JP4557112B2 - ベンゾオキサゾール誘導体及び該誘導体を有効成分として含む医薬 - Google Patents
ベンゾオキサゾール誘導体及び該誘導体を有効成分として含む医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4557112B2 JP4557112B2 JP2000583901A JP2000583901A JP4557112B2 JP 4557112 B2 JP4557112 B2 JP 4557112B2 JP 2000583901 A JP2000583901 A JP 2000583901A JP 2000583901 A JP2000583901 A JP 2000583901A JP 4557112 B2 JP4557112 B2 JP 4557112B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloro
- group
- compound
- homopiperazinyl
- benzoxazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
技術分野
本発明は、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用とセロトニン５−ＨＴ３受容体部分活性作用を有するベンゾオキサゾール誘導体及びその塩に関する。また、本発明は、上記ベンゾオキサゾール誘導体又は製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含み、過敏性腸症候群、消化管機能障害、又は下痢の症状の予防及び／又は治療、並びに制吐薬として有用な医薬に関する。
背景技術
セロトニン［５−ヒドロキシトリプタミン（以下「５−ＨＴ」と略記することもある。
）］は体内の神経伝達物質であり、その受容体には７種のサブタイプ（５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７）が存在することが知られている。これらのうち、５−ＨＴ３受容体がシスプラチン等の制癌剤や放射線治療に伴う副作用としての悪心、嘔吐に関与することが明らかとなり、その５−ＨＴ３受容体拮抗薬が制吐薬として臨床に用いられている。具体的には、グラニセトロン［Ｓａｎｇｅｒ，Ｇ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５９，１１３−１２４（１９８９）］，オンダセトロン（ＧＲ３８０３２Ｆ）［Ｂｕｔｌｅｒ，Ａ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９４，３８７−４１２（１９８８）］，トリピセトロン［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｂ．Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，３１６，１３６−１３１（１９８５）］がある。さらに、最近、これらの５−ＨＴ３受容体拮抗作用を有する化合物が過敏性腸症候群等の予防及び／または治療に有効であることが報告されており［Ｇｒｅｅｎｓｈａｗ，Ａ．Ｊ．ら、Ｄｒｕｇｓ５３，２０−３９（１９９７）及びＧｒｅｅｎｓｈａｗ，Ａ．Ｊ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４，２６５−２７０（１９９３）］、現在、アロセトロン（特開平１−１５１５７８号公報）の開発が検討されている。
しかしながら、過敏性腸症候群あるいは消化管機能障害の予防及び／または治療薬として消化管に対して５−ＨＴ３受容体拮抗作用のみを有する化合物を投与した場合、下痢を抑制するものの、副作用として便秘が生じやすいという問題がある。この問題を解決する一手段として、本発明者らは、５−ＨＴ３受容体拮抗作用に加えて５−ＨＴ３受容体活性作用をも併せ持つベンゾオキサゾール誘導体を提供した（特開平１０−２９９８７号公報）。同様に５−ＨＴ３受容体拮抗作用と５−ＨＴ３受容体活性作用を併せ持つ化合物として、ＭＫＣ−７３３（特開平５−３１０７４７号公報）及びＲＳ−０５６８１２−１９８［Ｊ．Ａ．ＶａｎＨｏｏｆｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２２，２２９−２３３（１９９７）］が現在までに開示されている。
もっとも、過敏性腸症候群又は消化管機能障害の予防及び／又は治療薬として用いた場合に、強力な下痢の抑制作用を示し、副作用である便秘を回避でき、かつ生体内で比較的代謝を受け難くい化合物の報告例はなく、そのような特徴を有する化合物の提供が望まれている。
発明の開示
本発明の目的は、過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状（特に排便異常、腹痛、腹部不快感、腹鳴、おくび、むねやけ等）、又は下痢の症状の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。より具体的には、特に過敏性腸症候群のために、消化管機能調整薬として５−ＨＴ３受容体拮抗作用のみを有する化合物を投与した場合に生じる副作用である便秘を回避するために、５−ＨＴ３受容体拮抗作用に加えて５−ＨＴ３受容体活性作用をも併せ持ち、かつ生体内で比較的代謝を受け難くい医薬の有効成分として有用な化合物を提供することが本発明の目的である。
本発明者らは、５−ＨＴ３受容体拮抗作用に加えて５−ＨＴ３受容体活性作用をも併せ持つベンゾオキサゾール誘導体をすでに見いだしているが（特開平１０−２９９８７号公報）、さらに鋭意研究を続け、上記の特徴を有する下記の一般式（１）で表される化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、下記の一般式（１）で表されるベンゾオキサゾールについて５−ＨＴ３受容体活性作用の指標となるモルモット摘出回腸収縮作用、下痢の治療の指標となるラットストレス負荷による下痢の抑制作用、副作用である便秘を回避する指標となる正常マウス排便（大腸輸送能）に及ぼす影響により判定する評価実験系に加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系でのヒト肝における代謝活性試験及び安全性試験（復帰突然変異試験）の各種試験を行った結果、これらの化合物が特開平６−３４５７４４号公報にすでに開示されている化合物よりも５−ＨＴ３受容体拮抗作用と５−ＨＴ３受容体活性作用が明らかに強く、特開平１０−２９９８７号公報ですでに開示されている化合物よりもｉｎ ｖｉｖｏ試験〔下痢の抑制作用及び正常マウス排便（大腸輸送能）に及ぼす影響〕で優れており、かつ優れた代謝安定性を有することを見出した。
すなわち本発明は、下記一般式（１）：
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を示し、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、アミン基の置換基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルボニル基、及びアミノ保護基からなる群から選ばれる基である）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
上記発明の好ましい態様によれば、Ｒ１が塩素原子である上記一般式（１）で表される化合物又はその塩；Ｒ２が水素原子又はメチル基、好ましくは水素原子である上記一般式（１）で表される化合物又はその塩；Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、又は置換アミノ基、さらに好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、塩素原子、又はアセトアミノ基、特に好ましくは低級アルキル基、最も好ましくはメチル基である上記一般式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。 また、本発明の別の好ましい態様によれば、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ２が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、又は置換アミノ基である上記一般式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。さらに好ましくは、Ｒ１が塩素原子であり、Ｒ２が水素原子又はメチル基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、塩素原子、又はアセトアミノ基である上記一般式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。
さらに好ましい態様によれば、下記の化合物：５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メトキシベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−エチル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾオキサゾール；
７−アセトアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
７−アミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５，７−ジクロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５，７−ジクロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６，７−ジメチルベンゾオキサゾール；
７−（ベンジルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−エチルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−メタンスルホニルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
７−ベンゾイルアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；又は５−クロロ−７−イソブチリルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール、又はその塩が提供され、特に好ましい態様として、過敏性腸症候群のためには特に、５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール又はその塩が提供される。
別の観点からは、本発明により、上記一般式（１）で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの水和物及びこれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状（特に排便異常、腹痛、腹部不快感、腹鳴、おくび、むねやけ等）、又は下痢の症状の予防及び／又は治療のための医薬、並びに制吐薬などの医薬として有用である。この発明の好ましい態様によれば、上記の医薬は、上記の有効成分である物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、上記医薬の製造のための上記一般式（１）で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用が提供される。また、本発明により、過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状、又は下痢の症状の予防及び／又は治療方法であって、上記一般式（１）で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを除く哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
さらに別の観点からは、上記一般式（１）で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含むセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用薬、及び上記一般式（１）で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含むセロトニン５−ＨＴ３受容体部分活性作用薬が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、アルキル基又はアルキル部分を含む置換基のアルキル部分は直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。本明細書において「低級」という用語は、炭素数１から４個程度（アルケニル基などについては２から４個程度）を意味する。低級アルキル基又は低級アルキル部分を含む置換基のアルキル部分の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はシクロプロピルメチル基などを挙げることができる。ハロゲン原子という場合にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。
Ｒ３が示すアミノ基の置換基としては、好ましくは、直鎖状若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ２〜Ｃ４アルケニル基、直鎖状若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、又はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著［（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），１９９１年］の”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｓｉｓ”にアミン基の保護基として記載されている基よりなる群から選択される基を用いることができる。
Ｒ１としては塩素原子が好ましい。Ｒ２としては水素原子又はメチル基が好ましく、より好ましくは水素原子である。Ｒ３としては低級アルキル基が好ましく、より好ましくはメチル基である。
本発明の化合物の具体例として、例えば、５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メトキシベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−エチル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾオキサゾール；
７−アセトアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
７−アミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５，７−ジクロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５，７−ジクロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６，７−ジメチルベンゾオキサゾール；
７−（ベンジルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−エチルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−メタンスルホニルアミン−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
７−ベンゾイルアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；及び５−クロロ−７−イソブチリルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾールなどを挙げることができるが、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
好ましい化合物は、５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メトキシベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−エチル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾオキサゾール；及び７−アセトアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾールなどであり、特に好ましくは過敏性腸症候群のためには、５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾールである。
本発明による式（１）で表される化合物は、遊離塩基の形のほか、酸付加塩の形態で存在することができる。塩としては、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、硫酸、硝酸、リン酸、過酸化水素酸、炭酸等の無機酸塩、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ぎ酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のアルキルスルホン酸塩、又はアリールスルホン酸塩が挙げられる。
本発明の化合物は、置換基の種類に応じて、１又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、１又は２個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、ジアステレオ異性体、それらの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。さらに、任意の結晶形の物質も本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は種々の方法によって製造されるが、以下に示す代表的な２つの方法（ａ法、ｂ法）により製造される。
（スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記と同義であり、Ｙはハロゲン原子、チオール基、ｐ−トルエンスルホニル基、又はトリフルオロメタンスルホニル基等の脱離基を示し、Ｒ４はアミノ基の保護基を示す）
ａ法：式（２）の化合物を溶媒中でホモピペラジン（３）と反応せしめることにより式（１）を得ることができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は−５０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃の範囲から選ばれ、反応時間は５分から４８時間、好ましくは３０分〜２０時間の範囲で行われる。反応を促進する目的あるいは温和な条件で反応を行う目的で、本反応に添加物（例えばトリエチルアミンなど）を加えて反応を行ってもよい。
ｂ法：式（２）の化合物を、式（４）で示される１つのアミノ基を保護したホモピペラジン（４）と溶媒中反応せしめることにより式（５）を得ることができる。アミノ基の保護基としては、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著（（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），１９９１年）の“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｓｉｓ”に記載されている保護基を用いることができる。溶媒・反応温度・反応時間・添加物についてはａ法と同様である。その後、保護基であるＲ４をしかるべき方法により除去することにより式（１）を得る。
ａ法あるいはｂ法によって製造された式（１）あるいは式（５）において、それぞれの置換基（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３）に官能基変換を施し、本発明の範囲内である別なる化合物に誘導することも可能である。
上記一般式（１）で表される化合物は、５−ＨＴ３受容体拮抗作用及び５−ＨＴ３受容体活性作用を有し、ヒト肝において代謝を受け難い利点を有する。従って、上記式（１）で表される化合物は、５−ＨＴ３受容体拮抗作用薬及び５−ＨＴ３受容体活性作用薬として、５−ＨＴ３が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として用いることができる。５−ＨＴ３が関与する疾患としては、過敏性腸症候群、消化管機能障害、頭痛、神経痛、不安症状、うつ病、精神病、シスプラチン等の制ガン剤や放射線照射に起因する嘔吐等が挙げられる。上記一般式（１）で表される化合物は、５−ＨＴ３受容体拮抗作用に加えて、５−ＨＴ３受容体活性作用を有する５−ＨＴ３受容体部分活性作用を示すため、便秘の副作用無しに、過敏性腸症候群や消化管機能障害もしくは下痢の症状を改善する予防または治療薬として、また制吐薬としても有用である。
本発明の医薬の有効成分としては、遊離形態の上記化合物及び製薬学的に許容されるその非毒性塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬は、ヒト及びヒト以外の哺乳類動物に投与することができる。本発明により、遊離形態の上記化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種又は２種以上と、１種又は２種以上の製剤用添加物とを含み、経口投与又は非経口投与のいずれかに好適な医薬組成物も提供される。
より具体的には、経口投与に適する医薬組成物として、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散在、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤、又は水剤等が挙げられ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静注、筋注及び皮下注等の注射剤、植込剤、直腸座剤、軟膏剤、硬膏剤、経皮吸収用粘着テープ剤等が挙げられる。注射剤では、必要により緩衝剤（例えば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等）、ｐＨ調整剤（例えば炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸等）、安定化剤として抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）や保存剤（例えばベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、フェノール等）を添加することができる。これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤等などの製剤用添加物を用いて常法により製造することができる。 使用可能な無毒性の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロース等が、崩壊剤としては例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カルシウム、デキストリン等が、結合剤としては例えば、ジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化油等が、着色剤としては例えばブリリアントブルー、エリスロシン、タートラジン等が挙げられる。
本発明による式（１）で表される化合物は他の治療薬と組み合わせて投与することもできる。例えば過敏性腸症候群を目的として使用する場合、オピオイド（ロベラミドやトリメプチン等）、抗コリン剤（臭化プリフィニウムや臭化チキジニウム等）、ドーパミン拮抗剤（ドンペリドンやスルピリド等）、整腸剤、抗不安剤（ベンゾジアゼピン系薬剤等）及び抗うつ剤（デシプラミン、アミトリプチンやトリミプラミン等）等と適宜併用しても良い。また消化管機能調整、胃腸運動障害、悪心及び嘔吐の治療の場合には、本発明による式（１）で表される化合物はヒスタミンＨ２受容体拮抗剤（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、スホチジン、ニザチジン及びロキサチジン等）または抗分泌剤（オメプラゾール等のＨ＋Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤）等と適宜併用投与することも可能である。
医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常組成物中、０．０５〜５０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％程度である。
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度等を考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、過敏性腸症候群もしくは消化管機能障害の予防薬または治療薬として用いられる場合は、成人１日あたり、活性成分０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは、０．０１〜５０ｍｇ／単位用量を１日１回または数回に分けて投与する。
実施例
本発明は以下の実施例で詳しく説明するが、これらは単なる実施例であって本発明を限定するものではない。さらに本発明の範囲を逸脱しない範囲で、種々の変形及び修正が可能であることは言うまでもない。
なお、実施例中のＮＭＲデータは４００ＭＨｚＮＭＲを用い、ＴＭＳを規準としたときのｄ値を示した。また、実施例で使用する原料化合物及び評価対照化合物の製法を参考例に示した。
参考例１
５−クロロ−２−メルカプト−７−メトキシベンゾオキサゾール
（ａ）４−クロロ−２−メトキシフェノール
２−メトキシフェノール（５．０ｇ）、２−アミノピリジン（０．３ｇ）及び塩化チオニル（３．２４ｍＬ）をトルエン（１００ｍＬ）中、７０℃で１９時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去して標題の化合物（６．６ｇ）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．８３（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ１５８（Ｍ＋）
（ｂ）４−クロロ−２−ニトロ−６−メトキシフェノール
４−クロロ−２−メトキシフェノール（１．７７ｇ）を酢酸（１８ｍＬ）に溶解し、別途調製した硝酸溶液（７０％の硝酸（１．８８ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）の混液）を攪拌下、氷冷にて加えた。室温にて１時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。酢酸エチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１ｖ／ｖ）にて精製して標題の化合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＴＢＳ）：ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋）
（ｃ）５−クロロ−２−メルカプト−７−メトキシベンゾオキサゾール
アルゴン気流下４−クロロ−２−ニトロ−６−メトキシフェノール（１．７７ｇ）の酢酸エチル（１７ｍＬ）溶液にプラチナ オン スルヒド カーボン（０．１８ｇ）を懸濁させる。反応系内を水素ガスに置換した後、２４時間激しく攪拌した。プラチナ オン スルヒド カーボンをセライトを用いて濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗精製物をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、二硫化炭素（１５ｍＬ）と水酸化カリウム（０．５８ｇ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（３０ｍＬ）加え濃塩酸でｐＨを４に調整した。析出した固体を瀘取し、減圧下４０℃で５時間乾燥して標題の化合物（１．８７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＴＰＳ）：ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋＋１）
参考例２
５−クロロ−７−ヒドロキシメチル−２−メルカプトベンゾオキサゾール
（ａ）５−クロロ−３−ニトロサリチル酸エチルエステル
５−クロロサリチル酸（５．０ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）に濃硫酸（２．０ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。エタノールを減圧下留去した後、得られた油状物質を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル層は水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗精製の５−クロロサリチル酸エチルエステル（５．３ｇ）を得た。これを無水酢酸（４０ｍＬ）中で、氷冷下、７０％硝酸（７．２ｍＬ、ｄ＝１．４２）で処理した。同温度で６時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、析出した結晶を瀘取した。結晶を水で洗浄後、減圧下に乾燥して標題の化合物（１．４８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）．
（ｂ）５−クロロ−７−エトキシカルボニル−２−メルカプトベンゾオキサゾール
５−クロロ−３−ニトロサリチル酸エチルエステル（１．０ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）エタノール（１０ｍＬ）の混合液に溶解し、プラチナ オン スルヒド カーボン（１００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、２０時間激しく攪拌した。プラチナ オン スルヒド カーボンをセライトを用いて濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた反応生成物の二硫化炭素（３０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（３３８ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を加え、７０℃にて５時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテルを加え、０．５Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐＨを９．０にあわせて抽出した。分離した水層は再度ジエチルエーテルで洗浄後、１．０Ｎ塩酸にてｐＨを５．０として酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標題化合物（９８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋）．
（ｃ）５−クロロ−７−ヒドロキシメチル−２−メルカプトベンゾオキサゾール
５−クロロ−７−エトキシカルボニル−２−メルカプトベンゾオキサゾール（２８０ｍ
ｇ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、リチウムテトラヒドリドボラン（１００ｍｇ）を加えて３５℃で２時間攪拌した。反応液にメタノールと１Ｎ塩酸を加えて、揮発成分を減圧下留去した。この操作を３回繰り返した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：２０）で精製し、標題の化合物（１６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．６４（２Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），１４．０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋）
参考例３
７−アセトアミノ−５−クロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール
（ａ）２−アセトアミノ−４−クロロフェノール
２−アセトアミノ−４−クロロフェノール（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１２ｍＬ）に氷冷攪拌下に、トリエチルアミン（３．８９ｍＬ）及び無水酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、減圧留去により溶媒とトリエチルアミンを留去する。得られた反応混合物をジエチルエーテルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題の化合物（２．６ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（ｂ）２−アセトアミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール
２−アセトアミノ−４−クロロフェノール（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（９０ｍＬ）溶液に氷冷下、７０％硝酸（０．３８ｍＬ、ｄ＝１．４２）を攪拌下に加えた。２時間攪拌した後に水（１００ｍＬ）を加え、更に１時間攪拌した。ジエチルエーテルを加えて抽出し、水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１ｖ／ｖ）にて精製して標題の化合物（０．３８ｇ、３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋）．
（ｃ）７−アセトアミノ−５−クロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール
アルゴン気流下、２−アセトアミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合溶液にプラチナ オン スルヒド カーボン（０．１ｇ）を懸濁させる。反応系内を水素ガスに置換した後、２４時間激しく攪拌した。プラチナ オン スルヒド カーボンをセライトを用いて濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をエタノール（５．４ｍＬ）に溶解し、二硫化炭素（５．４ｍＬ）と水酸化カリウム（０．２９ｇ）を加えて、６０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、揮発成分を減圧留去し、得られた反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、標題の化合物（１０４ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋）．
参考例４
５−クロロ−７−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール
ピペラジン（４．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）を５−クロロ−２−メルカプト−７−メチルベンゾオキサゾール（５．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）の懸濁液に攪拌下加えた。加熱還流下７時間攪拌し、冷却後、反応液を酢酸エチル（４５ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の混合物に加えた。５Ｎ塩酸を徐々に加えてｐＨを７．５とした。分離した有機層を水（８０ｍＬ）で洗浄した後、再び水（８０ｍＬ）を加えて５Ｎ塩酸にてｐＨを１〜１．５とし、分液操作にて有機層を除いた。残った水層は、酢酸エチルを加えた後に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８．０として抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標題の化合物（４．３ｇ）を得た。尚、本化合物は酢酸エチル中、４Ｎ塩酸−酢酸エチルで処理することにより５−クロロ−７−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾールの塩酸塩としてもよい。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３（１Ｈ，ｂｒ），２．３７（３Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋＋１）．
参考例５
７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−メルプトベンゾオキサゾール
（ａ）４−クロロ−２，６−ジニトロフェノール
４−クロロ−２−ニトロフェノール（４ｇ、２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１００ｍｌ）溶液を−２５℃に冷却し、ニトロニウムテトラフルオロボレート粉末（４．９ｇ）を徐々に加えた。−１０℃まで昇温しながら２時間撹拌した後、水１０ｍｌを加え反応を停止した。減圧濃縮によりアセトニトリルを留去し残さをジエチルエーテルで希釈した。このエーテル層を水をもちいて洗浄した後、飽和食塩水で２度洗浄し無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧濃縮により溶媒を留去すると標題の化合物（５．１ｇ）が黄色の板状晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（２Ｈ、ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋）．
（ｂ）２−アミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール
参考例５（ａ）の化合物（４−クロロ−２，６−ジニトロフェノール、５．１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０６ｍｌ）へ溶解し５Ｎ塩酸（２８．４ｍｌ）を加えた後、２５℃にて塩化第一スズ水和物（１６ｇ）を徐々に加えた。１５分撹拌後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残さをｎ−ヘキサンで希釈した。この溶液を水により二度洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により溶媒を留去し標題の化合物（２ｇ）を赤褐色の粉体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋）．
（ｃ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−６−ニロフェノール
参考例５（ｂ）の化合物（２−アミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール、０．３７６ｇ）を１、２−ジクロロエタン（１２ｍｌ）へ溶解後、トリエチルアミン（３ｍｌ）、二炭酸ジｔｅｒｔブチル（２ｍｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０７ｇ）を加えた。加熱還流下３時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を加えて反応を停止し、ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）で希釈、有機層を水２０ｍｌで洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮により溶媒を留去し油状の粗生成物（１．２ｇ）を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：９５）にて精製することにより標題の化合物（０．４５ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋−１）．
（ｄ）７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール
参考例５（ｃ）の化合物（２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−６−ニトロフェノール、１．０ｇ）を無水エタノール（２０ｍｌ）へ溶解し、不活性ガス気流下にてプラチナ オン スルヒド カーボン（０．１ｇ）を懸濁させた。２０℃にて雰囲気を水素ガスへ置換し約２時間撹拌した。反応終了後セライトを用いて速やかに触媒をロ別した。ろ液に二硫化炭素（１０ｍｌ）、水酸化カリウム（０．９７ｇ）を添加し、６０℃にて約２時間撹拌した。反応液は室温まで冷却後、減圧濃縮により溶媒を留去し残さを水（２０ｍｌ）に溶解した。この水溶液に１Ｎ塩酸を少量ずつ加え、ｐＨを７．０に調整した際に析出する固体をろ取し、減圧乾燥することにより標題の化合物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
参考例６
５，７−ジクロロ−２−メルカプト−６−メチルベンゾオキサゾール（ａ）２，４−ジクロロ−３−メチル−６−ニトロフェノール
１，４−ジクロロ−３−メチルフェノール（５ｇ）を酢酸（１２．５ｍｌ）へ溶解し、この溶液に濃硫酸（ｄ＝１．８６、５０ｍｌ）を加える。氷冷下にて混酸（７０％硝酸２．５ｍｌ＋濃硫酸１０ｍｌ）を３０分以上の時間をかけて徐々に加えたのち室温まで昇温し、そのまま約２時間撹拌した。この反応液を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、析出した固体をろ取、乾燥することにより標題の化合物（５．２２ｇ）を赤黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（２Ｈ、ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋）．
（ｂ）５，７−ジクロロ−２−メルカプト−６−メチルベンゾオキサゾール
参考例６（ａ）の化合物（２，４−ジクロロ−３−メチル−６−ニトロフェノール、２．１ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）の混液に溶解し、不活性ガス気流下、プラチナ オン スルヒド カーボン（０．２ｇ）を懸濁させた。２５℃にて雰囲気を水素ガスへ置換し、そのまま約２０時間反応させた。反応液よりプラチナ触媒をろ別した後、ろ液へ無水エタノール（４０ｍｌ）、二硫化炭素（２０ｍｌ）を加えた後、水酸化カリウム（０．６ｇ）を添加し、６０℃にて８時間反応させた。反応液は室温まで冷却した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残さを水（２０ｍｌ）に溶解した。この水溶液に塩酸を加え、液性を弱酸性（ｐＨ＝４）とした。析出物をろ取し減圧乾燥することにより標題の化合物（０．７３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（３Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋−１）．
参考例７
５−クロロ−２−メルカプト−６、７−ジメチルベンゾオキサゾール
（ａ）４−クロロ−２，３−ジメチル−６−ニトロフェノール
２，３−キシレノール（５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）へ溶解し２−アミノピリジン（０．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら室温にて塩化チオニル（３．３ｍｌ）を加え、つづいて７０℃にて１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮にて過剰の試剤と溶媒を留去し油状の物質を得た。このものを酢酸（１２．５ｍｌ）へ溶解した後、濃硫酸（５０ｍｌ）を加え、室温にて混酸（７０％硝酸２．５ｍｌ＋濃硫酸１０ｍｌ）を３０分以上要して滴下した。そのまま２時間撹拌を続けた後、氷水（５００ｍｌ）に注ぎ入れ、析出物をろ取、乾燥して粗生成物（３．８ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ｖ／ｖ）にて精製し標題の化合物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ、ｓ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋）、２０３（Ｍ＋＋２）．
（ｂ）５−クロロ−２−メルカプト−６，７−ジメチルベンゾオキサゾール
参考例７（ａ）の化合物（４−クロロ−２，３−ジメチル−６−ニトロフェノール、１．５１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）、酢酸エチル（２５ｍｌ）の混液に溶解し、不活性ガス気流下プラチナ オン スルヒド カーボン（０．１５ｇ）を懸濁させた。次いで雰囲気を水素ガスへ置換しそのまま３時間撹拌した。プラチナ触媒をろ別して得られる溶液に無水エタノール（４０ｍｌ）と二硫化炭素（２０ｍｌ）を加え、水酸化カリウム（１．２４ｇ）を添加した後、６０℃にて４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮により溶媒を留去し残さを適当量の酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。この溶液の水層部を取り出し、濃塩酸にて液性を弱酸性（ｐＨ＝４）に調整した。析出物をろ取し減圧乾燥することにより標題の化合物１．０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋）、２１５（Ｍ＋＋２）．
参考例８
５，７−ジクロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール
４，６−ジクロロ−２−ニトロフェノール（５ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）と酢酸エ
チル（１００ｍｌ）の混液に溶解し、不活性ガス気流下、プラチナ オン スルヒド カーボン（０．５ｇ）を懸濁させた。２０℃にて雰囲気を水素ガスに置換し、そのまま約４時間撹拌した。プラチナ触媒を反応液よりろ別し、ろ液に無水エタノール（１００ｍｌ）、二硫化炭素（５０ｍｌ）、水酸化カリウム（１．６ｇ）を順次加えた後、６０℃にて約１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後減圧濃縮により溶媒を留去し、得られる残さを適当量の酢酸エチルと水で希釈した。この溶液の水層部を濃塩酸を用いてｐＨ＝５に液性を調整した。析出物をろ取し減圧乾燥することにより、標題の化合物（４．７ｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ）．
実施例１
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール及びその塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩の調整
（ａ）５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール
窒素雰囲気下、５−クロロ−２−メルカプト−７−メチルベンゾオキサゾール（７０ｇ、３５ｍｏｌ）のトルエン（１．４Ｌ）の懸濁液に攪拌下、ホモピペラジン（７０ｇ、０．３５ｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル（０．７Ｌ）と水（０．７Ｌ）の混合液に投入し、攪拌下６Ｎ塩酸（５５ｍＬ）を滴下してｐＨを７．５とした。分離した有機層は水（１．２Ｌ）にて洗浄した。残った有機層に水（１．２Ｌ）を加えた後、攪拌下６Ｎ塩酸を滴下してｐＨを１〜１．５とした。分離した水層に酢酸エチル（１．４Ｌ）を加え、続いて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）を攪拌下加えてｐＨを８．０とした。分離した有機層を水（１．４Ｌ）にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標題の化合物を粗生成物（５９ｇ）として得た。この粗生成物の酢酸エチル（１．２Ｌ）溶液に活性炭（１．５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、活性炭を瀘去し溶媒を減圧下留去した。得られた固体にアセトニトリル（１７７ｍＬ）を加え６０℃に加温して攪拌、溶解する。均一になった溶液を１時間かけて室温まで放冷し、その後さらに５℃まで冷却する。析出した結晶を濾取し４０℃で減圧下４時間乾燥して、標題の化合物（３４ｇ）を得た。
ｍｐ：９３−９４℃１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（１Ｈ，ｓ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．７１（４Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
元素分析値：測定値（％）Ｃ，５８．５；Ｈ，６．１；Ｎ，１５．７Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３ＯＣｌとしての計算値（％）Ｃ，５８．７；Ｈ，６．１；Ｎ，１５．８
（ｂ）５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール塩酸塩
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール（１２ｇ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、室温にて攪拌しながら４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１６．９ｍＬ）（国産化学社）を滴下する。滴下後、氷冷して３０分間攪拌し、生じた無色沈殿を濾取した。減圧下、３５℃にて４時間乾燥して標題の化合物（１４．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ）．
（ｃ）５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール硫酸塩
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール（２．５ｇ）の酢酸エチル（７５ｍＬ）溶液に、別途調製した硫酸−メタノール溶液［９５％硫酸（０．５３ｍＬ）にメタノールを加えて全量を１２．５ｍＬに調製した］を室温にて攪拌しながら滴下した。氷冷して１時間攪拌し、生じた無色沈殿を濾取した。減圧下、３５℃にて５時間乾燥して標題の化合物（３．３ｇ）を得た。
［実施例１（ｃ）別法１］
実施例１（ａ）の化合物［５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール、２９００ｇ）を１Ｎ硫酸（５．８Ｌ）へ溶解し、この水溶液へエタノール（１４５Ｌ）、酢酸エチル（９９Ｌ）を順次加えた。５℃にて一晩撹拌した後、析出物をろ取し４０℃にて約６時間真空乾燥すると標題の化合物（３２００ｇ）を白色の結晶として得た。
［実施例１（ｃ）別法２］
実施例１（ａ）の操作において得られる５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール（８２４ｇ）を含有する反応祖生成物の酢酸エチル溶液（１３．４Ｌ）にエタノール（２０Ｌ）を加え次いで２Ｎ硫酸水溶液（２．９８Ｌ）を添加した。この溶液に酢酸エチル（６．６Ｌ）を加え、５℃にて一晩撹拌した。析出物をろ取し、４０℃にて真空乾燥することにより標題の化合物（１０１０ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１９（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値：測定値（％）Ｃ，４０．５；Ｈ，５．５；Ｎ，１０．５Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ５Ｓ１Ｃｌ１としての計算値（％）Ｃ，４２．９２；Ｈ，４．９９；Ｎ，１１．５５
（ｄ）５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾールメタンスルホン酸
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール（２．５ｇ）の酢酸エチル（７５ｍＬ）溶液に、別途調製したメタンスルホン酸−メタノール溶液［スタンスルホン酸（０．６１ｍＬ）にメタノールを加えて全量を１２．５ｍＬに調製した］を室温にて攪拌しながら滴下する。滴下後室温にて１時間、更に氷冷して１時間攪拌し、生じた無色沈殿を濾取した。減圧下、４０℃にて５時間乾燥して標題の化合物（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ）．
実施例２
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メトキシベンゾオキサゾール
５−クロロ−２−メルカプト−７−メトキシベンゾオキサゾール（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（２３２ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｂｒ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｍ），３．７９（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＴＳＰ）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋＋１）．
実施例３
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール
５−クロロ−２−メルカプト−６−メチルベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（２００ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＴＳＰ）：ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋＋１）．
実施例４
５−クロロ−７−エチル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
５−クロロ−７−エチル−２−メルカプトベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（１８８ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｂｒ），２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
実施例５
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾオキサゾール
５−クロロ−７−ヒドロキシメチル−６−メチルベンゾオキサゾール（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（４６ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１１（２Ｈ，ｂｒ），３．２２（２Ｈ，ｂｒ），３．３３（１Ｈ，ｂｒ），３．４４（２Ｈ，ｂｒ），３．７７（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），９．１８（ｂｒ）．
実施例６
７−アセトアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
参考例３の化合物（７−アセトアミノ−５−クロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール、２９２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（４８２ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１７３ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋）．
実施例７
７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
参考例５の化合物（７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール、１．１５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（１．９１ｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），１．９６（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６５（０．８Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋＋１）．
実施例８
７−アミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール塩酸塩
実施例７の化合物（７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール、０．６８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に５Ｎ塩酸１０ｍｌを加え、５℃にて１時間反応させた。過剰の塩酸と水分を減圧濃縮により留去したのち残さをエタノールに懸濁させ析出物をろ取・乾燥することにより標題の化合物（０．４５ｇ）を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１４（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋）．
実施例９
５，７−ジクロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
参考例８の化合物（５，７−ジクロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール、０．１７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（０．８９ｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（０．１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
実施例１０
５，７−ジクロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール
参考例６の化合物（５，７−ジクロロ−２−メルカプト−６−メチルベンゾオキサゾール、９０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（１１５ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ．ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６，７−ジメチルベンゾオキサゾール
参考例７の化合物（５−クロロ−２−メルカプト−６，７−ジメチルベンゾオキサゾール、１００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（１４１ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１０３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２
７−（ベンジルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
（ａ）［７−アミノ−５−クロロ−２−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルホモピペラジニル］ベンゾオキサゾール
実施例７の化合物［７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール、０．２ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解後、トリエチルアミン（０．１５３ｍｌ）を添加し５℃にてクロロぎ酸ベンジル（０．０９４ｍｌ）を加えた。約３時間撹拌した後反応液に飽和重曹水（３ｍｌ）を加え反応を停止した。この溶液をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し分液操作を行った。水層部をジエチルエーテル（１０ｍｌ）にて抽出し、この抽出液と先の有機層をあわせた溶液に水（１０ｍｌ）を加え、５Ｎ塩酸を加えて液性を強酸性とした。分液操作により水層部をとりだし、これに新たにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え次いで５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて液性を塩基性とした。この有機層部を飽和食塩水（２０ｍｌ）により洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し減圧濃縮を行うことにより標題の化合物（２８２ｍｇ）を得た。
（ｂ）７−（ベンジルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
実施例１２（ａ）の化合物［７−アミノ−５−クロロ−２−［１−（４−ベンジルオキシカルボニル）ホモピペラジニル］ベンゾオキサゾール、４７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ｝の１、２−ジクロロエタン溶液（２ｍｌ）に酢酸（０．０６７ｍｌ）を加え氷冷下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ）を加えた。約３時間撹拌後飽和重曹水を加えて反応を停止し酢酸エチルで希釈した。この有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮により溶媒を留去して粗生成物（５５ｍｇ）を油状物として得た。この油状物を塩化メチレン（２ｍｌ）へ溶解し、０℃にて市販の１Ｍ三塩化ホウ素／塩化メチレン溶液（０．２６ｍｌ）を加えそのまま３時間撹拌した。次いで飽和重曹水を用いて反応を停止し酢酸エチルで希釈、有機層を水で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を減圧留去することにより表題の化合物を粗生成物として得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５：１ｖ／ｖ）にて精製して標題の化合物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ）６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋＋１）．
実施例１３
５−クロロ−７−エチルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
実施例８の化合物（７−アセトアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピベラジニル）ベンゾオキサゾール、２３ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）へ溶解し、０℃にてリチウムアルミニウムヒドリド（１３ｍｇ）を加えてそのまま約３時間撹拌した。水（１ｍｌ）にて反応を停止した後、この溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ減圧濃縮により溶媒を留去することにより、標題の化合物（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋＋１）．
実施例１４
５−クロロ−７−メタンスルホニルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
（ａ）７−アミノ−５−クロロ−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジニル］ベンゾオキサゾール
実施例８の化合物（７−アミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール、０．１２ｇ］を塩化メチレン（１２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）を添加した。この溶液を氷冷し、二炭酸ジｔｅｒｔブチル（０．１７０ｍｌ）を加え、約３時間撹拌した。飽和重曹水（５ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ）により希釈した。この有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、得られる有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後減圧濃縮を行い溶媒を留去し、標題の化合物（０．２７２ｇ）を灰黒色の油状物として得た。
（ｂ）５−クロロ−７−メタンスルホニルアミノ−２−（１−ホモピペラジニルベンゾオキサゾール塩酸
実施例１４（ａ）の化合物｛７−アミノ−５−クロロ−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジニル］ベンゾオキサゾール、４５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ｝を塩化メチレン（２ｍｌ）へ溶解し、０℃にてトリエチルアミン（０．０５２ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０１ｍｌ）を順次添加した。そのまま３時間撹拌したのち飽和重曹水を用いて反応を停止させた。反応液は酢酸エチルを用いて希釈し有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、析出する固体をろ取することにより標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２２（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋＋１）．
実施例１５
７−ベンゾイルアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール塩酸塩
実施例１４（ａ）の化合物｛７−アミノ−５−クロロ−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジニル］ベンゾオキサゾール、４８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ｝を塩化メチレン（２ｍｌ）へ溶解し、０℃にてトリエチルアミン（０．０５６ｍｌ）、ベンゾイルクロリド（０．０３１ｍｌ）を順次添加した。そのまま３時間撹拌したのち飽和重曹水を用いて反応を停止させた。反応液は酢酸エチルを用いて希釈しその有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、析出する固体をろ取することにより標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２８（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｌ＝２．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋＋１）．
実施例１６
５−クロロ−７−イソブチリルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール塩酸塩
実施例１４（ａ）の化合物｛７−アミノ−５−クロロ−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジニル］ベンゾオキサゾール、５８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ｝を塩化メチレン（２ｍｌ）へ溶解し、０℃にてトリエチルアミン（０．０６７ｍｌ）、イソ酪酸クロリド（０．０１３ｍｌ）を順次添加した。そのまま３時間撹拌したのち飽和重曹水を用いて反応を停止させた。反応液は酢酸エチルを用いて希釈しその有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、析出する固体をろ取することにより標題の化合物（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ）３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋＋１）．
製剤例１
錠剤の調製 実施例１の化合物の塩酸塩（３．０ｇ）、乳糖（８３．０ｇ）、カルボキシメチルスターチナトリウム（１０．０ｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３．０ｇ）を混合し、精製水（６．０ｇ）を加えて混和することで造粒、乾燥、整粒篩過し、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム（１．０ｇ）を加えて混和した後これを１００ｍｇ打錠することで、１錠当たり３．０ｍｇの実施例１の化合物の塩酸塩を含有する錠剤を得た。
製剤例２
顆粒剤の調製 実施例１の化合物の硫酸塩（５．０ｇ）、乳糖（７５９．５ｇ）、エリスリトール（２００．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３０．０ｇ）を混合し、精製水（７０．０ｇ）を加えて混和することで造粒、乾燥、整粒篩過し、ステアリン酸マグネシウム（５．０ｇ）及び香料（０．５ｇ）を加えて混和することで、１．０ｇ当たり５．０ｍｇの実施例１の化合物の硫酸塩を含有する顆粒剤を得た。
製剤例３
注射剤の調製 実施例１の化合物の塩酸塩（６０．０ｍｇ）を目局注射用蒸留水（９０ｍ
Ｌ）中に溶解させ、さらに日局注射用蒸留水を加えて１００．０ｍＬに定容した。得られた溶液を常法により濾過、バイアル充填（５．０ｍＬずつ）、凍結乾燥の各工程を経て密封し、１バイアル当たり３．０ｍｇの実施例１の化合物の塩酸塩を含有する注射用製剤を得た。本製剤は、用時日局生理食塩液（５．０ｍＬ）や日局ブドウ糖注射液（５％、５．０ｍＬ）などに溶解させ、得られた溶液を直接静脈内または皮下等に投与することが可能であり、または、得られた溶液を別途用いる点滴用の注射液内に混合して投与することも可能である。
製剤例４
坐剤剤の調製 実施例１の化合物のメタンスルホン酸塩（１５０．０ｍｇ）を融解させた油脂性坐剤基剤（ウィテプゾールＨ１５、４９９．８５ｇ）と熱時混和し、鋳型に充填（１．０ｇ）した後冷却することにより、１個当たり３．０ｍｇの実施例１の化合物のメタンスルホン酸塩を含有する坐剤を得た。
試験例１
５−ＨＴ３受容体活性作用試験 本発明によるベンゾオキサゾール化合物のうち代表的化合物、特開平６−３４５７４４号記載の化合物である２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ａ）及び特開平１０−２９９８７号記載の化合物である５，７−ジメチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｂ）、５，７−ジメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｃ）、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｄ）、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｅ）及び本発明記載の参考例３の化合物５−クロロ−７−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｆ）のセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用、セロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用を以下の方法により測定し、結果を表１に示した。
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（５００ｇ〜８００ｇ）の回腸より、約２０ｍｍの縦走筋標本を作成した。マグヌス管内に約０．５ｇの静止張力で懸垂し、等尺性に収縮反応を測定した。予め０．３μＭの５−ＨＴで１時間処理を２回行い、５−ＨＴ４受容体を脱感作した標本に０．１〜３０μＭの濃度で５−ＨＴを与えることにより、５−ＨＴ３受容体を介した濃度依存的な収縮反応を観察したところ、１０μＭで最大反応を示した。５−ＨＴ３受容体活性作用の指標であるｉ．ａ．は５−ＨＴ１０μＭで得られる最大収縮反応を１としたときの、各化合物による最大反応の割合で示した。５−ＨＴ３受容体との結合の強さの指標であるｐＤ２は化合物の最大収縮反応の５０％を得られる濃度（モル濃度）の負対数値で表した。また、各化合物の５−ＨＴ３受容体に対する拮抗作用は、各化合物未処理時の標本に５−ＨＴ１０μＭを与えることにより得られる収縮に対する、化合物１０μＭを予め処理した標本に５−ＨＴ１０μＭを与えることにより得られる収縮の比により、抑制率を求めた。
【表１】
試験例２
ラット拘束ストレス下の下痢抑制作用 本発明記載の実施例１の（ｂ）の化合物、特開平１０−２９９８７号記載の化合物である５，７−ジメチル２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｃ）の塩酸塩、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｅ）の塩酸塩及びグラニセトロン（Ｇ）のラット拘束ストレス下の下痢抑制作用をＣ．Ｌ．Ｗｉｌｌｉａｍｓらの方法［ＧＡＳＴＲＯＥＮＴＥＲＯＬＯＧＹ，９４，６１１−６２１（１９８８）］にしたがって以下の様により測定し、非線形最小２乗法により解析した。その結果を表２に示した。 Ｗｉｓｔａｒ系８週齢のオスラットを試験前日の夕刻より絶食させた。各被験化合物を経口投与し、３０分後にラットの前肢、後肢をワイヤーで縛り拘束した。ラットは白色シート上、蛍光灯の下、個別ゲージに３時間放置し、肛門付近の毛が便で汚れているか便の性状が形状を保っていない場合を下痢と判定した。試験は１群８匹で実施した。
【表２】
試験例３
正常マウスの大腸輸送能に及ぼす影響 本発明記載の実施例１の（ｂ）の化合物、特開平１０−２９９８７号記載の化合物である５，７−ジメチル２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｃ）の塩酸塩、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｅ）の塩酸塩及びグラニセトロン（Ｇ）の正常マウスの大腸輸送能に及ぼす影響を以下のＰｅｎｄｌｅｔｏｎ，Ｒ．Ｇ．らの方法［ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．９，２４１−２４７，（１９８６）］にしたがって測定し、その結果を表３に示した。
約４時間絶食下ｄｄＹ系５〜７週齢の雄性マウスに被験化合物を経口投与し、３０分後に肛門より３ｃｍの結腸内に直径約３ｍｍのガラスビーズ１個を挿入した。ガラスビーズ挿入後、肛門より排出されるまでの時間（秒）を測定し、大腸輸送能の指標とした。試験は１群９〜１１匹で行い、全て無麻酔下で実施した。
【表３】
試験例４
ｉｎ ｖｉｔｒｏ系でのヒト肝における代謝活性試験 本発明記載の実施例１の（ｂ）の化合物、特開平１０−２９９８７号記載の化合物である５，７−ジメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｃ）の塩酸塩、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｄ）の塩酸塩、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｅ）の塩酸塩のヒト肝における代謝活性を下記のようにヒトＳ９画分を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ系試験により測定した。その結果を表４に示した。
ヒト肝Ｓ９画分を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ系では、次に示すＮＡＤＰＨ産生系存在下で実施した。すなわち、各成分の最終濃度を調整（当該化合物５０μｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ ６ｍｍｏｌ／Ｌ、β−ＮＡＤＰ＋１ｍｍｏｌ／Ｌ、ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｇ−６−Ｐ） １０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇ−６−Ｐ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ０．７Ｕ／ｍＬ、ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｐＨ７．４） １００ｍｍｏｌ／Ｌ、ＥＤＴＡＮａ２０．１ｍｍｏｌ／Ｌ及びヒト肝Ｓ９１ｍｇ／ｍＬ）した全量１２５μＬの反応混液を作製し、これを３７℃にて１５分間インキュベーションした後、内部標準物質を含むＮ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ１２５μＬを加え反応を停止させた。遠心分離（２，０００×ｇ、１０分）した後、上清をＨＰＬＣに供し未変化体濃度を測定した。なお代謝速度は、未変化体濃度より消失量を求め、単位タンパク量当たりの活性として示した。尚、実施例１の化合物と化合物Ｃ及びＥを測定する際には化合物Ｄを内部標準物質として用いた。化合物Ｄ測定する際には、特開平１０−２９９８７号記載の化合物である５，７−ジクロロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾールを内部標準物質とした。
【表４】
試験例５
復帰突然変異試験 本発明記載の実施例１の（ｂ）の化合物、特開平１０−２９９８７号記載の化合物である５，７−ジメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｃ）の塩酸塩、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｄ）の塩酸塩、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｅ）の塩酸塩及び本発明記載の参考例４の化合物５−クロロ−７−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｆ）の塩酸塩について、ＯＲＧＡＮＩＺＡＴＩＯＮ ＦＯＲ ＥＯＮＯＭＩＣ ＣＯ−ＯＰＥＲＡＴＩＯＮ ＡＮＤ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴのガイドライン４７１に引用されているＴ．ＭＡＴＳＵＳＩＭＡらの方法［Ｎｏｒｏｐｏｔｈ Ｋ．Ｈ．ら著（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ−Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９８０年“Ｓｈｏｒｔ−Ｔｅｒｍ Ｔｅｓｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｏｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓ”ｐｐ．２７３−２８５］に記載の方法により復帰突然変異原性試験を実施した。
その結果、本発明記載の実施例１の（ｂ）の化合物及び化合物（Ｃ）の塩酸塩、（Ｄ）の塩酸塩及び（Ｅ）の塩酸塩の復帰突然変異原性は陰性と判定された。化合物（Ｆ）の塩酸塩の復帰突然変異原性は陽性と判定された。
試験例６
毒性試験 本発明記載の実施例１の（ｂ）の化合物を蒸留水に懸濁させたものを、７週齢の雄性マウス（５匹）に経口投与した。実施例１の（ｂ）の化合物の投与量３００ｍｇ／ｋｇでは、死亡例は示さなかった。
産業上の利用可能性
本発明によるベンゾオキサゾール誘導体は、強い５−ＨＴ３受容体拮抗作用と５−ＨＴ３受容体活性作用を併せ持つ５−ＨＴ３受容体部分活性作用薬であり（試験例１参照）、拘束ストレスにより誘発された下痢に対して強い抑制効果を示した（試験例２参照）。加えて、本発明化合物は正常マウスの大腸輸送能に影響を及ぼすことがない（試験例３参照）。また、本発明化合物はヒト肝における代謝を受け難く（試験例４参照）、さらに復帰突然変異性も低い（試験例５参照）。 以上の事実より、本発明化合物を有効成分とする５−ＨＴ３受容体部分活性作用薬は過敏性腸症候群、消化管機能障害もしくは下痢の予防または治療薬として有用である。特に過敏性腸症候群のためには、 ５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール、又はその塩を含む医薬が有用である。
本発明は、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用とセロトニン５−ＨＴ３受容体部分活性作用を有するベンゾオキサゾール誘導体及びその塩に関する。また、本発明は、上記ベンゾオキサゾール誘導体又は製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含み、過敏性腸症候群、消化管機能障害、又は下痢の症状の予防及び／又は治療、並びに制吐薬として有用な医薬に関する。
背景技術
セロトニン［５−ヒドロキシトリプタミン（以下「５−ＨＴ」と略記することもある。
）］は体内の神経伝達物質であり、その受容体には７種のサブタイプ（５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７）が存在することが知られている。これらのうち、５−ＨＴ３受容体がシスプラチン等の制癌剤や放射線治療に伴う副作用としての悪心、嘔吐に関与することが明らかとなり、その５−ＨＴ３受容体拮抗薬が制吐薬として臨床に用いられている。具体的には、グラニセトロン［Ｓａｎｇｅｒ，Ｇ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５９，１１３−１２４（１９８９）］，オンダセトロン（ＧＲ３８０３２Ｆ）［Ｂｕｔｌｅｒ，Ａ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９４，３８７−４１２（１９８８）］，トリピセトロン［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｂ．Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，３１６，１３６−１３１（１９８５）］がある。さらに、最近、これらの５−ＨＴ３受容体拮抗作用を有する化合物が過敏性腸症候群等の予防及び／または治療に有効であることが報告されており［Ｇｒｅｅｎｓｈａｗ，Ａ．Ｊ．ら、Ｄｒｕｇｓ５３，２０−３９（１９９７）及びＧｒｅｅｎｓｈａｗ，Ａ．Ｊ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４，２６５−２７０（１９９３）］、現在、アロセトロン（特開平１−１５１５７８号公報）の開発が検討されている。
しかしながら、過敏性腸症候群あるいは消化管機能障害の予防及び／または治療薬として消化管に対して５−ＨＴ３受容体拮抗作用のみを有する化合物を投与した場合、下痢を抑制するものの、副作用として便秘が生じやすいという問題がある。この問題を解決する一手段として、本発明者らは、５−ＨＴ３受容体拮抗作用に加えて５−ＨＴ３受容体活性作用をも併せ持つベンゾオキサゾール誘導体を提供した（特開平１０−２９９８７号公報）。同様に５−ＨＴ３受容体拮抗作用と５−ＨＴ３受容体活性作用を併せ持つ化合物として、ＭＫＣ−７３３（特開平５−３１０７４７号公報）及びＲＳ−０５６８１２−１９８［Ｊ．Ａ．ＶａｎＨｏｏｆｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２２，２２９−２３３（１９９７）］が現在までに開示されている。
もっとも、過敏性腸症候群又は消化管機能障害の予防及び／又は治療薬として用いた場合に、強力な下痢の抑制作用を示し、副作用である便秘を回避でき、かつ生体内で比較的代謝を受け難くい化合物の報告例はなく、そのような特徴を有する化合物の提供が望まれている。
発明の開示
本発明の目的は、過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状（特に排便異常、腹痛、腹部不快感、腹鳴、おくび、むねやけ等）、又は下痢の症状の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。より具体的には、特に過敏性腸症候群のために、消化管機能調整薬として５−ＨＴ３受容体拮抗作用のみを有する化合物を投与した場合に生じる副作用である便秘を回避するために、５−ＨＴ３受容体拮抗作用に加えて５−ＨＴ３受容体活性作用をも併せ持ち、かつ生体内で比較的代謝を受け難くい医薬の有効成分として有用な化合物を提供することが本発明の目的である。
本発明者らは、５−ＨＴ３受容体拮抗作用に加えて５−ＨＴ３受容体活性作用をも併せ持つベンゾオキサゾール誘導体をすでに見いだしているが（特開平１０−２９９８７号公報）、さらに鋭意研究を続け、上記の特徴を有する下記の一般式（１）で表される化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、下記の一般式（１）で表されるベンゾオキサゾールについて５−ＨＴ３受容体活性作用の指標となるモルモット摘出回腸収縮作用、下痢の治療の指標となるラットストレス負荷による下痢の抑制作用、副作用である便秘を回避する指標となる正常マウス排便（大腸輸送能）に及ぼす影響により判定する評価実験系に加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系でのヒト肝における代謝活性試験及び安全性試験（復帰突然変異試験）の各種試験を行った結果、これらの化合物が特開平６−３４５７４４号公報にすでに開示されている化合物よりも５−ＨＴ３受容体拮抗作用と５−ＨＴ３受容体活性作用が明らかに強く、特開平１０−２９９８７号公報ですでに開示されている化合物よりもｉｎ ｖｉｖｏ試験〔下痢の抑制作用及び正常マウス排便（大腸輸送能）に及ぼす影響〕で優れており、かつ優れた代謝安定性を有することを見出した。
すなわち本発明は、下記一般式（１）：
上記発明の好ましい態様によれば、Ｒ１が塩素原子である上記一般式（１）で表される化合物又はその塩；Ｒ２が水素原子又はメチル基、好ましくは水素原子である上記一般式（１）で表される化合物又はその塩；Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、又は置換アミノ基、さらに好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、塩素原子、又はアセトアミノ基、特に好ましくは低級アルキル基、最も好ましくはメチル基である上記一般式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。 また、本発明の別の好ましい態様によれば、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ２が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、又は置換アミノ基である上記一般式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。さらに好ましくは、Ｒ１が塩素原子であり、Ｒ２が水素原子又はメチル基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、塩素原子、又はアセトアミノ基である上記一般式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。
さらに好ましい態様によれば、下記の化合物：５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メトキシベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−エチル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾオキサゾール；
７−アセトアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
７−アミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５，７−ジクロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５，７−ジクロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６，７−ジメチルベンゾオキサゾール；
７−（ベンジルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−エチルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−メタンスルホニルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
７−ベンゾイルアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；又は５−クロロ−７−イソブチリルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール、又はその塩が提供され、特に好ましい態様として、過敏性腸症候群のためには特に、５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール又はその塩が提供される。
別の観点からは、本発明により、上記一般式（１）で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの水和物及びこれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状（特に排便異常、腹痛、腹部不快感、腹鳴、おくび、むねやけ等）、又は下痢の症状の予防及び／又は治療のための医薬、並びに制吐薬などの医薬として有用である。この発明の好ましい態様によれば、上記の医薬は、上記の有効成分である物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、上記医薬の製造のための上記一般式（１）で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用が提供される。また、本発明により、過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状、又は下痢の症状の予防及び／又は治療方法であって、上記一般式（１）で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを除く哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
さらに別の観点からは、上記一般式（１）で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含むセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用薬、及び上記一般式（１）で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含むセロトニン５−ＨＴ３受容体部分活性作用薬が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、アルキル基又はアルキル部分を含む置換基のアルキル部分は直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。本明細書において「低級」という用語は、炭素数１から４個程度（アルケニル基などについては２から４個程度）を意味する。低級アルキル基又は低級アルキル部分を含む置換基のアルキル部分の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はシクロプロピルメチル基などを挙げることができる。ハロゲン原子という場合にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。
Ｒ３が示すアミノ基の置換基としては、好ましくは、直鎖状若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ２〜Ｃ４アルケニル基、直鎖状若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、又はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著［（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），１９９１年］の”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｓｉｓ”にアミン基の保護基として記載されている基よりなる群から選択される基を用いることができる。
Ｒ１としては塩素原子が好ましい。Ｒ２としては水素原子又はメチル基が好ましく、より好ましくは水素原子である。Ｒ３としては低級アルキル基が好ましく、より好ましくはメチル基である。
本発明の化合物の具体例として、例えば、５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メトキシベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−エチル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾオキサゾール；
７−アセトアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
７−アミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５，７−ジクロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５，７−ジクロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６，７−ジメチルベンゾオキサゾール；
７−（ベンジルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−エチルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−メタンスルホニルアミン−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
７−ベンゾイルアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；及び５−クロロ−７−イソブチリルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾールなどを挙げることができるが、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
好ましい化合物は、５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メトキシベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール；
５−クロロ−７−エチル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール；
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾオキサゾール；及び７−アセトアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾールなどであり、特に好ましくは過敏性腸症候群のためには、５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾールである。
本発明による式（１）で表される化合物は、遊離塩基の形のほか、酸付加塩の形態で存在することができる。塩としては、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、硫酸、硝酸、リン酸、過酸化水素酸、炭酸等の無機酸塩、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ぎ酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のアルキルスルホン酸塩、又はアリールスルホン酸塩が挙げられる。
本発明の化合物は、置換基の種類に応じて、１又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、１又は２個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、ジアステレオ異性体、それらの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。さらに、任意の結晶形の物質も本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は種々の方法によって製造されるが、以下に示す代表的な２つの方法（ａ法、ｂ法）により製造される。
ａ法：式（２）の化合物を溶媒中でホモピペラジン（３）と反応せしめることにより式（１）を得ることができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は−５０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃の範囲から選ばれ、反応時間は５分から４８時間、好ましくは３０分〜２０時間の範囲で行われる。反応を促進する目的あるいは温和な条件で反応を行う目的で、本反応に添加物（例えばトリエチルアミンなど）を加えて反応を行ってもよい。
ｂ法：式（２）の化合物を、式（４）で示される１つのアミノ基を保護したホモピペラジン（４）と溶媒中反応せしめることにより式（５）を得ることができる。アミノ基の保護基としては、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著（（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），１９９１年）の“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｓｉｓ”に記載されている保護基を用いることができる。溶媒・反応温度・反応時間・添加物についてはａ法と同様である。その後、保護基であるＲ４をしかるべき方法により除去することにより式（１）を得る。
ａ法あるいはｂ法によって製造された式（１）あるいは式（５）において、それぞれの置換基（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３）に官能基変換を施し、本発明の範囲内である別なる化合物に誘導することも可能である。
上記一般式（１）で表される化合物は、５−ＨＴ３受容体拮抗作用及び５−ＨＴ３受容体活性作用を有し、ヒト肝において代謝を受け難い利点を有する。従って、上記式（１）で表される化合物は、５−ＨＴ３受容体拮抗作用薬及び５−ＨＴ３受容体活性作用薬として、５−ＨＴ３が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として用いることができる。５−ＨＴ３が関与する疾患としては、過敏性腸症候群、消化管機能障害、頭痛、神経痛、不安症状、うつ病、精神病、シスプラチン等の制ガン剤や放射線照射に起因する嘔吐等が挙げられる。上記一般式（１）で表される化合物は、５−ＨＴ３受容体拮抗作用に加えて、５−ＨＴ３受容体活性作用を有する５−ＨＴ３受容体部分活性作用を示すため、便秘の副作用無しに、過敏性腸症候群や消化管機能障害もしくは下痢の症状を改善する予防または治療薬として、また制吐薬としても有用である。
本発明の医薬の有効成分としては、遊離形態の上記化合物及び製薬学的に許容されるその非毒性塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬は、ヒト及びヒト以外の哺乳類動物に投与することができる。本発明により、遊離形態の上記化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種又は２種以上と、１種又は２種以上の製剤用添加物とを含み、経口投与又は非経口投与のいずれかに好適な医薬組成物も提供される。
より具体的には、経口投与に適する医薬組成物として、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散在、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤、又は水剤等が挙げられ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静注、筋注及び皮下注等の注射剤、植込剤、直腸座剤、軟膏剤、硬膏剤、経皮吸収用粘着テープ剤等が挙げられる。注射剤では、必要により緩衝剤（例えば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等）、ｐＨ調整剤（例えば炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸等）、安定化剤として抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）や保存剤（例えばベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、フェノール等）を添加することができる。これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤等などの製剤用添加物を用いて常法により製造することができる。 使用可能な無毒性の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロース等が、崩壊剤としては例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カルシウム、デキストリン等が、結合剤としては例えば、ジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化油等が、着色剤としては例えばブリリアントブルー、エリスロシン、タートラジン等が挙げられる。
本発明による式（１）で表される化合物は他の治療薬と組み合わせて投与することもできる。例えば過敏性腸症候群を目的として使用する場合、オピオイド（ロベラミドやトリメプチン等）、抗コリン剤（臭化プリフィニウムや臭化チキジニウム等）、ドーパミン拮抗剤（ドンペリドンやスルピリド等）、整腸剤、抗不安剤（ベンゾジアゼピン系薬剤等）及び抗うつ剤（デシプラミン、アミトリプチンやトリミプラミン等）等と適宜併用しても良い。また消化管機能調整、胃腸運動障害、悪心及び嘔吐の治療の場合には、本発明による式（１）で表される化合物はヒスタミンＨ２受容体拮抗剤（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、スホチジン、ニザチジン及びロキサチジン等）または抗分泌剤（オメプラゾール等のＨ＋Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤）等と適宜併用投与することも可能である。
医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常組成物中、０．０５〜５０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％程度である。
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度等を考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、過敏性腸症候群もしくは消化管機能障害の予防薬または治療薬として用いられる場合は、成人１日あたり、活性成分０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは、０．０１〜５０ｍｇ／単位用量を１日１回または数回に分けて投与する。
実施例
本発明は以下の実施例で詳しく説明するが、これらは単なる実施例であって本発明を限定するものではない。さらに本発明の範囲を逸脱しない範囲で、種々の変形及び修正が可能であることは言うまでもない。
なお、実施例中のＮＭＲデータは４００ＭＨｚＮＭＲを用い、ＴＭＳを規準としたときのｄ値を示した。また、実施例で使用する原料化合物及び評価対照化合物の製法を参考例に示した。
参考例１
５−クロロ−２−メルカプト−７−メトキシベンゾオキサゾール
（ａ）４−クロロ−２−メトキシフェノール
２−メトキシフェノール（５．０ｇ）、２−アミノピリジン（０．３ｇ）及び塩化チオニル（３．２４ｍＬ）をトルエン（１００ｍＬ）中、７０℃で１９時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去して標題の化合物（６．６ｇ）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．８３（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ１５８（Ｍ＋）
（ｂ）４−クロロ−２−ニトロ−６−メトキシフェノール
４−クロロ−２−メトキシフェノール（１．７７ｇ）を酢酸（１８ｍＬ）に溶解し、別途調製した硝酸溶液（７０％の硝酸（１．８８ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）の混液）を攪拌下、氷冷にて加えた。室温にて１時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。酢酸エチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１ｖ／ｖ）にて精製して標題の化合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＴＢＳ）：ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋）
（ｃ）５−クロロ−２−メルカプト−７−メトキシベンゾオキサゾール
アルゴン気流下４−クロロ−２−ニトロ−６−メトキシフェノール（１．７７ｇ）の酢酸エチル（１７ｍＬ）溶液にプラチナ オン スルヒド カーボン（０．１８ｇ）を懸濁させる。反応系内を水素ガスに置換した後、２４時間激しく攪拌した。プラチナ オン スルヒド カーボンをセライトを用いて濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗精製物をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、二硫化炭素（１５ｍＬ）と水酸化カリウム（０．５８ｇ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（３０ｍＬ）加え濃塩酸でｐＨを４に調整した。析出した固体を瀘取し、減圧下４０℃で５時間乾燥して標題の化合物（１．８７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＴＰＳ）：ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋＋１）
参考例２
５−クロロ−７−ヒドロキシメチル−２−メルカプトベンゾオキサゾール
（ａ）５−クロロ−３−ニトロサリチル酸エチルエステル
５−クロロサリチル酸（５．０ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）に濃硫酸（２．０ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。エタノールを減圧下留去した後、得られた油状物質を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル層は水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗精製の５−クロロサリチル酸エチルエステル（５．３ｇ）を得た。これを無水酢酸（４０ｍＬ）中で、氷冷下、７０％硝酸（７．２ｍＬ、ｄ＝１．４２）で処理した。同温度で６時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、析出した結晶を瀘取した。結晶を水で洗浄後、減圧下に乾燥して標題の化合物（１．４８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）．
（ｂ）５−クロロ−７−エトキシカルボニル−２−メルカプトベンゾオキサゾール
５−クロロ−３−ニトロサリチル酸エチルエステル（１．０ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）エタノール（１０ｍＬ）の混合液に溶解し、プラチナ オン スルヒド カーボン（１００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、２０時間激しく攪拌した。プラチナ オン スルヒド カーボンをセライトを用いて濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた反応生成物の二硫化炭素（３０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（３３８ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を加え、７０℃にて５時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテルを加え、０．５Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐＨを９．０にあわせて抽出した。分離した水層は再度ジエチルエーテルで洗浄後、１．０Ｎ塩酸にてｐＨを５．０として酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標題化合物（９８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋）．
（ｃ）５−クロロ−７−ヒドロキシメチル−２−メルカプトベンゾオキサゾール
５−クロロ−７−エトキシカルボニル−２−メルカプトベンゾオキサゾール（２８０ｍ
ｇ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、リチウムテトラヒドリドボラン（１００ｍｇ）を加えて３５℃で２時間攪拌した。反応液にメタノールと１Ｎ塩酸を加えて、揮発成分を減圧下留去した。この操作を３回繰り返した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：２０）で精製し、標題の化合物（１６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．６４（２Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），１４．０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋）
参考例３
７−アセトアミノ−５−クロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール
（ａ）２−アセトアミノ−４−クロロフェノール
２−アセトアミノ−４−クロロフェノール（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１２ｍＬ）に氷冷攪拌下に、トリエチルアミン（３．８９ｍＬ）及び無水酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、減圧留去により溶媒とトリエチルアミンを留去する。得られた反応混合物をジエチルエーテルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題の化合物（２．６ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（ｂ）２−アセトアミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール
２−アセトアミノ−４−クロロフェノール（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（９０ｍＬ）溶液に氷冷下、７０％硝酸（０．３８ｍＬ、ｄ＝１．４２）を攪拌下に加えた。２時間攪拌した後に水（１００ｍＬ）を加え、更に１時間攪拌した。ジエチルエーテルを加えて抽出し、水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１ｖ／ｖ）にて精製して標題の化合物（０．３８ｇ、３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋）．
（ｃ）７−アセトアミノ−５−クロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール
アルゴン気流下、２−アセトアミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合溶液にプラチナ オン スルヒド カーボン（０．１ｇ）を懸濁させる。反応系内を水素ガスに置換した後、２４時間激しく攪拌した。プラチナ オン スルヒド カーボンをセライトを用いて濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をエタノール（５．４ｍＬ）に溶解し、二硫化炭素（５．４ｍＬ）と水酸化カリウム（０．２９ｇ）を加えて、６０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、揮発成分を減圧留去し、得られた反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、標題の化合物（１０４ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋）．
参考例４
５−クロロ−７−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール
ピペラジン（４．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）を５−クロロ−２−メルカプト−７−メチルベンゾオキサゾール（５．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）の懸濁液に攪拌下加えた。加熱還流下７時間攪拌し、冷却後、反応液を酢酸エチル（４５ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の混合物に加えた。５Ｎ塩酸を徐々に加えてｐＨを７．５とした。分離した有機層を水（８０ｍＬ）で洗浄した後、再び水（８０ｍＬ）を加えて５Ｎ塩酸にてｐＨを１〜１．５とし、分液操作にて有機層を除いた。残った水層は、酢酸エチルを加えた後に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８．０として抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標題の化合物（４．３ｇ）を得た。尚、本化合物は酢酸エチル中、４Ｎ塩酸−酢酸エチルで処理することにより５−クロロ−７−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾールの塩酸塩としてもよい。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３（１Ｈ，ｂｒ），２．３７（３Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋＋１）．
参考例５
７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−メルプトベンゾオキサゾール
（ａ）４−クロロ−２，６−ジニトロフェノール
４−クロロ−２−ニトロフェノール（４ｇ、２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１００ｍｌ）溶液を−２５℃に冷却し、ニトロニウムテトラフルオロボレート粉末（４．９ｇ）を徐々に加えた。−１０℃まで昇温しながら２時間撹拌した後、水１０ｍｌを加え反応を停止した。減圧濃縮によりアセトニトリルを留去し残さをジエチルエーテルで希釈した。このエーテル層を水をもちいて洗浄した後、飽和食塩水で２度洗浄し無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧濃縮により溶媒を留去すると標題の化合物（５．１ｇ）が黄色の板状晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（２Ｈ、ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋）．
（ｂ）２−アミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール
参考例５（ａ）の化合物（４−クロロ−２，６−ジニトロフェノール、５．１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０６ｍｌ）へ溶解し５Ｎ塩酸（２８．４ｍｌ）を加えた後、２５℃にて塩化第一スズ水和物（１６ｇ）を徐々に加えた。１５分撹拌後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残さをｎ−ヘキサンで希釈した。この溶液を水により二度洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により溶媒を留去し標題の化合物（２ｇ）を赤褐色の粉体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋）．
（ｃ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−６−ニロフェノール
参考例５（ｂ）の化合物（２−アミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール、０．３７６ｇ）を１、２−ジクロロエタン（１２ｍｌ）へ溶解後、トリエチルアミン（３ｍｌ）、二炭酸ジｔｅｒｔブチル（２ｍｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０７ｇ）を加えた。加熱還流下３時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を加えて反応を停止し、ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）で希釈、有機層を水２０ｍｌで洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮により溶媒を留去し油状の粗生成物（１．２ｇ）を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：９５）にて精製することにより標題の化合物（０．４５ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋−１）．
（ｄ）７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール
参考例５（ｃ）の化合物（２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−６−ニトロフェノール、１．０ｇ）を無水エタノール（２０ｍｌ）へ溶解し、不活性ガス気流下にてプラチナ オン スルヒド カーボン（０．１ｇ）を懸濁させた。２０℃にて雰囲気を水素ガスへ置換し約２時間撹拌した。反応終了後セライトを用いて速やかに触媒をロ別した。ろ液に二硫化炭素（１０ｍｌ）、水酸化カリウム（０．９７ｇ）を添加し、６０℃にて約２時間撹拌した。反応液は室温まで冷却後、減圧濃縮により溶媒を留去し残さを水（２０ｍｌ）に溶解した。この水溶液に１Ｎ塩酸を少量ずつ加え、ｐＨを７．０に調整した際に析出する固体をろ取し、減圧乾燥することにより標題の化合物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
参考例６
５，７−ジクロロ−２−メルカプト−６−メチルベンゾオキサゾール（ａ）２，４−ジクロロ−３−メチル−６−ニトロフェノール
１，４−ジクロロ−３−メチルフェノール（５ｇ）を酢酸（１２．５ｍｌ）へ溶解し、この溶液に濃硫酸（ｄ＝１．８６、５０ｍｌ）を加える。氷冷下にて混酸（７０％硝酸２．５ｍｌ＋濃硫酸１０ｍｌ）を３０分以上の時間をかけて徐々に加えたのち室温まで昇温し、そのまま約２時間撹拌した。この反応液を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、析出した固体をろ取、乾燥することにより標題の化合物（５．２２ｇ）を赤黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（２Ｈ、ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋）．
（ｂ）５，７−ジクロロ−２−メルカプト−６−メチルベンゾオキサゾール
参考例６（ａ）の化合物（２，４−ジクロロ−３−メチル−６−ニトロフェノール、２．１ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）の混液に溶解し、不活性ガス気流下、プラチナ オン スルヒド カーボン（０．２ｇ）を懸濁させた。２５℃にて雰囲気を水素ガスへ置換し、そのまま約２０時間反応させた。反応液よりプラチナ触媒をろ別した後、ろ液へ無水エタノール（４０ｍｌ）、二硫化炭素（２０ｍｌ）を加えた後、水酸化カリウム（０．６ｇ）を添加し、６０℃にて８時間反応させた。反応液は室温まで冷却した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残さを水（２０ｍｌ）に溶解した。この水溶液に塩酸を加え、液性を弱酸性（ｐＨ＝４）とした。析出物をろ取し減圧乾燥することにより標題の化合物（０．７３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（３Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋−１）．
参考例７
５−クロロ−２−メルカプト−６、７−ジメチルベンゾオキサゾール
（ａ）４−クロロ−２，３−ジメチル−６−ニトロフェノール
２，３−キシレノール（５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）へ溶解し２−アミノピリジン（０．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら室温にて塩化チオニル（３．３ｍｌ）を加え、つづいて７０℃にて１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮にて過剰の試剤と溶媒を留去し油状の物質を得た。このものを酢酸（１２．５ｍｌ）へ溶解した後、濃硫酸（５０ｍｌ）を加え、室温にて混酸（７０％硝酸２．５ｍｌ＋濃硫酸１０ｍｌ）を３０分以上要して滴下した。そのまま２時間撹拌を続けた後、氷水（５００ｍｌ）に注ぎ入れ、析出物をろ取、乾燥して粗生成物（３．８ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ｖ／ｖ）にて精製し標題の化合物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ、ｓ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋）、２０３（Ｍ＋＋２）．
（ｂ）５−クロロ−２−メルカプト−６，７−ジメチルベンゾオキサゾール
参考例７（ａ）の化合物（４−クロロ−２，３−ジメチル−６−ニトロフェノール、１．５１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）、酢酸エチル（２５ｍｌ）の混液に溶解し、不活性ガス気流下プラチナ オン スルヒド カーボン（０．１５ｇ）を懸濁させた。次いで雰囲気を水素ガスへ置換しそのまま３時間撹拌した。プラチナ触媒をろ別して得られる溶液に無水エタノール（４０ｍｌ）と二硫化炭素（２０ｍｌ）を加え、水酸化カリウム（１．２４ｇ）を添加した後、６０℃にて４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮により溶媒を留去し残さを適当量の酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。この溶液の水層部を取り出し、濃塩酸にて液性を弱酸性（ｐＨ＝４）に調整した。析出物をろ取し減圧乾燥することにより標題の化合物１．０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋）、２１５（Ｍ＋＋２）．
参考例８
５，７−ジクロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール
４，６−ジクロロ−２−ニトロフェノール（５ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）と酢酸エ
チル（１００ｍｌ）の混液に溶解し、不活性ガス気流下、プラチナ オン スルヒド カーボン（０．５ｇ）を懸濁させた。２０℃にて雰囲気を水素ガスに置換し、そのまま約４時間撹拌した。プラチナ触媒を反応液よりろ別し、ろ液に無水エタノール（１００ｍｌ）、二硫化炭素（５０ｍｌ）、水酸化カリウム（１．６ｇ）を順次加えた後、６０℃にて約１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後減圧濃縮により溶媒を留去し、得られる残さを適当量の酢酸エチルと水で希釈した。この溶液の水層部を濃塩酸を用いてｐＨ＝５に液性を調整した。析出物をろ取し減圧乾燥することにより、標題の化合物（４．７ｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ）．
実施例１
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール及びその塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩の調整
（ａ）５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール
窒素雰囲気下、５−クロロ−２−メルカプト−７−メチルベンゾオキサゾール（７０ｇ、３５ｍｏｌ）のトルエン（１．４Ｌ）の懸濁液に攪拌下、ホモピペラジン（７０ｇ、０．３５ｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル（０．７Ｌ）と水（０．７Ｌ）の混合液に投入し、攪拌下６Ｎ塩酸（５５ｍＬ）を滴下してｐＨを７．５とした。分離した有機層は水（１．２Ｌ）にて洗浄した。残った有機層に水（１．２Ｌ）を加えた後、攪拌下６Ｎ塩酸を滴下してｐＨを１〜１．５とした。分離した水層に酢酸エチル（１．４Ｌ）を加え、続いて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）を攪拌下加えてｐＨを８．０とした。分離した有機層を水（１．４Ｌ）にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標題の化合物を粗生成物（５９ｇ）として得た。この粗生成物の酢酸エチル（１．２Ｌ）溶液に活性炭（１．５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、活性炭を瀘去し溶媒を減圧下留去した。得られた固体にアセトニトリル（１７７ｍＬ）を加え６０℃に加温して攪拌、溶解する。均一になった溶液を１時間かけて室温まで放冷し、その後さらに５℃まで冷却する。析出した結晶を濾取し４０℃で減圧下４時間乾燥して、標題の化合物（３４ｇ）を得た。
ｍｐ：９３−９４℃１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（１Ｈ，ｓ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．７１（４Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
元素分析値：測定値（％）Ｃ，５８．５；Ｈ，６．１；Ｎ，１５．７Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３ＯＣｌとしての計算値（％）Ｃ，５８．７；Ｈ，６．１；Ｎ，１５．８
（ｂ）５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール塩酸塩
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール（１２ｇ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、室温にて攪拌しながら４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１６．９ｍＬ）（国産化学社）を滴下する。滴下後、氷冷して３０分間攪拌し、生じた無色沈殿を濾取した。減圧下、３５℃にて４時間乾燥して標題の化合物（１４．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ）．
（ｃ）５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール硫酸塩
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール（２．５ｇ）の酢酸エチル（７５ｍＬ）溶液に、別途調製した硫酸−メタノール溶液［９５％硫酸（０．５３ｍＬ）にメタノールを加えて全量を１２．５ｍＬに調製した］を室温にて攪拌しながら滴下した。氷冷して１時間攪拌し、生じた無色沈殿を濾取した。減圧下、３５℃にて５時間乾燥して標題の化合物（３．３ｇ）を得た。
［実施例１（ｃ）別法１］
実施例１（ａ）の化合物［５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール、２９００ｇ）を１Ｎ硫酸（５．８Ｌ）へ溶解し、この水溶液へエタノール（１４５Ｌ）、酢酸エチル（９９Ｌ）を順次加えた。５℃にて一晩撹拌した後、析出物をろ取し４０℃にて約６時間真空乾燥すると標題の化合物（３２００ｇ）を白色の結晶として得た。
［実施例１（ｃ）別法２］
実施例１（ａ）の操作において得られる５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール（８２４ｇ）を含有する反応祖生成物の酢酸エチル溶液（１３．４Ｌ）にエタノール（２０Ｌ）を加え次いで２Ｎ硫酸水溶液（２．９８Ｌ）を添加した。この溶液に酢酸エチル（６．６Ｌ）を加え、５℃にて一晩撹拌した。析出物をろ取し、４０℃にて真空乾燥することにより標題の化合物（１０１０ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１９（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値：測定値（％）Ｃ，４０．５；Ｈ，５．５；Ｎ，１０．５Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ５Ｓ１Ｃｌ１としての計算値（％）Ｃ，４２．９２；Ｈ，４．９９；Ｎ，１１．５５
（ｄ）５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾールメタンスルホン酸
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール（２．５ｇ）の酢酸エチル（７５ｍＬ）溶液に、別途調製したメタンスルホン酸−メタノール溶液［スタンスルホン酸（０．６１ｍＬ）にメタノールを加えて全量を１２．５ｍＬに調製した］を室温にて攪拌しながら滴下する。滴下後室温にて１時間、更に氷冷して１時間攪拌し、生じた無色沈殿を濾取した。減圧下、４０℃にて５時間乾燥して標題の化合物（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ）．
実施例２
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メトキシベンゾオキサゾール
５−クロロ−２−メルカプト−７−メトキシベンゾオキサゾール（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（２３２ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｂｒ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｍ），３．７９（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＴＳＰ）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋＋１）．
実施例３
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール
５−クロロ−２−メルカプト−６−メチルベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（２００ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＴＳＰ）：ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋＋１）．
実施例４
５−クロロ−７−エチル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
５−クロロ−７−エチル−２−メルカプトベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（１８８ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｂｒ），２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
実施例５
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾオキサゾール
５−クロロ−７−ヒドロキシメチル−６−メチルベンゾオキサゾール（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（４６ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１１（２Ｈ，ｂｒ），３．２２（２Ｈ，ｂｒ），３．３３（１Ｈ，ｂｒ），３．４４（２Ｈ，ｂｒ），３．７７（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），９．１８（ｂｒ）．
実施例６
７−アセトアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
参考例３の化合物（７−アセトアミノ−５−クロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール、２９２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（４８２ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１７３ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋）．
実施例７
７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
参考例５の化合物（７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール、１．１５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（１．９１ｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），１．９６（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６５（０．８Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋＋１）．
実施例８
７−アミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール塩酸塩
実施例７の化合物（７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール、０．６８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に５Ｎ塩酸１０ｍｌを加え、５℃にて１時間反応させた。過剰の塩酸と水分を減圧濃縮により留去したのち残さをエタノールに懸濁させ析出物をろ取・乾燥することにより標題の化合物（０．４５ｇ）を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１４（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋）．
実施例９
５，７−ジクロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
参考例８の化合物（５，７−ジクロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール、０．１７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（０．８９ｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（０．１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
実施例１０
５，７−ジクロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６−メチルベンゾオキサゾール
参考例６の化合物（５，７−ジクロロ−２−メルカプト−６−メチルベンゾオキサゾール、９０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（１１５ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ．ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１
５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−６，７−ジメチルベンゾオキサゾール
参考例７の化合物（５−クロロ−２−メルカプト−６，７−ジメチルベンゾオキサゾール、１００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（１４１ｍｇ）より、実施例１の（ａ）と同様にして標題の化合物（１０３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２
７−（ベンジルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
（ａ）［７−アミノ−５−クロロ−２−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルホモピペラジニル］ベンゾオキサゾール
実施例７の化合物［７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール、０．２ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解後、トリエチルアミン（０．１５３ｍｌ）を添加し５℃にてクロロぎ酸ベンジル（０．０９４ｍｌ）を加えた。約３時間撹拌した後反応液に飽和重曹水（３ｍｌ）を加え反応を停止した。この溶液をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し分液操作を行った。水層部をジエチルエーテル（１０ｍｌ）にて抽出し、この抽出液と先の有機層をあわせた溶液に水（１０ｍｌ）を加え、５Ｎ塩酸を加えて液性を強酸性とした。分液操作により水層部をとりだし、これに新たにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え次いで５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて液性を塩基性とした。この有機層部を飽和食塩水（２０ｍｌ）により洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し減圧濃縮を行うことにより標題の化合物（２８２ｍｇ）を得た。
（ｂ）７−（ベンジルアミノ）−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
実施例１２（ａ）の化合物［７−アミノ−５−クロロ−２−［１−（４−ベンジルオキシカルボニル）ホモピペラジニル］ベンゾオキサゾール、４７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ｝の１、２−ジクロロエタン溶液（２ｍｌ）に酢酸（０．０６７ｍｌ）を加え氷冷下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ）を加えた。約３時間撹拌後飽和重曹水を加えて反応を停止し酢酸エチルで希釈した。この有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮により溶媒を留去して粗生成物（５５ｍｇ）を油状物として得た。この油状物を塩化メチレン（２ｍｌ）へ溶解し、０℃にて市販の１Ｍ三塩化ホウ素／塩化メチレン溶液（０．２６ｍｌ）を加えそのまま３時間撹拌した。次いで飽和重曹水を用いて反応を停止し酢酸エチルで希釈、有機層を水で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を減圧留去することにより表題の化合物を粗生成物として得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５：１ｖ／ｖ）にて精製して標題の化合物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ）６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋＋１）．
実施例１３
５−クロロ−７−エチルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
実施例８の化合物（７−アセトアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピベラジニル）ベンゾオキサゾール、２３ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）へ溶解し、０℃にてリチウムアルミニウムヒドリド（１３ｍｇ）を加えてそのまま約３時間撹拌した。水（１ｍｌ）にて反応を停止した後、この溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ減圧濃縮により溶媒を留去することにより、標題の化合物（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋＋１）．
実施例１４
５−クロロ−７−メタンスルホニルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール
（ａ）７−アミノ−５−クロロ−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジニル］ベンゾオキサゾール
実施例８の化合物（７−アミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール、０．１２ｇ］を塩化メチレン（１２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）を添加した。この溶液を氷冷し、二炭酸ジｔｅｒｔブチル（０．１７０ｍｌ）を加え、約３時間撹拌した。飽和重曹水（５ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ）により希釈した。この有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、得られる有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後減圧濃縮を行い溶媒を留去し、標題の化合物（０．２７２ｇ）を灰黒色の油状物として得た。
（ｂ）５−クロロ−７−メタンスルホニルアミノ−２−（１−ホモピペラジニルベンゾオキサゾール塩酸
実施例１４（ａ）の化合物｛７−アミノ−５−クロロ−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジニル］ベンゾオキサゾール、４５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ｝を塩化メチレン（２ｍｌ）へ溶解し、０℃にてトリエチルアミン（０．０５２ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０１ｍｌ）を順次添加した。そのまま３時間撹拌したのち飽和重曹水を用いて反応を停止させた。反応液は酢酸エチルを用いて希釈し有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、析出する固体をろ取することにより標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２２（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋＋１）．
実施例１５
７−ベンゾイルアミノ−５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール塩酸塩
実施例１４（ａ）の化合物｛７−アミノ−５−クロロ−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジニル］ベンゾオキサゾール、４８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ｝を塩化メチレン（２ｍｌ）へ溶解し、０℃にてトリエチルアミン（０．０５６ｍｌ）、ベンゾイルクロリド（０．０３１ｍｌ）を順次添加した。そのまま３時間撹拌したのち飽和重曹水を用いて反応を停止させた。反応液は酢酸エチルを用いて希釈しその有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、析出する固体をろ取することにより標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２８（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｌ＝２．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋＋１）．
実施例１６
５−クロロ−７−イソブチリルアミノ−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール塩酸塩
実施例１４（ａ）の化合物｛７−アミノ−５−クロロ−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジニル］ベンゾオキサゾール、５８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ｝を塩化メチレン（２ｍｌ）へ溶解し、０℃にてトリエチルアミン（０．０６７ｍｌ）、イソ酪酸クロリド（０．０１３ｍｌ）を順次添加した。そのまま３時間撹拌したのち飽和重曹水を用いて反応を停止させた。反応液は酢酸エチルを用いて希釈しその有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、析出する固体をろ取することにより標題の化合物（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ）３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋＋１）．
製剤例１
錠剤の調製 実施例１の化合物の塩酸塩（３．０ｇ）、乳糖（８３．０ｇ）、カルボキシメチルスターチナトリウム（１０．０ｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３．０ｇ）を混合し、精製水（６．０ｇ）を加えて混和することで造粒、乾燥、整粒篩過し、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム（１．０ｇ）を加えて混和した後これを１００ｍｇ打錠することで、１錠当たり３．０ｍｇの実施例１の化合物の塩酸塩を含有する錠剤を得た。
製剤例２
顆粒剤の調製 実施例１の化合物の硫酸塩（５．０ｇ）、乳糖（７５９．５ｇ）、エリスリトール（２００．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３０．０ｇ）を混合し、精製水（７０．０ｇ）を加えて混和することで造粒、乾燥、整粒篩過し、ステアリン酸マグネシウム（５．０ｇ）及び香料（０．５ｇ）を加えて混和することで、１．０ｇ当たり５．０ｍｇの実施例１の化合物の硫酸塩を含有する顆粒剤を得た。
製剤例３
注射剤の調製 実施例１の化合物の塩酸塩（６０．０ｍｇ）を目局注射用蒸留水（９０ｍ
Ｌ）中に溶解させ、さらに日局注射用蒸留水を加えて１００．０ｍＬに定容した。得られた溶液を常法により濾過、バイアル充填（５．０ｍＬずつ）、凍結乾燥の各工程を経て密封し、１バイアル当たり３．０ｍｇの実施例１の化合物の塩酸塩を含有する注射用製剤を得た。本製剤は、用時日局生理食塩液（５．０ｍＬ）や日局ブドウ糖注射液（５％、５．０ｍＬ）などに溶解させ、得られた溶液を直接静脈内または皮下等に投与することが可能であり、または、得られた溶液を別途用いる点滴用の注射液内に混合して投与することも可能である。
製剤例４
坐剤剤の調製 実施例１の化合物のメタンスルホン酸塩（１５０．０ｍｇ）を融解させた油脂性坐剤基剤（ウィテプゾールＨ１５、４９９．８５ｇ）と熱時混和し、鋳型に充填（１．０ｇ）した後冷却することにより、１個当たり３．０ｍｇの実施例１の化合物のメタンスルホン酸塩を含有する坐剤を得た。
試験例１
５−ＨＴ３受容体活性作用試験 本発明によるベンゾオキサゾール化合物のうち代表的化合物、特開平６−３４５７４４号記載の化合物である２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ａ）及び特開平１０−２９９８７号記載の化合物である５，７−ジメチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｂ）、５，７−ジメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｃ）、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｄ）、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｅ）及び本発明記載の参考例３の化合物５−クロロ−７−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｆ）のセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用、セロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用を以下の方法により測定し、結果を表１に示した。
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（５００ｇ〜８００ｇ）の回腸より、約２０ｍｍの縦走筋標本を作成した。マグヌス管内に約０．５ｇの静止張力で懸垂し、等尺性に収縮反応を測定した。予め０．３μＭの５−ＨＴで１時間処理を２回行い、５−ＨＴ４受容体を脱感作した標本に０．１〜３０μＭの濃度で５−ＨＴを与えることにより、５−ＨＴ３受容体を介した濃度依存的な収縮反応を観察したところ、１０μＭで最大反応を示した。５−ＨＴ３受容体活性作用の指標であるｉ．ａ．は５−ＨＴ１０μＭで得られる最大収縮反応を１としたときの、各化合物による最大反応の割合で示した。５−ＨＴ３受容体との結合の強さの指標であるｐＤ２は化合物の最大収縮反応の５０％を得られる濃度（モル濃度）の負対数値で表した。また、各化合物の５−ＨＴ３受容体に対する拮抗作用は、各化合物未処理時の標本に５−ＨＴ１０μＭを与えることにより得られる収縮に対する、化合物１０μＭを予め処理した標本に５−ＨＴ１０μＭを与えることにより得られる収縮の比により、抑制率を求めた。
【表１】
ラット拘束ストレス下の下痢抑制作用 本発明記載の実施例１の（ｂ）の化合物、特開平１０−２９９８７号記載の化合物である５，７−ジメチル２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｃ）の塩酸塩、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｅ）の塩酸塩及びグラニセトロン（Ｇ）のラット拘束ストレス下の下痢抑制作用をＣ．Ｌ．Ｗｉｌｌｉａｍｓらの方法［ＧＡＳＴＲＯＥＮＴＥＲＯＬＯＧＹ，９４，６１１−６２１（１９８８）］にしたがって以下の様により測定し、非線形最小２乗法により解析した。その結果を表２に示した。 Ｗｉｓｔａｒ系８週齢のオスラットを試験前日の夕刻より絶食させた。各被験化合物を経口投与し、３０分後にラットの前肢、後肢をワイヤーで縛り拘束した。ラットは白色シート上、蛍光灯の下、個別ゲージに３時間放置し、肛門付近の毛が便で汚れているか便の性状が形状を保っていない場合を下痢と判定した。試験は１群８匹で実施した。
【表２】
正常マウスの大腸輸送能に及ぼす影響 本発明記載の実施例１の（ｂ）の化合物、特開平１０−２９９８７号記載の化合物である５，７−ジメチル２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｃ）の塩酸塩、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｅ）の塩酸塩及びグラニセトロン（Ｇ）の正常マウスの大腸輸送能に及ぼす影響を以下のＰｅｎｄｌｅｔｏｎ，Ｒ．Ｇ．らの方法［ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．９，２４１−２４７，（１９８６）］にしたがって測定し、その結果を表３に示した。
約４時間絶食下ｄｄＹ系５〜７週齢の雄性マウスに被験化合物を経口投与し、３０分後に肛門より３ｃｍの結腸内に直径約３ｍｍのガラスビーズ１個を挿入した。ガラスビーズ挿入後、肛門より排出されるまでの時間（秒）を測定し、大腸輸送能の指標とした。試験は１群９〜１１匹で行い、全て無麻酔下で実施した。
【表３】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ系でのヒト肝における代謝活性試験 本発明記載の実施例１の（ｂ）の化合物、特開平１０−２９９８７号記載の化合物である５，７−ジメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｃ）の塩酸塩、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｄ）の塩酸塩、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｅ）の塩酸塩のヒト肝における代謝活性を下記のようにヒトＳ９画分を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ系試験により測定した。その結果を表４に示した。
ヒト肝Ｓ９画分を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ系では、次に示すＮＡＤＰＨ産生系存在下で実施した。すなわち、各成分の最終濃度を調整（当該化合物５０μｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ ６ｍｍｏｌ／Ｌ、β−ＮＡＤＰ＋１ｍｍｏｌ／Ｌ、ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｇ−６−Ｐ） １０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇ−６−Ｐ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ０．７Ｕ／ｍＬ、ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｐＨ７．４） １００ｍｍｏｌ／Ｌ、ＥＤＴＡＮａ２０．１ｍｍｏｌ／Ｌ及びヒト肝Ｓ９１ｍｇ／ｍＬ）した全量１２５μＬの反応混液を作製し、これを３７℃にて１５分間インキュベーションした後、内部標準物質を含むＮ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ１２５μＬを加え反応を停止させた。遠心分離（２，０００×ｇ、１０分）した後、上清をＨＰＬＣに供し未変化体濃度を測定した。なお代謝速度は、未変化体濃度より消失量を求め、単位タンパク量当たりの活性として示した。尚、実施例１の化合物と化合物Ｃ及びＥを測定する際には化合物Ｄを内部標準物質として用いた。化合物Ｄ測定する際には、特開平１０−２９９８７号記載の化合物である５，７−ジクロロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾールを内部標準物質とした。
【表４】
復帰突然変異試験 本発明記載の実施例１の（ｂ）の化合物、特開平１０−２９９８７号記載の化合物である５，７−ジメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｃ）の塩酸塩、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｄ）の塩酸塩、５−クロロ−７−メチル−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｅ）の塩酸塩及び本発明記載の参考例４の化合物５−クロロ−７−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール（Ｆ）の塩酸塩について、ＯＲＧＡＮＩＺＡＴＩＯＮ ＦＯＲ ＥＯＮＯＭＩＣ ＣＯ−ＯＰＥＲＡＴＩＯＮ ＡＮＤ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴのガイドライン４７１に引用されているＴ．ＭＡＴＳＵＳＩＭＡらの方法［Ｎｏｒｏｐｏｔｈ Ｋ．Ｈ．ら著（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ−Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９８０年“Ｓｈｏｒｔ−Ｔｅｒｍ Ｔｅｓｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｏｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓ”ｐｐ．２７３−２８５］に記載の方法により復帰突然変異原性試験を実施した。
その結果、本発明記載の実施例１の（ｂ）の化合物及び化合物（Ｃ）の塩酸塩、（Ｄ）の塩酸塩及び（Ｅ）の塩酸塩の復帰突然変異原性は陰性と判定された。化合物（Ｆ）の塩酸塩の復帰突然変異原性は陽性と判定された。
試験例６
毒性試験 本発明記載の実施例１の（ｂ）の化合物を蒸留水に懸濁させたものを、７週齢の雄性マウス（５匹）に経口投与した。実施例１の（ｂ）の化合物の投与量３００ｍｇ／ｋｇでは、死亡例は示さなかった。
産業上の利用可能性
本発明によるベンゾオキサゾール誘導体は、強い５−ＨＴ３受容体拮抗作用と５−ＨＴ３受容体活性作用を併せ持つ５−ＨＴ３受容体部分活性作用薬であり（試験例１参照）、拘束ストレスにより誘発された下痢に対して強い抑制効果を示した（試験例２参照）。加えて、本発明化合物は正常マウスの大腸輸送能に影響を及ぼすことがない（試験例３参照）。また、本発明化合物はヒト肝における代謝を受け難く（試験例４参照）、さらに復帰突然変異性も低い（試験例５参照）。 以上の事実より、本発明化合物を有効成分とする５−ＨＴ３受容体部分活性作用薬は過敏性腸症候群、消化管機能障害もしくは下痢の予防または治療薬として有用である。特に過敏性腸症候群のためには、 ５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール、又はその塩を含む医薬が有用である。
Claims (5)
- ５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール、又はその塩を有効成分とする下痢抑制作用薬。
- 請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの水和物及びこれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む下痢抑制作用薬。
- 過敏性腸症候群、下痢型過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状、又は下痢の症状の予防及び／又は治療のための請求項２に記載の下痢抑制作用薬。
- 請求項２又は請求項３のいずれか１項に記載の下痢抑制作用薬の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
- 過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状、又は下痢の症状の予防及び／又は治療方法であって、請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの水和物及びこれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を非ヒト哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33127498 | 1998-11-20 | ||
| PCT/JP1999/006491 WO2000031073A1 (fr) | 1998-11-20 | 1999-11-19 | Derives de benzoxazole et produits a base de ces derniers utilises comme ingredient actif |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP4557112B2 true JP4557112B2 (ja) | 2010-10-06 |
Family
ID=18241866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000583901A Expired - Fee Related JP4557112B2 (ja) | 1998-11-20 | 1999-11-19 | ベンゾオキサゾール誘導体及び該誘導体を有効成分として含む医薬 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7045516B1 (ja) |
| EP (1) | EP1134220B1 (ja) |
| JP (1) | JP4557112B2 (ja) |
| KR (1) | KR100675033B1 (ja) |
| CN (1) | CN1333771A (ja) |
| AT (1) | ATE273974T1 (ja) |
| AU (1) | AU753797B2 (ja) |
| BR (1) | BR9916793A (ja) |
| CA (1) | CA2351446A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20011700A3 (ja) |
| DE (1) | DE69919575T2 (ja) |
| ES (1) | ES2222763T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0104238A3 (ja) |
| ID (1) | ID30143A (ja) |
| IL (1) | IL143178A0 (ja) |
| NO (1) | NO20012443L (ja) |
| PL (1) | PL348426A1 (ja) |
| RU (1) | RU2204558C2 (ja) |
| SK (1) | SK6772001A3 (ja) |
| TR (1) | TR200101945T2 (ja) |
| TW (1) | TW520370B (ja) |
| WO (1) | WO2000031073A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200104620B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6660858B2 (en) * | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Lion Bioscience Ag | 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| GB0203061D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4399862B2 (ja) * | 2002-08-09 | 2010-01-20 | 味の素株式会社 | 腸疾患および内臓痛の治療薬 |
| EP1906951A4 (en) * | 2005-07-01 | 2009-05-27 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HYPOMOTILITY OF THE DIGESTIVE SYSTEM AND RELATED DISORDERS |
| JP2009531376A (ja) | 2006-03-28 | 2009-09-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | ヒスタミンｈ３受容体活性を有するベンゾチアゾール |
| US8178666B2 (en) * | 2008-10-23 | 2012-05-15 | Albany Molecular Research, Inc. | 2-aminobenzoxazole process |
| KR101579688B1 (ko) | 2014-07-08 | 2015-12-24 | 재단법인 전남생물산업진흥원 | 좁쌀풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 과민성 대장증후군에 의한 내장 통증 억제예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| CA3182245A1 (en) * | 2020-06-12 | 2021-12-16 | Jae Hee Cheon | Pharmaceutical composition comprising benzimidazole derivative compound |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06345744A (ja) * | 1993-04-16 | 1994-12-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規ベンゾオキサゾール誘導体 |
| JPH1029987A (ja) * | 1996-05-09 | 1998-02-03 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セロトニン５−ｈｔ３受容体部分活性薬 |
-
1999
- 1999-11-18 TW TW088120112A patent/TW520370B/zh active
- 1999-11-19 RU RU2001116715/04A patent/RU2204558C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 ID IDW00200101321A patent/ID30143A/id unknown
- 1999-11-19 AT AT99972633T patent/ATE273974T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 BR BR9916793-0A patent/BR9916793A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 EP EP99972633A patent/EP1134220B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 US US09/856,372 patent/US7045516B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 SK SK677-2001A patent/SK6772001A3/sk unknown
- 1999-11-19 WO PCT/JP1999/006491 patent/WO2000031073A1/ja active IP Right Grant
- 1999-11-19 AU AU11850/00A patent/AU753797B2/en not_active Ceased
- 1999-11-19 HU HU0104238A patent/HUP0104238A3/hu unknown
- 1999-11-19 JP JP2000583901A patent/JP4557112B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 KR KR1020017006249A patent/KR100675033B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 DE DE69919575T patent/DE69919575T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 PL PL99348426A patent/PL348426A1/xx unknown
- 1999-11-19 TR TR2001/01945T patent/TR200101945T2/xx unknown
- 1999-11-19 ES ES99972633T patent/ES2222763T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 CZ CZ20011700A patent/CZ20011700A3/cs unknown
- 1999-11-19 IL IL14317899A patent/IL143178A0/xx unknown
- 1999-11-19 CN CN99815777A patent/CN1333771A/zh active Pending
- 1999-11-19 CA CA002351446A patent/CA2351446A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-05-18 NO NO20012443A patent/NO20012443L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-06-06 ZA ZA200104620A patent/ZA200104620B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06345744A (ja) * | 1993-04-16 | 1994-12-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規ベンゾオキサゾール誘導体 |
| JPH1029987A (ja) * | 1996-05-09 | 1998-02-03 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セロトニン５−ｈｔ３受容体部分活性薬 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2204558C2 (ru) | 2003-05-20 |
| TW520370B (en) | 2003-02-11 |
| TR200101945T2 (tr) | 2001-11-21 |
| PL348426A1 (en) | 2002-05-20 |
| DE69919575T2 (de) | 2005-09-29 |
| NO20012443L (no) | 2001-07-12 |
| KR100675033B1 (ko) | 2007-01-29 |
| CZ20011700A3 (cs) | 2001-10-17 |
| HUP0104238A3 (en) | 2003-05-28 |
| HUP0104238A2 (en) | 2002-08-28 |
| EP1134220A1 (en) | 2001-09-19 |
| ID30143A (id) | 2001-11-08 |
| CN1333771A (zh) | 2002-01-30 |
| ZA200104620B (en) | 2002-02-04 |
| NO20012443D0 (no) | 2001-05-18 |
| SK6772001A3 (en) | 2001-12-03 |
| BR9916793A (pt) | 2001-11-13 |
| US7045516B1 (en) | 2006-05-16 |
| KR20010086448A (ko) | 2001-09-12 |
| ES2222763T3 (es) | 2005-02-01 |
| CA2351446A1 (en) | 2000-06-02 |
| WO2000031073A1 (fr) | 2000-06-02 |
| IL143178A0 (en) | 2002-04-21 |
| EP1134220A4 (en) | 2001-12-19 |
| EP1134220B1 (en) | 2004-08-18 |
| AU753797B2 (en) | 2002-10-31 |
| DE69919575D1 (de) | 2004-09-23 |
| AU1185000A (en) | 2000-06-13 |
| ATE273974T1 (de) | 2004-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1988076A1 (en) | Amide derivative or salt thereof | |
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| EP1730112B1 (en) | 3-((hetero)arylsulfonyl)-8'[ (aminoalkyl)oxy]quinolines as 5-ht6 receptor antagonists for the treatment of cns disorders | |
| TWI249402B (en) | 2,7-substituted indoles | |
| KR20090114439A (ko) | 아실구아니딘 유도체 | |
| EP1923387B1 (en) | Acylguanidine derivative or salt thereof | |
| Chapleo et al. | Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine | |
| JP4557112B2 (ja) | ベンゾオキサゾール誘導体及び該誘導体を有効成分として含む医薬 | |
| EA018369B1 (ru) | 2-метил-1-(фенилсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1н-бензимидазол, его применение и содержащая его композиция | |
| EP1988075A1 (en) | Pyrrole derivative or salt thereof | |
| DK2546255T3 (en) | benzazepine | |
| US20220017530A1 (en) | Heterocyclic compound | |
| JP5467044B2 (ja) | Ｔｓｈ受容体拮抗性のテトラヒドロキノリン化合物 | |
| EP0855397B1 (en) | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same | |
| JPH1029987A (ja) | セロトニン５−ｈｔ３受容体部分活性薬 | |
| CA2786072A1 (en) | Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands | |
| CA2926443A1 (en) | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t | |
| WO2020072675A1 (en) | Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c) | |
| JPH10203987A (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤 | |
| WO2022110052A1 (zh) | 一种含氮杂环类5-ht3受体调节剂及其制备方法和用途 | |
| JPH09100276A (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AA64 | Notification of invalidation of claim of internal priority (with term) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A241764 Effective date: 20010904 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20010913 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20020520 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20041119 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20041119 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20051221 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051221 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060828 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090325 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20090325 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090326 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090630 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090819 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090819 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091208 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100305 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100309 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100413 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100601 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100610 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100707 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100713 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130730 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |