KR20010024809A - 이소우레아의 제조방법 - Google Patents

이소우레아의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 IV(식 중, R1은 임의치환된 탄화수소 기를 나타내고; R2는 수소 원자 또는 임의치환된 탄화수소 기를 나타내고; Q는 임의치환된 헤테로고리형 기를 나타낸다)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I(식 중, R1은 상기 정의된 의미와 동일하다)의 화합물 또는 이의 염을 니트로화 반응 (a)시키고, 생성된 혼합물을, 생성된 화학식 II(식 중, R1은 상기 정의된 의미와 같다)의 화합물 또는 이의 염의 분리 및/또는 정제 없이, 화학식 III(Q-CH2-NH-R2) (식 중, 각 기호는 상기 정의된 의미와 동일하다)의 화합물 또는 이의 염과 함께 추가로 반응 (b)시키는 것으로 이루어진다. 본 발명의 제조 방법에 따르면, 우수한 살충 활성을 갖는 구아니딘 유도체의 중간체, 또는 이의 염으로서의 화합물 IV가 산업적으로 대량으로 제조될 수 있다.

Description

이소우레아의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING ISOUREAS}
살충제 활성을 갖는 구아니딘 유도체 및 이것의 제조방법이 JP-A-157308/1991에 기재되어 있다. 구아니딘 유도체를 제조하기 위한 개선된 제조방법으로서, 하기 반응식 1에서 나타나는 것과 같이 이소우레아 유도체를 매개로 하는 제조방법이 WO97/00867에 기재되어 있다.
[식 중, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 임의치환된 탄화수소 기를 나타내고; R3는 임의치환된 아미노 기를 나타내고; A는 임의치환될 수 있는 이가 탄화수소 기를 나타내고; Q′은 임의치환된 헤테로고리형 기를 나타내고; X는 전자끄는 기를 나타내고; Y1및 Y2는 동일하거나 상이하고, 각각 이탈기를 나타내며; n은 0 또는 1을 나타낸다].
이소우레아 유도체를 매개로 하는 상기 언급된 방법 내의 출발물질 중, 예를 들어, O-메틸-N-니트로이소우레아 (이하, 때때로 MNI로 줄여씀) 또는 이의 염은 O-메틸이소우레아 또는 이의 염을 니트로화시킴으로써 일반적으로 제조될 수 있다 (Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, Vol. 81, pp.69, 1962).
이러한 방법에서, 예를 들어, 황산 중의 질산을 사용하고, 반응의 완결 후에 반응 혼합물을 냉수 또는 얼음, 또는 물과 얼음의 혼합물에 붓고, 혼합물을 약 -15 ℃로 냉각하여, 생성된 MNI를 여과에 의해 분리함으로써 산업적으로 니트로화를 수행하여 MNI가 수득될 때, MNI는 MNI의 수용성으로 인해 후처리 공정 예컨대 여과에 의한 분리에 의해서만 최대 약 75 %의 저수율로 수득된다. 또한, 반응 규모를 증가시킴으로써 수율이 더 낮아진다. 여과용 모액으로부터 추출함으로써 수율이 약 90 %까지 증가한다. 그러나, 사용될 수 있는 추출 용매에서의 MNI의 용해도가 그리 높지 않기 때문에, 다량의 유기 용매가 필요하고 따라서 공정이 복잡해지고 산업적 관점에서 매우 불리하다. O-메틸이소우레아 모노메틸 술페이트를 출발물질로 사용하는 경우, 이 화합물은 요소와 디메틸 황산 간의 반응에 의해 수득될 수 있지만, 이러한 반응 자체는 오직 약 60 %의 수율로만 진행되고 (Journal of Chemical Society, Vol. 1955, pp 3551), 연속적인 니트로화의 후처리는 용매에 의한 추출을 필요로 한다. 또한, MNI는 [Japanese Fire Services Act.]의 위험물질 V에 상응하고 폭발성을 갖는다.
본 발명은 살충제로서 유용한 구아니딘 유도체의 중간체를 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
이러한 상황에서, 본 발명의 목표는 산업적 관점에서 유리하고 안전하게 실행될 수 있는 구아니딘 유도체의 중간체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명가들은 상기 목표를 달성하기 위해 N-니트로이소우레아 예컨대 NMI 또는 이의 염의 제조 방법 및 연속적인 단계들의 반응에 관해 집중적으로 연구하여 왔다.
그 결과, 발명가들은 화학식 IV로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 염을, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염을 니트로화 반응 (a)시키고, 생성된 혼합물을, 생성된 화학식 II로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염의 분리 및/또는 정제 없이, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염과 함께 추가로 반응 (b)시킴으로써 고수율로 제조할 수 있음을 뜻밖에 발견하였다:
(식 중, R1은 임의치환된 탄화수소 기를 나타내고; R2는 수소 원자 또는 임의치환된 탄화수소 기를 나타내고; Q는 임의치환된 헤테로고리형 기를 나타낸다):
(식 중, R1은 상기 정의된 의미와 동일하다):
(식 중, R1은 상기 정의된 의미와 동일하다):
Q-CH2-NH-R2[III]
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 의미와 동일하다).
화합물 IV 또는 이의 염이 반응 (a)의 니트로화 중에 생성되는 부생성물, 출발물질 및 다량의 황산염 및 질산염이 본 발명의 반응 (b)의 반응계에 존재한다는 가정과는 상관없이 고수율로 수득될 수 있다는 것은 일반적으로 예상되지 않는다, 즉 이것은 바로 놀라운 결과인 것이다. 본 발명의 실험적 공정에 의해, N-니트로이소우레아 예컨대 MNI 또는 이의 염의 분리의 산업적 단점 [즉, 여과에 의해서만은 수율이 낮고, 수율을 개선시키기 위해 추출이 수행될 때 후처리가 매우 복잡해진다]이 모두 한번에 풀릴 뿐만 아니라, 폭발 위험을 갖는 MNI와 같은 N-니트로이소우레아 또는 이의 염이 분리되지 않기 때문에 공정의 안전성이 현저하게 개선된다. 또한, 본 발명가들은 이같은 지식을 기초로 하여 집중적으로 연구하여, 본 발명을 완결하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염의 제조방법으로, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염을 니트로화 반응 (a)시키고, 생성된 혼합물을, 생성된 화학식 II으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염의 분리 및/또는 정제 없이, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염과 함께 추가로 반응 (b)시키는 것으로 이루어지는 방법:
[화학식 IV]
(식 중, R1은 임의치환된 탄화수소 기를 나타내고; R2는 수소 원자 또는 임의치환된 탄화수소 기를 나타내고; Q는 임의치환된 헤테로고리형 기를 나타낸다):
[화학식 I]
(식 중, R1은 상기 정의된 의미와 동일하다):
[화학식 II]
(식 중, R1은 상기 정의된 의미와 동일하다):
[화학식 III]
Q-CH2-NH-R2[III]
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 의미와 동일하다),
[2] 황산의 존재 하에 질산을 사용함으로써 니트로화 반응 (a)를 수행하는 상기 [1]에 기술된 방법,
[3] 니트로화 반응 (a)의 완결 후에 감압 하의 탈기 처리를 수행하는 상기 [1]에 기술된 방법,
[4] 니트로화 반응 (a)의 완결 후에 반응 혼합물을 물 및/또는 얼음으로 희석한 후 반응 (b)시키는 상기 [1]에 기술된 방법,
[5] 물 및/또는 얼음으로 반응 혼합물을 희석하는 동안, 반응을 방해하지 않는 기체를 버블링(bubbling)시키는 상기 [4]에 기술된 방법,
[6] 반응을 방해하지 않는 기체가 공기 또는 질소인 상기 [5]에 기술된 방법,
[7] 반응 (b)를 pH 5 내지 8에서 수행하는 상기 [4]에 기술된 방법,
[8] 반응 (b)를 pH 6 내지 7.5에서 수행하는 상기 [4]에 기술된 방법,
[9] R1이 C1-3알킬 기인 상기 [1]에 기술된 방법,
[10] 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염이 O-메틸이소우레아 술페이트, O-메틸이소우레아 1/2 술페이트 또는 O-메틸이소우레아 모노메틸 술페이트인 상기 [1]에 기술된 방법, 및
[11] R2가 수소 원자이고, Q가 6-클로로-3-피리딜 기 또는 2-클로로-5-티아졸릴 기인 상기 [1]에 기재된 방법.
상기 화학식에서, R1또는 R2의 임의치환된 탄화수소 기의 탄화수소 기에는 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 기 또는 방향족 탄화수소 기가 포함된다.
포화 또는 불포화 탄화수소 기에는 C1-15알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실 또는 펜타데실; C2-10알케닐 기 예컨대 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 3-부테닐 또는 3-옥테닐; C2-10알키닐 기 예컨대 에티닐, 2-프로피닐 또는 3-헥시닐; C3-10시클로알킬 기 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; 또는 C3-10시클로알케닐 기 예컨대 시클로프로페닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이 포함된다.
방향족 탄화수소 기에는 C6-14아릴 기 예컨대 페닐, 나프틸, 아주레닐, 안트릴 또는 페난트릴; 또는 C7-11아랄킬 기 예컨대 페닐-C1-4알킬 기 (예를 들어, 벤질, 페닐에틸)이 포함된다.
Q의 임의치환된 헤테로고리형 기의 헤테로고리형 기에는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원의 헤테로고리형 기, 또는 이것과 벤젠 고리 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원의 헤테로고리형 고리와의 축합된 헤테로고리형 기, 예컨대 티에닐 (예를 들어, 2- 또는 3-티에닐), 테트라히드로티에닐 (예를 들어, 2- 또는 3-테트라히드로티에닐), 푸릴 (예를 들어, 2- 또는 3-푸릴), 테트라히드로푸릴 (예를 들어, 2- 또는 3-테트라히드로푸릴), 피롤릴 (예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피리딜 (예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 이속사졸릴 (예를 들어, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), 이소티아졸릴 (예를 들어, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴), 옥사디아졸릴 [예를 들어, 3- 또는 5-(1,2,4-옥사디아졸릴), 2- 또는 5-(1,3,4-옥사디아졸릴)], 티아디아졸릴 [예를 들어, 3- 또는 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸릴), 4- 또는 5-(1,2,3-티아디아졸릴), 3- 또는 4-(1,2,5-티아디아졸릴)], 트리아졸릴 [예를 들어, 1-, 4- 또는 5-(1,2,3-트리아졸릴), 1-, 3- 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴)], 테트라졸릴 [예를 들어, 1- 또는 5-(1H-테트라졸릴), 2- 또는 5-(2H-테트라졸릴)], 질소 원자가 산화된 피리딜 (예를 들어, N-옥시도-2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미디닐 (예를 들어 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), 하나 또는 두 개 모두의 질소 원자가 산화된 피리디미닐 (예를 들어, N-옥시도-2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐), 피리다지닐 (예를 들어, 3- 또는 4-피리다지닐), 피라지닐, 하나 또는 두 개 모두의 질소 원자가 산화된 피리다지닐 (예를 들어, N-옥시도-3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐), 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐, 트리아졸로[4,5-b]피리다지닐, 옥소이미다지닐, 디옥소트리아지닐, 크로마닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐 (예를 들어, 1,8-나프티리디닐), 푸리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리닐, 피라닐, 티오피라닐, 디옥사닐 (예를 들어, 1,4-디옥사닐), 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴리노), 티오모르폴리닐, 티아지닐 (예를 들어, 1,4-티아지닐, 1,4-티아지닐), 및 피페라지닐이 포함된다.
각각의 상기 언급된 탄화수소 기 및 헤테로고리형 기는 동일하거나 상이한 1 내지 5 개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 치환가능한 위치에서 가질 수 있다. 또한, 치환체가 할로겐일 때, 각 탄화수소 기 또는 헤테로고리형 기는 가능한 최대수까지의 할로겐 원자로 임의치환될 수 있다. 바람직한 치환체에는 C1-15알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실 또는 펜타데실; C3-10시클로알킬 기 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; C2-10알케닐 기 예컨대 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 3-부테닐 또는 3-옥테닐; C2-10알키닐 기 예컨대 에티닐, 2-프로피닐 또는 3-헥시닐; C3-10시클로알케닐 기 예컨대 시클로프로페닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐; C6-10아릴 기 예컨대 페닐 또는 나프틸; C7-11아랄킬 기 예컨대 페닐-C1-4알킬 기 (예를 들어, 벤질, 페닐에틸); 니트로; 니트로소; 히드록실; 메르캅토; 시아노; 옥소; 티옥소; 카르바모일; 모노- 또는 디-C1-6알킬카르바모일기 기 예컨대 메틸카르바모일 또는 디메틸카르바모일; C6-14아릴카르바모일 기 예컨대 페닐카르바모일; 카르복실; C2-5알콕시카르보닐 기 예컨대 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐; C6-14아릴옥시-카르보닐 기 예컨대 페녹시카르보닐; 술포; 할로겐 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; C1-4알콕시 기 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시; C6-10아릴옥시 기 예컨대 페녹시; C1-4알킬티오 기 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오 또는 t-부틸티오; C6-10아릴티오 기 예컨대 페닐티오; C1-4알킬술피닐 기 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, s-부틸술피닐 또는 t-부틸술피닐; C6-10아릴술피닐 기 예컨대 페닐술피닐; C1-4알킬술포닐 기 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, s-부틸술포닐 또는 t-부틸술포닐; C6-10아릴술포닐 기 예컨대 페닐술포닐; C1-4알콕시술포닐 기 예컨대 메톡시술포닐, 에톡시술포닐, 프로폭시술포닐, 이소프로폭시술포닐, 부톡시술포닐, 이소부틸옥시술포닐, s-부톡시술포닐 또는 t-부톡시술포닐; C6-10아릴옥시술포닐 기 예컨대 페녹시술포닐; 아미노; C1-11카르복실릭 아실아미노 기 예컨대 C1-6알카노일아미노 기 (예를 들어, 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노) 또는 C6-10아릴-카르보닐아미노 기 (예를 들어, 벤조일아미노); 모노 또는 디-C1-4알킬아미노 기 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노; C3-6시클로알킬아미노 기 예컨대 시클로헥실아미노; C6-10아릴아미노 기 예컨대 아닐리노; 3-치환된 실릴 기 예컨대 트리-C1-6알킬실릴 기 (예를 들어, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴), 트리 C6-10아릴실릴 기 (예를 들어 트리페닐실릴), 또는 t-부틸메톡시페닐실릴; C1-11카르복실릭 아실 기 예컨대 C1-6알카노일 기 (예를 들어 포르밀 또는 아세틸), 또는 C6-10아릴-카르보닐 기 (예를 들어, 벤조일); 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원의 헤테로고리형 기, 또는 이것과 벤젠 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원의 헤테로고리형 고리와의 축합된 헤테로고리형 기, 예컨대 티에닐 (예를 들어, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴 (예를 들어, 2- 또는 3-푸릴), 피롤릴 (예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피리딜 (예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 이속사졸릴 (예를 들어, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), 이소티아졸릴 (예를 들어, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴), 피리미디닐 (예를 들어, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 트리아지닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴이 포함된다. 두 개 이상의 치환체가 존재할 때는, 두 치환체가 2가 기 예컨대 C1-6알킬렌 기 (예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 프로페닐렌), 3-옥사펜타메틸렌, 비닐렌, 벤질리덴, 메틸렌디옥시, 2-티아트리메틸렌, 옥살릴, 말로닐, 숙시닐, 말레오일, 프탈로일, 산소, 황, 이미노, 아조 또는 히드라조를 형성할 수 있다.
임의의 이러한 치환체가 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴카르바모일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시술포닐, 아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복실릭 아실, 카르복실릭 아실아미노, 3-치환된 실릴, 헤테로고리형 기 또는 2가 기일 때, 이러한 치환기들은 추가로 1 내지 5 개의 치환체 예컨대 상기 언급된 할로겐 원자, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-4알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C2-4알케닐 기 (예를 들어 비닐 또는 알릴), C2-4알키닐 기 (예를 들어, 에티닐 또는 2-프로피닐), 페닐, C1-4알콕시 기 (예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), 페녹시, C1-4알킬티오 기 (예를 들어 메틸티오 또는 에틸티오) 및 페닐티오를 추가로 가질 수 있고, 특히 할로겐의 경우, 상기 언급된 치환체들은 가능한 최대수까지의 할로겐 원자로 임의치환될 수 있다.
임의의 이런 치환체가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 알콕시카르보닐, 알콕시술포닐, 아미노 또는 알킬아미노일 때, 이들의 치환체는 1 내지 5 개의 치환체 예컨대 상기 언급된 할로겐 원소, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-4알콕시 기 (예를 들어, 메톡시 또는 에톡시) 및 C1-4알킬티오 기 (예를 들어, 메틸티오 또는 에틸티오)를 추가로 가질 수 있고, 특히 할로겐의 경우, 상기 언급된 치환체들은 가능한 최대수까지의 할로겐 원자로 임의치환될 수 있다.
R1은 바람직하게는 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 기, 더욱 바람직하게는 C1-15알킬 기이다. 특히 바람직한 것은 C1-3알킬 기이고, 메틸이 가장 바람직하다.
R2는 바람직하게는 수소 원자, 또는 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 기이다. 특히 바람직한 것은 수소 원자 및 C1-15알킬 기이다. 더더욱 바람직한 것은 수소 원자 및 C1-4알킬 기이고, 수소 원자가 가장 바람직하다.
Q는 바람직하게는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 고리-성분 원자로 함유하는 5- 또는 6-원의 헤테로고리형 기이고, 이것은 임의로 할로겐화될 수 있다. 특히 바람직한 것은 할로겐화 피리딜 기, 할로겐화 티아졸릴 기 및 테트라히드로푸릴 기이다. 구체적으로, 6-클로로-3-피리딜 기, 2-클로로-5-티아졸릴 기 및 3-테트라히드로푸릴 기가 가장 바람직하다.
상기 화학식 I, II, III 및 IV으로 나타내어지는 화합물 I, II, III 및 IV의 염은 농화학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 여기에는, 예를 들어, 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과의 염; 및 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 피크르산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과의 염이 포함된다. 이들 중에서, 히드로클로라이드 및 술페이트가 바람직하다. 화합물 I의 경우, 술페이트 (R1OC(NH2)=NH·H2SO4), 1/2 술페이트 (R1OC(NH2)=NH·1/2H2SO4) 또는 모노메틸 술페이트 (R1OC(NH2)=NH·MeHSO4)가 특히 바람직하다.
본 발명의 방법은, 예를 들어, 하기에 기술되는 반응 조건에 따라 수행될 수 있다. 하기에 기술된 제조 방법에 의해 생성물이 유리 화합물의 형태로 수득될 때, 생성된 화합물을 통상적인 방법에 따라 상기 기술된 염으로 전환시킬 수 있다. 반면에, 하기 기술된 제조 방법에 의해 염의 형태로 생성물이 수득될 때는, 생성된 화합물을 통상적인 방법에 따라 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 출발 화합물이 상기 기술된 염으로 전환될 수 있을 때, 이것은 유리 화합물뿐만 아니라 염으로서도 사용될 수 있다. 따라서, 하기에 기술되는 방법에서 사용되는 출발물질 및 이들의 반응 생성물에는 이들의 염 (예를 들어, 상기 화합물 I에 대해 기술된 대로 산과의 염)이 포함될 수 있다.
반응 (a)
적합한 니트로화제를 사용하여 화합물 I 또는 이의 염을 니트로화시킴으로써, 화합물 II (예를 들어, MNI) 또는 이의 염을 함유하는 혼합물을 수득할 수 있다.
니트로화제로서, 60 내지 100 % 질산이 보통 사용되지만, 알칼리금속 니트레이트 예컨대 질산 나트륨 및 질산 칼륨; 알킬 니트레이트 예컨대 에틸 니트레이트 및 아밀 니트레이트; 및 니트로늄 테트라플루오로보레이트 (NO2BF4) 및 니트로늄 트리플루오로메탄술포네이트 (NO2CF3SO3)를 사용할 수 있다. 특히 90 % 이상의 질산이 바람직하다.
니트로화제는 화합물 I의 양에 대해 약 1.0 내지 약 20 당량의 비율로 사용될 수 있다. 질산을 사용하는 경우, 이 비율은 바람직하게는 약 1.5 내지 약 10 당량이다. 90 % 이상의 질산을 사용하는 경우, 이 비율은 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3 당량이다.
이러한 반응은 용매의 부재 하에 수행될 수 있지만, 일반적으로 산성 용매 예컨대 황산, 아세트산, 무수아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산의 존재 하에 수행된다. 반응을 방해하지 않는 용매, 또는 이의 혼합물을 원한다면 사용할 수 있다. 용매로서, 예를 들어, 상기 기술된 산성 용매에 추가하여, 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 등; 포화 탄화수소 예컨대 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등; 케톤 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등; 술폭시드 예컨대 디메틸술폭시드 등; 산 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드 등; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등; 및 물을 사용할 수 있다. 이러한 용매들은 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 두 종류 이상의 이들을 적당한 비율, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:10 (부피)로 혼합할 수 있다. 반응 혼합물이 균일하지 않을 때, 상 전이 촉매 예컨대 4차 암모늄 염 예컨대 트리에틸벤질 암모늄 클로라이드, 트리-n-옥틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸데실 암모늄 클로라이드, 테트라메틸 암모늄 클로라이드, 테트라메틸 암모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 브로마이드 등 및 크라운 에테르의 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. 특히 바람직한 용매를 황산이다.
본 발명의 반응 온도는 일반적으로 약 -50 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 30 ℃의 범위 내이다. 반응 시간은 약 10 분 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 3 시간 범위 내이다.
이러한 반응에서, 탈기 처리는 바람직하게는 반응의 완결 후에 감압하에 수행된다. 감압 처리는 종종 반응 도중에 수행된다. 감압도는 그 당시의 대기압 미만일 수 있지만, 일반적으로 약 500 내지 약 1 mmHg, 바람직하게는 약 100 내지 약 10 mmHg 범위 내이다. 감압 처리가 수행되는 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 10 내지 약 60 ℃이다. 감압 하에 처리되는 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 1 일, 바람직하게는 약 20 분 내지 약 5 시간이다.
반응의 완결 후에 반응 혼합물을 물 및/또는 얼음으로 희석함으로써, 화합물 II 또는 이의 염을 함유하는 혼합물을 수득할 수 있다. 구체적으로, 반응의 완결 후에 반응 혼합물을 냉수 또는 얼음, 또는 물과 얼음의 혼합물에 부음으로써, 화합물 II 또는 이의 염을 함유하는 혼합물을 수득할 수 있다. 황산을 용매로서 사용하는 경우, 반응 혼합물의 희석은 발열을 주의하면서 수행된다. 이러한 희석 절차의 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 60 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 30 ℃이다.
이러한 경우에, 바람직하게는, 반응을 방해하지 않는 기체를 버블링하면서 반응 혼합물을 물 및/또는 얼음에 붓는다. 버블링될 기체는 반응을 방해하지않는 한 구체적으로 제한되지 않고, 그 예에는 공기, 질소, 헬륨, 아르곤, 이산화탄소 등이 포함된다. 특히 바람직한 기체는 공기 또는 질소이다. 반응 혼합물을 부으면서 기체를 연속적으로 버블링할 수 있고, 또한 하기에 기술되는 중화 공정 도중에 버블링을 수행할 수도 있다. 때때로, 반응 (b)를 수행하면서 기체를 버블링할 수 있다. 버블링될 기체의 양은 바람직하게는 반응 용액의 전체 부피의 약 10 내지 약 1/10 배/분이다.
반응 (b)
화합물 III 또는 이의 염을, 화합물 II 또는 이의 염의 분리/정제 없이, 화합물 II 및 이의 염을 함유하는 반응 혼합물과 추가로 반응시킴으로써, 화합물 IV 또는 이의 염을 제조할 수 있다:
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다).
화합물 III 또는 이의 염을 화합물 II 또는 이의 염의 양에 관해 약 0.5 내지 약 5 당량, 바람직하게는 약 0.7 내지 약 1.5 당량으로 사용할 수 있고, 이것은 이것을 분리하는 경우로부터 가정되지만, 반응에 대한 방해물이 없는 경우, 이들 중 하나를 다량으로 사용할 수 있다.
이러한 반응은 pH를 5 내지 8, 더욱 바람직하게는 6 내지 7.5 의 범위 내로 조절함으로써 유리하게 진행될 수 있다. 황산의 존재 하에 질산으로 니트로화시키는 경우, 반응 혼합물이 강하게 산성이 되므로, 알칼리성 물질을 첨가함으로써 pH를 상기 범위 내로 조절할 수 있다.
알칼리성 물질에는 알칼리금속 수산화물 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등; 알칼리토금속 수산화물 예컨대 수산화 마그네슘, 수산화 바륨 등; 금속 카르보네이트 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산 마그네슘 등; 및 알칼리금속 하이드로겐카르보네이트 예컨대 나트륨 하이드로겐카르보네이트, 칼륨 하이드로겐카르보네이트 등이 포함된다. 화합물 III 또는 이의 염을 첨가한 후에 pH를 조절할 수 있지만, 화합물 III 또는 이의 염을 첨가하기 전에 혼합물을 중화시키고 화합물 III 또는 이의 염을 첨가한 후에 pH를 정확하게 조절할 수 있다. 반응 중에 pH가 변할 때는, 적당한 시간에 바람직한 범위 내로 pH를 조절할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 25 내지 50 %의 수산화 나트륨 수용액을 알칼리성 물질로 사용하여 pH를 조절함으로써 반응을 수행한다. 그러나, 반응을 방해하지 않는 상기 반응 (a)에서 정의된 용매 또는 물을 첨가할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 250 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 50 ℃이다. 반응 시간은 일반적으로 약 30 분 내지 약 4 주, 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 7 일의 범위 내이다.
이렇게 수득된 화합물 IV 또는 이의 염을 공지된 방법, 예를 들어 농축, 감압 하의 농축, 증류, 분별증류, 용매 추출, pH 변화, 재분배, 크로마토그래피, 결정화, 재결정화 등에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
화합물 II 및 IV 또는 이들의 염은 니트로 기의 위치에 대해 시스- 및 트랜스-입체이성질체를 형성할 수 있고, 화합물 II 및 IV는 이론적으로 치환체에 따라 토토머를 형성할 수 있으며, 이러한 모든 이성질체들도 상응하는 화합물 II 및 IV 또는 이들의 염에 포함된다.
본 발명의 상기 방법에서 출발물질로 사용되는 화합물 I 또는 이의 염은 공지된 화합물이고, 예를 들어 [Chemiker-Zeitung, Vol.98, pp.617. 1974] 및 JP-A-157358/1991에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 I 또는 이의 염은 분리/정제 후에 그대로 사용될 수 있거나, 또는 이어지는 니트로화 반응에서 조 화합물 또는 반응 혼합물의 상태로 사용될 수 있다. O-메틸이소우레아 모노메틸 술페이트를 출발물질로 사용하는 경우, 이 화합물은 요소와 디메틸 술페이트 간의 반응에 의해 수득될 수 있고 (Journal of Chemical Society, Vol.1995, pp.3551), 바람직하게는 반응 혼합물이 그대로 니트로화 반응시킨다.
화합물 III 또는 이의 염은 그 자체로 공지된 방법 또는 이의 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법에는, 예를 들어, [Organic Functional Group Preparations, Academic Press, Vol.1, Sec.13, 1968; 상기 Vol.3, Sec.10, 1972] 및 JP-A-171/1990에 기술된 방법이 포함된다.
WO97/00867에 기술된 방법에 따라, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 화합물 IV 또는 이의 염으로부터 우수한 살충제 활성을 갖는 구아니딘 유도체가 유도될 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명의 범주를 제한하기 위해 구축된 것은 아니다.
Bruker AC 200P 유형 분광계를 사용하여 양성자 NMR 스펙트럼 (1H NMR)을 측정하고, 테트라메틸실란을 내부 표준으로 사용하여 모든 δ 값을 ppm으로 나타내었다.
또한, 하기의 실시예 및 비교예에서 사용된 약자는 하기의 의미를 갖는다:
S: 단일선, br: 광범위, d: 이중선, t: 삼중선, J: 커플링 상수, Hz: 헤르쯔, DMSO-d6: 중수소-디메틸 술폭시드, %: 중량%, Mp.: 융점. 여기서 사용되는 "실온"이라는 용어는 약 15 내지 25 ℃ 범위의 온도를 의미한다.
참고예 1
O-메틸이소우레아 1/2 술페이트 (이하, 때때로 OMIU-S로 줄여씀) (3.57 g, 29.0 mmol)를 97 % 황산 (13.7 ㎖, 9 eq.)에 용해시켜서 수득되는 혼합물에, 97 % 질산 (3.72 ㎖, 3 eq.)을 실온에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 얼음 (100 g)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 % 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 ㎖ ×3). 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축하여, 89.6 %의 수율로 3.09 g의 O-메틸-N-니트로이소우레아 (MNI)를 수득하였다.1H-NMR (DMSO-d6): 3.76 (3H, s), 8.60-9.20 (2H, br. s). Mp. 107-109 ℃
참고예 2
98 % 황산 (353 kg, 3527.1 몰)을 500 L 반응기에 채우고, OMIU-S (120 kg, 974.7 몰)을 첨가하였다. 98 % 질산 (111 kg, 1726.4 몰)을 4 - 5 ℃에서 3 시간에 걸쳐 적가하였다. 온도를 0.5 시간에 걸쳐 24 ℃로 올리고, 혼합물을 24 - 27 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 880 kg의 물 및 880 kg의 얼음을 3000 L 반응기에 채우고 -9 내지 0 ℃에서 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물을 반응기 내로 부었다. 생성된 혼합물을 -2 내지 -12 ℃에서 하룻밤 동안 교반하고, -12 ℃에서 1.5 시간 동안 결정을 침전시켰다. 생성된 결정을 농축과 함께 여과에 의해 수집한 후 10 kg의 물로 세척하여 98 kg의 습윤 결정을 수득하였다.
336 kg의 물을 500 L 반응기에 채우고, 여과에 의해 미리 수집된 습윤 결정을 물에 첨가하였다. 6.5 kg의 30 % 수산화 나트륨 수용액을 7 내지 10 ℃에서 0.5 시간에 걸쳐 적가하여, pH를 7.95로 조절하였다. 생성된 혼합물을 10 내지 12 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 원심여과하고, 5 kg의 물로 세척하여 83 kg의 습윤 결정을 수득하였다. 습윤 결정을 60 ℃에서 건조시켜 77.1 kg의 MNI를 수득하였다 (순도 99.4 %, 수율 66.4 %).
참고예 3
요소 [99 %] (3.03 g, 0.05 몰) 및 디메틸 술페이트 [95 %] (6.64 g, 0.05 몰)을 실온에서 혼합하고, 혼합물을 수 분 동안 교반하였다. 혼합물을 오일 중탕에서 가열하고 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 황산 [95 %, d 1.84] (11.2 ㎖, 0.2 몰)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5 ℃로 더 냉각시켰다. 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시키면서 발연 질산 [97 %, d 1.52] (6.4 ㎖, 0.15 몰)을 25 분에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 이어서 얼음 중탕을 제거하고 온도를 점차적으로 실온으로 올렸다. 총 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음 - 물 (60 g - 40 g) 내로 붓고, 30 % 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 (80 ㎖ ×3), 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 세척하여 3.25 g (54.6 %)의 MNI를 백색 결정으로 수득하였다.
참고예 4
5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (1.49 g, 10.0 mmol)을 묽은 염산 (15 ㎖, 10.0 mmol)에 용해시키고, 여기에 MNI (1.31 g, 11.0 mmol)를 첨가하였다. 이때, pH는 2.1이었다. 수산화 나트륨 수용액 (0.1 N, 4 ㎖)로 pH를 6.2로 조절하고 (pH 계량기를 사용), 1 ㎖의 물을 첨가하여 총 부피가 20 ㎖가 되도록 한 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이때, pH가 7.1로 증가하였다. 침전된 백색 결정을 감압 하에 여과하여 수집한 후 물로 세척하였다. 생성물을 감압 하에 건조시켜 (80 ℃, 2 시간), 1.62 g (수율 64.6 %)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N′-니트로이소우레아를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 3.87 (3H, s), 4.61 (2H, d, J=5.5 Hz), 7.60 (1H, s), 9.90 (1H, br. t, J=5.5 Hz). Mp. 133-135 ℃
실시예 1
황산 [95%, d 1.84] (14 ㎖, 0.25 몰)을 OMIU-S (8.61 g, 0.05 몰)에 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 5 ℃로 더 냉각시켰다. 내부 온도를 8 ℃ 미만으로 유지시키면서, 발연 질산 [97 %, d 1.52] (6.4 ㎖, 0.15 몰)을 1 시간에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 이어서 얼음 중탕을 제거하고 온도를 점차적으로 실온으로 올렸다. 총 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음 - 물 (60 g - 40 g) 내로 붓고, 40 % 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH가 4 초과로 증가하지 않도록 중화시켰다 (pH 2). 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (5.65 g, 0.038 몰)을 첨가하고, 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 약 6.7로 조절하면서 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 6.63 g의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N′-니트로이소우레아를 수득하였다. 수율은 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸을 기준으로는 69.6 %이고, OMIU-S를 기준으로는 52.9 %이다.
실시예 2
OMIU-S (6.2 g, 0.0504 몰)을 10 ℃ 미만으로 냉각된 진한 황산 (15.5 g, 95 %, 0.15 몰)에 용해시킨 후, 용액을 온도를 20 ℃로 조절하고 발연 질산 (6.5 g, 97 %, 0.10 몰)을 점차적으로 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 방치하여 니트로화를 완결시켰다. 이 용액을 10 ℃ 미만으로 냉각된 50 g의 물에 부어 백색 현탁액을 수득한 후, 57.15 g의 28 % 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 5.0으로 조절하였다. 이어서, 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸1/2 술페이트 (9.05 g, 0.0458 몰)을 붓고 혼합물의 온도를 20 ℃로 조절한 후, 1 % 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 6.5로 조절하였다. 이 용액을 20 ℃를 유지시키면서 40 시간 동안 방치하고, 1 % 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7.2로 조절하였다. 혼합물의 온도를 40 ℃로 올리고, 4 시간 동안 유지시킨 후, 혼합물을 10 ℃에서 2 시간 동안 방치하고, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 결정을 45 ℃에서 감압 하에 건조시켜 7.4 g의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N′-니트로이소우레아를 담황색을 띠는 백색 결정으로 수득하였다. 수율은 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸을 기준으로는 64.5 %이고, OMIU-S를 기준으로는 58.7 %이다.
실시예 3
요소 [99 %] (3.03 g, 0.05 몰) 및 디메틸 술페이트 [95 %] (6.64 g, 0.05 몰)을 실온에서 혼합하고, 혼합물을 수 분 동안 교반하였다. 혼합물을 오일 중탕에서 가열하고 80 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 황산 [95 %, d 1.84] (11.2 ㎖, 0.2 몰)을 첨가한 후, 혼합물을 5 ℃로 더 냉각시켰다. 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시키면서 발연 질산 [97 %, d 1.52] (6.4 ㎖, 0.15 몰)을 25 분에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 이어서 얼음 중탕을 제거하고 온도를 점차적으로 실온으로 올렸다. 총 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음 - 물 (60 g - 40 g) 내로 붓고, 40 % 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다 (pH 2). 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (3.34 g, 0.023 몰)을 첨가하고 (pH 3.8) 이어서 40 % 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 약 6.7로 조절한 후, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 3.63 g의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N′-니트로이소우레아를 수득하였다. 수율은 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸을 기준으로는 64.4 %이고, 요소를 기준으로는 29.0 %이다.
실시예 4
OMIU-S (124 g, 1.01 몰)을 진한 황산 (95 %) (313 g, 3.03 몰)에 교반과 함께 5 내지 10 ℃로 냉각하면서 부분적으로 첨가하였다. 동일한 온도에서 30 분 동안 교반할 때, 모든 것이 용해된다. 이어서, 발연 질산 (97 %) (108 ㎖, 164.1 g, 2.52 몰)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 계속해서, 혼합물을 25 내지 30 ℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 40 ℃의 물 중탕에서 혼합물을 가열하고 교반하면서, 압력을 2 시간 동안 40 - 50 mmHg로 감소시켰다. 별도로 50 ㎖의 물을 5 내지 10 ℃로 냉각시키고 교반한 후, 상기 수득된 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물의 용기를 20 ㎖의 물로 세척하고 세척물을 적가하였다. 137 ㎖의 28 % 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 이 때의 pH는 8.46 이었다. 계속해서, 5 % 황산 용액을 첨가하여 pH를 4.5 내지 5.5로 조절한 후, 53.0 g의 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 히드로클로라이드 수용액 (5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 히드로클로라이드로서 32.1 %)를 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 20 ℃로 올리고 10 ㎖의 물 및 12 ㎖의 1 % 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7.00 내지 7.20으로 조절한 후, 혼합물을 22 시간 동안 교반하였다. 이 때의 pH는 7.40 이었다. 혼합물을 추가적으로 21 시간 동안 교반한 후 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 30 ℃의 물 100 ㎖로 두 번 세척하였다.
생성된 습윤 결정을 오산화인의 존재 하에 60 ℃에서 감압 하에 하룻밤 동안 건조시켜, 17.4 g (수율 75.5 %)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N′-니트로이소우레아를 담황색 결정으로 수득하였다.
실시예 5
OMIU-S (12.4 g, 0.101 몰)을 진한 황산 (95 %) (31.3 g, 0.303 몰)에 교반과 함께 5 내지 10 ℃로 냉각하면서 부분적으로 첨가하였다. 동일한 온도에서 30 분 동안 교반할 때, 모든 것이 용해된다. 이어서, 발연 질산 (97 %) (10.8 ㎖, 16.4 g, 0.252 몰)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 계속해서, 혼합물을 25 내지 30 ℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다.
별도로 100 ㎖의 물을 5 내지 10 ℃로 냉각시키고 교반한 후, 공기 펌프를 사용하여 75 ㎖/분의 속도로 공기를 버블링하면서, 상기 수득된 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물의 용기를 20 ㎖의 물로 세척하고 세척물을 적가하였다. 131 ㎖의 28 % 수산화 나트륨 수용액을 2 시간에 걸쳐 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 이 때의 pH는 6.95 이었다. 또한 중화반응 중에 공기를 계속 버블링시켰다. 계속해서, 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 히드로클로라이드 수용액 (47.8 g, 0.0842 몰) (5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 히드로클로라이드로서 32.6 %)를 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 15 ℃로 올리고 20 ㎖의 1 % 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조절한 후, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 1 % 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 7.2로 조절하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 30 ℃의 물 80 ㎖로 두 번 세척하였다. 생성된 습윤 결정을 오산화인의 존재 하에 60 ℃에서 감압 하에 하룻밤 동안 건조시켜, 15.08 g (수율 71.4 %)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N′-니트로이소우레아를 무색 결정으로 수득하였다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 우수한 살충제 활성을 갖는 구아니딘 유도체의 중간체로서 화합물 IV 또는 이의 염이 산업적으로 대량으로 제조될 수 있다. 구체적으로, 화합물 IV 또는 이의 염이 복잡한 공정을 필요로 하지 않으면서 고수율로 수득될 수 있고, 공정의 안전성도 현저히 개선된다.

Claims (11)

  1. 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염의 제조방법으로, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염을 니트로화 반응 (a)시키고, 생성된 혼합물을, 생성된 화학식 II로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염의 분리 및/또는 정제 없이 화학식 III으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염과 함께 추가로 반응 (b)시키는 것으로 이루어지는 방법:
    [화학식 IV]
    (식 중, R1은 임의치환된 탄화수소 기를 나타내고; R2는 수소 원자 또는 임의치환된 탄화수소 기를 나타내고; Q는 임의치환된 헤테로고리형 기를 나타낸다):
    [화학식 I]
    (식 중, R1은 상기 정의된 의미와 동일하다):
    [화학식 II]
    (식 중, R1은 상기 정의된 의미와 동일하다):
    [화학식 III]
    Q-CH2-NH-R2[III]
    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 의미와 동일하다).
  2. 제 1 항에 있어서, 황산의 존재 하에 질산을 사용함으로써 니트로화 반응 (a)를 수행하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 니트로화 반응 (a)의 완결 후에 감압 하의 탈기 처리를 수행하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 니트로화 반응 (a)의 완결 후에 반응 혼합물을 물 및/또는 얼음으로 희석한 후, 반응 (b)시키는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 물 및/또는 얼음으로 반응 혼합물을 희석하는 동안, 반응을 방해하지 않는 기체를 버블링(bubbling)시키는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 반응을 방해하지 않는 기체가 공기 또는 질소인 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 반응 (b)를 pH 5 내지 8에서 수행하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 반응 (b)를 pH 6 내지 7.5에서 수행하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, R1이 C1-3알킬 기인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 O-메틸이소우레아 술페이트, O-메틸이소우레아 1/2 술페이트 또는 O-메틸이소우레아 모노메틸 술페이트인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 원자이고 Q가 6-클로로-3-피리딜 기 또는 2-클로로-5-티아졸릴 기인 방법.
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