CZ296599B6

CZ296599B6 - Hydrochlorid nebo fumarát 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu a prostredek ho obsahující

Info

Publication number: CZ296599B6
Application number: CZ0419599A
Authority: CZ
Inventors: Nishi@Takashide; Yamaguchi@Takeshi
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-27
Publication date: 2006-04-12
Also published as: PL193115B1; NO995847L; NZ501332A; EP0987269A1; TR199902943T2; US6362179B1; WO1998054191A1; NZ513904A; PT987269E; HUP0002459A3; ID23697A; RU2190615C2; IL132962A; DE69817178T2; IL132962A0; AU7451598A; NO995847D0; AU732384B2; HK1025321A1; CN1153773C

Abstract

Je popsán hydrochlorid nebo fumarát 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-1(3H),4´-piperidin]-(2S)-oxidu. Dále je popsán prostredek, kterýobsahuje tento hydrochlorid nebo fumarát jako úcinnou slozku pro profylaxi nebo lécení tachykininemzprostredkovaných onemocnení, pro inhibování NK.sub.1.n. receptoru a/nebo NK.sub.2.n. receptoru a pro profylaxi nebo lécení astma a/nebo bronchitidy,rinitidy, alergie a urinární inkontinence.

Description

Hydrochlorid nebo fumarát l-{2-[(2R)-(3,4-dichIorfenyl)-4-(3,4,5-trímethoxybenzoyI)morfolin-2-yl] ethyl} spiro [benzo(c)thiofen-l (3H),4 -piperidin]-(2S)-oxidu a prostředek ho obsahující

Oblast techniky

Je popsán hydrochlorid nebo fumarát l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl} spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu a prostředek, který obsahuje tento hydrochlorid nebo fumarát jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení tachykininem zprostředkovaných onemocněni, pro inhibování NK] receptoru a/nebo NK₂receptoru a pro profylaxi nebo léčení astma a/nebo bronchitidy, rinitidy, alergie a urinární inkontinence.

Dosavadní stav techniky

I když nebylo uvedeno mnoho zpráv o nízkomolekulámích, nepeptidových typech sloučenin, které mají antagonistickou aktivitu jak na receptory látky P (NKi receptory) tak receptory neurokininu A (NK₂ receptory), jsou jako tyto sloučeniny známy například níže popsané sloučeniny vzorce A, B a C. Podle popisu PCT spisu WO 94/17045 má sloučenina B antagonistickou aktivitu jak na NKi tak na NK₂ receptory. Farmakologický test sloučeniny B provedený autory vynálezu však odhalil, že antagonistická aktivita sloučeniny B a NKj receptory in vitro byla značně slabá. Navíc, jestliže jsou všechny tyto sloučeniny podávány orálně, je to doprovázeno problémy, jako je nedostatečná antagonistická aktivita jak na NKi receptory tak na NK₂ receptory.

Cí

N

ŠO₂CH₃ ⁿyFA_CH3 Z sloučenina A ° ( spis WO 94/29309

Cl (sloučenina B spis WO 94/17045

Cl °Me /sloučenina C

OMe (spisWO94/26735

-1 CZ 296599 B6

Podstata vynálezu

Dlouhou dobu autoři vynálezu prováděli rozsáhlý výzkum syntézy derivátů s antagonistickou aktivitou vůči tachykininu (zvláště antagonismem na látku P a antagonistickou aktivitou na neurokininy A a B) a jejich farmakologické aktivity. Výsledkem je, že bylo zjištěno, že při srovnání se shora popsanými známými sloučeninami specifické nové soli opticky aktivní sloučeniny spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-2-oxidu s absolutní konfigurací S vykazují lepší orální absorpci a vynikající antagonistickou aktivitu jak na NKj tak na NK₂ receptory, což vedlo k předloženému vynálezu.

Předmětem předloženého vynálezu je tedy získat shora popsanou sloučeninu. Jiným předmětem předloženého vynálezu je získat léčivo, které jsou účinnou složku obsahuje shora popsanou sloučeninu, zvláště jako preventivní činidlo nebo léčivo (prostředek pro profylaxi nebo léčení) pro onemocnění zprostředkované tachykininem. Dalším předmětem tohoto vynálezu je získat použití shora popsané sloučeniny pro přípravu léčiva, zvláště jako preventivní činidlo nebo léčivo (prostředek pro profylaxi nebo léčení) pro onemocnění zprostředkované tachykininem nebo získat způsob předcházení nebo léčení tachykininem zprostředkovaných onemocnění, které zahrnují podávání farmakologicky účinného množství sloučeniny teplokrevnému živočichovi.

Mezi příklady preventivního činidla nebo léčiva patří inhibitory NKj receptoru a/nebo NK₂receptoru. Mezi příklady těchto onemocnění patří onemocnění centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, psychóza a schizofrenie, neurodegenerativní onemocnění, jako je AIDS demence, Alzheimerova senilní demence, Alzheimerova choroba, Downův syndrom, demyelinizační onemocnění, amyotrofní laterální skleróza, neuropatie, periferní neuropatie a neuralgie, onemocnění dýchacího systému, jako je chronické obstrukční pulmonární onemocnění, bronchitida, pneumonie, bronchokonstrikce, astma a kašel, zánětlivá onemocnění, jako je zánětlivé onemocnění střev (IBD), psoriáza, fibróza, artroosteitida, degenerativní artritida a revmatická artritida, ekzém, alergie, jako je rinitida, hypersenzitivní onemocnění, jako je hypercitlivost na vína, oftalmologická onemocnění, jako je konjunktivitida, jarní konjunktivitida, jarní katar, destrukce hematookulární bariéry tělesné tekutiny způsobené různými zánětlivými onemocněními oka, zvýšený nitrooční tlak a mióza, kožní onemocnění, jako je kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka a další ekzémová onemocnění, návyky, jako je závislost na alkoholu, somatická onemocnění způsobená stresem, dystrofie sympatetického reflexu, jako je ruční a ramenní syndrom, dystymie, nežádoucí imunitní reakce, jako je odmítnutí štěpů, onemocnění související s imunopotenciací, jako je systémová lupus erythematosus nebo imunosuprese, onemocnění trávicího systému, jako jsou onemocnění způsobená abnormalitami v nervech regulujících orgány, kolitida, ulcerativní kolitida a Crohnova choroba, zvracení, jako je zvracení indukované nepříznivými účinky rentgenového záření nebo chemoterapie, jedy, toxiny, těhotenstvím, vestibulárními poruchami, postoperativním onemocněním, gastrointestinální okluzí, sníženým gastrointestinálním pohybem, viscerální bolestí, migrénovou bolestí hlavy, zvýšeným intrakamiálním tlakem, sníženým intrakamiálním tlakem nebo nepříznivou reakcí indukovanou podáváním různých léčiv, funkční onemocnění močového měchýře, jako je cystitida a urinámí inkontinence, eozinofilie způsobená kolagenovým onemocněním, skleriáza nebo velká motolice jaterní, onemocnění způsobená abnormálním tokem krve díky vasodilatací nebo vasokonstrikci, jako je angína pektoris, migrénová bolest hlavy a Reynaudsova choroba, a bolesti bolestivého nocicepčního vnímání, jako je migrénová bolest hlavy, bolest hlavy a bolest zubů.

Nové soli opticky aktivního sulfoxidového derivátu podle předloženého vynálezu jsou hydrochlorid a fumarát l-{2-[(2R))--(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu.

Nový léčivý přípravek podle předloženého vynálezu jako účinnou složku obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin,

-2 CZ 296599 B6 nové preventivní činidlo nebo léčivo podle předloženého vynálezu jako účinnou složku pro tachykininem zprostředkovaná onemocnění obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin, nový inhibitor NK] receptoru a/nebo NK₂ receptoru podle předloženého vynálezu jako účinnou složku obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin, nové preventivní činidlo nebo léčivo podle předloženého vynálezu jako účinnou složku pro astma a/nebo bronchitidu obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin, nové preventivní činidlo nebo léčivo podle předloženého vynálezu jako účinnou složku pro rinitidu obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin, nové preventivní činidlo nebo léčivo podle předloženého vynálezu jako účinnou složku pro alergie obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin, a nové preventivní činidlo nebo léčivo podle předloženého vynálezu jako účinnou složku pro urinární inkontinence obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin.

Použití pro přípravu léčivého přípravku podle předloženého vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin, použití pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro tachykininem zprostředkovaná onemocnění podle předloženého vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin, použití pro přípravu inhibitoru NK_t receptoru a/nebo NK₂ receptoru podle předloženého vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin, použití pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro astma a/nebo bronchitidu podle předloženého vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin, použití pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro rinitidu podle předloženého vynálezu zahrnuje použiti sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin, použití pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro alergie podle předloženého vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin a použití pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro urinární inkontinenci podle předloženého vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin.

V solích opticky aktivního sulfoxidového derivátu podle předloženého vynálezu l—{2—[(2R))— (3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolm-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid znamená sloučeninu následujícího strukturního vzorce I

(I), v němž >S->O znamená sulfoxidovou skupinu, přičemž atom kyslíku je napojen na atom síry s absolutní konfigurací S.

Z hydrochloridu a fumarátu l-{2-[(2R))-(3,4-dichlorfenyl)-Á—(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin—2—yljethyl} spiro[benzo(c)thiofen-l (3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu podle předloženého vynálezu je výhodnější hydrochlorid.

Hydrochlorid a fumarát l-{2-[(2R))-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu podle předloženého vynálezu bývají ve formě solvátů absorbujících vodu nebo rekrystalizační rozpouštědlo, jestliže se nechají stát na vzduchu nebo jestliže se rekrystalují. Tyto soli jsou také zahrnuty v předloženém vynálezu.

Soli opticky aktivního sulfoxidového derivátu podle předloženého vynálezu se mohou připravovat převedením “l-{2-[(2R))~(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5~trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu“, získaného podle níže popsaných referenčních příkladů, známým způsobem na hydrochlorid nebo fumarát.

Nové soli opticky aktivního sulfoxidového derivátu podle předloženého vynálezu vykazují vynikající antagonistické působení jak na receptory látky P tak na receptory neurokininu A a kromě toho mají nízkou toxicitu, takže jsou užitečné jako preventivní činidlo nebo léčivo pro tachykininem zprostředkovaná onemocnění. Příklady těchto onemocnění jsou onemocnění centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, psychóza a schizofrenie, neurodegenerativní onemocnění, jako je AIDS demence, Alzheimerova senilní demence, Alzheimerova choroba, Downův syndrom, demyelinizační onemocnění, amyotrofní laterální skleróza, neuropatie, periferní neuropatie a neuralgie, onemocnění dýchacího systému, jako je chronické obstrukční pulmonární onemocnění, bronchitida, pneumonie, bronchokonstrikce, astma a kašel zánětlivá onemocnění, jako je zánětlivé onemocnění střev (IBD), psoriáza, fibróza, artroosteitida, degenerativní artritida a revmatická artritida, ekzém, alergie, jako je rinitida, hypersenzitivní onemocnění, jako je hypercitlivost na vína, oftalmologická onemocnění, jako je konjunktivitida, jarní konjunktivitida, jarní katar, destrukce hematookulární bariéry tělesné tekutiny způsobené různými zánětlivými onemocněními oka, zvýšený nitrooční tlak a mióza, kožní onemocnění, jako je kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka a další ekzémová onemocnění, návyky, jako je závislost na alkoholu, somatická onemocnění způsobená stresem, dystrofie sympatetického reflexu, jako je ruční a ramenní syndróm, dystymie, nežádoucí imunitní reakce, jako je odmítnutí štěpů, onemocnění související s imunopotenciací, jako je systémová lupus erythematosus nebo imunosuprese, onemocnění trávicího systému, jako jsou onemocnění způsobená abnormalitami v nervech regulujících orgány, kolitida, ulcerativní kolitida a Crohnova choroba, zvracení, jako je zvracení indukované nepříznivými účinky rentgenového záření nebo chemoterapie, jedy, toxiny, těhotenstvím, vestibulárními poruchami, postoperativním onemocněním, gastrointestinální okluzí, sníženým gastrointestinálním pohybem, viscerální bolestí, migrénovou bolestí hlavy, zvýšeným intrakarniálním tlakem, sníženým intrakarniálním tlakem nebo nepříznivou reakcí indukovanou podáváním různých léčiv, funkční onemocnění močového měchýře, jako je cystitida a urinární inkontinence, eozinofílie způsobená kolagenovým onemocněním, skleriáza nebo velká motolice jaterní, onemocnění způsobená abnormálním tokem krve díky vasodilataci nebo vasokonstrikci, jako je angína pektoris, migrénová bolest hlavy a Reynaudsova choroba, a bolesti bolestivého nocicepčního vnímání, jako je migrénová bolest hlavy, bolest hlavy a bolest zubů.

Mezi příklady cest podávání solí opticky aktivního sulfoxidového derivátu podle předloženého vynálezu patří orální podávání, například tabletami, tobolkami, granulemi, prášky nebo sirupy, a parenterální podávání injekcí, čípkem nebo podobně. Tyto farmaceutické přípravky se mohou připravovat způsoby známými v oblasti techniky použitím přísad, jako jsou excipiens (mezi příklady patří organická excipiens, jako jsou cukerné deriváty, např. laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol a sorbitol, škrobové deriváty, např. kukuřičný škrob, bramborový škrob, a-škrob, dextrin a karboxymethylškrob, celulózové deriváty, např. krystalická celulóza, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy a vnitřně zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy, arabská guma, dextran a pullulan, a anorganická excipiens, jako jsou křemičitanové deriváty, např. lehká bezvodá kyselina křemičitá, syntetický křemičitan hlinitý a metakřemičitan hlinitohořečnatý, fosforečnany, např. fosforečnan vápenatý, uhličitany, například uhličitan vápenatý, a sírany, např. síran vápenatý), mazadla (mezi příklady patří kyselina stearová, soli kyseliny stearové s kovy, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, talek, koloidní oxid křemičitý, vosky, jako je včelí

-4CZ 296599 B6 vosk a vorvaňovina, kyselina boritá, kyselina adipová, sírany, jako je síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL-leucin, sodné soli alifatických kyselin, laurylsulfáty, jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý, kyseliny křemičité, jako je bezvodá kyselina křemičitá a hydrát křemičitanu, a shora popsané deriváty škrobu), vazebná činidla (mezi příklady patří 5 polyvinylpyrrolidon, makrogol a sloučeniny podobné shora uvedeným příkladům excipiens), dezintegrační činidla (mezi příklady patří sloučeniny podobné shora uvedeným příkladům excipiens a chemicky modifikované škroby a celulózy, jako je sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl karboxymethylškrobu a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon), stabilizační činidla (mezi příklady patří paraoxybenzoáty, jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy, jako je chlorbutanol, benzyl10 alkohol a fenylethylalkohol, benzalkoniumchlorid, fenol a deriváty fenolu, jako je kresol, thimerosal, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová), činidla korigující smyslově nepříjemné vlastnosti látek (mezi příklady patří obvykle používaná sladící činidla, okyselující činidla a parfémy) a/nebo ředidla.

Dávka sloučeniny podle vynálezu se bude měnit podle stavu a věku pacienta, podle cesty podávání a podobně. Sloučenina se orálně podává v množství od 0,01 mg/kg hmotnosti (s výhodou 0,1 mg/kg hmotnosti, nižší limit) do 100 mg/kg hmotnosti (s výhodou 50 mg/kg hmotnosti, vyšší limit) v jedné dávce, na druhé straně se sloučenina intravenózně podává v množství od 0,01 mg/kg hmotnosti (s výhodou 0,05 mg/kg hmotnosti, nižší limit) do 100 mg/kg hmotnosti (s 20 výhodou 50 mg/kg hmotnosti, vyšší limit) v jedné dávce. Je žádoucí podávat sloučeniny jednou až několikrát denně podle stavu pacienta.

Předložený vynález zde bude dále popsán podrobně pomocí příkladů, referenčních příkladů, testů a příkladů formulace prostředku.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydrochlorid 1—{2—[(2R))—(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl] ethyl} spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu

Ve 220 ml 2-propanolu se rozpustí 21,4 g (31,8 mmol) l-{2-[(2R))~(3,4-dichlorfenyl)-4(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)oxidu. K výslednému roztoku se přikape při 0 °C během 20 minut 39,8 ml (159 mmol) 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Následuje 30 minut míchání. Reakční směs se zahustí do sucha oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 220 ml diethyl40 etheru, následuje destilace za sníženého tlaku. Po dvojnásobném zopakování tohoto postupu se ke zbytku přidá 110 ml diethyletheru. Získají se krystaly. Krystaly se odfiltrují apromyjí di ethyl etherem. Získá se tak 20,99 g titulní sloučeniny [a]²⁵D: + 38,0 (c = 0,58, methanol), teplota tání 162 až 166 °C, *H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ ppm): 13,2 (1H, široký signál), 7,25 až 7,70 (7H, m), 6,74 (2H, s), 2,93 až 4,60 (14H, m), 4,49 (1H, d, J = 16 Hz), 4,10 (1H, d, J = 16 45 Hz), 3,87 a 3,94 (celkem 9H, oba s), 2,63 (1H, d, J = 15 Hz), 2,47 (1H, m), 2,20 (1H, m), 1,91 (1H, d, J= 15 Hz). IČ spektrum vmax, cm’¹, KBr): 3429, 2963, 2937, 2482, 2404, 1635, 1584. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 673 (volná forma, (M+H)⁺). Pro C34H₃₍)N₂O₆SCl₃.0,6 H₂O vypočteno: 56,65 % C, 5,62 % H, 3,89 % N, 4,45 % S, 14,75 % Cl, nalezeno: 56,40 %^VC, 5,91 % H, 3,75 % N, 4,16 % S, 14,82 % Cl. Analýza podle HPLC: kolona: TSKgel ODS-80Ts (kolona

2 50 krát 4,6 mm) (výrobek Tosoh Corporation), rozpouštědlo: směs 45:55 0,1% acetonitrilového roztoku octanu amonného a 0,1% vodného roztoku octanu amonného, průtok: 1,0 ml/min, retenční doba: 21,0 min.

-5CZ 296599 B6

Příklad 2

Fumarát l-{2-[(2R))-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu

Ve 230 ml ethylacetátu se rozpustí 400 mg (3,45 mmol) kyseliny fumarové. Přidá se 2,32 g (3,44 mmol) 1 - {2-[(2R))-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl] ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu, který se v tomto roztoku rozpustí. Roztok se nechá stát přes noc. Rozpouštědlo se z reakční směsi za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se rozpustí v 5 ml methanolu. K tomuto roztoku se přidá 200 ml diizopropyletheru. Získají se tak krystaly, které se odfiltrují. Získá se 2,52 g titulní sloučeniny, [a]²⁵D: + 24,9 (c = 1,00, methanol), teplota tání 151 až 155 °C, ’H NNR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 7,2 až 7,7 (7H, m), 6,62 (2H, s), 6,57 a 6,55 (celkem 2H, oba s), 4,54 (1H, d, J = 17 Hz), 3,94 (1H, d, J = 17 Hz), 1,8 až 4,5 (18H, m), 3,77 a 3,69 (celkem 9H, každý s). IČ spektrum vmaxi cm”¹, KBr): 3422, 2839, 1711, 1637, 1584, 1465, 1239, 1127. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 673 (volná forma, (M+H)⁺). Pro C38H₄₂N₂OioSCl₂.H₂0 vypočteno: 56,50 % C, 5,49 % H, 3,47 % N, 3,97 % S, 8,78 % Cl, nalezeno: 56,77 % C, 5,39 % H, 3,34 % N, 3,55 % S, 8,33 % Cl.

Referenční příklad 1

Hydrochlorid spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu

Referenční příklad 1 a '-Zerc-Butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen-l (3H),4'-piperidin]

V 800 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 81,0 g (0,40 mmol) 2-brombenzylthiolu. Během 6 hodin se při -78 °C přikape 516 ml (0,84 mmol) butyllithia (1,6 mmol, hexanový roztok). Po 1,5 hodiny míchání za stejné teploty se k reakční směsi během 3 hodin přikape roztok 79,5 g (0,40 mol) N-/erc-butoxykarbonyl-4-piperidonu v 800 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá další jednu hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, ke kterému se přidají 2 litry 4N kyseliny sírové a směs se zahřívá 14 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení ledem se reakční směs zalkalizuje 350 g (8,75 mmol) hydroxidu sodného, následuje přidání 102 g (0,47 mol) di-Zerc-butyldikarbonátu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Získaný extrakt se zbaví rozpouštědla oddestilováním za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 97:3). Získá se tak 56 g titulní sloučeniny jako bílé krystalky. T.t. 131,0 až 132,5 (hexan s ethylacetátem) °C. ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 7,28 až 7,24 (3H, m), 7,17 až 7,15 (1H, m), 4,23 (2H, široký s), 4,19 (2H, s), 3,02 (2H, široký s), 2,07 (2H, dt, J = 4,4, 13 Hz), 1,88 (2H, m), 1,49 (9H, s). IČ spektrum v_max, cm”¹, KBr): 2970, 1680, 1428, 1234, 1163. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 306 (M+H)⁺.

Referenční příklad lb l'-terc-Butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-2-oxid

-6CZ 296599 B6

Ve 420 ml chloroformu se rozpustí 42,0 g (0,14 mmol) l'-fórc-butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidinu], který byl získán v referenčním příkladu la. Přidá se 12,7 g (0,15 mol) hydrogenuhličitanu sodného. K výsledné směsi se po malých dávkách za chlazení ledem přidá 28,0 g (0,14 mol, obsah 85 % hmotn.) kyseliny m-chlorperbenzoové. Po 30 minutách míchání za chlazení ledem se ke směsi přidá lOg jodidu draselného a směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Reakční směs se pak promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Získá se zbytek, který se vyčistí chromatografíi na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1. Zbytek se tak 42 g titulní sloučeniny jako bílé krystaly, t.t. 103 až 107 °C (diizopropylether). ^!H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 7,37 až 7,32 (3H, m), 7,25 až 7,23 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 16,7 Hz), 4,13 (2H, široký s), 4,05 (2H, d, J= 16,7 Hz), 3,21 (2H, široký s), 2,43 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,50 (9H, s). IČ spektrum v_max, cm’¹, KBr): 2985, 1686, 1429, 1368, 1286, 1167. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 322 (M+H)⁺.

Referenční příklad lc

Spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-2-oxid

Ve 420 ml 2-propanolu se rozpustí 42,0 g (0,13 mol) 1 '-terc-butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-2-oxidu, který byl připraven v referenčním příkladu lb. Přidá se 150 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové vdioxanu za chlazení ledem a směs se míchá 4 hodiny. K reakční směsi se přidá 200 ml diethyletheru. Po 2 hodině stání směsi za chlazení ledem se vytvoří krystaly. Krystaly se odfiltrují a rozpustí se ve 200 ml 5% (hmotn.) vodného roztoku hydroxidu sodného. Tento roztok se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se tak 21,7 g titulní sloučeniny jako bílý amorfní produkt.

Referenční příklad ld (S)-(+)-Mandelát spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu

Ve 3350 ml acetonitrilu se za zahřívám rozpustí 33,51 g (0,15 mol) spiro[benzo[c]thiofenl(3H),4'-piperidin]-2-oxidu, který byl získán v referenčním příkladu lc. Potom se k tomuto roztoku přidá 11,52 g (75,7 mmol) (S)-(+)-mandlové kyseliny. Výsledný roztok se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Krystaly, které se v reakční směsi vysrážely, se odfiltrují, čímž se získá 19,62 g bílých krystalů titulní sloučeniny. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 5% (hmotn.) vodném roztoku hydroxidu sodného, následuje extrakce methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní. Získá se tak 22,01 g (99,5 mmol) zbytku. Zbytek se rozpustí ve 2200 ml acetonitrilu za zahřátí a ve výsledném roztoku se rozpustí 7,22 g (47,5 mmol) (R)-(-)mandlové kyseliny. Výsledný roztok se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Vytvořené krystaly se odfiltrují. Získá se tak 15,91 g (R)-(-)-mandelátu spiro[benzo[c]thiofen]-l(3H),4'-piperidin](2R)-oxidu jako bílé krystaly. Filtrát se dále zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 5% (hmotn.) vodném roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se tak 11,51 g (52,0 mmol) zbytku, který se rozpustí v 1100 ml acetonitrilu za zahřívání. Potom se k tomuto roztoku přidá 3,95 g (26,0 mmol) (S)-(+)-mandlové kyseliny. Výsledný roztok se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Získají se tak krystaly, které se odfiltrují. Získá se 4,73 g bílých krystalů titulní sloučeniny. Dávky takto získané titulní sloučeniny se spojí 24,00 g této sloučeniny se rozpustí v 9,6 litru acetonitrilu za zahřívání a roztok se nechá stát za teploty místnosti. Získá se tak 20,13 g krystalů. Optická čistota těchto krystalů byla

-7CZ 296599 B6 stanovena jako 99,8 % ee podle HPLC analýzy l'-terc-butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofenl(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu, který byl připraven z těchto krystalů. T.t. 197 až 200 °C, [a]²⁵ _D:

+78,3 (c = 1, methanol), IČ spektrum v_max, cm^-1, KBr): 3388, 3029, 1629, 1332, 1017. Hmotnostní spektrum (El, m/z): 221 (volná forma, (M+H)⁺).

Referenční příklad le r-/erc-Butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen]-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid

Ve 200 ml 5% (hmotn.) vodného roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 19,88 g (53,2 mmol) (S)-(+)-mandelátové soli syntetizované v referenčním příkladu ld. Následuje extrakce (třikrát 200 ml) methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek (11,80 g), který se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a postupně se za chlazení ledem přidá 11,2 ml (79,8 mmol) triethylaminu a 17,4 g (79,8 mmol) di-/erc-butyldikarbonátu. Po míchání přes noc za teploty místnosti se reakční směs zředí 200 ml methylenchloridu, promyje se 10% (hmotn.) vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný odparek se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 4:6 až 3:7, následuje rekrystalizace z diizopropyletheru. Získá se 13,1 g bílých krystalů titulní sloučeniny, t.t. 129,0 až 130,5 °C (diizopropylether), [a]²⁵ _D: + 57,1 (c = 1, methanol), HPLC analýza: kolona: Chiral Cel OD (kolona 250 krát 4,6 mm), eluční rozpouštědlo: hexan s 2-propanolem v poměru 80:20, průtok: 0,8 ml/min, retenční doba: 18,1 minuty. NMR spektrum, IČ spektrum a hmotnostní spektrum krystalů byla identická se spektry racemické formy připravené v referenčním příkladu lb.

Referenční příklad lf‘

Hydrochlorid spiro [benzo [c]thiofen]-1 (3H) ,4'-piperidin]-2-oxidu

Ve 130 ml 2-propanolu se rozpustí 13,0 g (40,4 mmol) l'-íerc-butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen]-l(3H),4'-piperidin]-2-oxidu, který byl získán v referenčním příkladu le. Za chlazení následuje přidání 50 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Po jednohodinovém míchání za chlazení ledem se reakční směs míchá za teploty místnosti dalších 6 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. K získanému zbytku se přidá 200 ml diethyletheru a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje (třikrát). Zbytek se překrystaluje ze 300 ml směsi methanolu a diethyletheru v poměru 1:2. Získá se tak 9,10 g titulní sloučeniny jako bílé krystaly, t.t. 209,5 až 210,5 °C, [a]²⁴ _D: + 63,8 (c = 1, methanol).

Referenční příklad 2 l'-terc-Butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen]-l(3H),4'-piperidin]-2-oxid

V 5 ml methylenchloridu se rozpustí 250 mg (0,82 mmol) T-/erc-butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen]-l(3H),4'-piperidin]u, který byl připraven v referenčním příkladu la. K výslednému roztoku se přidá 308 mg (0,82 mmol) (3'S,2R)-(-)-N-(fenylsulfonyl)(3,3-dichlorkamforyl)oxazolidinu připraveného podle F. A. Davise a spol. (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1482). Výsledná směs se míchá přes noc za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 500 mg jodidu draselného. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Reakční směs se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografíí na koloně

-8CZ 296599 B6 silikagelu (hexan s ethylacetátem v poměru 1:2). Získá se tak 245 mg titulní sloučeniny. Optická čistota: 94 % ee.

Referenční příklad 3 íerc-Butoxydimethylsilylether 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-buten-l-olu

Referenční příklad 3 a

Methylester 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-butenové kyseliny

Ke 300 ml diethyletheru se přidá 11,31 g (0,47 mol) kousků kovového hořčíku. Potom se přidá malé množství jodu. Směs se nechá stát jednu hodinu. Potom se pomalu přikape roztok 102,87 g (0,46 mol) l-brom-3,4-dichlorbenzenu v diethyletheru (150 ml). K reakční směsi se přidá 150 ml diethyletheru a potom se pomalu přidá 60,33 g (44,3 mmol) bezvodého chloridu zinečnatého. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá 3,10 g (4,42 mmol) bis(trifenylfosfin)palladiumchloridu a k výsledné reakční směsi se přikape roztok 34,15 ml (42,8 mmol) diketenu v diethyletheru (600 ml). Reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti.

Reakční směs se vlije do jednoho litru IN kyseliny chlorovodíkové, která byla ochlazena ledem s vodou, a směs se extrahuje diethyletherem (500 ml, třikrát). Organické vrstvy se spojí, následuje extrakce IN vodným roztokem hydroxidu sodného (třikrát 700 ml). Vodné vrstvy se spojí a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za chlazení ledem. Výsledný roztok sé extrahuje diethyletherem (třikrát 500 ml). Organické vrstvy se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, který se rozpustí ve 350 ml methanolu. K tomuto roztoku se přidá 10 ml koncentrované kyseliny sírové, následuje zahřívání 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se reakční směs zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a methanol se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se tak odparek, který se extrahuje methylenchloridem (200 ml, třikrát). Organické vrstvy se spojí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahustí. Získaný odparek se předestiluje za sníženého tlaku. Získá se tak 69,13 g (62 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutý olej. Teplota varu 144 až 146 °C (665 Pa), *H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 7,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1 a 2,2 Hz), 5,55 (1H, s), 5,30 (1H, s), 3,67 (3H, s), 3,49 (2H, s).

Referenční příklad 3 b terc-Butyldimethylsilylether 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-buten-l-olu

V 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu se suspenduje 11,76 g (0,28 mol) hydridohlinitanu lithného. Ktéto suspenzi se při 0 °C během 15 minut v atmosféře dusíku přikape roztok 69,06 (0,28 mol) methylesteru 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-butenové kyseliny, která byla připravena v referenčním příkladu 3a, v bezvodém tetrahydrofuranu (500 ml). Po 30 minutách míchání za stejné tepoty se k reakční směsi postupně přidá 500 ml vody a 500 ml 10% (hmotn.) vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se dál míchá 1 hodinu za teploty místnosti.

Reakční směs se zfdtruje celitem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem (500 ml, třikrát). Organické vrstvy se spojí a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se za sníženého tlaku zahustí. Získaný odparek se rozpustí ve 250 ml bezvodého dimethylformamidu. K výslednému roztoku se za chlazení ledem přidá 47,12 ml (0,34 mol) triethylaminu, 6,88 g (0,06 mol) 4—di-9CZ 296599 B6 methylaminopyridinu a 50,96 g (0,34 mol) terc-butyldimethylsilylchloridu. V míchání se pokračuje 2 hodiny za chlazení ledem.

K reakční směsi se přidá 1 litr ethylacetátu. Výsledná směs se promyje postupně 10% (hmotn.) kyselinou chlorovodíkovou, která byla ochlazena ledem, a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Zbytek získaný oddestilováním rozpouštědla ze směsi za sníženého tlaku se vyčistí bleskovou chromatografii na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 50:1 až 20:1), přičemž se získá 43,52 g (47 %) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej. ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,1 a 2,1 Hz), 5,35 (1H, s), 5,16 (1H, s), 3,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,9 Hz), 0,89 (9H, s), 0,00 (6H, s).

Referenční příklad 4 terc-Butyldimethylsilylether 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-buten-l-olu

Referenční příklad 4a

3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-oxo-1 -propanol

Ve 2,4 litru ethanolu se rozpustí 119 g (0,46 mol) ethylesteru 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxopropionové kyseliny. K výslednému roztoku se přidá 115 ml (0,68 mol) ethylesteru kyseliny orthomravenčí a 4,4 g (2,28 mmol) p-toluensulfonové kyseliny. Směs se pak vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se vlije do 1 litru nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem (třikrát 700 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se rozpustí v 800 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se přikape během 1 hodiny za chlazení ledem k suspenzi 25,9 g (0,68 mol) hydridohlinitanu lithného ve 4 litrech tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách míchání při 0 °C se přidá 250 ml vody a 125 ml 10% (hmotn.) vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá další jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje celitem. Filtrát se vlije do 1 litru nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, následuje extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustí. Zbytek se rozpustí v 500 ml chloroformu. Za chlazení ledem se k výslednému roztoku během 30 minut přikape 500 ml 50% (hmotn.) kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se zředí 300 ml methylenchloridu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku oddestilováno. Zbytek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 9:1). Získá se 46 g titulní sloučeniny jako bílé krystaly. Ή NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 ((1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,04 (2H, m), 3,19 (2H, t, J = 5,3 Hz), 2,44 (1H, t, J = 6,6 Hz, mizí s D₂O).

Referenční příklad 4b terc-Butyldimethylsilylether 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxo-l-propanolu

Ve 460 ml dimethylformamidu se rozpustí 46,0 g (0,21 mol) 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxo-lpropanolu, který byl získán v referenčním příkladu 4a. Přidá se 35 ml (0,25 mol) triethylaminu a 38,0 g (0,25 mol) íerc-butyldimethylchlorsilanu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá dvě hodiny při 0 °C. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým

- 10CZ 296599 B6 síranem sodným. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá zbytek, který se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 96:4.

Získá se tak 66,1 g titulní sloučeniny jako bílé krystaly. ‘H NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,0 a 8,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,13 (2H, t, J = 6,3 Hz), 0,85 (9H, s), 0,04 (6H, s).

Referenční příklad 4c

Zerc-Butyldimethylsilylether 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-buten-l -olu

Do 2 litrů vysušeného benzenu se přidá 215 g (0,60 mol) methyltrifenylfosfoniumbromidu a 54 g (0,48 mol) terc-butoxidu draselného a směs se míchá 9 hodin za teploty místnosti. V 800 ml benzenu se rozpustí 40 g (0,12 mol) terc-butyldimethylsilyletheru 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxo1-propanolu, který byl získán v referenčním příkladu 4b, a výsledný roztok se přikape během

2.5 hodiny k reakční směsi. K reakční směsi se přidá 1 litr vody, následuje 30 minut míchání za chlazení ledem, organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, který se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce hexanem. Získá se tak

23.5 g titulní sloučeniny. Různá spektrální data byla identická s daty, která byla získána v referenčním příkladu 3b.

Referenční příklad 5

Zerc-Butyldimethylsilylether 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-buten-l-olu

Do 2 ml diethyletheru se přidá 129 mg (5,31 mol) kousků kovového hořčíku a malé množství jodu. K výsledné směsi se přikape roztok 1,01 g (4,47 mmol) 3,4-dichlorbrombenzenu v diethyletheru (1 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti v atmosféře dusíku. Získá se tak Grignardovo činidlo. V 5 ml vysušeného tetrahydrofuranu se rozpustí 500 mg (1,60 mmol) /erc-butyldimethylsilyletheru 3-jod-3-buten-l-olu a 34 mg (0,048 mmol) chloridu bistrifenylfosfinpalladnatého. Následuje přidání Grignardova činidla za teploty místnosti pod atmosférou dusíku. Za zahřívání se z reakční směsi oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se míchá 1 hodinu při 60 °C, potom se nalije do vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce hexanem. Získá se tak 422 mg titulní sloučeniny. Spektrální data tohoto produktu byla identická s daty sloučeniny získané v referenčním příkladu 3b.

Referenční příklad 6 l-{2-[(2R))~(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid

Referenční příklad 6a

4-řerc-Butyldimethylsilyloxy-(2R)-(3,4-dichlorfenyl)butan-l,2-diol

Ve směsi 500 ml 2-methyl-2-propanolu a 500 ml vody se rozpustí 790 mg (1,01 mmol) (DHQD)₂-PHAL (1,4-ftalazindiyldiether hydrochinonu), 100,19 g (0,30 mol) K₃Fe(CN)₆ (ferikyanid draselný), 42,06 g (0,30 mol) uhličitanu draselného a 0,516 ml (0,20 mmol) oxidu

-11 CZ 296599 B6 osmičelého (0,393 M roztok v toluenu). Následuje přidání 33,61 g (0,10 mol) íerc-butyldimethylsilyletheru 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-buten-l-olu při 0 °C. Výsledná směs se míchá 5 hodin při 0 °C. K reakční směsi se přidá 150 g siřičitanu sodného a směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (800 ml, třikrát). Organické vrstvy se spojí a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 5:1 až 1:1. Získá se tak 32,3 g (87 % hmotn.) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej. Optická čistota 97 % ee, [a]²⁴D: + 11,39 (c = 1,01, methanol). ^!H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 7,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,1 a 2,1 Hz), 5,00 (1H, s), 3,80 (1H, ddd, J = 10,4, 3,8 a 3,8 Hz), 3,5 až 3,7 (3H, m), 2,51 (1H, dd, J = 8,0 a 5,2 Hz), 2,37 (1H, ddd, J= 15,0, 11,1 a 4,0 Hz), 1,86 (1H, ddd, J= 15,0, 2,9 a 2,9 Hz), 0,89 (9H, s), 0,04 (3H, s), -0,01 (3H, s).

Referenční příklad 6b

4-(fóró-Butyldimethylsilyloxy)-(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-l-[N-(íerc-butoxykarbonyl)-N-(2hydroxyethyl)amino]-2-butanol

V 80 ml pyridinu se rozpustí 39,9 g (109 mmol) 4-íerc-butyldimethylsilyloxy-2R-(3,4-dichlorfenyl)butan-l,2-diolu, který byl získán v referenčním příkladu 6a. Následuje přidání 31,3 g (164 mmol) p-toluensulfonylchloridu. Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se zbytek, který se rozpustí v 600 ml acetonitrilu. K roztoku se přidá 35,0 g (329 mmol) chloristanu lithného a 33,4 g (547 mmol) 2-aminoethanolu. Směs se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, který se rozpustí v 700 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se přidá

22,8 ml (164 mmol) triethylaminu a 26,3 g (120 mmol) di-/erc-butyldikarbonátu. Směs se míchá 12 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do vody a tato směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, který se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 až 7:3. Získá se tak 49,9 g titulní sloučeniny, [a]²⁴ _D: + 3,92 (c = 0,72, methanol). *H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 7,30 až 7,75 (3H, m), 5,30 a 5,57 (celkem 1H, oba široký s), 3,05 až 4,00 (9H, m), 2,00 až 2,40 (2H, m), 1,53 (9H, s), 0,94 (9H, s), 0,09 (3H, s), 0,07 (3H, s). IČ spektrum v_max, cm“¹, KBr): 3420, 2957, 2933, 2885, 2861, 1687. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 508 (M+H)⁺.

Referenční příklad 6c

Zerc-Butyldimethylsilylether 2-[4-/erc-butoxykarbonyl-(2R)-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethanolu

V 600 ml suchého toluenu se rozpustí 49,9 g (98,1 mmol) 4-(/erc-butyldimethylsilyloxy)-(2R)(3,4-dichlorfenyl)-l-[N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]-2-butanolu, který byl získán v referenčním příkladu 6b, a 30,9 g (118 mmol) trifenylfosfínu. K tomuto roztoku se za teploty místnosti v atmosféře dusíku přikape 51,3 g (118 mmol) 40% (hmotn.) roztoku diethylesteru azodikarboxylové kyseliny v toluenu. Směs se pak míchá 2 hodiny za teploty místnosti.

Rozpouštědlo se z reakční směsi oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 47:3 až 23:2. Získá

- 12 CZ 296599 B6 se tak 43,2 g titulní sloučeniny, [a]²⁴ _D: + 32,67 (c = 0,60, methanol). ^]H NMR spektrum (400

MHz, CDCfi, δ, ppm): 7,56 (1H, široký s), 7,28 (1H, dd, J = 9 Hz), 7,28 (1H, dd,

J = 2,9 Hz), 3,00 až 4,55 (8H, m), 1,80 až 2,10 (2H, m), 1,35 až 1,60 (9H, široký s), 0,85 (9H, s),

-0,01 (6H, s). IČ spektrum v_max, cm \ CHC1₃): 2957, 2931, 2859, 1687. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 490 (M+H)⁺.

Referenční příklad 6d

Hydrochlorid (2R)-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu

V 600 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové vdioxanu se rozpustí 43,1 g (87,9 mmol) terc-butyldimethylsilyletheru 2-[4-terc-butoxykarbonyl-(2R)-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2yl]ethanolu, získaného v referenčním příkladu 6c. Výsledný roztok se míchá 4 hodiny při 60 °C. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje a ke zbytku se přidá diethylether. Rozpouštědlo se ze směsi oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu s ethylacetátem. Získá se tak 24,1 g titulní sloučeniny, [a]²⁴D: + 48,07 (c = 0,57, methanol), ’H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 8,60 až 9,80 (2H, široký s), 7,72 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 9 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2 a 9 Hz), 4,53 (1H, široký s), 3,89 (1H, dt, J = 4 a 13 Hz), 3,75 (1H, d, J = 14 Hz), 3,68 (1H, m), 3,30 až 3,45 (2H, m), 2,93 až 3,13 (3H, m), 2,09 (1H, m), 1,90 (1H, m). IČ spektrum vmax, cm'¹, CHC13): 3378, 2966, 2893, 2812, 2783, 2724, 2656, 2530, 1598. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 276 (volná forma, (M+H)⁺).

Referenční příklad 6e

2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethanol

V 500 ml methylenchloridu se suspenduje 22,9 g (82,9 mmol) hydrochloridu (2R)-(3,4—dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu, který byl získán v referenčním příkladu 6d. K této suspenzi se přidá 27,6 ml (1,99 mmol) triethylaminu, 21,0 g (91,0 mmol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu a 100 mg 4-dimethylaminopyridinu. Následuje míchání za teploty místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se vlije do vody a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí methylenchloridu s acetonem v poměru 4:1 až 7:3. Získá se 30,0 g titulní sloučeniny, [a]²⁴D: + 30,65 (c = 0,56, methanol), 'H NMR spektrum (400 MHz, CDCfi, δ, ppm): 6,80 až 7,80 (3H, m), 6,47 (2H, s), 3,40 až 4,80 (8H, m), 3,84 a 3,86 (celkem 9H, každý s), 1,75 až 2,25 (2H, m). IČ spektrum vmax, cm^-1, CHC13): 3429, 2940, 2838, 1630, 1585. Hmotnostní spektrum (El, m/z): 469 (M⁺).

Referenční příklad 6f

Methansulfonát 2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolm-2-yl]ethanolu

V 500 ml methylenchloridu se rozpustí 30,0 g (63,8 mmol) 2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethanolu, který byl získán v referenčním příkladu 6e. Potom se postupně za chlazení přidá 11,5 ml (83,0 mmol) triethylaminu a 5,93 ml (76,6 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se míchá dvě hodiny pod atmosférou dusíku za teploty místnosti. Reakční směs se zředí methylenchloridem, promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, který se vyčistí chromatografií

- 13 CZ 296599 B6 na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:4 až 1:9. Získá se tak

34.8 titulní sloučeniny, [a]²⁴ _D: + 26,36 (c = 0,66, methanol), ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 6,90 až 7,80 (3H, m), 6,52 (2H, s), 3,40 až 4,35 (8H, m), 3,86 až 3,87 (celkem 9H, každý s), 2,93 (3H, s), 2,10 až 2,55 (2H, m). IČ spektrum v_max, cm^-1, KBr): 2999, 2966, 2939, 2875, 1634, 1585. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 548 (M+H)⁺).

Referenční příklad 6g

- {2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yll ethyl} spiro [benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid

Ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu se suspenduje 15,00 g (27,4 mmol) mesylované sloučeniny, která byla získána podle referenčního příkladu 6f, 7,76 g (30,1 mmol) hydrochloridu spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu, 6,89 g (82,0 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 6,81 g (41,0 mmol) jodidu draselného. Směs se zahřívá 8 hodin na 80 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se vlije do 400 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí methylenchloridu smethanolem v poměru 40:1 až 20:1. Krystalizací z hexanu se získá 15,5 g bílých krystalů titulní sloučeniny, [oc]²⁴D: + 14,0 (c = 1, methanol), analýza podle HPLC: kolona: YMC-Pack ODS-A (kolona 250 krát 4,6 mm), rozpouštědlo: směs 40:60 acetonitrilu s vodou, 0,1% octan amonný, průtok: 1,0 ml/min, retenční doba: 23,7 min. ^]H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 7,1 až 7,8 (7H, m), 6,49 (2H, široký s), 4,31 (1H, d, J =

16.8 Hz), 3,99 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,86 a 3,84 (celkem 9H, oba s), 3,3 až 4,0 (6H, m), 1,5 až 3,1 (12H, m). IČ spektrum v_max, cm¹, KBr): 2939, 1636, 1584, 1464, 1426, 1329, 1237, 1128. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 673 ((M+H)⁺)· Pro C₃₄H₃₈N₂O₆SCl₂.0,5 H₂O vypočteno: 59,82 % C, 5,76 % H, 4,10 % N, 4,70 % S, 10,39 % Cl, nalezeno: 60,20 % C, 6,14 % H, 4,04 % N, 4,54 % S, 10,38 % Cl.

Referenční příklad 7 l-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid

Referenční příklad 7a

2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethanal

V 10 ml methylenchloridu se rozpustí 0,88 ml (10,1 mmol) oxalylchloridu. K výslednému roztoku se přidá po kapkách při -78 °C v atmosféře dusíku roztok 0,79 ml (11,1 mmol) dimethylsulfoxidu v methylenchloridu (5 ml). Směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přikape roztok 950 mg (2,02 mmol) 2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethanolu, který byl získán v referenčním příkladu 6e, v methylenchloridu (10 ml) a směs se míchá 4 hodiny. K reakční směsi se přidá 2,24 ml (16,2 mmol) triethylaminu, následuje míchání 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí methylenchloridu s acetonem v poměru 23:2 až 21:4. Získá se tak 878 mg titulní sloučeniny, [oc]²⁴ _D: + 36,15 (c = 0,65, methanol), ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ, ppm): 9,56 (1H, s), 6,90 až 7,80 (3H, m), 6,50 (2H, s), 3,40 až 4,60 (6H, m), 3,85 až 3,87 (celkem 9H, každý s), 2,70 až 3,05 (2H, m). IČ spektrum

- 14CZ 296599 B6 v_max, cm KBr): 2962, 2930, 2838, 1723, 1636, 1585. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z):

468 ((M+H)⁺).

Referenční příklad 7b l-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin~2-yllethyl}spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid

V 1 ml methanolu se rozpustí 150 ml (0,32 mmol) 2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethanolu, který byl získán v příkladu 7a, a 99 mg (0,38 mmol) hydrochloridu spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu. K výslednému roztoku se přidá 100 mg molekulového síta (prášek, 30 nm) a 209 mg (3,33 mol) kyanhydridoboritanu sodného. Směs se pak zahřívá 8 hodin pod dusíkem pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje celitem. Filtrát se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získaný zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí methylenchloridu smethanolem v poměru 97:3 až 19:1, přičemž se získá 184 mg titulní sloučeniny. Spektrální data tohoto produktu byla identická s daty sloučeniny připravené v referenčním příkladu 7.

Test 1

Inhibiční účinek na zvýšenou vaskulámí permeabilitu

Inhibiční účinek na zvýšenou vaskulámí permeabilitu indukovanou látkou P (SP), agonistou NK] receptoru, byl testován použitím morčat (samečkové morčat Hartley, tělesná hmotnost přibližně 400 g) jako index množství uvolňovaného pigmentu.

Pigment (Evansova modř: 40 mg/kg) byl podáván femorální žílou morčatům anestetizovaným pentobarbitalem (30 mg/kg, i.p.). Bezprostředně potom byl injekčně intravenózně podán SP (1 pg/kg), aby se indukovala zvýrazněná vaskulámí permeabilita. Patnáct minut po injekci bylo morče usmrceno anestezií chloroformem. Množství pigmentu uniklého do místa primárního bronchu bylo měřeno způsobem podle Harady (J. Pharm. Pharmacol. 1971, 23, 218). Testovaná látka byla suspendována v 0,5% (hmotn.) tragantové suspenzi a orálně podána morčatům jednu hodinu před indukcí SP. Její inhibiční působení bylo stanovováno jako poměr pigmentu uvolněného ze skupiny, které byla podána testovaná sloučenina, k množství u skupiny, které tato látka nebyla podána. V tabulce 1 jsou uvedeny 50% inhibiční dávky (ID₅₀) a rychlosti inhibice v případě orálního podávání v množství 3,3 mg/kg.

Tabulka 1

testovaná sloučenina ID₅₀ (mg/kg, p.o.)	inhibice (%) při orálním podání 3,3 mg/kg
sloučenina z př. 1 5,1	48,0
sloučenina z př. 2 -	46,8
sloučenina A větší než 10	—
sloučenina C -	44,1

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly ekvivalentní aktivitu jako sloučenina C z oblasti techniky v in vivo testu antagonizmu na NK, receptor.

- 15 CZ 296599 B6

Test 2

Inhibiční účinek na bronchokonstrikci

Inhibiční účinek na bronchokonstrikci indukovanou [Nle'°]-NKA[4-10], agonistou NK₂ receptoru, byl testován jako index tlaku v dýchacích cestách podle modifikovaného způsobu KonzettRoesslera [Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 1940, 195, 71.] použitím morčat (samečkové morčat Hartley, tělesná hmotnost přibližně 500 g).

Bezprostředně po kanylaci trachey morčat pod pentobarbitalovou anestezií (30 mg/kg, s.c.) a ošetření gallaminem (20 mg/kg, i.v.) byla zvířata uměle ventilována respiračním čerpadlem s konstantním objemem (Ugo-Basile, 7025) frekvencí 60 za minutu s přicházejícím objemem 8 ml/kg. Tlak vzduchu v dýchacích cestách během umělého dýchání byl znásoben tlakovým induktorem (Nihon Koden, TP-200T) instalovaným ve větvi kanyly trachey, detekován (Nihon Koden, AP-610G) a zaznamenán zapisovačem (Nihon Koden WT-685G). Pět minut po předběžném ošetření atropinem (1 mg/kg, i.v.) a propranololem (1 mg/kg, i.v.) byly intravenózně podány 4 pg/kg [Nle¹⁰]-NKA[4-10], aby se indukovala bronchokonstrikce a potom byl deset minut měřen tlak v dýchacích cestách. Testovaná látka byla připravena podobným způsobem jako je popsáno v testu 1 a podána orálně jednu hodinu před indukcí [Nle^lo]-NKA[4-10]. Inhibiční účinek byl stanoven jako plocha pod křivkou vnitřního tlaku v dýchacích cestách skupiny, které byla podána testovaná sloučenina, a plocha pod křivkou skupiny, které nebyla podána testovaná sloučenina. V tabulce 2 je uvedena 50% inhibiční dávka (ID₅₀).

(Jestliže byla sloučenina A podrobena testu intravenózní injekcí před shora popsaným testem s orálním podáním, vykazovala ID₅₀ větší než 10 mg/kg. Proto u ní nebyl prováděn žádný test orálního podávání).

Tabulka 2

testované léčivo	ID50 (mg/kg, p.o.)
sloučenina z př. 1	0,51
sloučenina z př. 2	0,54
sloučenina C	35

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly značně lepší aktivitu než sloučenina z oblasti techniky v in vivo testu antagonistického účinku na NK₂ receptor.

Jak je zřejmé z tabulek 1 a 2, sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly vynikající antagonistický účinek jak naNKí receptor tak na NK₂ receptor. Podrobněji popsáno - sloučeniny vykazovaly antagonistický účinek na NK] receptor ve stejném množství jako sloučeniny z předchozí oblasti techniky a vykazovaly lepší antagonistický účinek na NK₂ receptor než sloučeniny z předchozí oblasti techniky.

Formulační příklad 1

Prášky

Prášky se mohou získat smícháním 5 g sloučeniny z příkladu 1, 895 g laktózy a 10 g kukuřičného škrobu v mísiči. Prášky obsahují sloučeninu z příkladu 1 v množství 5 mg/g.

-16CZ 296599 B6

Formulační příklad 2

Granule

Smíchá se 5 g sloučeniny z příkladu 1, 865 g laktózy a 100 g málo substituované hydroxypropylcelulózy. K výsledné směsi se přidá 300 g 10% (hmotn.) vodného roztoku hydroxypropylcelulózy a směs se hněte. Granule, které se mohou získat granulováním vyhnětené hmoty v granulátoru lisováním tlakem, se vysuší. Výsledné granule obsahují sloučeninu z příkladu 1 v množství 5 mg/kg.

Formulační příklad 3

Tobolky

Tobolky se mohou získat smícháním 5 g sloučeniny z příkladu 1, 115 g laktózy, 58 g kukuřičného škrobu a 2 g stearátu hořečnatého v mixéru tvaru V a následujícím naplněním do tobolek č. 3 množstvím 180 mg výsledné směsi na tobolku. Každá tobolka obsahuje 5 mg sloučeniny z příkladu 1.

Formulační příklad 4

Tablety

Tablety se mohou získat smícháním 5 g sloučeniny z příkladu 1, 90 g laktózy, 34 g kukuřičného škrobu, 20 g krystalické celulózy a 1 g stearátu hořečnatého v mísiči a následujícím tabletováním výsledné směsi na tabletovacím stroji.

Schopnost využití v průmyslu: Nové soli opticky aktivního sulfoxidového derivátu podle předloženého vynálezu vykazují vynikající antagonistické působení jak na receptory látky P tak na receptory neurokininu A a navíc mají nízkou toxicitu, takže jsou užitečné jako preventivní činidlo nebo jako léčivo pro onemocnění zprostředkované tachykininem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Hydrochlorid nebo fumarát l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu
2. Hydrochlorid 1 - {2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl} spiro[benzo(c)thiofen-l (3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu.
3. Fumarát l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu.
4. Léčivý přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku.
5. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků

- 17CZ 296599 B6

1 až 3 jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení tachykininem zprostředkovaných onemocnění.
6. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku pro inhibování NK] receptoru a/nebo NK₂ receptoru.
7. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení astma a/nebo bronchitidy.
8. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení rinitidy.
9. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení alergie.
10. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení urinámí inkontinence.
11. Prostředek, vy z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení ulcerativní kolitidy.
12. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro tachykininem zprostředkovaná onemocnění.
13. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu inhibitoru NKj receptoru a/nebo NK₂ receptoru.
14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro astma a/nebo bronchitidu.
15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro rinitidu.
16. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro alergii.
17. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro urinámí inkontinenci.
18. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro ulcerativní kolitidu.