジン水和物33.3mmol(1.61ml)を加えた。混合物を30分間還流しながら撹拌した。冷却後、触媒を濾過して、濾液を濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにとり、洗浄することにより、目的生成物を得た。
【0103】
工程c:2−クロロ−5−{〔(3−クロロ−4−メチルアニリノ)カルボニル〕アミノ}フェニルカルバモチオ酸塩化物
チオホスゲン3.2mmol(0.25ml)を5℃で、ジクロロメタン15mlと水2.2mlとの混合物中の炭酸カルシウム3.2mmol(0.32g)の懸濁液に加えた。この温度で、ジクロロメタンに溶解した上記工程に記載された化合物3.2mmol(1g)を加えた。炭酸水素ナトリウム4.25mmol(0.36g)の添加後、反応混合物を周囲温度で15分間撹拌した。セライトで濾過後、濾液をデカントして、有機相を水、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにとり、洗浄することにより、目的生成物を得た。
【0104】
工程d:N−〔3−({〔(2−アミノエチル)アミノ〕カルボチオイル}アミノ)−4−クロロフェニル〕−N′−(3−クロロ−4−メチルフェニル)尿素エチレンジアミン4.4mmol(0.27ml)を、60℃に加熱したトルエン35ml中の上記工程に記載された化合物2.2mmol(0.78g)の溶液に、迅速に加えた。反応混合物を100℃で3時間加熱した。冷却後、有機相を1N塩酸溶液(10ml)で洗浄した。水相を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残渣を、溶離液として90/10/1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【0105】
工程e:N−〔4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−N′−(3−クロロ−4−メチルフェニル)尿素
水5.5ml中の水酸化カリウム16.5mmol(1.5g)の熱溶液を、エタノール10ml中の上記工程に記載された化合物1.5mmol(0.63g)の溶液に50℃で加えた。80℃で激しく撹拌しながら、水5.5ml中の酢酸鉛1.72mmol(1.1g)の熱溶液を加えた。30分後、混合物をセライトで濾過して、濾液を濃縮した。残渣を水5mlにとり、pHを10に調整して、ジクロロメタンで抽出を行った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、溶離液として90/10/1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール性HCl溶液の作用により得た。
【0106】
【表9】
【0107】
実施例10:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕−4−メトキシフェニル}尿素塩酸塩
工程a:4−(5−{〔(3−クロロ−4−メチルアニリノ)カルボニル〕アミノ}−2−メトキシフェニル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブタノラートトルエン150ml中の4−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブタノラート(J. Med. Chem., 1999, p.202に記載)34.4mmol(10g)及びイソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニル37.8mmol(5.9g)の溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して、残渣を4N塩酸200mlにとり、次に4時間加熱還流した。冷却後、生成した沈殿物を濾過して、対応する塩基を再生するために、2N水酸化ナトリウム溶液で処理した。
【0108】
工程b:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕−4−メトキシフェニル}尿素
アセトニトリル100mlとジエチルケトン100mlとの混合物中の上記工程に記載された生成物12.3mmol(5g)の溶液を、2−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン12.3mmol(2.3g)、炭酸水素カリウム1.3g及びヨウ化カリウム100mgの存在下で48時間加熱還流した。冷却後、この混合物を濃縮して、得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、溶離液として97/3/0.3のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール性HCl溶液の作用により得た。
【0109】
【表10】
【0110】
参考例11:6−クロロ−5−フルオロ−N−〔4−メトキシ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル〕−1−インドリンカルボキサミド
トルエン100ml中の調製Hに記載された化合物10.9mmol(3g)の溶液を1時間加熱還流した。20℃に冷却後、ジクロロメタン200ml中の6−クロロ−5−フルオロインドリン10.9mmol(1.9g)の溶液を加え、そして反応混合物を一晩加熱還流した。周囲温度に戻した後、反応混合物を濃縮し、溶離液として95/5/0.5のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【0111】
【表11】
【0112】
実施例12:N−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕フェニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ〔e〕インドール−3−カルボキサミド二塩酸塩
トルエン中の20重量%ホスゲンの溶液20mlを20℃で、トルエン300ml中の1,2−ジヒドロベンゾ〔e〕インドール3.12gの溶液に加えた。50℃で1時間後、窒素でバブリングしながら混合物を100℃に加熱した。次にトルエン中の調製Eに記載された化合物6gの溶液を20℃で加え、続いて混合物を80℃で12時間加熱した。処理後、残渣を、溶離液として99/1/0.1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。対応する二塩酸塩は、エタノール性HCl溶液の作用により得た。
【0113】
【表12】
【0114】
実施例13:6−クロロ−5−フルオロ−N−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕−フェニル}−1−2,3−ジヒドロインドールカルボキサミド二塩酸塩
目的生成物は、1,2−ジヒドロベンゾ〔e〕インドールを6−クロロ−5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドールで置き換えて、実施例12に記載された方法を使用して得た。
【0115】
【表13】
【0116】
実施例14:N−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕−4−メトキシフェニル}−N′−(3,4−ジメチルフェニル)尿素二塩酸塩
工程1:1−(2,3−ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシン−2−イルメチル)−4−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ピペラジン
目的生成物は、3−ニトロフェニルピペラジンを2−メトキシ−5−ニトロフェニルピペラジンで置き換えて、調製Eに記載された方法を使用して得た。
【0117】
工程2:3−〔4−(2,3−ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル〕−4−メトキシフェニルアミン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製A、工程2に記載された方法を使用して得た。
【0118】
工程3:N−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕−4−メトキシフェニル}−N′−(3,4−ジメチルフェニル)尿素二塩酸塩
次いで最終生成物は、4−メトキシ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニルアミンをこの実施例の工程2に記載された化合物で置き換え、そしてイソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニルをイソシアン酸3,4−ジメチルフェニルで置き換えて、実施例4に記載された方法を使用して得た。
【0119】
【表14】
【0120】
実施例15:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N′−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕−4−メトキシフェニル}尿素塩酸塩
目的生成物は、イソシアン酸3,4−ジメチルフェニルをイソシアン酸3−クロロ−4−フルオロフェニルで置き換えて、実施例14に記載された方法を使用して得た。
【0121】
【表15】
【0122】
実施例16:N−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕フェニル}−N′−(3,4−ジメチルフェニル)尿素塩酸塩
目的生成物は、4−メトキシ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニルアミンを調製Eに記載された化合物で置き換え、そしてイソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニルの代わりにイソシアン酸3,4−ジメチルフェニルを使用して、実施例4に記載された方法を使用して得た。
【0123】
【表16】
【0124】
実施例17:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N′−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕フェニル}尿素塩酸塩
目的生成物は、4−メトキシ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニルアミンを調製Eに記載された化合物で置き換え、そしてイソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニルの代わりにイソシアン酸3−クロロ−4−フルオロフェニルを使用して、実施例4に記載された方法を使用して得た。
【0125】
【表17】
【0126】
実施例18:6−クロロ−5−メチル−N−{4−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕フェニル}−1−2,3−ジヒドロインドールカルボキサミド二塩酸塩
目的生成物は、1,2−ジヒドロベンゾ〔e〕インドールを6−クロロ−5−メチル−2,3−ジヒドロインドールで置き換えて、実施例12に記載された方法を使用して得た。
【0127】
【表18】
【0128】
実施例19:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔2−(1H−イミダゾール−4−イル)−インダン−5−イル〕尿素塩酸塩
工程1:2−ブロモ−1−インダン−2−イルエタノン
純粋な臭素10gを0℃で、無水メタノール150ml中の2−アセチルインダン10gの溶液に迅速に加えた。周囲温度で1時間後、水100mlを加え、全体を12時間撹拌した。各回ジエチルエーテル200mlで2回抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗浄した後、目的生成物を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
【0129】
工程2:4−インダン−2−イル−1H−イミダゾール
2−ブロモ−1−インダン−2−イルエタノン5.2gとホルムアミド43.4mlとの混合物を160℃で30分間加熱した。周囲温度で、水40ml、次に1N塩酸40mlを加えた。水相をジクロロメタンで洗浄し、次に水酸化アンモニウムで中和した。酢酸エチルで抽出することにより、溶媒の留去後に目的生成物を得た。
【0130】
工程3:4−(5−ニトロインダン−2−イル)−1H−イミダゾール
4−インダン−2−イル−1H−イミダゾール5gを0℃で純粋な硫酸140mlに溶解し、次に粉末状の尿素硝酸塩1当量を少量ずつ加えた。反応混合物を氷に注ぎ入れ、水酸化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出した。溶媒の留去後、目的生成物を得た。
【0131】
工程4:2−(1H−イミダゾール−4−イル)−インダン−5−イルアミン
工程3で得られた生成物の塩酸塩を、水素雰囲気下10%パラジウム担持炭素の存在下でエタノール中で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【0132】
工程5:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔2−(1H−イミダゾール−4−イル)−インダン−5−イル〕尿素塩酸塩
工程4で得られた生成物の塩酸塩5.3g、イソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニル3.8g及びジメチルホルムアミド150mlの混合物を100℃で2時間加熱した。続く溶媒の留去後、残渣を、溶離液として97/3/0.3のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。対応する塩酸塩は、エタノール性HCl溶液の作用により得た。
【0133】
【表19】
【0134】
実施例20:N−〔2−(1H−イミダゾール−4−イル)インダン−5−イル〕−N′−(4−メチルスルファニルフェニル)尿素塩酸塩
目的生成物は、イソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニルをイソシアン酸4−メチルチオフェニルで置き換えて、実施例19に記載された方法を使用して得た。
【0135】
【表20】
【0136】
実施例21:N−(3,4−ジメチルフェニル)−N′−〔2−(1H−イミダゾール−4−イル)−インダン−5−イル〕尿素塩酸塩
目的生成物は、イソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニルをイソシアン酸3,4−ジメチルフェニルで置き換えて、実施例19に記載された方法を使用して得た。
【0137】
【表21】
【0138】
実施例22:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル〕尿素塩酸塩
工程1:2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン10g、2−メチルスルファニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールヨウ化水素酸塩13.7g及びメタノール100mlの混合物を12時間加熱還流した。ジエチルエーテルの添加によって、沈殿物が分離し、これを水にとり、水酸化ナトリウムを使用して中和して、ジクロロメタンで抽出した。
【0139】
工程2:2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミン
ヒドラジン水和物2mlを40℃で、エタノール50ml中の工程1で得られた生成物の塩酸塩2g及びラネーニッケル2gの懸濁液に加えた。50℃で2時間後、触媒を濾過して、溶媒を留去した。
【0140】
工程3:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル〕尿素塩酸塩
目的生成物は、実施例19の工程5に記載された方法を使用して得た。
【0141】
【表22】
【0142】
実施例23:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−{3−〔2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル〕フェニル}尿素塩酸塩
工程1:(3−ニトロフェニル)アセトアルデヒド
2−(3−ニトロフェニル)エタノール10g、1−ヒドロキシ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン 1−オキシド25.1g及びテトラヒドロフラン300mlの混合物を6時間加熱還流した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【0143】
工程2:2−(3−ニトロフェニル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エタノール
周囲温度で、3M臭化エチルマグネシウム4.2mlを、ジクロロメタン30mlに溶解した4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール5.48g中に注ぎ入れた。1時間後、工程1で得られた生成物1gをジクロロメタン20mlに溶解した。塩化アンモニウムの飽和溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、次に有機相を水で洗浄した後、溶媒を留去して、残渣を、溶離液として98/2のジクロロメタン/メタノール混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【0144】
工程3:4−〔2−(3−ニトロフェニル)ビニル〕−1−トリチル−1H−イミダゾール
工程2で得られた生成物12.25g、パラ−トルエンスルホン酸1g及びトルエン200mlの混合物を5時間加熱還流した。周囲温度に戻し、トルエン溶液を水酸化ナトリウムの0.1N溶液、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、目的生成物を得た。
【0145】
工程4:4−〔2−(3−ニトロフェニル)ビニル〕−1H−イミダゾール
工程3で得られた生成物11g、濃塩酸6ml及びメタノール150mlの混合物を2時間加熱還流した。溶媒を濃縮して、残渣をイソプロパノール/ジエチルエーテル混合物にとった。生成した沈殿物を濾過することにより、目的生成物を得た。
【0146】
工程5:3−〔2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル〕フェニルアミン工程4で得られた生成物の塩酸塩を水素雰囲気下、エタノール中の10%パラジウム担持炭素の90%溶液の存在下で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【0147】
工程6:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−{3−〔2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル〕フェニル}尿素塩酸塩
目的生成物は、実施例19の工程5に記載された方法を使用して得た。
【0148】
【表23】
【0149】
実施例24:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−{3−〔2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)エチル〕フェニル}尿素塩酸塩
工程1:3−(3−ニトロフェニル)アクリロニトリル
0℃で、テトラヒドロフランに溶解したシアノメチルホスホン酸ジエチル75.5gを、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムの懸濁液に注ぎ入れた。周囲温度で30分の接触後、テトラヒドロフランに溶解した3−ニトロベンズアルデヒド56gを注ぎ入れた。1時間後、水300mlで加水分解を行い、次に溶媒を濃縮した。ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、沈殿物をジエチルエーテルにとって濾過した。
【0150】
工程2:3−(3−ニトロフェニル)プロピオニトリル
シリンダーに工程1で得られた生成物3g、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)1.59g及びベンゼン90mlを導入した。全体を40℃で5barの水素圧下5時間加熱した。溶媒を留去して、残渣を、溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【0151】
工程3:2−〔2−(3−ニトロフェニル)エチル〕−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール
工程2で得られた生成物1gを160℃で2時間、エチレンジアミン パラ−トルエンスルホン酸塩1.32gと共に加熱した。次に0.1N水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。対応する塩酸塩は、エタノール性HCl溶液の作用により得た。
【0152】
工程4:3−〔2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)エチル〕フェニルアミン
工程3で得られた生成物の塩酸塩を水素雰囲気下、エタノール中の10%パラジウム担持炭素の90%溶液の存在下で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【0153】
工程5:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−{3−〔2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)エチル〕フェニル}尿素塩酸塩
目的生成物は、実施例19の工程5に記載された方法を使用して得た。
【0154】
【表24】
【0155】
実施例25:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル〕尿素塩酸塩
工程1:トリフルオロメタンスルホン酸7−ニトロ−3,4,4a,8a−テトラヒドロナフタレン−1−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物9.8mlを0℃で、ジクロロメタン365ml中の7−ニトロテトラロン10g及び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン11.8gの溶液に注ぎ入れた。周囲温度で24時間後、乾燥するまで濃縮し、残渣をペンタン200mlにとり30分間還流し、生成した沈殿物を濾過した。有機相を1N塩酸溶液、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
【0156】
工程2:4−(7−ニトロ−3,4,4a,8a−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−トリチル−1H−イミダゾール
周囲温度で、3M臭化エチルマグネシウム15.34mlを、テトラヒドロフラン250mlに溶解した4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール16.74gに注ぎ入れた。1時間後、ジエチルエーテル中の塩化亜鉛の1N溶液76.6mlを注ぎ入れた。1時間接触後、テトラヒドロフラン100mlに溶解した工程1で得られた生成物12.4g及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)2.22gを加え、全体を加熱還流した。塩化アンモニウムの飽和溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出後、有機相を水で洗浄した。次に溶媒を留去し、残渣を、溶離液として80/20のシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【0157】
工程3:8−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロナフタレン−2−イルアミン
工程2で得られた生成物7.7gを、水素雰囲気下10%パラジウム担持炭素の存在下でメタノール/テトラヒドロフラン混合物中で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【0158】
工程4:8−(1H−イミダゾール−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロナフタレン−2−イルアミン
工程3で得られた生成物7.7g、濃塩酸4.2ml及びメタノール100mlの混合物を2時間加熱還流した。溶媒の濃縮後、残渣をイソプロパノール/ジエチルエーテル混合物にとった。目的生成物は、沈殿物の濾過により得た。
【0159】
工程5:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル〕尿素塩酸塩
工程4で得られた生成物0.7g、イソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニル0.55g及びトルエン50mlの混合物を3時間加熱還流した。次に沈殿物を濾過した。対応する塩酸塩は、エタノール性HCl溶液の作用により得た。
【0160】
【表25】
【0161】
実施例26:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔7−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル〕尿素塩酸塩
工程1:7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン
0℃で、2−テトラロン100gを純粋な硫酸460mlに溶解して、粉末状の硝酸カリウム84.6gを少量ずつ加えた。次にこの混合物を氷に注ぎ入れ、ジクロロメタンを使用して抽出した。溶媒の留去後、残渣を、溶離液として90/10のシクロヘキサン/テトラヒドロフラン混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【0162】
工程2:トリフルオロメタンスルホン酸7−ニトロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イルエステル
目的生成物は、7−ニトロテトラロンを工程1で得られた生成物14.3gで置き換えて、実施例25の工程1に記載された方法を使用して得た。
【0163】
工程3:4−(7−ニトロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)−1−トリチル−1H−イミダゾール
目的生成物は、トリフルオロメタンスルホン酸7−ニトロ−3,4,4a,8a−テトラヒドロナフタレン−1−イルエステルを工程2で得られた生成物11.2gで置き換えて、実施例25の工程2に記載された方法を使用して得た。
【0164】
工程4:7−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミン
工程3で得られた生成物5.5gを水素雰囲気下メタノール/テトラヒドロフラン混合物中で10%パラジウム担持炭素の存在下で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【0165】
工程5:7−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミン
工程4で得られた生成物5.5g、濃塩酸3.8ml及びメタノール100mlの混合物を2時間加熱還流した。溶媒の濃縮後、残渣をアセトン/ジエチルエーテル混合物にとった。沈殿物を濾過して、目的生成物を得た。
【0166】
工程6:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔7−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル〕尿素塩酸塩
工程4で得られた生成物0.9g、イソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニル0.71g及びトルエン70mlの混合物を3時間加熱還流した。沈殿物を濾過し、次にエタノール/メタノール混合物から再結晶した。対応する塩酸塩は、エタノール性HCl溶液の作用により得た。
【0167】
【表26】
【0168】
実施例27:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔4−(1H−イミダゾール−4−イル)−クロマン−6−イル〕尿素塩酸塩
工程1:6−ニトロクロマン−4−オン
−35℃で、4−クロマノン60gを90%硝酸385mlに少量ずつ加えた。全体を氷に注ぎ入れ、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、次に溶媒を留去した。
【0169】
工程2:トリフルオロメタンスルホン酸6−ニトロ−2H−クロメン−4−イルエステル
目的生成物は、7−ニトロテトラロンを工程1で得られた生成物20gで置き換えて、実施例25の工程1に記載された方法を使用して得た。
【0170】
工程3:4−(6−ニトロ−2H−クロメン−4−イル)−1−トリチル−1H−イミダゾール
目的生成物は、トリフルオロメタンスルホン酸7−ニトロ−3,4,4a,8a−テトラヒドロナフタレン−1−イルエステルを工程2で得られた生成物11.1gで置き換えて、実施例25の工程2に記載された方法を使用して得た。
【0171】
工程4:4−(1H−イミダゾール−4−イル)−クロマン−6−イルアミン
工程3で得られた生成物の塩酸塩を、水素雰囲気下エタノール中で10%パラジウム担持炭素の存在下で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【0172】
工程5:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔4−(1H−イミダゾール−4−イル)−クロマン−6−イル〕尿素塩酸塩
工程4で得られた生成物0.76g、イソシアン酸3−クロロ−4−メチルフェニル0.59g及びトルエン70mlの混合物を2時間加熱還流した。沈殿物を濾過し、次にエタノール/メタノール混合物から再結晶した。対応する塩酸塩は、エタノール性HCl溶液の作用により得た。
【0173】
【表27】
【0174】
実施例28〜30は、上述の方法により調製した。
実施例28:N−〔3−(1H−イミダゾール−4−イル)−クロマン−6−イル〕−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ〔e〕インドール−3−カルボキサミド
実施例29:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔3−(1H−イミダゾール−4−イル)−クロマン−6−イル〕尿素
実施例30:N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔2−(1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル〕尿素
【0175】
薬理学的試験
実施例A:ラットにおける陰茎***試験
本試験により、5−HT2c選択性アゴニストであるRO60−0175の投与により引き起こされる陰茎***を阻害する薬剤の能力の評価が可能である。
【0176】
実験当日に体重120〜140gのオスのウィスター(Wistar)ラットを、試験化合物又は担体の投与直後に、プレクシグラス観察箱に個別に入れた。30分後、ラットにRO60−0175(1.25mg/kg、皮下経路)を投与して、以降の30分間に起こる***の回数を数えた。
【0177】
結果:本発明の化合物は、5−HT2c選択性アゴニストの投与により誘導される陰茎***を阻害することができると考えられた。よってこれらは、5−HT2c受容体に関してアンタゴニスト性を有する。一例として、実施例6の化合物の阻害濃度50(IC50)は、0.7mg/kgであった。
【0178】
実施例B:マウスにおける隔離により誘導される攻撃性の試験
使用した動物は、オスのCD−1マウスである。到着時、マウスを、餌と水は自由に摂れる個別のケージに隔離した。1ヶ月の隔離期間後、その攻撃性が一定であるマウスの対を、これらを相互の存在下に置いたときの潜伏期間、攻撃の回数と持続時間の観察により選択した。
【0179】
試験は1週間に1回行った。試験当日、マウスの対の各マウス(レジデントマウスと侵入者マウス)に担体(対照動物)又は試験生成物(処理動物)を10ml/kgの容量で皮下注射した。30分後、侵入者マウスをレジデントマウスのケージに導入した。次いで1回目の攻撃の潜伏期及び攻撃の回数と持続時間を3分間測定した。非鎮静用量で攻撃の回数と持続時間を低下させるとき、その生成物は、特異的に抗攻撃性であると考えられる。
【0180】
結果:本発明の化合物は、攻撃の回数と持続時間を有意に低下させると考えられた。一例として、実施例6の化合物の阻害用量50(ID50)は、2.5mg/kg(皮下投与)であった。
【0181】
実施例C:マウスにおけるマーブル埋蔵(marble-burying)試験
本試験により、マウスにおける自発性マーブル埋蔵行動を阻害する薬剤の能力の評価が可能であり、この阻害は抗鬱及び/又は抗衝動作用を示すものである。
【0182】
実験当日に体重20〜25gのオスのNMRIマウスを、5cmのおがくずを含み、穴あきのプレクシグラス板で覆われたマクロロン(Macrolon)箱に個別に入れた。24個の「虎眼石(tiger's eye)」ガラスマーブルを、箱の周辺部のおがくず上に均等に配置した。30分間の自由探索後に、マウスを箱から取りだして、埋蔵されたマーブルの数を数えた。
【0183】
結果:本発明の化合物は、マウスにおける自発性マーブル埋蔵行動を阻害すると考えられた。一例として、実施例6の化合物の有効用量50(ED50)は、0.4mg/kgであった。
【0184】
実施例D:ラットにおけるα2アドレナリン作動性受容体に対する親和性の測定親和性は、〔3H〕−RX821,002との競合実験により測定した。ラット大脳皮質から膜を調製して、0.4nM〔3H〕−RX821,002及び試験化合物と共に1.0mlの最終容量で22℃で60分間三重測定でインキュベートした。インキュベーション緩衝液は、50nMトリス−HCl(pH7.5)、1mMEDTA及び100μM GppNHpを含む。非特異結合は、10μMフェントラミンを使用して測定した。
【0185】
データ解析:インキュベーション後に、インキュベーション媒体を、0.1%ポリエチレンイミンで浸漬したワットマンGF/B(WHATMAN GF/B)フィルターにより濾過して、冷却緩衝液5mlで3回洗浄した。フィルター上に残った放射活性を、液体シンチレーション計数により測定した。結合等温線は、非線形回帰により解析した。
【0186】
結果:本発明の化合物は、α2−アドレナリン作動性受容体に対する特異的なアンタゴニスト活性、例えば、実施例6の化合物では6.7のpKiを示した。
【0187】
実施例E:医薬組成物
それぞれ活性成分10mg/kgを含む錠剤1000錠の調製のための処方
実施例6の化合物 10g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
コムギデンプン 10g
乳糖 100g
ステアリン酸マグネシウム 3g
タルク 3g
Claims (17)
- 式(I):
R1、R2、R3及びR4は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、メルカプト、シアノ、アミノ(場合により1個又は2個のアルキル基により置換されている)、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(場合により1個又は2個のアルキル基により置換されている)若しくはカルバモイル基を表すか、あるいは
L1及びL2が一緒に−CH2−CH2−基を形成する場合、R3及びR4は、2つ1組になって、これらが結合している炭素原子と一緒に、フェニル環を形成し、
L1及びL2は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒に−CH2−CH2−基を形成し、
芳香環の2又は3位に結合しているX1は、結合を表し、そしてこの場合にX2は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ若しくはシアノ基、又はアミノ基(場合により1個又は2個のアルキル基により置換されている)を表すか、あるいは
X1及びX2は、これらが芳香環の2、3又は4位で結合している2個の隣接した炭素原子と一緒に、(C4−C7)シクロアルキル基(ここで、シクロアルキル環の1個又は2個の−CH2−基は、場合により酸素原子又はNH基(場合によりアルキル基により置換されている)により置き換えられており、かつシクロアルキル環の1個の炭素原子は、G基により置換されている)を形成し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ若しくはシアノ基、又はアミノ基(場合により1個又は2個のアルキル基により置換されている)を表し、
Gは、(G1)、(G2)、及び(G3):
破線は、二重結合が場合により存在することを示し、
Alkは、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキレン基(ここで、G1又はG2が、イミダゾリン基を含むとき、Alk−基は、環の2位に結合している)を表し、
nは、0又は1であり、
T3は、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロアリールアルキル基を表す)から選択される基を表す(ここで、
「アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の基を意味し、
「アルコキシ」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル−オキシ基を意味し、
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環基、又は少なくとも1個の環が芳香族である二環基を意味し(各基は、5〜11個の環構成員、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む)、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基に付随した「場合により置換されている」という表現は、これらの基が、非置換であるか、あるいは環式基上で1個以上のハロゲン原子及び/又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アミノ(場合により1個又は2個のアルキル基により置換されている)、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(場合により1個又は2個のアルキル基により置換されている)若しくはカルバモイル基により置換されていることを意味する(ここで、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基は、更にオキソ基により置換されていてもよい))〕で示される化合物〔ただし、N−〔4−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル〕−N′−フェニル尿素を除く〕、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。 - L1及びL2が、それぞれ水素原子を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
- L1及びL2が、一緒に−CH2−CH2−基を形成する、請求項1記載の式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
- R1及びR4が、それぞれ水素原子を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
- R2及びR3が、ハロゲン原子及びアルキル基から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
- X1が、フェニル環の2位に結合している、請求項1記載の式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
- X1が、結合を表し、そしてX2が、ハロゲン原子又はアルキル若しくはアルコキシ基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
- X3が、水素原子を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
- X1及びX2が、これらが結合している芳香環の2及び3位の2個の炭素原子と一緒に、(C4−C7)シクロアルキル基を形成する、請求項1記載の式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
- N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕フェニル}尿素である、式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
- N−〔4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−N′−(3−クロロ−4−メチルフェニル)尿素である、式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
- N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−〔2−(1H−イミダゾール−4−イル)−インダン−5−イル〕尿素である、式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
- N−{3−〔4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル〕フェニル}−N′−(3,4−ジメチルフェニル)尿素である、式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
- 請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法であって、出発物質として式(II):
これを加熱することにより、式(III):
この式(I/a)の化合物を、
必要であれば、精製し、
場合により異性体に分離し、
所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換する、
ことを特徴とする方法。 - 活性成分として少なくとも1つの請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物を、単独又は1つ以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む、医薬組成物。
- 鬱病、不安、精神***病、パーキンソン病、認知障害、リビドー障害、性機能障害、睡眠障害、薬物濫用及び衝動的行動障害の処置におけるデュアルα2/5−HT2cアンタゴニストである、請求項1〜14のいずれか1項記載の少なくとも1つの活性成分を含む、請求項16記載の医薬組成物。
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