SK6772001A3 - Benzoxazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient - Google Patents

Benzoxazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient Download PDF

Info

Publication number
SK6772001A3
SK6772001A3 SK677-2001A SK6772001A SK6772001A3 SK 6772001 A3 SK6772001 A3 SK 6772001A3 SK 6772001 A SK6772001 A SK 6772001A SK 6772001 A3 SK6772001 A3 SK 6772001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
chloro
homopiperazinyl
compound
benzoxazole
Prior art date
Application number
SK677-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Sojiro Shiokawa
Yasuo Sato
Masaaki Izumi
Satoshi Yoshida
Hiroshi Murakami
Tomoko Ito
Tetsutaro Niisato
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha filed Critical Meiji Seika Kaisha
Publication of SK6772001A3 publication Critical patent/SK6772001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Oblasť techniky:
Predložený vynález sa týka derivátov benzoxazolu a ich solí, ktoré majú antagonistickú aktivitu receptora 5-HT3 a čiastočný aktivačný účinok serotonín 5-HT3 receptora. Predložený vynález sa tiež týka liečiv, ktoré obsahujú vyššie spomínané benzoxazolové deriváty alebo ich farmaceutický prijatelné soli, a sú vhodné pre prevenciu a/alebo terapeutické ošetrenie pri stavoch iritabilného (tzn. dráždivého) črevného syndrómu, funkčných poruchách tráviaceho traktu, alebo hnačky (diarea), a ako antiemetiká, teda látky účinnej proti vracaniu.
Doterajší stav techniky receptora objavené, nevoľnosti (nauzey)
Serotonín (5-hydroxytryptamín - ďalej väčšinou označovaný skratkou „5-HT) je neurotransmitér v živých telách, a je známe, že existuje sedem jeho subtypov (5-HTi až 5-HT7 ) . Z nich bolo u 5-HT-.
že je zapojený do pocitov a vracania ako vedľajších účinkov karcinostatických látok, ako je cisplatína a rádioterapia, a antagonisty 5-HT3 receptora sú klinicky používané ako antiemetiká. Konkrétne zahrnujú príklady Granisetron /Sanger, G.J. a kol., Eur.J.Pharmacol., 159, 1 13-124 (1 989)/, Ondasetror.
(GR38032F) /Butler, A. a kol., Br. J. Pharmacol.,
94, 387-412 (1988)/, a Tropisetron /Richardson,
B.P. a kol., Náture, 316, 136-131 (1985)/. Nedávno bolo zaznamenané, že zlúčeniny majúce 5-HT3 receptorovú antagonistickú aktivitu sú účinné pri ·· ·· ·· • · · 9 · · • e ·· · · ·· ·· 9 · · · • · · · 9 · ·
99 99 99 • · ···· terapeutickom liečení syndrómu a podobne /Greenshaw, A.J. a kol., Drugs, 53, 20-39 (1997), a
Greenshaw, A.J. a kol., Trends Pharmacol. Sci., 14, 267-270 (1993)/, a v súčasné dobe je skúmaný vývoj
Alosetronu (Japonská patentová zverejnené prihláška (KOKAI) č. 1-151 578/ 1 989 ) .
preventívnom iritabilného a/alebo črevného
Ale pokial sa podáva antagonistickú aktivitu tráviaceho traktu ako terapeutické liečivo na iritabilny alebo poruchy funkcie tráviaceho podávanie spôsobiť zlúčenina majúca iba receptora 5-HT3 do preventívne a/alebo črevný syndróm traktu, môže zápchy, ako -hnačka- j e problém vedľajšieho účinku, nakoľko diarea inhibovaná. Ako jeden zo spôsobov riešenia tohto poskytli vynálezcovia tohto vynálezu benzoxazolové deriváty, ktoré majú aktivujúci vplyv 5-HT3 spolu s antagonistickou aktivitou 5-HT3 (Japonská patentová zverejnená receptora receptora prihláška zlúčeniny, receptorovej receptorového popísané MKK-733 prihláška (KOKAI) /(J.A.VanHooft a 229-233 ( 1997) / .
(KOKAI) č.
ktoré majú obdobne obe antagonistickej aktivity aktivujúceho (Japonská
10-29987/1998).
z a
pôsobenia, sú patentová
Ako 5-HT3 5-HT3 tiež zverej nená
č. 5-310747/1993) a RS-056812-198 kol., Eur. J. Pharmacol., 322, • · ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · • · · · · ·· · · a aaaa a· a a aaa a a a aaa··· ··· · ·· ·· ·· ·
Nie je uvedená žiadna zlúčenina, ktorá vykazuje potentné inhibičné pôsobenie proti hnačke bez spôsobenia vedľajších účinkov zápchy, a nie je snadnejšie metabolizovaná v živých organizmoch, keď sa použije ako preventívne a/alebo terapeutické liečivo pre iritabilný črevný syndróm alebo funkčné poruchy tráviaceho traktu. Preto bolo požadované vyvinúť zlúčeniny majúce tiež charakteristické znaky.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť zlúčeninu vhodnú ako účinnú zložku liečiv ako sú tie pre preventívne a/alebo terapeutické stavov vyplývajúcich z iritabilného syndrómu a funkčných porúch tráviaceho (konkrétne sú to defekačné brucha, brušné nevoľnosti, škvŕkanie v bruchu), grganie, pálenie záhy atď.) a hnačkového stavu, rovnako ako antiemetických látok. Ešte presnejšie je predmetom predloženého vynálezu poskytnúť zlúčeninu vhodnú ako účinnú zložku liečiv, ktorá má aktivujúci účinok spolu s antagonistickou aktivitou, metabolizovaný v živých telách, aby sa zabránilo zápche spôsobenej vedľajšími účinkami pri podávaní zlúčeniny majú iba 5-HT3 receptorovú antagonistickú aktivitu ako látky ovplyvňujúce funkciu tráviacich orgánov.
liečenie črevného traktu abnormality, bolesti borborygmia (tzn.
5-HT3
5-HT?
a receptorový receptorovou je ťažko
Vynálezcovia podía predloženého vynálezu už naliežli benzoxazolové deriváty majúce 5-HT
receptorový aktivujúci účinok spolu s 5-HT3 ·« 99
9 · 9 • 9 99
9 9 9 ·· ·· ·· receptorovou antagonistickou aktivitou (Japonská patentová zverejnená prihláška (KOKAI) č. 1029987/1998) . Pokračovali nadšene vo výskumoch a zistili, že zlúčeniny reprezentované nasledujúcim obecným vzorcom (1) majú vyššie spomínané charakteristiky. Takto bolo dosiahnuté predloženého vynálezu.
Vynálezcovia predloženého vynálezu previedli rôzné testy na benzoxazoly reprezentované nasledujúcim obecným vzorcom (1), vrátane in vitro metabolického testu na ľudskej pečeni a testu bezpečnosti (reverzný mutačný test), rovnako ako experimenty pre zhodnotenie konštrikcie extrahovaného ilea morčiat, ktoré slúži ako index 5-HT3 receptorového aktivujúceho účinku, inhibičného účinku na hnačku u krýs, spôsobeného záťažovým stresom, a ktorý slúži ako index terapeutického liečení hnačky, a stanovenie vplyvu na normálnu defekáciu u myší (schopnosť velkého črevného transportovania), ktoré slúži ako index odstránenia zápchy ako vedľajšieho účinku. Ako výsledok potom naliezli, že zlúčeniny mali významne vyššiu 5-HT3 receptorovú antagonistickú aktivitu a 5-HT3 receptorový aktivujúci účinok v zrovnaní so zlúčeninami už popísanými v japonskej patentovej zverejnenej prihláške (KOKAI) č. 6-345744/1994, a poskytnuli o veľa lepšie výsledky v in vivo testoch, ako sú napr. inhibičné účinky proti hnačke a vplyv na normálnu myšiu defekáciu (schopnosť velkého črevného transportovania) v zrovnaní so zlúčeninami už popísanými v japonskej patentovej zverejnenej prihláške (KOKAI) č . 10-29987/1998, rovnako ,ako o vela lepšiu stabilitu metabolizmu.
• ·· ·· ·· • · · · · · 1 • · · · ·· · ···· ·· ·· · · · « • · · · · · ι • ·· ·· ··
Predložený reprezentované alebo ich soli vynález teda poskytuje zlúčeniny nasledujúcim obecným vzorcom (1) kde
znamená halogénový atóm, znamená vodíkový atóm alebo nižšia alkylová skupina, a
R3 znamená vodíkový atóm, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, hydroxy-niž š i a alkylová skupina, substituovaná alebo kde uvedený halogénový atóm, alebo nesubstituovaná aminoskupina, subst i tuent/subst i tuenty na aminoskupine je/sú vybrané zo skupiny zostávajúce z nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej a 1kylkarbonylovéj skupiny, a amínovej chrániacej skupiny.
Podľa vyná1e zu výhodných sú poskytnuté prevedení zlúčeniny predloženého reprezentované obecným vzorcom (1) alebo ich soli, kde R1 je atóm chlóru; zlúčeniny reprezentované obecným vzorcom (1) alebo ich soli, kde R2 je atóm vodíka alebc metylová skupina, prednostne atóm vodíka; a zlúčeniny reprezentované obecným vzorcom (1) alebo ich soli, kde R3 je atóm vodíka, nižšia alkylová ♦ · ···· ·· ·· ·· • · · · · « • · ·· · I • · · · · · I • · · · · • · ·· ·· skupina, nižšia alkoxylová skupina, atóm vodíku, alebo substituovaná aminoskupina, ešte výhodnejšie atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, atóm chlóru alebo acetamínová skupina, ešte výhodnejšie nižšia alkylová skupina, a najvýhodnejšie metylová skupina.
Podía predloženého ďalšieho vynálezu výhodného sú poskytnuté prevedenía zlúčeniny reprezentované obecným vzorcom (1) alebo ich soli, je atóm vodíka alebo kde R nižšia nižšia skupina,
R· j e atóm vodí ka , je atóm halogénu, R' alkylová skupina, a alkylová skupina, nižšia alkoxylová atóm halogénu, alebo substituovaná aminoskupina. Ako najvýhodnejšie prevedenie poskytuje predložený vynález zlúčeniny reprezentovanej obecným vzorcom (1) alebo ich soli, kde R1 je atóm chlóru, R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina, a R3 je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, atóm chlóru alebo acetamínová skupina.
Ako ešte výhodnejšie prevedenie predloženého vynálezu sú poskytnuté nasledujúce zlúčeniny a ich soli:
5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metylbenzoxazol; 5-chlór-2-(1-homopipe ra zinyl)-7-metoxybenzoxazol; 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-6-metylbenzoxazol; 5-chlór-7-etyl-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol; 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7h y d r o x ym etylbenzoxazol;
7-acetamino-5-chlór-2-(1homopiperazinyl)benzoxazol;
• ·· ·· • · · · · • · · · ♦· ···· · · · · · • · · · · • · ·· ·· ·· · • · ·· • · · • e · · • · · ·· ···
7-(terc.butyloxykarbonylamino)-5-chlór-2-(1 homopiperazinyl)-benzoxazol;
7-amino-5-chlór-2-(1-homopiperaz iny1)benzoxazol;
5.7- dichlór-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol;
5.7- dichlór-2 - (1-homopiperazinyl)- 6metylbenzoxazol;
5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-6,7 dimetylbenzoxazol;
7-(benzylamino)-5-chlór-2 - (1homopiperazinyl)benzoxazol;
5-chlór-7-etylamino-2-(1homopiperaz inyl)benzoxazol;
5-chlór-7-metánsulfonylamino-2-(lhomopiperazinyl)benzoxazol;
7-ben z oylami no- 5-ch1ó r- 2 - (1homopiperazinyl)benzoxazol;
a
5-chlór-7-izobutyrylamino-2 - (1 homopiperazinyl)benzoxazol.
Ako zvlášť výhodné prevedení je poskytnutý 5chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metylbenzoxazol alebo jeho soľ.
Z ďalšieho hľadiska predloženého vynálezu sú poskytnuté liečivá, ktoré zahrnujú, ako účinnú zložku, substanciu vybranú zo skupiny zostávajúcej zo zlúčenín reprezentovaných vyššie uvedeným vzorcom obecného vzorca (1), ich farmaceutický prijateľnými soliami, a ich hydrátmi a ich solvátmi. Tieto léčiva sú vhodné pre prevenciu a /alebo terapiu stavov pochádzajúcich z iritabilného črevného syndrómu a funkčných porúch tráviaceho traktu ( najmä vylučovacích fc • ·· ·· ·· • · · · · · « • · · · ·· · « ···· · · ·· ··· « • · · · · · « • ·· ·· · brušných nevolností, v bruchu), grganie, abnormalít, bolestí brucha, borborygmíe (tzn. škvŕkanie pálenie záhy atd.) a hnačkového stavu, rovnako ako antiemetiká a podobne. Podlá výhodných prevedení týchto liečiv sú vyššie spomínané liečivá poskytnuté vo forme farmaceutických prostriedkov obsahujúcich vyššie spomínané látky ako účinnú zložku spolu s jedným alebo viacej farmaceutickými aditívmi.
Ako ďalší aspekt predloženého vynálezu sa uvádza použitie látky vybranej zo skupiny zostávajúce zo zlúčenín reprezentovaných vyššie uvedeným obecným vzorcom (1) a ich farmaceutický prijateľných solí, a ich hydrátov a ich solvátov, pre výrobu vyššie uvedených sú ďalej predloženého vynálezu liečiv. Podľa popísané metódy pre preventívne a/alebo liečebné ošetrenie stavov vychádzajúcich z iritabilného črevného syndrómu a funkčných porúch tráviaceho traktu alebo hnačkových stavov, ktoré zahrnujú krok podávania preventívne a/alebo liečebne účinného množstva látky vybrané zo skupiny zostávajúce zo zlúčenín reprezentovaných vyššie uvedeným obecným vzorcom (1) a ich farmaceutický prijatelnými soliami, a ich hydrátov a solvátov, cicavcom, vrátane ľudí, prednostne ľuďom.
Ešte ďalším aspektom predloženého vynálezu je poskytnutie serotonín 5-HT3 receptor antagonistických látok, ktoré zahrnujú látku vybranú zo skupiny zostávajúcej zo zlúčenín reprezentovaných vyššie uvedeným obecným vzorcom (1) a ich farmaceutický prijatelnými soliami, a
t · ···· ·· ·· ·· • · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · ich hydráty a ich solváty, a serotonín 5-HT3 receptor čiastočnými aktivátormi, ktoré zahrnujú substanciu vybranú zo skupiny zostávajúcej zo zlúčenín reprezentovaných vyššie uvedeným obecným vzorcom (1) a ich farmaceutický prijateľnými soliami a ich hydrátmi a ich solvátmi.
alkenylové alkylových
Najlepšie prevedenie vynálezu
V uvedenom popise môže byť alkylová skupina alebo alkylová časť substituentu obsahujúca alkylovú časť lineárna, vetvená, cyklická alebo ich kombinácie ,a prednostne označuje lineárnu alebo vetvenú alkylovú skupinu. Termín „nižší, ako sa tu používa, znamená, že substituent má asi 1 až 4 atómy uhlíka (2 až 4 atómy uhlíka pre skupiny a podobne). Príklady nižších skupín alebo alkylových častí substituentov obsahujúcich rovnaké zahrnujú metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, sek.butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, terc.butylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu a podobne. Termín „halogénový atóm, ako sa tu používa, znamená niektorý z atómov fluóru, atómu chlóru, atómu brómu a atómu jódu.
Ako substituent/y aminoskupiny reprezentované R3 môže byť použitá skupina vybraná zo skupín zostávajúcich z lineárnej alebo vetvenej C:C.ialkylovej skupiny, lineárnej alebo vetvenej CC4 a1keny1ovej skupiny, lineárnej alebo vetvenej C;C4alkylkarbonylovej skupiny, a skupiny popísané v T.W.Gren, „Protecting Group in Organic • ·· ·· ·· ··· · · · · · · •i* · · ·· · · • ···· · · ·· · · · · • » ······ ··· · · · ·· · ·
Synthesis, John Wiley and Sons, chrániacej skupiny pre aminoskupinu.
1991, ako
R1 je prednostne atóm chlóru. Rz je prednostne atóm vodíka alebo metylová skupina, a výhodnejšie atóm vodíka, R3 je prednostne nižšia alkylová skupina, a ešte výhodnejšie metylová skupina.
Príklady zlúčenín z predloženého vynálezu zahrnujú nasledujúce zlúčeniny:
5-chlór-2-(1-homopipe ra zinyl)-7-metylbenzoxazol; 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metoxybenzoxazol; 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-6-metylbenzoxazol; 5-chlór-7-etyl-2-(1-homopiperazinyl[benzoxazol; 5-chlór-2-{1-homopiperazinyl)-7h y d r o x y m e t y 1 b e n z o x a z o 1;
7-acetamino-5-chlôr-2-(1homopiperazinyl)benzoxazol;
- (terc.butyloxykarbonylamino)-5-chlór-2- (1homopiperazinyl)-benzoxazol;
7-amino-5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol;
5.7- dichlór-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol;
5.7- dichlór-2-(1-homopiperazinyl)- 6metylbenzoxazol;
5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-6, 7dimetylbenzoxazol;
- (benzylamino)-5-chlór-2-(1homopiperazinyl)benzoxazol;
5-chlór-7-etylamino-2-(1homopiperazinyl)benzoxazol;
5-chlór-7-metánsulfonylamino-2-(1homopiperazinyl)benzoxazol;
7-benzoylamino-5-chlór-2-(1homopiperazinyl)benzoxazol;
• · ···· ·· ·· ·· · • ·· · · · · · • · ·· · · · ·· · · · é · · · • · · · · · · · • ·· ·· ·· ··· a
5-chlór-7-izobutýry1amino-2-(1homopiperazinyl)benzoxazol.
Ale však zlúčeniny podľa predloženého vynálezu nie sú obmedzené týmito príkladmi.
Výhodné zlúčeniny zahrnujú:
5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metylbenzoxazol; 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metoxybenzoxazol; 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-6-metylbenzoxazol; 5-chlór-7-etyl-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol; 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7hydroxymetylbenzoxazol;
a 7-acetamino-5-chlór-2-(1homopiperazinyl)benzoxazol; a najvýhodnejšou zlúčeninou je
5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metylbenzoxazol.
soli soli kyselina kyselina dus ičná, kyselina,
Zlúčeniny z predloženého vynálezu reprezentované vzorcom (1) môžu existovať vo forme volnej bázy alebo vo forme adičnej s kyselinou. Príklady solí zahrnujú s halogénovodíkovou kyselinou, ako je fluorovodíková, chlorovodíková, bromovodíková a kyselina jodovodíková; anorganickou kyselinou, ako je kyselina sírová, kyselina kyselina fosforečná, peroxovodíková a kyselina uhličitá; organickými karboxylovými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina t richlóroctová, kyselina tri fluóroctová, hydroxyoctová kyselina, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina kyselina benzoová, kyselina butyrová, kyselina maleínová, mandľová, oxalová, kyselina kyselina propiónová, kyselina mravčia, kyselina jablčná; aminokyseliny ako je kyselina aspartámová a kyselina glutamová;
a1ky1sulfónová kyselina alebo arylsulfónová kyselina ako je kyselina metánsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová a podobné.
• · ····
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu mať jeden alebo viacej asymetrických uhlíkov v závislosti na typoch substituentov. Opticky aktívne látky a diastereoméry založené na prítomnosti jedného alebo viacej asymetrických uhlíkov, ich zmesi, ich racemáty a podobné spadajú do rozsahu predloženého vynálezu. Zlúčeniny z predloženého vynálezu alebo ich soli môžu tiež existovať ako hydráty alebo solváty. Ďalej spadajú do rozsahu predloženého vynálezu látky v akékoľvek kryštálovej forme.
Zlúčeniny z predloženého vynálezu môžu byt vyrábané rôznymi postupmi. Napríklad sú vyrábané nasledujúcimi dvomi typickými postupmi (Metóda A a Metóda B).
Í ’H
V schéme: R1, tie definované skupinu ako je • · ····
R2 a R3 majú rovnaké ·· ·· • · · · • t »« • · e · • · · · ·· odstránenie chrániacej s kupiny vyššie, Y označuje halogénový skupina, p-toluénsulfonylová trifluórmetánsulfonylová skupina, a R chrániacu skupinu pre aminoskupinu.
významy ako odstupujúcu atóm, thiolová skupina, alebo označuj e
Metóda A:
Zlúčenina vzorca (1) môže byť získaná reakciou zlúčeniny vzorca (2) s homopiperaz ínom vzorca (3) v rozpúšťadle. Rozpúšťadlom môže byť dichlórmetán, chloroform, benzén, toluén, xylén, tetrahydrofurán, dietyléter, dimetoxyetán, N,N-dimetyl-formamid, dimetylsulfoxid alebo podobné. Reakčná teplota môže byť zvolená z rozmedzí -50 až 200 °C, • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · • ·· · · • · · · · · • e ···· · · ··· · ·· ·· ·· · prednostne 0 až 150 °C, a reakcia prebieha 5 minút až 48 hodín, prednostne 30 minút až 20 hodín. Aby sa urýchlila reakcia, alebo pre prevádzanie reakcie za miernych podmienok, môže byť pridané do reakčného systému aditívum (napr. trietylamín).
Metóda B
Zlúčenina vzorca (5) môže byť získaná reakciou zlúčeniny vzorca (2) v rozpúšťadle s homopiperaz ínom vzorca (4), v ktorom je jedna z aminoskupín chránená. Chrániaca skupina pre aminoskupinu môže byť zvolená napríklad z tých, ktoré sú popísané v T.W.Green, „Protecting Group in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991. Rozpúšťadlo, reakčná teplota, reakčná doba a aditíva môžu byť podobné ako sú zmiernené pre metódu A. Potom je zlúčenina vzorca (1) získaná odstránením R4 ako chrániacej skupiny príslušným postupom.
Zlúčeniny vzorca (1) alebo (5) produkované metódou A alebo metódou B môžu byť podrobené konverzii funkčnej skupiny na substituentu R1, P alebo R3 pre prípravu rôznych zlúčenín, ktoré spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.
Zlúčeniny uvedeným reprezentované vyššie obecným vzorcom (1) majú výhody v tom, že vykazujú 5-HT3 receptor antagonistickú aktivitu a 5-HT-receptor aktivujúci účinky, metabolizované v ludskej pečeni, zlúčeniny reprezentované vzorcom účinná zložka liečiv, ako a sú horšie Preto môžu byt (1) použité ako antagonista 5-HT15 • ·· ·· ·· • ···· · · · t · 9 19· 19
11·· 1 · · · · · · • · · 11 ·· ·· receptoru preventívne v ktorých sa podieľa aktivátor 5-HT3 receptoru, a/alebo liečebné sa účastnia 5-HT3.
5-HT3, zahrnujú syndróm, funkčné poruchy tráviaceho bolesti hlavy, neuralgiu, úzkosť, mentálne poruchy, alebo karcinostat ikámi, ako rádioterapiou. Nakoľko pre ošetrenie chorôb, Choroby, na ktorých iritabílny črevný traktu, depresiu, spôsobené vracanie je cisplatína, alebo zlúčeniny reprezentované vzorcom (1) majú čiastočne aktivujúci účinok na 5HT3 receptor vykazovaný ako 5-HT3 receptor aktivujúci účinok prídavné k 5-HT3 receptor antagonistickej aktivite, sú taktiež vhodné ako preventívne liečiva alebo terapeutické liečiva, bez toho, že by mala ako vedľajšie účinky zápchu, pre iritabílnom črevnom syndrómu, tráviaceho traktu, alebo zlepšenie stavov pri funkčných poruchách hnačke, alebo ako antiemetikum.
Ako účinné zložka liečiv podľa predloženého vynálezu môže byť použitá látka vybraná zo skupiny zostávajúcej z vyššie uvedených forme, ich netoxických solí, a ich hydrátov zlúčenín vo voľnej farmaceutický prijateľných a ich solvátov. Liečiva podía predloženého ľuďom rovnako ako vynálezu môžu byť podávané cicavcom iným ako ľuďom.
Predložený farmaceutické alebo taktiež poskytuje ktoré zahrnujú jeden vybraných zo skupiny vyná1 e z prostriedky, viacej druhov látok zostávajúcej z vyššie uvedených zlúčenín vo voľnej forme, farmaceutický prijatelných solí, ich hydrátov a solvátov, spoločne s jedným alebo viacej druhmi farmaceutických aditív, a sú vhodné buď pre orálne podanie alebo parenterálne podanie.
• ·· ·· ·· • · 9 · · · · ·
9 9 9 99 9 · ···· ·· ·· ··· · • · · · · · · • ·· ·· ·· 9
Presnejšie, príklady prostriedkov vhodných pre zahrnujú, napríklad, tablety, prášky, granule, stabilizované emulzie, suspenzie, roztoky, farmaceutických orálne podávanie kapsle, pilule, granule, sirupy, vodné roztoky a podobné. vhodných naprí klad
Príklady farmaceutických prostriedkov pre parenterálne podávanie zahrnujú injekcie, ako sú intravenózne, intramuskulárne alebo implantáty, čipky pre subkutánne injekcie, rektálne podávanie, masti, náplasti, lepivé pásiky pre transdermáInu absorpciu a podobné. Injekcie môžu byť dané s pufrovacím činidlom (ako je acetát, citrát, fosfát), modifikátory pH (ako je hydrogénuhličitan sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková), stabilizačnými činidlami, ako sú antioxidanty (napr. kyseliny askorbová, siričitan sodný, disiričitan sodný), konzervačné látky (ako je benzy1 a1 koho 1, chlórbutanol, metylester kyseliny phydroxybenzoové, fenol) a podobnými, pokial je to požadované. Tieto farmaceutické prípravky môžu byť vyrobené bežnými metódami s použitím bežne používaných farmaceutických aditív ako sú excipienty, dezintegračné činidlá, pojivá, mazadlá, farbivá a podobné.
Príklady vhodných netoxických excipientov zahrnujú napríklad, laktózu, glukózu, kukuričný škrob, sorbitol, kryštalickú celulózu a podobne. Príklady dezintegračných prostriedkov zahrnujú napríklad škrob, alginát sodný, želatínu, uhličitan vápenatý, dextrín a podobné. Príklady pojív zahrnujú napríklad dimetylcelulózu , polyvinylalkohol, polyviny1éter, metylcelulózu, etylcelulózu, arabskú gumu, hydroxypropylcelulózu, • ·· ·· • 9 9 9 9 9 4
9 9 · ·· · <
• 999 9 9 9 9 9 9 9 4
9 9 9 9 9 4
99 99 99 ·· polyvinylpyrrolidón a podobné zahrnujú napríklad talk, polyetylénglykol, stužený tuk farbív zahrnujú napríklad erytrozín, Tartrazín a podobné.
Príklady mazadiel stearát horečnatý, a podobné. Príklady
Bri 11iant Blue,
Zlúčeniny reprezentované vzorcom (1) podlá predloženého vynálezu môžu tiež byť podávané v kombinácii s inými terapeutickými medikamentmi. Napríklad keď sa použijú pre liečenie dráždivého črevného syndrómu, môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použité v kombinácii s opiátmi (Loperamid, Trimebutin apod.), anticholinovými látkami (Prifinium Bromid, Tiquizium Bromid apod.), antagonisty dopamínu (Domperidon, Sulpirid apod.), látkami proti nadýmaniu, látkami proti úzkosti (benzodiazepinové lieky apod.), antidepres ívmi (Desipramin, Amitriptylin, Tripramin apod.) a podobnými. Pre reguláciu funkcií tráviaceho traktu, alebo liečenie porúch gastrointestinálnej motility, pocitov nevoľnosti a vracania, zlúčeniny reprezentované vzorcom (1) vynálezu môžu byť vhodne s antagonistami histamín H· (Cimetidin, Ranitidin, Famotidin,
Nizatidin, Roxatidin apod.), látkami podľa predloženého použité v kombinácii receptoru
Sufotidin, proti sekrécii (inhibítory H + K+ATPasy ako omeprazol) a podobnými.
Množstvo zlúčenin z predloženého vynálezu vo farmaceutických prostriedkoch sa môže meniť v závislosti na dávkovej forme, a obyčajne môže byť • ·· ·· · • · · · · · • · ·· · · ···· · · ·· · · · * • · · · · · · • ·· «· ·· asi 0,05 až 50 % hmotn., prednostne 0,1 až 20 hmotnostných z hmotnosti prostriedkov.
pacienta, podobných.
Dávka môže byť výhodne zvolená individuálne v závislosti na veku, telesnej hmotnosti, pohlaví povahe choroby, závažnosti stavu a Ale však pokial sa zlúčeniny použijú ako profylaktické alebo terapeutické látky pre liečení dráždivého črevného syndrómu alebo funkčných porúch tráviaceho traktu, sú obyčajne podávané v množstvách 0,001 až 100 mg, prednostne 0,01 až 50 mg/jednotkovú dávku ako účinná zložka na deň pre dospelé jedenkrát denne alebo niekoľkokrát denne v rozdelených dávkách.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález bude ďalej objasnený podrobne s odkazom na nasledujúce príklady. Ale však sú popísané iba ako príklady, a neobmedzujú predložený vynález. Malo by byť zrejmé, že sú možné rôzne obmeny a modifikácie bez toho, že by šli nad rámec predloženého vynálezu.
NMR hodnoty uvádzané v príkladoch boli získané 4 00 NMR spektrometrom, a dáta sú uvedené ako d hodnoty s použitím TMS ako štandardu. Postupy prípravy surových materiálov, použité v príkladoch, a kontrolné zlúčeniny pre hodnotenie sú uvedené v porovnávacích príkladoch.
Porovnávací príklad 1
5-Chlór-2-merkapto-7-metoxybenzoxazol • · ·· · • · · • ···· · • · ··· · ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · (a) 4-Chlór-2-metoxyfenol
2-Metoxyfenol (5,0 g), 2-aminopyridín (0,3 g), a thionylchlorid (3,24 ml) boli zmiešané pri 70 C v toluénu (100 ml) po 19 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a potom bolo rozpúšťadlo odparené za zníženého tlaku pri získaniu zlúčeniny uvedenej v názvu ako oleja (6,6
g) · 1H-NMR (CDCI3) δ : 3,86 (3H, s), 5,20 (1H, br), 6,38 (3H, m)
MS (EI) : m/z 158 (M+ ) (b) 4-Chlóro-2-nitro-6-metoxyfenol
4-Chlór-2-metoxyfeno1 (1,77 g) bol rozpustený v kyseline octovej (18 ml). Do tohto roztoku bol pridaný samostatne pripravený roztok kyseliny dusičnej (zmes 70% kyseliny dusičnej (1,88 ml) a kyseliny octovej (5 ml) pri chladeniu ladom pri miešaní. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po 1 hodinu, zriedená etylacetátom a premytá vodou. Etylacetátová vrstva bola sušená síranom horečnatým a potom bolo odparené za zníženého tlaku nad bezvodným rozpúšťadlo pre získanie surového produktu. Tento produkt bol purifikovaný chromatografiou na silikagéle (etylacetát:n-hexán = 4:1 obj./obj.) pre získanie zlúčeniny uvedenej v zlúčeniny uvedenej
s), 7,10 (1H, d, J názve (1,8 g). 1H-NMR (CDCI3) 3,0 Hz),
MS (TPS) > : 3,95 (3H,
7,70 (1H, c, J = 3,0 Hz) m/z 203 (M+) ( c) 5-Chlór-2-merkapto-7-metoxybenzoxazol • ·· ·· 1 • · · · · · • · 9 · ·· · ···· · · · · · · · • · · · · · • ·· ·· «
Pod prietokom argónu bola suspendovaná platina na sulfidu uhlíku (0,18 g) v roztoku 4-chlór-2nitro-6-metoxyfenolu (1,77 g) v etylacetátu (17 ml) . Reakčný systém bol naplnený plynným vodíkom, a suspenzia bola intenzívne miešaná po 24 hodín. Platina na sulfidu uhlíka bola odstránená filtráciou za použitia celitu,.. a potom bolo rozpúšťadlo odparené za zníženého tlaku. Výsledný surový produkt bol rozpustený v etanolu (30 ml) a zmes bola doplnená sulfidom uhlíka (15 ml) a hydroxidom draselným (0,58 g), a zmes bola miešaná pri 60 °C po 3 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, doplnená vodou (30 ml) a pH bolo upravené na hodnotu 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
bola spojená filtráciou a zníženého tlaku po 5 hodín za získania uvedenej v názve (1,87 g)
3,88 (3H,
Uložená pevná látka sušená pri 40 °C za zlúčeniny ^-NMR (CDjOD) δ s ) , 6,72 ( 1H, d, J =
2,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS (TPS); m/z 216 (M+ + 1)
Porovnávací príklad 2
5-Chlór-7-hydroxymetyl-2-merkaptobenzoxazol (a)Etylester kyseliny 5-chlór-3-nitrosalicylové
Roztok 5-chlórsalicylovej kyseliny (5,0 g) v etanolu (50 ml) bol doplnený koncentrovanou kyselinou sírovou (2,0 ml) a zohrievaný pod refluxom po 24 hodín. Po odparení etanolu za zníženého tlaku bol získaný olej rozpustený • ·· ·· ·· • · · · · · « • · · · ·· · « ···· ·· ·· · · · « • · · · · · « • ·· ·· ·· v etylacetátu a roztok bol premytý nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Etylacetátová vrstva bola premytá postupne vodou a nasýtenou solankou, a sušená nad bezvodným síranom horečnatým. Potom bolo rozpúšťadlo odparené za tlaku pri získaní zhruba purifikovaného 5-chlórsalicylovej (5,3 g), spracovaný s 70% kyselinou dusičnou (7,2 ml, d = 1,42) v acetanhydridu (40 ml) pri chladení ladom. Reakčná zmes bola miešaná za rovnakej teploty po 6 hodín a naliata do ladovej vody, a uložené kryštály boli zlúčené filtráciou. Kryštály boli premyté vodou a sušené za zníženého tlaku pri získaniu zlúčeniny uvedenej v názve (1/48 g).
4,42 zní ženého etylesteru kyseliny
Tento produkt bol
XH - NMR (CDC13) δ : 1,39 (3H, t, J = 7, 1 Hz )
(2H, q, J = 7,1 hz) , 8,03 (1H, d, J = 2 , 7 Hz )
(1H, d, J = 2,7 Hz) , 11,93 (1H, s )
(b) 5-Chlór-7-etoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazol
Etylester kyseliny 5-chlór-3-nitrosalicylovej (1,0 g) bol rozpustený vo zmesi etylacetátu (10 ml) a etanolu (10 ml), a zmes bola doplnená platinou na sulfidu uhlíka (100 mg) . Zmes bola intenzívne miešaná pod atmosférou vodíka po 20 hodín. Platina na sulfidu uhlíka bola odstránená filtráciou použitím celitu, a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Roztok výsledného produktu v sulfidu uhličitom (30 ml) bol doplnený roztokom hydroxidu draselného (338 mg) v etanolu (30 ml) a zmes bola zohrievaná pri 70 °C po 5 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a zvyšok bol doplnený • ·· ·· ·· • · · · · · « • · · · ·· · « ···· ·· ·· · · · « • · · · · · « • ·· ·· ·· na 9,0 s 0,5 N potom extrahovaný.
dietyléterom, pH bolo upravené vodným hydroxidom draselným, a Oddelená vodná vrstva bola opäť premytá dietyléterom, pH bolo upravené na pH 5,0 s 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou, a extrahovaná 3krát etylacetátom. Etylacetátová vrstva bola sušená nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku pri získaniu zlúčeniny uvedenej v názve (982 g).
1H-NMR (CDC13) δ : 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,40 (1H, br), 4,45 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,2 Hz)
MS (EI) : m/z 257 (M+) ( c) 5-Ch1ór-7-hydroxymety1-2-merkaptobenzoxa zo1
5-Chlór-7-etoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazol (280 mg) bol rozpustený v dietyléteru (20 ml) a zmes bola doplnená tetrahydrobori tanom lithným (100 mg) . Zmes bola miešaná pri 35 ’C po 2 hodiny. Reakčná zmes bola doplnená metanolom a 1 N kyselinou chlorovodíkovou, tekavé zložky boli odparené za zníženého tlaku. Tento postup bol opakovaný 3krát. Výsledný produkt bol purifikovaný chromatografiou na silikagéle (metanol :
metylénchlorid = 1:20) pri získaní zlúčeniny uvedené v názve (163 mg).
XH-NMR (DMSO-de) δ : 4,64 (2H, s), 5,53 (1H, br),
7,18 (1H, s), 7,26 (1H, s), 14,0 (1H, br)
MS (EI) : m/z 215 (M+)
Porovnávací príklad 3
7-Acetamino-5-chlór-2-merkaptobezoxazol s· • ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·· · « ···· · · ·· ··· « • · · · · · · • ·· ·· ··
a) 2-Acetamino-4-chlórfenol
Za ochlazovaní lačlom bol roztok 2-acetamino-4chlórfenolu (2,0 g, 14 mmól) v metylénchloridu (12 ml) doplnený trietylamínom (3,89 ml) a acetánhydridom (1,5 ml) za miešania. Po miešaniu zmesi 30 minút bolo rozpúšťadlo a trietylamín rozpustené za zníženého tlaku. Získaná reakčná rozpustená v dietyléteru, a zmes bola premytá nasýteným zmes bola postupne hydrogenuhli čitanom sodným, a nasýtenou vodným solankou.
Organická horečnatým zníženého vrstva bola sušená nad bezvodným síranom a rozpúšťadlo bolo odparené za tlaku pre získanie zlúčeniny uvedenej v názvu (2,6 g, 100%).
1H-NMR (CDCL3) δ : 2,20 (3H, s), 6,81 (IH, d, J =
8,5 Hz), 6,95 (IH, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,72 (IH, d, J = 2,6 Hz).
(b) 2-Acetamino-4-chlór-6-nitrofenol
Za chladenia ľadom bol roztok 2-acetamino-4 chlórfenolu (1,0 g; 5,4 mmol) v acetanhydridu (90 ml) doplnený 70% kyselinou dusičnou (0,38 ml, d = 1,42) za miešania. Po miešaní 2 hodiny bola zmes doplnená vodou (100 ml), a zmes bola ďalej miešaná po 1 hodinu. Zmes bola extrahovaná pridaním dietyléteru a premytá dvakrát vodou. Organická vrstva bola sušená nad bezvodným síranom horečnatým, a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Výsledná zmes bola purifikovaná chromatografiou na silikagéle (etylacetát:n-hexán = 5:1 obj./obj.) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,38 g, 31%) .
·· ··
I · · · » · · · · · · » · · · · « ·· ·· ·· odstránení platiny na použitím celitu bolo 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,28 (3Η, s), 7,80 (IH, d, J = 2,5
Hz), 8,80 (IH, d, J = 2,5 Hz), 10,98 (IH, s)
MS (EI) m/z: 230 (M+) (c ) 7-Acetamino-5-chlór-2-merkaptobenzoxazol
Pod prietokom argónu bola platina na sulfidu uhlíka (0,1 g) suspendovaná v roztoku 2acetamino.4-chlór-6-nitrofenolu (100 mg, 0,43 mmol) v zmesi etanolu (5 ml) a etylacetátu (5 ml). Vnútri bol reakčný systém nahradený plynným vodíkom, a zmes bola intenzívne miešaná po 24 hodín. Po sulfidu uhlíku filtráciou rozpúšťadlo odparené za zníženého tlaku. Výsledný surový produkt bol rozpustený v etanolu (5,4 ml) a roztok bol doplnený sulfidom uhličitým (5,4 ml) a hydroxidom draselným (0,29 g) a potom bola zmes miešaná pri 60 °C po 2 hodiny. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a tekavé zložky boli odparené za zníženého tlaku. Získaná reakčná zmes bola rozpustená v etylacetátu (10 ml) a premytá postupne nasýteným vodným chloridom amónnym (10 ml) a solankou. Reakčná zmes bola sušená nad síranom horečnatým, a rozpúšťadlo bolo nasýtenou be zvodným odparené za zn í ž eného tlaku za získania zlúčeniny uvedenej v názve (104 mg, 99 %) .
XH-NMR (CD3OD) δ: 2,11 (3H, s), 6,87 (IH, d, J = 1,9
Hz), 7,7 (IH, d, J = 1,9 Hz)
MS (EI) m/z: 242 (M+)
Porovnávací príklad 4
5-Chlór-7-metyl-2-(1-piperazinyl)benzoxazol ·· ·· ···· ·
B · ·
B · · ·· ·· • · · · • · · ··
Piperazinyl (4,3 g, 0,05 mol) bol pridaný do suspenzie 5-chlór-2-merkapto-7-metylbenzoxazolu (5,0 g, 0,25 mól) v toluénu (100 ml) za miešania. Reakční zmes bola miešaná po 4 hodiny pod refluxom, potom bola ochladená a zmes bola pridaná do zmesi etylacetátu (45 ml) a vody (80 ml) . Zmes bola upravená na pH 7,5 kyseliny chlorovodíkovej.
postupným pridávaním 5N Oddelená organická vrstva bola premytá vodou (80 ml), opäť doplnená vodou (80 ml) a upravená na pH 1-1,5 pomocou 5 N
Organická vrstva bola
Zvyšná vodná vrstva pH 8,0 a potom kyseliny chlorovodíkovej, odstránená oddelením fáz bola doplnená etylacetátom, upravená na pomocou 5 N vodného hydroxidu sodného extrahovaná. Organická vrstva bola premytá vodou a nasýtená solankou, a sušená nad bezvodným síranom horečnatým, a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za získania zlúčeniny uvedenej v názve (4,3g). Táto zlúčenina môže byť premenená na 5-chlór-7-metyl-2-(l-piperazinyl)benzoxazol hydrochlorid spracovaním so 4 N kyselinou chlorovodíkovou/etylacetátom v etylacetátu.
XH-NMR (CDC13) δ : 1,83 (IH, br), 2,37 (3H, m),
(4H, m), 3,68 (4H, m) , 3,00 (2H, m) , 6, 81 (IH
1,2 Hz), 7,13 (IH, d, J = i, 2 Hz )
MS (EI) : m/z 252 (M+ + D
Porovnávací príklad 5
- (terc.Butyloxykarbonylamino)-5-chlôr-2merkaptobenzoxazol (a) 4-Chlór-2,6-dinitrofenol • · ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · ···· · · ·· · · · · • · · · · · · • »· ·· ·· ·
Roztok 4-chlór-2-nitrofenolu (4 g, 23 mmól) v acetonitrilu (100 ml) bol ochladený na -25 0 C a postupné doplňovaný nitrónium-tetrafluôr-borátovým práškom (4,9 g) . Reakčná zmes bola miešaná po 2 hodiny , zatial čo teplota bola zvyšovaná na -10 °C, a reakcia bola zastavená pridaním 10 ml vody. Acetonitril bol odparený za zníženého tlaku a zvyšok bol zriedený dietyléterom. Éterová vrstva bola premytá vodou, potom bola premytá dvakrát nasýtenou solankou a sušená nad bezvodným síranom horečnatým. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu za koncentrovania a bola získaná zlúčenina uvedená v názve ako žlté doskovité kryštály (5,1 g).
1H-NMR (CDC13) δ : 8,06 (2H, brs)
MS (EI) m/z: 218 (M+) (b) 2-Amino-4-chlór-6-nitrofenol
Zlúčenina zo porovnávacieho príkladu 5 (a) (4chlór-2,6-dinitrofenol, 5,1 g, 23,7 mmol) bola rozpustená v bezvodnom etanolu (106 ml), a roztok bol doplnený 5 N kyselinou ml), a zmes bola postupne chlorovodíkovou (28,4 doplňovaná chloridom cínatým, hydrátom (16 g) pri 25 C. Po miešaniu po dobu 15 zní ženého odparené zlúčeniny minút bolo rozpúšťadlo odparené za tlaku a zvyšok bol zriedený n-hexánom. Roztok bol premytý dvakrát vodou, a sušený nad bezvodným síranom horečnatým, a rozpúšťadlo bolo za zníženého tlaku za získania uvedenej v názve ako červeno-hnedého prášku (2 g).
MS (EI) : m/z 188 (M+) ( c_)_2 - (terc.Butyloxykarbonylamino) -4-chl6r-6nitrofenol
• · ·· ·· ··
• · · • • • · • • • ·
í ľ.!. • • ·· • •
• · • • • · • •
··· · ·· ·· ·· ··
Zlúčenina z porovnávacieho príkladu 5 (b) (2amino-4-chlór-6-nitrofenol, 0,376 g) bola rozpustená v 1, 2-dichlóretánu (12 ml), a potom bol roztok doplnený trietylamínom di.terc.-butyldikarbonátom (2 ml) hydrochloridom (0,07 g) . Po miešaniu po 3 hodinách pod refluxom bola reakcia ukončená pridaním vody (10 ml) . Reakčná zmes bola zriedená n-hexánom (30 vrstva bola premytá 20 ml vody.
vrstva bola sušená nad bezvodným síranom a rozpúšťadlo bolo odparené za tlaku za získania olejového produktu bol purifikovaný chromatografiou kolóne (etylacetát : hexán =
5:95) za získanie zlúčeniny uvedenej v názve ako žltých kryštálov (0,45 g).
lH-NMR (CDaOD) δ : 1,44 (9H, s), 7,63 (IH, m), 8,18 (IH, br)
MS (TSP) m/z: 287 (M+ -1) (3 ml) (3 ml ) , a hydroxylamínomml) a organická Organická horečnatým zní ženého (1,2 g) . Produkt na s i 1 ikagé1ovej ( d)_7 - (terc.Butyloxykarbonylamino) -5-chlór-2merkaptobenzoxazol
Zlúčenina z porovnávacieho príkladu 5 (c) (2terc.butyloxy-karbonylamino)-4-chlór-6-nitrofenol, 1,0 g) bola rozpustená v bezvodnom etanolu (20 ml) a platina na sulfidu uhlíka (0,1 g) bola suspendovaná v roztoku pod prietokom inertného plynu. Atmosféra bola vytesnená plynným vodíkom pri 20 °C a zmes bola miešaná po asi 2 hodiny. Po ukončení reakcie bol katalyzátor rýchlo odobraný • · ·· ·· ·· ·· · · · · · ··· ··· · · ·· · · • ··«··· · · · · · · • t ······ ··· · ·· · · · · · filtráciou za použitia celitu. Filtrát bol doplnený sulfidom uhličitým (10 ml) a hydroxidom draselným (0,97 g) a miešaný pri 60 °C po asi 2 hodiny. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený vo vode (20 ml). 1 N kyselina chlorovodíková bola pridávaná po častiach do vodného roztoku, a pevnej látky, vylučovanej pri upravení pH na 7,0, boli spojené filtráciou a sušené za zníženého tlaku za získania zlúčeniny uvedenej v názve (1,5 g).
1H-NMR (CD3OD) δ : 1,45 (9H, s), 6,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Porovnávací príklad 6
5, 7-Dichlór-2-merkapto-6-metalbenzoxazol (a) 2,4-Dichlór-3-metyl-6-nitrofenol
1,4-Dichlór-3-metylfenón (5 g) bol rozpustený v kyseline octovej (12,5 ml) a roztok bol doplnený koncentrovanou kyselinou sírovou (d = 1,86, 50 ml) . Zmes bola postupne doplňovaná zmesou kyselín (2,5 ml 70% kyseliny dusičnej + 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej) po 30 minút alebo dlhšie za chladenia ladom, potom bola ohriata na teplotu miestnosti a miešanie pokračovalo po asi 2 hodiny. Táto reakčná zmes bola naliata na ľadovú vodu (450 ml) a vyzrážané pevné látky boli spojené filtráciou a sušené za získaní zlúčeniny uvedenej v názve ako červeno-ž11ej pevnej látky (5,22 g) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,06 (2H, brs)
MS (EI) m/z: 218 (M+) (b) 5,7-Dichlór-2-me r kapto-6-metylbenzoxazol b*..
·· ·· » · · « a * ·· ·· M : t ·· ·
Zlúčenina zo porovnávacieho príkladu 6 (a) (2,4-dichlór-3-metyl-6-nitrofenol, 2,1 g) bola rozpustená vo zmesi etanolu (40 ml) a etylacetátu (40 ml), a platina na sulfidu uhlíka (0,2 g) bola suspendovaná v roztoku pod prietokom inertného plynu. Atmosféra bola nahradená plynným vodíkom pri 25 °C, a reakčný systém bol udržovaný pri reakcii po asi 20 hodín. Platinový katalyzátor bol odstránený z reakčnej zmesi filtráciou, filtrát bol doplnený bezvodným etanolom (40 ml) a sulfidom uhličitým (20 ml)
Potom bola zmes doplnená hydroxidom draselným (0,6 g) a zmes bola ponechaná reagovať pri 60 °C reakčnej zmesi na po 8 hodín. Po ochladeniu teplotu miestnosti bolo rozpúšťadlo odparené za zníženého tlaku a zvyšok bol rozpustený vo vode (20 ml) . Tento vodný roztok bol upravený na slabo kyslý (pH = 4) pridaním kyseliny chlorovodíkovej. Zrazeniny boli spojené filtráciou, a sušené za zníženého tlaku za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,73 g) . 1H-NMR (CDCla ) δ : 2,50 (3H, s), 7,15 (1H, s)
MS (EI) m/z: 233 (M+ -1)
Porovnávací príklad 7
5-Chlór-2-merkapto-6,7-dimetylbenzoxazol (a) 4-Chlór-2,3-dimetyl-6-nitrofenol rozpustený v doplnený 2. Zmes bola pri teplote
2,3-Xylenol (5 g, 40,9 mmol) bol toluénu (100 ml) a roztok bol aminopyridínom (0,3 g, 3,2 mmol) doplnená thionylchloridom (3,3 ml) ·· · · * : , : r..’ : i ’ί ·ί· ·: ι: ι ‘ i i ί miestnosti za miešania, a potom miešaná pri 70 °C po 15 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a potom boli prebytočné reakčné látky a rozpúšťadla odparené za zníženého tlaku za získaní olejovej substancie. Táto látka bola rozpustená v kyseline octovej (12,5 ml) a roztok bol doplnený koncentrovanou kyselinou sírovou (50 ml) a potom bol po kvapkách doplnený zmesnou kyselinou (2,5 ml 70% kyseliny dusičnej + 10 ml kyseliny sírovej) pri teplote koncentrovanej miestnosti po ďalej miešaná minút alebo viacej. Zmes bola po 2 hodiny a naliata do ľadovej vody (500 ml). Zrazeniny boli spojené filtráciou a sušené za získaní surového produktu (3,8 g) . Produkt bol purifikovaný chromatografiou na s i 1 ikagélovej kolóne (n-hexán:etylacetát = 2:1 obj./obj.) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (1,5 g) .
1H-NMR (CDCla) δ : 2,18 (3H, s), 2,24 (3H, s), 6,72 (1H, s)
MS (EI) m/z: 201 (M ), 203 (M+ + 2) (b) 5-Chlór-2-merkapto-6,7-dimetylbenzoxazol
Zlúčenina z porovnávacieho príkladu 7 (a) (4chlór-2, 3-dimetyl- - 6-nitrofeno1, 1,51 g, 7,51 mmol) bola rozpustená v zmesi etanolu (15 ml) a etylacetátu (25 ml) a platina na sulfidu uhlíku (0,15 g) bola suspendovaná v roztoku pod prietokom inertného plynu. Následne bol plynný vodík nahradený atmosférou, a reakčná zmes bola miešaná po 3 hodiny. Platinový katalyzátor bol odstránený filtráciou a získaný roztok bol doplnený be z vodným, etanolom (40 ml), sulfidom uhličitým (20 ml) , ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · • · ··
• · · potom doplnený hydroxidom draselným (1,24 g) a zmes bola miešaná pri 60 0 C po 4 hodiny. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, a potom bolo rozpúšťadlo odparené za zníženého tlaku. Zvyšok bol zriedený vhodným množstvom etylacetátu a 1 N vodného hydroxidu sodného. Vodná vrstva roztoku bola oddelená, a slabo okyslená (pH = 4) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
Zrazeniny boli spojené filtráciou a sušené za zníženého tlaku za získania zlúčeniny uvedenej v názve (1,01 g).
1H-NMR (CDCla) δ : 2,39 (3H s), 2,43 (3H, s), 7,09 (1H, s)
MS (EI) m/z : 213 (M+ ), 215 (M+ + 2)
Porovnávací príklad 8
5, 7-Dichlór-2-merkaptobenzoxazol
4, 6-Dichlór-2-nitrofenol (5 g) bol rozpustený v zmesi etanolu (50 ml) a etylacetátu (100 ml), a platina na suspendovaná plynu. Plynný sulf idu v roztoku vodík bol uhlíka (0,5 g) bola za prietoku inertného nahradený atmosférou pri °C, a suspenzia bola miešaná po asi 4 hodiny,
Platinový katalyzátor bol odstránený z reakčnej zmesi filtráciou, a získaný roztok bol doplnený bezvodným etanolom (100 ml), sulfidom uhličitým (50 (1, 6 ) postupne, a ml) a hydroxidom draselným potom bola zmes miešaná pri 60 °C po asi 1 hodinu. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a potom bolo rozpúšťadlo odparené za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok bol zriedený príslušnými množstvami etylacetátu a vody. Vodné vrstva • ·♦ ·* »· • · · · · · « • · · · ·· · « ······ ·· ··· 1 • · · · · · a *· ·· ·· na pH 5 koncentrovanú
Zrazeniny boli spojené zníženého tlaku za v názve. (4,7 g),
m), 7,26 (1H, m) roztoku bola upravená kyselinu chlorovodíkovú filtráciou a sušené za získania zlúčeniny uvedenej 1H-NMR (CDCla ) δ : 7,09 (1H,
Príklad 1
Príprava_5-chlór-2 - (1-homopiperazinyl) - 7metylbenzoxazolu,_hydrochloridu,_sul f átu_a metánsulfonátu
a) 5-Chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metylbenzoxazol g, 0,35 mó1) zohrievaná pod aby sa pH upravilo vrstva bola premytá vrstva bola doplnená po
Pod atmosférou dusíka bola suspenzia 5-chlór-2mer kapto-7-metylbenzoxazolu (70 g, 35 mól) v toluénu (1,4 litru) doplnená homopiperazínom (70 za miešania, a potom bola zmes refluxom po 3 hodiny. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a naliata do zmesi etylacetátu (0,7 litru) a vody (0,7 litru) . Zmes bola doplnená po kvapkách 6 N chlorovodíkovou kyselinou (55 ml) za miešania, na 7,5. Separovaná organická vodou (1,2 litrov). Zvyšná organická doplnená vodou (1,2 litra) a potom kvapkách 6 N kyselinou chlorovodíkovou za miešania pre úpravu pH na 1-1,5. Oddelená vodná vrstva bola doplnená etylacetátom (1,4 litra) a potom doplnená 5 N vodným hydroxidom sodným (180 ml) za miešania pre úpravu pH na 8,0. Oddelená organická vrstva bola premytá vodou (1,4 litra) a sušená bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako surového produktu (59 g) . Roztok suroviny v etylacetátu (1,2 litra) bol doplnený aktívnym uhlím (1,5 g) a zmes bola miešaná po 30
• · • · • · • • • 9 99 ·
• 9 · · • ·
• ···· • 9 • 9 • · · ·
• 9 • • 9 9 9·
• · · • · 9« 99 9 9
minút pri teplote miestnosti uhlie odstránené filtráciou
Potom bolo aktívne a rozpúšťadlo bolo odparené za zniženého tlaku. Získaná pevná látka bola doplnená acetoni tr i lom (177 ml) a bola rozpustená ohriatím zmesi na 60 ’C za miešania. Výsledný jednotný roztok bol ponechaný stať pri teplote miestnosti, aby sa ochladil, po 1 hodinu, a potom bol ďalej ochladený na 5 ° C kryštály boli spojené filtráciou a
Vyzrážané sušené za zní ženého uvedenej tlaku pri 40 ’C za v názve (34 g).
získania zlúčeniny
T.t. 93-94 ’C XH-NMR (CDClj) δ : 1,81 (IH, s), 1,90 (2H. m), 2,30 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,00 (2H, m), 3,71 (4H, m), 6,70 (IH, d, J = 1,2 Hz), 7,00 (IH, d, J = 1,2 Hz)
Elementárna analýza:
Nájdené (%): C, 58,5; H, 6,1; N, 15,7
Vypočítané pre C13H16N3OCI (%): C, 58,7; H, 6,1; N,
15,8 (b ) 5-Chlór-2 - (1-homopiperazinyl)-7-metylbenzoxazol hydrochlorid
5-Chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metylbenzoxazol (12 g) bol rozpustený v etylacetátu (200 ml) a roztok bol doplnený po kvapkách 4 N kyselinou chlorovodíkovou / etylacetátom (19,6 ml, Kokusar. Kagaku Co. , Ltd.) za miešania pri teplote miestnosti. Po pridaniu bola zmes miešaná po 3 C minút za chladenia ladom a produkovaná bezfarebná zrazenina bola spojená filtráciou. Zrazeniny boli • ·· ·· • · · · · · « * · 9 · ♦ * · « ···· * · · · · ♦ · 4 • · · · · · « • ·· 99 99 sušené pri 35 ’C za zníženého tlaku po 4 hodiny za získania zlúčeniny uvedenej v názve (14,5 g).
A-NMR (D20) δ : 2,11 (2H. m). 2,16 (3H, s), 3,27 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,88 (2H, m),
6, 78 (1H, s) , 6, 90 (1H, s) ( c) 5-Chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metylbenzoxazol sulfát ľíl pripraveným (pripraveným
Roztok 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7metylbenzoxazolu (2,5 g) v etylacetátu (75 ml) bol doplnený po kvapkách samostatne roztokom kyseliny sírovej / metanolu pridaním metanolu do 95% kyseliny sírovej (0,53 ml) na celkový objem 12,5 ml) pri teplote miestnosti za miešania. Zmes bola miešaná po 1 chladenia ladom, a produkované zrazeniny boli spojené filtráciou. Zrazeniny boli sušené pri 35 ’C za zníženého tlaku po 5 hodín za získania zlúčeniny uvedené v názve (3,3 g).
hodinu za bez farebné [Príklad 1 (c) , alternatívna metóda 1]
Zlúčeniny z príkladu 1 (a) homopiperazinyl)-7-metylbenzoxazol, rozpustený v 1 N kyseline sírovej vodný roztok bol postupne doplnený [ 5-chlór-2-(1 2900 g] bol (5,8 litra) a etanolom (145 litrov) a etylacetátom (99 litrov). Zmes bola miešaná pri 5 °C cez noc a uložený produkt bol spojený fiktráciou a sušený vo vákuu pri 40 ’C pc asi 6 hodín za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako bielych kryštálov (3200 g).
[Príklad 1 (c) , alternatívna metóda 2] • ·· ·· « • · · · · · • · · · ·· · ···· · « · · · · · • · · ·· ·« • · ··
Roztok surového produktu získaného v príklade 1 (a) v etylacetátu (13,4 obsahujúci 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7metylbenzoxazol (824 g), bol doplnený etanolom (20 litrov) a potom doplnený 2 N vodnou kyselinou sírovou (2,98 litrov). Roztok bol z postupu litrov), etylacetátom (6,6 litrov) a miešaný pri doplnený 5 0 C cez noc. Vylúčená zrazenina bola spojená filtráciou a sušená vo vákuu pri 40 °C za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako bieleho prášku (1010 g). XH-NMR (D20) δ : 2,19 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,76 (2H, m), 3,98 (2H, m),
6,89 (1H, s) , 6,99 (1H, s)
Elementárna analýza:
C, 40,5; H, 5,5; N, 10,5 pre Ci 3Hi 8N3O5 S i C11 (% ) :
Náj dené (%) Vypočítané
C, 4 2 , 92 ; H,
4,99; N, 11,55 (d) 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metylbenzoxazol metánsulfonát
Roztok 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7metylbenzoxazolu(2,5 g) v etylacetátu (75 ml) bol po kvapkách doplnený so samostatne pripraveným roztokom metánsulfonovej kyseliny / metanolu (pripravený pridaním metanolu do metánsulfonovej kyseliny (0,61 ml) na celkový objem 12,5 ml) pri teplote miestnosti za miešania. Po pridaní bola zmes miešaná po 1 hodinu pri teplote miestnosti a po 1 hodinu za chladení bezfarebná zrazenina bola ladom, a vznikla spojená filtráciou.
Zrazeniny boli sušené za zníženého tlaku pri 40 °C po 5 hodin za získania zlúčeniny uvedenej v názve (3,0 g) .
^-NMR (D20) δ : 2,09 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,66 (3H, m), 3,26 (2H, m), 3,33 (2H,m), 3,64 (2H, m),
3,82 (1H, S), 6,69 (1H, s), 6,82 (1H, s).
• ·· ·· ·· • · · · · · · • · 9 9 99 9 9 ···· · · 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 99
Príklad 2
5-chlór-2-(1-homop ipe ra zinyl)-7-metylbenzoxazol
Zlúčenina uvedená v názve (127 mg) bola získaná z 5-chlór-2- -merkapto-7-metoxybenzoxazolu (250 mg, 1,16 mmól) a homopiperazínu (232 mg) rovnakým spôsobom, ako v príklade 1 (a).
1H-NMR (CDCla) δ : 1,95 (2H, m), 2,10 (1H, br), 2,92
(2H, t, J = 5,8 Hz), 3,07 (2H, m) , 3,0 (2H, m) ,
3,79 (4H, m) , 3,94 (3H, s) , 6, 58 (1H, d, J = 2 , 0
Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,0 Hz,
MS (TSP) : m/z 282 (M + 1)
Príklad 3
5-Chlór-2-(1-homopiperazinyl)-6-metylbenzoxazol
Zlúčenina uvedená v názve (115 mg) bola získaná z 5-chlór-2- -merkapto-6-metylbenzoxazolu (200 mg, 1,16 mmól) a homopiperazínu (200 mg) rovnakým spôsobom, ako v príklade 1 (a).
1H-NMR (CDC13) δ : 1,95 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,07 (2H, m), 3,0 (2H, m), 3,78 (4H, m), 7,10 (1H, s), 7,30 (1H, s)
MS (TSP) : m/z 266 (M- + 1)
Príklad 4
5-chlór-7-etyl-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol
Zlúčenina uvedená v názve (177 mg) bola získaná z 5-chlór-7-etyl-2-merkaptobenzoxazolu (200 mg,
1,16 mmól) a homopiperazínu (188 mg) rovnakým
I ft ·· ·· ·· ··· · · · · ··· '«t · · ·· ·· • ···· · · é · · · · · • · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· *
spôsobom, ako v príklade 1 (a). XH-NMR (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1, 97
(2H, m), 2,10 (1H, br) , 2,75 (2H, q, J = 8,4 Hz) ,
2,93 (2H, d, J = 5, 8 Hz) , 3, 08 (2H, m) , 3,80 (4H,
m) , 6,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = i', 9
Hz)
Príklad 5
5-chlór-2-(1-homopiperazinyl) - 7hydroxymetylbenzoxazol
Zlúčenina uvedená v názve (177 mg) bola získaná z 5-chlór-7-hydroxymetyl-6-metylbenzoxazolu (20 mg,
0,23 mmól) a homopiperazínu (46 mg) rovnakým
spôsobom, ako v ' príklade 1 (a) .
XH-NMR (DMSO-de ) δ : 2,11 (2H, br), 3,22 (2H, br),
3,33 (1H, br), 3,44 (2H, br) , 3,77 (2H, m) , 3,94
(2H, m), 4,65 (2H, s) , 7,05 (1H, s) , 7,23 (1H, s ) ,
9,18 (br)
Príklad 6
7-Acetamino-5-chlór-2-(l-homopiperazinyl)benzoxazol
Zlúčenina uvedená v názve (173 mg, 46%) bola získana zo zlúčeniny z porovnávacieho prikladu 3 (7-acetamino-5-chlór-2-merkaptobenzoxazolu , 292 mg, 1,20 mmól) a homopiperazínu (482 mg) rovnakým spôsobom, ako v príklade 1 (a).
XH-NMR (CDClj) δ : 1,95 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,07 (2H, m), 3,78 (4H, m),
7,08 (1H, br), 7,71 (1H, br) • · a··· »« ·· ·· • · · * · · · • · ·· · · • · · · 4 · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· ·
MS (EI) m/z: 308 (M+)
Príklad 7
7-(terc.Butyloxykarbonylamino)-5-chlór-2-(1homopiperazinyl)-benzoxazol
Zlúčenina uvedená v názve (1,34 mg) bola získaná zo zlúčeniny z porovnávacieho príkladu 5 (7-(terc.butyloxy-karbonylamino)-5-chlór-2merkaptobenzoxazol, 1,15 g, 3,82 mmól) a homopiperazínu (1,91 mg) rovnakým spôsobom, ako v príklade 1 (a) .
XH-NMR (CDClj) δ : 1,56 (9H, s ) , 1,96 (2H, m), 2,93
(2H, m), 3,09 (2H, m), 3,78 (2H , m) , 3,81 (2H, m),
6,58 (1H, br) , 7, 01 (1H, d, J = 2 Hz ) , 7,65 (0,8 H,
br)
MS (TSP) m/ z : 367 (M+ + 1)
Príklad 8
7-Amino-5-chló r-2 -(1-homopiperazinyl)benzoxazol hydrochlorid
Zlúčenina z príkladu 7 (7(terc.butyloxykarbonylamino)-5-chlór-2-(1 homopiperazinyl)benzoxazol, 0,68 g, 1,87 mól) bol doplnený 10 ml 5 N kyseliny chlorovodíkovej a zmes bola ponechaná reagovať pri 5 °C po 1 hodinu. Po odparení prebytku kyseliny chlorovodíkovej a vody koncentrovaním vo vákuu bol zvyšok suspendovaný v etanolu, filtráciou a vyzrazany a sušený za produkt bol spojený získaní zlúčeniny uvedené v názve ako hydrochloridu (0,45 g) .
• e ·· ♦· ·· ·
·· · • · * · · · ·· * A ** A · ·
39 • * * • ··· · • · V “ W ™ » * • · · ··· · · • · · · · · ·
··· · ·· ·· ·· ··
1H-NMR (D20) δ : 2,14 (2H, m) , 3,29 (2H, m), 3,41
(2H, m) , 3,75 (2H, m), 3, 94 (2H, m) , 6,67 (1H, d, 2
Hz), 6,81 (1H, d, J = 1,9 Hz)
MS (EI) m/z: 266 (M+)
Príklad 9
5.7- Dichlór-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol
Zlúčenina uvedená v názve (0,18 g) bola získaná zo zlúčeniny z porovnávacieho príkladu 8 (5,7dichlór-2-merkaptobenzoxazol, 0,17 g, 0,59 mmól) a homopiperazínu (0,89 g) rovnakým spôsobom, ako v príklade 1 (a).
XH-NMR (CDC13) δ : 1,98 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,10 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,83 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,7 Hz)
Príklad 10
5.7- Dichlór-2-(1-homopiperazinyl)-6-metylbenzoxazol
Zlúčenina uvedená v názve (77 mg) bola získaná zo zlúčeniny z porovnávacieho príkladu 6 (5,7dichlór-2-merkapto-6-metyl-benzoxazol, 90 mg, 0,384
mmól) a homopiperazínu (115 mg) rovnakým spôsobom,
ako v príklade 1 (a).
1H-NMR (CDC13) δ : 1,97 (2H, m) , 2,46 (3H, s), 2,94
(2H, m) , 3,09 (2H, m) , 3,79 (2H, m) , 3,82 (2H, m),
7,24 (1H, s)
Príklad 11
5-Chlór-2-(1-homopiperazinyl)- 6,7-dimetylbenzoxazol
Zlúčenina uvedená v názve (103 mg) bola získaná zo zlúčeniny porovnávacieho príkladu 7 (5-chlór-2·* ·· ·· • · · · · ; · merkapto-6,7-dimetylbenzoxazol, 100 mg, 0, 468 mmól)
a homopiperazínu (141 mg) rovnakým spôsobom, ako
v príklade 1 (a).
1H-NMR (CDC13) δ : 1, 95 (2H, m), 2,33 ( 3H, s) , 2,36
( 3H, s ) , 2,92 ( 2H, m) , 3,08 (2H, m), 3, 77 (2H, m) ,
3,80 (2H, m), 7,19 (IH, s )
Príklad 12
7-(Benzylamino)-5-chlór-2 - (1homopiperazinyl)benzoxazol ( a )_7-amino-5-chlór-2 - [ 1- (4benzyloxykarbonyl)homopiperazinyl]-benzoxazol [7chlór-2- (ΙΟ , 54 5 mmol ] bol ml) a zmes bola a potom ml) pri 5 °C reakčná
Po zmes
Zlúčenina z príkladu (terc.butyloxykarbinylamino)-5homopiperazinyl)benzoxazol, 0,2 g, rozpustený v metylénchloridu (4 doplnená trietylamínom (0,153 benzylchlórformiátom (0,094 ml) miešaní po asi 3 hodiny bola doplnená nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (3 ml) k zastavení reakcie. Roztok bol zriedený dietyléterom (10 ml) pre rozdelenie fáz. Vodná vrstva bola extrahovaná dietyléterom (10 ml). Spojený roztok extraktu a uvedená organická vrstva bola doplnená vodou upravila sa na silne kyslú pridaním 5 chlorovodíkovej . Vodná vrstva bola oddelená, a doplnená dietyléterom (10 ml), a potom alkalizovaná 5 N vodným hydroxidom sodným. Organická vrstva bola premytá nasýtenou solankou (20 ml), sušená nad bezvodným síranom horečnatým a koncentrovaná za (10 ml) a N kyseliny získania zlúčeniny uvedenej • ·· ·· ·· • ···· · · · • · · · ·· · · ···· ·· ·· · · · · • · · · · · · • ·· ·· ·· · zníženého tlaku za v názve (282 mg).
(b)
- (Benzylamino)-5-chlór-2-(1 homopiperazinyl)benzoxazol
Roztok zlúčeniny z príkladu 12 (a) (7-amino-5chlór-2-[1-(4-benzyloxykarbonyl)homopiperazinyl]benzoxazol, 47 mg, 0,117 mmól) v 1,2-dichlóretánu (2 ml) bol doplnený kyselinou octovou (0,067 ml) a zmes bola doplnená triacetoxyhydroboritanom sodným (50 mg) pri chladení. Po miešaní po asi 3 hodiny bola reakčná zmes doplnená nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného k zastavení reakcie, a zriedená etylacetátom. Organická vrstva bola premytá vodou a potom sušená nad bezvodným síranom sodným. Rozpúšťadlo bolo odparené zníženého tlaku za oleja (55 mg) .
v metylénchloridu (2 komerčne získaní surového produktu ako rozpustený bol doplnený bori t ého zrne s bola
Olej bol ml) a roztok dostupným 1 M roztokom chloridu v metylénchloridu (0,26 ml) pri 0 °C, a miešaná po 3 hodiny. Potom bola reakcia zastavená použitím nasýteného vodného hydrogenuhličitanu Zmes bola zriedená etylacetátom a vrstva bola premytá vodou. Organická bola sušená nad bezvodným síranom horečnatým, a potom bolo rozpúšťadlo odparené za zníženého tlaku za získaní zlúčeniny uvedenej sodného.
organická vrstva v názve ako pur i f i kovaný chromatografiou surového produktu. Produkt bol silikagélovou koIónovou (metylénchlorid : metanol = 5:1 obj . /obj .) (7 mg) .
za získaní zlúčeniny uvedenej v názve
t · ·· ·· ·· A * A * > *
• · · • · · • · · i.* Σ • · ·♦ · • · · · · · • · · í-' · ·· ·»τ ··
42 • ···· · • · ··· ·
1H-NMR (CDC13) δ : 1, 87 (2H, m) , 2,86 (2H, m) , 2,98
(2H, m) , 3,69 (2H, m) , 3,70 (2H, m), 4,36 (2H, s),
6,30 (IH, d, J = 1 ,9 Hz) , 6, 69 (IH, d, J = 1,7 Hz),
7,22- 7,34 (5H, m)
MS (TSP) m/z: 357 (M+ + 1)
Príklad 13
5-Chlór-7-etylantino-2 - (1-homopipe r a z iny 1) benzoxazol
Zlúčenina z príkladu 8 (7-acetamino-5-chlór-2(1-homo-piperazinyl)benzoxazol, 13 mg) bol a roztok bol doplnený (13 mg) pri 0 ° C, a hodiny. Reakcia bola bol zriedený roztok rozpustený v THF (2 ml) hydridom hlinito-1 ithným roztok bol miešaný po asi zastavená vodou (1 ml) etylacetátom. Qrganická vrstva bola premytá vodou, sušená nad bezvodným síranom horečnatým, a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za získania zlúčeniny uvedenej v názve (4 mg).
^-NMR (D20) δ : 1,15 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,14
(2H, m) , 3,29 (2H, m) , 3,31 (2H, m), 3,40 (2H, m) ,
3,75 (2H, t, J = 5, 8 Hz), 3, 94 (2H, t, J = 5, 1 Hz) ,
6,85 ( IH, d, J = 1 , 7 Hz) , 7 ,02 (IH, d, J = 1,4 Hz )
MS (FAB) m/z : 295 (M + + D
Príklad 14
5-Chlór-7-metánsulfonylamino-2-(1 homopiperazinyl)benzoxazol ( a )_7-Amino-5-chlór-2-[1- ( 4terc.butyloxykarbonyl)- homo-piperazinyl]-benzoxazol • · ·· ·· • · · · • · ·· ···· · · · · · · ·
43 • ··« • · · · · • *· ·· • · ··
Zlúčenina z príkladu 8 (7- amino -5-chlór-2 - (1-
homopiperazinyl)-benzoxazol, 0,12 g) bo 1 a
rozpustená v metylénchloridu (12 ml) a roztok bol
doplnený trietylamínom (0, 25 ml) . Roztok bol
ochladený ladom, doplnený di-terc.butyldikarbonátom (0,170mi) a potom bola zmes miešaná po asi 3 hodiny. Reakcia bola ukončená pridaním nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), a reakčná zmes bola zriedená etylacetátom (20 ml). Organická vrstva bola premytá dvakrát nasýtenou solankou (20 ml), a výsledná organická vrstva bola sušená nad bezvodným síranom horečnatým. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako sivo čierneho oleja (0,272 g).
(b )_5-Chl6r-7-metánsulfonylamino-2- (1homopiperazinyl)benzoxazol hydrochlorid
Zlúčenina z príkladu 14 (7-amino-5-chlór-2-[ 1 (4-terc.butyloxykarbonyl)homopiperazinyl]benzoxazol, 45 mg, 0,123 mmol) bola rozpustená v metylénchloride (2 ml) a do roztoku bol postupne pridávaný trietylamín (0,052 ml) a metánsulfonylchlorid (0,01 ml) pri 0 °C. Po miešaniu reakčnej zmesi po 3 hodiny bola reakcia zastavená použitím nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného . Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom a organická vrstva bola premytá vodou, a sušená nad bezvodným síranom horečnatým. Roztok bol doplnený 4N kyselinou chlorovodíkovou v etylacetátu (1 ml) a uložené pevné látky boli spojené filtráciou za získania zlúčeniny uvedenej v názve (20 mg).
• · ···· · 1H-NMR (CD3OD) δ : 2,22 (2H, m), 3,05 (3H, s),
3,35 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,86 (2H, t, J = 6,1
Hz), 4,04 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,10 (2H, m)
MS (FAB) m/z: 345 (M+ +1) ·· • · · • · • · · • · · ·· e· ·· • · · • · • · • · ·· ·
Príklad 15
7-Benzoylamino-5-chlór-2-(1homopiperazinyll)benzoxazol hydrochlorid
Zlúčenina z príkladu 14 (a) (7-amino-5-chlór-2[1- (4-terc.-butyloxykarbonyl)homopiperazinyljbenzoxazol, 48 mg, 0,130 mmol) bola rozpustená v metylénchloridu (2 ml) a roztok bol postupne doplňovaný trietylamínom (0,056 ml) a benzoylchloridom (0,031 ml) pri 0 °C. Po miešaniu reakčnej zmesi 3 hodiny bola reakcia ukončená použitím nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom a organická vrstva bola premytá vodou a sušená nad bezvodným síranom horečnatým. Roztok bol doplnený 4 N kyselinou chlorovodíkovou v etylacetátu (1 ml), a uložené pevné látky boli spojené filtráciou za získania zlúčeniny uvedenej v názve (20 mg).
XH-NMR (CD3OD) δ : 2,28 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,09 (2H, m), 7,25 (1H, d, L = 2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,5 Hz),
7,98 (2H, m)
MS (FAB) m/z
371 (M+ +1)
Príklad 16 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·
5-Chlóro-7-izobutyrylamino-2-(lhomopiperazinyl)benzoxazol hydrochlorid
Zlúčenina z príkladu 14 (a) (7-amino-5-chlór-2[1- (4-terc.butyloxykarbonyl) -
159 mmol) bola
a do roztoku
(0, 067 ml) a
°C. Po miešaní
rozpustená v metylénchloride (2 ml) bol postupne pridávaný trietylamín izobutyroylchlorid (0,013 ml) pri 0 reakčnej zmesi 3 hodiny bola reakcia zastavená použitím nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zriedená etylacetátom, organická roztoku zmes bola vrstva bola premytá vodou horečnatým. Do chlorovodíková a sušená nad bezvodným síranom roztoku bola pridaná 4 N kyselina v etylacetátu (1 ml) pevné látky boli spojené filtráciou a vyzrá žené za získania zlúčeniny uvedenej v názve (45 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ : 1,24 (6H, d, (2H, m), 2,79 (1H, m), 7,19 (1H,
7,54 (1H,d, J = 1,9 Hz)
MS (FAB) m/z: 337 (M+ +1)
J = 7,1 Hz) , 2,32 d, J = 1,9 Hz) ,
Formulácia príkladu 1
Príprava tabliet
Hydrochlorid zlúčeniny z príkladu 1 (3,0 g), laktóza (83,0 g), sodný karboxymetylškrob (10,0 g) a hydroxypropylcelulóza (3,0 g) boli zmiešané, a zmes bola doplnená puri fi kovanou vodou (6,0 g) a hnetená. Zmes bola granulovaná, sušená a presiata po upraveniu veľkosti. Získané granule boli zmiešané so stearátom horečnatým (1,0 g) a zlisované do 100-mg tabliet za získania tabliet, ·· ·· ·· » · * · · «
I t ·♦ * · · » · · · · · « ft · · · · « ·· ·· ·· • · ···· keď každá obsahovala zlúčeniny z príkladu 1.
3,0 mg hydrochloridu
Formulácia príkladu 2
Príprava granúl
Sulfát zlúčeniny z príkladu (759,5 g), erytritol hydroxypropylcelulóza (30,0 g) zmes bola doplnená puri fi kovanou hnetená. Zmes bola granulovaná, velkosti častíc.
(5,0 g), laktóza (200,0 g) a boli zmiešané, a vodou (70,0 g) a sušená a presiata Získané granule pre upravu boli zmi e š ané aromati začným so stearátom horečnatým (5,0 g) a prostriedkom za získania granúl, obsahujúcich 5,0 mg sulfátu zlúčeniny z príkladu 1 na 1,0 g.
Formulácia príkladu 3
Príprava injekcii
Hydrochlorid zlúčeniny z príkladu 1 (60,0 mg) bol rozpustený v destilovanej vode pre injekcie podlá Japonského Liekopisu (90 ml) a doplnený do
100,0 ml destilovanou Japonského Liekopisu. filtrovaný, plnený do vodou pre injekcie podlá roztok bo 1
Výsledný ampúl (5,0 ml na každú ampulu) a lyofilizovaný bežným postupom, a ampule boli uzavreté za získania prípravkov pre injekcie obsahujúcich 3,0 mg hydrochloridu zlúčeniny z príkladu 1 na ampuli. Tento prípravok mohol byť rozpustený vo fyziologickom soľnom roztoku podlá liekopisu (5,0 ml), japonského injekcie podlá Japonského Liekopisu alebo podobnými do použitia, a získaný glukóze pre ( 5 % , 5,0 ml) roztok mohol byť priamo podávaný intravenózne, subkutánne alebo podobne. Alternatívne môže byť získaný roztok podávaný jeho zmiešaním v injekčnom roztoku pre kvapkacie infúzie.
· ····
99 » · · ·
I · ·· • · · · • 9 9 *
99
Formulácia príkladu 4
Príprava člpkov
Metánsulfonát zlúčeniny z príkladu 1 (150,0 mg) bol zmiešaný s horkým roztopeným tukovým čipkovým základom (Witepsol H15, 499,86 g) a zmes bola plnená do formy (1,0 g pre každý čípok) a ochladená za získania čípkov obsahujúcich 3,0 mg metánsulfonáty zlúčeniny príkladu 1 na každý čípok.
Testovací príklad 1
Test na 5-HT3 receptor aktivujúci účinky
Serotonín 5-HT3 receptor antagonistická aktivita a serotonín 5-HT3 receptor aktivujúci účinky nasledujúcich typických zlúčenín, ktoré spadajú do benzoxazolových zlúčenín podía predloženého vynálezu:
2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol (A) (zlúčenina popísaná v japonskej č. 6-345744/1994 ) , patentovej publikácii (KOKAI)
5,7-dimetyl-2-(4-metyl-l-piperazinyl)benzoxazol (B) ,
5, 7-dimetyl-2-(1-piperazinyl)benzoxazol (c ), 5-chlór-7-metyl-2-(4-metyl-l-piperazinyl)benzoxazol (D) , a
5-chlór-7-metyl-2-(4-metyl-lhomopiperazinylbenzoxazol (E) • · ···· · ··· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • · • · · • · • · • · ·· · (zlúčeniny popísané v japonskej patentovej publikácii (KOKAI) č. 10-29987/1988, a 5-chlór-7-metyl-2-(1-piperazinyl)benzoxazol (F) (zlúčenina z porovnávacieho príkladu 3 z predloženého popisu) boli merané nasledujúcim postupom. Výsledky sú uvedené v tabulke 1.
Z ilea samcov morčiat Hartley (500 g až 800 g) boli pripravené asi 200mm vzorky longitudinálneho svalstva. Vzorky boli suspendované v kludovom napätí asi 0,5 g v Magnusových trubičkách, a bola meraná izometrická kontrakčná predtím ošetrené dvakrát s hodinu, aby sa znecitliveli potom boli uvedené do reakcia. Vzorky boli 0,3 μΜ 5-HT po 1 5-HT4 receptory, a styku s 5-HT pri koncentrácii 0,1 až 0,3 μΜ pre otestovanie reakcií pri koncentráciách závislých na dávke prostredníctvom 5-HT3 receptorov. Maximum reakcie bolo pozorované pri koncentrácii 10 μΜ. Index 5-HT3 aktivujúceho účinku, i.a., je reprezentovaný ako pomer maxima reakcie získanej každou zlúčeninou k maximu kontrakcie reakcie, získané s 10 μΜ 5-HT, ktorý je definovaný ako 1. Index pevnosti väzby s 5-HT3 receptorom, pD2, negatívnou logaritmickou (molárna koncentrácia), ktorá poskytla 50% maximum reakcie kontrakcie pre každú zlúčeninu. Ako pre antagonistickú aktivitu každej zlúčeniny proti 5HT3 receptoru bol vypočítaný inhibíčny pomer, ktorý reprezentuje pomer kontrakcie získanej aplikáciou 10 μΜ 5-HT na vzorku, predtým ošetrený 10 μΜ každej zlúčeniny, ke kontrakcii získanej aplikáciou 10 μΜ je reprezentovaný hodnotou koncentrácie
5-HT na neošetrenú vzorku.
·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · ····
Test na 5-HT3 receptor aktivujúci účinok
Testovaná zlúčenina Antagonizmus (10 μΜ, %) Aktivujúce
i.a. účinky pD2
Zlúčenina z pr. 1 (a) 95 0,12 7,48
Zlúčenina z pr. 2 88 0,36 6,53
Zlúčenina z pr. 3 88 0,08 6,72
Zlúčenina z pr. 4 89 0,07 7,75
Zlúčenina z pr. 6 90 0,35 5,40
Zlúčenina z pr. 7 83 0,3 1 5,70
Zlúčenina z pr. 8 83 0,55 6,36
Zlúčenina z pr. 9 97 0,13 7,25
Zlúčenina z pr. 10 96 0,09 7,25
Zlúčenina z pr. 11 89 0,14 7,45
Zlúčenina z pr. 12 88 0,05 6,72
Zlúčenina z pr. 14 46 0,13 5,47
Zlúčenina z pr. 16 15 0,10 5,25
A -- 0,32 5,77
B -- 0,62 6,32
C 91 0,12 7,15
D 94 0,27 6,79
E 98 0,17 7,67
F 90 0,14 7,56
Testovací príklad 2
Test zlúčeniny z príkladu vynálezu, hydrochloridu piperazinyl)benzoxazolu (c chlór-7-metyl-2-(4-metyl-lhomopiperaz iny1)benzoxazolu popísaných v japonskej
10-29987/1998) (b) predloženého 5,7-dimetyl-2- (1hydrochloridu 5(KOKAI) č. ovplyvnenie tlaku postupom podlá /GASTROENTEROLOGY, 94, stanovená následne, a (E), (zlúčenín patentovej publikácii a Granisetronu (G) na inhibície hnačky u krýs za obmedzenia C.L.Wi 11 iamse a kol.,
611-621 (1988)/ bola výsledky boli analyzované nelineárnou metódou najmenších štvorcov. Výsledky sú v tabuľke 2 .
• ·· ·· ·· • · · · · · * • 9 · · ·· · · ···· ·· ·· · · · · • · · · · · · • ·· ·· ··
Ôsmitýždenní večera dňa samcovia krýs Wistar hladoveli od predchádzajúceho testovania. Každá testovaná zlúčenina bola podaná orálne krysiam. Po 30 minútach boli krysy znehybnené zviazaním ich predných končetín a zadných končetín drôtmi. Krysy boli ponecháné v individuálnych celách na bielych doskách pod luminiscenčnými lampárni po 3 hodiny. Keď bola srst blízko ich konečníku znečistená fekáliami, alebo nemali fekálie pevný tvar, boli ako majúce hnačku. Test sa skupinami krýs, kedy každá krysy zhodnotené uskutočňoval so zostávala z 8 krýs.
Inhibičný vplyv na hnačku krýs za obmedzenia tlaku
Testovaná zlúčenina hodnota ED50 (mg/kg)
Zlúčenina z príkladu 1 (b) 0,00025
Hydrochlorid C 0,0272
Hydrochlorid E 0,0041
G 0,0250
Testovací príklad 3
Vplyv na schopnosť veľkého črevného transportu u normálnej myši
Nasledujúcim postupom bol skúmaný vplyv zlúčeniny z príkladu 1 (b) predloženého vynálezu, hydrochloridu 5,7-dimetyl-2-(151 ···· piperazinyl)benzoxazolu (C ) a hydrochloridu 5chlór-7-metyl-2-(4-metyl-lhomopiperazinyl)benzoxazolu (E), (zlúčenín popísaných v japonskej patentovej publikácii (KOKAI) č. 10-29987/1998) a Granisetronu (G) na schopnosť veľkého črevného transportu u normálnych myší metódou podľa Pendleton R.G a kol., /Drug. Dev. Res., 9, 241-247, (1986)/. Výsledky sú v tabuľke 3.
Ka ž dá orálne 5 až 7 hladoveli asi myši zasunuté asi 3 mm z konečníka testovaná zlúčenina bola podávaná týždňov starým myšacím samcom, ktorí 4 hodiny. Po 30 minútach bolo každé jedno sklenené koliesko o priemere do čreva, a uložené v konečníka.
Po zasunutí ( v sekundách) z konečníka, a vzdialenosti 3 cm od skleneného kolieska bol meraný čas od vloženia k vypudeniu kolieska doba bola použitá ako index schopnosti črevnej transportácie. Test bol prevedený použitím skupín myší, kedy každá zostávala z 9 až 11 myší, a všetky procedúry prebiehali bez anestézie.
Vplyv na schopnosť veľkého črevného transportu u normálnej myši
Testovaná zlúčenina Dávka (mg/kg)
0 3 10 30
Zlúčenina z pr. l(b) 199,18 218,39 313,60 239,1 1
Hydrochlorid C 225,87 234,01 251,00 357,08
Hydrochlorid E 225,87 271,91 318,95 248,56
G 199,18 206,44 258,47 478,93
Testovací príklad 4
Test na metabolickú aktivitu v luskej pečeni v in vitro systéme • 9 ····
ΦΦ ·Φ • · · • · ·· • * t • · i · • Φ ·»
Metabolická aktivita v ludskej pečeni zlúčeniny z príkladu 1 (b) predloženého vynálezu, hydrochloridu 5,7-dimety1-2-(1piperazinyl)benzoxazolu (C ), hydrochloridu 5chlór-7-metyl-2-(4-metyl-l-piperazinyl)benzoxazolu (D) a hydrochloridu 5-chlór-7-mety1-2-(4-mety1-1homopiperaz iny1)benzoxazo1u (E), (zlúčenín popísaných v japonskej patentovej publikácii (KOKAI) č. 10-29987/1998) bola stanovená použitím in vitro testovacieho systému za využitia ludskej S9 frakcie následným postupom. Výsledky sú v tabulke 4.
Test prebiehal v in vitro systéme za využitia S9 frakcie ludskej pečene za prítomnosti systému NADPH produkcie popísaného ďalej. Bola pripravená reakčná zmes o celkovom objeme 125 μΐ obsahujúca zložky o daných finálnych koncentráciách (50 μπιοί/ liter testovanej zlúčeniny, 6 mmol/liter MgCl2 . 6 H2O, 1 mmol/liter β-NADP-t-, 10 mmol/1 glukóza- -6fosfátu (G-6-P), 0,7 U/ml G-6-P-dehydrogenázy, 100 mmol/liter fosforečnanu draselného (pH 7,4), 0,1 mmol/liter EDTANa2, a 1 mg/ml S9 z ludskej pečene), a inkubovaná pri 37 °C po 1 minútu. Reakcia bola zastavená pridaním 125 μΐ N,N-dimetylformamidu obsahujúceho látku pre vnútorný štandard. Reakčná zmes bola odstredená (2000 x g, 10 minút), a supernatant bol podrobený analýze HPLC k stanoveniu • · ··*· koncentrácie nezmenenej substancie. Spotrebované množstvo bolo vypočítané z koncentrácie nezmenenej substancie, a metabolická rýchlosť bola reprezentovaná ako aktivita na jednotku obsahu proteínu. Pre meranie zlúčeniny z príkladu 1, zlúčenín C a E, bola použitá ako látka pre vnútorný štandard zlúčenina D. Pre meranie zlúčeniny D bola použitá ako látka pre vnútorný štandard zlúčenina popísaná v japonskej patentovej publikácii (KOKAI) č. 10-29987/1998, 5, 7-di ch 1ór-2-(4-mety1-1piperazinyl)benzoxazol.
Test metabolickej aktivity v ludskej pečeni, s použitím in vitro systému
Testovaná zlúčenina Metabolická aktivital)
Zlúčenina z pr. 1 (b) N.D.2
Hydrochlorid C 0,06
Hydrochlorid D 0,87
Hydrochlorid E 0,50
1) Jednotka: nmol/min/mg/prote ín
2) N.D. znamená, že koncentrácia testovanej zlúčeniny vo vzorke nebola zmenená pred a po inkubácii.
Testovací priklad 5
Test reverzie mutácie
Test reverznej mutagenity bol prevedený s použitím zlúčeniny z príkladu 1 (b) predloženého popisu, hydrochloridu 5,7-dimety1-2-(154 piperazinyl)-benzoxazolu (C ), hydrochloridu 5chlór-7-metyl-2- (4-metyl-l-piperazinyl)benzoxazolu (D), a hydrochloridu 5-chlór-7-mety1-2-(4-metyl-1• ·· ·· ·*.
• ······ ···· * ϊ ί ί * * ί 5 • ·· ·· ·· (zlúčenín publikácii popísané v homopiperazinyl)benzoxazolu (E), popísaných v japonskej patentovej (KOKAI) č. 10-29987/1998) a zlúčeniny porovnávacom príklade 4 predloženého popisu, tedy hydrochloridu 5-chlór-7-metyl-2-(lpiperazinyl)benzoxazolu (F) postupom podlá
T.Matsushima a kol., (Noropoth K.H., Springer, Berlin-Heidelberg-New York, „Short-Term Test Systems For Detection Carcinogens, str. 273-285, 1980), citovaným návodom 471 ORGANIZÁCIA PRE EKONOMICKÚ SPOLUPRÁCU A ROZVOJ.
Výsledkom je, že zlúčenina z príkladu 1 (b) z predloženého popisu, hydrochlorid zlúčeniny (C ), hydrochlorid zlúčeniny D a hydrochlorid zlúčeniny E boli stanovené ako negatívny pre reverznú mutagenitu, a hydrochlorid zlúčeniny F bol stanovený ako pozitívny pre reversnú mutagenitu.
Príklad 6
Test toxicity
Zlúčenina z príkladu 1 (b) predloženého popisu suspendovaná v destilovanej vode bola orálne podaná samcom myší 7 týždňov starým (päť myší). Zlúčenina z príkladu 1 (b) neusmrtila zvieratá v dávke 300 mg/kg
Priemyslová využitelnosť • ·· ·· ·· • · · · · · · · ·· · « ···· · · · · · · · !
• · * · · · · • ·· ·· ·· deriváty podía 5-HT3 receptor silnú tak predloženého čiastočnými 5-HT3 receptor 5-HT3 receptor
Ben zoxa zolové vynálezu sú aktivátormi majúcimi ako antagonistickú aktivitu, aktivujúci účinky (viď testovací príklad 1) a vykazujú silno inhibičný efekt proti hnačke vyvolanému obmedzením tlaku (viď testovací príklad 2) . Ďalej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu neovplyvňujú u normálnych myší schopnosť veľkej črevnej transportácie (viď testovací príklad 3) . Naviac sú zlúčeniny podía predloženého vynálezu nelahko metabolizované v ľudskej pečeni (viď testovací príklad 4) a vykazujú nízku reverznú mutagenitu (viď testovací príklad 5).
ako účinnej preventívne iritabilného
Na základe skutočností uvedených vyššie možno vyvodiť, že 5-HT3 receptor čiastočne aktivátory obsahujúce zlúčeniny podía predloženého vynálezu zložky sú vhodné ako látky pre terapeutické ošetrenie syndrómu, funkčných porúch al ebo črevného črevného traktu, alebo hnačky.
·· · ·· ·· ·
PATENTOVÉ

Claims (16)

  1. NÁROKY
    1.Zlúčenina obecného vzorca (I) alebo jej soli:
    kde
    R1 znamená halogénový atóm,
    R2 znamená vodíkový atóm alebo nižšia alkylová s kupina, a
    R3 znamená vodíkový atóm, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, hydroxy-niž šia alkylová skupina, halogénový atóm, alebo substituovaná alebo nesubstituovaná aminoskupina, kde substituent na aminoskupine je vybraný zo skupiny zostávajúcej z nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkylkarbonylové skupiny, a amínovej chrániacej skupiny.
  2. 2. Zlúčenina alebo jej sol podía nároku 1, kde R1 znamená halogénový atóm, R2 znamená vodíkový atóm alebo nižšia alkylová skupina, a R3 znamená vodíkový atóm, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, halogénový atóm, alebo substituovaná aminoskupina, kde substituent na • ·· ·· ·· • ···« ··· • · · · ·· · · ···· ·· ·· ··· · • · · · · · · • · ·· ·· ·· · aminoskupine je vybraný zo skupiny z nižšej alkylovej skupiny, nižšej nižšej alkylkarbonylovej chrániacej skupiny.
    s kupiny, amínovej zostávajúcej alkenylovej skupiny, a
  3. 3. Zlúčenina alebo jej sol podlá nároku 1, je atóm a 1ky1ová a1ky1ová kde R1 nižšia nižšia chlóru; R je atóm vodíka alebo skupina, a R3 je atóm vodíka, skupina, nižšia alkoxylová skupina, hydroxy-niž šia alkylová skupina, atóm halogénu, substituovaná alebo nesubstituované aminoskupina, a substituent na aminoskupine je vybraný zo skupiny zostávajúcej z nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej a 1kylkarbonylovej skupiny s kupiny.
    skupiny, ni žšej a amín chrániacej
  4. 4. Zlúčenina alebo jej sol podía nároku 1, kde R1 je atóm halogénu, je atóm vodíka alebo metylová
    R· je atóm vodíka, nižšia alkoxylová skupina, a 1 kýlová hydroxys kupina, <
    skupina, nižšia nižšia alkylová skupina, atóm halogénu, alebo substituovaná alebo nesubstituované aminoskupina, a substituent na aminoskupine je vybraný zo skupiny z nižšej alkylovej skupiny, nižšej skupiny, nižšej alkylkarbonylovej chrániacej skupiny.
    zostávaj úcej alkenylovej skupiny a amín
  5. 5. Zlúčenina alebo jej sol podía nároku 1, kde R1 je atóm halogénu, R2 je atóm vodíka a R3 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, hydroxy- nižšia alkylová skupina, atóm halogénu, substituovaná alebo nesubstituované aminoskupina, a substituent na ·· ·· ·· • · · · • ·· · · • · · * · · • · · · · · ·· ·· ·· · aminoskupine je vybraný zo skupiny zostávajúcej z nižšej alkylskupiny, nižšej alkenylové skupiny, nižšej alkylkarbonylové skupiny, a amín chrániacej s kupiny.
    • ♦ · ···· · ·
  6. 6. Zlúčenina alebo jej sol podlá nároku 1, kde R1 je atóm chlóru, R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina, a R3 je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, atóm chlóru alebo acetamínová skupina.
  7. 7. Zlúčenina alebo jej sol podía nároku 1, kde R1 je halogénový atóm, R2 je atóm vodíka alebo nižšia alkyl a R3 je nižšia a1ky1 skupina .
  8. 8. Zlúčenina alebo jej sol podlá nároku 1, kde R1 je halogénový atóm, R2 je atóm vodíka alebo nižšia a 1ky1 skupina, a R3 je metylová skupina.
  9. 9. Zlúčenina vybraná z nasledujúcich zlúčenín: 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metylbenzoxazol; 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metoxybenzoxazol; 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-6-metylbenzoxazol; 5-chlór-7-etyl-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol; 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7hydroxymetylbenzoxazol;
    7-acetamino-5-chlór-2 - (1homopiperazinyl)benzoxazol;
    7-(terc.butyloxykarbonylamino)-5-chlór-2 - (1homopiperazinyl)-benzoxazol;
    7-amino-5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol;
    5.7- dichlór-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol;
    5.7- dichlór-2-(1-homopiperazinyl)-6metylbenzoxa zo 1;
    • · ···· • · ·· · • · · ·.
    • · ·· • · · · s • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·
    5-chlór-2-(1-homopipera z iny1)- 6,7dimetylbenzoxazol;
    - (benzylamino)-5-chlór-2- ( 1homopiperazinyl)benzoxazol; 5-chlór-7-etylamino-2-(1homopiperazinyl)benzoxazol; 5-chlór-7-metánsulfonylamino-2-(lhomopiperazinyl)benzoxazol; 7-benzoylamino-5-chlór-2-(1homopiperazinyl)benzoxazol;
    a
    5-chlór-7-izobutyrylamino-2-(1homopiperazinyl)benzoxazol; alebo jej sol.
    . 5-chlór-2-(1-homopiperazinyl)-7-metylbenzoxazol alebo j eho sol .
  10. 11. Liečivo vyznačujúce sa tým, š e obsahuje ako účinnú zložku látku vybranú zo skupiny zostávajúcej zo zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 10 a jej farmaceutický prijateľnej soli, a jej hydrátu a jej solvátu.
  11. 12. Liečivo podía nároku 11 vyznačujúce sa tým, že sa použije pre preventívne a/alebo terapeutické ošetrenie stavov iritabilného črevného syndrómu alebo funkčných porúch tráviaceho traktu, alebo hnačkových stavov.
  12. 13. Liečivo podía nároku 11 vyznačujúc e sa tým, že sa použije ako antiemet ikum.
    «· ·· • · · 4
    4 94
    9 9 9
    9 9 9
    9· 99 podía niektorého z nárokov pre výrobu liečiva podía až 13.
    • · ·· · • · · • ···· • · ·· · ·
    9·
    9 9
    9
    9 ·
    9
    9
  13. 14. Použitie zlúčeniny 1 až 10 alebo jej soli niektorého z nárokov 11
  14. 15. Spôsob preventívneho a/alebo terapeutického ošetrovania stavov iritabilného črevného syndrómu alebo funkčných porúch tráviaceho traktu, alebo hnačkových stavov, ktorý zahrnuje krok podávania cicavci, vrátane človeka, preventívne a/alebo liečebne účinného množstva látky vybrané zo skupiny zostávajúcej zo zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 10, a jej farmaceutický prijatelné soli a jej hydrátu a jej solvátu.
  15. 16. Antagonista serotonín 5-HT3 receptoru, ktorý zahrnuje látku vybranú zo skupiny zostávajúci zo zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 10 a jej farmaceutický prijatelnej soli, a ich hydrátu a ich solvátu.
  16. 17. Čiastočný aktivátor serotonín 5-HT3 receptoru, ktorý zahrnuje látku vybranú zo skupiny zostávajúcej zo zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 10 a ich farmaceutický prijatelné soli a ich hydrátu a ich solvátu.
SK677-2001A 1998-11-20 1999-11-19 Benzoxazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient SK6772001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33127498 1998-11-20
PCT/JP1999/006491 WO2000031073A1 (fr) 1998-11-20 1999-11-19 Derives de benzoxazole et produits a base de ces derniers utilises comme ingredient actif

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6772001A3 true SK6772001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=18241866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK677-2001A SK6772001A3 (en) 1998-11-20 1999-11-19 Benzoxazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7045516B1 (sk)
EP (1) EP1134220B1 (sk)
JP (1) JP4557112B2 (sk)
KR (1) KR100675033B1 (sk)
CN (1) CN1333771A (sk)
AT (1) ATE273974T1 (sk)
AU (1) AU753797B2 (sk)
BR (1) BR9916793A (sk)
CA (1) CA2351446A1 (sk)
CZ (1) CZ20011700A3 (sk)
DE (1) DE69919575T2 (sk)
ES (1) ES2222763T3 (sk)
HU (1) HUP0104238A3 (sk)
ID (1) ID30143A (sk)
IL (1) IL143178A0 (sk)
NO (1) NO20012443L (sk)
PL (1) PL348426A1 (sk)
RU (1) RU2204558C2 (sk)
SK (1) SK6772001A3 (sk)
TR (1) TR200101945T2 (sk)
TW (1) TW520370B (sk)
WO (1) WO2000031073A1 (sk)
ZA (1) ZA200104620B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660858B2 (en) * 2001-03-28 2003-12-09 Lion Bioscience Ag 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
JP4399862B2 (ja) * 2002-08-09 2010-01-20 味の素株式会社 腸疾患および内臓痛の治療薬
EP1906951A4 (en) * 2005-07-01 2009-05-27 Dynogen Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HYPOMOTILITY OF THE DIGESTIVE SYSTEM AND RELATED DISORDERS
JP2009531376A (ja) 2006-03-28 2009-09-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒスタミンｈ３受容体活性を有するベンゾチアゾール
US8178666B2 (en) * 2008-10-23 2012-05-15 Albany Molecular Research, Inc. 2-aminobenzoxazole process
KR101579688B1 (ko) 2014-07-08 2015-12-24 재단법인 전남생물산업진흥원 좁쌀풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 과민성 대장증후군에 의한 내장 통증 억제예방 또는 치료용 약학 조성물
CA3182245A1 (en) * 2020-06-12 2021-12-16 Jae Hee Cheon Pharmaceutical composition comprising benzimidazole derivative compound

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3193560B2 (ja) * 1993-04-16 2001-07-30 明治製菓株式会社 新規ベンゾオキサゾール誘導体
JP3520177B2 (ja) * 1996-05-09 2004-04-19 明治製菓株式会社 セロトニン５−ｈｔ３受容体部分活性薬

Also Published As

Publication number Publication date
RU2204558C2 (ru) 2003-05-20
TW520370B (en) 2003-02-11
TR200101945T2 (tr) 2001-11-21
PL348426A1 (en) 2002-05-20
DE69919575T2 (de) 2005-09-29
NO20012443L (no) 2001-07-12
KR100675033B1 (ko) 2007-01-29
CZ20011700A3 (cs) 2001-10-17
HUP0104238A3 (en) 2003-05-28
JP4557112B2 (ja) 2010-10-06
HUP0104238A2 (en) 2002-08-28
EP1134220A1 (en) 2001-09-19
ID30143A (id) 2001-11-08
CN1333771A (zh) 2002-01-30
ZA200104620B (en) 2002-02-04
NO20012443D0 (no) 2001-05-18
BR9916793A (pt) 2001-11-13
US7045516B1 (en) 2006-05-16
KR20010086448A (ko) 2001-09-12
ES2222763T3 (es) 2005-02-01
CA2351446A1 (en) 2000-06-02
WO2000031073A1 (fr) 2000-06-02
IL143178A0 (en) 2002-04-21
EP1134220A4 (en) 2001-12-19
EP1134220B1 (en) 2004-08-18
AU753797B2 (en) 2002-10-31
DE69919575D1 (de) 2004-09-23
AU1185000A (en) 2000-06-13
ATE273974T1 (de) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2294932C2 (ru) Новые производные индола со сродством к рецептору 5-ht6
CA2806051C (en) Cyclic n,n&#39;-diarylthioureas and n,n&#39;-diarylureas - androgen receptor antagonists, anticancer agent, method for preparation and use thereof
EP1072266B1 (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
ZA200603181B (en) 3-(4-aminophenyl) thienopyrimid-4-one derivatives as MCH R1 antagonists for the treatment of obesity, diabetes, depression and anxiety
TW201022257A (en) 7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxamide compounds
CN107922350B (zh) 新的苯并咪唑化合物及其医药用途
TWI249402B (en) 2,7-substituted indoles
EA015745B1 (ru) Соединения, проявляющие активность в отношении св
KR20090116716A (ko) 칸나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 아세틸콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물
KR100924405B1 (ko) 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한ｎ-트리아졸일메틸-피페라진 유도체
KR20080044273A (ko) 아실구아니딘 유도체 또는 그의 염
SK6772001A3 (en) Benzoxazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
CZ290442B6 (cs) (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje
JP7165501B2 (ja) 新規ベンズイミダゾール化合物からなる医薬
JP7175878B2 (ja) 新規ベンズイミダゾロン化合物およびその医薬用途
US9085539B2 (en) Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof
JP2016500109A (ja) ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤としての新規化合物
RU2352563C2 (ru) Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она
TWI837169B (zh) 甲狀腺素受體β促效劑化合物
WO2015146928A1 (ja) 複素環化合物
JPH0414112B2 (sk)
CN114891003A (zh) 新型二氢嘧啶类化合物、中间体或盐及其制备方法和用途
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体