KR20010086448A - 벤즈옥사졸 유도체 및 유효 성분으로서 이를 포함하는 의약 - Google Patents
벤즈옥사졸 유도체 및 유효 성분으로서 이를 포함하는 의약 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010086448A KR20010086448A KR1020017006249A KR20017006249A KR20010086448A KR 20010086448 A KR20010086448 A KR 20010086448A KR 1020017006249 A KR1020017006249 A KR 1020017006249A KR 20017006249 A KR20017006249 A KR 20017006249A KR 20010086448 A KR20010086448 A KR 20010086448A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- chloro
- compound
- lower alkyl
- benzoxazole
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 12
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 185
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 5
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- -1 acetamino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 6
- DTRMFUAUYNIOEZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-6-methyl-1,3-benzoxazole Chemical compound N=1C=2C=C(Cl)C(C)=CC=2OC=1N1CCCNCC1 DTRMFUAUYNIOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UNRCLDQBGKUOMP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-7-ethyl-1,3-benzoxazole Chemical compound O1C=2C(CC)=CC(Cl)=CC=2N=C1N1CCCNCC1 UNRCLDQBGKUOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- VLXAVBHLFBHNEA-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-1,3-benzoxazol-7-yl]acetamide Chemical compound O1C=2C(NC(=O)C)=CC(Cl)=CC=2N=C1N1CCCNCC1 VLXAVBHLFBHNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- SRRUDCHAIKGKRU-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-1,3-benzoxazole Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2OC=1N1CCCNCC1 SRRUDCHAIKGKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XJVYTYQRSXAPDS-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-6-methyl-1,3-benzoxazole Chemical compound O1C2=C(Cl)C(C)=C(Cl)C=C2N=C1N1CCCNCC1 XJVYTYQRSXAPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BBENGKGAKVSDCZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-6,7-dimethyl-1,3-benzoxazole Chemical compound O1C2=C(C)C(C)=C(Cl)C=C2N=C1N1CCCNCC1 BBENGKGAKVSDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCXNEHHRRBCEPK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-n-ethyl-1,3-benzoxazol-7-amine Chemical compound O1C=2C(NCC)=CC(Cl)=CC=2N=C1N1CCCNCC1 ZCXNEHHRRBCEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YZVOXCBEYYKZNK-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-1,3-benzoxazol-7-yl]methanol Chemical compound O1C=2C(CO)=CC(Cl)=CC=2N=C1N1CCCNCC1 YZVOXCBEYYKZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- SPXDKQKOIXXWNW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-1,3-benzoxazol-7-amine Chemical compound C=12OC(N3CCNCCC3)=NC2=CC(Cl)=CC=1NCC1=CC=CC=C1 SPXDKQKOIXXWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LOYJLGODJCVFLT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-1,3-benzoxazol-7-amine Chemical compound O1C=2C(N)=CC(Cl)=CC=2N=C1N1CCCNCC1 LOYJLGODJCVFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- MOPZJYDOQRNABV-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzamide Chemical compound C=12OC(N3CCNCCC3)=NC2=CC(Cl)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 MOPZJYDOQRNABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBEWYQHJENXEIF-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-1,3-benzoxazol-7-yl]methanesulfonamide Chemical compound O1C=2C(NS(=O)(=O)C)=CC(Cl)=CC=2N=C1N1CCCNCC1 XBEWYQHJENXEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 34
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXTQBSFRAGSYBA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2OC=[NH+]C2=C1 HXTQBSFRAGSYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXLKSPUYOZZJBE-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-6-methyl-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound CC1=C(Cl)C=C2NC(=S)OC2=C1Cl HXLKSPUYOZZJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBQMUBWHICHBSF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6,7-dimethyl-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound CC1=C(Cl)C=C2N=C(S)OC2=C1C OBQMUBWHICHBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLNAKLUSLHVEMV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-methoxy-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC2=C1OC(S)=N2 LLNAKLUSLHVEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N carbon monosulfide Chemical compound [S+]#[C-] DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 3
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 3
- HGDAFIJKXCFHPG-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1O HGDAFIJKXCFHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWZPZWPXIKPMHD-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-7-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1OC(S)=N2 GWZPZWPXIKPMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JRLLGIIIPWBIBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-chloro-2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-7-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1OC(S)=N2 JRLLGIIIPWBIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSCLKRDPCPYTGC-UHFFFAOYSA-N 156016-33-0 Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1O RSCLKRDPCPYTGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMBRJHMTAZXHES-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-methyl-6-nitrophenol Chemical compound CC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1Cl VMBRJHMTAZXHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KESYALTWUAFAAC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dinitro-4-chlorophenol Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O KESYALTWUAFAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAFRUMLQZZSIN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-6-nitrophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1O MHAFRUMLQZZSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFRHQFGPONDFPG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dimethyl-6-nitrophenol Chemical compound CC1=C(C)C(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1O CFRHQFGPONDFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQIWFXNPHQZWEH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-6-nitrophenol Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZQIWFXNPHQZWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVZQMMMRFNURSH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1O FVZQMMMRFNURSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSZMZTZSFPXXAC-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2OC(=S)NC2=C1 MSZMZTZSFPXXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZCRDAPTZCDNHA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-(hydroxymethyl)-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC2=C1OC(S)=N2 FZCRDAPTZCDNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBALKXWCAQHOJI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-methyl-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC2=C1OC(S)=N2 MBALKXWCAQHOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- UPPGKFOEZDUZBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-2-hydroxy-3-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1O UPPGKFOEZDUZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGNSHIQRQBHJNL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OC(S)=N2 RGNSHIQRQBHJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- PONGCVVFXNISNP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1O PONGCVVFXNISNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DZMGPEJACKMVPF-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-6-methyl-1,3-benzoxazol-7-yl)methanol Chemical compound CC1=C(Cl)C=C2N=COC2=C1CO DZMGPEJACKMVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXNNDSNVRZGTCV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-5-methylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(O)(Cl)C1 KXNNDSNVRZGTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRXDTYTAAKVSM-UHFFFAOYSA-N 3-{[ethyl({4-[(4-{ethyl[(3-sulfophenyl)methyl]amino}phenyl)(2-sulfophenyl)methylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene})azaniumyl]methyl}benzene-1-sulfonate Chemical compound C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S(O)(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 CTRXDTYTAAKVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]benzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSIFTLPLKCTSX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O NWSIFTLPLKCTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKABSXJDCZNKQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-7-methyl-1,3-benzoxazole Chemical compound O1C=2C(C)=CC(Cl)=CC=2N=C1N1CCCNCC1 QPKABSXJDCZNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPWKGZWOJLZSOH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-7-methyl-1,3-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C=2C(C)=CC(Cl)=CC=2N=C1N1CCCNCC1 OPWKGZWOJLZSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUDXOKDYHIKCT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-7-methyl-1,3-benzoxazole;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C=2C(C)=CC(Cl)=CC=2N=C1N1CCCNCC1 CXUDXOKDYHIKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNIFKFOLAUWFMJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methyl-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C1N=C(S)O2 VNIFKFOLAUWFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUOGBBVPCFMPOA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-ethyl-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound CCC1=CC(Cl)=CC2=C1OC(S)=N2 IUOGBBVPCFMPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPMXMBQPXPNIQ-UHFFFAOYSA-N 609-89-2 Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O LYPMXMBQPXPNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBCNZVDXIVNFKZ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C2=C(C=C(N2)N2CCNCCC2)C1)C Chemical compound ClC=1C=C(C2=C(C=C(N2)N2CCNCCC2)C1)C MBCNZVDXIVNFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 240000006766 Cornus mas Species 0.000 description 1
- 235000003363 Cornus mas Nutrition 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactose 6-phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O VFRROHXSMXFLSN-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)OCCCC YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- WTOSNONTQZJEBC-UHFFFAOYSA-N erythrosin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(C1C(C(=C(O)C(I)=C1)I)O1)=C2C1=C(I)C(=O)C(I)=C2 WTOSNONTQZJEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATMSMRINTOGATK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O ATMSMRINTOGATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- OPGQKSHKFCOBGF-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;methanol Chemical compound OC.CS(O)(=O)=O OPGQKSHKFCOBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYAALZQFZMMOM-UHFFFAOYSA-N methanol;sulfuric acid Chemical compound OC.OS(O)(=O)=O WCYAALZQFZMMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- XGVADZZDFADEOO-YDALLXLXSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-7-oxo-4h-thieno[3,2-b]pyridine-6-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.N([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(C1=O)=CNC2=C1SC=C2 XGVADZZDFADEOO-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- SYAVMBHOXFDZOW-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12OC(N3CCNCCC3)=NC2=CC(Cl)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 SYAVMBHOXFDZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012031 short term test Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IWWLKUZVMOTTFP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)-1,3-benzoxazol-7-yl]carbamate Chemical compound O1C=2C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC(Cl)=CC=2N=C1N1CCCNCC1 IWWLKUZVMOTTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- ZAPAMMDQEWCVAM-UHFFFAOYSA-N tin;hydrate Chemical compound O.[Sn] ZAPAMMDQEWCVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
화학식 1
상기식에서,
R1은 할로겐 원자이고,
R2는 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고,
R3은 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 치환되거나 비치환된 아미노 그룹이고,
아미노 그룹의 치환체는 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알킬카보닐 그룹 및 아미노 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 과민성 대장증후군, 소화관 기능 장해의 증상 또는 설사 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
Description
세로토닌[5-하이드록시트립타민(이하 「5-HT」라고 약기하기도 한다)]은 체내의 신경 전달 물질로, 이의 수용체에는 7종의 서브 타입(5-HT1내지 5-HT7)이 존재하는 것으로 공지되어 있다. 이들 중 5-HT3수용체가, 시스플라틴 등의 항암제 또는 방사선 치료에 따른 부작용으로서의 오심 및 구토에 관여한다는 것이 명백해져 이 5-HT3수용체 길항제가 제토제로서 임상에서 사용되고 있다. 구체적으로는 글라니세트론[참조 문헌: Sanger, G.J. et al., Eur. J. Pharmacol. 159, 113-124(1989)], 온다세트론(GR38032F)[참조 문헌: Butler, A. et al., Br. J. Pharmacol. 94, 387-412(1988)], 트리피세트론[참조 문헌: Richardson, B.P. et al., Nature, 316, 136-131(1985)]이 있다. 또한, 최근에 이러한 5-HT3수용체 길항 작용을 갖는 화합물이 과민성 대장증후군 등의 예방 및/또는 치료에 유효한 것이 보고되었고[참조 문헌: Greenshaw, A.J. et al., Drugs 53, 20-39(1997) and Greenshaw, A.J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 14, 265-270(1993)], 현재 알로세트론(일본 공개특허공보 제(평)1-151578호)의 개발이 검토되고 있다.
그렇지만 과민성 대장증후군 또는 소화관 기능 장해의 예방 및/또는 치료 제제로서 소화관에 대해 5-HT3수용체 길항 작용만을 갖는 화합물을 투여한 경우, 설사는 억제되지만 부작용으로서 변비가 쉽게 생긴다는 문제가 있다. 이 문제를 해결하는 한가지 수단으로서 본 발명자들은, 5-HT3수용체 길항 작용에 추가하여 5-HT3수용체 활성 작용도 함께 갖는 벤즈옥사졸 유도체를 제공하였다(일본 공개특허공보 제(평)10-29987호). 동일하게 5-HT3수용체 길항 작용과 5-HT3수용체 활성 작용을 함께 갖는 화합물로서 MKC-733(일본 공개특허공보 제(평)5-310747호) 및 RS-056812-198[참조 문헌: J.A. VanHooft et al., Eur. J. Pharmacol. 322, 229-233(1997)]이 현재 공지되어 있다.
이에 따라 과민성 대장증후군 또는 소화관 기능 장해의 예방 및/또는 치료 제로서 사용하는 경우에, 강력한 설사 억제 작용을 나타내고 부작용인 변비를 피할수 있으며 또한 생체내에서 비교적 대사되기 어려운 화합물이 보고된 예가 없으므로, 이와 같은 특징을 갖는 화합물의 제공이 요구되고 있다.
본 발명은, 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용과 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성 작용을 갖는 벤즈옥사졸 유도체 및 이의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 벤즈옥사졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 포함하고, 과민성 대장증후군, 소화관 기능 장해 또는 설사 증상의 예방 및/또는 치료제, 및 제토제로서 유용한 의약에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 과민성 대장증후군, 소화관 기능 장해의 증상(특히 배변 이상, 복통, 복부 불쾌감, 복명, 트림, 명치부위 통증 등) 또는 설사 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약, 및 제토제 등의 의약의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로는 소화관 기능 조절제로서 5-HT3수용체 길항 작용만을 갖는 화합물을 투여한 경우에 생기는 부작용인 변비를 피하기 위하여, 5-HT3수용체 길항 작용에 추가하여 5-HT3수용체 활성 작용도 함께 가지며 또한 생체내에서 비교적 대사되기 어려운 의약의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명자들은 5-HT3수용체 길항 작용에 추가하여 5-HT3수용체 활성 작용도 함께 갖는 벤즈옥사졸 유도체를 이미 발견하였지만(일본 공개특허공보 제(평)10-29987호), 더욱 예의 연구를 계속하여 상기한 특징을 갖는 하기 화학식 1의 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 하기 화학식 1의 벤즈옥사졸에 관해서 5-HT3수용체 활성 작용의 지표가 되는 기니피그 적출 회장 수축 작용, 설사 치료의 지표가 되는 래트 스트레스 부하에 의한 설사의 억제 작용 및 부작용인 변비를 피하는 지표가 되는 정상 마우스 배변(대장 수송능)에 미치는 영향에 의해 판정하는 평가 실험에 추가하여, 시험관내 사람의 간에 있어서의 대사 활성 시험 및 안전성 시험(복귀 돌연변이 시험)의 각종 시험을 실시한 결과, 이러한 화합물이 일본 공개특허공보 제(평)6-345744호에 이미 개시되어 있는 화합물보다도 5-HT3수용체 길항 작용과 5-HT3수용체 활성 작용이 분명히 강력하고, 일본 공개특허공보 제(평)10-29987호에 이미 개시되어 있는 화합물보다도 생체내 시험[설사의 억제 작용 및 정상 마우스 배변(대장 수송능)에 미치는 영향]에서 우수하고 또한 우수한 대사 안정성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
즉 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
R1은 할로겐 원자이고,
R2는 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고,
R3은 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 치환되거나 비치환된 아미노 그룹이고,
아미노 그룹의 치환체는 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알킬카보닐 그룹 및 아미노 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 발명의 바람직한 양태에 의하면, R1이 염소 원자인 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염; R2가 수소 원자 또는 메틸 그룹, 바람직하게는 수소 원자인 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염; R3이 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 치환된 아미노 그룹, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 메톡시 그룹, 염소 원자 또는 아세트아미노 그룹, 특히 바람직하게는 저급 알킬 그룹, 가장 바람직하게는 메틸 그룹인 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또한 본 발명의 별도의 바람직한 양태에 의하면, R1이 할로겐 원자이고, R2가 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R3이 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 치환된 아미노 그룹인 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 제공된다. 더욱 바람직하게는 R1이 염소 원자이고, R2가 수소 원자 또는 메틸 그룹이고, R3이 수소 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 메톡시 그룹, 염소 원자 또는 아세트아미노 그룹인 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
더욱 바람직한 양태에 의하면,
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸;
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메톡시벤즈옥사졸;
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6-메틸벤즈옥사졸;
5-클로로-7-에틸-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-하이드록시메틸벤즈옥사졸;
7-아세트아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
7-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
7-아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
5,7-디클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
5,7-디클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6-메틸벤즈옥사졸;
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6,7-디메틸벤즈옥사졸;
7-(벤질아미노)-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
5-클로로-7-에틸아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
5-클로로-7-메탄설포닐아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
7-벤조일아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸; 또는
5-클로로-7-이소부틸릴아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸, 또는 이의 염이 제공되고, 특히 바람직한 양태으로는 5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸 또는 이의 염이 제공된다.
별도의 관점에서는, 본 발명에 의해 상기 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들의 수화물 및 이들의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하는 의약이 제공된다. 이 의약은, 과민성 대장증후군, 소화관 기능 장해의 증상(특히 배변 이상, 복통, 복부 불쾌감, 복명, 트림, 명치부위 통증 등), 또는 설사 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약및 제토제 등의 의약으로서 유용하다. 본 발명의 바람직한 양태에 의하면, 상기의 의약은, 상기한 유효 성분인 물질과 1 또는 2개 이상의 제제용 첨가물을 포함하는 의약 조성물의 형태로 제공된다.
또한 별도의 관점에서는, 본 발명에 의해서 상기 의약의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들의 수화물 및 이들의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질의 사용이 제공된다. 또한, 본 발명에 의해서 과민성 대장증후군, 소화관 기능장애의 증상, 또는 설사 증상의 예방 및/또는 치료 방법으로써 상기 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들의 수화물 및 이들의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질의 예방 및/또는 치료 유효량을, 사람을 포함한 포유 동물, 바람직하게는 사람에 투여하는 과정을 포함하는 방법이 제공된다.
또한 별도의 관점에서는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들의 수화물 및 이들의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질을 포함하는 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용제, 및 상기 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들의 수화물 및 이들의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질을 포함하는 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성 작용제가 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 명세서에 있어서, 알킬 그룹 또는 알킬 부분을 포함하는 치환체의 알킬 부분은 직쇄상, 측쇄상, 환상 또는 이들의 조합중 어느 것이라도 좋고, 바람직하게는 직쇄상 또는 측쇄상의 알킬 그룹을 의미한다. 본 명세서에 있어서 「저급」이란 용어는 탄소수 1 내지 4개 정도(알케닐 그룹 등에 관해서는 2 내지 4개 정도)를 의미한다. 저급 알킬 그룹 또는 저급 알킬 부분을 포함하는 치환체의 알킬 부분의 구체적인 예로는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 사이클로프로필 그룹, n-부틸 그룹, sec-부틸 그룹, 이소부틸 그룹, t-부틸 그룹 또는 사이클로프로필메틸 그룹 등을 들 수 있다. 할로겐 원자인 경우에는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자중 어느 것이라도 좋다.
R3이 나타내는 아미노 그룹의 치환체로는, 바람직하게는 직쇄상 또는 측쇄의 C1내지 C4알킬 그룹, 직쇄상 또는 측쇄상의 C2내지 C4알케닐 그룹, 직쇄상 또는 측쇄상의 C1내지 C4알킬카보닐 그룹, 또는 문헌[참조 문헌: T. W. Green, John Wiley and Sons, 1991, "Protecting Group in Organic Synthsis"]에 아미노 그룹의 보호 그룹으로서 기재되어 있는 것으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다.
R1로서는 염소 원자가 바람직하다. R2로서는 수소 원자 또는 메틸 그룹이 바람직하고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다. R3으로서는 저급 알킬 그룹이 바람직하고, 보다 바람직하게는 메틸 그룹이다.
본 발명의 화합물의 구체적인 예로서, 예를 들면
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸;
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메톡시벤즈옥사졸;
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6-메틸벤즈옥사졸;
5-클로로-7-에틸-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-하이드록시메틸벤즈옥사졸;
7-아세트아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
7-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
7-아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
5,7-디클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
5,7-디클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6-메틸벤즈옥사졸;
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6,7-디메틸벤즈옥사졸;
7-(벤질아미노)-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
5-클로로-7-에틸아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
5-클로로-7-메탄설포닐아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
7-벤조일아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸; 및
5-클로로-7-이소부틸릴아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸 등을 들 수 있지만, 본 발명의 화합물이 이들에 한정되지는 않는다.
바람직한 화합물은,
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸;
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메톡시벤즈옥사졸;
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6-메틸벤즈옥사졸;
5-클로로-7-에틸-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-하이드록시메틸벤즈옥사졸; 및
7-아세트아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸 등이고, 특히 바람직하게는 5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸이다.
본 발명에 의해 화학식 1로 나타낸 화합물은 유리 염기 형태 이외에, 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로서는, 예를 들면 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등의 할로겐화수소산의 염; 황산, 질산, 인산, 과산화수소산, 탄산 등의 무기산의 염; 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 하이드록시아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 벤조산, 만델산, 부티르산, 말레산, 프로피온산, 포름산, 말산 등의 유기 카복실산의 염; 아스파라긴산, 글루타민산 등의 산성 아미노산의 염; 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 알킬설폰산의 염; 또는 아릴설폰산의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 치환체의 종류에 따라서 1 또는 2개 이상의 부제 탄소를 갖는 경우가 있지만, 1 또는 2개 이상의 부제 탄소에 근거하는 광학활성체, 부분입체이성체, 이들의 임의의 혼합물 및 라세미체 등은 어느 것이나 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 수화물 또는 용매화물로서 존재하는 경우도 있다. 또한, 임의의 결정형 물질도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 여러가지의 방법에 의해서 제조되지만, 이하에 나타내는대표적인 2개의 방법(방법 a 및 b)에 의해 제조된다.
(여기서, R1, R2및 R3은 상기한 바와 동일하고, Y는 할로겐 원자, 티올 그룹, p-톨루엔설포닐 그룹 또는 트리플루오로메탄설포닐 그룹 등의 이탈 그룹이고, R4는 아미노 그룹의 보호 그룹이다).
방법 a: 화학식 2의 화합물을 용매 중에서 화학식 3의 호모피페라딘과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -50 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위로부터 선택되고, 반응 시간은 5분 내지 48시간, 바람직하게는 30분 내지 20시간의 범위내에서 실시된다. 반응을 촉진할 목적이거나 온화한 조건으로 반응을 실시할 목적이면, 본 반응에 첨가물(예를 들면 트리에틸아민 등)을 가하여 반응을 실시하여도 좋다.
방법 b: 화학식 2의 화합물을, 1개의 아미노 그룹이 보호된 화학식 4의 호모피페라딘과 용매중에서 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다. 아미노 그룹의 보호 그룹으로는, 예를 들면 문헌[참조 문헌: T. W. Green, John Wiley and Sons, 1991, "Protecting Group in Organic Synthsis"]에 기재되어 있는 보호 그룹을 사용할 수 있다. 용매·반응 온도·반응 시간·첨가물에 관해서는 방법 a와 같다. 그 후, 보호 그룹인 R4를 마땅히 실시될 방법에 의해 제거하여 화학식 1의 화합물을을 수득한다.
방법 a 또는 방법 b에 의해 제조된 화학식 1 또는 5의 화합물에 있어서, 각각의 치환체(R1, R2및 R3)에서 관능 그룹을 변화시켜, 본 발명의 범위내에 있는 또다른 화합물을 유도하는 것도 가능하다.
상기 화학식 1의 화합물은 5-HT3수용체 길항 작용 및 5-HT3수용체 활성 작용을 갖고, 사람의 간에서 대사되기 어렵다는 이점을 갖는다. 따라서, 상기 화학식 1의 화합물은, 5-HT3수용체 길항 작용제 및 5-HT3수용체 활성 작용제로서, 5-HT3가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 5-HT3가 관여하는 질환으로는 과민성 대장증후군, 소화관 기능 장해, 두통, 신경통, 불안증상, 우울병, 정신병, 시스플라틴 등의 항암제나 방사선 조사에 기인하는 구토 등을 들 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물은 5-HT3수용체 길항 작용에 추가하여, 5-HT3수용체 활성 작용을 갖는 5-HT3수용체 부분 활성 작용을 나타내기 때문에, 변비의 부작용 없이 과민성 대장증후군, 소화관 기능 장해 또는 설사 증상을 개선하는 예방 또는 치료제 및 제토제로서도 유용하다.
본 발명의 의약의 유효 성분으로는 유리 형태의 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 염, 및 이들의 수화물 및 이들의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질을 사용할 수 있다. 본 발명의 의약은 사람 및 사람 이외의 포유 동물에게 투여할 수 있다. 본 발명에 의해, 유리 형태의 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들의 수화물 및 이들의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질 1종 또는 2종 이상과 제제용 첨가물 1종 또는 2종 이상을 포함하고, 경구 투여 또는 비경구 투여중 어느 것에도 적합한 의약 조성물도 제공된다. 보다 구체적으로는 경구 투여에 적합한 의약 조성물로서, 예를 들면 정제, 캅셀제, 환제, 산제, 과립제, 세립제, 시럽제, 유제, 현탁제, 액제 또는 수제(水劑) 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 의약 조성물로서는, 예를 들면 정맥 주사, 근육 주사 및 피하 주사 등의 주사제, 매식제(심는 제제), 직장 좌제, 연고제, 경고제, 경피 흡수용 점착 테이프제 등을 들 수 있다. 주사제에는 필요에 따라 완충제(예를 들면 아세트산염, 시트르산염, 인산염 등), pH 조절제(예를 들면 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 염산 등), 안정화제로서 항산화제(예를 들면 아스코르브산, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨 등) 또는 보존제(예를 들면 벤질알콜, 클로로부탄올, p-하이드록시벤조산메틸에스테르, 페놀 등)을 첨가할 수 있다. 이러한 각종 제제는, 통상 사용되고 있는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제 등의 제제용 첨가물을 사용하여 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
사용가능한 무독성의 부형제로는 예를 들면 유당, 포도당, 옥수수 전분, 소르비트, 결정성 셀룰로스 등, 붕괴제로는 예를 들면 전분, 알긴산나트륨, 젤라틴, 탄산칼슘, 덱스트린 등, 결합제로는 예를 들면 디메틸셀룰로스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비아 고무, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등, 활택제로는 예를 들면 활석, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 경화유 등, 착색제로는 예를 들면 브릴리언트 블루, 에리스로신, 타트라진 등을 들 수 있다.
본 발명에 의해 화학식 1의 화합물은 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것도 가능하다. 예를 들면 과민성 대장증후군을 목적으로서 사용하는 경우, 오피오이드(로베라미드 또는 트리메푸틴 등), 항콜린제(브롬화프리피늄 또는 브롬화티키디늄 등), 도파민 길항제(돈페리돈 또는 설피리드 등), 정장제, 항불안제(벤조디아제핀계 약제 등) 및 항우울제(데시푸라민, 아미드리푸틴 또는 트리미푸라민 등) 등과 적절히 병용하여도 좋다. 또한 소화관 기능 조절, 위장 운동 장애, 오심 및 구토 치료의 경우, 본 발명에 의한 화학식 1의 화합물을 히스타민 H2수용체 길항제(시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 스포티딘, 니자티딘 및 록사티딘 등) 또는 항분비제(오메푸라졸 등의 H+K+ATP아제 저해제) 등과 적절히 병용 투여하는 것도 가능하다.
의약 조성물중 본 발명의 화합물의 함유량은, 제형에 따라서 다르지만 통상 조성물중에서 0.05 내지 50중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20중량% 정도이다.
투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 상위(相違), 증상의 정도 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절히 결정되지만, 통상, 과민성 대장증후군 또는 소화관 기능 장해의 예방 또는 치료제로서 사용되는 경우는, 성인 1일당 활성 성분 0.001 내지 100mg, 바람직하게는 0.01 내지 50mg/단위용량을 1일 1회 또는 수회로 나눠 투여한다.
본 발명은 이하의 실시예에서 자세히 설명하지만, 이들은 단순한 실시예이고 본 발명을 한정하는 것이 아니다. 또한 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위에서 여러가지의 변형 및 수정이 가능한 것은 말할 필요도 없다.
또한, 실시예 중의 NMR 데이터는 400MHz NMR을 사용하여, TMS를 규준으로 하였을 때의 d값을 나타낸 것이다. 또한, 실시예에서 사용하는 원료 화합물 및 평가 대조 화합물의 제법을 참고예에 나타내었다.
참고예 1
5-클로로-2-머캅토-7-메톡시벤즈옥사졸
(a) 4-클로로-2-메톡시페놀
2-메톡시페놀(5.0g), 2-아미노피리딘(0.3g) 및 염화티오닐(3.24mL)을톨루엔(100mL)중 70℃에서 19시간 동안 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감암하에 증류 제거하여 표제 화합물(6.6g)을 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.86 (3H, s), 5.20 (1H, br), 6.83 (3H, m).
MS (EI): m/z 158 (M+).
(b) 4-클로로-2-니트로-6-메톡시페놀
4-클로로-2-메톡시페놀(1.77g)을 아세트산(18mL)에 용해시키고, 별도로 제조한 질산 용액(70%의 질산(1.88mL)과 아세트산(5mL)의 혼합액)을 교반하면서 빙냉에서 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하고 물로 세정한다. 아세트산에틸 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 조 생성물을 수득한다. 이를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=4:1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.8g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.95 (3H, s), 7.10 (1H, d, J=3.0Hz), 7.70 (1H, d, J=3.0Hz).
MS (TPS): m/z 203 (M+).
(c) 5-클로로-2-머캅토-7-메톡시벤즈옥사졸
아르곤 기류하에 4-클로로-2-니트로-6-메톡시페놀(1.77g)의 아세트산에틸(17mL) 용액에 황화 탄소상 백금(0.18g)을 현탁시킨다. 반응계내를 수소 가스로 치환한 후, 24시간 동안 격렬하게 교반한다. 황화 탄소상 백금은 셀라이트를 사용하여 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 조 정제물을 에탄올(30mL)에 용해시키고 이황화탄소(15mL) 및 수산화칼륨(0.58g)을 가하고 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(30mL)을 가하고 진한 염산으로 pH를 4로 조절한다. 석출된 고체를 여과시켜 수득하고, 감압하에 40℃에서 5시간 동안 건조시켜 표제 화합물(1.87g)을 수득한다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 3.88 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=2.0Hz), 6.82 (1H, d, J=2.0Hz).
MS (TPS): m/z 216 (M++1).
참고예 2
5-클로로-7-하이드록시메틸-2-머캅토벤즈옥사졸
(a) 5-클로로-3-니트로살리실산에틸에스테르
5-클로로살리실산(5.0g)의 에탄올(50mL)에 진한 황산(2.0mL)을 가하여 24시간 동안 가열 환류한다. 에탄올을 감압하에 증류 제거한 후, 수득된 오일상 물질을 아세트산에틸에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한다. 아세트산에틸 층은 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 조 정제인 5-클로로살리실산에틸에스테르(5.3g)를 수득한다. 이를 무수 아세트산(40mL) 중에서 빙냉하에 70% 질산(7.2mL, d=1.42)으로 처리한다. 동일한 온도로 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부어 석출된 결정을 여과시켜 수득한다. 결정을 물로 세정한 후, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(1.48g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 4.42 (2H, q, J=7.1Hz), 8.03 (1H, d, J=2.7Hz), 8.07 (1H, d, J=2.7Hz), 11.93 (1H, s).
(b) 5-클로로-7-에톡시카보닐-2-머캅토벤즈옥사졸
5-클로로-3-니트로살리실산에틸에스테르(1.0g)를 아세트산에틸(10mL) 및 에탄올(10mL)의 혼합액에 용해시키고, 황화 탄소상 백금(100mg)을 가하여 수소 대기하에 20시간 동안 격렬하게 교반한다. 황화 탄소상 백금을 셀라이트를 사용하여 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 반응 생성물의 이황화탄소(30mL) 용액에 수산화칼륨(338mg)의 에탄올(30mL) 용액을 가하고, 70℃에서 5시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 디에틸에테르를 가하고 0.5N 수산화칼륨 수용액으로 pH를 9.0으로 맞추어 추출한다. 분리한 수성층을 다시 디에틸에테르로 세정한 후, 1.0N 염산으로 pH를 5.0으로 조절하고 아세트산에틸로 3회 추출한다. 아세트산에틸 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시틴 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물(982mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (3H, t, J=7.0Hz), 3.40 (1H, br), 4.45 (2H, q, J=7.0Hz), 7.60 (1H, d, J=2.2Hz), 7.71 (1H, d, J=2.2Hz).
MS (EI): m/z 257 (M+).
(c) 5-클로로-7-하이드록시메틸-2-머캅토벤즈옥사졸
5-클로로-7-에톡시카보닐-2-머캅토벤즈옥사졸(280mg)을 디에틸에테르(20mL)에 용해시키고, 리튬테트라하이드라이드보란(100mg)을 가하고 35℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 메탄올 및 1N 염산을 가하고, 휘발 성분을 감압하에 증류 제거한다. 이 조작을 3회 반복한다. 수득된 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:20)로 정제하여 표제 화합물(163mg)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.64 (2H, s), 5.53 (1H, br), 7.18 (1H, s), 7.26 (1H, s), 14.0 (1H, br).
MS (EI): m/z 215 (M+).
참고예 3
7-아세트아미노-5-클로로-2-머캅토벤즈옥사졸
(a) 2-아세트아미노-4-클로로페놀
빙냉하에 교반하면서 2-아세트아미노-4-클로로페놀(2.0g, 14mmol)의 염화메틸렌 용액(12mL)에 트리에틸아민(3.89mL) 및 무수 아세트산(1.5mL)을 가한다. 30분 동안 교반한 후, 감압 증류 제거에 의해 용매 및 트리에틸아민을 증류 제거한다. 수득된 반응 혼합물을 디에틸에테르에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 순차적으로 세정한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물(2.6g, 100%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.20 (3H, s), 6.81 (1H, d, J=8.5Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.72 (1H, d, J=2.6Hz).
(b) 2-아세트아미노-4-클로로-6-니트로페놀
2-아세트아미노-4-클로로페놀(1.0g, 5.4mmol)의 무수 아세트산(90mL) 용액에 빙냉하 70% 질산(0.38mL, d=1.42)을 교반하에 가한다. 2시간 동안 교반한 후에 물(100mL)을 가하여 다시 1시간 동안 교반한다. 디에틸에테르를 가하여 추출하고 물로 2회 세정한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=5:1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(0.38g, 31%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.28 (3H, s), 7.80 (1H, d, J=2.5Hz), 8.80 (1H, d, J=2.5Hz), 10.98 (1H, s).
MS (EI): m/z 230 (M+).
(c) 7-아세트아미노-5-클로로-2-머캅토벤즈옥사졸
아르곤 기류하에 2-아세트아미노-4-클로로-6-니트로페놀(100mg, 0.43mmol)의 에탄올(5mL) 및 아세트산에틸(5mL)의 혼합 용액에 황화 탄소상 백금(0.1g)을 현탁시킨다. 반응계내를 수소 가스로 치환한 후, 24시간 동안 격렬하게 교반한다. 황화 탄소상 백금은 셀라이트를 사용하여 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 조 생성물을 에탄올(5.4mL)에 용해시키고, 이황화탄소(5.4mL) 및 수산화칼륨(0.29g)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 휘발 성분을 감압하에 증류 제거하고 수득된 반응 혼합물을 아세트산에틸(10mL)에 용해시키고 포화 염화암모늄 수용액(10mL) 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물(104mg, 99%)을 수득한다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 2.11 (3H, s), 6.87 (1H, d, J=1.9Hz), 7.77 (1H, d, J=1.9Hz).
MS (EI): m/z 242 (M+).
참고예 4
5-클로로-7-메틸-2-(1-피페라디닐)벤즈옥사졸
피페라딘(4.3g, 0.05mol)을 5-클로로-2-머캅토-7-메틸벤즈옥사졸(5.0g, 0.25mol)의 톨루엔(100mL)의 현탁액에 교반하면서 가한다. 가열 환류하에 7시간 동안 교반하고 이를 냉각시킨 후, 반응액을 아세트산에틸(45mL) 및 물(80mL)의 혼합물에 가한다. 5N 염산을 서서히 가하고 pH를 7.5로 조절한다. 분리한 유기층을 물(80mL)로 세정한 후, 다시 물(80mL)을 가하고 5N 염산으로 pH를 1 내지 1.5로 조절하고, 분액 조작으로써 유기층을 제거한다. 남은 수성층은, 아세트산에틸을 가한 후에 5N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 8.0으로 조절하여 추출한다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물(4.3g)을 수득한다. 한편, 본 화합물을 아세트산에틸 중에서 4N 염산-아세트산에틸로 처리하여 5-클로로-7-메틸-2-(1-피페라디닐)벤즈옥사졸의 염산염으로 수득하여도 좋다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.83 (1H, br), 2.37 (3H, m), 2.99 (4H, m), 3.68 (4H, m), 3.00 (2H, m), 6.81 (1H, J=1.2Hz), 7.13 (1H, d, J=1.2Hz).
MS (EI): m/z 252 (M++1).
참고예 5
7-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-클로로-2-머캅토벤즈옥사졸
(a) 4-클로로-2,6-디니트로페놀
4-클로로-2-니트로페놀(4g, 23mmol)의 아세토니트릴 용액(100mL) 용액을 -25℃로 냉각시키고, 니트로늄테트라플루오로보레이트 분말(4.9g)을 서서히 가한다. -10℃까지 승온시키면서 2시간 동안 교반한 후, 물 10mL를 가하여 반응을 정지시킨다. 감압 농축에 의해 아세토니트릴을 증류 제거하고 잔사를 디에틸에테르로 희석시킨다. 이 에테르 층을 물로 세정한 후, 포화 식염수로 다시 세정하고 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(5.1g)을 황색의 판상 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 8.06 (2H, brs).
MS (EI): m/z 218 (M+).
(b) 2-아미노-4-클로로-6-니트로페놀
참고예 5(a)의 화합물(4-클로로-2,6-디니트로페놀, 5.1g, 23.7mmol)을 무수 에탄올(106mL)에 용해시키고 5N 염산(28.4mL)을 가한 후, 25℃에서 염화제1주석 수화물(16g)을 서서히 가한다. 15분 동안 교반한 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하고 잔사를 n-헥산으로 희석한다. 이 용액을 물로 다시 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(2g)을 적갈색의 분말로서 수득한다.
MS (EI): m/z 188 (M+).
(c) 2-(t-부틸옥시카보닐아미노)-4-클로로-6-니트로페놀
참고예 5(b)의 화합물(2-아미노-4-클로로-6-니트로페놀, 0.376g)을 1,2-디클로로에탄(12mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(3mL), 이탄산디 t-부틸(2mL), 염산하이드록실아민(0.07g)을 가한다. 가열 환류하에 3시간 동안 교반한 후, 물(10mL)을 가하여 반응을 정지시키고 n-헥산(30mL)으로 희석시키고 유기층을 물 20mL로 세정한다. 이 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하여 오일상의 조 생성물(1.2g)을 수득한다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=5:95)로 정제하여 표제 화합물(0.45g)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.44 (9H, s), 7.63 (1H, m), 8.18 (1H, br).
MS (TSP): m/z 287 (M+-1).
(d) 7-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-클로로-2-머캅토벤즈옥사졸
참고예 5(c)의 화합물(2-(t-부틸옥시카보닐아미노)-4-클로로-6-니트로페놀, 1.0g)을 무수 에탄올(20mL)에 용해시키고, 불활성 가스 기류하에서 황화 탄소상 백금(0.1g)을 현탁시킨다. 20℃에서 대기를 수소 가스로 치환하여 약 2시간 동안 교반한다. 반응 종료후 셀라이트를 사용하여 빠르게 촉매를 여과 분별한다. 여과액에 이황화탄소(10mL) 및 수산화칼륨(0.97g)을 첨가하고, 60℃에서 약 2시간 동안교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하고 잔사를 물(20mL)에 용해한다. 이 수용액에 1N 염산을 소량씩 가하고, pH를 7.0으로 조절하였을 때 석출하는 고체를 여과시켜 수득하고, 감압 건조에 의해 표제 화합물(1.5g)을 수득한다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.45 (9H, s), 6.78 (1H, d, J=1.9Hz), 7.03 (1H, d, J=1.9Hz).
참고예 6
5,7-디클로로-2-머캅토-6-메틸벤즈옥사졸
(a) 2,4-디클로로-3-메틸-6-니트로페놀
1,4-디클로로-3-메틸페놀(5g)을 아세트산(12.5mL)에 용해시키고, 이 용액에 진한 황산(d=1.86, 50mL)을 가한다. 빙냉하에서 혼합산(70% 질산 2.5mL+진한 황산 10mL)을 30분 이상의 시간에 걸쳐 서서히 가한 후 실온까지 승온시키고, 그대로 약 2시간 동안 교반한다. 이 반응액을 얼음물(50mL)에 주입하고 석출된 고체를 여과시켜 수득하고 건조시켜 표제 화합물(5.22g)을 적황색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 8.06 (2H, brs).
MS (EI): m/z 218 (M+).
(b) 5,7-디클로로-2-머캅토-6-메틸벤즈옥사졸
참고예 6(a)의 화합물(2,4-디클로로-3-메틸-6-니트로페놀, 2.1g)을 에탄올(40mL)과 아세트산에틸(40mL)의 혼합액에 용해시키고, 불활성 가스 기류하에 황화 탄소상 백금(0.2g)을 현탁시킨다. 25℃에서 대기를 수소 가스로 치환하여 그대로 약 20시간 동안 반응시킨다. 반응액에서 백금 촉매를 여과 분별한 후, 여과액으로 무수 에탄올(40mL) 및 이황화탄소(20mL)를 가한 후, 수산화칼륨(0.6g)을 첨가하고, 60℃에서 8시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하고 잔사를 물(20mL)에 용해시킨다. 이 수용액에 염산을 가하고 액성을 약산성(pH=4)으로 만든다. 석출물을 여과시켜 수득하고 감압 건조시켜 표제 화합물(0.73g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.50 (3H, s), 7.15 (1H, s).
MS (EI): m/z 233 (M+-1).
참고예 7
5-클로로-2-머캅토-6,7-디메틸벤즈옥사졸
(a) 4-클로로-2,3-디메틸-6-니트로페놀
2,3-크실레놀(5g, 40.9mmol)을 톨루엔(100mL)에 용해시키고 2-아미노피리딘(0.3g, 3.2mmol)을 가한다. 교반하면서 실온에서 염화티오닐(3.3mL)을 가하고 계속해서 70℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응액을실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축에 의해 과량의 시험 제제와 용매를 증류 제거하여 오일상의 물질을 수득한다. 이를 아세트산(12.5mL)에 용해시킨 후, 진한 황산(50mL)을 가하고, 실온에서 혼합산(70% 질산 2.5mL+진한 황산 10mL)을 30분 이상에 걸쳐 적하한다. 그대로 2시간 동안 교반을 계속한 후, 얼음물(500mL)에 주입하고, 석출물을 여과시켜 수득하고 건조시켜 조 생성물(3.8g)을 수득한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.5g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 6.72 (1H, s).
MS (EI): m/z 201 (M+), 203 (M++2).
(b) 5-클로로-2-머캅토-6,7-디메틸벤즈옥사졸
참고예 7(a)의 화합물(4-클로로-2,3-디메틸-6-니트로페놀, 1.51g, 7.51mmol)을 에탄올(15mL) 및 아세트산에틸(25mL)의 혼합액에 용해시키고, 불활성 가스 기류하 황화 탄소상 백금(0.15g)을 현탁시킨다. 이어서 대기를 수소 가스로 치환하여 그대로 3시간 동안 교반한다. 백금 촉매를 여과 분별하여 수득되는 용액에 무수 에탄올(40mL) 및 이황화탄소(20mL)를 가하고 수산화칼륨(1.24g)을 첨가한 후, 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하고 잔사를 적당량의 아세트산에틸 및 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석한다. 이 용액의 수성층 부분을 수득하고, 진한 염산으로서 액성을약산성(pH=4)으로 조절한다. 석출물을 여과시켜 수득하고 감압 건조시켜 표제 화합물 1.01g)을 수득한다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 2.39 (3H, s), 2.43 (3H, s), 7.09 (1H, s).
MS (EI): m/z 213 (M+), 215 (M++2).
참고예 8
5,7-디클로로-2-머캅토벤즈옥사졸
4,6-디클로로-2-니트로페놀(5g)을 에탄올(50mL)와 아세트산에틸(100mL)의 혼합액에 용해시키고, 불활성 가스 기류하에 황화 탄소상 백금(0.5g)을 현탁시킨다. 20℃에서 대기를 수소 가스로 치환하여 그대로 약 4시간 동안 교반한다. 백금 촉매를 반응액에서 여과 분별하고, 여과액에 무수 에탄올(100mL), 이황화탄소(50mL) 및 수산화칼륨(1.6g)을 순차적으로 가한 후, 60℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하고 수득되는 잔사는 적당량의 아세트산에틸 및 물로 희석한다. 이 용액의 수성층 부분을 진한 염산을 사용하여 pH 5로 액성을 조절한다. 석출물을 여과시켜 수득하고 감압 건조시켜 표제 화합물(4.7g)을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.09 (1H, m), 7.26 (1H, m).
실시예 1
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸, 및 이의 염산염, 황산염 및 메탄설폰산염의 제조
(a) 5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸
질소 대기하에 교반하면서 5-클로로-2-머캅토-7-메틸벤즈옥사졸(70g, 35mol)의 톨루엔(1.4L)의 현탁액에 호모피페라딘(70g, 0.35mol)을 가하여 3시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸(0.7L)과 물(0.7L)의 혼합액에 투입하고, 교반하에 6N 염산(55mL)을 적하하여 pH를 7.5로 조절한다. 분리된 유기층은 물(1.2L)로 세정한다. 남은 유기층에 물(1.2L)을 가한 후, 교반하면서 6N 염산을 적하하고 pH를 1 내지 1.5로 조절한다. 분리한 수성층에 아세트산에틸(1.4L)을 가하고, 계속해서 5N 수산화나트륨 수용액(180mL)을 교반하면서 가하여 pH를 8.0으로 조절한다. 분리한 유기층을 물(1.4L)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물을 조 생성물(59g)로서 수득한다. 이 조 생성물의 아세트산에틸(1.2L) 용액에 활성탄(1.5g)을 가하고 실온에서 30분간 교반한 후, 활성탄을 여과 제거하고 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 고체에 아세토니트릴(177mL)을 가하고 60℃로 가온하고 교반하여 용해시킨다. 균일하게 된 용액을 1시간에 걸쳐 실온까지 방냉시키고, 그 후 또한 5℃까지 냉각시킨다. 석출한 결정을 여과시켜 수득하고 40℃에서 감압하에 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물(34g)을 수득한다. 융점 93-94℃.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.81 (1H, s), 1.90 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.90 (2H, t, J=5.6Hz), 3.00 (2H, m), 3.71 (4H, m), 6.70 (1H, d, J=1.2Hz), 7.00 (1H, d, J=1.2Hz).
C13H16N3OCl에 대한 원소분석치:
계산치(%): C, 58.7; H, 6.1; N, 15.8
실측치(%): C, 58.5; H, 6.1; N, 15.7
(b) 5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸 염산염
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸(12g)을 아세트산에틸 (200mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 4N 염산-아세트산에틸(16.9mL)(고쿠산가가쿠사)을 적하한다. 적하한 후, 빙냉하면서 30분간 교반하고, 생성된 무색 침전물을 여과시켜 수득한다. 감압하에 35℃에서 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물(14.5g)을 수득한다.
1H-NMR (D2O) δ : 2.11 (2H, m), 2.16 (3H, s), 3.27 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.88 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.90 (1H, s).
(c) 5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸 황산염
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸(2.5g)의 아세트산에틸(75mL) 용액에, 별도로 제조한 황산-메탄올 용액[95% 황산(0.53mL)에 메탄올을 가하고 전량을 12.5mL로 하여 제조한다]을 실온에서 교반하면서 적하한다. 빙냉하면서 1시간 동안 교반하고, 생성된 무색 침전을 여과시켜 수득한다. 감압하에 35℃에서 5시간 동안 건조시켜 표제 화합물(3.3g)을 수득한다.
실시예 1(c): 별법 1
실시예 1(a)의 화합물[5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸, 2900g)을 1N 황산(5.8L)에 용해시키고, 이 수용액에 에탄올(145L) 및 아세트산에틸(99L)을 순차적으로 가한다. 5℃에서 밤새 교반한 후, 석출물을 여과수득하고 40℃에서 약 6시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물(3200g)을 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 1(c): 별법 2
실시예 1(a)에서 수득되는 5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸(824g)을 함유하는 반응 조 생성물의 아세트산에틸 용액(13.4L)에 에탄올(20L)을 가하고, 이어서 2N 황산 수용액(2.98L)을 가한다. 이 용액에 아세트산에틸(6.6L)을 가하고, 5℃에서 밤새 교반한다. 석출물을 여과시켜 수득하고, 40℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물(1010g)을 백색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (D2O) δ : 2.19 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.98 (2H, m), 6.89 (1H, s), 6.99 (1H, s).
C13H18N3O5S1Cl1에 대한 원소분석치:
계산치(%): C, 42.92; H, 4.99; N, 11.55
실측치(%): C, 40.5; H, 5.5; N, 10.5
(d) 5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸메탄설폰산염
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸(2.5g)의 아세트산에틸 (75mL) 용액에, 별도로 제조한 메탄설폰산-메탄올 용액[메탄설폰산(0.61mL)에 메탄올을 가하여 전량을 12.5mL로 하여 제조한다]을 실온에서 교반하면서 적하한다. 적하한 후 실온에서 1시간, 다시 빙냉하여 1시간 동안 교반하고 생성된 무색 침전을 여과시켜 수득한다. 감압하에 40℃에서 5시간 동안 건조시켜 표제 화합물(3.0g)을 수득한다.
1H-NMR (D2O) δ : 2.09 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.66 (3H, m), 3.26 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.82 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.82 (1H, s).
실시예 2
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메톡시벤즈옥사졸
5-클로로-2-머캅토-7-메톡시벤즈옥사졸(250mg, 1.16mmol) 및 호모피페라딘 (232mg)으로 실시예 1의 (a)와 동일하게 실시하여 표제 화합물(127mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.95 (2H, m), 2.10 (1H, br), 2.92 (2H, t, J=5.8Hz), 3.07 (2H, m), 3.0 (2H, m), 3.79 (4H, m), 3.94 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=2.0Hz), 6.96 (1H, d, J=2.0Hz).
MS (TPS): m/z 282 (M++1).
실시예 3
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6-메틸벤즈옥사졸
5-클로로-2-머캅토-6-메틸벤즈옥사졸(200mg, 1.16mmol) 및 호모피페라딘 (200mg)으로 실시예 1의 (a)와 동일하게 실시하여 표제 화합물(115mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.95 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=5.6Hz), 3.07 (2H, m), 3.0 (2H, m), 3.78 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.30 (1H, s).
MS (TPS): m/z 266 (M++1).
실시예 4
5-클로로-7-에틸-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸
5-클로로-7-에틸-2-머캅토벤즈옥사졸(200mg, 1.16mmol) 및 호모피페라딘(188mg)으로 실시예 1의 (a)와 동일하게 실시하여 표제 화합물(177mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 1.97 (2H, m), 2.10 (1H, br), 2.75 (2H, q, J=8.4Hz), 2.93 (2H, d, J=5.8Hz), 3.08 (2H, m), 3.80 (4H, m), 6.81 (1H, d, J=2.0Hz), 7.14 (1H, d, J=1.9Hz).
실시예 5
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-하이드록시메틸벤즈옥사졸
5-클로로-7-하이드록시메틸-6-메틸벤즈옥사졸(20mg, 0.23mmol) 및 호모피페라딘(46mg)으로 실시예 1의 (a)와 동일하게 실시하여 표제 화합물(177mg)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.11 (2H, br), 3.22 (2H, br), 3.33 (1H, br), 3.44 (2H, br), 3.77 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.23 (1H, s), 9.18 (br).
실시예 6
7-아세트아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸
참고예 3의 화합물(7-아세트아미노-5-클로로-2-머캅토벤즈옥사졸, 292mg, 1.20mmol) 및 호모피페라딘(482mg)으로 실시예 1의 (a)와 동일하게 실시하여 표제화합물(173mg, 46%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.95 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=5.6HZ), 3.07 (2H, m), 3.78 (4H, m), 7.08 (1H, br), 7.71 (1H, br).
MS (EI): m/z 308 (M+).
실시예 7
7-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸
참고예 5의 화합물(7-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-클로로-2-머캅토벤즈옥사졸, 1.15g, 3.82mmol) 및 호모피페라딘(1.91g)으로 실시예 1의 (a)와 동일하게 실시하여 표제 화합물(1.34g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.56 (9H, s), 1.96 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.09 (2H, m), 3.78 (2H, m), 3.81 (2H, m), 6.58 (1H, br), 7.01 (1H, d, J=2Hz), 7.65 (0.8H, br).
MS (TSP): m/z 367 (M++1).
실시예 8
7-아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸 염산염
실시예 7의 화합물(7-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸, 0.68g, 1.87mmol)에 5N 염산 10mL를 가하고, 5℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 과량의 염산과 수분을 감압 농축에 의해 증류 제거한 후, 잔사를 에탄올에 현탁시키고 석출물을 여과시켜 수득하고 건조시켜 표제 화합물(0.45g)을 염산염으로서 수득한다.
1H-NMR (D2O) δ : 2.14 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.94 (2H, m), 6.67 (1H, d, 2Hz), 6.81 (1H, d, J=1.9Hz).
MS (EI): m/z 266 (M+).
실시예 9
5,7-디클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸
참고예 8의 화합물(5,7-디클로로-2-머캅토벤즈옥사졸, 0.17g, 0.59mmol) 및 호모피페라딘(0.89g)으로 실시예 1의 (a)와 동일하게 실시하여 표제 화합물(0.18g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.98 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.82 (2H, m), 3.83 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=1.7Hz), 7.18 (1H, d, J=1.7Hz).
실시예 10
5,7-디클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6-메틸벤즈옥사졸
참고예 6의 화합물(5,7-디클로로-2-머캅토-6-메틸벤즈옥사졸, 90mg, 0.384mmol) 및 호모피페라딘(115mg)으로 실시예 1의 (a)와 동일하게 실시하여 표제 화합물(77mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.97 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.94 (2H, m), 3.09 (2H, m), 3.79 (2H, m), 3.82 (2H, m), 7.24 (1H, s).
실시예 11
5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6,7-디메틸벤즈옥사졸
참고예 7의 화합물(5-클로로-2-머캅토-6,7-디메틸벤즈옥사졸, 100mg, 0.468mmol) 및 호모피페라딘(141mg)으로 실시예 1의 (a)와 동일하게 실시하여 표제 화합물(103mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.95 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.77 (2H, m), 3.80 (2H, m), 7.19 (1H, s).
실시예 12
7-(벤질아미노)-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸
(a) [7-아미노-5-클로로-2-[1-(4-벤질옥시카보닐)호모피페라디닐]벤즈옥사졸
실시예 7의 화합물[7-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸, 0.2g, 0.545mmol]을 염화메틸렌(4mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(0.153mL)을 첨가하고 5℃에서 클로로포름산벤질(0.094mL)을 가한다. 약 3시간 동안 교반한 후 반응액에 포화 중조수(3mL)를 가하여 반응을 정지시킨다. 이 용액을 디에틸에테르(10mL)로 희석하여 분액 조작을 실시한다. 수성층 부분을 디에틸에테르(10mL)로 추출하여, 이 추출액과 상기한 유기층을 합합 용액에 물(10mL)을 가하고 5N 염산을 가하여 액성을 강산성으로 조절한다. 분액 조작에 의해 수성층 부분을 추출하여 디에틸에테르(10mL)를 가하고, 이어서 5N 수산화나트륨 수용액으로 액성을 염기성으로 조절한다. 이 유기층 부분을 포화 식염수(20mL)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 감압 농축을 실시하여 표제 화합물(282mg)을 수득한다.
(b) 7-(벤질아미노)-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸
실시예 12(a)의 화합물[7-아미노-5-클로로-2-[1-(4-벤질옥시카보닐)호모피페라디닐]벤즈옥사졸, 47mg, 0.117mmol}의 1,2-디클로로에탄 용액(2mL)에 아세트산(0.067mL)을 가하고 빙냉하에 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(50mg)를 가한다. 약 3시간 동안 교반한 후, 포화 중조수를 가하여 반응을 정지시키고 아세트산에틸로 희석시킨다. 이 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하여 조 생성물(55mg)을 오일상물로서 수득한다. 이 오일상물을 염화메틸렌(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 시판하는 1M 삼염화붕소/염화메틸렌 용액(0.26mL)을 가하고 그대로 3시간 동안 교반한다. 이어서 포화 중조수를 사용하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 희석시키고 유기층을 물로 세정한다. 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물을 조 생성물로서 수득한다. 이들을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=5:1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(7mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.87 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.36 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=1.9Hz), 6.69 (1H, d, J=1.7Hz), 7.22-7.34 (5H, m).
MS (TSP): m/z 357 (M++1).
실시예 13
5-클로로-7-에틸아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸
실시예 8의 화합물(7-아세트아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸, 23mg)을 THF(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(13mg)를 가하여 그대로 약 3시간 동안 교반한다. 물(1mL)로 반응을 정지한 후, 이 용액을 아세트산에틸로 희석시킨다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘에 의해 건조시키고 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(4mg)을 수득한다.
1H-NMR (D2O) δ : 1.15 (3H, t, J=7.3Hz), 2.14 (2H, m), 3.29 (2H, m),3.31 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.75 (2H, t, J=5.8Hz), 3.94 (2H, t, J=5.1Hz), 6.85 (1H, d, J=1.7Hz), 7.02 (1H, d, J=1.4Hz).
MS (FAB): m/z 295 (M++1).
실시예 14
5-클로로-7-메탄설포닐아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸
(a) 7-아미노-5-클로로-2-[1-(4-t-부틸옥시카보닐)호모피페라디닐]벤즈옥사졸
실시예 8의 화합물(7-아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸, 0.12g)을 염화메틸렌(12mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.25mL)을 첨가한다. 이 용액을 빙냉시키고 이탄산디 t-부틸(0.170mL)을 가하여 약 3시간 동안 교반한다. 포화 중조수(5mL)를 가하여 반응을 정지시키고 아세트산에틸(20mL)에 의해 희석시킨다. 이 유기층을 포화 식염수(20mL)로 2회 세정하고 수득되는 유기층을 무수 황산마그네슘에 의해 건조시킨 후, 감압하에 농축을 실시하여 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(0.272g)을 흑회색 오일상물로서 수득한다.
(b) 5-클로로-7-메탄설포닐아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸 염산염
실시예 14(a)의 화합물{7-아미노-5-클로로-2-[1-(4-t-부틸옥시카보닐)호모피페라디닐]벤즈옥사졸, 45mg, 0.123mmol}을 염화메틸렌(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(0.052mL) 및 메탄설포닐클로라이드(0.01mL)를 순차적으로 첨가한다.그대로 3시간 동안 교반한 후, 포화 중조수를 사용하여 반응을 정지시킨다. 반응액은 아세트산에틸을 사용하여 희석시키고 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이 용액에 4N 염화수소아세트산에틸(1mL)을 가하고, 석출된 고체를 여과시켜 수득하여 의해 표제 화합물(20mg)을 수득한다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 2.22 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.1Hz), 4.04 (2H, t, J=5.6Hz), 7.10 (2H, m).
MS (FAB): m/z 345 (M++1).
실시예 15
7-벤조일아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸 염산염
실시예 14(a)의 화합물{7-아미노-5-클로로-2-[1-(4-t-부틸옥시카보닐)호모피페라디닐]벤즈옥사졸, 48mg, 0.130mmol}을 염화메틸렌(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(0.056mL) 및 벤조일클로라이드(0.031mL)를 순차적으로 첨가한다. 그대로 3시간 동안 교반한 후, 포화 중조수를 사용하여 반응을 정지시킨다. 반응액은 아세트산에틸을 사용하여 희석시키고 이의 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이 용액에 4N 염산/아세트산에틸(1mL)을 가하고 석출된 고체를 여과시켜 수득하여 표제 화합물(20mg)을 수득한다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 2.28 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.92 (2H,t, J=6.1Hz), 4.09 (2H, m), 7.25 (1H, d, L=2.0Hz), 7.37 (1H, d, J=2.0Hz), 7.55 (2H, t, J=7.3Hz), 7.64 (1H, t, J=7.5Hz), 7.98 (2H, m).
MS (FAB): m/z 371 (M++1).
실시예 16
5-클로로-7-이소부틸릴아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸 염산염
실시예 14(a)의 화합물{7-아미노-5-클로로-2-[1-(4-t-부틸옥시카보닐)호모피페라디닐]벤즈옥사졸, 58mg, 0.159mmol}을 염화메틸렌(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(0.067mL) 및 이소부티르산클로라이드(0.013mL)를 순차적으로 첨가한다. 그대로 3시간 동안 교반한 후, 포화 중조수를 사용하여 반응을 정지시킨다. 반응액은 아세트산에틸을 사용하여 희석시키고 이의 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이 용액에 4N 염산/아세트산에틸(1mL)을 가하고 석출된 고체를 여과시켜 수득하여 표제 화합물(45mg)을 수득한다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.24 (6H, d, J=7.1Hz), 2.32 (2H, m), 2.79 (1H, m), 3.44 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.15 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=1.9Hz), 7.54 (1H, d, J=1.9Hz).
MS (FAB): m/z 337 (M++1).
제제예 1
정제의 제조
실시예 1의 화합물의 염산염(3.0g), 유당(83.0g), 카복시메틸전분나트륨(10.0g) 및 하이드록시프로필셀룰로스(3.0g)를 혼합하고, 정제수(6.0g)를 가하여 혼합한 것을 입자로 제조하고 건조시키고 일정한 체에 통과시켜 수득된 과립에, 스테아르산마그네슘(1.0g)을 가하여 혼합한 후, 이것을 100mg으로 타정하여 1정당 3.0mg의 실시예 1의 화합물의 염산염을 함유하는 정제를 수득한다.
제제예 2
과립제의 제조
실시예 1의 화합물의 황산염(5.0g), 유당(759.5g), 에리스리톨(200.0g) 및 하이드록시프로필셀룰로스(30.0g)를 혼합하고, 정제수(70.0g)를 가하여 혼합한 것을 입자로 제조하고 건조시키고 일정한 체에 통과시켜 수득된 과립에, 스테아르산마그네슘(5.0g) 및 향료(0.5g)을 가하여 혼합한 것으로 1.0g당 5.0mg의 실시예 1의 화합물의 황산염을 함유하는 과립제를 수득한다.
제제예 3
주사제의 제조
실시예 1의 화합물의 염산염(60.0mg)을 니교쿠(日局) 주사용 증류수(90mL)중에 용해시키고, 또한 니교쿠 주사용 증류수를 가하여 100.0mL의 용액을 수득한다. 수득된 용액을 일반적인 방법에 의해 여과시키고 바이알에 충전(5.0mL 씩)하고 동결 건조의 각 공정을 거쳐서 밀봉하여, 1바이알당 3.0mg의 실시예 1의 화합물의 염산염을 함유하는 주사용 제제를 수득한다. 본 제제는, 사용시 니교쿠 생리 식염수(5.0mL)나 니교쿠 포도당 주사액(5%, 5.0mL) 등에 용해시키고, 수득된 용액을 직접 정맥내 또는 피하 등에 투여하는 것이 가능하나 수득된 용액을 별도로 사용하는 점적용의 주사액내에 혼합하여 투여하는 것도 가능하다.
제제예 4
좌제의 제조
실시예 1의 화합물의 메탄설폰산염(150.0mg)을 융해시킨 유지성 좌제 기제(위테프졸 H15, 499.85g)와 열을 가해 혼화하고, 주형에 충전(1.0g)한 후 냉각시켜 1개당 3.0mg의 실시예 1의 화합물의 메탄설폰산염을 함유하는 좌제를 수득한다.
시험예 1
5-HT
3
수용체 활성 작용 시험
본 발명에 의한 벤즈옥사졸 화합물 중 대표적 화합물, 일본 공개특허공보 제(평)6-345744호에 기재된 화합물인 2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸(A) 및 일본 공개특허공보 제(평)10-29987호에 기재된 화합물인 5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라디닐)벤즈옥사졸(B), 5,7-디메틸-2-(1-피페라디닐)벤즈옥사졸(C), 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-피페라디닐)벤즈옥사졸(D), 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸(E) 및 본 발명에 기재된 참고예 3의 화합물 5-클로로-7-메틸-2-(1-피페라디닐)벤즈옥사졸(F)의 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 및 세로토닌 5-HT3수용체 활성 작용을 이하의 방법에 의해 측정하고, 결과를 표 1에 나타내었다.
하틀리(Hartley)계 웅성 기니피그(500g 내지 800g)의 회장에서 약 20mm의 종주근 표본을 제조한다. 마그누스 관내에 약 0.5g의 정지 장력으로 매달고, 등척성으로 수축 반응을 측정한다. 미리 0.3μM의 5-HT에서 1시간 동안 2회 처리하여, 5-HT4수용체가 탈감작된 표본에 0.1 내지 30μM의 농도로 5-HT를 제공하여 5-HT3수용체를 통한 농도 의존적인 수축 반응을 관찰하면, 10μM에서 최대 반응이 나타난다. 5-HT3수용체 활성 작용의 지표인 i.a.는 5-HT 10μM에서 수득되는 최대 수축 반응을 1로 하였을 때 각 화합물에 의한 최대 반응의 비율로 나타낸다. 5-HT3수용체와의 결합 강도의 지표인 pD2는 화합물의 최대 수축 반응의 50%를 수득할 수 있는 농도(mol 농도)의 음의 대수치로 나타내었다. 또한 각 화합물의 5-HT3수용체에 대한 길항 작용은, 각 화합물 미처리시 표본에 5-HT 10μM을 제공하여 수득되는 수축에 대해 화합물 10μM을 미리 처리한 표본에 5-HT 10μM을 제공하여 수득되는 수축의 비로써 억제율을 구한다.
| 피시험 화합물 | 길항 작용(10μM, %) | 활성 작용 | |
| i.a. | pD2 | ||
| 실시예 1(a)의 화합물실시예 2의 화합물실시예 3의 화합물실시예 4의 화합물실시예 6의 화합물실시예 7의 화합물실시예 8의 화합물실시예 9의 화합물실시예 10의 화합물실시예 11의 화합물실시예 12의 화합물실시예 14의 화합물실시예 16의 화합물ABCDEF | 95888889908383979689884615----91949890 | 0.120.360.080.070.350.310.550.130.090.140.050.130.100.320.620.120.270.170.14 | 7.486.536.727.755.405.706.367.257.257.456.725.475.255.776.327.156.797.677.56 |
시험예 2
래트 구속 스트레스하의 설사 억제 작용
본 발명에 기재된 실시예 1의 (b)의 화합물, 일본 공개특허공보 제(평)10-29987호에 기재된 화합물인 5,7-디메틸-2-(1-피페라디닐)벤즈옥사졸(C)의 염산염, 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸(E)의 염산염 및 글라니세트론(G)의 래트 구속 스트레스하의 설사 억제 작용을 씨.엘. 윌리엄스 등의 방법[참조 문헌: C. L. Williams et al., GASTROENTEROLOGY, 94, 611-621(1988)]에 따라서 이하와 같이 실시하여 측정하고, 비선형 최소자승법에 의해 이를 해석한다. 그결과를 표 2에 나타내었다.
위스타(Wistar)계 8주령의 수컷 래트를 시험 전날 저녁때부터 절식시킨다. 각 피시험 화합물을 경구 투여하고 30분 후에 래트의 앞다리 및 뒷다리를 와이어로 묶어 구속한다. 래트는 형광등의 아래에서 백색 시트 위에 놓인 개별 게이지에 3시간 동안 방치하여, 항문 부근의 털이 변으로 더러워져 있거나 변의 성상이 형상을 유지하고 있지 않은 경우를 설사로 판정한다. 시험은 1군을 8마리로 실시한다.
| 피시험 화합물 | ED50값(mg/kg) |
| 실시예 1(b)의 화합물C의 염산염E의 염산염G | 0.000250.02720.00410.025 |
시험예 3
정상 마우스의 대장 수송능에 미치는 영향
본 발명에 기재된 실시예 1의 (b)의 화합물, 일본 공개특허공보 제(평)10-29987호에 기재된 화합물인 5,7-디메틸-2-(1-피페라디닐)벤즈옥사졸(C)의 염산염, 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸(E)의 염산염 및 글라니세트론(G)의 정상 마우스의 대장 수송능에 미치는 영향을 이하의 펜레톤, 알. 지 등의 방법[참조 문헌: Pendleton, R. G. et al., Drug Dev. Res. 9, 241-247, (1986)]에 따라서 하기와 같이 측정하고 그 결과를 표 3에 나타내었다.
약 4시간 동안 절식한 ddY계 5 내지 7주령의 웅성 마우스에 피시험 화합물을경구 투여하고, 30분 후에 항문에서 3cm의 결장내로 지름이 약 3mm인 유리 비드 1개를 삽입한다. 유리 비드가 삽입된 후, 항문에서 배출되기까지의 시간(초)을 측정하여 대장 수송능의 지표로 한다. 시험은 1군을 9 내지 11마리로 실시하고 모두 무마취하에서 실시한다.
| 피시험 화합물 | 투여량(mg/kg) | |||
| 0 | 3 | 10 | 30 | |
| 실시예 1(b)의 화합물C의 염산염E의 염산염G | 199.18225.87225.87199.18 | 218.39234.01271.91206.44 | 313.60251.00318.95258.47 | 239.11357.08248.56475.93 |
시험예 4
시험관내 사람의 간에 있어서의 대사 활성 시험
본 발명에 기재된 실시예 1의 (b)의 화합물, 일본 공개특허공보 제(평)10-29987호에 기재된 화합물인 5,7-디메틸-2-(1-피페라디닐)벤즈옥사졸(C)의 염산염, 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-피페라디닐)벤즈옥사졸(D)의 염산염 및 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸(E)의 염산염의, 사람의 간에 있어서의 대사 활성을 하기와 같이 사람 S9 분획분을 사용한 시험관내 시험에 의해 측정한다. 그 결과는 표 4에 나타내었다.
사람 간 S9 분획분을 사용한 시험관내 실험은 다음에 나타낸 NADPH 생산 시스템의 존재하에서 실시한다. 즉, 각 성분의 최종 농도를 조절(해당 화합물50μmol/L, MgCl2·6H2O 6mmol/L, β-NADP+1mmol/L, 글루코스-6-포스페이트(G-6-P) 10mmol/L, G-6-P 데하이드로게나제 0.7U/mL, 인산칼륨(pH 7.4) 100mmol/L, EDTANa20.1mmol/L 및 사람의 간 S9 1mg/mL)한 전량 125μL의 반응 혼합액를 제조하고, 이것을 37℃에서 15분 동안 항온처리한 후, 내부 표준 물질을 포함하는 N,N-디메틸포름아미드 125μL를 가하여 반응을 정지시킨다. 원심분리(2,000×g, 10분)한 후, 상층액을 HPLC에 제공하여 미변화체의 농도를 측정한다. 또한 대사 속도는 미변화체의 농도에서 소실량을 구하여 단위 단백질량당 활성으로서 나타낸다. 한편, 실시예 1의 화합물과 화합물 C 및 E를 측정할 때에는 화합물 D를 내부 표준 물질로서 사용한다. 화합물 D를 측정할 때에는 일본 공개특허공보 제(평)10-29987호에 기재된 화합물인 5,7-디클로로-2-(4-메틸-1-피페라디닐)벤즈옥사졸을 내부 표준 물질로서 사용한다.
| 피시험 화합물 | 대사활성1) |
| 실시예 1(b)의 화합물C의 염산염D의 염산염E의 염산염 | N.D.2)0.060.870.50 |
1) 단위: nmol/min/mg 단백질
2) N.D는, 항온처리 전후로 시료중의 피시험 화합물의 농도에 변화가 없음을 나타낸다.
시험예 5
복귀 돌연변이 시험
본 발명에 기재된 실시예 1의 (b)의 화합물, 일본 공개특허공보 제(평)10-29987호에 기재된 화합물인 5,7-디메틸-2-(1-피페라디닐)벤즈옥사졸(C)의 염산염, 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-피페라디닐)벤즈옥사졸(D)의 염산염, 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸(E)의 염산염 및 본 발명에 기재된 참고예 4의 화합물인 5-클로로-7-메틸-2-(1-피페라디닐)벤즈옥사졸(F)의 염산염에 대해서, 문헌[참조 문헌: ORGANIZATION FOR ECONOMIC CO-OPERATION AND DEVELOPMENT]의 가이드라인 471에 인용되어 있는 티. 마츠시마 등(T. MATSUSIMA et al.)의 방법[참조 문헌: Noropoth K. H. et al., Springer, Berlin-Heidelberg-New York, 1980, "Short-Term Test Systems For Detecting Carcinogen", pp.273-285]에 의해 복귀 돌연변이원성 시험을 실시한다.
그 결과, 본 발명에 기재된 실시예 1의 (b)의 화합물 및 화합물(C)의 염산염, (D)의 염산염 및 (E)의 염산염의 복귀 돌연변이원성은 음성으로 판정되었다. 화합물(F)의 염산염의 복귀 돌연변이원성은 양성으로 판정되었다.
시험예 6
독성 시험
본 발명에 기재된 실시예 1의 (b)의 화합물을 증류수에 현탁시킨 것을 7주령의 웅성 마우스(5마리)에 경구 투여한다. 실시예 1의 (b)의 화합물의 투여량 300mg/kg에서는 사망예는 나타나지 않았다.
본 발명에 의한 벤즈옥사졸 유도체는, 강력한 5-HT3수용체 길항 작용과 5-HT3수용체 활성 작용을 함께 갖는 5-HT3수용체 부분 활성 작용제이고(시험예 1 참조), 구속 스트레스에 의해 유발된 설사에 대하여 강한 억제 효과를 나타낸다(시험예 2 참조). 추가로, 본 발명 화합물은 정상 마우스의 대장 수송능에 영향을 미치지 않는다(시험예 3 참조). 또한, 본 발명 화합물은 사람의 간에서 대사되기 어렵고(시험예 4 참조), 또한 복귀 돌연변이성도 낮다(시험예 5 참조).
이상의 사실에서, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로 하는 5-HT3수용체 부분 활성 작용제는 과민성 대장증후군, 소화관 기능 장해 또는 설사의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
Claims (17)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.화학식 1상기식에서,R1은 할로겐 원자이고,R2는 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고,R3은 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 치환되거나 비치환된 아미노 그룹이고,아미노 그룹의 치환체는 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알킬카보닐 그룹 및 아미노 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서, R1이 할로겐 원자이고, R2가 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R3이 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 치환된 아미노 그룹이고, 아미노 그룹의 치환체가 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹,저급 알킬카보닐 그룹 및 아미노 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R1이 염소 원자이고, R2가 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R3이 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 치환되거나 비치환된 아미노 그룹이고, 아미노 그룹의 치환체가 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알킬카보닐 그룹 및 아미노 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R1이 할로겐 원자이고, R2가 수소 원자 또는 메틸 그룹이고, R3이 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 치환되거나 비치환된 아미노 그룹이고, 아미노 그룹의 치환체가 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알킬카보닐 그룹 및 아미노 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R1이 할로겐 원자이고, R2가 수소 원자이고, R3이 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 치환되거나 비치환된 아미노 그룹이고, 아미노 그룹의 치환체가 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알킬카보닐 그룹 및 아미노 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R1이 염소 원자이고, R2가 수소 원자 또는 메틸 그룹이고, R3이 수소 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 메톡시 그룹, 염소 원자 또는 아세트아미노 그룹인 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R1이 할로겐 원자이고, R2가 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R3이 저급 알킬 그룹인 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R1이 할로겐 원자이고, R2가 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R3이 메틸 그룹인 화합물 또는 이의 염.
- 5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸;5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메톡시벤즈옥사졸;5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6-메틸벤즈옥사졸;5-클로로-7-에틸-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-하이드록시메틸벤즈옥사졸;7-아세트아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;7-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;7-아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;5,7-디클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;5,7-디클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6-메틸벤즈옥사졸;5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-6,7-디메틸벤즈옥사졸;7-(벤질아미노)-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;5-클로로-7-에틸아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;5-클로로-7-메탄설포닐아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸;7-벤조일아미노-5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸; 또는5-클로로-7-이소부틸릴아미노-2-(1-호모피페라디닐)벤즈옥사졸, 또는 이의 염인 화합물.
- 5-클로로-2-(1-호모피페라디닐)-7-메틸벤즈옥사졸 또는 이의 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들의 수화물 및 이들의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하는 의약.
- 제11항에 있어서, 과민성 대장증후군, 소화관 기능 장해의 증상 또는 설사 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
- 제11항에 있어서, 제토제로서 사용되는 의약.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 염의 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들의 수화물 및 이들의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질의 예방 및/또는 치료 유효량을 사람을 포함한 포유 동물에 투여하는 과정을 포함하는, 과민성 대장증후군, 소화관 기능 장해의 증상, 또는 설사 증상의 예방 및/또는 치료 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들의 수화물 및 이들의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질을 포함하는 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용제.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들의 수화물 및 이들의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질을 포함하는 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성 작용제.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP98-331274 | 1998-11-20 | ||
| JP33127498 | 1998-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010086448A true KR20010086448A (ko) | 2001-09-12 |
| KR100675033B1 KR100675033B1 (ko) | 2007-01-29 |
Family
ID=18241866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020017006249A KR100675033B1 (ko) | 1998-11-20 | 1999-11-19 | 벤즈옥사졸 유도체 및 유효 성분으로서 이를 포함하는 의약 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7045516B1 (ko) |
| EP (1) | EP1134220B1 (ko) |
| JP (1) | JP4557112B2 (ko) |
| KR (1) | KR100675033B1 (ko) |
| CN (1) | CN1333771A (ko) |
| AT (1) | ATE273974T1 (ko) |
| AU (1) | AU753797B2 (ko) |
| BR (1) | BR9916793A (ko) |
| CA (1) | CA2351446A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ20011700A3 (ko) |
| DE (1) | DE69919575T2 (ko) |
| ES (1) | ES2222763T3 (ko) |
| HU (1) | HUP0104238A3 (ko) |
| ID (1) | ID30143A (ko) |
| IL (1) | IL143178A0 (ko) |
| NO (1) | NO20012443L (ko) |
| PL (1) | PL348426A1 (ko) |
| RU (1) | RU2204558C2 (ko) |
| SK (1) | SK6772001A3 (ko) |
| TR (1) | TR200101945T2 (ko) |
| TW (1) | TW520370B (ko) |
| WO (1) | WO2000031073A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200104620B (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6660858B2 (en) * | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Lion Bioscience Ag | 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| GB0203061D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4399862B2 (ja) * | 2002-08-09 | 2010-01-20 | 味の素株式会社 | 腸疾患および内臓痛の治療薬 |
| EP1906951A4 (en) * | 2005-07-01 | 2009-05-27 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HYPOMOTILITY OF THE DIGESTIVE SYSTEM AND RELATED DISORDERS |
| JP2009531376A (ja) | 2006-03-28 | 2009-09-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | ヒスタミンｈ３受容体活性を有するベンゾチアゾール |
| US8178666B2 (en) * | 2008-10-23 | 2012-05-15 | Albany Molecular Research, Inc. | 2-aminobenzoxazole process |
| KR101579688B1 (ko) | 2014-07-08 | 2015-12-24 | 재단법인 전남생물산업진흥원 | 좁쌀풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 과민성 대장증후군에 의한 내장 통증 억제예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| CA3182245A1 (en) * | 2020-06-12 | 2021-12-16 | Jae Hee Cheon | Pharmaceutical composition comprising benzimidazole derivative compound |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3193560B2 (ja) * | 1993-04-16 | 2001-07-30 | 明治製菓株式会社 | 新規ベンゾオキサゾール誘導体 |
| JP3520177B2 (ja) * | 1996-05-09 | 2004-04-19 | 明治製菓株式会社 | セロトニン５−ｈｔ３受容体部分活性薬 |
-
1999
- 1999-11-18 TW TW088120112A patent/TW520370B/zh active
- 1999-11-19 RU RU2001116715/04A patent/RU2204558C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 ID IDW00200101321A patent/ID30143A/id unknown
- 1999-11-19 AT AT99972633T patent/ATE273974T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 BR BR9916793-0A patent/BR9916793A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 EP EP99972633A patent/EP1134220B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 US US09/856,372 patent/US7045516B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 SK SK677-2001A patent/SK6772001A3/sk unknown
- 1999-11-19 WO PCT/JP1999/006491 patent/WO2000031073A1/ja active IP Right Grant
- 1999-11-19 AU AU11850/00A patent/AU753797B2/en not_active Ceased
- 1999-11-19 HU HU0104238A patent/HUP0104238A3/hu unknown
- 1999-11-19 JP JP2000583901A patent/JP4557112B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 KR KR1020017006249A patent/KR100675033B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 DE DE69919575T patent/DE69919575T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 PL PL99348426A patent/PL348426A1/xx unknown
- 1999-11-19 TR TR2001/01945T patent/TR200101945T2/xx unknown
- 1999-11-19 ES ES99972633T patent/ES2222763T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 CZ CZ20011700A patent/CZ20011700A3/cs unknown
- 1999-11-19 IL IL14317899A patent/IL143178A0/xx unknown
- 1999-11-19 CN CN99815777A patent/CN1333771A/zh active Pending
- 1999-11-19 CA CA002351446A patent/CA2351446A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-05-18 NO NO20012443A patent/NO20012443L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-06-06 ZA ZA200104620A patent/ZA200104620B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2204558C2 (ru) | 2003-05-20 |
| TW520370B (en) | 2003-02-11 |
| TR200101945T2 (tr) | 2001-11-21 |
| PL348426A1 (en) | 2002-05-20 |
| DE69919575T2 (de) | 2005-09-29 |
| NO20012443L (no) | 2001-07-12 |
| KR100675033B1 (ko) | 2007-01-29 |
| CZ20011700A3 (cs) | 2001-10-17 |
| HUP0104238A3 (en) | 2003-05-28 |
| JP4557112B2 (ja) | 2010-10-06 |
| HUP0104238A2 (en) | 2002-08-28 |
| EP1134220A1 (en) | 2001-09-19 |
| ID30143A (id) | 2001-11-08 |
| CN1333771A (zh) | 2002-01-30 |
| ZA200104620B (en) | 2002-02-04 |
| NO20012443D0 (no) | 2001-05-18 |
| SK6772001A3 (en) | 2001-12-03 |
| BR9916793A (pt) | 2001-11-13 |
| US7045516B1 (en) | 2006-05-16 |
| ES2222763T3 (es) | 2005-02-01 |
| CA2351446A1 (en) | 2000-06-02 |
| WO2000031073A1 (fr) | 2000-06-02 |
| IL143178A0 (en) | 2002-04-21 |
| EP1134220A4 (en) | 2001-12-19 |
| EP1134220B1 (en) | 2004-08-18 |
| AU753797B2 (en) | 2002-10-31 |
| DE69919575D1 (de) | 2004-09-23 |
| AU1185000A (en) | 2000-06-13 |
| ATE273974T1 (de) | 2004-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101626996B1 (ko) | 벤조피란 및 벤족세핀 ｐｉ３ｋ 저해제 화합물 및 이의 사용 방법 | |
| KR101772834B1 (ko) | 다환형 화합물 및 이의 사용 방법 | |
| TWI710552B (zh) | 作為神經元組織胺受體－３拮抗劑之化合物及其用途 | |
| EP2455370A1 (en) | Pharmaceutical product containing lactam or benzene sulfonamide compound | |
| CN107108485B (zh) | Kcnq2～5通道活化剂 | |
| JP2009543807A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| JP2013532657A (ja) | 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用 | |
| Chapleo et al. | Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine | |
| KR100675033B1 (ko) | 벤즈옥사졸 유도체 및 유효 성분으로서 이를 포함하는 의약 | |
| CN115151541A (zh) | 新型化合物及其用途 | |
| JPH09512542A (ja) | Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体 | |
| CN1042225C (zh) | 新的取代的异噁唑衍生物的制备方法 | |
| WO2020108661A1 (zh) | 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物 | |
| EP2197445B1 (en) | Tsh receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds | |
| JPS6377856A (ja) | 新規なフェニル、ピロリジン―２―イル置換５員複素環化合物およびその製造方法並びにこの化合物を有効成分とする抗精神病医薬組成物 | |
| EP3027607B1 (en) | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof | |
| JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| CA2933556A1 (en) | Solid forms of an alpha, omega di-substituted dihydroxy cyclopentyl compound and methods for the preparation and use thereof | |
| JP3362494B2 (ja) | ベンゾオキサジン化合物 | |
| WO2022144002A1 (zh) | 2,5-二酮哌嗪类化合物衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途 | |
| JPH0759554B2 (ja) | カテコールカルボキサミド類 | |
| TW202136264A (zh) | 新穎ｅｇｆｒ抑制劑 | |
| CZ296599B6 (cs) | Hydrochlorid nebo fumarát 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu a prostredek ho obsahující | |
| JPH06122684A (ja) | ピロロインドールジカルボン酸ジエステル誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120215 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |