JP3477096B2 - イソ尿素類の改良された製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、殺虫剤として有用
なグアニジン誘導体の中間体の改良された製造方法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】特開平３−１５７３０８等には、殺虫活
性を有するグアニジン誘導体及びその製造方法が開示さ
れている。また該グアニジン誘導体の改良製造方法とし
て下記の式１に示すように、イソ尿素誘導体を経由する
方法がＷＯ９７／００８６７に開示されている。〔式
１〕

【化４】 （式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一または異なって、水素また
は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ₃は置換され
ていてもよいアミノ基を、Ａは置換されていてもよい２
価の炭化水素基を、Ｑ'は置換されていてもよい複素環
基を、Ｘは電子吸引基を、Ｙ₁及びＹ₂は同一または異な
って脱離基を、ｎは０または１を示す。）

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前記イソ尿素誘導体を
経由する方法における出発物質のうち、例えばＯ−メチ
ル−Ｎ−ニトロイソ尿素（以下、ＭＮＩと略称すること
がある）またはその塩は通常Ｏ−メチルイソ尿素または
その塩をニトロ化することによって製造される〔レキュ
ーユ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイ−バ (Recueil des
Travaux Chimiques des Pays-Bas), 81巻 69頁 (196
2)〕。〔式２〕

【化５】 該方法において例えば工業的に硫酸中、硝酸を用いてニ
トロ化を行い、反応終了後、冷水または氷または水と氷
の混合物に注ぎ、−１５℃程度に冷却して生成したＭＮ
Ｉをろ取する場合、ＭＮＩの水溶解性のため、ろ取だけ
の後処理操作では最大７５％前後の低収率でしかＭＮＩ
が得られず、反応のスケールを大きくすると収率はさら
に低下する。ろ過母液から抽出することにより、収率は
９０％程度に向上するが、使用可能な抽出溶媒に対する
ＭＮＩの溶解度があまり高くないため、大量の有機溶媒
を必要とし、操作が煩雑となり工業的には大変不利であ
る。また、原料としてＯ−メチルイソ尿素硫酸モノメチ
ル塩を使用する場合、この化合物は尿素とジメチル硫酸
との反応で得られるが、この反応自体が収率約６０％で
しか進行せず〔ジャーナルオブケミカルソサイエティー
(Journal of Chemical Society)1955巻3551頁〕、続く
ニトロ化の後処理は溶媒抽出を必要とする。さらにＭＮ
Ｉは消防法上、危険物第５類に該当し、爆発性を有す
る。本発明の目的はこのような現状において、工業的に
より有利かつ安全に実施可能なグアニジン誘導体の中間
体の製造方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するため、ＭＮＩなどのＮ−ニトロイソ尿素類また
はその塩の製造方法及びその次工程の反応を鋭意検討し
た。その結果、式

【化６】 （式中、Ｒ¹は置換されていてもよい炭化水素基を示
す。）で表される化合物またはその塩をニトロ化反応
ａ）に付し、生成する式

【化７】 （式中の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合
物またはその塩を単離精製することなく、式 Ｑ−ＣＨ₂-ＮＨ−Ｒ² 〔III〕 （式中、Ｒ²は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｑは置換されていてもよい複素環基を示す。）
で表される化合物またはその塩との反応ｂ）に付すこと
により式

【化８】 （式中の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合
物またはその塩が、意外にも高収率で生成することを見
いだした。本発明の反応ｂ）の反応系中には、反応ａ）
のニトロ化の際生成する副生成物や原料及び多量の硫酸
塩及び硝酸塩が存在すると想定されるにもかかわらず、
高収率で化合物〔IV〕またはその塩が得られることは、
通常予想ができず、まさに驚くべき結果である。本発明
の実験操作により、ＭＮＩなどのＮ−ニトロイソ尿素類
またはその塩の単離時の工業的な不利（ろ過だけでは収
率が悪く、収率を向上させるために抽出を行うと後処理
操作が極めて煩雑になる）が一挙に解決されたばかり
か、爆発の危険性を有するＭＮＩなどのＮ−ニトロイソ
尿素類またはその塩を取り出さないため、操作の安全性
を格段に向上させることができた。さらにこれらの知見
に基づいて鋭意研究を重ねた結果本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、（１）式

【化９】 （式中、Ｒ¹は置換されていてもよい炭化水素基を示
す。）で表される化合物またはその塩をニトロ化反応
ａ）に付し、生成する式

【化１０】 （式中の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合
物またはその塩を単離精製することなく、式 Ｑ−ＣＨ₂-ＮＨ−Ｒ² 〔III〕 （式中、Ｒ²は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｑは置換されていてもよい複素環基を示す。）
で表される化合物またはその塩との反応ｂ）に付すこと
を特徴とする式

【化１１】 （式中の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合
物またはその塩の製造方法、（２）硫酸存在下、硝酸を
用いてニトロ化反応ａ）を行うことを特徴とする前記
（１）項記載の製造方法、（３）ニトロ化反応ａ）の
後、減圧下で脱気することを特徴とする前記（１）項記
載の製造方法、（４）ニトロ化反応ａ）の後、反応混合
物を水および／または氷で希釈せしめ、反応ｂ）に付す
ことを特徴とする前記（１）項記載の製造方法、（５）
反応混合物を水および／または氷で希釈せしめる際に、
反応に悪影響を及ぼさない気体を吹き込むことを特徴と
する前記（４）記載の製造方法、（６）反応に悪影響を
及ぼさない気体が空気または窒素である前記（５）記載
の製造方法、（７）反応ｂ）をｐＨ５〜８で行うことを
特徴とする前記（４）項記載の製造方法、（８）反応
ｂ）をｐＨ６〜７．５で行うことを特徴とする前記
（４）項記載の製造方法、（９）Ｒ¹がＣ_1-3アルキル基
である前記（１）項記載の製造方法、（１０）式〔Ｉ〕
で表される化合物またはその塩がＯ−メチルイソ尿素硫
酸塩、Ｏ−メチルイソ尿素１／２硫酸塩またはＯ−メチ
ルイソ尿素硫酸モノメチル塩である前記（１）項記載の
製造方法、および（１１）Ｒ²は水素を、Ｑは６−クロ
ロ−３−ピリジル基または２−クロロ−５−チアゾリル
基を示す前記（１）項記載の製造方法に関する。

【０００６】上記式中、Ｒ¹またはＲ²で示される置換さ
れていてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例え
ば飽和／不飽和の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基
が挙げられる。該飽和／不飽和の脂肪族炭化水素基の具
体例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
ル、ペンタデシル等のＣ_1-15アルキル基、例えばビニ
ル、アリル、2-メチルアリル、2-ブテニル、3-ブテニ
ル、3-オクテニル等のＣ_2-10アルケニル基、例えばエチ
ニル、2-プロピニル、3-ヘキシニル等のＣ_2-10アルキニ
ル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-10シクロアルキル基、
例えばシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニル等のＣ_3-10シクロアルケニル基などが挙げられ
る。該芳香族炭化水素基の具体例としては、例えばフェ
ニル、ナフチル、アズレニル、アントリル、フェナント
リル等のＣ_6-14アリール基、例えばフェニル−Ｃ_1-4ア
ルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）等のＣ
_7-11アラルキル基などが挙げられる。Ｑで示される置換
されていてもよい複素環基の複素環基としては、例えば
酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を1〜5
個含む3〜8員環基またはそのベンゼン環もしくは酸素原
子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を1〜5個含む
3〜8員環との縮合環基などが用いられ、その具体例とし
ては、例えばチエニル（例、2-または3-チエニル）、テ
トラヒドロチエニル（例、２−または３−テトラヒドロ
チエニル）、フリル（例、2-または3-フリル）、テトラ
ヒドロフリル（例、2-または3-テトラヒドロフリル）、
ピロリル（例、1-,2-または3-ピロリル）、ピリジル
（例、2-,3-または4-ピリジル）、オキサゾリル（例、2
-,4-または5-オキサゾリル）、チアゾリル（例、2-,4-
または5-チアゾリル）、ピラゾリル（例、1-,3-,4-また
は5-ピラゾリル）、イミダゾリル（例、1-,2-,4-または
5-イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、3-,4-また
は5-イソオキサゾリル）、イソチアゾリル（例、3-,4-
または5-イソチアゾリル）、オキサジアゾリル〔例、3-
または5-(1,2,4-オキサジアゾリル)、2-または5-(1,3,4
-オキサジアゾリル)〕、チアジアゾリル〔例、3-または
5-(1,2,4-チアジアゾリル)、2-または5-(1,3,4-チアジ
アゾリル)、4-または5-(1,2,3-チアジアゾリル)、3-ま
たは4-(1,2,5-チアジアゾリル)〕、トリアゾリル〔例、
1-,4-または5-(1,2,3-トリアゾリル)、1-,3-または5-
(1,2,4-トリアゾリル)〕、テトラゾリル〔例、1-または
5-(1H-テトラゾリル)、2-または5-(2H-テトラゾリ
ル)〕、窒素原子が酸化されたピリジル（例、N-オキシ
ド-2-,3-または4-ピリジル）、ピリミジニル（例、2-,4
-または5-ピリミジニル）、窒素原子の一方または両方
が酸化されたピリミジニル（例、N-オキシド-2-,4-,5-
または6-ピリミジニル）、ピリダジニル（例、3-または
4-ピリダジニル）、ピラジニル、窒素原子の一方または
両方が酸化されたピリダジニル（例、N-オキシド-3-,4
-,5-または6-ピリダジニル）、インドリル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、トリアジ
ニル、オキソトリアジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニ
ル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、トリアゾロ[4,5-
b]ピリダジニル、オキソイミダジニル、ジオキソトリア
ジニル、クロマニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、
イソキノリル、シンノリル、フタラジニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、
ナフチリジニル（例、1,8-ナフチリジニル）、プリニ
ル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、
アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フ
ェノチアジニル、フェノキサジニル、アジリジニル、ア
ゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピラニル、チオピラニル、ジオキサニル（例、1,4-
ジオキサニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チ
オモルホリニル、チアジニル（例、1,4-チアジニル、1,
3-チアジニル）、ピペラジニルなどが挙げられる。

【０００７】これらの炭化水素基及び複素環基は、置換
可能な位置に同一または相異なる置換基を1〜5個、好ま
しく１〜３個有していてもよい。また置換基がハロゲン
原子の場合は、該炭化水素基及び複素環基に可能な最大
の数まで置換していてもよい。該置換基としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル等のＣ_1-15アルキル基、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-10
シクロアルキル基、例えばビニル、アリル、2-メチルア
リル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-オクテニル等のＣ
_2-10アルケニル基、例えばエチニル、2-プロピニル、3-
ヘキシニル等のＣ_2-10アルキニル基、例えばシクロプロ
ペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ
_3-10シクロアルケニル基、例えばフェニル、ナフチル等
のＣ_6-10アリール基、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキル
基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）等のＣ_7-11ア
ラルキル基、ニトロ基、ニトロソ基、水酸基、メルカプ
ト基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、カルバモイル
基、例えばメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル
等のモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
例えばフェニルカルバモイル等のＣ_6-14アリールカルバ
モイル基、カルボキシル基、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル等のＣ_2-5アルコキシカルボニ
ル基、例えばフェノキシカルボニル等のＣ_6-14アリール
オキシ−カルボニル基、スルホ基、例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ等のＣ_1-4アルコ
キシ基、例えばフェノキシ等のＣ_6-10アリールオキシ
基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチ
ルチオ、t-ブチルチオ等のＣ_1-4アルキルチオ基、例え
ばフェニルチオ等のＣ_6-10アリールチオ基、例えばメチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフ
ィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニ
ル、イソブチルスルフィニル、s-ブチルスルフィニル、
t-ブチルスルフィニル等のＣ_1-4アルキルスルフィニル
基、例えばフェニルスルフィニル等のＣ_6-10アリールス
ルフィニル基、例えばメチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、s-ブチルス
ルホニル、t-ブチルスルホニル等のＣ_1-4アルキルスル
ホニル基、例えばフェニルスルホニル等のＣ_6-10アリー
ルスルホニル基、例えばメトキシスルホニル、エトキシ
スルホニル、プロポキシスルホニル、イソプロピルオキ
シスルホニル、ブトキシスルホニル、イソブチルオキシ
スルホニル、s-ブトキシスルホニル、t-ブトキシスルホ
ニル等のＣ_1-4アルコキシスルホニル基、例えばフェノ
キシスルホニル等のＣ_6-10アリールオキシスルホニル
基、アミノ基、例えばＣ_1-6アルカノイルアミノ（例、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）、Ｃ_6-10アリ
ール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ等）な
どのＣ_1-11カルボン酸アシルアミノ基、例えばメチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
等のモノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基、例えば
シクロヘキシルアミノ等のＣ_3-6シクロアルキルアミノ
基、例えばアニリノ等のＣ_6-10アリールアミノ基、例え
ばトリＣ_1-6アルキルシリル（例、トリメチルシリル、t
-ブチルジメチルシリル）、トリＣ_6-10アリールシリル
（例、トリフェニルシリル）、t-ブチルメトキシフェニ
ルシリル等のトリ置換シリル基、例えばＣ_1-6アルカノ
イル（例、ホルミル、アセチル等）、Ｃ_6-10アリール−
カルボニル（例、ベンゾイル等）などのＣ_1-11カルボン
酸アシル基、例えばチエニル（例、2-または3-チエニ
ル）、フリル（例、2-または3-フリル）、ピロリル
（例、1-,2-または3-ピロリル）、ピリジル（例、2-,3-
または4-ピリジル）、オキサゾリル（例、2-,4-または5
-オキサゾリル）、チアゾリル（例、2-,4-または5-チア
ゾリル）、ピラゾリル（例、1-,3-,4-または5-ピラゾリ
ル）、イミダゾリル（例、1-,2-,4-または5-イミダゾリ
ル）、イソオキサゾリル（例、3-,4-または5-イソオキ
サゾリル）、イソチアゾリル（例、3-,4-または5-イソ
チアゾリル）、トリアゾリル（例、1,2,3-または1,2,4-
トリアゾリル）、ピリミジニル（例、2-,4-または5-ピ
リミジニル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、トリアジニル、オキシラニル、アジリジニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ベンズイミダゾリル、キノリ
ル、イソキノリル等の酸素原子、硫黄原子、窒素原子な
どのヘテロ原子を1〜5個含む3〜6員複素環基またはその
ベンゼン環もしくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子など
のヘテロ原子を1〜5個含む3〜6員複素環との縮合環基か
ら選ばれる基などが挙げられる。二つ以上の置換基が用
いられる場合、これらのうちの二つが一緒になって、例
えばＣ_1-6アルキレン（例、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、プロペニレン）、３−オキ
サペンタメチレン、ビニレン、ベンジリデン、メチレン
ジオキシ、2-チアトリメチレン、オキザリル、マロニ
ル、スクシニル、マレオイル、フタロイル、酸素、硫
黄、イミノ、アゾ、ヒドラゾ等の二価の基を形成してい
てもよい。これらの置換基が、例えばアリール、アラル
キル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールオ
キシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリール
スルホニル、アリールカルバモイル、アリールオキシカ
ルボニル、アリールオキシスルホニル、アリールアミ
ノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸アシル、カルボ
ン酸アシルアミノ、トリ置換シリル、複素環基、二価の
基等である場合にはさらに上記のようなハロゲン原子、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチ
ル、t-ブチル等のＣ_1-4アルキル基、例えばビニル、ア
リル等のＣ_2-4アルケニル基、例えばエチニル、2-プロ
ピニル等のＣ_2-4アルキニル基、フェニル基、例えばメ
トキシ、エトキシ等のＣ_1-4アルコキシ基、フェノキシ
基、例えばメチルチオ、エチルチオ等のＣ_1-4アルキル
チオ基、フェニルチオ基等で1〜5個置換されていてもよ
く、ハロゲン原子の場合は、特に該置換基に可能な最大
の数まで置換していてもよい。また置換基がアルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
カルバモイル、アルコキシカルボニル、アルコキシスル
ホニル、アミノ、アルキルアミノ等である場合にはさら
に上記のようなハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シア
ノ基、例えばメトキシ、エトキシ等のＣ_1-4アルコキシ
基、例えばメチルチオ、エチルチオ等のＣ_1-4アルキル
チオ基等で1〜5個置換されていてもよく、ハロゲン原子
の場合は、特に該置換基に可能な最大の数まで置換して
いてもよい。

【０００８】Ｒ¹としては飽和／不飽和の脂肪族炭化水
素基が好ましく、さらにＣ_1-15アルキル基が好ましい。
とりわけＣ_1-3アルキル基が好ましく、中でもメチル基
が特に好ましい。Ｒ²としては水素または飽和／不飽和
の脂肪族炭化水素基が好ましく、さらに水素またはＣ
_1-15アルキル基が好ましい。とりわけ水素またはＣ_1-4
アルキル基が好ましく、中でも水素が特に好ましい。Ｑ
としてはハロゲン化されていてもよい少なくとも一つの
窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有する５〜６
員複素環基が好ましい。とりわけハロゲン化ピリジル
基、ハロゲン化チアゾリル基およびテトラヒドロフリル
基が好ましく、中でも6-クロロ-3-ピリジル基、2-クロ
ロ-5-チアゾリル基または3-テトラヒドロフリル基が特
に好ましい。

【０００９】前記式〔I〕、〔II〕、〔III〕及び〔IV〕
で表される化合物〔I〕、〔II〕、〔III〕及び〔IV〕の
塩としては、農薬化学上許容な塩であればよく、例えば
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、過塩
素酸等の無機酸塩または、例えばギ酸、酢酸、酒石酸、
リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、
ピクリン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸
等の有機酸塩が挙げられる。なかでも、塩酸塩及び硫酸
塩が好ましい。化合物〔I〕の場合、特に硫酸塩（R¹OC
(NH₂)=NH・H₂SO₄）、１／２硫酸塩（R¹OC(NH₂)=NH・1/2
H₂SO₄）、または硫酸モノメチル塩（R¹OC(NH₂)=NH・MeH
SO₄）が好ましい。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の製造方法は例えば下記記
載の反応条件に従って実施することができる。下記の製
造方法によって生成物が遊離の化合物で得られる場合は
上記した様な塩に、また塩の形で得られる場合は遊離の
化合物に、それぞれ常法に従って変換することができ
る。また原料化合物が上記したような塩となりうる場合
も同様に遊離のままのみならず塩として用いることがで
きる。従って、下記の製造方法に用いられる原料化合物
及びその反応生成物については、その塩（例えば上記化
合物〔I〕で述べたような酸との塩等）も含めるものと
する。

【００１１】反応ａ） 化合物〔I〕またはその塩を適当なニトロ化剤を用いて
ニトロ化することによって化合物〔II〕（例、ＭＮＩ）
またはその塩を含む混合物を得ることができる。

【化１２】 ニトロ化剤としては60〜100% 硝酸が汎用されるが、例
えば硝酸ナトリウム、硝酸カリウム等の硝酸アルカリ金
属塩、例えば硝酸エチル、硝酸アミル等の硝酸アルキル
エステル、ニトロニウムテトラフルオロボレ−ト(NO₂BF
₄)、ニトロニウムトリフルオロメタンスルホナ−ト(NO₂
CF₃SO₃)等を用いてもよい。特に90%以上の硝酸が好まし
い。ニトロ化剤は、化合物〔I〕に対して約1.0〜20当量
程度用いることができるが、好ましくは硝酸を用いた場
合で約1.5〜10当量である。さらに90%以上の硝酸を用い
た場合は約1.5〜3当量が好ましい。本反応は無溶媒で行
なってもよいが、通常は硫酸、酢酸、無水酢酸、無水ト
リフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸
性溶媒の存在下で行なわれる。所望により反応に悪影響
を及ぼさない溶媒あるいはこれらの混合物を用いてもよ
い。このような溶媒としては上記した酸性溶媒の他、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタ
ン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、ジエチ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−
テル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド類、N,N-ジメチル
ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等の酸アミド
類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、メタノ−
ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロパノ−ル等の
アルコ−ル類、および水などが用いられる。これらの溶
媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二
種またはそれ以上を適当な割合、例えば約1:1〜1:10
（容量比）の割合で混合して用いてもよい。反応混合物
が均一でない場合には、例えばトリエチルベンジルアン
モニウムクロリド、トリn-オクチルメチルアンモニウム
クロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テ
トラメチルアンモニウムブロミド、セチルピリジニウム
ブロミド等の四級アンモニウム塩やクラウンエ−テル類
等の相間移動触媒の存在下に反応を行ってもよい。特に
好ましい溶媒は硫酸である。本反応の反応温度は通常約
-50〜100℃、好ましくは約-20〜30℃の範囲である。反
応時間は約10分〜10時間、好ましくは約30分〜3時間の
範囲である。本反応では反応後、減圧下で脱気処理を行
うことが好ましい。場合によっては反応中から減圧処理
を行ってよい。減圧度はその時の大気圧未満であればよ
いが、通常500〜1 mmHg、好ましくは100〜10 mmHgの範囲
である。減圧処理を行う温度は通常−20〜100℃、好ま
しくは10〜60℃、減圧時間は通常5分〜1日、好ましくは
20分〜5時間程度である。反応終了後、反応混合物を水
および／または氷で希釈することにより化合物〔II〕ま
たはその塩を含む混合物が得られる。具体的には、反応
終了後、反応混合物を冷水または氷または水と氷の混合
物中に注ぎ込むことにより、化合物〔II〕またはその塩
を含む混合物が得られる。反応混合物の希釈は硫酸を溶
媒として使用した場合は発熱に注意しながら行われる。
この際の反応温度は通常-20〜60℃、好ましくは-10〜30
℃である。この際、反応に悪影響を及ぼさない気体を吹
き込みながら、反応混合物を水および／または氷中に注
ぎ込むことが好ましい。吹き込む気体としては操作温度
で気体で、反応に悪影響を与えないものであれば特に限
定はされないが、空気、窒素、ヘリウム、アルゴン、炭
酸ガス等が挙げられる。特に好ましい気体は空気及び窒
素である。注ぎ込んでいる間、連続して吹き込んでよ
く、さらに後述の中和操作中も吹き込みを続けてよい。
場合によっては反応ｂ）の実施時にも吹き込むことがで
きる。吹き込む気体の量は、1分間当たり、全反応液体
積の10倍〜1/10程度が好ましい。

【００１２】反応ｂ） 上記化合物〔II〕またはその塩を含む混合物から化合物
〔II〕またはその塩を単離精製することなく、さらに化
合物〔III〕またはその塩を反応させることにより化合
物〔IV〕またはその塩が製造される。

【化１３】 （式中の記号は前記と同意義を示す。） 単離した場合から推定される化合物〔II〕またはその塩
の量に対し化合物〔III〕またはその塩は約0.5〜5当
量、好ましくは約0.7〜1.5当量用いられるが、反応に支
障がない場合にはどちらか一方を大過剰量用いてもよ
い。本反応は、ｐＨを５〜８、さらに好ましくは６〜
７．５に調整することにより反応を有利に進行させるこ
とができる。硫酸存在下、硝酸でニトロ化を行う場合、
反応混合物は強酸性となるので、アルカリ性物質を加え
て上記範囲にｐＨを調整する。アルカリ性物質としては
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸
化アルカリ金属塩、例えば水酸化マグネシウム、水酸化
バリウムのような水酸化アルカリ土類金属塩、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウムのよう
な炭酸金属塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムのような炭酸水素アルカリ金属塩等が挙げられ
る。ｐＨの調整は化合物〔III〕またはその塩を加えた
後に行ってもよいが、化合物〔III〕またはその塩を加
える前にある程度中和し、化合物〔III〕またはその塩
を加えた後に微調整を行ってもよい。反応中にｐＨが変
化する場合は、適時好ましいｐＨの範囲に調整してもよ
い。アルカリ性物質として25〜50%水酸化ナトリウム水
溶液を用いてｐＨを調整し、溶媒としては新たに何も加
えずにそのまま反応させるのが特に好ましい。所望によ
り水や反応に悪影響を及ぼさない上記反応ａ）で述べた
ような溶媒を添加してもよい。反応温度は通常、約-20
〜250℃、好ましくは約-10〜50℃である。反応時間は通
常、約30分〜４週間、好ましくは約2時間〜７日の範囲
である。

【００１３】このようにして得られた化合物〔IV〕また
はその塩は公知の手段、例えば濃縮、減圧濃縮、蒸留、
分留、溶媒抽出、液性変換、転溶、クロマトグラフィ
−、結晶化、再結晶等により単離精製することができ
る。化合物〔II〕及び〔IV〕またはそれらの塩はニトロ
基の位置に関してシス体及びトランス体の立体異性体を
生じ、また化合物〔II〕及び〔IV〕はその置換基によっ
ては理論的に互変異性体を生じるが、その全ての異性体
も相当する化合物〔II〕及び〔IV〕またはそれらの塩に
含まれる。

【００１４】上記本発明方法の原料物質として使用され
る化合物〔I〕またはその塩は公知化合物であり、例え
ばヘミケル−ツァイツング (Chemiker-Zeitung) 98巻61
7頁（1974）や特開平3-157358等に記載の方法に従って
製造することができる。化合物〔I〕またはその塩は単
離精製したものを用いてもよく、粗製のものあるいは反
応混合物の状態で続くニトロ化反応に使用してもよい。
原料として例えばＯ−メチルイソ尿素硫酸モノメチル塩
を使用する場合、この化合物は尿素とジメチル硫酸との
反応で得られる〔ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ
ティー(Journalof Chemical Society)1955巻3551頁〕
が、反応混合物のままでニトロ化反応を行うのが好まし
い。

【００１５】化合物〔III〕またはその塩は、自体公知
の方法またはそれと類似の方法に従って製造することが
できる。該方法としては、例えばオルガニック・ファン
クショナル・グループ・プレパレーションズ(Organic F
unctional Group Preparations), Academic Press, 第
１巻、第１３章 (1968年)；同第３巻、第１０章 (1972
年)及び特開平2-171に記載の方法が挙げられる。

【００１６】本製造方法により製造された化合物〔IV〕
またはその塩はＷＯ97/00867に記載の方法に準じて、優
れた殺虫効果を有するグアニジン誘導体に導くことがで
きる。

【００１７】

【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定解釈される
べきものではない。プロトンＮＭＲスペクトル（¹H-NM
R）はブルカーＡＣ−２００Ｐ型スペクトロメ−タ−で
測定し、テトラメチルシランを内部基準として用い、全
δ値をppmで示した。なお、下記参考例及び実施例で用
いる略号は、次のような意義を有する。 s：シングレット、br：ブロ−ド（幅広い）、d：ダブレ
ット、t：トリプレット、J：結合定数、Hz：ヘルツ、DM
SO-d₆：重ジメチルスルホキシド、％：重量％、Ｍ
ｐ．：融点 。また室温とあるのは約15〜25℃を意味す
る。

【００１８】参考例１ Ｏ−メチルイソ尿素1/2硫酸塩（以下、ＯＭＩＵ−Ｓと
略称する場合がある）(3.57 g, 29.0 mmol) を 97%硫酸
(13.7 ml、9当量)に溶解させた混合物に、室温で97%硝
酸 (3.72 ml, 3当量) を10分間で滴下した。1時間撹拌
後反応液を氷 (100 g) に加えた。40%水酸化ナトリウム
水溶液を加えて中和した後、酢酸エチル (100 ml×3)
で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃
縮して3.09g のＯ−メチル−Ｎ−ニトロイソ尿素（ＭＮ
Ｉ）を収率89.6%で得た。¹H-NMR (DMSO-d₆): 3.76 (3H,
s), 8.60〜9.20 (2H, br. s)。Ｍｐ．107〜109℃。

【００１９】参考例２ 500 L 反応器に 98% 硫酸 353 kg (3527.1 mol) を入
れ、ＯＭＩＵ−Ｓ 120 kg (974.7 mol) を加えた。98%
硝酸 111 kg (1726.4 mol) を 3 時間かけて 4℃から 5
℃で滴下した。0.5 時間かけて 24℃まで昇温し、24℃
から 27℃で 2.5時間撹拌した。3000 L 反応器に水 880
kg と氷 880 kg を入れてここに反応液を 1 時間かけ
て -9℃から 0℃で注入した。-2℃から -12℃で一晩撹
拌した後に-12℃で 1.5 時間結晶を析出させた。遠心ろ
過し、水 10 kg で洗浄し、湿結晶として 98 kg を得
た。500 L 反応器に水 336 kg を入れ、先にろ取した湿
結晶をここに加えた。30%水酸化ナトリウム水溶液 6.5
kgを 0.5 時間かけて 7℃から 10℃で滴下して pHを 7.
95 にした。10℃から 12℃で 1 時間撹拌した後に遠心
ろ過し、5 kgの水で洗浄し、湿結晶として 83 kg を得
た。60℃で乾燥を行い、ＭＮＩを 77.1 kg（純度 99.4
%) 得た（収率 66.4 %）。

【００２０】参考例３ 室温で尿素 [99% ] (3.03 g, 0.05 mol) と硫酸ジメチ
ル [95% ] (6.64 g, 0.05 mol) を混合ししばらく撹拌
した。油浴にて昇温し 80℃で 24 時間撹拌した。室温
まで冷却したのち硫酸 [95%, d 1.84] (11.2 ml, 0.2 m
ol) を加え更に冷却し 5℃とした。これに内温を 10℃
以下に保ちながら発煙硝酸 [97%, d 1.52](6.4 ml, 0.1
5 mol) を 25 分かけて滴下した。その後氷浴を取り除
き徐々に室温まで昇温した。合わせて 2 時間撹拌した
のち氷−水 (60 g−40 g) に注ぎ入れ、30% 水酸化ナト
リウム水溶液を加え中和したのち酢酸エチル (80 ml×
3) で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
た。残査をイソプロピルエーテルで洗浄しＭＮＩを白色
結晶として 3.25 g (54.6%) 得た。

【００２１】参考例４ 5-(アミノメチル)-2-クロロチアゾール (1.49 g, 10.0
mmol) を希塩酸 (15 ml, 10.0 mmol) に溶解し、ＭＮＩ
(1.31 g, 11.0 mmol) を加えた。この時、pHは2.1を示
した。水酸化ナトリウム水溶液 (0.1 N, 4 ml) でpHを
6.2に調整し（pHメーター使用）、水1 mlを加え、全量
を20 mlとしたのちに室温で16時間攪拌した。この時pH
は7.1まで上昇した。析出した白色結晶を減圧下にろ取
し、続いて水洗した。これを減圧乾燥（80℃、2時間）
し、1.62 g、収率64.6%で Ｏ−メチル−Ｎ−(２−クロ
ロ−５−チアゾリルメチル)−Ｎ'−ニトロイソ尿素を得
た。¹H-NMR (DMSO-d₆): 3.87 (3H, s), 4.61 (2H, d, J
=5.5 Hz), 7.61 (1H, s), 9.90 (1H, br. t, J=5.5 H
z)。Ｍｐ．133〜135℃。

【００２２】実施例１ ＯＭＩＵ−Ｓ (8.61 g, 0.05 mol) に冷却下硫酸 [95%,
d 1.84] (14 ml, 0.25 mol) を加えさらに冷却し 5℃
とした。これに内温を 8℃以下に保ちながら発煙硝酸
[97%, d 1.52] (6.4 ml, 0.15 mol) を 1 時間かけて滴
下した。その後氷浴を取り除き徐々に室温まで昇温し
た。合わせて 2 時間撹拌したのち氷−水(60 g−40 g)
に注ぎ入れ、40% 水酸化ナトリウム水溶液を加え pH を
4 以上に上げないように中和 (pH 2) した。これに5-
(アミノメチル)-2-クロロチアゾール (5.65 g, 0.038 m
ol) を加え、水酸化ナトリウム水溶液を用いて pH 6.7
付近に調整しながら室温で48時間撹拌した。析出した結
晶をろ取し水洗後乾燥した。6.63 gのＯ−メチル−Ｎ−
(２−クロロ−５−チアゾリルメチル)−Ｎ'−ニトロイ
ソ尿素を得た。5-(アミノメチル)-2-クロロチアゾール
に対する収率69.6%、ＯＭＩＵ−Ｓに対する収率52.9%。

【００２３】実施例２ 10℃以下に冷却した濃硫酸 15.5 g (95%, 0.15 mol) に
ＯＭＩＵ−Ｓ 6.2 g (0.0504 mol)を溶解した後、溶液温
度を20℃とし、発煙硝酸 6.5 g (97%, 0.10 mol) を徐々
に加え2時間熟成させニトロ化を完結させた。この溶液を
10℃以下に冷却した水50 gに投入し、白色懸濁溶液を得
た後、28%水酸化ナトリウム溶液 57.15 gを加え、pHを5.0
とした。次いで、5-(アミノメチル)-2-クロロチアゾール
・1/2硫酸塩 9.05 g (0.0458 mol) を投入し、溶液温度を
20℃とした後、1%水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを6.5
に調整した。この溶液を20℃に保ち40時間熟成した後、1%
水酸化ナトリウム溶液を加え、pHを7.2とした。溶液温
度を40℃に上げ4時間保った後、10℃で2時間熟成させて
生じた結晶をろ取した。結晶を45℃で減圧乾燥し、淡黄
白色のＯ−メチル−Ｎ−(２−クロロ−５−チアゾリル
メチル)−Ｎ'−ニトロイソ尿素結晶7.4 gを得た。5-(ア
ミノメチル)-2-クロロチアゾールに対する収率64.5%、
ＯＭＩＵ−Ｓに対する収率58.7%。

【００２４】実施例３ 室温で尿素 [99% ] (3.03 g, 0.05 mol) と硫酸ジメチ
ル [95% ] (6.64 g, 0.05 mol) を混合し、しばらく撹
拌した。油浴にて昇温し 80℃で 15 時間撹拌した。室
温まで冷却したのち硫酸 [95%, d 1.84] (11.2 ml, 0.2
mol) を加えさらに冷却し 5℃とした。これに内温を 1
0℃以下に保ちながら発煙硝酸 [97%, d 1.52] (6.4 ml,
0.15 mol) を 25 分かけて滴下した。その後氷浴を取
り除き徐々に室温まで昇温した。合わせて 2 時間撹拌
したのち氷−水 (60 g−40 g) に注ぎ入れ、40% 水酸化
ナトリウム水溶液を加え中和 (pH 2 前後) した。これ
に5-(アミノメチル)-2-クロロチアゾール (3.34 g, 0.0
23 mol) を加えたのち (pH 3.8)、40% 水酸化ナトリウ
ム水溶液で pH 6.7 付近に調整し、その後室温で 20 時
間撹拌した。析出した結晶をろ取し水洗後乾燥した。3.
63 gのＯ−メチル−Ｎ−(２−クロロ−５−チアゾリル
メチル)−Ｎ'−ニトロイソ尿素を得た。5-(アミノメチ
ル)-2-クロロチアゾールに対する収率64.4%、尿素に対
する収率29.0%。

【００２５】実施例４ 濃硫酸 (95%) 313 g (3.03 mol) を5℃〜10℃に撹拌冷
却下、ＯＭＩＵ−Ｓ 124 g (1.01 mol) を少量づつ加え
た。同温で30分撹拌すると全て溶解した。次いで発煙硝
酸 (97%) 108 ml (164.1 g、2.52 mol)を30分で滴下し
た。その後、25℃〜30℃まで昇温し2時間撹拌した。こ
の反応混合物を40℃水浴上で加熱撹拌しながら、40〜50
mmHgで2時間減圧した。別に水50 mlを5℃〜10℃に冷却
撹拌し、上記で得た反応混合物を30分で滴下した。反応
混合物の容器を水20 mlで洗浄し、洗浄液を滴下した。2
8%水酸化ナトリウム水溶液137 mlを加えて中和した。こ
の時のpHは8.46であった。続いて5％硫酸溶液を加えてp
Hを4.5〜5.5に調整した後、5-(アミノメチル)-2-クロロ
チアゾール塩酸塩水溶液 （5-(アミノメチル)-2-クロロ
チアゾール塩酸塩として32.1%） 53.0 g （0.092 mol）
を20分で加えた。20℃まで温度を上げ、水10 mlと1%水
酸化ナトリウム水溶液12 mlを加えてpHを7.00〜7.20に
調整し22時間撹拌した。この時のpHは7.40であった。更
に21時間撹拌した後、析出した結晶を濾過し、30℃の温
水100 mlで2回洗浄した。湿結晶を五酸化リン存在下60
℃で一晩減圧乾燥し、17.4 g (収率75.5%) の淡黄色結
晶のO-メチル-N-(2-クロロ-5-チアゾリルメチル)-N'-ニ
トロイソ尿素を得た。

【００２６】実施例５ 濃硫酸 (95%) 31.3 g (0.303 mol) を5℃〜10℃に撹拌
冷却下、ＯＭＩＵ−Ｓ12.4 g (0.101 mol)を少量づつ加
えた。同温で３０分撹拌すると全て溶解した。次いで発
煙硝酸 (97%) 10.8 ml (16.4g、0.252 mol)を30分で滴
下した。その後、25℃〜30℃まで昇温し2時間撹拌し
た。別に水100 mlを5℃〜10℃に冷却撹拌し、エアーポ
ンプで75 ml/minの割合で空気を吹き込みバブリングし
ながら、上記で得た反応混合物を30分で滴下した。反応
混合物の容器を水20 mlで洗浄し、洗浄液を滴下した。
次に28%水酸化ナトリウム水溶液131 mlを2時間かけて加
え中和した。この時のpHは6.95であった。中和中も空気
は連続して吹き込んだ。続いて5-(アミノメチル)-2-ク
ロロチアゾール塩酸塩水溶液 （5-(アミノメチル)-2-ク
ロロチアゾール塩酸塩として32.6%） 47.8 g （0.0842
mol） を20分で加えた。15℃まで温度を上げ、1％水酸
化ナトリウム水溶液20 mlを加えてpHを７に調整し30時
間撹拌した。その後1%水酸化ナトリウム水溶液でpHを7.
2に調整し25℃で12時間撹拌した。析出した結晶を濾過
し、30℃の温水80 mlで2回洗浄した。湿結晶を五酸化リ
ン存在下60℃で一晩減圧乾燥し、15.08 g (収率71.4%)
の無色結晶のO-メチル-N-(2-クロロ-5-チアゾリルメチ
ル)-N'-ニトロイソ尿素を得た。

【００２７】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、優れた殺虫
作用を有するグアニジン誘導体の中間体である化合物
〔IV〕またはその塩を有利に工業的大量生産できる。具
体的には煩雑な操作を必要とせず、高収率で化合物〔I
V〕またはその塩が得られ、かつ操作の安全性を著しく
向上させることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 国際公開97／000867（ＷＯ，Ａ１) Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａ ｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅ Ｐａ ｙｓ−Ｂａｓ，1962，Ｖｏｌ．81，Ｐ69 −72 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 275/70 C07C 273/00

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｒ¹は置換されていてもよい炭化水素基を示
   す。）で表される化合物またはその塩をニトロ化反応
   ａ）に付し、生成する式 【化２】 （式中の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合
   物またはその塩を単離精製することなく、式 Ｑ−ＣＨ₂-ＮＨ−Ｒ² 〔III〕 （式中、Ｒ²は水素または置換されていてもよい炭化水
   素基を、Ｑは置換されていてもよい複素環基を示す。）
   で表される化合物またはその塩との反応ｂ）に付すこと
   を特徴とする式 【化３】 （式中の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合
   物またはその塩の製造方法。
2. 【請求項２】硫酸存在下、硝酸を用いてニトロ化反応
   ａ）を行うことを特徴とする請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】ニトロ化反応ａ）の後、減圧下で脱気する
   ことを特徴とする請求項１記載の製造方法。
4. 【請求項４】ニトロ化反応ａ）の後、反応混合物を水お
   よび／または氷で希釈せしめ、反応ｂ）に付すことを特
   徴とする請求項１記載の製造方法。
5. 【請求項５】反応混合物を水および／または氷で希釈せ
   しめる際に、反応に悪影響を及ぼさない気体を吹き込む
   ことを特徴とする請求項４記載の製造方法。
6. 【請求項６】反応に悪影響を及ぼさない気体が空気また
   は窒素である請求項５記載の製造方法。
7. 【請求項７】反応ｂ）をｐＨ５〜８で行うことを特徴と
   する請求項４記載の製造方法。
8. 【請求項８】反応ｂ）をｐＨ６〜７．５で行うことを特
   徴とする請求項４記載の製造方法。
9. 【請求項９】Ｒ¹がＣ_1-3アルキル基である請求項１記載
   の製造方法。
10. 【請求項１０】式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩
    がＯ−メチルイソ尿素硫酸塩、Ｏ−メチルイソ尿素１／
    ２硫酸塩またはＯ−メチルイソ尿素硫酸モノメチル塩で
    ある請求項１記載の製造方法。
11. 【請求項１１】Ｒ²は水素を、Ｑは６−クロロ−３−ピ
    リジル基または２−クロロ−５−チアゾリル基を示す請
    求項１記載の製造方法。